Strokovni œlanki - Professional Articles Prve tiskane knjige s podroœja farmacije v knjiænicah Slovenije The first printed books on pharmacy in the libraries of Slovenia Pavle Joviå POVZETEK: V posebnih fondih knjiænic povsod na svetu, pa tudi v Sloveniji se hranijo prve tiskane knjige s podroœja farmacije. To so tako imenovane inkunabule ali prve knjige tiskane do leta 1501. V knjiænicah Slovenije so ohranjeni: antidotariji arabskih zdravnikov Abulkasima (Liber servitoris, 1471) in Mesueja mlajøega (Opera medicinalia, 1479) ter salernskega zdravnika Nikolaja (Antidotarium Nicolai,1479); prva nemøka farmakopeja (Arzneibuch, 1477); lekarniøke knjige italijanskih zdravnikov: Jakoba Manlija de Bosca (Compendium aromatariorum, 1489), Saladina Asculanusa (Luminare maius, 1494) in Quricusa de Augustisa (Lumen apothecariorum,1494). To so veœinoma knjige, ki so izøle v Benetkah. Prve tiskane lekarniøke knjige, ki so ohranjene v Sloveniji so predhodnice prvih kasnejøih uradnih farmakopej, izvirajo iz samostanskih knjiænic in se sedaj hranijo v knjiænici mariborskega Økofijskega arhiva in ljubljanskega Franœiøkanskega samostana ter v Narodni in univerzitetni knjiænici v Ljubljani. Omenjeni farmacevtski prvotiski kaæejo, da so prvi lekarnarji na slovenskem ozemlju, ki so zaœeli svojo dejavnost v samostanih, æe od poznega srednjega veka, uporabljali veljavne predpise o zdravilih, kakor ostali narodi Svetega rimskega cesarstva nemøke narodnosti. Kljuœne besede: farmacevtske knjige, prvotisk, slovenske knjiænice, ABSTRACT: Among the first printed medical texts in Europe were books devoted to pharmacy. They were incunables (lat. Incunabula) or the earliest printed books before 1501, which are held in special collections of libraries all over the world. Some of these early and rare books are also preserved in Slovenian libraries: Bishop Archiv of Maribor, Franciskan Monastery of Ljubljana and National Library of Slovenia. Incunabula from Slovenia originate from monastery libraries. They were the great works of medieval and renessance pharmacy: Liber servitoris of Abulkasim (1471), Antidotarium of Mesue (1479), Antidotarium of Nicholaus of Salerno (1479), the first German pharmacopoeia - Arzneibuch (1477), Compendium aromatariorum of Jacobus Manlius de Bosco (1489), Luminare maius of Saladinus Asculanus (1494) and Lumen Apothecariorum of Quiricus de Augustis (1494). They preceded the later official pharmacopoeias in Europe and were printed mostly in Venice. These pharmaceutical incunabula were in general founded on classical and Arab medical knowledge. The early printed books on pharmacy from Slovenian libraries confirm that the first Slovenian pharmacists used standard pharmaceutical books as well as other people of Holy Roman Empire. Key words: pharmaceutical books, incunabula, Slovenian libraries Uvod Zaœetek lekarniøtva v Evropi in na slovenskem ozemlju je v tesni zvezi z ustanovitvijo prvih samostanov. Med prvimi medicinskimi knjigami, ki so tiskane v Evropi, so tudi knjige s podroœja farmacije. Tiskarstvo se je zaœelo v Nemœiji od srede 15. stoletja, vendar je Italija postala najveœje srediøœe tiskarske umetnosti v Evropi (1). Na zaœetek in razvoj lekarniøtva na Slovenskem je sosednja Italija imela pomemben vpliv. Italija se øteje za zibelko evropske farmacije, ker je bila na tem ozemlju ustanovljena prva lekarna na svetu (v samostanu Monte Cassino, leta 529), pa tudi lekarna v danaønjem pomenu kot samostojna, z zakonom priznana in nadzorovana zdravstvena ustanova (v zaœetku 13. stoletja v juæni Italiji) (2, 3). Tudi v Italiji je priølo prviœ v Evropi do obvezne loœitve lekarniøke stroke od zdravniøke (4), in je ustanovljena prva medicinska øola, ter je bil sestavljen prvi antidotarij v Evropi. Prve tiskane knjige do leta 1501 se imenujejo inkunabule; to so zelo redke knjige, stare veœ kot pet stoletij, ki se sedaj hranijo v posebnih fondih knjiænic povsod po svetu (5). V tem prispevku bodo predstavljene prve tiskane knjige s podroœja farmacije, ki so ohranjene v knjiænicah Slovenije. V prvi in edini knjigi o inkunabulah v Sloveniji (A. Gspan, J. Badaliå, Ljubljana, 1957) avtorji loœijo medicinske od farmacevtskih prvotiskov. Po naøem mnenju njihova loœitev ni popolnoma pravilna. To je razumljivo glede na to, da avtorji niso bili zgodovinarji medicine oziroma farmacije. V tem prispevku smo se dræali kot vzora kataloga Univezitetne knjiænice v Madridu (6). dr. Pavle Joviå, mag. farm., Znastveno druøtvo za zgodovino zdravstvene kulture Srbije, Lamartinova 2, Beograd, Srbija in Œrna Gora farm vestn 2005; 56 17 Strokovni œlanki - Professional Articles Med prvimi medicinskimi teksti, ki so natisnjeni v Benetkah, najveœjem tiskarskem srediøœu v Evropi, sta bili lekarniøki knjigi slavnih arabskih zdravnikov: Abulkasima in Mesueja mlajøega (7). Najstarejøa tiskana knjiga s podroœja farmacije nasploh, ki se hrani tudi v Sloveniji je Liber servitoris de preparatione medicinarum simplicium. Ta knjiga je bila natisnjena leta 1471 v Benetkah, najveœjem srediøœu tiskarstva v Italiji in Evropi (8). To je prva izdaja tega dela. Knjigo o enostavnih zdravilih je sestavil okoli leta 1288 znani arabski zdravnik, predvsem slavni kirurg Abu al-Kasim al-Zahrawi, v Evropi znan kot Abulkasim ali Albucasis (936–1013), ki je æivel v Øpaniji. Tiskar je bil Francoz Nicolaus Jenson (1420–1480). Liber servitoris je bila ena najstarejøih predhodnic farmakopej, iz katere so zajemale vse poznejøe uradne farmakopeje v Evropi. Omenjena srednjeveøka knjiga o zdravilih se hrani v knjiænici Økofijskega arhiva v Mariboru (9). V Økofijskem arhivu v Mariboru se hrani tudi zbirno delo z naslovom Opera medicinalia, ki je natisnjeno v Benetkah v nekaj izdajah. Tri izdaje tega dela najdemo v Økofijskem arhivu (1479, 1484, 1490). Delo izvira iz znane arabske lekarniøke knjige z naslovom Grabadin (Antidotarium), ki predstavlja kompletno farmakopejo srednjeveøke dobe (10). Antidotarij Mesueja mlajøega je do leta 1623 tiskan skoraj tolikokrat kakor dela velikega arabskega zdravnika Avicene, kar kaæe veliko zanimanje strokovnjakov za njegove spise. Delo je objavil v 11. stoletju slavni arabski zdravnik Masavaih al-Mardini, tako imenovani Mesue mlajøi (925-1015). To knjigo so uporabljali øe do 17. stoletja po evropskih lekarnah. Izdaja dela Opera medicinalia iz leta 1479 je sestavljena iz treh del: Complementum practicae, Antidotarium Nicolai in Liber servitoris, katerih avtorji so Franciscus Pedemontanus, Nicolaus Salernitanus in Abulkasim. V Økofijskem arhivu v Mariboru se hranita øe dva farmacevtska prvotiska: Compendium aromatariorum iz leta 1489 in Lumen apothecariorum iz leta 1495 . Compendium aromatariorum, ki ga je sestavil salernski zdravnik Saladinus Asculanus sredi 15. stoletja, je bil tiskan æe leta 1488. Tiskar je bil Peregrinus de Pasqualibus.V Sloveniji se hrani izdaja iz leta 1489. To delo je prva lekarniøka knjiga in kaæe znanstvene, praktiœne in etiœne zahteve, ki jih je renesanœna doba postavljala farmaciji, tedaj æe samostojnemu poklicu (11). Saladin je prviœ uporabil izraz receptum za zdravniøke predpise. Compendium Aromatariorum je bil vzor poznejøim uradnim farmakopejam. Lumen apothecariorum je lekarnirøka knjiga, ki je natisnjena prviœ leta 1492 v Benetkah. V Sloveniji se hrani izdaja iz leta 1495. Avtor te knjige je italijanski zdravnik Quricus de Augustis. Tiskar je bil Albertus Rubens. Glavna vrednota knjige je v tem, da so v njej zdravila reducirana v primerjavi z arabskimi (12). V Univerzitetni in narodni knjiænici v Ljubljani, kjer je shranjeno najveœje øtevilo inkunabul v Sloveniji se hranita dva prvotiska s podroœja farmacije: Arzneibuch in Antidotarium Salernitanum. Leta 1477 v Augsburgu je bila natisnjena prva nemøka farmakopeja z naslovom: Arzneibuch (13), ki je napisana okoli 1400. To je bila prva izdaja tega dela, ki je ohranjena tudi v Sloveniji. Avtor je bil nemøki zdravnik Ortolff von Bayrlant. Tiskar je bil Günther Zainer (1430-1478), ki je ustanovil prvo tiskarsko oficino v Augsburgu in v njej prviœ uporabil romanske œrke. 18 farm vestn 2005; 56 Antidotarium Nicolai Salernitani sodi med najstarejøe knjige o zdravilih v Evropi (14, 15), ki so natisnjene med prvimi medicinskimi teksti nasploh (Benetke, 1471). Delo je sestavil malo znani zdravnik pomembne salernske medicinske øole Nicolaus Salernitanus okoli leta 1140 (16). Za osnovo je vzel arabsko materio medico. V Sloveniji se hrani izdaja iz leta 1479, ki jo je natisnil Reynaldus Novimagio. V knjiænici Franœiøkanskega samostana v Ljubljani se hrani prvotisk s podroœja farmacije z naslovom Luminare maius iz leta 1494. To je bila prva izdaja tega dela, ki je tiskano v Benetkah. Delo je znano øe kakor Interpretatio Antidotarii et Practicae Johannis Mesue, kar kaæe, da je nastalo na podlagi antidotarija Mesueja mlajøega. To je znana lekarniøka knjiga o zdravilih iz 15. stoletja Manlija de Bosca (10). Johannes Jacobus Manlius de Bosco je bil italijanski zdravnik iz 15. stoletja, ki je rojen v mestu Alexandria, blizu Pavije. Luminare maius je do srede XVI. stoletja veljal kot zakonski predpis za lekarnarje v raznih deæelah in mestih Evrope in je bil vaæen vir in predhodnik poznejøih uradnih farmakopej. Nemøki medicinec Valerius Cordus (1515–1544) je avtor prve uradne knjige o zdravilih (Dispensatorium Norimbergense), ki je veljala v 16. in 17. stoletju v mnogih evropskih pa tudi slovenskih krajih. Cordus je veliko prevzel iz dela Manlija de Bosca, preden je nürnberøki dispenzatorij priøel v slovenske lekarne. Sklep Slovence je krøœanstvo povezalo z evropsko kulturo. Zaœetek izdelave zdravil na Slovenskem v 12. stoletju je v zvezi z ustanovitvijo prvih samostanov, ki so bili glavna srediøœa kulture v srednjem veku. Najveœ prvotiskov posveœenih farmaciji je natisnjeno v Benetkah. Slovenskemu ozemlju v dobi renesanse sta bili najbliæji centri nove tiskarske umetnosti beneøko-furlansko obmoœje na zahodu (Benetke) in juæno-nemøko obmoœje na severu (Augsburg, Nürnberg). To sta bili hkrati obiœajni smeri trgovskih poti, po katerih so lahko bile importirane tudi prve tiskane knjige. Najstarejøe tiskane knjige s podroœja farmacije, ki so ohranjene v Sloveniji, izvirajo iz samostanskih knjiænic. To so veœinoma dela italijanskih zdravnikov, ki so kot vir za nastanek svojih knjig o zdravilih uporabljali znamenite antiœne in arabske avtorje: Dioskurida, Galena, Mesueja mlajøega, Abulkasima in Avicene. Prve tiskane knjige so ohranile znanost starega in srednjega veka in tako prispevale k razvoju novega veka. Prve tiskane knjige s podroœja farmacije kaæejo kako visoko raven je dosegla evropska farmacija v poznem srednjem veku in renesanœni dobi. Prve tiskane farmacevtske knjige kaæejo, katere knjige so bile v rabi v slovenskih lekarnah, preden je uradni nürnberøki dispenzatorij priøel v slovenske kraje. Prve tiskane knjige s podroœja farmacije, ki se hranijo v slovenskih knjiænicah, priœajo, da je bilo slovensko ozemlje kot del Svetega rimskega cesarstva nemøke narodnosti vkljuœeno v kulturno Evropo æe od 12. stoletja. Literatura 1. Steinberg S H. Five hundred years of Printing. Harmondsworth, Penguin Books, 1974: 65 2. Kramers E, Urdang G. History of Pharmacy. London, J.B. Lippincott. 1951:68 -79 Prve tiskane knjige s podroœja farmacije v knjiænicah Slovenije 3. Minarik F. Iz naøih starih apoteka. Pro medico. 2-IV. Ljubljana. Lek, 1972:100-115 4. Bohinc P. Ob 750-letnici konstitucij Friderika II. Farm Vestn 1991; 42(2 ): 167-73 5. Pelc M. U znaku tiskane knjige: humanizam i renesansa In: Uvod u povijest informacijske kulture. Zagreb. Golden Marketing, 2002:114-52 6. WWW.ucm.es/BUCM/diosc/030301_xv.htm 7. Pintar I. Kratka zgodovina medicine. Ljubljana. Medicinska fakulteta.1950:197 8. Marinis T D. Storia dell’arte tipografica. V: Enciclopedia Italiana. Roma. Instituto poligrafico dello Stato, 1950: 896-7 9. Gspan A, Badaliå J. Inkunabule v Sloveniji. Ljubljana. Slovenska akademija znanosti in umetnosti, 1957: 91 10. Müller-Jahncke F. Geschichte der Arzneimittel-therapie. Stuttgart. Deutscher Apotheker Verlag. 1996: 35 Natalija Zajc, mlada raziskovalka na Katedri za farmacevtsko tehnologijo in øtudentka podiplomskega øtudija na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani, je svojo doktorsko disertacijo zagovarjala 17. decembra 2004 pred komisijo v sestavi: prof. dr. Borut Øtrukelj, prof. dr. Julijana Kristl, doc. dr. Janez Kerœ in prof. dr. Stane Srœiœ. Raziskovalno delo je opravljala pod mentorstvom prof. dr. Staneta Srœiœa na Fakulteti za farmacijo, v Laboratoriju za elektrokemijo materialov na Kemijskem inøtitutu in na Inøtitutu za farmacevtsko tehnologijo Univerze v Szegedu. V doktorskem delu je Natalija Zajc predstavila teoretiœne osnove difer-enœne dinamiœne kalorimetrije z modulacijo temperature (MTDSC), ponazorila Readingov in Schawejev pristop k analizi rezultatov ter ovrednotila uporabnost na farmacevtskem, predvsem fizikalno-tehnoloøkem podroœju v smislu prouœevanja strukture trdnih snovi. V praktiœnem delu je metodo uporabila za ugotavljanje steklastega prehoda in s tem amorfnega stanja nifedipina, rezultate pa je primerjala s konvencionalno DSC metodo. Prvi del disertacije je namenila izdelavi trdnih disperzij nifedipina s talilnim postopkom, pri œemer je kot pomoæni snovi uporabila poli-etilenglikol (PEG) 4000 in manitol. Prouœevala je hitrost raztapljanja uœinkovine in morfoloøke lastnosti disperzij. Z metodami termiœne analize, rentgensko praøkovno difrakcijo, spektroskopskimi in mikroskopskimi metodami je ugotavljala stanje sestavin v smislu kristalnosti in/ali amorfnosti, stopnjo dispergiranosti ter velikost delcev. S prouœevanjem taljenja binarnih sistemov nifedipin-manitol in nifedipin-PEG 4000 je v prvem primeru ugotovila monotektiœen, v drugem pa evtektiœen odnos. Priprava trdnih disperzij v vodi teæko topnega nifedipina v kombinaciji z obema pomoænima snovema se je v smislu izboljøanja hitrosti raztapljanja izkazala ustreznejøa v primerjavi s fizikalnimi zmesmi in uœinkovino samo. Rezultati omenjenih metod so potrdili, da je ugodnejøi potek raztapljanja povezan z ustreznim dispergiranjem uœinkovine v sistemu, z izboljøanim stikom med uœinkovino in pomoæno snovjo ter s prisotnostjo termodinamsko metastabilnih polimorfnih oblik pomoænih snovi. 11. Minarik F. Od staroslovanskega vraøtva do sodobnega zdravila. Ljubljana. Slovensko farmacevtsko druøtvo, 1971: 129- 30 12. Niklicek L, Stein K. Dejiny mediciny v datech a faktech. Praha. Avicenum, 1985: 60 13. Morton L T. A Medical Bibliography. London. A Grafton books Andre Deutsch, 1970: 215 14. Joviå P. The first printed works on pharmacy. Oral presentation. 62 nd Congress of International farmaceutical federation. Nice, 31. VIII – 4.IX 2002: 152 15. Castiglioni A. Histoire de la medicine. Paris. Payot, 1931: 256-7 16. World who’s is who in Science: Nicholas of Salerno.Chicago. Allen G.Debus, 1st ed. 1968: 1253 17. Müller – Jahnke F. Geschichte der Arzneimittel-therapie.Stuttgart. Deutsche Apotheker Verlag, 1996:39 V nadaljevanju je Natalija Zajc øtudirala vpliv parametrov temperaturnega programa MTDSC (perioda, amplituda, povpreœna hitrost segrevanja) na steklast prehod nifedipina. Z izdelavo Lissajousevih krivulj je ugotavljala obseg motnje temperaturne modulacije kalorimetra. Z izbranimi MTDSC parametri je analizirala izhodne spojine, fizikalne zmesi in trdne disperzije. Ugotovila je, da se nifedipin in man-itol pred temperaturno obdelavo nahajata v termodinamsko stabilnih oblikah, PEG 4000 pa vsebuje tudi primesi termodinamsko metasta-bilne oblike z zavitimi verigami polimera. Po izdelavi trdnih disperzij je dodatno ugotovila prisotnost nestabilne amorfne oblike nifedipina. Koliœina amorfnega nifedipina se je v sistemu nifedipin-manitol z drobljenjem moœno zmanjøala, v kombinaciji s PEG 4000 pa popolnoma izginila. Slednje je dokaz, da polietilenglikol v sistemu deluje kot mehœalo. Doktorica Natalija Zajc je s primerjavo krivulij konvencionalne DSC in MTDSC analize po Schaweju ugotovila, da je moduliran pristop omogoœil analizo z izboljøano obœutljivostjo in loœljivostjo. Relativno nizka povpreœna hitrost segrevanja v primerjavi s hitrostjo spremembe temperature konvencionalne DSC je botrovala k boljøi obœutljivosti v primeru modulirane metode. Prav tako so signali v talilnih obmoœjih pokazali izboljøano loœljivost dogodkov, ki se v preiskovanih sistemih dogajajo na istih temperaturnih intervalih, ne da bi se pri tem poslabøala obœutljivost signala. Z modulirano metodo sigmoidalno spremembo steklastega prehoda zaznamo na krivulji kompleksne Cp brez spremljajoœega endotermnega vrha relaksacije. Natanœnejøo analizo lahko moti le kristalizacija, ki je delno reverzibilnega, delno ireverzibilnega znaœaja. Odkrivanje neurejenega stanja uœinkovine v kompleksnejøih sistemih je aktualna problematika, zato doktorska disertacija predstavlja pomemben prispevek na podroœju oblikovanja zdravil. O svojem raziskovalnem delu je Natalija Zajc veœkrat poroœala na mednarodnih znanstvenih konferencah. Rezultate je do sedaj objavila v obliki treh œlankov v mednarodnih revijah s faktorjem vpliva, dva prispevka pa sta v pripravi. Doktorska disertacija Natalije Zajc, mag. farm. Prouœevanje strukture trdnih disperzij nifedipina z metodo diferenœne dinamiœne kalorimetrije z modulacijo temperature Stane Srœiœ farm vestn 2005; 56