Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 Oznaka poročila: ARRS_ZV_RPROG_ZP_2008/1309 ZAKLJUČNO POROČILO O REZULTATIH RAZISKOVALNEGA PROGRAMA V OBDOBJU 2004-2008 A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROGRAMU 1. Osnovni podatki o raziskovalnem programu Šifra programa P1-0340 Naslov programa Načrtovanje in predklinični razvoj novih zdravilnih učinkovin Vodja programa 1878 Uroš Urleb Obseg raziskovalnih ur 12.750 Cenovni razred D Trajanje programa 07.2006 - 12.2008 Izvajalke programa (raziskovalne organizacije in/ali koncesionarji) 258 Lek farmacevtska družba d.d. B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROGRAMA 2. Poročilo o realizaciji programa raziskovalnega programa1 Programska skupina Lek, Raziskave učinkovin je v okviru programskega financiranja delovala le leto in pol (od junija 2006) in ne od začetka l. 2004, kakor ostale programske skupine. Obseg raziskovalnih rezultatov je zato manjši, vendar so rezultati znanstveno vrhunski in relevantni. V okviru programske skupine smo delovali na področju odkrivanja, načrtovanja in predkliničnega razvoja novih zdravilnih učinkovin. V raziskovalnem procesu smo identificirali nove spojine vodnice na osnovi delovanja na biološko pomembne tarče, ki so ključne za različna bolezenska stanja /beta laktamaze, ki imajo ključno vlogo pri razvoju bakterijske rezistence, Mur-ligaze, ki so atraktivna in validirana tarča za nove protibakterijske učinkovine, trombin, ki je ključni encim hemostaze in biološko signalno pot v biosintezi holesterola z namenom odkriti nove hipolipidemike/. Predlagali smo strategijo raziskovanja na področju novih protibakterijsko delujočih učinkovin. /Chopra I. et al. Treatment of health-care-associated infections caused by Gram-negative bacteria: a consensus statement. The Lancet Infectious Diseases, 2008, 8, 133-139./ Ekspresija beta laktamaz v patogenih bakterijah je najbolj pogosta oblika rezistence na beta laktamske antibiotike. Na področju inhibitorjev beta-laktamaz smo načrtovali in sintetizirali nove zaviralce, ki imajo delovanje na beta-laktamaze razredov A, C in D in so v predklinični fazi razvoja. /Plantan I. et al., 4-Substituted trinems as broad spectrum [beta]-lactamase inhibitors. J. Med. Chem., 2007, 50, 4113-4121/ Pripravili smo kristalno strukturo kompleksa beta-laktamaza razreda C (P-99) s spojinama LK- 157 in LK-171. Na osnovi struktur smo razložili razlike v jakosti delovanja obeh spojin in prepoznali nujne strukturne elemente in stereokemijo spojin, ki je pomembna za delovanje za delovanje. Vpeljali smo farmakokinetične študije v in vivo pogojih in razvili ustrezne bioanalitske metode in farmakokinetično analizo. Z mikrobiološkimi študijami smo potrdili delovanje na več kot 400 sevih od katerih so številni Program P1-0340 Stran 1 od Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 imeli okarakterizirane beta laktamaze. /Preželj et al, In vitro Activity of LK-157, AS Novel Tricyclic Carbapenem b-Lactamase inhibitor, ICAAC, Chicago 2007/ Na osnovi mikrobioloških študij inhibitojev beta-laktamaz v kombinacijah z antibiotiki smo določili najboljše kombinacije in jih patentno zaščitili /Preželj et al., European Procedure (EPA) - 13 Feb 2007 - 07102241.2-patentna prijava še ni objavljena/ Z eksperimenti na miših smo potrdili, da so kombinacije učinkovite tudi v in vivo pogojih. /Lek-interno poročilo 2008/ Stabilnostne in toksikološke študije so potrdile odlične lastnosti spojine vodnice. /Preželj et al; Stability of 10-Ethylidene Trinems, PK of LK-157 and design of prodrug esters, ICAAC, Chicago 2007/ V procesu optimizacije spojine vodnice smo odkrili nov učinkovitejši inhibitor beta-laktamaz, ki ga testiramo v obsežni mikrobiološki študiji./ vložena evropska patentna prijava v letu 2008/. Poleg učinkovin primernih za parenterlano aplikacijo, smo načrtovali tudi ustrezna predzdravila inhibitorjev beta laktamaz, primernih za per os aplikacijo. Seriji sintetiziranih novih spojin smo določili ADMET profil z in silico metodami in na osnovi izračunov naredili teste permeabilnosti. Spojina LK-176E1 /patentna prijava v pripravi/ je imela odlične lastnosti permeabilnsti in selektivne kemijske in encimske stabilnosti in razgradljvosti. / vložena evropska patentna prijava v letu 2008/. Načrtovali in razvili smo alternativne sintezne poti za ključne intermediate v sintezi beta laktamskih trinemskih derivatov. /Urleb et al., A novel process for the preparation of 1'-hydroxy-2'-substituted cyclohexyl azetidin-2-ones WO PCT 19 Sep 2006 PCT/EP06/009101/ V drugem delu raziskav smo načrtovali nove inhibitorje Mur-ligaz, ki so esencialni bakterijski encimi v biosintezi peptidoglikana. /Kotnik M et al.,Development of novel inhibitors targeting intracellular steps of peptidoglycan biosynythesis. Curr. Pharm. Design.,2007, 13, 2283-2309./ Na osnovi poznavanja kristalne strukture encimov v kompleksih s substrati ali produkti smo načrtovali ustrezne farmakoforne modele in z metodo strukturno-podprtega računalniškega načrtovanja in virtualnega rešetanja pregledali baze spojin (> 2 milijona). Z vstavljanjem spojin v aktivno mesto proteina in študijem interakcij smo izbrali več razredov spojin, ki smo jih uporabili kot izhodišče za sintezne transformacije in izboljšanje učinkovitosti. Pripravili smo azolidinski tip inhibitorjev encima MuE, vložena evropska patentna prijava / Kotnik, M et al., Azolidine compounds as Murein Ligase inhibitor antibiotics; 10 Oct 2006, EP 06122058.8/ Načrtovali smo tudi inhibitorje prehodnega stanja, ki temeljijo na mehanizmu katalize Mur-ligaz. Pripravili smo komplekse spojin s kristali MurD encima in rezultati so odlično izhodišče za nadalnje načrtovanje novih zaviralcev. Kristalne strukture so prve objavljene strukture MurD encima z zaviralci v svetovnem merilu. /Kotnik M et al., Structural and functional characterization of enantiomeric glutamic acid derivatives as potential transition state analogue inhibitors of MurD ligase. J. Mol.Biol., 2007, 370, 107-115/ Na osnovi struktur in izračunov smo ovrednotili interakcije med ligandom in encimom z metodami kvantne kemije in z metodami, ki uporabljajo potencialno polje sil (molekulska dinamika, Monte Carlo). Na ta način pridobljeni ključni podatki nam omogočajo v novem ciklusu načrtovanje - sinteza - testiranje - struktura kompleksa izboljšanje učinkovitosti in selektivnosti inhibitorjev / Perdih A. et al., Targeted molecular dynamics simulation studies of binding and conformational changes in E. coli MurD. Proteins., 2007, 68, 243-254./ V okviru raziskav smo razvili primarni test (biokemijski) in sekundarni test (LC-MS) za ugotavljanje aktivnosti zaviralcev Mur ligaz. /članek v pripravi/ Druga komplementarna pot, ki smo jo uporabili, je rešetanje baze ligandov z vezavo na protein v raztopini z eksperimentalnimi NMR spektroskopskimi pristopi in vezavo na imobiliziran encim z metodo površinske plazmonske resonance. Z uporabo NMR metode z neoznačenim proteinom smo ugotovili, kateri strukturni del inhibitorjev stopa v interakcije s proteinom, v pripravi je tudi izotopsko označeni encim MurD. /SIMČIČ, M et al. NMR and molecular dynamics study of the binding mode of naphthalene-N-sulfonyl-d-glutamic acid derivatives: novel MurD ligase inhibitorsJ. med. chem., 2009, str. 1-10] JCR IF (2007): 4.895,/ Vpeljali smo teste testiranja citotoksičnosti na dveh celičnih linijah s tehnologijo visokega pretoka (HTS), ki nam omogoča testiranje več tisoč spojin v kratkem obdobju /Članek Petrenel L., »Evaluation of three screening assays for detection of cytotoxicity of new Program P1-0340 Stran 2 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 antibacterial agents« posla-n v objavo) Za potrebe encimskega testiranja smo optimirali sintezo encimskega substrata. / Humljan J et al., Optimization of UDP-N-acetylmuramic acid synthesis. Pharmazie, 2008, 63, 102-106./ Razvili smo nov sintezni pristop za sintezo sulfonamidio-peptidomimetikov kot inhibitorjev encima MuE. /Humljan J et al., A new approach towards peptidosulfonamides: synthesis of potential inhibitors of bacterial peptidoglycan biosynthesis enzymes MurD and MurE. Tetrahedron. 2006, 62, 10980-10988./ Za potrditev mehanizma delovanja inhibitorjev Mur ligaz na na nivoju bakterije smo razvili serijo mutant S, aureus z reguluranim izražanjem encimov MurA-MurG. /članek v pripravi/ Na področju trombinskih inhibitorjev smo nadaljevali z raziskovalnim delom na spojini vodnici LK-732. /Preželj A. et al. Recent advances in serine protease inhibitors as anticoagulant agents. Curr. Pharm. Des., 2007, 13,287-312./ /Podeljen ameriški patent: Urleb U et al., Amidinophenylalanine derivatives as thrombin inhibitors US 7285547 23 Oct 2007./ Glavna strukturna značilnost direktnega trombinskega inhibitorja LK-732 je bazična amidinska skupina, ki omgoča interakcije v P-1 žepu encima trombina. Proučevali smo vpliv bazične skupine na degranulacijo mastocitov in s tem povezanega sproščanja histamina in posledično vpliva na arterijski tlak in trahealni pretok zraka pri podganah. V terapevtskih dozah ta vpliv ni bil značilen, pri višjih odmerkih pa so bili stranski učinki močno izraženi. Študija povezave med strukturo in delovanjem je pokazala, da je bazična skupina vezana na aromatsko jedro odgovorna za degranulacijo mastocitov. Z zmanjšanjem bazičnosti učinkovine lahko zmanjšamo ta stranski učinek. Rezultat je pomemben, saj pomeni splošen in vitro in in vivo model za preizkušanje toksičnosti oz. varnosti učinkovin z bazičnimi skupinami in daje dober vpogled v povezavo med strukturo in toksičnostjo učinkovin, prikazano na primeru trombinskega inhibitorja. /Štempelj M et al., Histamine release, an undesired effect of thrombin inhibitors with basic character, is mediated through direct activation of Gi proteins. Eur. J. Pharmacol., 2006, 538, 182-187 /Peternel L. et al., Inhibition of mast cell degranulation-induced drop of blood pressure with clemastine, cromolyn and compound 48/80 pretreatment. Inflamm Res, 2006, letn. 55, suppl. 1, S07-S08. /Peternel L. et al., Direct thrombin inhibitors built on the azaphenylalanine scaffold provoke degranulation of mast cells. Thromb.Haemost., 2006, vol. 95, no. 2, str. 294-300./ Poleg antitrombotičnega učinka smo odkrili in ovrednotili še antiaritmični učinek spojine vodnice LK-732, kar je bistvena prednost pred drugimi, že znanimi antrombotskimi zdravili. /Cerne, Manica- Urleb, Uros - Budihna, Metka V. - Drevensek, Gorazd - Peternel, Luka, Use of LK732 and analogs thereof as antiarrythmics; WO PCT 16 Nov 2006 PCT/EP06/01 0994 Na področju novih hipolipidemikov smo načrtovali in sintetizirali nove razrede hipolipidemičnih učinkovine, ki imajo molekularne tarče v postskvalenskem delu biosintezne poti holesterola. Nove učinkovine in njihovo uporabo smo patentno zaščitili: /Urleb, U. et al. Hypolipidemics, WO PCT 27 Dec 2006, PCT/EP06/01 2541/ /Korošec T et al.,. Novel cholesterol biosynthesis inhibitors targeting the human lanosterol 14 [alpha]-demethylase (CYP51). Bioorg. Med. Chem.. 2008, 16, 209-221/ Učinkovine s prijemališčem v postskvalenskem delu biosinteze holesterola imajo prednost pred drugimi učinkovinami, da ne povzročajo rabdomiolize, kot ključnega stranskega učinka statinov. Opisali smo nov sintezni pristop do novih hipolipidemičnih učinkovin in pojasnili strukturne značilnosti teh spojin z uporabo NMR spektroskopije. /Korošec T et al., Synthesis, Conformation, and Stereodynamics of a Salt of 2-[2-(3,4-Dichlorophenyl)- ethyl]propylamino)-1-pyridin-3-ylethanol. J. Org. Chem., 2006, 71, 792-795./ V sklopu raziskav analize transkriptoma smo razvili humani in mišji DNA biočip Sterolgene, ki vsebuje preko 300 tarčnih sekvenc genov, ki so vpleteni v homeostazo holesterola in metabolizem zdravil. V sklopu projekta odkrivanja novih hipolipemikov smo z analizo transkriptoma okarakterizirali živalske modele akutne in kronične hiperlipidemije. Na nivoju transkriptoma se je kronična hiperlipidemija pokazala kot utišanju genov za biosintezo holesterola, povečanje izražanje genov, k so v povezavi z vnetnim procesom ateroskleroze in presenetljivo, nakazale so se tudi motnje v cirkadičnem ciklu. V primeru akutnega modela hiperlipidemije, ki je temeljil na deset dnevni z maščobami bogati dieti, smo pokazali, da se na nivoju transkriptoma kažejo razlike zgolj v zmanjšanju biosinteze holesterola. Režen T et al. The Sterolgene v0 cDNA microarray : a systemic approach to studies of Program P1-0340 Stran 3 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 cholesterol homeostasis and drug metabolism. BMC Genomics, 2008, 9,1-16. Poleg modelov hiperlipidemije smo proučevali tudi sistemski vpliv vnetnega tumor nekrotičnega faktorja alfa (TNF-alfa) v mišjih jetrih. Kot prvi smo pokazali, da TNF-alfa interferira z prilagoditvijo na stradanje in aktivira škodljive proaterogene metabolnem poti, delno preko interakcije s signalno potjo inzulin-Insig-sterol vezavnega proteina SREBP Fon Tacer K. et al. TNF-[alpha] interferes with lipid homeostasis and activates acute and pro- atherogenic processes. Physiol.Genomics (Print), 2007, 31, 216-227. 3. Ocena stopnje realizacije zastavljenih raziskovalnih ciljev2 V okviru raziskav programske skupine smo izpolnili zastavljene raziskovalne cilje. 4. Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega programa3 Sprememb ni bilo. 5. Najpomembnejši znanstveni rezultati programske skupine4 Znanstveni rezultat 1. Naslov SLO 4-Substituirani trinemi kot širokospektralni inhibitorji beta laktamaz ANG 4-substituted trinems as broad spectrum [beta]-lactamase inhibitors. Opis SLO Načrtovali in sintetizirali smo novo skupino zaviralcev encimov beta-laktamaz. Ti encimi imajo ključno vlogo pri razvoju rezistence na antibiotike. Skupina novih trinemskih beta-laktamskih derivatov predstavlja široko-spektralne zaviralce encimov beta-laktamz, kar predstavlja bistveno prednost pred dosedaj znanimi zaviralci, ki delujejo inhibitorno le na en razred beta-laktamaz. Pomen dosežka je, da smo odkrili in razvili širokospektralne zaviralce beta laktamaz, ki so v predklinični fazi razvoja. Z modifikacijami spojine vodnice smo izboljšali farmakokinetične lastnosti. ANG We have designed and synthesized new broad spectrum inibitors of beta-lactamases acting on class A, C and D. X-ray structure has provided structural insight enabling further optimization of lead compound. Objavljeno v PLANTAN, Ivan, SELIČ, Lovro, MESAR, Tomaž, ŠTEFANIČ, Petra, OBLAK, Marko, PREŽELJ, Andrej, HESSE, Lars, ANDREJAŠIČ, Miha, VILAR, Mateja, TURK, Dušan, KOCIJAN, Andrej, PREVEC, Tadeja, VILFAN, Gregor, KOCJAN, Darko, ČOPAR, Anton, URLEB, Uroš, ŠOLMAJER, Tomaž. 4-substituted trinems as broad spectrum [beta]-lactamase inhibitors. J. med. chem., 2007, vol. 50, no. 17, str. 4113-4121. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 3759642 2. Naslov SLO Strukturna in funkcionalna karakterizacija enantiomerov glutaminske kisline kot potencialnih inhibitorjev prehodnega stanja MurD. ANG Structural and functional characterization of enantiomeric glutamic acid derivatives as potential transition state analogue inhibitors of MurD ligase. Opis SLO Mur ligaze imajo esencialno vlogo v intracelularni biosintezi bakterijskega peptidoglikana,ki je ključni sestavni del bakterijske celične stene in predstavlja atraktivno molekularno tarčo za načrtovanje novih protibakterijskih učinkovin.V naši raziskavi smo uspeli narediti kristalno strukturo MurD v kompleksu z 2 novima inhibitorjema,ki smo ju načrtovali kot inhibitorja prehodnega stanja reakcije,ki vključuje D-Glu ali L-Glu strukturni del.S kinetičnimi meritvami smo okarakterizirali vezavo N-sulfonil-D-Glu in N-sulfonil-L-Glu derivativov.Rezultati so 1.objavljeni v svetu. We reported the high resolution crystal structures of MurD in complexes with Program P1-0340 Stran 4 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 ANG two novel inhibitors designed to mimic the transition state of the reaction, which contain either the D-Glu or the L-Glu moiety. The binding modes of N-sulfonyl-D-Glu and N-sulfonyl-L-Glu derivatives were also characterized kinetically. Objavljeno v KOTNIK, Miha, HUMLJAN, Jan, CONTRERAS-MARTEL, Carlos, OBLAK, Marko, KRISTAN, Katja, HERVÉ, Mireille, BLANOT, Didier, URLEB, Uroš, GOBEC, Stanislav, DESSEN, Andréa, ŠOLMAJER, Tomaž. Structural and functional characterization of enantiomeric glutamic acid derivatives as potential transition state analogue inhibitors of MurD ligase. J. mol. biol., 2007, vol. 370, no. 1, str. 107-115. [COBISS.SI-ID 3701274 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 3701274 3. Naslov SLO ANG Direktni trombinski inhibitorji z azafenilalaninskim skeletom povzročijo degarnulacijo mastocitov Direct thrombin inhibitors built on the azaphenylalanine scaffold provoke degranulation of mast cells. Opis SLO ANG Glavna značilnost direktnega trombinskega inhibitorja LK-732 je bazična amidinska skupina,ki omgoča interakcije v P-1 žepu encima trombina.Proučevali smo vpliv bazične skupine na degranulacijo mastocitov in s tem povezanega sproščanja histamina,posledično vpliva na arterijski tlak,trahealni pretok zraka pri podganah.V terapevtskih dozah ta vpliv ni bil značilen,pri višjih odmerkih pa so bili stranski učinki močno izraženi.Študija je pokazala,da je bazična skupina vezana na aromatsko jedro odgovorna za degranulacijo mastocitov.Z zmanjšanjem bazičnosti učinkovine lahko zmanjšamo stranski učinek. The main structural feature of direct thrombin inhibitor LK-732 responsible for the appropriate interaction at the thrombin active site is a strong basic group. A possibility that a strong basic group of LK-732 might contribute to the mast cell degranulation effect and consequent reduction of tracheal air flow (TAF) and fall of mean arterial blood pressure (MAP) in rats was investigated. Objavljeno v PETERNEL, Luka, ŠTEMPELJ, Mateja, ČERNE, Manica, ZEGA, Anamarija, OBREZA, Aleš, OBLAK, Marko, DREVENŠEK, Gorazd, BUDIHNA, Metka, STANOVNIK, Lovro, URLEB, Uroš. Direct thrombin inhibitors built on the azaphenylalanine scaffold provoke degranulation of mast cells. Thromb. haemost., 2006, vol. 95, no. 2, str. 294-300. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 1881457 4. Naslov SLO ANG Zdravljenje bolnišničnih infekcij povzorčenih z Gram negativnimi bakterijami. Treatment of health-care-associated infections caused by Gram-negative bacteria: a consensus statement Opis SLO ANG Skupina uglednih evropskih raziskovalcev je analizirala probleme povezane z zdravljenjem infekcij povzročenih z Gram-negativnimi bakterijami. Cilj je bil ovrednotiti klinični vpliv rezistence na uporabo antibiotikov, proučiti vzroke za zmanjšanje in upad raziskav na tem področju, podan je predlog novih raziskovalnih strategij The strategy of research towards new antimicrobial agents has been discussed and proposed. Objavljeno v CHOPRA, Ian, SCHOFIELD, Christopher, EVERETT, Martin, O'NEILL, Alex, MILLER, Keith, WILCOX, Mark, FRERE, Jean-Marie, DAWSON, Mike, CZAPLEWSKI, Lloyd, URLEB, Uroš, COURVALIN, Patrice. Treatment of healthcare-associated infections caused by Gram-negative bacteria: a consensus statement. The lancet infectious diseases, 2008, vol. 8, no. 2, str. 133-139. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 2243953 5. Naslov SLO ANG Študije NMR in molekularne dinamike vezave naftalen-N-sulfonil-D-glutaminske kisline in derivatov: novi inhibitorji Mur ligaz NMR and molecular dynamics study of the binding mode of naphthalene-N-sulfonyl-d-glutamic acid derivatives: novel MurD ligase inhibitors. Opis SLO Predstavljeni so rezultati študije vezave ligandov na MurD encim z metodo jedrske magnetne resonance in študije molekularne dinamike vezave. A series of naphthalene-N-sulfonyl-d-glutamic acid derivatives are novel Program P1-0340 Stran 5 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 ANG MurD ligase inhibitors with moderate affinity.We performed an NMR study including transfer NOE to determine the ligand bound conformation, as well as saturation transfer difference experiments to obtain ligand epitope maps. Objavljeno v SIMČIČ, Mihael, HODOŠČEK, Milan, HUMLJAN, Jan, KRISTAN, Katja, URLEB, Uroš, KOCJAN, Darko, GOLIČ GRDADOLNIK, Simona. NMR and molecular dynamics study of the binding mode of naphthalene-N-sulfonyl-d-glutamic acid derivatives: novel MurD ligase inhibitors. J. med. chem., 2009, str. 1-10, doi: 10.1021/jm900117n. JCR IF (2007): 4.895, Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 4121626 6. Najpomembnejši družbeno-ekonomsko relevantni rezultati programske skupine5 Družbeno-ekonomsko relevantni rezultat 1. Naslov SLO In vitro učinkovitost LK-157, novega trinemskega širokospektralnega inhibitorja beta laktamaz ANG In vitro activity of LK-157, a novel tricyclic carbapenem as broad-spectrum beta-lactamase inhibitor. Opis SLO In vitro učinkovitost LK-157 dokazuje odkrithe širokospektralnega inhibitorja beta laktamaz, ki zavira beta laktamaze razreda A in C in predstavlja predkličnega kandidata za nadaljnji razvoj ANG LK-157 is a novel tricyclic carbapenem with potent activity against class A and class C ß-lactamases. When tested against the purified TEM-1 and SHV-1 enzymes, LK-157 exhibited 50% inhibitory concentrations (IC50s) in the ranges of the clavulanic acid and tazobactam IC50s (55 nM and 151 nM, respectively). Šifra F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Objavljeno v PAUKNER, Susanne, HESSE, Lars, PREŽELJ, Andrej, ŠOLMAJER, Tomaž, URLEB, Uroš. In vitro activity of LK-157, a novel tricyclic carbapenem as broad-spectrum beta-lactamase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother, 2009, no. 2, vol. 53, str. 505-511. [COBISS.SI-ID 1374812] JCR IF (2007): 4.39, Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 1374812 2. Naslov SLO Protibakterijska kombinacija tricikličnih karbapenemov in antibiotikov ANG Antibacterial combination of a tricyclic carbapenem and an antibiotic Opis SLO V patentni prijavi smo zaščitili kombinacijo tricikličnih karbapenemskih inhibitorjev beta laktamaz in antibiotikov ANG Combination therapy of tricyclic carbapenems with different antibiotics has been patented. Šifra F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Objavljeno v PREŽELJ, Andrej, URLEB, Uroš, ŠOLMAJER, Tomaž. Antibacterial combination of a tricyclic carbapenem and an antibiotic : international publication number WO 2008/098955 A3, publication date 21 August 2008 : published also as EP1958630 A1, date of publication 20 August 2008. [S. l.]: World Intellectual Property Organization, 2008. Tipologija 2.23 Patentna prijava COBISS.SI-ID 4059418 3. Naslov SLO Uporaba azafenilalaninskih spojin za zdravljenje srčnih aritmij ANG Use of AZA-phenylalanine compounds for treating cardiac arrhythmia : Opis SLO V patentni prijavi smo zaščitili odkritje antiaritmičnega učinka azafenilalaninskih trombinskih inhibitorjev. ANG Novel, unexpected antiarrhythmic activity of azaphenyllanine trmbin inhibitors has been patented Šifra F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj DREVENŠEK, Gorazd, BUDIHNA, Metka, PETERNEL, Luka, ČERNE, Manica, URLEB, Uroš. Use of AZA-phenylalanine compounds for treating cardiac arrhythmia : application no./patent no. 06818582.6-1216 Program P1-0340 Stran 6 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 Objavljeno v PCT/EP2006010994, date 23.06.08 : EP1948189 (A1). Riswijk; Geneva: European Patent Office: World Intellectual Property Organization, 2008. 17, [2] str., [ilustr.]. Tipologija 2.23 Patentna prijava COBISS.SI-ID 24440025 4. Naslov SLO Izboljšana selekcija ligandov iz knjižnic pridobljenih s fagnim izražanjem ANG Improved affinity selection of ligands from phage-displayed libraries Opis SLO Patentno smo zaščitili novo metodo selekcije ligandov (peptidov) pridobljenih z metodo fagnega izražanja, kar nam omogoča selekcijo in iskanje novih peptidnih ligandov za številne biološke tarče, saj je to splošna metoda ANG Improved affinity selection of ligands from phage-displayed libraries has been patented and the new approach enables serching fro new peptide ligands fro diverse molecular targets Šifra F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Objavljeno v LUNDER, Mojca, BRATKOVIČ, Tomaž, EKAR, Petra, KREFT, Samo, URLEB, Uroš, ŠTRUKELJ, Borut. Improved affinity selection of ligands from phage-displayed libraries : European patent no. EP7112356.6, publication date: 12.7.2007. Munich: European Patent Organisation, 2008. Tipologija 2.23 Patentna prijava COBISS.SI-ID 2271345 5. Naslov SLO Načrtovanje in sinteza novih inhibitorjev biosinteze holesterola ANG Design and synthesis of novel cholesterol biosynthesis inhibitors : Opis SLO V okviru doktorske disertacije so opisani načrtovanje , sinteza in biološko vrednotenje novih inhibitorjev biosinteze holesterola. ANG Design, synthesis and evaluation of novel, non-statin cholesterol biosynthesis inhibitors has been described Šifra D.09 Mentorstvo doktorandom Objavljeno v KOROŠEC, Tina. Načrtovanje in sinteza novih inhibitorjev biosinteze holesterola = Design and synthesis of novel cholesterol biosynthesis inhibitors : doktorska disertacija, (Doktorske naloge). Ljubljana: [T. Korošec], 2007. 154 str., graf. prikazi, tabele. [COBISS.SI-ID 2181233] Tipologija 2.08 Doktorska disertacija COBISS.SI-ID 2181233 7. Pomen raziskovalnih rezultatov programske skupine6 7.1. Pomen za razvoj znanosti2 SLO__________________________________________________________________________________________________________ V okviru programske skupine smo objavili serijo člankov v vrhunskih revijah in prijavili več originalnih novih patentnih prijav. ANG_________________________________________________________________________________________________________ We have published series of scientific papers in high-ranked journals and filed several patent applications in the area of drug discovery. 7.2. Pomen za razvoj Slovenije5 SLO____________________________________________________________________________________________________________ V okviru farmacevtske družbe Lek smo postavili temelje za raziskovalno dejavnost na področju zdravil, ki se nadaljuje na različnih področjih. Za Slovenijo je pomembno, da ima raziskovalne skupine v industriji in ključnega pomena je vpetost v slovenski raziskovalni prostor in povezovanje z akademsko sfero. Vpeljali smo nova raziskovalna področja, ki jih prej v Sloveniji ni bilo. Program P1-0340 Stran 7 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 ANG___________________________________________________________________________________________________________ In Lek Pharmaceuticals we have established foundation fro the future research activities being pursued in different areas. It is of crucila importance to have reserch groups not only in academia but also in industry, important is collaboration of both areas of research. 8. Zaključena mentorstva članov programske skupine pri vzgoji kadrov9 Vrsta izobraževanja Število mentorstev Od tega mladih raziskovalcev - magisteriji - doktorati 3 2 - specializacije Skupaj: 3 2 9. Zaposlitev vzgojenih kadrov po usposabljanju Organizacija zaposlitve Število doktorjev Število magistrov Število specializantov - univerze in javni raziskovalni zavodi 1 - gospodarstvo 3 - javna uprava - drugo Skupaj: 4 0 0 10. Opravljeno uredniško delo, delo na informacijskih bazah, zbirkah in korpusih v obdobju10 Ime oz. naslov publikacije, podatkovne informacijske baze, korpusa, zbirke z virom (ID, spletna stran) Število * 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. *Število urejenih prispevkov (člankov) /število sodelavcev na zbirki oz. bazi /povečanje obsega oz. število vnosov v zbirko oz. bazo v obdobju 11. Vključenost raziskovalcev iz podjetij in gostovanje raziskovalcev, podoktorandov ter študentov iz tujine, daljše od enega meseca Sodelovanje v programski skupini Število - raziskovalci-razvijalci iz podjetij 16 Program P1-0340 Stran 8 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 - uveljavljeni raziskovalci iz tujine - podoktorandi iz tujine - študenti, doktorandi iz tujine Skupaj: 16 12. Vključevanje v raziskovalne programe Evropske unije in v druge mednarodne raziskovalne in razvojne programe ter drugo mednarodno sodelovanje v obravnavanem obdobju11________________________________________________________________________________ 1. FP6 INTEGRATED projekt EUR-INTAFAR , "Inhibition of new targets for fighting antibiotic resistance", 2005-2009; Referenca projekta: FP6-512138 2. FP6 STREP projekt STEROLTALK, "Functional genomics of complex regulatory networks from yeast to human: cross talk of sterol homeostasis and drug metabolism", 2005-2008; Referenca projekta: FP6-512096 3. FP6 INTEGRATED projekt NANOBIOPHARMACEUTICS "Nanotechnology-based Targeted Drug Delivery", 2006-2010; Referenca projekta: FP6-26723 4. Projekt z Novartis Institutes for Biomedical Reserch (NIBR) na področju odkrivanja in načrtovanja novih protibakterijskih učinkovin (2007-2008) 5. Bilateralno sodelovanje z ISOF in Univerzo v Bologni /Prof. dr. Mauro Panunzio/, pogodba št Lek RU-2007 13. Vključenost v projekte za uporabnike, ki potekajo izven financiranja ARRS12__________ Projekt odkrivanja, načrtovanja in predkliničnega razvoja novih protibakterijskih zdravil v okviru farmacevtske družbe Lek in sodelovanja z Novartis Institutes for Biomedical Research-industrijski projekti 14. Dolgoročna sodelovanja z uporabniki, sodelovanje v povezavah gospodarskih in drugih organizacij (grozdi, mreže, platforme), sodelovanje članov programske skupine v pomembnih gospodarskih in državnih telesih (upravni odbori, svetovalna telesa, fundacije, itd.)________________________________________________________________________________________ Lek farmacevtska družba d.d. je dolgoročno zavezana raziskavam in razvoju in intenzivno vlaga velika finančna sredstva v to dejavnost. Z akademskimi inštitucijami v Sloveniji imamo sklenjenih več kot 15 raziskovalnih pogodb. Člani programske skupine smo sodelovali v -upravnem odboru Kemijskega inštituta (dr. Tomaž Šolmajer), -nadzornem svetu Leka (dr. Uroš Urleb) -Slovenski delegaciji pri komisiji Evropske farmakopeje pri Svetu Evrope (dr. Uroš Urleb), -razvojni skupini za življenje in zdravje pri Svetu vlade Republike Slovenije za konkurenčnost (dr. Uroš Urleb, član) 15. Skrb za povezavo znanja s slovenskim prostorom in za slovensko znanstveno terminologijo (Cobiss tip 1.04, 1.06, 1.07, 1.08, 1.09, 1.17, 1.18, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06)13 Naslov DIREKTNI TROMBINSKI INHIBITORJI: OD ENCIMA DO MOLEKULARNEGA MEHANIZMA DELOVANJA Opis Predstavljen je proces odkrivanja novih zdravil, ki se začne s poznavanjem molekularne tarče, načrtovanjem, sintezo, biološkimi testi in študijem interakcij z metodami strukturne biologije Objavljeno v URLEB, Uroš. Direct thrombin inhibitors: from enzyme to molecular mechanism of action. V: 1st Symposium of Biochemical, Biophysical and Molecular Biology Aspects of Living Cells: from the Molecule to the Cell, March, 2-5th 2006, Erdeven. [S.l.: s.n.], 2006, 2 f. [COBISS.SI-ID 1894769] Program P1-0340 Stran 9 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 COBISS.SI-ID 1894769 16. Skrb za popularizacijo znanstvenega področja (Cobiss tip 1.05, 1.21, 1.22, 2.17, 2.19, 3.10, 3.11, 3.12)14 Naslov Ambiciozni raziskovalni načrt Opis biogeneriki imajo prihodnost : Perspektive Lekovega razvojnega centra so ugodne tudi zaradi razvoja biogeneričnih zdravil. Vlaganja v to področje se povečujejo, vendar napovedi potrjujejo njihovo upravičenost Objavljeno v URLEB, Uroš. Ambiciozni raziskovalni načrt = Lek: biogeneriki imajo prihodnost : Perspektive Lekovega razvojnega centra so ugodne tudi zaradi razvoja biogeneričnih zdravil. Vlaganja v to področje se povečujejo, vendar napovedi potrjujejo njihovo upravičenost. Delo (Ljubl.), 7. nov. 2005, let. 47, št. 257, str. 28, ilustr. COBISS.SI-ID 14730300 17. Vpetost vsebine programa v dodiplomske in podiplomske študijske programe na univerzah in samostojnih visokošolskih organizacijah v letih 2004 – 2008 1. Naslov predmeta Instrumentalna farmacevtska analiza Vrsta študijskega programa univerzitetni Naziv univerze/ fakultete UL-Fakulteta za farmacijo 2. Naslov predmeta Analiza in nadzor zdravil Vrsta študijskega programa univerzitetni Naziv univerze/ fakultete UL-Fakulteta za farmacijo 3. Naslov predmeta Metode študija strukture in lastnosti zdravilnih učinkovin, Vrsta študijskega programa podiplomski Naziv univerze/ fakultete UL-Fakulteta za farmacijo 4. Naslov predmeta Načrtovanje zdravilnih učinkovin Vrsta študijskega programa podiplomski Naziv univerze/ fakultete UL-Fakulteta za farmacijo 5. Naslov predmeta Molekularne osnove farmacevtske kemije Vrsta študijskega programa univerzitetni Naziv univerze/ fakultete UL-Fakulteta za farmacijo Program P1-0340 Stran 10 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 6. Naslov predmeta Kakovost zdravil Vrsta študijskega programa podiplomski Naziv univerze/ fakultete UL-Fakulteta za farmacijo 7. Naslov predmeta Izbrana poglavja iz sinteze zdravilnih učinkovin Vrsta študijskega programa podiplomski Naziv univerze/ fakultete UL-Fakulteta za farmacijo 18. Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja: Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visoko-šolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja <• r r r G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja (S r r r G.01.03. Drugo: C r r r G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu d r r r G.02.02. Širitev obstoječih trgov a r r r G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje a r r r G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije a r r r G.02.05. Razširitev področja dejavnosti (S r r r G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost a r r r G.02.07. Večji delež izvoza (S r r r G.02.08. Povečanje dobička a r r r G.02.09. Nova delovna mesta a r r r G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih a r r r G.02.11. Nov investicijski zagon (S r r r G.02.12. Drugo: r r r r G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti a r r r G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti a r r r G.03.03. Uvajanje novih tehnologij a r r r G.03.04. Drugo: r r r r Program P1-0340 Stran 11 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja <• r r r G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja (S r r r G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave d r r r G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti a r r r G.04.05. Razvoj civilne družbe a r r r G.04.06. Drugo: r r r r G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete a r r r G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj a r r r G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura (S r r r G.07.02. Prometna infrastruktura a r r r G.07.03. Energetska infrastruktura (S r r r G.07.04. Drugo: r r r r G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva (S r r r G.09. Drugo: r r r r Komentar^ C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja, za objavo 5., 6. in 7. točke na spletni strani http://sicris.izum.si/ ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki Podpisi: vodja raziskovalnega programa zastopniki oz. pooblaščene osebe raziskovalnih organizacij in/ali koncesionarjev Uroš Urleb in/ali Lek farmacevtska družba d.d. Program P1-0340 Stran 12 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 Kraj in datum: Ljubljana 23.4.2009 Oznaka poročila: ARRS_ZV_RPROG_ZP_2008/1309 1 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja ter rezultate in učinke raziskovalnega programa. Največ 21.000 znakov vključno s presledki (približno tri in pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 2 Največ 3000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 3 Samo v primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega programa, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega programa. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 4 Navedite največ pet najpomembnejših znanstvenih rezultatov programske skupine, ki so nastali v času trajanja programa v okviru raziskovalnega programa, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, navedite, kje je objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. PRIMER (v slovenskem jeziku): Naslov: Regulacija delovanja beta-2 integrinskih receptorjev s katepsinom X; Opis: Cisteinske proteaze imajo pomembno vlogo pri nastanku in napredovanju raka. Zadnje študije kažejo njihovo povezanost s procesi celičnega signaliziranja in imunskega odziva. V tem znanstvenem članku smo prvi dokazali… (največ 600 znakov vključno s presledki) Objavljeno v: OBERMAJER, N., PREMZL, A., ZAVAŠNIK-BERGANT, T., TURK, B., KOS, J.. Carboxypeptidase cathepsin X mediates ß2 - integrin dependent adhesion of differentiated U-937 cells. Exp. Cell Res., 2006, 312, 2515-2527, JCR IF (2005): 4.148 Tipopologija: 1.01 - Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID: 1920113 Nazaj 5 Navedite največ pet najpomembnejših družbeno-ekonomsko relevantnih rezultatov programske skupine, ki so nastali v času trajanja programa v okviru raziskovalnega programa, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, izberite ustrezen rezultat, ki je v Šifrantu raziskovalnih rezultatov in učinkov (Glej: http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/sif-razisk-rezult.asp), navedite, kje je rezultat objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. Nazaj 6 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si Nazaj 7 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 8 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 9 Za raziskovalce, ki niso habilitirani, so pa bili mentorji mladim raziskovalcem, se vpiše ustrezen podatek samo v stolpec MR Nazaj 10 Vpisuje se uredništvo revije, monografije ali zbornika v skladu s Pravilnikom o kazalcih in merilih znanstvene in strokovne uspešnosti (Uradni list RS, št. 39/2006,106/2006 in 39/2007), kar sodi tako kot mentorstvo pod sekundarno avtorstvo, in delo (na zlasti nacionalno pomembnim korpusu ali zbirki) v skladu z 3. in 9. členom istega pravilnika. Največ 1000 znakov (ime) oziroma 150 znakov (število) vključno s presledki. Nazaj 11 Navedite oziroma naštejte konkretne projekte. Največ 12.000 znakov vključno s presledki. Nazaj Program P1-0340 Stran 13 od 14 Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega programa v obdobju 2004-2008 12 Navedite konkretne projekte, kot na primer: industrijski projekti, projekti za druge naročnike, državno upravo, občine ipd. in ne sodijo v okvir financiranja pogodb ARRS. Največ 9.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 13 Navedite objavo oziroma prevod (soobjavo) članov programske skupine strokovnega prispevka v slovenskem jeziku, ki se nanaša na povezavo znanja s slovenskim prostorom in za slovensko znanstveno terminologijo (Cobiss tip 1.04, 1.06, 1.07, 1.08, 1.09, 1.17, 1.18, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06). Napišite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), kratek opis (največ 600 znakov vključno s presledki), navedite, kje je objavljen/a (največ 500 znakov vključno s presledki) ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Nazaj 14 Navedite objavo oziroma prevod (soobjavo) članov programske skupine, povezano s popularizacijo znanosti (Cobiss tip 1.05, 1.21, 1.22, 2.17, 2.19, 3.10, 3.11, 3.12). Napišite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), kratek opis (največ 600 znakov vključno s presledki), navedite, kje je objavljen/a (največ 500 znakov vključno s presledki), ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Nazaj 15 Komentar se nanaša na 18. točko in ni obvezen. Največ 3.000 znakov vključno s presledki. Nazaj Obrazec: ARRS-ZV-RPROG-ZP/2008 v1.00a Program P1-0340 Stran 14 od 14