Strokovni œlanki - Professional Articles
Antitrombotiœna zdravila pri starostnikih
Antithrombotic drugs in the elderly
Danijel Kikelj
POVZETEK: V œlanku so predstavljene antitrombotiœne uœinkovine – antikoagulanti, antiagregatorne uœinkovine in fibrinolitiki s poudarkom na njihovi uporabi za prepreœevanje in zdravljenje tromboemboliœnih zapletov pri starostnikih.
Kljuœne besede: antitrombotiki, antikoagulanti, antiagregatorne uœinkovine, fibrinolitiki, inhibitorji trombina, starostniki
ABSTRACT: An overview of antithrombotic drugs comprising anticoagulants, antiplatelet agents and fibrinolytic drugs is presented with emphasis on their application for prevention and treatment of thromboembolic diseases in the elderly.
Keywords: antithrombotics, anticoagulants, antiplatelet agents, fibrinolytic drugs, thrombin inhibitors, elderly patients
1 Uvod
Hemostaza je kompleksen za æivljenje neobhodno potreben proces, ki vodi do zaustavitve krvavitve pri poøkodbi æilne stene. Hemostaza vkljuœuje adhezijo in aktivacijo krvnih ploøœic ter koagulacijo krvi. Tromboza je v nasprotju s hemostazo patoloøki proces, pri katerem pride do aktivacije hemostaznih mehanizmov v odsotnosti krvavitve. Venska tromboza je pogosto povezana z zastajanjem krvi v venah. Trombusi, ki nastanejo v venah, imajo veliko vsebnost fibrina in majhno vsebnost krvnih ploøœic. Vzrok arterijske tromboze je pogosto ateroskleroza in arterijski trombusi imajo veliko vsebnost krvnih ploøœic. Trombus, ki se odtrga od æilne stene, potuje s krvjo kot embo-lus in lahko na svoji poti zamaøi tanjøe æile v srcu in moæganih ter tako povzroœi srœni infarkt in moægansko kap. Medtem ko je v proces hemostaze potrebno le redko posegati, sta prepreœevanje in zdravljenje tromboze ter njenih posledic kot so npr. moæganska kap, infarkt miokarda in pljuœni embolizem terapevtsko zelo pomembna [1].
S staranjem dramatiœno poraste pojavnost trombotiœnih zapletov zaradi poveœanja koncentracije fibrinogena, faktorjev VIII in IX ter drugih koagulacijskih proteinov v primerjavi z antikoagulacijskimi faktorji v krvi. K poveœani pojavnosti trombotiœnih obolenj v starosti prispevajo tudi poveœana aktivnost trombocitov, poveœanje koncentracije interlevkina-6 in C-reaktivnega proteina ter spremembe v steni æil. Tudi debelost je v starosti pogost protrombotiœni dejavnik, ker je adipozno tkivo pomemben izvor inflamatornih citokinov in inhibitorja aktivatorja plazminogena [2].
Moæganska kap in infarkt miokarda sta pogost vzrok smrti pri starostnikih. Moæganska kap je po pogostosti tretji vzrok smrti v razvitih dræavah. Pojavnost moæganske kapi raste eksponentno s starostjo in doleti pri starosti nad 85 let 300 izmed 100.000 oseb na leto. Œeprav tretjino moæganskih kapi doæivijo osebe mlajøe od 65 let, je pri osebah nad 65 let starosti skoraj 90% smrti zaradi moæganske kapi [3] . Tudi pojavnost venske tromboembolije je najpogostejøa pri osebah stare-
jøih od 65 let. Prepreœevanje in zdravljenje venske tromboze [4] in moæganske kapi [5-7] je zaradi pogostosti pri starostnikih øe posebej aktualno, uporaba antitrombotiœnih zdravil pri starostnikih pa je razde-lana v øtevilnih smernicah [8-10].
V tem prispevku bom podal pregled obstojeœih antitrombotiœnih uœinkovin in nekaterih antitrombotiœnih uœinkovin v razvoju s posebnim poudarkom na njihovi uporabi pri starostnikih.
2 Antitrombotiœne uœinkovine
Antitrombotiœne uœinkovine, ki jih uporabljamo za prepreœevanje in zdravljenje tromboemboliœnih zapletov obsegajo (i) antikoagulante, ki prepreœujejo pretvorbo fibrinogena v fibrin, (ii) antiagregatorne uœinkovine, ki prepreœujejo aktivacijo in agregacijo trombocitov in (iii) fibrinolitike, ki razgrajujejo fibrinske strdke.
2.1 Antikoagulanti
Antikoagulanti so uœinkovine, ki prepreœujejo pretvorbo topnega fib-rinogena v netopni fibrin in tako prepreœujejo strjevanje krvi. Loœimo (i) indirektne antikoagulante, ki zavirajo biosintezo koagulacijskih faktorjev in (ii) direktne antikoagulante, ki zavirajo encimsko delovanje koagulacijskih faktorjev.
2.1.1 Antagonisti vitamina K
Indirektne antikoagulante predstavljajo kumarini z glavnimi predstavniki varfarinom, acenokumarolom, fenprokumonom in etilbisku-macetatom. Kumarini so antagonisti vitamina K, ki zaradi strukturne podobnosti z njim prepreœujejo posttranslacijsko ?-karboksilacijo glu-taminske kisline koagulacijskih faktorjev II, VII, IX in X z zaviranjem encima vitamin K-epoksid-reduktaze, ki vrøi redukcijo vitamina K do ustreznega hidrokinona, kateri je potreben kot kofaktor pri ?-karboksi-laciji glutaminske kisline [11]. Delovanje kumarinov nastopi øele po nekaj dnevih, ko pade koncentracija v krvi æe prisotnih koagulacijskih
prof. dr. Danijel Kikelj, mag.farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana
78 farm vestn 2005; 56
faktorjev pod kritiœno mejo. Kljub prednosti, ki jo predstavlja moænost peroralne aplikacije, je terapija z antagonisti vitamina K zahtevna, saj je potrebno skrbno nadzorovanje protrombinskega œasa, da ne pride do krvavitev. Interakcije antagonistov vitamina K s øtevilnimi uœinkov-inami, ki se npr. veæejo na plazemske beljakovine ali inducirajo jetrne encime, predstavljajo nadaljnje probleme pri njihovi terapevtski uporabi. Pri starejøih pacientih je uœinek antagonistov vitamina K moœnejøi tako v zgodnji indukcijski fazi kot tekom dolgotrajnega zdravljenja, pri njih pa so pogost neæelen uœinek tudi krvavitve, zato zahteva uporaba peroralnih antikoagulantov pri starostnikih posebno pozornost [12-14].
2.1.2 Heparini
Med telesu lastne direktne antikoagulante priøtevamo heparin [1]. Nefrakcioniran heparin predstavlja skupino sulfatiranih mukopolisa-haridov z molekulsko maso 6000 do 30000, ki so prisotni v mastocitih skupaj s histaminom. Zaradi øtevilnih karboksilnih in sulfatnih skupin v molekuli je heparin ena najmoœnejøih kislin v œloveøkem organizmu. Pridobivajo ga z ekstrakcijo iz govejih pljuœ ali mukoze svinjskega œrevesa. Nizkomolekularni heparini z molekulsko maso 4000 do 6000, ki jih dobijo s hidrolizo tako dobljenega nefrakcioniranega heparina, postopoma izpodrivajo naravni heparin.
Heparin zavira koagulacijo tako in vivo kot tudi in vitro z aktivacijo antitrombina III, ki z vezavo v aktivno mesto trombina in drugih serin-skih proteinaz inhibira njihovo encimsko aktivnost. Heparin se veæe na antitrombin III s svojim znaœilnim pentasaharidnim fragmentom, kar povzroœi spremembo konformacije antitrombina in poslediœno poveœanje njegove afinitete do aktivnega mesta trombina. Za inhibici-jo trombina z antitrombinom III je potrebna tvorba kompleksa hepari-na z antitrombinom in trombinom, medtem ko je za inhibicijo faktorja Xa zadostna samo tvorba kompleksa heparina z antitrombinom III. Nizkomolekularni heparini poveœajo inhibitorno delovanje antitrombi-na III samo na faktor Xa, ne pa tudi na trombin, ker so njihove molekule premajhne, da bi se lahko istoœasno vezale na antitrombin III in trombin [15-17].
Ker vsebuje heparin øtevilne ionizirane skupine, se ne absorbira iz prebavil, zato ga je potrebno aplicirati intravensko ali subkutano. Po intravenski aplikaciji delovanje nastopi takoj, po subkutani aplikaciji uœinek nastopi po eni uri. Razpolovni œas intravensko apliciranega heparina je od 40 do 90 minut. Nizkomolekularne heparine apliciramo subkutano in imajo dajøi razpolovni œas ter bolj predvidljivo far-makokinetiko, zato zadoøœa aplikacija enkrat do dvakrat dnevno, pacienti pa si nizkomolekularne heparine lahko aplicirajo sami [1, 16]. Zdravljenje s heparinom je zaradi nevarnosti povzroœanja krvavitev
Antitrombotiœna zdravila pri starostnikih
NHSO,Na                        OH                                 NHSO,Na                        OSO,Na                       NHSO,Na
treba spremljati s koagulacijskimi preiskavami, npr. merjenjem aktiviranega parcialnega tromboplastinskega œasa. Inaktivacijo heparina pozroœi njegov antagonist protamin – moœno baziœen protein, ki s heparinom tvori neaktiven kompleks. Protaminijev sulfat v nekaterih primerih uporabljajo za prepreœevanje s heparinom povzroœenih krvavitev. Drugi resni neæeleni uœinek heparinov je trombocitopenija, ki lahko preko poøkodbe æilne stene, ki jo povzroœajo protitelesa proti kompleksu heparina s trombocitnim faktorjem 4, vodi do tromboze. S heparinom povzroœena trombocitopenija in tromboza sta lahko smrtno nevarni komplikaciji pri zdravljenju s heparini. Pojavljata se lahko pri bolnikih vseh starosti, vendar sta najbolj pogosti pri starostnikih, ker je pri njih uporaba heparina pogostejøa kot pri ostali populaciji [18]. V letu 2002 je bil v terapijo uveden nov sintezni direktni antikoag-ulant fondaparinux - pentasaharid, ki z vezavo na antitrombin III povzroœi selektivno inhibicijo faktorja Xa. Uporablja se za profilakso in zdravljenje globoke venske tromboze in tromboemboliœnih dogodkov ter za prepreœevanje tromboze pri operaciji kolka in kolena [19].
2.1.3 Inhibitorji trombina
Trombin je osrednji encim koagulacijske kaskade, ki nastane iz pro-trombina pod vplivom serinske proteinaze faktorja Xa. Trombin katal-izira pretvorbo vodotopnega fibrinogena v netopni fibrin s cepitvijo peptidne vezi med argininom in glicinom v aminokislinskem zaporedju Gly-Val-Arg-Gly-Pro-Arg. Nastali fibrin tvori mehansko ogrodje krvnega strdka. Trombin cepi tudi koagulacijske faktorje V, VIII in XIII ter aktivira trombocitni trombinski receptor, zaradi œesar je moœan stimulant agregacije trombocitov [20].
Pred petnajstimi leti objavljena kristalna struktura humanega trombina [21, 22] je omogoœila strukturno podprto naœrtovanje inhibitorjev trom-bina, rezultat katerega je veœ sto selektivnih inhibitorjev trombina, ki so veœinoma peptidomimetiœne spojine, ki oponaøajo aminokislinsko zaporedje fibrinogena, ki se umeøœa v aktivno mesto trombina.
Hirudin je polipeptid iz 65 aminokislin, izoliran iz pijavke Hirudo med-icinalis z antikoagulantnim delovanjem, ki izredno moœno inhibira trombin (Ki = 20 fM) s tvorbo nekovalentnega kompleksa. C-terminalni del hirudina se veæe na vezavno mesto za fibrinogen, N-terminalni del hirudina pa prekrije aktivno mesto trombina [23, 24]. V naravnem hirudinu je aminokislina tirozin v C-terminalnem delu sulfatirana, kar pa ni sluœaj v rekombinantnih hirudinih lepirudinu [25] in desirudinu [26], ki so zato nekoliko slabøi inhibitorji trombina.
Hirulogi so bivalentni peptidni inhibitorji trombina, ki so bili naœrtovani kot kombinirani inhibitorji, ki se veæejo v aktivno mesto in v vezavno
farm vestn 2005; 56 79
Strokovni œlanki - Professional Articles
mesto za fibrinogen. Bivalirudin je prvi hirulog, ki je bil uveden v terapijo decembra 2002 kot antikoagulant pri transluminalni koronarni angioplastiki [28]. Bivalirudin je polipeptid sestavljen iz 20 aminokislin, ki predstavljajo inhibitor aktivnega mesta trombina D-Phe-Pro-Arg povezan preko verige Pro-(Gly)4 z dodekapeptidnim analogom C-terminalnega dela hirudina. V bivalirudinu je cepljiva vez Arg-Gly zamenjana z vezjo Arg-Pro, ki jo trombin cepi bistveno poœasneje. Zaradi njegove peptidne narave je treba bivalirudin aplicirati parenteralno [29].
Argatroban je moœan inhibitor trombina s 40 nM konstanto inhibicije, ki je bil naœrtovan in razvit pred objavo kristalne strukture trombina s postopno modifikacijo spojine vodnice Na-tozil-L-arginina [30]. Rentgenska struktura kompleksa argatrobana s humanim trombinom [22] je pokazala, da se piperidinski obroœ argatrobana veæe v S2 æep in je skoraj paralelen arilsulfonamidni skupini v distalnem æepu aktivnega mesta, medtem ko se gvanidinska skupina veæe v S1 æep, kjer tvori vodikovo vez z Asp189. Argatroban je bil leta 1990 registriran na Japonskem za zdravljenje perifernih tromboz, junija 2000 pa ga je FDA registrirala kot antikoagulant za zdravljenje tromboze pri pacientih s trombocitopenijo povzroœeno s heparinom. Aprila 2002 je bil registriran za uporabo pri perkutani koronarni intervenciji pri pacientih s tveganjem za trombocitopenijo povzroœeno s heparinom. Zaradi prisotnosti moœno baziœne gvanidinske skupine (pKa = 13), ki prepreœuje absorpcijo iz gastrointestinalnega trakta, je treba arga-troban aplicirati parenteralno [31].
Ksimelagatran je bil registriran decembra 2003 v Franciji kot prvi per-oralni inhibitor thrombina z antikoagulantnim delovanjem in predstavlja 50 let po uvedbi varfarina prvi peroralni antikoagulant z novim mehanizmom delovanja. Maja 2004 je ksimelagatran uspeøno zakljuœil registracijski postopek medsebojnega priznavanja v Evropi za prepreœevanje tromboemboliœnih dogodkov pri ortopedskih operacijah kolka in kolena, v ZDA pa FDA registracijo ksimelagatrana kot per-oralnega antikoagulanta zaenkrat øe ni odobrila. Ksimelagatran je dvojno predzdravilo nizkomolekularnega nekovalentnega inhibitorja trombina melagatrana, ki izkazuje slabo bioloøko uporabnost po per-oralni aplikaciji [32, 33]. Melagatran je tripeptidomimetiœni inhibitor trombina, ki oponaøa aminokislinsko zaporedje D-Phe-Pro-Arg, ki je sluæilo kot spojina vodnica za øtevilne peptidomimetiœne inhibitorje trombina [34]. Melagatran vsebuje benzamidinski mimetik stranske
farm vestn 2005; 56
verige arginina in azetidin-2-karboksilno kislino kot mimetik prolina. Nenaravna aminokislina D-cikloheksilglicin oponaøa D-fenilalanin, ki se veæe v S3 æep encima. Naœin vezave melagatrana v aktivno mesto trombina so øtudirali z rentgensko kristalografijo [35]. Nedavna raziskava je pokazala, da ni bilo starostnih razlik v absorpciji in bio-transformaciji ksimelagatrana. Hitrejøe renalno izloœanje ksimelaga-trana pri mlajøih je posledica razlike v delovanju ledvic pri mlajøi populaciji in starostnikih [36]. Direktni inhibitorji trombina se uporabljajo tudi za zdravljenje s heparinom povzroœene trombocitopenije pri starostnikih [18].
2.2 Zaviralci agregacije trombocitov
Trombociti igrajo pomembno vlogo v procesu hemostaze. Njihova aktivacija sproæi zaporedje reakcij, ki imajo za posledico (i) spre-membno oblike trombocitov, (ii) izloœanje adenozin difosfata (ADP), serotonina in rastnih faktorjev, (iii) biosintezo mediatorjev, (iv) izpostavitev fosfolipidov na povrøini, ki povzroœi tvorbo trombina in nadaljnjo aktivacijo trombocitov in (v) agregacijo trombocitov. Agregacijo trombocitov stimulirajo øtevilni agonisti kot kolagen, trom-bin, ADP in tromboksan A2, ki sproæijo ekspresijo glikoproteinskih IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) receptorjev na povrøini trombocitov. Integrinski GP IIb/IIIa receptorji veæejo fibrinogen preko ionske interakcije z RGD aminokislinskim zaporedjem fibrinogena. Naøteti biokemijski mehanizmi so tarœe uœinkovin, ki zavirajo agregacijo trombocitov [1].
2.2.1 Acetilsalicilna kislina, dipiridamol, tiklopidin in klopidogrel
Acetilsalicilna kislina kot inhibitor ciklooksigenaze uœinkovito zavre biosintezo tromboksana A2 (TXA2) v trombocitih. Trombociti ne morejo sintetizirati nove ciklooksigenaze, zato traja zaviralni uœinek acetil-salicilne kisline na aktivacijo trombocitov s TXA2 toliko œasa, dokler se v krvi ne pojavijo novi trombociti (7-10 dni). Dnevna doza 160 mg acetilsalicilne kisline lahko popolnoma zavre trombocitno ciklooksige-nazo [1]. Nobenih dokazov ni, ki bi govorili o razliœnem delovanju acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov pri starostnikih, zato je koristnost uporabe acetilsalicilne kisline za prepreœevanje ishemiœnih æilnih zapletov pri starostnikih v sekundarni prevenciji enaka ali veœja od koristi pri mlajøi populaciji. V primarni prevenciji je pri uporabi acetilsalicilne kisline treba upoøtevati razmerje med koristnostjo in tveganjem krvavitev, ki je pri starostnikih veœje kot pri mlajøi populaciji [37].
Dipiridamol spreminja normalno funcijo trombocitov preko zviøevanja koncentracije cikliœnega adenozinmonofosfata z inhibicijo fosfodi-esteraze. Za prepreœevanje tromboze se uporablja obiœajno v kombinaciji z acetilsalicilno kislino [1]. Tiklopidin in klopidogrel sta tienopiridina, ki po metaboliœni aktivaciji delujeta kot antagonista
P2Y12 podtipa receptorja za ADP in tako prepreœujeta aktivacijo trombocitov [38]. Uporabljata se za prepeœevanje tromboze pri cere-brovaskularni in koronarni arterijski bolezni pri bolnikih, ki ne pre-naøajo acetilsalicilne kisline. Prepreœevanje trombotiœnih zapletov z acetilsalicilno kislino, tiklopidinom in klopidogrelom pri starostnikih je predmet nedavno objavljenega preglednega œlanka [39].
2.2.2 Antagonisti fibrinogenskega receptorja
Antagonisti glikoproteinskega IIb/IIIa receptorja, ki se nahaja na trombocitih in z ionsko interakcijo veæe RGD aminokislinsko zaporedje fib-rinogena, zavirajo agregacijo trombocitov neodvisno od naœina akti-vacije. V zadnjih desetih letih so bili sintetizirani øtevilni mimetiki zaporedja Arg-Gly-Asp (RGD) kot potencialni antagonisti fibrino-genskega receptorja, od katerih sta bila v terapijo uvedena tirofiban in cikliœni heksapaptid eptifibatid kot intravensko uporabna zaviralca agregacije [40]. Peroralnih antagonistov fibrinogenskega receptorja ni na trgu, ker kliniœna testiranja niso opraviœila njihove terapevtske uporabnosti [41]. Abciksimab je hibridno miøje/œloveøko monoklonal-no protitelo proti GPIIb/IIIa receptorju, ki se poleg heparina in acetil-salicilne kisline uporablja pri riziœnih pacientih med koronarno angio-plastiko. Tudi izkuønje z uporabo antagonistov fibrinogenskega receptorja pri starostnikih so dobro dokumentirane [39, 42].
2.3 Fibrinolitiki
Doslej omenjeni antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov prepreœujejo nastajanje trombusov. Œe pa je do nastanka krvnega strka v obtoœilih æe priølo, uporabljamo za njegovo razgradnjo trom-bolitiœne uœinkovine. Ob aktivaciji koagulacijske kaskade se aktivira tudi fibrinolitiœni sistem preko delovanja endogenih aktivatorjev plazminogena kot so tkivni aktivator plazminogena (tPA), urokinazni aktivator plazminogena (uPA) ter kalikrein in elastaza. Aktivatorji plazminogena so serinske proteinaze, ki plazminogen vezan na fib-rinskih nitih v trombusu pretvorijo v plazmin. Plazmin cepi peptidne vezi med aminokislinama arginin in lizin in tako razgrajuje ne samo fibrin in fibrinogen ampak tudi koagulacijske faktorje II (trombin), VII in VIII ter tako povzroœi razgradnjo krvnega strdka. Plazmin je aktiven samo v krvnem strdku, v cirkulaciji ga hitro razgradijo inhibitorji plazmina [1].
Streptokinaza je protein izoliran iz kultur beta hemolitiœnega strep-tokoka C, ki v kompleksu z proaktivatorjem plazminogena pretvarja plazminogen v plazmin. Uporabnost streptokinaze za razgradnjo strdkov pri arterijski in venski trombozi, pljuœnem embolizmu in miokard-nem infarktu omejujta zelo kratek razpolovni œas (manj od 30 minut) in
Antitrombotiœna zdravila pri starostnikih
preobœutljivostne reakcije, ki so posledica predhodnih streptokoknih infekcij. Anistreplaza je predzdravilo kompleksa streptokinaze in plazminogena, ki nima fibrinolitiœne aktivnosti zato ker je lizin v aktivnem mestu plazminogena aciliran. Øele po vezavi kompleksa na fibrinogen se odcepi na lizin vezana anizolna skupina s hidrolizo in tako se plazminogen reaktivira. S tem pristopom je doseæena selektivnost delovanja anistreplaze v krvnem strdku. Alteplaza, duteplaza in reteplaza so rekombinantni tkivni aktivatorji plazminogena z visoko afiniteto za plazminogen vezan na fibrin v krvnem strdku, ki se uporabljajo pri bolnikih s protitelesi na streptokinazo. V visokih dozah je njihova selektivnost manjøa, zato lahko pride do aktivacije prostega plazminogena in poslediœno do krvavitev. Urokinaza je trombolitiœna proteinska uœinkovina z zelo kratkim razpolovnim œasom (manj kot 15 minut), ki pretvarja plazminogen v plazmin. Dobljena je iz humanih neonatalnih ledviœnih celic gojenih v tkivni kulturi. Zaradi izvora œloveøki organizem ne zazna urokinaze kot tuj protein, zato urokinaza nima antigenskih lastnosti [1,5]. Uporaba trombolitiœnih uœinkovin je pomembna sestavina reperfuzijske terapije po akutnem infarktu miokarda pri starostnikih [43].
3  Sklep
Poleg predstavljenih antitrombotiœnih uœinkovin, ki se danes uporabljajo v terapiji, in predstavljajo pomembno skupino zdravil za zdravljenje starostnikov, lahko v prihodnosti priœakujemo uvedbo novih antitrombotiœnih uœinkovin kot rezultat intenzivnih raziskav novih inhibitorjev trombina [44], faktorja Xa [45], faktorja VIIa [46] in drugih koagulacijskih faktorjev [47, 48], antiagregatornih uœinkovin [49] dualnih inhibitorjev koagulacijskih encimov [50] in antitrombotiœnih uœinkovin z dvojnim mehanizmom delovanja [51] ter raziskav novih tarœ za antitrombotiœne uœinkovine [52].
4  Literatura
1.   (a) Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology - Fifth Edition. Churchill Livingstone, 2003: 314-329. (b) Palmer RB. Antithrombotics, thrombolytics, coagulants and plasma extenders. In: Williams DA, Lemke TL. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry –Fifth Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2002: 604-628.
2.   Wilkerson WR, Sane DC. Aging and thrombosis. Semin Thromb Hemost 2002; 28: 555-567.
3.   Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992; 339: 342-344.
4.   DiMinno G, Tufano A. Challenges in the prevention of venous thromboem-bolism in the elderly. J Thromb Haemost 2004; 2: 1292-1298.
5.   Barnett, H J M. Stroke prevention in the elderly. Clin Exper Hypert 2002; 24: 563–571.
6.   Muir KW, Roberts M. Thrombolytic therapy for stroke - A review with particular reference to elderly patients. Drugs & Aging 2000; 16: 41-54.
7.   Fagan SC. Stroke prevention in the elderly. The Consultant Pharmacist 2003; 18: Suppl. A, 10-13.
8.   Di Minno G, Tufano A, Cerbone AM. Antithrombotic drugs for older subjects - Guidelines formulated jointly by the Italian Societies of Haemostasis and Thrombosis (SISET) and of Gerontology and Geriatrics (SIGG). Nutr Metabol Cardiovasc Dis 2001; 11: 41-62.
9.   Haemostasis and thrombosis task force for the British committee for standards in haematology. Guidelines on oral anticoagulation: third edition. Br J Haematol 1998; 101: 374-87.
farm vestn 2005; 56 81
Strokovni œlanki - Professional Articles
10. Dalen JE, Hirsh J. Fifth ACCP consensus conference on antithrombotic therapy. Chest 1998; 114 (5 Suppl.): 439s-769s.
11. Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW. Mechanisms of coumarin action: significance of vitamin K epoxide inhibition. Biochemistry 1978; 17:1371–1377.
12. Ansell J, Hirsh J, Poller, L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The Pharmacology and management of the vitamin K antagonists. Chest 2004; 126: 204S-233S.
13. Sebastian JL, Tresch DD. Use of oral anticoagulants in older patients. Drugs & Aging 2000; 16: 409-435.
14. Debray M, Pautas E, Couturier P, Franco A, Siguret V. Oral anticoagulants in the elderly. Rev Méd Interne 2003; 24: 107–117
15. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, Anand SS, Halperin JL, Raschke R, Granger C, Ohman EM, Dalen JEl. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119 (Suppl. 1), S64–S94 (2001).
16. Pineo GF, Hull RD. Low-molecular-weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in the elderly. Clin Appl Thromb Hemost 2005; 11: 15-23.
17. Desai UR. New antithrombin based anticoagulants. Med Res Rev 2004; 24: 151-181.
18. Tardy-Poncet B, Tardy B. Heparin-induced thrombocytopenia - Minimising the risks in the elderly patient. Drugs & Aging 2000; 16: 351-364.
19. Petitou M, van Boeckel CAA. A synthetic antithrombin III binding pentasac-charide is now a drug! What comes next? Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118-3133.
20. Kimball SD. Thrombin active site inhibitors. Curr Pharm Design 1995; 1: 441-468.
21. Bode W, Mayr I, Baumann U, Huber R, Stone SR, Hofsteenge J. The refined 1.9 Å crystal structure of human alpha-thrombin: interaction with D-Phe-Pro-Arg chloromethylketone and significance of the Tyr-Pro-Pro-Trp insertion segment. EMBO J 1989; 8: 3467-3475.
22. Banner DW, Hadvary P: Crystallographic analysis at 3.0 Å resolution of the binding to human thrombin of four active site-directed inhibitors. J Biol Chem 1991; 266: 20085-20093.
23. Salzet M. Leech thrombin inhibitors. Curr Pharm Design 2002; 8: 493-503.
24. Rydel TJ, Tulinsky A, Bode W, Huber R. Refined structure of the hirudin – thrombin complex. J Mol Biol 1991; 221: 583-601.
25. Greinacher A, Lubenow N. Recombinant hirudin in clinical practice: focus on lepirudin. Circulation 2001; 10: 1479-1484.
26. Matheson AJ, Goa KL. Desirudin – a review of its use in the management of thrombotic disorders. Drugs 2000; 60: 679-700.
27. Böhm HJ, Klebe G, Kubinyi H. Wirkstoffdesign. Spektrum, 1996: 560-565.
28.  http.//www.fda.gov/cder/foi/label/2000/20873lbl.pdf
29. Gladwell TD. Bivalirudin: A direct thrombin inhibitor. Clin Therapeutics 2002; 24: 38-58.
30.  Hijikata Okunomiya A, Okamoti S. A strategy for a rational approach to designing synthetic selective inhibitors. Semin Thromb Hemost 1992; 18: 135-149.
31.  Walenga JM. An overview of the direct thrombin inhibitor argatroban. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32 (Suppl 3): 9-14.
32. Crowther MA, Weitz JI. Ximelagatran: the first oral direct thrombin inhibitor. Expert Opin Inv Drugs 2004; 13: 403-413.
33.  Bergsrud EA, Gandhi PJ: A review of the clinical uses of ximelagatran in thrombosis syndromes. J Thromb Thrombolys 2004; 16: 175-188.
34. Rewinkel JBM, Adang AEP. Strategies and progress towards the ideal orally active thrombin inhibitor. Curr Pharm Design 1999; 5: 1043-1075.
35. Dullweber F, Stubbs MT, Musil D, Stürzebecher J, Klebe G. Factorising lig-and affinity: A combined thermodynamic and crystallographic study of trypsin and thrombin inhibition. J Mol Biol 2001; 313: 593- 614.
36.  Johansson LC, Frison L, Logren U, Fager G, Gustafsson D, Eriksson UG. Influence of age on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of xime-lagatran, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 381-392.
37. Mah´e I, Leizorovicz A, Caulin C, Bergmann J-F. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in the elderly. Drugs & Aging 2003; 20: 999-1010.
38. Kunapuli SP, Ding Z, Dorsam RT, Kim S, Murugappan S, Quinton TM. ADP receptors – targets for developing antithrombotic agents. Curr Pharm Design 2003; 9: 2303-2316.
39. Calverley DC. Antiplatelet therapy in the elderly - Aspirin, ticlopidine-clopi-dogrel, and GPIIb/GPIIIa antagonists. Clinics in Geriatric Medicine 2001;17: 31-45.
40. Andronati SA, Karaseva TL, Krysko AA. Peptidomimetics –Antagonists of the fibrinogen receptor: Molecular design, structures, properties and therapeutic applications. Curr Med Chem 2004; 11: 1183-1211.
41. Cox D. Oral GPIIb/IIIa antagonists: What went wrong? Curr Pharm Design 2004; 10: 1587-1596.
42. Mak K-H, Effron MB, Moliterno DJ. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists and their use in elderly patients. Drugs & Aging 2000; 16: 179-187.
43. Angeja BG, Gibson CM, Chin R, Canto JG, Barron HV. Use of reperfusion therapies in elderly patients with acute myocardial infarction. Drugs & Aging 2001; 18: 587-596.
44. Steinmetzer T, Sturzebecher T. Progress in the development of synthetic thrombin inhibitors as new orally active anticoagulants. Curr Med Chem 2004; 11: 2297-2321.
45. Gould WR, Leadley RJ. Recent advances in the discovery and development of direct coagulation Factor Xa inhibitors. Curr Pharm. Design 2003; 9: 2337-2347.
46. Lazarus RA, Olivero AG, Eigenbrot C, Kirchhofer D. Inhibitors of tissue factor-Factor VIIa for anticoagulant therapy. Curr Med Chem 2004; 11: 2275-2290.
47. Sherin AM, Babine RE, Deng H, Jin L, Lin J, Magee S, Meyers HV, Pandey P, Rynkiewicz MJ, Weaver DT. Compounds and methods for treatment of thrombosis. WO20004089297 (2004).
48. Tam TF. Karimian K, Leung-Toung RCSH, Zhao Y, Wodzinska JM, Li W, Lowrie JN: Sulfonamide derivatives of 3-substituted imidazo[1,2-D]-1,2,4-thiadiazoles and 3-substituted-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-A]benzimidazole as inhibitors of fibrin cross-linking and transglutaminases. EP1348710 (2003).
49. Ulrichts H, Vanhoorelbeke K, Van de Walle G et al. New approaches for antithrombotic antiplatelet therapies. Curr Med Chem 2004; 11: 2261-2273.
50. Kranjc A, Kikelj D. Dual inhibitors of the blood coagulation cascade. Curr Med Chem 2004; 11: 2535-2547.
51. Øtefaniœ Anderluh P, Anderluh M, Ilaø J, Mravljak J, Sollner Dolenc M, Stegnar M, Kikelj D. Toward a novel class of antithrombotic compounds with dual function. Discovery of 1,4-benzoxazin-3(4H)-one derivatives possessing thrombin inhibitory and fibrinogen receptor antagonistic activities. J Med Chem 2005; 48: 3110-3113.
52. Gruber A, Hanson SR. Potential new targets for antithrombotic therapy. Curr Pharm Design 2003; 9: 2367-2374.
farm vestn 2005; 56