Nejc Krištofelc1, Simon Stopar2 Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda Necrotizing External Otitis IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: maligni otitis eksterna, osteomielitis lobanjske baze, sladkorna bolezen, Pseudomonas aeruginosa, otalgija, granulacije Nekrozantno vnetje je zaplet enostavnega vnetja zunanjega sluhovoda, ki se razširi tudi na okolna mehka tkiva in lahko napreduje vse do osteomielitisa lobanjske baze s priza- detostjo možganskih živcev ter znotrajlobanjskih zapletov. Navadno zbolevajo posamezniki z oslabljenim imunskim odzivom; najpogosteje gre za starejše osebe s sladkorno bolez- nijo. Značilna je vztrajajoča ušesna bolečina, ki se ne izboljšuje kljub dolgotrajnemu lokal- nemu protimikrobnemu zdravljenju in je pogosto nesorazmerna najdbam pri otoskopskem pregledu. Iz vzorca brisa sluhovoda še vedno najpogosteje izoliramo bakterijo Pseudomonas aeruginosa, vedno večkrat pa tudi glivične povzročitelje. Glavna slikovna metoda za opre- delitev razširjenosti vnetnega procesa ostaja CT temporalne kosti, za spremljanje odzi- va na zdravljenje in sledenje bolnikov pa so zanesljivejše scintigrafske preiskave. Za uspešno zdravljenje je potrebno sodelovanje specialista otorinolaringologa, radiologa, infektolo- ga in endokrinologa. Osrednjo vlogo pri zdravljenju imajo sistemski antipsevdomona- sni antibiotiki, kirurško zdravljenje je omejeno predvsem na kiretažo vnetnih granulacij v sluhovodu. V tem članku sledi pregled etiopatogeneze, klinične slike, diagnostike, zdrav- ljenja in prognoze nekrozantnega vnetja zunanjega sluhovoda. aBSTRaCT KEY WORDS: malignant otitis externa, skull base osteomyelitis, diabetes mellitus, Pseudomonas aeruginosa, otalgia, granulation tissue Necrotizing external otitis is an invasive infection of the external auditory canal that spreads to the surrounding soft tissues and can progress to skull base osteomyelitis with cra- nial nerve involvement and intracranial complications. Immunocompromised individuals are generally affected, most often elderly people with diabetes. A typical clinical pre- sentation is non-resolving ear pain that persists despite long term treatment with topi- cal agents and is often out of proportion to findings seen at otoscopy. The most common causative microorganism is Pseudomonas aeruginosa but fungal pathogens are being increa- singly isolated. Computed tomography of the temporal bone is the first-line imaging moda- lity to determine the extent of the disease, whereas scintigraphy is more reliable to evaluate response to treatment and for patient follow-up. Multidisciplinary cooperation among 1 Nejc Krištofelc, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; nejc.kristofelc@gmail.com 2 Simon Stopar, dr. med., Oddelek za kirurgijo, Splošna bolnišnica Izola, Polje 40, 6310 Izola 371Med Razgl. 2021; 60 (3): 371–80 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 371 ETIOPaTOGENEZa Epidemiologija Število bolnikov z NOE se v zadnjih letih povečuje. To lahko pripišemo predvsem staranju populacije in večji incidenci slad- korne bolezni, ki sta tudi najpogostejša dejavnika tveganja za nastanek NOE. Pomemben razlog je tudi večja osveščenost zdravnikov o tem stanju (6). Čeprav NOE lahko prizadene tudi imu- nokompetentne osebe, se najpogosteje poja- vlja pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo. Po nekaterih podatkih ti pred- stavljajo 75–90 % vseh primerov (7). Za sladkorno bolezen je značilna prizadetost malih krvnih žil oz. mikroangiopatija, ki zmanjša pretok krvi skozi tkiva. Moteno je normalno delovanje imunskih celic, priza- deti so mehanizmi kemotakse in fagocito- ze. Normalno kisel pH ušesnega masla, ki sicer deluje baktericidno, je pri diabetikih nevtralen in vsebuje manjšo koncentracijo lizocima. Vsi opisani dejavniki onemogočajo zamejitev okužbe zunanjega sluhovoda, kar vodi v vztrajanje vnetja in širjenje na okol- ne strukture (7, 8). Zbolevajo tudi ljudje z oslabljenim imunskim odzivom zaradi drugih vzrokov, kot so: rakava obolenja, imunoproliferati- vne bolezni, zdravljenje s kemoterapijo, HIV/AIDS, podhranjenost, prirojene imun- ske pomanjkljivosti, splenektomija, imu- nosupresivna terapija po transplantacijah in dolgotrajno zdravljenje s kortikosteroi- di (9). Obsevanje zaradi zdravljenja karci- nomov v področju glave in vratu lahko pov- zroči osteonekrozo temporalne kosti, kar 372 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda ENT, radiology, infectious disease and endocrinology specialists is necessary for successful treatment. Systemic antipseudomonal antibiotics play a central role in the management of necrotising external otitis. Surgery is limited to debridement of granulation tissue in the external auditory canal. The following article reviews the etiopathogenesis, clinical presentation, diagnosis, treatment and prognosis of necrotizing external otitis. UvOD Vnetje zunanjega ušesa je eden najpogo- stejših vzrokov, zaradi katerih ljudje iščejo zdravstveno pomoč. Večina okužb je neza- pletena in so uspešno obravnavane v ambu- lanti osebnega zdravnika. Kljub enostavni anatomski zgradbi pa je zunanji sluhovod v tesnem stiku s pomembnimi okolnimi strukturami, na katere se lokalno vnetje predvsem ob oslabljenih imunskih sposo- bnostih gostitelja lahko tudi razširi. Nekrozantno vnetje zunanjega sluho- voda je redka, vendar potencialno življenje ogrožajoča invazivna okužba kože zunanjega sluhovoda, ki zajame tudi okolna mehka tkiva in kosti lobanjske baze. Navadno pri- zadene imunokompromitirane bolnike, predvsem starejše s sladkorno boleznijo (1). Osteomielitis temporalne kosti je kot prvi že leta 1838 opisal Toulmouche (2, 3). Meltzer in Kelemen sta leta 1959 predstavila kli- nični primer bolnika s slabo urejeno slad- korno boleznijo in z osteomielitisom tem- poralne kosti kot zapletom akutnega vnetja zunanjega sluhovoda (4). Devet let pozne- je je Chandler natančno opisal klinične in histološke značilnosti tega stanja in ga zaradi agresivnega poteka, slabega odziva na zdravljenje in visoke umrljivosti poime- noval maligni otitis eksterna, čeprav ne gre za neoplastično bolezen (5). Z napredkom slikovne diagnostike in razvojem antibio- tikov je danes zdravljenje veliko uspešnej- še kot pred leti, zato je primernejše poime- novanje nekrozantni otitis eksterna (NOE), ki še vedno poudari destruktivno naravo te bolezni (2). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 372 poveča tveganje za zapleten potek vnetja zunanjega sluhovoda (10). Čeprav je vnetje ušes pri otrocih zelo pogosto, se nekrozantno vnetje sluhovoda pri njih pojavlja precej redko. Pri otrocih moramo posumiti predvsem na prisotnost primarne imunske pomanjkljivosti, levke- mije, podhranjenosti, pri starejših otrocih pa tudi na sladkorno bolezen, predvsem tipa 1. Simptomi se pojavijo bolj akutno, v ospredju so: splošna prizadetost, razdra- žljivost, neješčnost, pogosto je prisotna tudi vročina. Otroci imajo slabše razvit mastoid, Santorinijeve fisure (drobne odpr- tine v dnu hrustančnega dela sluhovoda) pa ležijo bolj medialno. Zunanji sluhovod tako poteka bližje izstopišču obraznega živca na lobanjski bazi, zato je ta v primerjavi z odra- slimi prizadet pogosteje in hitreje v pote- ku bolezni. Pogosto je sočasno prizadeto tudi srednje uho (9, 11). Patofiziologija NOE se začne kot enostavno akutno vnetje kože zunanjega sluhovoda, ki se zaradi oslabljenih imunskih zmožnosti gostitelja razširi v globlje ležeča mehka tkiva. Zajame hrustance zunanjega sluhovoda in prek Santorinijevih fisur ter timpanomastoid- nega šiva napreduje v osteomielitis tem- poralne kosti s prizadetostjo možganskih živcev (12). Ta je posledica neposrednega delovanja bakterijskih nevrotoksinov ali kompresije na ravni njihovih izstopišč na lobanjski bazi. Zaradi anatomskega poteka v temporalni kosti in bližine stilomastoid- nega foramna je običajno najprej prizadet VII. možganski živec (obrazni živec, lat. n. facia- lis), in sicer v 24–43 % primerov. Pri napre- dovali bolezni destruktivni proces lahko zajame tudi jugularni foramen, hipoglosni kanal in piramido senčnice; posledično so lahko prizadeti V., VI., IX., X., XI. in XII. možganski živec (8, 13). Vnetje se lahko raz- širi tudi na temporomandibularni sklep, mastoid, žvekalno muskulaturo in obuše- sno slinavko. Znotrajlobanjski zapleti, kot so: tromboza duralnih venskih sinusov in notranje jugularne vene, možganski abs- ces ter meningitis, so redki, a potencial- no smrtni (1). Mikrobiologija Najpogosteje izoliran povzročitelj pri bol- nikih z NOE še vedno ostaja Pseudomonas aeruginosa. Gre za po Gramu negativen, obli- gatorno aeroben bacil, ki uspeva v vlažnem in toplem okolju. Okužba tipično sledi poškodbi kože zunanjega sluhovoda (čišče- nje ušes z vatiranimi paličicami, praskanje zaradi srbenja), kopanju v zunanjih vodah in bazenih ali predhodnemu iatrogenemu spiranju ušesnega masla z vodo (2, 14). Med drugimi bakterijskimi povzročitelji se naj- večkrat omenjajo Staphylococcus aureus (predvsem sevi odporni na meticilin (angl. methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)), Staphylococcus epidermidis, Proteus mirabilis in Klebsiella oxytoca, vendar so ti organizmi najverjetneje komenzali in ne res- nični patogeni. Pri nediabetičnih imuno- kompromitiranih bolnikih velik delež okužb predstavljajo glive, najpogosteje iz rodu Aspergillus, sledijo glive iz rodu Candida, opi- sani so tudi primeri okužbe s Scedosporium apiospermum in z Malassezio sympodialis (14–16). Pri določenem deležu okužb gre zelo verjetno za glivično superinfekcijo po dolgotrajnem predhodnem zdravljenju vne- tja sluhovoda s topičnimi antibiotiki (17). To potrjuje tudi dejstvo, da porast inciden- ce glivičnega NOE sovpada s pogostejšim predpisovanjem fluorokinolonov v klinični praksi (18). KLINIČNa SLIKa Na NOE moramo pomisliti predvsem pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo, pri katerih ušesna bolečina (otalgija) in izcedek (otoreja) vztrajata kljub zdravljenju z lokal- nimi antibiotiki in s protivnetnimi zdravi- li. Ušesna bolečina je stalna in hujša kot pri nezapletenem vnetju; lahko se širi proti čeljustnemu sklepu, pogosto se poslabša 373Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 373 ponoči in bolnika budi iz spanca. Bolniki navajajo tudi slabši sluh na prizadetem ušesu, le redko pa imajo povišano telesno temperaturo (1, 19, 20). Bolnikove težave so veliko hujše, kot bi pričakovali glede na izrazitost otoskopskih najdb pri kliničnem pregledu. Koža zuna- njega sluhovoda je otečena, občutljiva in pre- krita z gnojavim izločkom. Bobnič je obi- čajno intakten. Patognomonična za NOE je prisotnost granulacijskega tkiva oz. polipa na meji med hrustančnim in kostnim delom spodnje stene sluhovoda, kar je odraz raz- širitve vnetja prek Santorinijevih fisur na lateralno lobanjsko bazo (1, 19, 20). V zače- tni fazi bolezni in pri imunokompromitira- nih bolnikih so granulacije lahko odsotne in na dnu sluhovoda vidimo le ulceracijo z razgaljeno kostnino (14). Pri razširjeni okužbi se lahko pojavijo tudi glavobol, bole- čina in disfunkcija temporomandibularne- ga sklepa ter trizmus. Zadnji je posledica raz- širitve bolezni na temporomandibularni sklep in masetrsko mišico ter lahko vodi v zmanjšan vnos hrane in tekočin pri bol- niku. Izmed možganskih živcev je najpo- gosteje prizadet obrazni živec. Pri znotraj- lobanjskih zapletih so prisotni znaki prizadetosti osrednjega živčevja (1, 19, 20). Značilnosti NOE pri bolnikih z aidsom se v dobršni meri razlikujejo od tipične predstavitve bolezni. Ob diagnozi so ti bol- niki mlajši in običajno nimajo pridružene sladkorne bolezni. Več je primerov NOE, pri katerih so izolirali predstavnike gliv, pred- vsem iz rodu Aspergillus. Potek bolezni je težji in ima slabšo prognozo. V zunanjem sluhovodu je granulacijsko tkivo pogosto odstotno, kar si lahko razlagamo z zmanj- šano regenerativno sposobnostjo tkiv pri teh bolnikih (21). DIaGNOSTIKa Diagnozo NOE postavimo na osnovi bol- nikove anamneze, klinične slike, labora- torijskih izvidov krvi ter mikrobioloških, histopatoloških in slikovnih preiskav. V kliničnem statusu je pomembno, da poleg otoskopskega pregleda ocenimo tudi delovanje možganskih živcev. Ob prisotnosti znakov prizadetosti osrednjega živčevja opravimo tudi okvirni nevrološki pregled. V krvi je vrednost levkocitov običajno nor- malna ali rahlo povišana, prav tako ni pri- sotnega pomika v levo. Povišana sta hitrost sedimentacije eritrocitov in C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP). S spremljanjem njunih vrednosti lahko dobro ocenimo uspešnost zdravljenja okuž- be. Določimo tudi vrednost krvnega slad- korja in glikiranega hemoglobina (HbA1c), da ocenimo urejenost sladkorne bolezni (20). Pred začetkom protimikrobnega zdra- vljenja napravimo bris sluhovoda za kulti- vacijo bakterijskih in glivičnih povzročite- ljev ter določitev bakterijske odpornosti na antibiotike. Zaradi pogostega dolgotrajne- ga predhodnega zdravljenja z lokalnimi antibiotiki je rezultat brisa lahko tudi nega- tiven (15, 20). V tem primeru ali pa če se sta- nje po uvedbi empiričnega antipsevdomo- nasnega antibiotika ne izboljša, oz. se po začetnem izboljšanju poslabša, moramo pomisliti na možnost glivične superinfek- cije in ponovno odvzeti kužnine za mikro- biološke preiskave (22). Smiselno je napra- viti tudi biopsijo oz. kiretažo morebitnih sprememb v zunanjem sluhovodu za mikro- biološko in histopatološko preiskavo za določitev prisotnosti patogenov in izklju- čitev malignega obolenja (23). Slikovna preiskava izbora za potrditev diagnoze in prikaz razširjenosti okužbe je CT temporalne kosti. Dobro prikaže erozijo temporalne kosti, ki pa radiološko postane vidna šele ob demineralizaciji vsaj tretjine kostnine. V zgodnji fazi osteomielitisa so tako lahko vidne le mehkotkivne spremembe v zunanjem sluhovodu, subtemporalnem, infratemporalnem in parafaringealnem maš- čevju. MRI ima v primerjavi s CT slabšo občutljivost za prikaz erozije kostnine, veli- ko bolje pa zazna prizadetost mehkih tkiv, predvsem kostnega mozga ter možganskih 374 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 374 ovojnic in posledično znotrajlobanjske zaple- te. S CT in z MRI ne moremo zanesljivo razli- kovati med vnetnimi in malignimi procesi na lobanjski bazi (1, 20, 24). Radiološke spre- membe na obeh preiskavah vztrajajo še dolgo po ozdravitvi okužbe, zato je njuna vloga pri spremljanju odziva na zdravljenje omejena. Al Noury in Lofty sta v pregledni raziskavi 12 bolnikov prikazala, da so bile eno leto po začetku zdravljenja na CT pri vseh bolnikih še vedno vidne kortikalne kostne spremembe lobanjske baze, MRI pa je pri 60 % bolnikov pokazala vztrajajoče spre- membe v infratemporalnih mehkih tkivih, pri 33 % pa v kostnem mozgu (25). Izmed nuklearnih preiskav se najpo- gosteje uporablja scintigrafija z radioizo- topom tehnecija, tehnecij metil difosfonatom (angl. technetium 99m-methyl diphosphonate, Tc-99m MDP) in galija (Ga-67 citrat). Tc-99m MDP se kopiči na mestu povečane aktiv- nosti osteoblastov. Spremembe so vidne že pri blagi osteoblastozi, zato osteomielitis lahko zaznamo v zgodnji fazi, ko CT še ne prikaže erozije. Smiselno ga je torej opra- viti ob visokem kliničnem sumu za NOE in negativnem CT-izvidu. Preiskava pa žal ni specifična samo za osteomielitis, saj je pozitivna tudi pri drugih stanjih z obsežnim pregrajevanjem temporalne kostnine, kot so: poškodbe kosti, kostni tumorji in pred- hodne otološke operacije. Obnavljanje kos- tnine poteka še več mesecev ali celo let po izboljšanju kliničnega stanja, zato scinti- grafija ni primerna za ugotavljanje uspeš- nosti zdravljenja (26, 27). Ga-67 citrat se veže na makrofage in retikuloendotelijske celice ter posledično kopiči na mestih aktiv- nega vnetja v kostnini pa tudi v mehkih tki- vih. Bolj kot za potrditev diagnoze je pre- iskava uporabna za prikaz uspešnosti zdravljenja, saj se v nasprotju s tehnecijem kopičenje galija normalizira kmalu po ozdra- vitvi okužbe (28). Scintigrafija z omenje- nima γ-sevalcema pa je povezana z večjimi stroški in s sevanjem ter ni široko dostop- na (29, 30). Za postavitev diagnoze NOE in sprem- ljanje odziva na zdravljenje se v zadnjem času uporablja tudi scintigrafija z ozna- čenimi levkociti. S tehnecijem (tehnecij heksametilpropilenamin oksim, Tc-99m HMPAO) in z indijem (In-111) označene bele krvne celice bolj specifično prikažejo mesta z vnetnim dogajanjem, njihovo kopi- čenje pa sovpada z jakostjo vnetja (31). Preiskavi imata tudi svoje omejitve, saj sta dragi, časovno zamudni, označeni levkoci- ti se lahko kopičijo tudi v normalnem kost- nem mozgu. Opisani so tudi lažno negati- vni rezultati pri blagem vnetju, kar gre verjetno pripisati predvsem diabetični pato- fiziologiji – mikroangiopatija in okrnje- na migratorna funkcija levkocitov vodita v manjše kopičenje levkocitov na mestu vnetja in posledično lažno negativne rezul- tate kljub še ne povsem pozdravljeni okuž- bi (26, 32, 33). Shavit in sodelavci so v retrogradnem pregledu primerov ugotavljali, da bi bila lahko pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomografijo (PET/CT) z radioaktivno označeno glukozo (fluor- deoksiglukoza, 18F-FDG) v primerjavi z dru- gimi nuklearnimi preiskavami zaradi svoje večje občutljivosti in specifičnosti (96 % in 91 %), manjše izpostavljenosti sevanju in boljšega anatomskega prikaza vnetja pri- mernejša in zanesljivejša slikovna metoda za postavitev diagnoze NOE, določitev raz- širjenosti okužbe ter spremljanje odzivno- sti na zdravljenje. 18F-FDG se kopiči v vseh metabolno aktivnih tkivih, tudi rakavih, zato PET/CT specifično ne prikaže samo vnetja. Ob dobrem odzivu na zdravljenje in zmanj- šanju vnetnega procesa zazna upad signa- la brez velikega zamika. Za potrditev res- nične prednosti pa so potrebne dodatne kontrolne raziskave na večjem številu pri- merov (34). DIFERENCIaLNa DIaGNOZa NOE moramo razlikovati od enostavnega vnetja kože zunanjega sluhovoda, kar pa je 375Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 375 v zgodnji fazi bolezni zahtevno. Od prve- ga pregleda pri osebnem zdravniku do postavitve pravilne diagnoze in začetka zdravljenja naj bi v povprečju minilo 70 dni (35). V prid nekrozantni obliki govori- jo Levensonova merila. Ta vključujejo hudo otalgijo, ki se poslabša ponoči, gnojno oto- rejo, neodzivnost na lokalno antimikrobno zdravljenje, prisotnost granulacijskega tkiva v zunanjem sluhovodu, izolacijo P. aerugi- nosa iz ušesnega izločka in prisotnost slad- korne bolezni ali drugega stanja, ki oslabi gostiteljevo imunost (36). Ploščatocelični karcinom (angl. plano- cellular carcinoma, PCC) na koži zunanjega sluhovoda vznikne redko. Kaže se z vztra- jajočo ušesno bolečino in izcedkom iz slu- hovoda. Če se maligni proces razširi na okol- na tkiva, temporalno kost in na lobanjsko bazo, v sluhovodu opazimo tudi granulacije, lahko se pojavi prizadetost spodaj ležečih možganskih živcev. Razlikovanje z NOE samo na osnovi klinične slike je zahtevno. Tudi slikovne preiskave temporalne kosti pri tem niso zanesljive. Na karcinom pomi- slimo ob vztrajanju težav kljub ustrezni antibiotični terapiji, za dokončno potrditev pa je potreben odvzem tkiva za histopato- loško preiskavo (37). V literaturi so sicer opisani posamezni primeri sočasno pri- sotnega PCC in nekrozantnega vnetja slu- hovoda (38). Mukopurulenten izcedek iz sluhovoda je lahko tudi posledica poslabšanja kroni- čnega supurativnega vnetja srednjega ušesa. Zaradi kroničnega draženja je v votlini srednjega ušesa in zunanjem sluhovodu lahko prisoten polip ali granulacijsko tkivo, koža sluhovoda pa otečena in pordela. V na- sprotju z NOE otoreje ne spremlja boleči- na, v bobniču pa je vidna perforacija, ki se ne celi (39). Redko stanje, ki lahko posnema NOE, je holesteatom zunanjega sluhovoda. Raste počasi, vendar invazivno in povzroča ero- zijo sluhovodne stene. Širi se proti votlini srednjega ušesa, mastoidu, polkrožnim kanalom notranjega ušesa, kanalu obraz- nega živca, temporomandibularnemu sklepu in proti lobanjski bazi. Nakopičen epitelijski debris in sekvestri nekrotične kostnine postanejo mesto okužbe, ki se kaže z blago do zmerno ušesno bolečino in izcedkom, redko s poslabšanjem sluha. Za razlikovanje holesteatoma od NOE in PCC je treba napraviti biopsijo (40). Zelo redko lahko paragangliom sred- njega ušesa (lat. glomus tympanicum) pred- re bobnič in v sluhovodu daje videz vnetnega polipa (41). Preostala stanja, ki zaradi prizadetosti temporalne kosti in lobanjske baze v klinični sliki lahko posnemajo NOE, so: tumorji nos- nega dela žrela, meningealni karcinom, multipli mielom, Wegenerjeva granulo- matoza, sarkoidoza in Pagetova bolezen (42). ZDRavLJENJE Zdravljenje bolnikov z NOE vključuje lokal- no in sistemsko protimikrobno zdravljenje, v določenih primerih tudi kirurško obrav- navo. Pomembna sta nadzor krvne gluko- ze in ureditev protidiabetične terapije pri sladkornih bolnikih oz. ustrezna obravna- va drugih stanj, ki oslabijo bolnikov imun- ski sistem (8). V bolnišnico je treba sprejeti bolnike za zdravljenje s parenteralno anti- biotično terapijo in za kiretažo granulacij v zunanjem sluhovodu (20). Lokalno zdravljenje vključuje redno čiš- čenje in po potrebi kiretažo granulacij zunanjega sluhovoda ter uporabo topičnih antibiotikov (8). Temelj zdravljenja NOE predstavlja dolgotrajno sistemsko protimikrobno zdra- vljenje. Empirični antibiotiki prve izbire so fluorokinoloni, predvsem ciprofloksacin. Zadnji je učinkovit proti P. aeruginosa, dobro prehaja v kostnino, v primerjavi z drugimi antipsevdomonasnimi antibiotiki ima malo stranskih učinkov; z njim je mogoče intra- vensko in tudi nadaljevalno peroralno zdra- vljenje. Alternativno lahko uvedemo tudi betalaktamske antibiotike z antipsevdo- 376 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 376 monasnim delovanjem, kot so: ceftazidim, cefepim, piperacilin/tazobaktam, imipe- nem in meropenem v mogoči kombinaciji z gentamicinom. Pred uvedbo začetnega antibiotika je treba napraviti bris zunanje- ga sluhovoda za mikrobiološke preiskave, pozneje pa antibiotik ustrezno prilagoditi glede na izvid kulture brisa in morebitne biopsije oz. kiretaže granulacij sluhovoda (20). Ena glavnih dilem pri obravnavi NOE ostaja trajanje protimikrobnega zdravljenja. Do ponovitve okužbe naj bi prišlo v 9–27 % primerov, najpogostejši razlog pa je ravno prehitra ukinitev antibiotikov (31). Pripo- ročeno trajanje protimikrobnega zdravlje- na je 6–8 tednov. Uspešnost zdravljenja po tem obdobju ocenimo klinično in z razli- čnimi slikovnimi preiskavami, predvsem nuklearnimi, in po potrebi antibiotično zdravljenje podaljšamo. Potrebno je dolgo- trajno ambulantno spremljanje bolnikov, predvsem v prvem letu, z namenom ugo- tovitve ponovitve bolezni (20, 43). V zadnjih letih je v tuji literaturi opisan porast odpornosti bakterij na ciprofloksa- cin (16). To je posledica pogoste uporabe fluorokinolonov za zdravljenje okužb zgor- njih dihal, uporabe lokalnih preparatov za zdravljenje enostavnega akutnega vnetja zunanjega sluhovoda ter nezadostnega antibiotičnega zdravljenja NOE (20). Zaradi tega vse več avtorjev za empirično anti- biotično terapijo NOE priporoča zdravljenje s ciprofloksacinom v kombinaciji s cefalo- sporini tretje generacije oz. z aminogliko- zidi, kar naj bi bilo povezano z boljšim izi- dom zdravljenja v primerjavi z monoterapijo (22, 35, 45, 46). Raziskava o odpornosti P. aeruginosa na različne antibiotike v Slo- veniji iz leta 2014 je sicer pokazala, da je bila omenjena bakterija občutljiva na ciprof- loksacin v 80–84 % (44). Za zdravljenje glivičnega NOE je bilo dolgo časa indicirano dolgotrajno vsaj 12- -tedensko zdravljenje z amfotericinom B, ki pa lahko zaradi svoje nefrotoksičnosti poslabša ledvično funkcijo, ki je pri slad- kornih bolnikih že tako ali tako pogosto oslabljena. V zadnjem času se zato za zdra- vljenje invazivne aspergiloze vse pogoste- je uporabljata liposomalni amfotericin B in vorikonazol, ki imata manj stranskih učin- kov (47, 48). Za zdravljenje osteomielitisa lobanjske baze, ki ga povzročajo glive iz rodu Candida, se priporoča zdravljenje s flu- konazolom ali kaspofunginom (49). Izolacija glivičnih povzročiteljev je lahko posledica superinfekcije ob predhodni bakterijski okužbi, zato je poleg uvedbe sistemskega antimikotika še vedno potrebno nadaljnjo zdravljenje z antipsevdomonasnimi anti- biotiki (50). Pred razpoložljivostjo sistemskih antip- sevdomonasnih antibiotikov so bili otoki- rurški posegi in posegi na lobanjski bazi gla- vni način zdravljenja NOE, kar je bilo povezano s slabim izidom zdravljenja in z visoko smrtnostjo (51). Kirurško zdra- vljenje je tako danes omejeno predvsem na kiretažo granulacij, s katero zmanjšamo vnetno žarišče v zunanjem sluhovodu in dosežemo boljše prehajanje topičnih anti- mikrobnih zdravil v okolna tkiva (1). Nekateri avtorji v izbranih primerih in indikacijah pri- poročajo odstranitev nekrotičnih kostnih sekvestrov, drenažo morebitnih abscesov, mastoidektomijo in petrosektomijo (1, 51). Vloga hiperbarične oksigenacije v zdra- vljenju NOE ostaja nejasna. Zdravljenje s hiperbarično komoro izboljša tkivno hipoksijo, poveča oksidativno uničevanje patogenov na mestu vnetja ter spodbuja angiogenezo in osteoneogenezo, vendar zahteva večtedenske vsakodnevne terapije in je povezano s stranskimi učinki, kot so: kisikova toksičnost, barotravma in perfora- cija bobniča (20). Cochraneova analiza ni našla nobenih randomiziranih kontrolnih raziskav, ki bi primerjale učinkovitost hiper- barične oksigenacije s sistemskim protimi- krobnim in kirurškim zdravljenjem ter tako prikazale učinkovitost tega načina zdra- vljenja (52). Nekateri avtorji jo kljub temu priporočajo kot dopolnilno zdravljenje 377Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 377 napredovalega osteomielitisa lobanjske baze, ki se slabo odziva na sistemske antibioti- ke (20). PROGNOZa Umrljivost zaradi NOE je bila še pred nekaj desetletji nekoliko večja kot 50%. Z boljšim poznavanjem stanja, s hitrejšo postavitvi- jo diagnoze, z razvojem novih antipsevdo- monasnih antibiotikov in manj invazivnim kirurškim zdravljenjem se je smrtnost zmanj- šala na okoli 15 % in je predvsem posledica znotrajlobanjskih zapletov ter pridruženih bolezenskih stanj starejše populacije, ki naj- pogosteje zboleva za NOE (14, 16). Prizadetost možganskih živcev je dolgo časa veljala za slab prognostični dejavnik. Mani, Soudry in sodelavci pa so v svojih raziskavah ugotavljali ravno nasprotno – prizadetost obraznega živca je pokazatelj napredovale okužbe, ni pa povezana s slab- šim preživetjem. V primerjavi z drugimi možganskimi živci je povrnitev funkcije obraznega živca slabša in zato slab poka- zatelj uspešnosti zdravljenja (13, 53). ZaKLJUČEK Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda kljub uporabi antipsevdomonasnih anti- biotikov ostaja resna invazivna okužba. Nanjo moramo pomisliti predvsem pri sladkornih bolnikih ali drugače imuno- kompromitiranih posameznikih, pri katerih ušesna bolečina in znaki vnetja zunanjega sluhovoda vztrajajo kljub ustrezni lokalni antibiotični terapiji. Potrebna sta čimprej- šnja postavitev diagnoze in začetek s sistem- skim protimikrobnim zdravljenjem, saj lahko neprepoznana okužba vodi v osteo- mielitis lobanjske baze s prizadetostjo mož- ganskih živcev in pogosto smrtnimi zno- trajlobanjskimi zapleti. 378 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 378 LITERaTURa 1. Sreepada GS, Kwartler JA. Skull base osteomyelitis secondary to malignant otitis externa. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2003; 11 (5): 316–23. 2. Kumar SP, Singh U. Malignant otitis externa-A review. J Infect Dis Ther. 2015; 3: 204. 3. Vourexakis Z, Kos MI, Guyot JP. Atypical presentations of malignant otitis externa. J Laryngol Otol. 2010; 124 (11): 1205–8. 4. Meltzer PE, Kelemen G. Pyocyaneous osteomyelitis of the temporal bone, mandible and zygoma. Laryngoscope. 1959; 69 (10): 1300–16. 5. Chandler JR. Malignant external otitis. Laryngoscope. 1968; 78 (8): 1257–94. 6. Chawdhary G, Pankhania M, Douglas S, et al. Current management of necrotising otitis externa in the UK: survey of 221 UK otolaryngologists. Acta Otolaryngol. 2017; 137 (8): 818–22. 7. Cohen AS, Brener A, Roth Y. Diabetes in the practice of otolaryngology. Diabetes Metab Syndr. 2019; 13 (2): 1141–50. 8. Handzel O, Halperin D. Necrotizing (malignant) external otitis. Am Fam Physician. 2003; 68 (2): 309–12. 9. Hollis S, Evans K. Management of malignant (necrotising) otitis externa. Journal Laryngol Otol. 2011; 125 (12): 1212–7. 10. Eguchi T, Basugi A, Kanai I, et al. Malignant external otitis following radiotherapy for oral cancer: A case report. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (21): 21–3. 11. Rubin J, Yu VL, Stool SE. Malignant external otitis in children. Journal Pediatr. 1988; 113 (6): 965–70. 12. Chen JC, Yeh CF, Shiao AS, et al. Temporal bone osteomyelitis: The relationship with malignant otitis externa, the diagnostic dilemma, and changing trends. ScientificWorldJournal. 2014; 2014: 591714. 13. Mani N, Sudhoff H, Rajagopal S, et al. Cranial nerve involvement in malignant external otitis: Implications for clinical outcome. Laryngoscope. 2007; 117 (5): 907–10. 14. Long DA, Koyfman A, Long B. An emergency medicine-focused review of malignant otitis externa. Am J Emerg Med. 2020; 38 (8): 1671–8. 15. Grandis JR, Branstetter 4th BF, Yu VL. The changing face of malignant (necrotising) external otitis: Clinical, radiological, and anatomic correlations. Lancet Infect Dis. 2004; 4 (1): 34–9. 16. McLaren O. Malignant otitis externa: A review of investigations and management. Int J Curr Res. 2016; 8 (6): 32765–70. 17. Chaudhary HA, Ibrahim WH, Yousaf Z, et al. Fungal malignant otitis externa involves a cascade of complica- tions culminating in pseudoaneurysm of internal maxillary artery: A case report. Am J Case Rep. 2019; 20: 562–6. 18. Martin TJ, Kerschner JE, Flanary VA. Fungal causes of otitis externa and tympanostomy tube otorrhea. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005; 69 (11): 1503–8. 19. Kristiansen P. The diagnosis and management of malignant (necrotizing) otitis externa. J Am Acad Nurse Pract. 1999; 11 (7): 297–300. 20. Carfrae MJ, Kesser BW. Malignant otitis externa. Otolaryngol Clin North Am. 2008; 41 (3): 537–49. 21. Ress BD, Luntz M, Telischi FF, et al. Necrotizing external otitis in patients with AIDS. Laryngoscope. 1997; 107 (4): 456–60. 22. Hasibi M, Ashtiani MK, Motassadi ZM, et al. A treatment protocol for management of bacterial and fungal malignant external otitis: A large cohort in Tehran, Iran. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2017; 126 (7): 561–7. 23. Khan MA, Quadri SAQ, Kazmi AS, et al. A comprehensive review of skull base osteomyelitis: Diagnostic and therapeutic challenges among various presentations. Asian J Neurosurg. 2018; 13 (4): 959–70. 24. Adams A, Offiah C. Central skull base osteomyelitis as a complication of necrotizing otitis externa: Imaging findings, complications, and challenges of diagnosis. Clin Radiol. 2012; 67 (10): 7–16. 25. Al-Noury K, Lotfy A. Computed tomography and magnetic resonance imaging findings before and after treatment of patients with malignant external otitis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011; 268 (12): 1727–34. 26. Van Kroonenburgh AMJL, van der Meer WL, Bothof RJP, et al. Advanced imaging techniques in skull base osteomyelitis due to malignant otitis externa. Curr Radiol Rep. 2018; 6 (1): 1–14. 27. Okpala NCE, Siraj QH, Nilssen E, et al. Radiological and radionuclide investigation of malignant otitis externa. J Laryngol Otol. 2005; 119 (1): 71–5. 28. Mehrotra P, Elbadawey MR, Zammit-Maempel I. Spectrum of radiological appearances of necrotising external otitis: A pictorial review. Journal Laryngol Otol. 2011; 125 (11): 1109–15. 379Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 379 29. Sturm JJ, Stern Shavit S, Lalwani AK. What is the best test for diagnosis and monitoring treatment response in malignant otitis externa? Laryngoscope. 2020; 130 (11): 2516–7. 30. Moss WJ, Finegersh A, Narayanan A, et al. Meta-analysis does not support routine traditional nuclear medicine studies for malignant otitis. Laryngoscope. 2020; 130 (7): 1812–6. 31. Rozenblum-Beddok L, Verillaud B, Paycha F, et al. 99mTc-HMPAO-leukocyte scintigraphy for diagnosis and therapy monitoring of skull base osteomyelitis. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2018; 3 (3): 218–24. 32. Redleaf MI, Angeli SI, McCabe BF. Indium 111-labeled white blood cells scintigraphy as an unreliable indicator of malignant external otitis resolution. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1994; 103 (6): 444–8. 33. Weber PC, Seabold JE, Graham SM, et al. Evaluation of temporal and facial osteomyelitis by simultaneous in-WBC/Tc-99m-MDP bone SPECT scintigraphy and computed tomography scan. Otolaryngol Head Neck Surg. 1995; 113 (1): 36–41. 34. Stern Shavit S, Bernstine H, Sopov V, et al. FDG-PET/CT for diagnosis and follow-up of necrotizing (malignant) external otitis. Laryngoscope. 2019; 129 (4): 961–6. 35. Mahdyoun P, Pulcini C, Gahide I, et al. Necrotizing otitis externa: A systematic review. Otol Neurotol. 2013; 34 (4): 620–9. 36. Bruschini L, Berrettini S, Christina C, et al. Extensive skull base osteomyelitis secondary to malignant otitis externa. J Int Adv Otol. 2019; 15 (3): 463–5. 37. Seema M, Arun PS, Junaid NM, et al. Temporal bone carcinoma mimicking as malignant otitis externa. Glob J Otolaryngol. 2017; 9 (5): 555773. 38. Chin RY, Nguyen TBV. Synchronous malignant otitis externa and squamous cell carcinoma of the external auditory canal. Case Rep Otolaryngol. 2013; 2013: 837169. 39. Wallis S, Atkinson H, Coatesworth AP. Chronic otitis media. Postgrad Med. 2015; 127 (4): 391–5. 40. Sayles M, Kamel HA, Fahmy FF. Operative management of external auditory canal cholesteatoma: Case series and literature review. J Laryngol Otol. 2013; 127 (9): 859–66. 41. Marzo SJ, Leonetti JP. Invasive fungal and bacterial infections of the temporal bone. Laryngoscope. 2003; 113 (9): 1503–7. 42. Linstrom CJ, Lucente FE. Diseases of the external ear. In: Hirsch BE, Jackler JK, eds. Bailey’s head and neck surgery: Otolaryngology. 5th ed. Vol. 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2014. p. 2340–2343. 43. Courson AM, Vikram HR, Barrs DM. What are the criteria for terminating treatment for necrotizing (malignant) otitis externa? Laryngoscope. 2014; 124 (2): 361–2. 44. Fojkar M. Odpornost bakterije Pseudomonas aeruginosa proti izbranim antibiotikom [diplomsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2014. 45. Pulcini C, Mahdyoun P, Cua E, et al. Antibiotic therapy in necrotising external otitis: Case series of 32 patients and review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012; 31 (12): 3287–94. 46. Chen YA, Chan KC, Chen CK, et al. Differential diagnosis and treatments of necrotizing otitis externa: A report of 19 cases. Auris Nasus Larynx. 2011; 38 (6): 666–70. 47. Pichon M, Joly V, Argy N, et al. Aspergillus flavus malignant external otitis in a diabetic patient: Case report and literature review. Infection. 2020; 48 (2): 193–203. 48. Mion M, Bovo R, Marchese-Ragona R, et al. Outcome predictors of treatment effectiveness for fungal malignant external otitis: A systematic review. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2015; 35 (5): 307–13. 49. Fernández-Ruiz M, Ruiz-Ruigómez M, Montojo J. Candida albicans skull base osteomyelitis due to malignant otitis externa: The role of echinocandin therapy associated with surgical debridement. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2020; 38 (2): 89–91. 50. Bowles PF, Perkins V, Schechter E. Fungal malignant otitis externa. BMJ Case Reports. 2017; 2017: bcr2016218420. 51. Peled C, Parra A, El-Saied S, et al. Surgery for necrotizing otitis externa—indications and surgical findings. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020; 277 (5): 1327–34. 52. Phillips JS, Jones SEM. Hyperbaric oxygen as an adjuvant treatment for malignant otitis externa. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013 (5): CD004617. 53. Soudry E, Joshua BZ, Sulkes J, et al. Characteristics and prognosis of malignant external otitis with facial paralysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 133 (10): 1002–4. Prispelo 9. 3. 2021 380 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 380