14 Prikaz primera / Case report RETTOV SINDROM: PREGLED ZNAČILNOSTI S PRIKAZOM PRIMERA RETT SYNDROME: REVIEW OF CHARACTERISTICS AND CASE PRESENTATION A. Žnidar 1 , N. Krajnc 2 (1) Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija (2) Klinični oddelek za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Rettov sindrom (RTT) je razvojnonevrološka in ne nevrodegenerativna motnja, kar potrjujejo značilen klinič- ni potek bolezni ter anatomske in nevroradiološke ugotovitve. Značilen je upad psihomotoričnega razvoja z izgubo smiselne uporabe rok, hoje in govorne komunikacije ter pojav epileptičnih napadov, motenj dihanja v budnosti in stereotipnih gibov rok. Pri večini bolnikov lahko dokažemo novo nastalo mutacijo v genu MECP2, ki kodira metilacijski-C protein 2 (MECP2), in tako dodatno podpremo diagnozo, ki sicer temelji na izpolnjevanju uveljavljenih kliničnih meril. V prispevku predstavljamo nova klinična merila in klinični primer klasične oblike Rettovega sindroma. Ključne besede: Rettov sindrom, diagnostična merila, etiologija. ABSTRACT Rett syndrome (RTT) is a neurodevelopmental and not a neurodegenerative disorder with a typical clinical course and anatomical and neuroradiological findings. Developmental regression with the loss of purpose- ful hand use, independent walking and verbal communication with epilepsy, respiratory dysrhythmia in the awake state and hand stereotypies are present. Denovo mutation in the MECP2 gene, which encodes methyl- -CpG-binding protein 2 (MECP2), is confirmed in the majority of patients, supporting the diagnosis establis- hed by accepted clinical criteria. The revised clinical criteria and typical clinical presentation of classical RTT are presented in the paper. Key words: Rett syndrome, diagnostic criteria, aetiology. Slov Pediatr 2014; 21: 14-21 Slov Pediatr 2014; 21 15 UVOD Prvič je Rettov sindrom (RTT) leta 1956 opisa- la švedska avtorica Greta Bolin pri deklici Lotte v knjigi »Moj otrok je drugačen« (1). Prvi znanstveni opis bolezni je leta 1966 v nemškem jeziku objavil pediater in nevrolog Andreas Rett, po njem pa je sin- drom tudi dobil ime (2). Bengt Hagberg je leta 1983 objavil opisal napredujoči sindrom z avtizmom, de- menco, ataksijo in izgubo uporabe rok pri ženskah (3). Kmalu za tem so organizirali prvo mednarodno konferenco na Dunaju, na kateri so prvič opredelili diagnostična merila za RTT (4), ki so se kasneje še spreminjala. RTT je razvojnonevrološka in ne ne- vrodegenerativna motnja, kar potrjujejo značilen klinični potek bolezni ter anatomske in nevroradi- ološke ugotovitve. Povezana je z mutacijo v genu za metilacijski-C protein 2 (MECP2). Pogostost klasične oblike RTT ocenjujejo na 1/10.000−20.000 deklic (5, 6). Večinoma se pojavlja pri deklicah, če- prav ga redko srečamo tudi pri fantkih. RTT je za trisomijo 21 drugi najpogostejši vzrok zaostanka v duševnem razvoju pri deklicah (7). ETIOLOGIJA Leta 1999 je Ruthie Amir s sodelavci odkril muta- cijo v genu MECP2 (8), ki leži na spolnem kromo- somu Xp28. Moški imajo navadno težjo obliko bo- lezni s hudo neonatalno encefalopatijo in z zgodnjo smrtjo (9). Moški zarodki preživijo bolezen v pri- meru Klinefelterjevega sindroma in ob mozaicizmu kromosoma X (10). Mutacije tega gena opisujejo tudi pri osebah z anevploidijo spolnega kromosoma, pri duševnem zaostanku, vezanem na kromosom X, pri sindromu, podobnem Angelmanovemu sindromu, in pri avtiz- mu (11, 12). Mutacije v genu MECP2 lahko potrdimo v največ 90 % pri klasični obliki RTT in le pri 50−70% netipič- nih oblik RTT. Pri netipični obliki z zgodnjo epilepsijo je lahko prisotna mutacija gena CDKL5, pri netipični kongenitalni obliki pa mutacija gena FOXG1 (13–15). Pri mutaciji v genu MEF2C pri 5q14.3q15 mikro- delecijskem sindromu so v ospredju zaostanek v duševnem razvoju, epilepsija in hipotonija, mutacija pa vpliva na zmanjšano izražanje genov MECP2 in CDKL5 (16). 99% vseh primerov RTT je sporadičnih. Od prvih poročil v letu 1999, da je RTT povezan z mutacijo v genu MECP2, so opredelili že več kot 200 različ- nih mutacij (17). Samo 9 najpogostejših mutacij je vzrok 78 % primerov RTT. Gen MECP2 kodira nastajanje proteina MECP2, ki se nahaja v številnih tkivih, predvsem v možganih. Izražen je v nevronih postnatalno (postmitotskih nevronih), kjer vpliva na procese transkripcije, tako indukcije kot represije, in ga zato uvrščamo med modulatorje transkripcije. Vpliva na razvoj in vzdr- ževanje sinaps, natančnega mehanizma delovanja pa še ne poznamo. V avtopsijskih vzorcih so ugotovili, da so nevroni v določenih delih možganske skorje dismorfični, tj. manjši, z okrnjenimi aksoni in zmanjšanim ra- zvojem dendritov. Prizadeti so predvsem čelni in sprednji senčni režnji ter kavdatno jedro, belina pa je relativno ohranjena. Spremembe v smislu zmanj- šane prostornine teh delov možganov najdemo tudi ob nevroradioloških preiskavah (18, 19). RTT je po- sledica specifične motnje v razvoju možganov (20). Pri bolnikih je prisoten širok razpon fenotipov, kar pojasnjujejo z naključno inaktivacijo kromosoma X in obsežnostjo same mutacije. Genetsko testiranje pomaga pri potrditvi sindro- ma, diagnozo pa opredelimo na podlagi kliničnih meril. KLINIČNI POTEK RTT IN DIAGNOSTIČNA MERILA Diagnostična klinična merila so nazadnje posodobi- li leta 2010 (15). 16 Slov Pediatr 2014; 21 Za klasično (značilno) obliko RTT je značilno, da obdobju upada v razvoju sledi obdobje izboljšanja ali stabilizacije. Bolnik mora izpolnjevati tudi vsa štiri glavna merila, izpolnjevanje pomožnih meril pa ni potrebno, čeprav so pogosto izražena. Pomembno merilo za netipično (variantno) obliko RTT je prav tako kot pri klasični obliki pomembno obdobje upada v razvoju, ki mu sledi obdobje iz- boljšanja ali stabilizacije, dodatno pa izpolnjevanje vsaj dveh od štirih glavnih meril in najmanj pet od enajstih pomožnih meril. Dosedanja merila so vključevala zastoj rasti glave kot glavno merilo. Ta klinični znak ni prisoten pri vseh bolnikih z RTT, zato so ga kot merilo opustili. Če pri otroku opazimo zastoj rasti glave, moramo pomisliti tudi na RTT (Tabela 1) (15). Netipične oblike RTT (variante) se lahko izražajo z ohranjenim govorom in s poznejšim začetkom (va- rianta Zapella), z začetkom ob rojstvu (kongenitalna varianta) ali z zgodnjimi epileptičnimi napadi pred 6. mesecem starosti (varianta z zgodnjimi epileptič- nimi napadi) (21). Tabela 1. Diagnostična merila za Rettov sindrom. Table 1. Diagnostic criteria for RTT. Klasični (značilni) Rettov sindrom 1. Obdobje regresije, ki mu sledi izboljšanje ali stabilizacija. 2. Izpolnjevanje vseh glavnih meril in vseh izključitvenih meril. 3. Izpolnjevanje pomožnih meril za diagnozo ni potrebno, čeprav so pogosto prisotni. Atipični Rettov sindrom (varianta) 1. Obdobje regresije, ki mu sledi izboljšanje ali stabilizacija. 2. Izpolnjevanje vsaj 2 od 4 glavnih meril. 3. Izpolnjevanje 5 od 11 pomožnih meril. Glavna merila 1. Delna ali popolna izguba pridobljene spretnosti rok. 2. Delni ali popolni upad govora. 3. Poslabšanje hoje (dispraksija) ali odsotnost hoje. 4. Stereotipni gibi rok, npr. mencanje, stiskanje, umivanje, ploskanje ali dajanje rok v usta. Podporna merila 1. Motnje dihanja v budnosti. 2. Bruksizem v budnosti. 3. Motnje ritma spanja. 4. Nenormalen mišični tonus. 5. Periferne vazomotorične motnje. 6. Skolioza ali kifoza. 7. Zastoj rasti. 8. Majhna, hladna stopala in dlani. 9. Epizode neustreznega smeha ali joka. 10. Zmanjšana občutljivost na bolečino. 11. Intenziven očesni stik – strmenje (angl. eyepointing, staring gaze) Izključitvena merila 1. Možganska okvara zaradi poškodbe (peri-ali postnatalno), nevrometabolne motnje ali okužbe, ki lahko povzročijo nevrološke težave. 2. Nenormalen celostni psihomotorični razvoj v prvih 6 mesecih. Slov Pediatr 2014; 21 17 V klasični (značilni) obliki poteka v štirih kliničnih stadijih: V prvem stadiju pri starosti 6−18 mesecev razvoj poteka navidezno normalno. Otrok lahko kaže manj zanimanja za okolico, ob natančnem opazovanju pa zaznamo nenormalnosti v spontanem gibanju. Izra- žena je hipotonija, vidimo lahko zastoj rasti glave. V drugem stadiju med 1. in 3. letom starosti pride do izrazitega razvojnega upada. V nekaterih prime- rih je lahko upad kognitivnih funkcij tako hiter, da pomislimo na akutno nevrološko bolezen, na primer encefalitis, zato nekateri to obdobje imenujejo tudi »psevdoencefalitično« obdobje. Ugotavljamo izgu- bo pridobljenih ročnih spretnosti in komunikacije, pričnejo se tudi epileptični napadi. Pojavijo se stere- otipni gibi rok: ploskanje, mencanje, stiskanje dlani, krožni gibi rok v usta in avtomatizmi štetja v prstih. V tretjem (psevdostacionarnem) stadiju, ki tra- ja več let, običajno med 2. in 10. letom starosti, se delno izboljšata komunikacija in uporaba rok. Večina izgubi sposobnost hoje, če jo ohranijo, pa je nerodna, dispraktična in brez prave ataksije. Pogosto se razvijejo deformacija hrbtenice, opaža- mo slabšo telesno rast in vegetativne spremembe, zlasti motnje dihanja v budnosti, majhna in hladna stopala ter porušen ritem spanja. Zelo vpadljiv je vzorec dihanja v budnosti, ki se tudi pri posame- znem bolniku lahko spreminja od apnej do hiper- ventilacije in požiranja zraka. Opazen je bruksi- zem v budnosti, epilepsija pa je v tem obdobju še aktivna. Pri starosti nad deset let se začne zadnji stadij po- znega poslabševanja gibalnih sposobnosti. Tisti, ki so dotlej hodili, večinoma izgubijo sposobnost hoje. Izražena je spastičnost, socialni stik se nekoliko iz- boljšuje, opazen je zelo izrazit očesni stik (angl.eye- pointing; staring gaze) (Tabela 2) (22). ZDRA VLJENJE Za RTT ni specifičnega genskega zdravljenja, zaradi kompleksnosti motnje pa je večinomapotreben mul- tidisciplinarni pristop pri zdravljenju spremljajočih težav. Že v obdobju hitrega razvojnega upada se pri 60−80 % bolnikov pojavijo epileptični napadi, ki se ne- malokrat slabo odzivajo na zdravljenje s protiepi- leptičnimi zdravili (23, 24). V elektroencefalograf- skem (EEG) zapisu so prisotne spremembe osnovne aktivnosti sprva v budnosti, nato v spanju. Epilep- tiformne nenormalnosti so praviloma izražene tudi pri tistih, ki nimajo epileptičnih napadov, in so raz- lično izražene v posameznih stadijih bolezni. Pri uporabi protiepileptičnih zdravil ni enotnih pri- poročil za izbiro najprimernejšega zdravljenja, ve- činoma pa lahko pričakujemo umirjanje epilepsije kasneje v življenju, običajno po 15. letu starosti. Protiepileptičnih zdravil kljub izraženim epileptifor- mnim nenormalnostim v EEG zapisu ne uvajamo, če otrok nima klinično jasnih napadov. Presojo pogosto motijo drugi epizodni pojavi, kot so motnje dihanja, Tabela 2. Značilnosti Rettovega sindroma in stadiji razvoja. Table 2. Typical signs and stages of RTT. Stadij Starost Značilnosti 1 zgodnja stagnacija v razvoju med 6. in 18. mesecem starosti traja več tednov do nekaj mesecev zastoj v razvoju je komaj opazen ali na videz normalen; slabši očesni stik, zastoj rasti glave, nenormalno spontano gibanje 2 jasen razvojni upad od 12. meseca naprej traja nekaj dni do nekaj tednov hiter upad razvoja z izgubo spretnosti rok in govora, s stereotipnimi gibi rok, epileptičnimi napadi, motnjami dihanja v budnosti, motnjami spanja in bruksizmom 3 psevdostacionarni stadij po drugem stadiju traja več let do desetletja delno izboljšanje komunikacije in uporabe rok; če je hoja ohranjena, je dispraktična. 4 pozen upad gibalnih sposobnosti po desetem letu starosti traja več let do desetletij izguba hoje, spastičnost, distonija in bradikinezija, socialni stik se nekoliko izboljša,močan očesni stik (angl. staring gaze) 18 Slov Pediatr 2014; 21 nenadne motnje hoje v sklopu apraksije, nenadne epi- zodne vedenjske spremembe ipd. Zdravila začnemo ukinjati po doseženem obdobju daljše remisije (23). Pri dveh tretjinah bolnikov so izražene spremem- be vzorca dihanja v budnosti, do 10 % bolnikov pa ima hude motnje dihanja v budnosti, ki lahko povzročijo dolge dihalne premore s hipoksemijo in celo s konvulzijami. Pojavijo se lahko epizode hiperventilacije z respiratorno alkalozo ali epizo- de zelo plitvega dihanja z respiratorno acidozo z visokim delnim tlakom ogljikovega dioksida (pCO 2 ) (25). Dolge apneje so izrazito odporne na zdravljenje z zdravili in pogosto zahtevajo in- vazivne postopke dihalne podpore. Zdravljenje s teofilinom in z acetazolamidom se večinoma ni izkazalo kot uspešno, v pomoč pa je lahko predi- havanje s karbogenom (mešanica 95 % kisika in 5 % ogljikovega dioksida). Zdravljenje z desipra- minom še ni uveljavljeno v klinični praksi. Naše izkušnje s skupino bolnikov s hudo dihalno apnejo kažejo na potencialno učinkovitost topiramata, ki je v osnovi protiepileptično zdravilo z več meha- nizmi delovanja (26, 27). Zaradi težav pri hranjenju in kroničnega zaprtja je potrebna primerno kalorična in uravnotežena pre- hrana z dovolj balastnih snovi. V napredovalih fazah bolezni je ob nepomičnosti in spastičnosti pogosto potrebno hranjenje preko perkutane gastrostome. Zlasti v obdobju hitre predpubertetne rasti in ob spremljajoči neaktivnosti zaradi nezmožnosti hoje lahko hitro napredujejo deformacije hrbtenice, ki jih moramo zdraviti kirurško. Zaradi neaktivnosti in nezadostne prehrane se lahko razvije osteoporoza, zato je potrebno pravočasno zdravljenje. Na posnetkih EKG lahko vidimo podaljšano dobo QTc. Priporočamo redno fizioterapijo, koristne pa so tudi različne oblike delovne terapije in pri nekaterih tudi nadomestna komunikacija. Slika 1. Rast glave od rojstva do 36. meseca starosti. Figure 1. Growth of head circumference from birth to the 36 th month of age. Slov Pediatr 2014; 21 19 Povprečno preživetje je razmeroma kratko in znaša približno 50 let. Motnje srčnega ritma, motnje vago- tonusa in motnje v centralnem uravnavanju dihanja lahko vodijo do zgodnje smrti, pogosto pa so vzrok smrti tudi zapleti zaradi nepomičnosti. PRIKAZ PRIMERA Danes 4 leta in en mesec staro deklico smo na Kli- nični oddelek za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo prvič sprejeli pri starosti 19 mesecev zaradi izraženega razvojnega zaostanka in hipoto- ničnega sindroma. Sestrična po mamini strani je umrla pri starosti dve leti zaradi možganskega tumorja, drugih posebnosti v družinski anamnezi ni bilo. Deklica je bila rojena po materini drugi normalni nosečnosti kot dvojči- ca B v 37. tednu nosečnosti. Porodna teža je bila 2385 g (10.−15. percentil), porodna dolžina 48 cm (40.−50. percentil), obseg glave pa 33 cm (25. per- centil). Deklica je bila razmeroma hipotonična in imela težave pri sesanju, zato so jo dodatno hranili po steklenički. Zaradi nedonošenosti je redno obiskovala razvojno ambulanto. V prvih mesecih je bil razvoj normalen, pri starosti 8,5 meseca pa so opazili centralno hipo- tonijo in počasnejše osvajanje mejnikov gibalnega razvoja. Mati jo je primerjala z bratom dvojčkom, ki je napredoval, deklica pa je zaostajala. Pogosto je dajala roki v usta. Razvila se je sekundarna mi- krokranija, obseg glave pa se je glede na začetni obseg ob rojstvu (40.−50. percentil) zmanjšal na 5. percentil pri starosti 19 mesecev in nato celo pod 2. percentil pri starosti 36 mesecev. Pri 12 mesecih se je deklica obračala s trebuha na hrbet in nazaj, zmogla je kratkotrajno samostojno sedenje in poseganje za igračo. Pri 16 mesecu so opazili, da se ne obrača več,čeprav je redno izvajala fizioterapijo. Krajši čas je sedela z izrazito kifozo, nato pa je padla. Igrače je niso več zanimale, manj je posegala za njimi in tudi igrala se je zelo malo. Poslabšal se je očesni stik, recipročno se je nasme- jala. Samostojne stoje ali hoje ni razvila. Oglašala se je neartikulirano ter čebljala le posamezne glasove. Večino časa je izvajala stereotipne gibe rok (dajanje v usta, ploskanje) in jezika (iztegovanje). Ob sprejemu pri 19 mesecih je bil psihosocialni stik slabši; na prigovarjanje se ni nasmehnila in obrazna mimika je bila borna. Za krajši čas je prijela pred- mete in jih kmalu izpustila. Mišični tonus je bil niž- ji, miotatični refleksi so bili normalni, pri posedanju pa je glava zaostajala. Samostojno je sedela le krajši čas in z izrazito kifozo. V trebušni legi se ni več oprlana roki. Hoje ni osvojila. Izvidi video-EEG v budnosti in v induciranem spa- nju so bili nenormalni. Osnovna aktivnostje bila ne- redna in nižjeamplitudna, prisotni so bili nepopolno generalizirani epileptiformni izbruhi v spanju. Slika 2. Značilni stereotipni gibi rok v usta. (Objavljeno z dovoljenjem staršev.) Figure 2. Characteristic stereotypic movements of hands into the mouth. (Published with the parents’ consent.) 20 Slov Pediatr 2014; 21 Genetska preiskava je potrdila mutacijo v genu MECP2. Pri starosti 33 mesecev je v spanju doživela prvi epi- leptični napad, ki je trajal do 30 sekund, s simetrič- nim tresenjem telesa in fleksijo rok. Po njem je bila kakšno minuto odsotna. Podobni napadi v spanju so se ponavljali. Uvedeno je bilo zdravljenje z valproatom, kasneje pa so dodali še levetiracetam. Ob tej kombinaciji zdravil ni doživljala napadov. Pri starosti 21 mesecev je postala čustveno nekoliko bolj odzivna, večkrat se je nasmejala ali se razjezila, včasih tudi brez jasnega razloga. Celostni razvoj je ostal enak kot pri 16 mesecih, razvojni količnik je bil pod 30. Pri 15 mesecih je prebolela bronhiolitis ob okužbi z respiratornim sincicijskim virusom (RSV), ki so mu sledili pogosti obstruktivni bronhitisi. Izvajala je redno respiratorno fizioterapijo. Zaradi težav pri hranjenju s pogostim zaletavanjem čvrste hrane in zaradi kašlja brez znakov okužbe smo posumili na kronični aspiracijski sindrom. Pri starosti 40 mese- cev je ponovno prebolela bronhiolitis, povzročen z RSV . Takrat se je epileptični napad ponovil in ob tem je prišlo do aspiracije z akutno dihalno stisko, tako da je prehodno potrebovala respiratorno pod- poro v enoti intenzivne terapije. Zaradi težavnega hranjenja je bila narejena perkuta- na gastrostoma, izključena je bila morebitna gastro- ezofagealna refluksna motnja. Deklica je vključena v razvojni vrtec, kjer izvajajo redno fizioterapijo in delovno terapijo.Prejema pro- tiepileptična zdravila, ob katerih je brez napadov. ZAKLJUČEK Rettov sindrom je pogosta razvojna motnja, ki je večkrat ne prepoznamo. Za opredelitev sindroma je ključno izpolnjevanje kIiničnih meril in izključevanje drugih diferencialnodiagnostičnih možnosti. V zadnjih 15letih je v pomoč tudi potr- ditev mutacije v genu MECP2, ki je prisotna pred- vsem pri klasični obliki sindroma. Vendar pa ni spe- cifična, zato postavitev diagnoze še vedno temelji na izpolnjevanju uveljavljenih kliničnih meril. V predstavljenem primeru opisujemo potek in zna- čilnosti klasične oblike Rettovega sindroma. LITERATURA 1. Bolin G. Mittbarn ar annorlunda (in Swedish). Stockholm 1956. Raben och Sjogren. 2. Rett A, Über ein cerebela-atrophisches Syn- drom bei Hyperammonämie, Wien 1966. 3. Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Raos O. A pro- gressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in females. Ret- ts syndrome. Report of 35 cases. Ann Neurol 1983; 15: 471-9. 4. Proceedings of the Symposium on Rett syndro- me, Vienna, September 26−27 1984. Brain Dev 1985; 7: 271-374. 5. Laurvick CL, de Klerk N, Bower C, Christodo- ulou J, Ravine D, Ellaway C et al. Rett syndro- me in Australia: a review of the epidemiology. J Pediatr 2006; 148: 347-52. 6. Krajnc N. Rettov sindrom. Slov Pediatr 2004; 4: 205-12. 7. Kozinetz CA, Skender ML, MacNaughton N, Almes MJ, Schultz RJ, Percy AK et al. Epide- miology of Rett syndrome: a population-based registry. Pediatrics 1993; 91: 445-50. 8. Amir R, Van den Veyver I, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY . Rett syndrome is caused by mutations in X – linked MECP2, en- codingmethyl – CpG – binding protein 2. Nat Genet 1999; 23: 185-8. 9. Kankirawatana P, Leonard H, Ellaway C, Scur- lock J, Mansour A, Makris CM et al. Early pro- gressive encephalopathy in boys and MECP2 mutations. Neurology 2006; 67: 164-6. Slov Pediatr 2014; 21 21 10. Clayton–Smith J, Watson P, Ramsden S, Black GC. Somatic mutation in MECP2 as a non–fatal neurodevelopmental disorder in males. Lancet 2000; 365: 830-2. 11. Christodoulou J, Weaving LS. MeCP2 and be- yond: phenotype-genotype correlations in Rett syndrome. J Child Neurol 2003; 18 (10): 669- 74. 12. Naidu S, Bibat G, Kratz L, Kelley RI, Pevsner J, Hoffman E et al. Clinical variability in Rett syndrome. J Child Neurol 2003; 18 (10): 662-8. 13. Steffenburg U, Hagberg G, Hagberg B. Epilep- sy in a representative series of Rett syndrome. Acta Paediatr 2001; 90: 34-9. 14. Glaze DG, Percy AK, Skinner S,Motil KJ, Neul JL, Barrish JO et al. Epilepsy and the natural history of Rett syndrome. Neurology 2010; 74(11): 909-12. 15. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, Christodo- ulou J, Clarke AJ, Bahi-Buisson N et al. Rett Search Consortium, Rett syndrome: revised di- agnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 2010; 68: 944-50. 16. Zweier M, Gregor A, Zweier C, Engels H, Sti- cht H, Wohlleber E et al. Mutations in MEF2C from the 5q14.3q15 microdeletion syndrome region are a frequent cause of severe mental retardation and diminish MECP2 and CDKL5 expression. Hum Mutat 2010; 31(6): 722-33. 17. Christodoulou J, Grimm A, Maher T, Bennets B. RettBase: The IRSA MECP2 variation da- tabase – a new mutation database in evolution. HUM Mutat 2003; 21: 466. 18. Armstrong DD. Neuropathology of Rett syn- drome .J Child Neurol 2005; 20(9): 747-53. 19. Armstrong DD, Dunn JK, Schultz RJ, Herbert DA, Glaze DG, Motil KJ. Organ growth in Rett syndrome: a postmortem examination analysis. Pediatr Neurol 1999; 20(2): 12-9. 20. Armstrong D, Dunn JK, Antalffy B, Trivedi RJ. Selective dendritic alterations in the cortex of Rett syndrome. Neuropathol Exp Neurol 1995; 54(2): 195-201. 21. Goutieres F, Aicardi J. Atypical forms of Rett syndrome. AM J Med Genet 1986; 1 Suppl: 183-94. 22. Hagberg B. Clinical manifestations and stages of Rett syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002; 8(2): 61-5. 23. Krajnc N, Župančič N, Oražem J. Epilepsy tre- atment in Rett syndrome. J Child Neurol 2011; 26 (11): 1429-33. 24. Huppke P, Köhler K, Brockmann K, Stettner GM, Gärtner J. Treatment of epilepsy in Rett syndrome Eur J Paediatr Neurol2007; 11(1): 10-6. 25. Julu POO, Engerström IW, Hansen S, Apar- topoulos F, Engerström B, Pini G, Delamont RS, Smeets EE. Cardiorespiratory challenges in Rett’s syndrome. Lancet 2008; 371(9629): 1981-3. 26. Goyal M, O’Riordan MA, Wiznitzer MJ .Ef- fect of topiramate on seizures and respiratory dysrhythmia in Rett syndrome. Child Neu- rol 2004; 19(8): 588-91. 27. Krajnc N. Severe respiratory dysrhythmia in Rett syndrome treated with topiramate. J Child Neurol; 0883073813508313, [Epub ahead of print]. Kontaktna oseba/Contact person: Asist. Natalija Kranjc, dr. med. Klinični oddelek za otroško, mladostniško in ra- zvojno nevrologijo Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva 20 SI-1525 Ljubljana Slovenija Email: natalija.krajnc@mf.uni-lj.si Prispelo/Received: 31. 1. 2014 Sprejeto/Accepted: 17. 3. 2014