Epidemiologija raka ledvic
Rak ledvic je tretji rak po pogostnosti med genitourinarnimi
raki, sledi raku prostate in raku se~nega mehurja. Incidenca
bolezni nara{~a, po podatkih registra raka je leta 2001 v
Sloveniji zna{ala 11,5/100.000 mo{kih in 6,1/100.000
`ensk. Rak ledvic prizadene ve~inoma starej{o populacijo,
pojavnost je najve~ja med petdesetim in sedemdesetim
letom `ivljenja, nekoliko pogosteje pa za tem rakom
zbolevajo mo{ki.
Skoraj polovica rakov ledvic se {e vedno odkrije v
napredovali fazi bolezni, ko se je bolezen `e raz{irila
lokalno ali pa v oddaljene organe. Ob tem je ve~ina
bolnikov asimptomatskih ali pa se bolezen ka`e z
nezna~ilnimi te`avami, kot so utrujenost, splo{no slabo
po~utje, slabost in no~no potenje. Klasi~en trias s trebu{no
maso, bole~ino ledveno in hematurijo se pojavi samo pri
5–10 % bolnikov v napredovalem stadiju bolezni. Zaradi
pogostej{e uporabe ultrazvo~nih preiskav trebuha se dele`
bolnikov z boleznijo, odkrito v zgodnjem, lokaliziranem
stadiju, pove~uje in ponekod v Evropi zna{a `e okoli 70 %.
Kljub radikalnemu kirur{kemu zdravljenju se tudi pri okoli
polovici teh bolnikov ~ez leta pojavijo oddaljeni zasevki in
bolezen postane neozdravljiva. Petletno pre`ivetje bolnikov
z omejeno boleznijo je zna~ilno bolj{e od pre`ivetja
bolnikov z lokalno raz{irjeno ali razsejano boleznijo; po
podatkih podatkovne baze SEER zna{a 89 %, 61 % in 9 %
(http://www.seer.cancer.gov). Po podatkih raziskave
EUROCARE je bilo petletno pre`ivetje bolnikov z rakom
ledvic, ki so zboleli in bili zdravljeni v obdobju 1990–94, v
Evropi 56 %, v Sloveniji pa 45 %.
Najpogostej{i rak ledvic je karcinom ledvi~nih celic, ki
vznikne iz epitelija ledvi~nih tubulov. Dale~ najpogostej{i
histolo{ki tip je svetloceli~ni karcinom ledvi~nih celic, za
katerega se je (ker je mikroskopsko podoben skorji
nadledvi~nice) v preteklosti uporabljal naziv hipernefrom.
Med redkej{e histolo{ke tipe karcinoma ledvi~nih celic
spadajo papilarni karcinom (10 %), kromofobni karcinom (5
%), karcinom Bellinijevih vodov (< 1 %) in izjemno redek
medularni karcinom, v pribli`no 5 % pa karcinoma
ledvi~nih celic ni mogo~e natan~neje klasificirati. Seveda
lahko v ledvicah poleg karcinoma vzniknejo tudi drugi raki,
kot so nefroblastom, sarkomi, limfomi in drugi.
Med nevarnostne dejavnike, ki nekoliko pove~ajo tveganje
zbolevanja za rakom ledvic, spadajo kajenje, prevelika
telesna te`a (zlasti pri `enskah), izpostavljenost azbestu ter
vnetja genitourinarnega trakta. Vendar pa nobeden od
na{tetih dejavnikov ne vpliva na zbolevanje toliko, da bi
bilo mogo~e z ukrepi primarne preventive bolezen v
pomembni meri prepre~evati. Tudi zgodnje odkrivanje
bolezni s presejanjem zaradi pomanjkanja preprostih in
specifi~nih metod odkrivanja ter razmeroma majhne
incidence tega raka v populaciji za zdaj ni izvedljivo. Tako
je za obvladovanje bremena tega raka edino in zelo
pomembno ustrezno zdravljenje.
Napovedni dejavniki poteka bolezni
Najpomembnej{i napovedni dejavnik poteka bolezni je
njena raz{irjenost. Bolniki z lokalno napredovalo boleznijo,
ki se je raz{irila v okolno `ilje (ledvi~no veno ali veno kavo)
in/ali v regionalne bezgavke, imajo zna~ilno slab{o
prognozo od bolnikov, pri katerih je bolezen {e omejena na
ledvico in njeno kapsulo. Še slab{o prognozo imajo bolniki
z oddaljenimi zasevki. Razsejani rak ledvic je neozdravljiva
bolezen, pre`ivetje bolnikov je predvsem odvisno od
obsega bolezni ({tevilo metastatskih lokalizacij) in
lokalizacije zasevkov (bolniki z zasevki v jetrih, C@S ali
kosteh imajo slab{o prognozo). Zna~ilno pa na prognozo
vplivajo tudi bolnikovo stanje zmogljivosti (performance
status), izguba telesne te`e, prosti interval bolezni ter
laboratorijske zna~ilke, kot so pove~anje sedimentacije,
ozna~evalca LDH v serumu in zni`anje hemoglobina.
Napovedni dejavnik poteka razsejane bolezni je tudi
histolo{ka stopnja malignosti tumorja (gradus), ki je danes
`al {e vedno edina standardno dolo~ena biolo{ka lastnost
vsakega posameznega tumorja.
ONKOLOGIJA / pregledi
!
"#

76
Tabela 1. Klasi~ni napovedni dejavniki raka ledvic.
Obseg bolezni (stadij po TNM)
Histolo{ki tip tumorja s stopnjo malignosti (gradus)
Prosti interval bolezni (od prvega zdravljenja do razsoja
bolezni)
Obseg in mesto zasevkov (pri razsejani bolezni)
Stanje zmogljivosti in splo{no bolnikovo stanje (performans
status)
Lab. parametri: SR, LDH, Hb
Zdravljenje nerazsejane bolezni
Najustreznej{e in naju~inkovitej{e zdravljenje omejenega
raka ledvic je radikalna nefrektomija. ^e je bolezen
omejena na ledvico, ne prera{~a ledvi~ne ovojnice in ne
raste v lokalne vene in bezgavke, omogo~a kirur{ko
zdravljenje okoli 80 % mo`nosti za pet-, desetletno
pre`ivetje brez ponovitve bolezni, kar za veliko ve~ino
bolnikov pomeni ozdravitev, ^eprav ni povsem izklju~eno,
se bolezen po desetih letih ali ve~ le redko ponovi. Tudi v
primeru lokalno napredovale bolezni, ki prera{~a kapsulo
ledvice in/ali zaseva v lokalne vene ter bezgavke, je
2_2005_nov.qxd  11/29/05  7:43 PM  Page 76
smiselna radikalna odstranitev ledvice in rakavega tromba
iz vene ter odstranitev regionalnih bezgavk. Ta poseg daje
bolnikom okoli 60 % mo`nosti ozdravitve. Ker je
hipernefrom po navadi zelo dobro prekrvavljen tumor, pred
kirur{kim zdravljenjem tumorja pogosto emboliziramo, da
bi tako zmanj{ali tumor in mo`nosti za morebitne zaplete
operativnega posega.
Dopolnilno sistemsko zdravljenje z zdravili, s citostatiki
in/ali imunomodulatorji, se za zdaj ni izkazalo za uspe{no.
Glede na izsledke velikih randomiziranih klini~nih raziskav
to zdravljenje ne izbolj{a pre`ivetja bolnikov, zdravljenih z
radikalno kirurgijo. Enako velja tudi za obsevanje.
Zdravljenje razsejane bolezni
Potek razsejane bolezni je pri raku ledvic zelo razli~en. Pri
nekaterih bolnikih bolezen zelo hitro napreduje, se ne
odzove na nobeno zdravljenje in se hitro kon~a s smrtjo. Pri
nekaterih bolnikih bolezen zelo po~asi ali pa sploh ne
napreduje, brez specifi~nega zdravljenja lahko taki bolniki
ve~ let `ivijo normalno, brez posebnih te`av. To velja zlasti
za rake nizke malignostne stopnje z zasevki v plju~ih in/ali
mehkih tkivih in za bolnike v dobrem stanju zmogljivosti.
Pri ve~ini pa pride v nekaj letih do rasti zasevkov in
klini~nih te`av, ki zahtevajo zdravljenje. Rak ledvic je eden
redkih rakov, kjer so opisane spontane remisije ali celo
popolno izginotje bolezni brez zdravljenja, dele` teh
~ude`nih ozdravitev naj bi zna{al okoli 1 %, po nekaterih
opa`anjih tudi do 7 %. Razlog za te ozdravitve naj bi le`al
v zelo veliki imunski odzivnosti tega raka in prav imunski
mehanizmi naj bi pri teh zazdravitvah odigrali klju~no
vlogo. Zato ne presene~a, da se je imunoterapija do sedaj
izkazala za uspe{nej{o od citostatskega ali hormonskega
zdravljenja raka ledvic.
pre`ivetjem bolnikov. Tudi peroralni citostatik kapecitabin,
ki se {ele v tumorju spremeni v aktiven citostatik 5-
fluorouracil, ima, kot ka`ejo prvi izsledki faze II klini~ne
raziskave, primerljivo u~inkovitost ob manj{i toksi~nosti.
Klini~ne raziskave u~inkovitosti in varnosti posameznih
citostatikov in/ali njihovih kombinacij ter kombinacij z
drugimi vrstami imunoterapije {e vedno potekajo. Vendar
ostaja dejstvo, da je rak ledvic bolezen, ki je dokaj
neodzivna na citostike.
Rak ledvic ima pogosto izra`ene hormonske receptorje,
zato se je v preteklosti ob~asno uporabljalo tudi hormonsko
zdravljenje. ^eprav so posamezne raziskave faze II
pokazale dolo~eno u~inkovitost hormonskega zdravljenja,
pa se glede na to, da so citokini u~inkovitej{i, danes ne
priporo~a ve~.
Veliko obetavnej{e od citostatskega in hormonskega
zdravljenja je pri raku ledvic zdravljenje s citokini in novimi
tar~nimi biolo{kimi zdravili. Najpomembnej{i biolo{ki
zdravili, na katerih {e vedno temelji zdravljenje razsejanega
raka ledvic, sta citokina interferon-alfa (INF-α) in
inetrlevkin-2.
Interferon-alfa je najbolj raziskan in naju~inkovitej{i
interferon za zdravljenje raka ledvic. Deluje tako, da
pove~a razpoznavnost rakavih celic za T-limfocite in
celi~no imunost. Dajemo ga lahko podko`no, v mi{ico ali v
veno. Razlik v u~inkovitosti zdravila glede na pot injiciranja
ni. Priporo~eni odmerki so od 20 do 40 x 106 enot na
teden, v vsakodnevnih ali redkej{ih odmerkih. S tem
zdravljenjem dosegamo popolno ali delno izginotje
zasevkov (remisijo bolezni) pri okoli 30 % bolnikov,
remisije v povpre~ju trajajo okoli 10 mesecev, srednje
pre`ivetje bolnikov, zdravljenih z interferonom, pa je okoli
13 mesecev. Pre`ivetja bolnikov s popolnim izginotjem
zasevkov so v povpre~ju dalj{a od leta dni in priporo~ljivo
je – ~e ne`eleni u~inki to dopu{~ajo – z zdravljenjem
nadaljevati, dokler je u~inkovito. Zdravljenje zazdravi
predvsem bolezen v plju~ih, manj v bezgavkah, pri
zasevkih v osrednjem `iv~evju pa ni u~inkovito.
Zdravljenje z interferonom spremljajo takoj{nji in pozni
ne`eleni u~inki. Med takoj{njimi so zelo pogosti zvi{ana
telesna temperatura, mrzlica, glavobol in splo{no slabo
po~utje, med kroni~nimi pa utrujenost, slabost in
neje{~nost. Velika ve~ina bolnikov ima ob za~etku
zdravljenja z interferonom nekaj ur po aplikaciji zdravila
zmerno do mo~no izra`eno mrzlico, zvi{ano telesno
temperaturo, potenje in slabo po~utje. Te`ave je mo~
znatno omiliti z redno uporabo paracetamola na dan
aplikacije interferona. Stopnja in te`a takoj{njih ne`elenih
u~inkov se pri ve~ini bolnikov med zdravljenjem
postopoma zmanj{ujeta, medtem ko se kroni~ni ne`eleni
u~inki stopnjujejo.
Interlevkin-2 je citokin iz skupine interlevkinov, ki deluje
prek aktivacije T-limfocitov in celic ubijalk. Interlevkin,
apliciran intravenozno v bolusu, se je v raziskavi faze II, ki
jo je leta 1985 objavil Rosenberg s sodelavci, izkazal za
prakti~no enako u~inkovitega kot interferon. Dele`
zazdravitev je prav tako okoli 30 %, pri okoli tretjini
bolnikov je mogo~e dose~i dolgo popolno remisijo. Srednje
pre`ivetje bolnikov, zdravljenih z interlevkinom-2 (IL-2), je
ONKOLOGIJA / pregledi
77
Tabela 2. Trenutno pri~akovano 5-letno pre`ivetje bolnikov glede
na raz{irjenost bolezni ob diagnozi.
Omejena Lokalno raz{irjena Razsejana
Okoli 80 % Okoli 60 % Okoli 9 %
Tabela 3. Nova tar~na zdravila v klini~nem preizku{anju za raka
ledvic.
Zdravila usmerjena proti Ime zdravila
Tvorbi `ilja na splo{no Talidomid
Receptorju za `ilni rastni dejavnik (VEGFR) Bevacuzimab
Številnim `ilnim rastnim dejavnikom SU11248
Inhibitorji Raf-kinaze Bay 43-9006
Inhibitorji mTOR CCI 779
V nasprotju s {tevilnimi drugimi raki, kjer citostatsko
zdravljenje omogo~a ozdravitev ali pa vsaj dolgotrajno
zazdravitev, se citostatiki niso izkazali za u~inkovita
zdravila pri raku ledvic. Razlog je verjetno v veliki
izra`enosti p-glikoproteina, beljakovine, zadol`ene za
~rpanje strupenih lipofilnih substanc iz celic, na membrani
normalnih in rakavih celic ledvi~nih tubulov. Po
pri~akovanju so dolo~eno stopnjo u~inkovitosti pokazali
citostatiki, ki niso substrat za p-glikoprotein, kot so
vinblastin, 5-fluorouracil in gemcitabin. Zlasti kombinacija
gemcitabina in 5-fluorouracila omogo~a razmeroma velik,
okoli 30 % dele` remisij s pribli`no 12-mese~nim srednjim
2_2005_nov.qxd  11/29/05  7:43 PM  Page 77
bilo v klini~nih raziskavah okoli 12 mesecev. Z velikimi
odmerki IL-2 je mogo~e dose~i ve~ji dele` remisij bolezni
kot s standardnimi, a to ne vodi v dalj{e pre`ivetje. Glede
na pogoste in mo~no izra`ene ne`elene u~inke velikih
odmerkov IL-2 se tak{no zdravljenje za zdaj ne priporo~a.
Ob takoj{njih ne`elenih u~inkih, ki so podobni kot pri
zdravljenju z interferonom, pa je zdravljenje z IL-2 pogosto
povezano z dodatnimi hudimi ne`elenimi u~inki, kot so
sindrom pove~ane `ilne propustnosti, hipotenzija in
kardivaskularna odpoved. U~inkovito in varno pa je
zdravljenje z IL-2 v obliki podko`nih injekcij.
Kombinirano zdravljenje z interferonom in IL-2 sicer
pove~a dele` remisij bolezni, vendar pa ob pove~ani
toksi~nosti bolnikom ne podalj{a pre`ivetja, zato se v
standardnem zdravljenju ne priporo~a. V okviru klini~nih
raziskav se preu~ujejo tudi kombinacije citokinov in
citostaskega zdravljenja. Zlasti obetavna je kombinacija
interferona, IL-2 in citostatika 5-fluorouracila, katere
u~inkovitost in varnost v primerjavi s standardnim
zdravljenjem z interferonom v okviru velike klini~en
raziskave preu~uje Evropska organizacija za raziskave in
zdravljenje raka (EORTC).
Glede na to, da je metastatski rak ledvic neozdravljiva
bolezen, se je treba pri zdravljenju ves ~as zavedati, da je
ob podalj{evanju `ivljenja zelo pomembna tudi kakovost
bolnikovega `ivljenja. Zato je kombinirano zdravljenje, ki
ga pogosto spremljajo hudi ne`eleni u~inki, za zdaj
rezervirano za izbrane bolnike v dobrem telesnem stanju in
brez spremljajo~ih bolezni, pri katerih ni pri~akovati te`jih
ne`elenih u~inkov.
Rak ledvic je eden redkih rakov, kjer je tudi pri razsejani
bolezni smiseln razmislek o odstranitvi primarnega tumorja
in/ali oddaljenih zasevkov. Pri bolnikih v dobrem telesnem
stanju in z omejenim obsegom zasevkov so po kirur{ki
odstranitvi primarnega tumorja in zasevkov opazovali
dolgoletne zazdravitve ali celo ozdravitev. Veliko bolnikov
po odstranitvi primarnega tumorja in
solitarnega zasevka pre`ivi pet, deset let
brez ponovitve bolezni.
Nova biolo{ka zdravila
Rak ledvic je eden najbolj prekrvavljenih
tumorjev. Zato ne presene~a, da so pri
tem raku zelo u~inkovita prav zdravila,
usmerjena proti rastju `ilja v tumorju in
njegovi okolici. Zdravilo talidomid, ki se
je pred desetletji uporabljajo pri
nose~nicah in je bilo zaradi teratogenosti
prepovedano za uporabo, so pred leti
znova za~eli preu~evati v onkologiji.
Zdravilo deluje proti tvorbi novega `ilja
in pri bolnikih z napredovalim rakom
ledvic, kot ka`ejo raziskave, ustavi rast
zasevkov pri okoli 10 % bolnikov, `e
zdravljenih z interferonom.
Za zelo u~inkovite se glede na prve
izsledke ka`ejo zdravila, ki delujejo na
za `ilni endotelijski rastni dejavnik VEGF
(vascular endotelhelial growth factor) ali
njegov receptor, ga zavrejo in tako prepre~ijo rast `ilja in
zasevanje tumorskih celic. Bevacuzimab je protitelo proti
VEGF in prepre~i aktivacijo {tevilnih encimskih poti, ki
vodijo v proliferacijo `ilja, migracijo celic ter rast in
zasevanje tumorskih celic. V klini~ni raziskavi je to zdravilo
pri bolnikih z napredovalim rakom ledvic v primerjavi s
placebom vodilo v podalj{anje pre`ivetja brez
napredovanja bolezni, razlik v celokupnem pre`ivetju pa
do sedaj {e niso dokazali. 
Ob zdravilih, usmerjenih na `ilne rastne dejavnike, pa prvi
izsledki ka`ejo, da so pri raku ledvic zelo u~inkovita tudi
druga biolo{ka zdravila. Velik dele` remisij in zazdravitev
je, kot ka`ejo prvi izsledki, pri tej bolezni mogo~e dose~i
tudi z zdravljenjem s protitelesi ali tirozin kinaznimi
inhibitorji, usmerjenimi proti {tevilnim rastnim dejavnikom,
kot so dejavniki iz dru`ine VEGFR, EGFR (epidermalni
rastni dejavniki), in z zdravili, ki zavrejo celi~ne poti,
vezane na Raf-kinazo, mTOR in druge. S posameznimi
zdravili in/ali kombinacijami trenutno potekajo {tevilne
klini~ne raziskave. Dosedanji izsledki ka`ejo na veliko
u~inkovitost zlasti dveh zdravil, SU 011248 in BAY 43-9006
(sorafenib). Obe zdravili sta mali molekuli, inhibitorja
tirozin kinaze, ki delujeta proti rasti `ilja tako, da zavirata
delovanje rastnih dejavnikov za rast `ilja. Sorafenib
dodatno tudi zavre tki. Raf signalno pot v rakavih celicah, ki
je odgovorna za nekontrolirano rast rakavih celic samih. Na
najve~jem letnem svetovnem kongresu klini~ne onkologije,
ASCO 2005, so bili predstavljeni prvi izsledki dveh velik
randomiziranih klini~nih raziskav s tema zdraviloma, ki
ka`ejo na izjemno u~inkovitost obeh zdravil. Z obema
zdravila je mogo~e dose~i popolno ali delno izginotje
zasevkov pri kar tretjini bolnikov, pri tretjini pa stagnacijo
bolezni, ~as zazdravitev pa traja okoli 8 mesecev. Nobeno
do sedaj uporabljano zdravilo {e ni bilo tako u~inkovito pri
raku ledvic. Izsledki velike randomizirane raziskave faze III,
ki je primerjala u~inkovitost sorafeniba s placebom ka`ejo
na zna~ilno, tri mese~no podalj{anje pre`ivetja brez
ONKOLOGIJA / pregledi
78
2_2005_nov.qxd  11/29/05  7:43 PM  Page 78
progresa bolezni in trend k bolj{emu celokupnemu
pre`ivetju bolnikov, ki so prejemali sorafenib po progresu of
predhodnem zdravljenju z interferonom. V teku je tudi
pomembna randomizirana klini~na raziskav,a ki bo
odgovorila na vpra{anje ali vodi takoj{nje, prvo zdravljenje
z biolo{kim zdravilom, SU 011248 v primerjavi z
interferonom, k bolj{emu pre`ivetje bolnikom z
napredovalim rakom ledvic. Za dokon~no sodbo o
u~inkovitosti in varnosti novih biolo{kih zdravil za rak
ledvic je treba po~akati na kon~ne izsledke teh raziskav, do
takrat pa je eti~no in smiselno ta zdravila {e vedno
uporabljati samo v okviru nadzorovanih klini~nih raziskav.
Sklep
Dejstvo je, da prihajajo nova u~inkovita zdravila, ki bodo
napredovali rak ledvic iz prakti~no neozdravljive bolezni
spremenila v zazdravljivo bolezen. Upravi~eno je
pri~akovati, da se bo rak ledvic priklju~il skupini rakov, ki
jih je tudi v napredovali fazi mogo~e zazdraviti ali celo
ozdraviti, kot so rak dojke, rak debelega ~revesa in {e
nekateri drugi. Pri dobri u~inkovitosti tega zdravljenja je
pomembno razpoznati biolo{ke lastnosti vsakega
posameznega raka. Na tem podro~ju prav tako potekajo
{tevilne bazi~ne in tudi `e klini~ne raziskave, ki bodo
omogo~ile bolj{o razpoznavo molekularnih ozna~evalcev
raka ledvic in temu prilagojeno, na dolo~eno tar~o
usmerjeno zdravljenje.
Priporo~eni viri:
1. Linehan WM, Shipley WU, Parkinson DR. Cancer of the kidney
and ureter. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, editors.
Cancer: principles and practice of oncology. 5th ed.
Philadelphia: JB Lippincott; 1997: 1541–616.
2. Sternberg CN. Cancers of the genitourinary tract. V: Cavall F,
Hansen HH, Kaye SB (eds). Textbook of Medical Oncology. 2nd
ed. London: Martin Dunitz 2000: 309–345.
3. Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Zadnik V. Pre`ivetja bolnikov z
rakom v Slovenij. 1983–1997. Onkolo{ki in{titit Ljubljana; 2003.
4. De Mulder PHM, van Herpen CML, Mulders PAF. Current
treatment of renal cell carcinoma. Ann Oncol 2004; 15:
319–328.
■
ONKOLOGIJA / pregledi
79
2_2005_nov.qxd  11/29/05  7:43 PM  Page 79