Ženske, moškĺ in ľak debelega čľevesa Mag. Erik Škof Rak debelega črevesa in danke je postal v zadnjih letih najpogostejši rak v Sloveniji. Po podatkih iz Registra rakaza Slovenijo je zarakom debelega črevesa in danke leta 2003 zbolelo 1198 bolnikov (673 moških in 525 žensk)' Pri moških je po incidenci na tretjem mestu, takoj za pljučnim in kožnim ľakom (ne maligni melanom). Pľi ženskah je pľav tako po incidenci na tretjem mestu, takoj za rakom dojk in kožnim rakom (ne maligni melanom). Rak debelega črevęsa in dankę se večinoma pojavlja po 60. letu starosti, lahko pa se bolezen pojavi tudi pľej. Gre zaozdravljivo bolezen, čeje odkľita dovolj zgodaj, ko je bolezen še omejena na črevo. Vzrok za nastanek bolezni še ni znan. V večini pľimerov se pojavi sporadično (slučajno), |ev 5 % je bolezęn podedovana (familiarna polipoza). Dejavniki tvegĄa za pojav bolezni so: staľost, vpliv okolja (prehľana, alkohol, kajenje, nezdravo življenje), črevesni polipi, kľonične vnetne črevesnę bolezni (ulcerozni colitis, Crohnova bolezen), družinska obremenjenost. Znaki ĺn simptomĺ Znakiinsimptomi bolezni so lahko bolečine v trebuhu, napenjanje, vetľovi, spremembe v odvajanju blata (izmenjavata sę zaprt1e in đriska), kľi v blatu, čmo blato, slabost in bruhanje, hujšanje. Tumoľji pogosto povzľočijo prikito krvavitęv izprebavil,ki privede do slabokľvnosti s posledično utrujenostjo, z vľtoglavico, s šumenjem v ušesih, ... omenjeni znaki in simptomi so nespeciťrčni - lahko se pojavljajo pri številnih drugih nenevarnih boleznih. Na raka je potrebno pomisliti, kadar težavę trajajo dlje časa. Pľeiskave Dĺgitoľektalni pľegledje osnovna pľeiskava' s katero zdravnik s pľstom otipa večino tumoľjev v spodnji polovici danke, del pregledaje tudi ugotavljanje prisotnosti kľvi Mag. Erik Škof, dľ. med. onkološki inštitut Ljublj ana 121 v blatu (hematest blata)' Pri sumu na kľvavitev iz črevesa se opľavi hematest blata, ki lahko odkľije pľikrito krvavitev. Refęrenčna preiskava za odkľivanje ľaka na debelem čręvesu in danki je kolonoskopija. S to preiskavo se z endoskopom pľegleda celotno debelo čľevo in zadnji del tankega čľevesa. Med pľeiskavo se lahko odkrijejo in istočasno odstranijo izľastki na čľevesu (polipi)' Če pľi pľeiskavi zdravnik opazi tumoľ, odvzame delčęk tkiva za pľeiskavo (biopsija) in ga pošlje na histološki pľegled, ki potrdi ali ovržę sum na ľaka' Danes vemo, da večina rakov na debelęm čľevesu in danki nastane iz polipov, ki lahko rastejo več let in postopno postanejo rakavi. Če zdravnik postavi diagnozo ľak, je potľebno opraviti še preiskave za zamejitev bolezni: UZ ali CT trebuha in RTG slikanje pljuč. V primeru raka na danki je potrebno opľaviti še endoskopski UZ danke zaradi ocene invazi1e (globina tumoľja, pľizadetost bezgavk). S temi pľeiskavami sę ocęni razšiľjenost bolezni (stadij). Zdľavljenje osnovno zdravljenje zgodnjih stadijev (stadij I' II, III) raka debelega čľevesa in danke je opeľacija. Tudi pri napredovali bolezni (stadij IV) je operacija večinoma pľiporočljiva, saj bi v nasprotnem primeľu tumoľ lahko povzročil zapoÍo črevesa (ileus), kľvavitev ali peľfoľacijo čľevesa. Pri operaciji se odstľani tumor in pripadajoče bezgavke. Proste konce čľevesa se nato zašije skupaj. Če to ni možno sę naredi poYezava med čręvęsom in tľebušno steno (stoma). Kirurg med opeľacijo natančno pregleda celoten trebuh, vključno zjetri, ki so pogosto prvo mesto zaľazsoj bolezni. Tumoľ s pľipadajočimi bezgavkami potem pogleda patolog' ki pod mikľoskopom ugotovi za kakšen ľak gľe (običajno gre zažIezni ľak - adenokarcinom), oceni stopnjo malignosti tumorja (gľadus), stopnjo iĺvazije v globino (T1-4)' prešteje štęvilo odstranjenih bezgavk (N) in deleŽ pľizaďetih bezgavk, ter opiše, ali je bil tumor odstranjen v celoti ali ne. S pomočjo opeľacijskegazapĺsa, histološkega izvidaterUZ (CT) trebuha in RTG slike pljuč se nato določi stadij bolezni, od katerega je odvisno, alije potľebno še dopolnilno (adjuvantno) zdravljenje po operaciji ali ne' Pri zgodnjem raku danke (stadij I, II, III) se priporoča pľed opeľacijo zdravljeĺje z obsevanjem (neoadjuvantna radĺoteľapĺja), ki se mu praviloma priključi kemoteľapija (neoadjuvantna kemoradioteľapija). 122 Po operaciji je nadaljnje zdľavljenje odvisno od stadija bolezni. Danes vemo, da je pľi bolnikih z ľakom debelega čľevesa potľebno dopolnilno (adjuvantno) zdľavljenje s kemoterapijo pľi bolezni v stadiju III, pľi stadiju II se zaenkĺat pripoľoča adjuvantno zdrav|jeĄe s kemoterapijo le v pľimeru slabih prognostičnih dejavnikov (opeľacija v ileusu, velik tumoľ (T4), vaskulaľna iĺvan1a, limfatična invazija, opeľacija blizu roba oz. v ľob tumorja (Rl)' majhno število odstľanjenih bezgavk (<12), mlajši bolniki). Pľi raku danke je potrebno adjuvantno zdravljenje pri stadiju II in III in siceľ kombiniľano zdľavljenje s kemoterapijo in z obsevanjem (adjuvantna kemoradĺo- terapija), seveda v kolikor niso bili bolniki že pred operacijo obsevani. V tem primeru so bolniki deležni adjuvantnega zdľavljenja s kemoteľapijo. Zađnji dve leti se pľi adjuvantnem zdravljenju ľaka debelega črevesa in danke pľi nas uporablja večinoma kapecitabin (Xeloda@) v monoterapiji. To je zdravilo, ki se je izkazalo za vaffio in vsaj tako učinkovito kot dobľi staľi 5-FU, ki se je pľed tem vrsto let uporabljal pri adjuvantnem zdravljenju' Pľednost kapecitabina je v tem, da je v obliki tablet, poleg tega ima manj stranskih učinkov. Najpogostejša stranska učinka kapecitabina sta diareja in t. i. sindľom ľoka-noga' ki se ľedko pojavita v hudi obliki, ki bi zahtevala pľekinitev zdľavljenja. Poleg kapecitabina se v zaďnjem času pľi adjuvantnem zdľavljenju vse bolj upoľablja zdravilo oxaliplatin, vęndar nikoli v monoteľapiji, ampak v kombinacij i z zdravilom 5-FU (shema FOLFOX) ali v kombinaciji s kapecitabinom (shema XELOX). V Sloveniji v kĺatkęm pričakujemo registľacijo za obe shemi. Zaenkĺat upoľabljamo oxaliplatin pľi adjuvantnem zdľavljenju le pri bolnikih s stadijem III ľaka debelega črevesa in danke, ki imajo slabo prognozo in so brez sočasnih bolezni. Adjuvantno zdľavljenje tľaja 6 mesecev. Seveda lahko le-to zdravljenje izvajainvodi le intęľnist onkolog! Po zaključenem adjuvantnem zdľavljenju je potrebno sledenje bolnikov: aÍIamneza, klinični pľegled, odvzęm kĺvi (hemogram, elektroliti, retenti, jetrni encimi, tumorski marker CEA), UZtrebuhavsake 3 mesęce prvi dve leti, nato naslednji dve leti vsakih 6 mesecev, ter nato na 1 lęto - skupno 5 let. V roku 1 lęta po zaključenem zdravljenju je potrebno opraviti kontrolno kolonoskopijo. 123 Zdravljenje napredovale bolezni (stadij IV) pľi raku debelega čľevesa in danke Po odstranitvi pľimarnega tumorja na debelem čręvęsu in danki so bolniki z napredovalo boleznijo praviloma zdravljeni s kemoteľapĺjo. Seveđa to velja za bolnike, ki so za takšno vľsto zdravljenja sposobni - biti morajo v zadovoljivi kondiciji, poleg tega morajo krvni izvidi to dopuščati (primerno delovanje ledvic, jeter, srca, kostnega mozga). Kemoterapija vključuje naslednja zďrav1Ia (citostatike): Irinotekan, oxaliplatin, 5-FU, kalcijev folinat (LV), kapecitabin. Poleg citostatikov imamo od leta 2006v Sloveniji na vol-io tudi đve t. i. ttiološkĺ zdľavilĺ: cetuximab (Eľbitux@) in bevacizumab (Avastin@), ki se vedno kombinirata s kemoteľapijo, saj sama nista učinkovita. Praviloma se citostatiki upoľabljajo v različnih kombinacijah (shemah), le ľedko v monoterapiji. Imena shem so začętice citostatikov, ki so v shemah: FOLFIRI: 5-FU+LV+Irinotekan, FOLFOX: 5-Fu+Lv+Oxaliplatin, XELIRI: Xelodatlrinotekan, XELOX: Xeloda+oxaliplatin. Verjetnost odgovora na katęrokoli zgorai navedeno shemo citostatikov v pľvem zdravljenjuje 50-60-odstotna, v kasnejšem zdľavljenju je verjetnost odgovora manjša. Pri zdľavljenju napredovalega raka debelega čľevesa in danke velja, da vrstni red zďravIjenjazzgoraj navedenimi shemami niti ni pomemben, važno je le' da, če je to le mogoče, bolniki dobijo med zdravljenjem vse zgoraj naštete citostatike. Bęvacizumab (Avastin@) je humanizirano pľotitelo proti ľastnemu faktorju za žile (VEGF). VEGF je ľastni fakÍor za nastanek novih žil. S svojo vezavo na VEGF bęvacizumab prepreči tumorju razrast ožilja, preko kateľega bi dobival snovi, ki so potľebne zarasttumoľja, istočasno se s tem zmanjša možnost zamętastazitanje preko ži1..Zaradísvojega delovanja na ž1lebęvacizumab omogoči boljšo dostavo citostatikov v sam tumor, zato je učinek citostatika boljši. Trenutno se bevacizumab uporubljaza prvo zdľavljenje napredovalega ľaka debelega črevęsa in danke v kombinaciji s kemoteľapijo' Danes Vemo, da dodatek bevacizumaba h kemoteľapiji zvcča veľjehlost odgovora na zdľavljenję za ďođatnih 10-20 %. Kot vsako zdravilo ima tudi bevacizumab stľanske učinke' ki pa so dľugačni od t. i. klasičnih sopojavov pľi citostatikih. Najpogostejši stranski učinki bevacizumaba so: zvečana veľjetnost za kľvavitve ali tľombembolične zaplete, zvečanje kvnega tlaka, proteinuľija. 124 Cetuximab (Erbitux@) je himeľno protitelo proti ľeceptorju za epidermalni rastni faktoľ (EGFR). S svojo vęzavo na EGFR cetuximab zavrę rast tumorja. Zaradi svoje znač,1lnę zgradbe (pol humano-pol mišje protitelo) se lahko pojavi huda alergična reakcija, zato je obvezno pred aplikacijo cetuximaba apliciľati antihistaminik intravenozno. Tľenutno se uporablja pri bolnikih' pľi katerih je prišlo do progresa bolezni medtem, ko so bili zdľavljeni s kemoterapijo, ki je vsebovala lľinotekan. Veľjetnost odgovora na ponovno zdravljenje z Irinotekanom, tokĺat v kombinaciji s cetuximabom je 20 %. Posebnost cetuximaba je kožni izpuščaj, večinoma v obliki aken, ki se običajno pojavi v tľeh tednih od pričetka zdravljenja. Izpuščaj je tudi napovedni dejavnik za uspešnost zdravljenja-bolj ko je izrazit,večji je učinek na tumor. Za tapredovali rak debelega črevesa in danke velja, da naj bi imelo okoli 50 % bolnikov mętastaze Samo V jetrih. Pri teh bolnikih je cilj zdľavljenja s kemoterapijo in z biološkimi zdravili zmanjšati število in velikost metastaz v jetrih' tako da bi postala bolezen opeľabilna oz. dabibilamožna opeľacija jetrnĺh metastaz. Takemu zdravljenju pľavimo neoadjuvantno zdľavljenje' Danes vemo, da opeľacija jetrnih zasevkov omogoča večletna preživetja, možna je tudi ozdravitev, medtem ko bolniki z inoperabilnimi jetrnimi zasevki le redko živijo 5 let in več. Če je bolezen napredovala na več oľganov, je namen zdravljenja s kemoterapijo brez bioloških zdľavll ali z ĺjimi podaljševanje življenja. V takem primeru je pomembna predvsem kvaliteta življenja takih bolnikov, zato moramo biti onkologi pazljivĺ, da s samim zdravljenjem ne naredimo bolniku več škode kot koristi. Legenda: Stadij I: tumoľ na površini debelega črevesa ali danke Stadij II: tumorje pľodrl v globino' vendar niprizađelbezgavk Stadij III: tumorje prodrl v globino, pńzadete so bezgavke' ni oddaljenih zasevkov Stadij IV: pľisotni so oddaljeni zasęvki v drugih organih (etra, pljuča, ..) t2s Liteľaturg: l. 'lwelves C, Wong A, Nowacki MP et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-704. 2' Aldľe l Boni C' MounedjĹBoudiaf L et al. oxaliplatin, fluorouľacil' and leucovorin as adjuvant tľeatment foľ colon canceľ. N Engl J Med 2004;3 50:2343-51. 3. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD et al. Bevacizumab in combination with _fluorouracil and leucovorin: an active ľegimen for first-line metastatic colorectal canceľ. J Clin oncol 2005 ;23 :3 502-8. 4. Schmoll HJ, Cartwľight l Tabernero J et al. Phase III tľial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant theľapy for stage III colon canceľ: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007;25:102-9. 5. Cunningham D, Humbletl Siena S, et al' Aľandomized compaľison of cetuximab monotheľapy and cetuximab plus irinotecan in iľinotecan-refľactory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351;4.11-9. 6. Van Cutsem E, Humblet Y, Gelderblom H, et al. ASCO 2007 Gastrointestinal Cancers Symposium, Orlando, USA January 2007 - Abstract. 126