BarbaraKrevel1,BredaBarbič-Žagar2,NatašaUranič3 Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® (dio smin) po 1.000 mg dnev no pri bol ni kih s kro nič no ven sko bo lez ni jo The Ef fi cacy and Sa fety of a Daily 1.000 mg Dose of Fle ba ven® (Dio smin) in Pa tients with Chro nic Ve nous Di sease IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:mikronizirandiosmin,kroničnavenskabolezen,bolečinav nogah,učinkovitost,varnost IZHODIŠČA.Kroničnavenskabolezenjepogostakroničnanenalezljivabolezen,katerepre- valencapovsemsvetuznašavečkot80%.Kroničnavenskabolezenjekliničnoopredeljena kotsklopsimptomovinznakov,kinastanejozaradipovečanegatlakavpovrhnjihin/aliglo- bokihvenahspodnjihudov.Najpogostejšisimptomiinznakisobolečinevnogah,težkein oteklenoge.Zdravilaskliničnodokazanoučinkovitostjovzdravljenjukroničnevenskebo- leznisoflavonoidi,zlastimikronizirandiosmin.Ciljkliničnegapreskušanjajebilpotrditi učinkovitostinvarnostFlebavena®1.000mgobjemanjuenkratdnevnopribolnikihskro- ničnovenskoboleznijo.METODE.Vkliničnopreskušanjejebilovključenih389bolnikov sprimarnokroničnovenskoboleznijoinbolečinovnogah.Bolnikisozdravnikeraziskoval- ceobiskalitrikrat,nazačetkuzdravljenja(prviobisk),po4tednih(drugiobisk)inpo12ted- nihzdravljenja(tretjiobisk).Raziskovalcisoocenjevaliučinkovitostzdravljenja,takodaso ocenilisimptomenanumeričnilestvici(bolečinavnogah,občutektežkihnog,jakostote- kanjanog),resnostbolezniskliničnimglobalnimkazalnikomoresnostibolezniterizbolj- šanjebolezniskliničnimglobalnimkazalnikomoizboljšanjubolezni.Nazačetkuinkoncu kliničnega preskušanja so bolniki z vprašalnikom SF-20 ocenili kakovost življenja. Za spremljanjevarnostisoraziskovalcibeležilineželenedogodkenaobehkontrolnihobiskih. REZULTATI.Pri52%bolnikovpo4tednihzdravljenjater85,4%bolnikovpo12tednihzdrav- ljenjasejebolečinavnogahzmanjšalaza≥30%alipaocenabolečinenanumeričniles- tvicinipresegalaocene3.Dodatnososepo12tednihstatističnoznačilnozmanjšalijakost bolečinevnogah,občutektežkihnoginjakostotekanjanog.Rezultatisopokazali,daseje statističnoznačilnozmanjšalatudijakostbolezni(zizhodiščnevrednosti3,326na2,350po 12tednihzdravljenja;p<0,001).Gledenakliničniglobalnikazalnikoizboljšanjubolezni sejepovprečnaocenazmanjšalaz2,262po4tednihna1,766po12tednihzdravljenja.Ka- kovostživljenjabolnikovsejenakoncuzdravljenjaizboljšala,največjipozitivnivplivpase jepokazalvzmanjšanjustopnjebolečine.Bolnikisozdravljenjedobroprenašali,sajpri89% bolnikovnibilzabeležennobenneželenučinek,povezansFlebavenom®.ZAKLJUČKI.Klinično preskušanjejepotrdilo,dajeFlebaven®1.000mgobjemanjuenkratdnevno,učinkovitozdra- vilozazdravljenjekroničnevenskebolezniindagabolnikidobroprenašajo. 1 BarbaraKrevel,dr.med.,Kliničnioddelekzažilnebolezni,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;barbara.krevel@kclj.si 2 BredaBarbič-Žagar,dr.med.,Krka,d. d.,Novomesto,Dunajskacesta65,1000Ljubljana 3 NatašaUranič,mag. farm.,Krka,d. d.,Novomesto,Dunajskacesta65,1000Ljubljana 107MedRazgl.2020;59(1):107–18 • Sponzoriran članek mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 107 aBSTRaCT KEYWORDS:micronizeddiosmin,chronicvenousdisease,legpain,efficacy,safety BACKGROUNDS.Chronicvenousdiseaseisacommonchronicnon-contagiousdisease withaglobalprevalenceofmorethan80%.Thediseaseisclinicallydefinedasasetof symptomsandsignscausedbytheincreasedbloodpressureinsuperficialand/ordeep veinsofthelowerlimbs.Themostcommonsymptomsandsignsincludelegpain,sen- sationofheavylegs,andlegswelling.Flavonoids,inparticularmicronizeddiosmin,are medicineswithclinicallydemonstratedefficacyinthetreatmentofchronicvenousdi- sease.ThegoaloftheclinicaltrialforthemedicinalproductFlebaven®wastoconfirm theefficacyandsafetyofonedoseofFlebaven®1.000mgperdayinpatientswithchro- nicvenousdisease.METHODS.Theclinicaltrialincluded389patientswithprimarychro- nicvenousdiseaseandlegpain.Thepatientswerescheduledforthreevisitswiththe doctor-investigators:atthestartoftreatment(Visit1),atweek4oftreatment(Visit2), andatweek12oftreatment(Visit3).Theinvestigatorsassessedtheefficacyoftreat- mentbyevaluatingthesymptoms(legpain,feelingofheavylegs,intensityoflegswel- ling)usingthenumericalscale,theseverityofthediseasebasedontheClinicalGlobal ImpressionScale –Severity,andtheimprovementofthediseasebasedontheClinical GlobalImpressionScale –Improvement.Atthestartandattheendoftheclinicaltrial, thepatientsassessedthequalityoflifeusingtheSF-20questionnaire.Tomonitorthe safetyofthemedicinalproduct,theinvestigatorsrecordedadverseeventsatbothcon- trolvisits.RESULTS.Legpainwaseitherreducedby≥ 30%ortheNumericRatingSca- lescorewasnothigherthan3in52%ofpatientsat4weeksoftreatmentandin85.4% ofpatientsat12weeksoftreatment.Inaddition,statisticallysignificantreductionsin legpainintensity,feelingofheavylegsandlegswellingwereobservedat12weeksof treatment.Theresultshavealsoshownstatisticallysignificantreductionintheseverity ofthedisease(fromtheinitialvalueof3.326to2.350atweek12oftreatment;p < 0.001). ThemeanClinicalGlobalImpressionScale –Improvementscoredecreasedfrom2.262 after4weeksoftreatmentto1.766after12weeksoftreatment.Thepatients’qualityof lifeimprovedattheendoftreatment,withthehighestpositiveeffectobservedinthere- ductionofpainintensity.ThepatientstoleratedthetreatmentwithFlebaven®welland 89%ofthemwerewithoutadverseeffectsrelatedtothetreatmentwithFlebaven®.CON- CLUSIONS.TheresultsoftheclinicaltrialhavedemonstratedthatonedoseofFlebaven® 1.000mgperdayisaneffectivemedicineforthetreatmentofchronicvenousdisease andiswelltoleratedinpatients. 108 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 108 IZHODIšČa Kroničnavenskabolezen(KVB)zajemavse stopnjebolezniodtelangiektazij,varicin otekanja do kožnih sprememb z razjedo, medtemkoizrazkroničnovenskopopušča- nje(KVP)vključujenapredovalefazesstal- nimotekanjeminkožnimispremembami zrazjedo.KVBjekliničnoopredeljenakot sklopsimptomovinznakov,kinastanejoza- radipovečanegatlakavpovrhnjihin/aliglo- bokihvenahspodnjihudov.SimptomiKVB solahkotežkenoge,topebolečine,srbenje, utrujenost nog, krči ponoči in nemirne noge.ZnakiKVBsolahkometličastevene, mrežastevenealikrčnežile(varice),otekli- neinkožnespremembe,kotsotemnejša obarvanost(hiperpigmentacija),lipoderma- toskleroza,hipostatičnidermatitisinvenska razjeda(1, 2).KVBjenapredujočabolezen. Česenezdravipravočasno,lahkonapredu- jevhujšooblikobolezni(3). Razvitihjevečsistemovzarazvrstitev KVB.Najnatančnejša opredelitevKVB je razvrstitevCEAP,kivključujeklinični(angl. cli ni cal,C),etiološki(E),anatomski(A)in patofiziološki(P)vidikbolezni(1, 4).Klinični delrazvrstitvetemeljinakliničnihznakih KVBinzajemasedemrazredov(tabela 1). Česoprisotnisimptomibolezni,sezačr- koCdodašečrkas,čepajebolezenasimp- tomatska,sečrkiCdodaa.Etiologijabolezni je lahkoprirojena(angl.con ge ni tal) –Ec, 109MedRazgl.2020;59(1): primarna –Epalisekundarna –Es.Ana- tomskarazvrstitevsenanašanamestobo- lezenskegaprocesa;prizadetostpovrhnjih, globokihaliprebodnihven.Patofiziološki vidikrazvrstitveobsega:povratnitok(ref- luks) –Pr,zaporo(obstrukcijo) –Po,aliobo- je(Pro). KVBjeizrednopogostakroničnanena- lezljivabolezen,sajprevalencapovsemsve- tuznašavečkot80%.Večkot60%bolnikov imaKVB stopnje C1–C6 po CEAP, okrog 20%pajetistih,kiimajozačetnostopnjo KVBopredeljenokotC0poCEAP(5).Zdra- vila s klinično dokazano učinkovitostjo vzdravljenjuKVBsoflavonoidi,zlastimi- kronizirandiosmin(6).Zdravilnoučinko- vino mikroniziran diosmin vsebuje tudi zdraviloFlebaven® (7).Spostopkommikro- nizacijejezmanjšanavelikostdelcevdio- smina,kinepresega10μm,karpripomore kvečjiabsorpcijiučinkovinevprebavilih in posledično višji biološki uporabnosti terkliničniučinkovitosti(slika1)(8, 9).Pe- roralnabiološkauporabnostmikronizirane- gadiosminajepribližno60%(7). Mikronizirandiosminjeindiciranpri odraslihzazdravljenjeznakovinsimpto- movKVB,kotsobolečine,občutektežkih nog,utrujenenoge,nemirnenoge,nočni krči,edemiintrofičnespremembe,tertudi zdravljenjesimptomov,povezanihzakut- nohemoroidalnoboleznijo(7). Ta be la 1.RazvrstitevCEAP,kiupoštevaklinični,etiološki,anatomskiinpatofiziološkividikbolezni.CEAP – klinični,etiološki,anatomski,patofiziološki(angl.cli ni cal, etio lo gic, ana to mic, pat hophy sio lo gic). Raz red Zna čil ne spre mem be C0 nividnihalitipnihznakovvenskebolezni C1 telangiektazijealiretikularnevene C2 krčnežile(varice) C3 oteklina C4a akutnekožnespremembe(hiperpigmentacije,dermatitis) C4b kroničnekožnespremembe(belaatrofija,lipodermatoskleroza) C5 kožnespremembe,opisaneprirazreduštiri,inzaceljenavenskarazjeda C6 zgorajomenjenekožnespremembeinaktivnavenskarazjeda mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 109 Mikronizirandiosminpovečujetonus venintakozmanjšujekapacitivnost,disten- zijoveninzastajanjekrvi.Skrajšančaspraz- njenjavenpokaževenskaokluzivnaživo- srebrna pletizmografija. Deluje tudi na mikrocirkulacijo,kerzmanjšujeprepustnost kapilarinpovečujenjihovoodpornost.Ker vplivanasintezoprostaglandinov,imatudi protivnetno delovanje. Končni učinek je zmanjšanjevenskehipertenzijepribolni- kihzboleznijoven(7). Učinkovitostmikroniziranegadiosmi- najebilapreskušenaževnekaterihklinič- nihraziskavah.Ziajainsodelavcisodokazali učinkovitostzdravilapribolnikihsKVB. V odprto neprimerjalno klinično presku- šanjesovključili6.569bolnikov,kijihje spremljalo 330 zdravnikov v primarnem zdravstvu.Izkazaloseje,damikroniziran diosminučinkovito zmanjšuje simptome KVB,sajsosepribolnikihstatističnozna- čilnozmanjšalibolečinevnogah,občutek težkihinnemirnihnog,krčivnogahinob- čutek otekanja. Mikroniziran diosmin je zmanjšaltudiobsegnogevpredeluglež- njainmeč(10). Cilj kliničnegapreskušanja je bil po- trditi učinkovitost in varnostFlebavena® 1.000mgobjemanjuenkratdnevnopribol- nikihsKVB. 110 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … METODE Prospektivno,odprto,multicentričnointer- vencijskokliničnopreskušanjejepotekalo vSlovenijiodjunija2018dojulija2019. Vključeni so bili bolniki z diagnozo pri- marneKVB,stari20–70let,prikaterihje bila povprečna jakost bolečine v nogah štirialivečnanumeričnilestvici(NL),kar jeustrezalozmernioz.močnibolečini,ter sobilipoCEAPnanajboljprizadetinogiraz- vrščenivkliničnirazredC0s–C4s.Bolniki vkliničnopreskušanjenisobilivključeni, česobilipreobčutljivizazdravilnoučinko- vinoalikaterokolipomožnosnov,česobili poCEAPnaboljprizadetinogirazvrščeni vkliničnirazredC5s–C6s,česosesočasno nefarmakološko zdravili (skleroterapija, kirurško zdravljenje varikoznih ven, an- gioplastika,endovaskularnanaprava)oz.so senefarmakološkozdravilidotrehmese- cev pred vključitvijo. Prav takoniso bili vključenibolnikizlimfedemomspodnjih okončin,ledvičnoodpovedjoalidekompen- ziranim srčnim popuščanjem, jetrno od- povedjo,anamnezoodstranitvedelaga- strointestinalnepoti,nezadostneprehrane, malabsorpcije,aktivnevensketromboze inspomembnokroničnoglobokovensko zaporo,kibilahkovodiladovenskeklav- dikacije inpomembnegakompresijskega zdravljenja,shudovnetnoboleznijoali dru- gimvzrokombolečinevspodnjihokončinah. Izpreskušanjasobiliizvzetitudibolniki, kisosesočasnozdravilisprotivnetnimi zdravili(razenzacetilsalicilnokislinovan- tiagregacijskemodmerkumanjkot350mg dnevno),sistemskimikortikosteroidi,imu- nosupresivnimizdraviliinvenoaktivnimi zdravili,bolniki,kisosesočasnozdravili zopiati,uvedenimialispremenjenimi vme- secupredvključitvijo,ternosečnice,doječe materealiženske,kisonedavnorodile(šest mesecevalimanjpredvključitvijo). Bolnikom,kisopodpisaliIzjavooza- vestniinsvobodniprivolitvivsodelovanje v kliničnem preskušanju in so ustrezali vključitvenimpogojem,jebilododeljeno MIKRONIZACIJA DELCEV DIOSMINA ABSORPCIJA MIKRONIZIRANEGA DIOSMINA peroralna biološka uporabnost 60 % Mikroniziran diosminNemikroniziran diosmin Sli ka 1.Shematskiprikazabsorpcijemikroniziranega diosminav črevesju. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 110 12-tedensko zdravljenje s Flebavenom®. BolnikisovzelienotabletozdravilaFleba- ven®1.000mgdnevno,medobrokom,kadar kolivdnevu,vendarvednoobistemčasu (± 3ure). Bolnikisozdravnikeraziskovalceobi- skali trikrat,nazačetkuzdravljenja (prvi obisk)innadvehkontrolnihobiskih,po4 tednihzdravljenja(drugiobisk)inpo12ted- nih zdravljenja (tretji obisk). Na prvem obiskusozdravnikipreveriliizpolnjevanje vključitvenihinizključitvenihmeril,insi- cerzjemanjemsplošnezdravstveneanam- neze,ocenejakostibolečinevnogahnaNL (tabela2)inkliničnegarazredapoCEAP(ta- bela1). Nakontrolnihobiskihsoraziskovalci ocenjevaliučinkovitostzdravljenatako,da soocenilisimptomeKVB(bolečinavnogah, občutektežkihnog,jakostotekanjanog)na NL,resnostbolezninalestvici1–7(1 –ni bolan,7 –zelohudobolan)skliničnimglo- balnimkazalnikomoresnostibolezni(angl. Cli ni cal Glo bal Im pres sion –Se ve rity sca le, CGI-S)terizboljšanjebolezninalestvici1–7 (1 – izrazito izboljšanje, 7 – izrazito po- slabšanjebolezni) skliničnimglobalnim kazalnikomoizboljšanjubolezni(angl.Cli - ni cal Glo bal Im pres sion –Im pro ve ment sca le, CGI-I).Nazačetkuinkoncukliničnegapre- skušanjasobolnikizvprašalnikomSF-20 (vprašalnikozzdravjempovezanikakovo- stiživljenjaz20postavkamiizkliničnega preskušanjaustanoveRAND(Researchand Development)oizidihzdravljenja) ocenili kakovostživljenja. Zaocenovarnostnegaprofilasonežele- neučinkezdravila(NUZ)spremljalivesčas kliničnegapreskušanja,nadrugemintret- jemobiskupajebilavarnostpreskušenega zdravila(PZ)ocenjenatudinapodlagipo- datkov,pridobljenihvpogovoruzbolnikom. 111MedRazgl.2020;59(1): 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Numerična lestvica (0–10) najhujša možna bolečinani bolečine srednje močna bolečina Tabela 2. Prikaznumeričnelestvicezaocenoenegaizmedsimptomovkroničnevenskebolezni –bolečine v nogah. Nu me rična les tvi ca verbalna lestvica 0 ni bo lečine 1 bla ga bo lečina 2 (nadležna,vendarne 3 motidnevnihaktivnosti) 4 zmer na bo lečina 5 (bistvenovplivana 6 dnevneaktivnosti) 7 huda bo lečina 8 (človekaonesposobi,danemore 9 opravljatidnevnihaktivnosti) 10 naj hujša možna bo lečina mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 111 112 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … Ocenjeniinanaliziraniopazovanivarnost- nidogodkisobiliskupnapogostostNUZter pogostostNUZgledenanjihovovrstoin številoaliodstotekbolnikov,kizaradiNUZ niso končali zdravljenja. Vse neželene dogodkesorazvrstiligledenapovezanost zzdravilom,jakost,resnost,časdozačetka pojava,pogostost,potrebopozdravljenjuin pričakovanost. Primarniciljkliničnegapreskušanjaje bildoločitideležbolnikov,prikaterihseje bolečinavnogahzmanjšalaza≥ 30%(oce- njenonaNL –tabela2),aliodstotekbol- nikov,prikaterihocenabolečinenaNLni presegalaocene3(časovniokvir:izhodiš- če,po4tednih,po12tednih). Sekundarniciljikliničnegapreskušanja sobilirazlikavjakostibolečinevnogah, vobčutkutežkihnogterotekanjanog(oce- njenonaNL)odzačetkadokoncakliničnega preskušanja(časovniokvir:izhodišče,po4 tednih,po12tednih), razlikavkakovosti življenja(ocenjenosSF-20)odzačetkado koncakliničnegapreskušanja(časovniok- vir:izhodišče,po12tednih), razlikavjako- stibolezni(ocenjenosCGI-S)odzačetkado koncakliničnegapreskušanja(časovniok- vir:izhodišče,po4tednih,po12tednih)ter razlika v izboljšanju bolezni (ocenjeno s CGI-I) od začetka do konca kliničnega preskušanja(časovniokvir:po4tednih,po 12tednih).Vpodskupini25bolnikovzvid- nimiznakiKVB(krčnežile,oteklina)sora- ziskovalcifotografskodokumentiralispre- membenazačetkukliničnegapreskušanja inpo12tednihzdravljenja. REZULTaTI Vkliničnopreskušanjejebilovključenih389 bolnikov,72moških(18,5%)in317žensk (81,5%).Povprečnastarostbolnikovjebila 56,3leta(prvikvartil50;tretjikvartil65).Gle- denaklasifikacijoCEAPstabilanajpogosteje zastopanarazredaC2s(36%)inC3s(30,8%). Pozahtevahnačrtapreskušanjajetozajema- loCEAP-razredeC0s–C4s.Predhodnozdrav- ljenjeKVBjeprejemalo8,2%bolnikov. Učin ko vi tost Deležbolnikov,kisoizpolniliosnovnicilj (deležbolnikov,prikaterihsejebolečina vnogahzmanjšalaza≥30%alibolečinani preseglaocene3naNL)po4tednihzdrav- ljenjagledenaizhodišče,jeznašal52%,po 12tednihzdravljenjagledenaizhodiščepa 85,4%(slika2). O d st o te k b o ln ik o v z zm a n jš a n je m b o le č in e v n o g a h z a 3 0 % a li o ce n a 3 n a N L ( ) % ≥ ≤ 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 Po 4 tednih zdravljenja Po 12 tednih zdravljenja 52 % 85,4 % Sli ka 2.Deležbolnikovz doseženimprimarnimciljempo4in12tednihzdravljenjagledenaizhodišče.NL – numeričnalestvica. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 112 Jakostbolečinevnogah,občutektežkih noginotekanjenog(ocenjenonaNL)sose statističnoznačilnozmanjšalipo4in12ted- nihzdravljenja(p < 0,001),karjeprikazano nasliki3. Jakostbolečinevnogahjebilanaza- četkuocenjenana5,897.Po4tednihzdrav- ljenjajebilaocenajakostibolečinevnogah 3,850,po12tednihzdravljenjapa2,323.Po 4tednihzdravljenjajebilobrezbolečinali zblagobolečino(ocene0–3naNL)vnogah 167(42,9%)bolnikov,po12tednihzdrav- ljenjapa298(76,4%)bolnikov(slika4). 113MedRazgl.2020;59(1): Občutek težkih nog Jakost otekanja nogJakost bolečine v nogah ∆ 2,047 ∆ 2,219 ∆ 1,461 ∆ 1,527 ∆ 1,547 ∆ 1,065 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 O ce n a N L n a 0 1 2 3 5 6 7 9 10 4 8 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja 5,897 5,956 4,311 3,85 3,737 2,85 2,323 2,19 1,785 Sli ka 3.Zmanjšanjeocenejakostisimptomov(bolečinav nogah,občutektežkihnogterotekanjenog)kronične venskebolezni.NL –numeričnalestvica. 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Ocena 0 0 Ocena 1 0 Ocena 2 0 Ocena 3 51 Ocena 4 Ocena 5 Ocena 6 Ocena 7 Ocena 8 Ocena 9 1 0 Ocena 10 Skupno število bolnikov: 389 67 22 1 20 79 46 88 79 64 94 9190 58 15 68 9 40 62 19 10 42 25 10 6 3 33 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 4. Številobolnikovz različnimiocenamijakostibolečinepoposameznihobiskih. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 113 Občutek težkih nog je bil na prvem obiskuocenjenna5,956.Po4tednihzdrav- ljenja je bila ocena občutka težkih nog 3,737inpo12tednihzdravljenja2,190.Po- razdelitevocenpoNL(0–10)pokaže,dase jepo4in12tednihzdravljenjavprimer- javizizhodiščempovečaldeležocen0–3(te označujejo blag občutek težkih nog) in zmanjšaldeležocen,večjihod4,karpome- ni,dasejeznižaldeležbolnikovzzmernim alihudimobčutkomtežkihnog.Po4ted- nihzdravljenjajebilobrezobčutkatežkih nogalizblagimobčutkomtežkihnog(oce- ne1–3naNL)185(47,5%)bolnikov,po12 tednihzdravljenjapa310(79,6%)bolnikov (slika5). Jakostotekanjanogjebilanaprvemobi- skuocenjenana4,311.Po4tednihzdrav- ljenjajebilaocena2,850inpo12tednih zdravljenja1,785.Po4tednihzdravljenja jebilobrezotekanjanogalizblagootekli- nonog(ocena1–3naNL)260(67%)bol- nikov, po 12 tednih zdravljenja pa 326 (84%)bolnikov(slika6). Nazačetkuinkoncukliničnegapresku- šanjasobolnikizvprašalnikomSF-20oce- nilitudikakovostživljenja.Privsehkazal- nikihkakovostiživljenja(fizičnodelovanje, sposobnostopravljanjadela,družbenode- lovanje, duševno zdravje, sedanje doje- manjezdravja,bolečina)jeprišlopo12ted- nih zdravljenja do statistično značilnega izboljšanja v primerjavi z izhodiščem (p < 0,001). Ocene šestih kazalnikov so vintervalu0–100%,pričemerje100%naj- boljšamožna,0%panajslabšamožnaoce- na(slika7). ZdravljenjesFlebavenom®jeimelo naj- večjipozitivnivplivvzmanjšanjustopnje bolečine.Ocenasejepovečalaza21,4od- stotnihtočk(intervalzaupanja =19,1–23,7; p < 0,001), s 45,7% (interval zaupanja = 43,6–47,7%)na67,1%(intervalzaupanja= 64,9–69,2%).Višjaocenanamrečpomeni, dasobolnikiobčutilimanjšobolečinooz. dajebolečinamanjvplivalanakakovost življenja.Skupnosejekakovostživljenja po 12tednihzdravljenjavprimerjaviziz- hodiščempovečalaza11,8odstotnihtočk (interval zaupanja = 10,3–13,2; p < 0,001), s 60,7%(intervalzaupanja=58,8–62,6%)na 73%(intervalzaupanja = 71,2–74,8%). 114 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Ocena 0 Ocena 1 Ocena 2 Ocena 3 Ocena 4 Ocena 5 Ocena 6 Ocena 7 Ocena 8 Ocena 9 0 Ocena 10 Skupno število bolnikov: 389 80 25 4 35 97 51 84 74 49 55 6970 57 16 83 9 34 65 24 11 52 29 13 62 26 10 13 35 33 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 5. Številobolnikovz različnimiocenamiobčutkatežkihnogpoposameznihobiskih. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 114 Raziskovalcisospremljalitudirazliko v jakosti bolezni (ocenjeno s CGI-S) od začetkadokoncakliničnegapreskušanja. Jakost bolezni se je statistično značilno zmanjšalatakopo4kottudipo12tednih zdravljenja v primerjavi z izhodiščem (p < 0,001).Jakostboleznisejeizizhodišč- nevrednosti3,326po4tednihzdravljenja zmanjšalana2,784inpo12tednihzdrav- ljenjana2,350. 115MedRazgl.2020;59(1): 0 20 40 60 100 120 140 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Ocena 0 Ocena 1 Ocena 2 Ocena 3 Ocena 4 Ocena 5 Ocena 6 Ocena 7 Ocena 8 Ocena 9 0 Ocena 10 Skupno število bolnikov: 389 128 55 26 65 80 74 68 66 50 75 68 43 34 14 43 7 21 27 13 9 30 8 11 43 2 3 40 45 27 1 23 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 6. Številobolnikovz različnimiocenamijakostiotekanjanogpoposameznihobiskih. P o vp re č n a o ce n a ka za ln ik o v ka ko vo st iž iv lje n ja ( % ) 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 izhodišče p 12o tednih zdravljenja Fizično delovanje 57,9% 71,0 % 72,9% 85,8% Sposobnost opravljanja dela 74,2 % 85,2 % Družbeno delovanje 63,3% 71,7% Duševno zdravje 50,4 % 55,6% Sedanje dojemanje zdravja 45,7% 67,1% Bolečina 60,7% 73,0% Skupna povprečna ocena vseh 6 kazalnikov Sli ka 7. Prikazpovprečneocenekazalnikovkakovostiživljenjanaizhodiščuinpo12tednihzdravljenja. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 115 Razlikamedocenojakostiboleznimed zdravljenjemnapodlagiCGI-Spo12tednih, vprimerjavizizhodiščnooceno,jenajbolj izrazitapriodgovoru»nibolan«.Deležpri temodgovorusejepovečalz8%(31bol- nikov)naizhodiščuna27,1%(106bolni- kov) po 12 tednih zdravljenja (slika 8). Razlikajestatističnoznačilna(p < 0,001). Raziskovalcisoocenjevalitudirazliko vizboljšanjubolezni(ocenjenosCGI-I)po 4tednihinpo12tednih.Povprečnaocena poCGI-Isejestatističnoznačilnozmanjšala med4.in12.tednomzdravljenja(p<0,001). Nižjapovprečnaocenapomenivečjeizbolj- šanjebolezni.PovprečnaocenapoCGI-Ise jepo4tednihzdravljenjaz2,262zmanjšala 116 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … 0 20 60 120 100 40 80 izhodišče po 4 tednih zdravljenja p 12o tednih zdravljenja Skupno število bolnikov: 389 1 – ni bolan 106 62 31 2 – mejno bolan 60 101 119 3 – blago bolan 102 107 98 4 – zmerno bolan 120 101 55 5 – resno bolan 32 16 10 6 – hudo bolan 9 1 1 7 – zelo hudo bolan 1 1 0 Š te vi lo b o ln ik o v Sli ka 8. Porazdelitevocenjakosti.CGI-S –kliničniglobalnikazalniko resnostibolezni(angl.Cli ni cal Global Im pres sion –Se ve rity sca le). 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 Po 4 tednih zdravljenja Po 12 tednih zdravljenja 18,1 % 44,5 % D el ež b o ln ik o v (% ) p < 0,001 Sli ka 9. Deležbolnikovz odgovorom»izrazitoizboljšanjebolezni«medzdravljenjem. mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 116 na1,766po12tednihzdravljenja.Izrazita razlikamedocenospremembebolnikove- gastanjamedzdravljenjempo12tednih, vprimerjavizocenopo4tednih,jepred- vsempripovečanju odgovora»izrazitoiz- boljšanjebolezni«,ki sejepovečalz18,1% na44,5% vsehnavedb(slika9).Razlikaje statističnoznačilna(p < 0,001). var nost Varnostzdravljenjasoocenjevaliprivseh 389bolnikih.BolnikisoFlebaven®dobro prenašali,sajpri346(89%)bolnikihnibil zabeležen nobenNUZ, značilno povezan zzdravljenjemsPZ.Neželenidogodkiso bilizabeleženipri44(11,3%)bolnikih,pri enemjebilzabeleženneželenidogodek,ki ni bilpovezanzzdravljenjemsPZ,43(11%) bolnikovjeimelo71NUZ.54NUZjebilo zabeleženihnadrugemobiskupo4tednih zdravljenja.Večinomasobiliblagi(61,1%) insominilidotretjegaobiska.Po12ted- nihzdravljenjajebilozabeleženihleše23 NUZ.Bolnikisonavajalipredvsemgastro- intestinalnetežave,redkejepakožnespre- membe,nevrološke(glavobol,nespečnost, občuteknemirnihnog)insplošnesimpto- me(slabopočutje). RaZPRava KVBjepogostakroničnanenalezljivabo- lezen, katere najpogostejši simptomi in znakisobolečinevnogah,težkeinotekle noge.Kliničnopreskušanjejepotrdilo,da jeFlebaven® 1.000mg,objemanjuenkrat dnevno,učinkovitozdravilozazdravljenje KVB,sajsosesimptomiinznakibolezni (bolečinavnogah,občutektežkihnogin otekanjenog)statističnoznačilnozmanjšali takopo4kottudipo12tednihzdravljenja. Glede na to, da je bil učinek zdravljenja na zmanjšanjebolečineinoteklinenogter občutkatežkihnogpo12tednihzdravljenja pomembnovečjikotpo4tednih,jezdrav- ljenjesmiselnoustreznopodaljšati,pred- vsempribolnikihzizrazitejšimisimptomi inznakiKVB.Nakoncuzdravljenjasobol- nikiocenilitudi,dasejenjihovakakovost življenjabistvenoizboljšala,največjipozi- tivnivplivpasejepokazalvzmanjšanju stopnjebolečine.Raziskovalcisopotrdili tudistatističnoznačilnoizboljšanjebolez- nipo4in12tednihzdravljenjavprimer- javizizhodiščem. Bolnikisozdravljenjedobroprenašali, sajpri89%bolnikovnibilzabeleženno- benNUZ,povezansFlebavenom®.Podob- nopojavnostNUZ,medkaterimisobolniki najpogostejenavajaligastrointestinalnein nevrološketežave(npr.glavoboli,vrtogla- vica,utrujenost,nespečnost),sougotavlja- litudivdrugihraziskavah(11). Izsledkioceneučinkovitostizdravljenja z mikroniziranim diosminom so skladni zugotovitvamidosedanjihraziskavonje- govihpozitivnihučinkihnasimptomein znakeKVB.ZadnjaCochranovametaanali- zaoučinkovitostiflebotonikovizleta2016 jenakazalanjihovugodenvplivnazmanj- šanjeoteklin,pojavljanjekrčevterobčutek nemirnihnoginmravljinčenja(12).Najno- vejšapriporočilazaobravnavoKVBspod- njihokončinizleta2018paizpostavljajo pomenzdravljenjasimptomatskihbolnikov zvenoaktivnimizdravili,kijelahkosamo- stojnoalivkombinacijizdrugimioblika- mi zdravljenja, predvsem kompresijskim zdravljenjem,priboljnapredovalihstopnjah venskeboleznipatudizinvazivnimime- todamizdravljenja(3). ZaKLJUČEK Kliničnopreskušanjejeprvotovrstnopre- skušanjevslovenskemprostoru,kiomo- goča vpogled v učinkovitost zdravljenja te izjemnorazširjeneboleznizzdravilom Flebaven®.Skliničnimpreskušanjemsmo potrdiliučinkovitostinvarnostFlebavena® 1.000mg objemanjuenkratdnevnopribol- nikihsKVB. 117MedRazgl.2020;59(1): mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 117 LITERaTURa 1. KeceljLeskovecN,KozakM,SlanaA,etal.Priporočilazaodkrivanjeinzdravljenjekroničnevenskebolezni. ZdravVestn.2017;86:345–61. 2. RameletAA,PerrinM,KernP,etal.Phlebology.5thed.Paris:Elsevier;2008. 3. NicolaidesA,KakkosS,BaekgaardN,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guide- linesAccordingtoScientificEvidence.PartI.IntAngiol.2018:37(3):181–254. 4. PorterJM,MonetaG,InternationalConsensusComitteeonChronicVenousDisease.Reportingstandardsin venousdisease.JVascSurg.1995;21(4):635–45. 5. RabeE,GuexJJ,PuskasA,etal.Epidemiologyofchronicvenousdisordersingeographicallydiversepopu- lations:ResultsfromtheVeinConsultProgram.IntAngiol2012;31(2):105–15. 6. ŠikovecA,Planinšek-RučigajT,KošičekM,etal.Smernicezaodkrivanjeinzdravljenjekroničnegavenskega popuščanja.ZdravVestn.2005;74:193–202. 7. PovzetekglavnihznačilnostizdravilaFlebaven®[internet].KRKA,tovarnazdravil,d.d.,Novomesto;2019 [citirano 2020 Feb 15]. Dosegljivo na: https://www.krka.biz/sl/zdravila-in-izdelki/izdelki-brez-recepta/ flebaven-1000-mg-filmsko-oblozene-tablete/12814/ 8. KumarS,SinghP.Varioustechniquesforsolubilityenhancement:Anoverview.ThePharmaInnovationJournal 2016;5(1):23–8. 9. ChaumeilJC.Micronization:A methodofimprovingthebioavailabilityofpoorlysolubledrugs.MethodsFind ExpClinPharmacol.1998;20(3):211–5. 10. ZiajaD,ChudekJ,MaruszynskiM,etal.Effectivenessofusingmicroniseddiosmininthetreatmentofchronic venousinsufficiencyinthePolishpopulation.ChirurgiaPolska.2012;14(1):14–23. 11. MeyerO.Safetyofuseofdaflon500mgconfirmedbyacquiredexperienceandnewresearch.Phlebology.1992; 7Suppl2:64–8. 12. Martinez-ZapataMJ,VernooijRW,UrionaTumaSM,etal.Phlebotonicsforvenousinsufficiency.Cochrane DatabaseSystRev.2016;4:CD003229. Prispelo14. 2. 2020 118 BarbaraKrevel,BredaBarbič-Žagar,NatašaUranič Učin ko vi tost in var nost ene ga od mer ka Fle ba ve na® … mr20_1_Mr10_2.qxd 23.3.2020 10:28 Page 118