67 farm vestn 2023; 74
P
R
E
g
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
1Uvod
Kronična limfocitna levkemija predstavlja najpogostejšo lev-
kemijo pri odraslih v Sloveniji. Za bolezen je značilno kopi-
čenje na videz zrelih CD19+ monoklonskih limfocitov B (1,
2). Čeprav je zdravljenje KLL sprva temeljilo na kemoterapiji
in kemoimunoterapiji, so nova spoznanja o preživetvenih
poteh celic B vodila v razvoj in vpeljavo majhnih tarčnih mo-
lekul v zdravljenje KLL (3, 4). Te učinkovine so od odobritve
2014 do danes skoraj v celoti izpodrinile kemoterapijo in
TARČNO ZDRAVLJENJE
KRONIČNE LImfOCITNE
LEVKEmIJE Z ZAVIRALCI
fOSfATIDILINOZITOL 
3-KINAZE
TARgETINg
PHOSPHATIDYLINOSITOL
3-KINASE IN CHRONIC
LYmPHOCYTIC
LEUKEmIA
AVTORJI / AUTHORS:
Damjan Avsec, mag. farm.1
izr. prof. dr. Helena Podgornik, univ. dipl.
inž. kem. inž., spec. med. biok., spec. lab.
med. genetike1, 2
doc. dr. Matevž Škerget, dr. med., spec. 
internist in hematolog2, 3
prof. dr. Irena Mlinarič-Raščan, mag. farm.1
1 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo,
Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
2 Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični
oddelek za hematologijo, Zaloška cesta 7, 1000
Ljubljana
3 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, 
Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: irena.mlinaric@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Kronična limfocitna levkemija (KLL) je najpogostejša
levkemija pri odraslih v Sloveniji. Od leta 2014 so za
zdravljenje KLL na voljo tarčna zdravila. Zaviralci re-
ceptorske poti celic B, ki jih delimo na zaviralce Bru-
tonove tirozin kinaze in na zaviralce fosfatidilinozitol
3-kinaze (PI3K), in antagonisti Bcl-2 predstavljajo po-
membne učinkovine za zdravljenje ponovljene/neod-
zivne KLL. V tem članku smo naredili pregled od-
obrenih in zaviralcev PI3K v razvoju ter manj
raziskanih, vendar pomembnih učinkovin, ki ciljajo
tirozin kinazi Syk in Lyn. Predstavili smo njihov klinični
razvoj in prihodnost za zdravljenje bolnikov s KLL.
KLJUČNE BESEDE: 
duvelizib, idelalizib, kronična limfocitna levkemija, PI3K
ABSTRACT
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most com-
mon leukemia among adults in Slovenia. Since 2014,
target therapies have been available for the treatment
of CLL. Inhibitors of the B-cell receptor signalling
pathway, which include inhibitors of Bruton tyrosine
kinase and inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
(PI3K), and Bcl-2 antagonists are important drugs
currently available for the treatment of relapsed/re-
fractory CLL. In this paper, we review approved and
developing PI3K inhibitors and less researched but
important drugs that target Syk and Lyn. We present
their clinical development and provide an outlook for
using these drugs in the therapy of CLL.
KEY WORDS: 
chronic lymphocytic leukemia (CLL), duvelisib, ide-
lalisib, PI3K
p110β, p110δ ali p110γ) (7). PI3K v receptorski poti BCR
lahko aktivirajo nereceptorske tirozin kinaze iz družine Src
in Syk (8), receptorske tirozin kinaze in citokinski/kemokinski
receptorji (slika 1) (9). PI3K pretvori PIP2 v PIP3, ki aktivira
protein kinazo B (Akt). V sosledju dogodkov Akt aktivira
mTOR (mammalian target of rapamycin), ki uravnava celični
metabolizem, migracijo, razmnoževanje, preživetje in dife-
renciacijo celic. V hematopoetskih celicah, tudi limfocitih
B, je pretežno izražena p110 delta izoforma PI3K (PI3Kδ)
(10). Trenutno sta za zdravljenje KLL odobrena dva zaviralca
PI3K, in sicer idelalizib in duvelizib.
2.1 IDELALIZIB
Idelalizib (CAL-101) je selektiven, nekovalenten (reverzibilen)
zaviralec PI3Kδ (preglednica 1). Za zdravljenje KLL so ga
odobrili leta 2014, na osnovi kliničnih raziskav III. faze (312-
0116, NCT01539512; 312-0119, NCT01659021). Tre-
nutno je s strani EmA odobren v kombinaciji z rituksimabom
za zdravljenje v drugi liniji in pri bolnikih z novoodkrito KLL
in prisotno del/mut TP53, ki niso primerni za drugo zdra-
vljenje. O klinični učinkovitosti pričajo podatki o stopnji ce-
kemoimunoterapijo. Bolnikom s KLL so na voljo zaviralci re-
ceptorske poti celic B in antagonisti antiapoptotičnih protei-
nov Bcl-2. Slednje smo predstavili v članku Avsec in sod.
(5). Trenutno odobreni zaviralci receptorske poti celic B spa-
dajo med zaviralce Brutonove tirozin kinaze (BTK) in zaviralce
fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), čeprav v to skupino lahko
štejemo tudi učinkovine, ki delujejo na kinazi Syk in Lyn, ki
aktivirata BTK, in zaviralce protein kinaze B/Akt, ki jo aktivira
PI3K (slika 1). Klinične smernice postavljajo zaviralce BTK
pred zaviralce PI3K (4). Razlog za to leži tudi v številnih ne-
želenih učinkih, ki jih imajo zaviralci PI3K. Predvsem je pro-
blematičen negativen vpliv na delovanje imunskega sistema,
ki ima za posledico življenje ogrožajoče okužbe (6). Zaviralcev
Syk in Lyn pa za zdravljenje KLL še niso odobrili. 
2zaviralciFosFatidilinozitol 3-kinaze
Razred I PI3K sestavlja heterodimer regulatorne podenote
(p85 ali p101) in katalitično aktivne podenote (p110α,
68
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
Im
fO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
m
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I f
O
S
fA
TI
D
IL
IN
O
Z
IT
O
L 
3-
K
IN
A
Z
E
farm vestn 2023; 74
Slika 1: Zaviralci PI3K, Syk in Lyn delujejo na celice KLL in podporno tumorsko okolje.
Figure 1: Inhibitors of PI3K, Syk, and Lyn act against CLL cells and supportive tumor microenvironment.
69 farm vestn 2023; 74
P
R
E
g
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
lokupnega odziva bolnikov na kombinaciji idelaliziba in ri-
tuksimaba (83,6 %) v primerjavi z rituksimabom in place-
bom (15,5 %). Prav tako je bilo preživetje brez napredovanja
pri zdravljenju z idelalizibom in rituksimabom (19,4 mese-
cev) značilno večje v primerjavi z rituksimabom in placebom
(6,5 mesecev). Priporočeno odmerjanje idelaliziba je 150
mg peroralno dvakrat na dan (11). 
Poleg proženja apoptoze v primarnih celicah KLL idelalizib
zavira tudi podporno tumorsko mikrookolje, ki ga posre-
dujejo okoliške celice strome (10, 12). S tega vidika je
zdravljenje z idelalizibom uspešnejše od klasične kemote-
rapije, ki je v primeru podpornega tumorskega mikrookolja
manj učinkovita v pobijanju celic KLL (13, 14). 
Kot že omenjeno idelalizib zavira PI3Kδ, ki pa ni prisotna
le v hematopoetskih celicah limfocitne vrste (10). Iz tega
izhajajo številni neželeni učinki. Najbolj se pri zdravljenju z
idelalizibom bojimo okužb. Najpogosteje se pojavljajo
okužbe dihal in sepse, opisali so primere resnih in smrtnih
okužb. Idelaliziba ne smemo uvesti pri bolnikih s kakršnimi
koli znaki sistemske bakterijske, glivične ali virusne okužbe
(11). Resen neželeni učinek je tudi nevtropenija stopnje 3
ali več, zato je potrebno prvih šest mesecev zdravljenja z
idelalizibom spremljati krvno sliko. Pri bolnikih so se pojavljali
še hepatotoksičnost, driska, pnevmonitis in kolitis (11, 15).
Bolniki zdravljenje z idelalizibom v 50 % prekinejo zaradi
neželenih učinkov, približno 30 % nanj postane neodzivnih
(16). Ker je idelalizib selektivni zaviralec PI3Kδ, je eden od
verjetnih mehanizmov odpornosti amplifikacija PIK3CD ali
povečano izražanje alternativne PI3K zaradi amplifikacije
PIK3CA oz. PIK3CB (17). Danes vemo, da je pri bolnikih s
KLL PI3K pogosto povečano aktivna, poleg tega se v 3,5
% pojavljajo aktivirajoče različice v PIK3CA (9), ki kodira
alternativno PI3Kα. Dodatno sta verjetna mehanizma od-
pornosti amplifikacija onkogena mYC (17) in povečano iz-
ražanje kemokinskega receptorja CxCR4 (18). Ker PI3K
aktivira Akt in nato mTOR, so potencialni vzrok odpornosti
tudi aktivirajoče različice v genih, ki kodirajo te signalne
poti. V primeru prekinitve zdravljenja z idelalizibom kot po-
sledice izgube terapevtskega učinka zaradi pojava odpor-
nosti je primerno nadaljevati z zdravljenjem z venetoklak-
som, ki ne deluje na receptorsko pot celic B (slika 1) (16). 
Ker v nadaljevanju prehajamo od selektivnih zaviralcev PI3K
k dvojnim zaviralcem, na tem mestu omenjamo še mE-401
(PWT 143), ki ga v I. fazi kliničnega preskušanja vrednotijo
samostojno, v kombinaciji z rituksimabom in v kombinaciji z
zaviralcem BTK zanubrutinibom za zdravljenje
ponovljene/neodzivne KLL (NCT02914938), in Amg-319,
ki so ga v I. fazi že ovrednotili za zdravljenje ponovljenih/neod-
zivnih limfatičnih novotvorb, vključno s KLL (NCT01300026).
2.2 DUVELIZIB
Duvelizib (IPI-145) je novejši peroralno uporaben zaviralec
PI3K, ki poleg p110δ zavira tudi gama (γ) podenoto (pre-
glednica 1). fDA ga je leta 2019 odobrila za zdravljenje odra-
slih bolnikov s ponovljeno in neodzivno KLL, ki so prestali
vsaj dve predhodni zdravljenji (NCT02004522) (19). Duvelizib
je od maja 2021 na voljo tudi v EU (6). Ker deluje na p110δ
in p110γ, ki je poglavitna izoforma PI3K v limfocitih T, duvelizib
poleg citotoksičnega delovanja na celice KLL zavre tudi pre-
živetvene signale tumorskega mikrookolja, zaradi česar bi
lahko imel ojačano citotoksično delovanje in vivo (9).
V poskusih ex vivo na izoliranih celicah slovenskih bolnikov
s KLL smo pokazali, da duvelizib deluje podobno citotok-
sično v mikromolarnem območju kot idelalizib, pri čemer
je pojavnost neodzivnosti na idelalizib 10-odstotna in se v
75 % kaže tudi v neodzivnosti na duvelizib (20). Na osnovi
tega menimo, da kljub temu, da duvelizib zavira tudi po-
denoto p110γ, ni primerna alternativa v primeru pojava
odpornosti bolnikov na idelalizib.
Duvelizib ima podoben profil neželenih učinkov kot idelalizib.
Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali več pri bolnikih z
zrelimi novotvorbami limfocitov B so bili nevtropenija (30
%), driska ali kolitis (23 %), pljučnica (15 %), anemija (11 %)
in trombocitopenija (10 %). V kliničnem preskušanju je 36
% bolnikov s KLL opustilo zdravljenje z duvelizibom, naj-
pogosteje zaradi driske ali kolitisa, okužbe in izpuščaja (19).
2.3 UmBRALIZIB
Umbralizib (TgR-1202) je peroralno uporaben dvojni zavi-
ralec PI3Kδ in kazein kinaze I epsilon (CK1ε). V klinični razi-
skavi III. faze UNITY-CLL (NCT02612311) bodo ovrednotili
učinkovitost in varnost umbraliziba v kombinaciji z anti-CD20
protitelesom ublituksimabom v primerjavi z obinututumabom
v kombinaciji s klorambucilom na 600 bolnikih s KLL. Bolniki
na umbralizibu se odzivajo podobno kot tisti na idelalizibu in
duvelizibu, ima pa umbralizib izboljšan varnostni profil z manj
neželenimi učinki. Poleg tega edini med omenjenimi zaviralci
PI3K poseduje ugoden imunomodulatorni učinek na ohra-
njanje regulatornih limfocitov T pri KLL (21). 
2.4 ZAVIRALCI PROTEIN KINAZE B
Protein kinaza B (Akt) je neposredna tarča PI3K. Aktivaciji
Akt sledi aktivacija signalne poti mTOR, ki uravnava preži-
vetje in proliferacijo limfocitov B (slika 1) (9). Selektivni alo-
sterični/ATP-nekompetitivni zaviralec Akt mK2206 v kom-
70
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
Im
fO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
m
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I f
O
S
fA
TI
D
IL
IN
O
Z
IT
O
L 
3-
K
IN
A
Z
E
farm vestn 2023; 74
Tarča Učinkovina Struktura
Mehanizem
delovanja
Faza
preskušanja
Številka NCT
PI3Kδ
Idelalizib
(CAL-101)
Nekovalenten
(reverzibilen)
zaviralec
PI3Kδ
III, odobren 2014
NCT01539512
NCT01659021
PI3Kγ
PI3Kδ
Duvelizib
(IPI-145)
Nekovalenten
(reverzibilen)
dvojni
zaviralec
PI3Kγ/δ
III, odobren 2021
NCT02004522
NCT02204982
PI3Kδ
CK1ε
Umbralizib
(TgR-1202)
Nekovalenten
(reverzibilen)
zaviralec
PI3Kδ in
CK1ε
III NCT02612311
Akt mK2206
Alosteričen
zaviralec Akt
I/II NCT01369849
Akt
Perifozin
(KRx-0401)
Reverzibilen
zaviralec Akt
Aktivator
mAPK
II NCT00873457
Preglednica 1: Pregled zaviralcev fosfatidilinozitol 3-kinaze in Akt pri KLL.
Table 1: Overview of PI3K and Akt inhibitors in CLL.
71 farm vestn 2023; 74
P
R
E
g
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
binaciji z bendamustinom in rituksimabom so v klinični ra-
ziskavi faze I/II že ovrednotili za zdravljenje ponovljene KLL
(NCT01369849). Podobno so v II. fazi kliničnega presku-
šanja ovrednotili perifozin (KRx-0401) (NCT00873457), ki
so ga bolniki dobro prenašali, vendar so bili klinični odzivi
slabi. Dodatno se je izkazalo, da ima perifozin dokaj nejasen
mehanizem delovanja, ki je najverjetneje posledica njegove
alkilfosfolipidne narave (22). 
Čeprav imajo zaviralci mTOR omejen potencial za proženje
apoptoze, pa lahko povzročijo zastoj celičnega cikla. S tega
vidika je razvoj dvojnih zaviralcev PI3K/mTOR, kjer delujemo
citotoksično in citostatično hkrati, smiseln in nakazuje na
potencialno klinično uporabnost za zdravljenje KLL (9).
3zaviralci tirozin kinazsyk in lyn
V receptorski poti limfocitov B imata osrednjo vlogo vrani-
čna tirozin kinaza (Syk) in tirozin kinaza Lyn, ki vršita fosfo-
rilacijo ITAm po aktivaciji BCR. Prav tako aktivirata BTK in
PI3K, farmakološko zaviranje njune aktivnosti pa vodi v
zavoro receptorske poti celic B (8, 9, 23–25) in okrnitev
preko kemokinov in integrinov posredovanih citoprotektiv-
nih učinkov tumorskega mikrookolja pri KLL (26).
3.1 fOSTAmATINIB
fostamatinib (R788) je peroralno uporabno predzdravilo
(preglednica 2). In vivo z odcepom metilenfosfatne skupine
nastane aktivni metabolit tamatinib (R406), ki je relativno
selektiven reverzibilni zaviralec Syk. Njegovo terapevtsko
uporabnost pri B-celičnih ne-Hodgkinovih limfomih so
ovrednotili v fazi I/II kliničnega preskušanja (NCT00446095).
Pri tem so bolniki s KLL, ki so prejemali 200 mg dvakrat
dnevno, izkazovali najvišje odzive (55-odstotni) med B-ce-
ličnimi ne-Hodgkinovimi limfomi. Pogosti neželeni učinki so
bili driska, utrujenost, citopenije, hipertenzija in slabost (27).
3.2 ENTOSPLETINIB
V iskanju selektivnejših zaviralcev Syk so razvili entospletinib
(gS-9973). V II. fazi kliničnega preskušanja so bolniki s po-
novljeno/neodzivno KLL ali ne-Hodgkinovim limfomom pre-
jemali entospletinib v odmerku 800 mg dvakrat dnevno
(NCT01799889). Stopnja celokupnega odziva je bila 61-
odstotna, mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa
13,8 mesecev. 29 % bolnikov je imelo resne neželene
učinke, med njimi sta bila najpogostejša neželena učinka
stopnje 3 ali več nevtropenija (14,5 %) in povečane vrednosti
aminotransferaz (13,4 %) (28). Celokupno je raziskava po-
kazala, da je entospletinib učinkovit in ima sprejemljiv var-
nostni profil za zdravljenje ponovljene/neodzivne KLL. En-
tospletinib preskušajo tudi v kombinaciji z ostalimi tarčnimi
zdravili, npr. z idelalizibom (NCT01796470) in v kombinaciji
s tirabrutinibom (z ali brez obinutuzumaba) (NCT02983617).
3.3 CERDULATINIB
Cerdulatinib (PRT062070) je dvojni zaviralec Syk in JAK1/3
(preglednica 2). V poskusih in vitro na primarnih celicah
KLL so pokazali, da deluje citotoksično samostojno in v
kombinaciji z venetoklaksom. Obenem se je izkazal za
učinkovitega pri zaviranju receptorske poti celic B v na
ibrutinib odpornih celicah KLL (26). Trenutno poteka razi-
skava faze I/II (NCT01994382).
3.4 DASATINIB
Dasatinib (BmS-354825) je reverzibilen in peroralno upo-
raben zaviralec BCR/ABL1 (IC50 1–10 nm) in kinaz iz dru-
žine Src, predvsem Lyn (IC50 11 nm) (29). Odobren je za
zdravljenje malignih bolezni s fuzijskim genom BCR/ABl1
(kronična mieloična levkemija in akutna limfoblastna levke-
mija). V II. fazi klinične raziskave (NCT00438854) so ga
ovrednotili za zdravljenje ponovljene/neodzivne KLL. Z da-
satinibom lahko onemogočimo vpliv tumorskega mikroo-
kolja na preživetje celic KLL in s tem okrepimo delovanje
zdravil, pri katerih tumorsko mikrookolje oslabi  citotoksično
delovanje na celice KLL. Klinično dasatinib že vrednotijo v
kombinaciji z bendamustinom (NCT00872976), lenalido-
midom (NCT00829647), rituksimabom (NCT00949988) ter
fludarabinom in rituksimabom (NCT01173679).
3.5 BAfETINIB
Bafetinib (INNO-406) je peroralno uporaben zaviralec Lyn
(preglednica 2). Poleg Lyn zavira tudi BCR/ABL1. V II. fazi
kliničnega preskušanja so ga ovrednotili za zdravljenje po-
novljene/neodzivne KLL (NCT01144260). Bolniki so preje-
mali 240 mg bafetiniba dvakrat dnevno. V obliki monote-
rapije pri tem odmerku ni izkazoval učinkovitosti, v
primerjavi z dasatinibom pa ima izboljšan profil neželenih
učinkov. V prihodnje ga nameravajo kombinirati z mono-
klonskimi protitelesi in kemoterapijo (30).
72
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
Im
fO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
m
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I f
O
S
fA
TI
D
IL
IN
O
Z
IT
O
L 
3-
K
IN
A
Z
E
farm vestn 2023; 74
4zakljUČek
Danes o kemoterapiji KLL praktično ne govorimo več, soča-
sno se poslavljamo od standardnega zdravljenja KLL v obliki
kemoimunoterapije. Izrazit napredek v razumevanju preži-
vetvenih mehanizmov celic KLL je v zadnjem desetletju bol-
nikom ponudil pet tarčnih zdravil, po dva iz skupine zaviralcev
BTK (ibrutinib, akalabrutinib) in PI3K (idelalizib, duvelizib) in
enega antagonista Bcl-2 (venetoklaks). V kliničnih raziskavah
je pravi arzenal novih citotoksičnih tarčnih molekul. Poleg
novih selektivnih zaviralcev BTK, PI3K in antagonistov antia-
poptotičnih proteinov preučujemo PROTACe, zaviralce si-
gnalnih poti Akt/mTOR, Syk, Lyn, v razvoju so monoklonska
protitelesa proti različnim celičnim označevalcem pri KLL,
zaviralci histonske deacetilaze in od ciklina odvisnih kinaz.
Omeniti moramo tudi serijo različnih kombinacij tarčnih zdravil
in napredno zdravljenje s celicami CAR-T. 
Tarča Učinkovina Struktura
Mehanizem
delovanja
Faza
preskušanja
Številka NCT
Syk
fostamatinib
(R788)
Predzdravilo
Aktivni metabolit
tamatinib je ATP-
kompetitiven
zaviralec Syk
I/II NCT00446095
Syk
Entospletinib
(gS-9973)
Reverzibilen
ATP-
kompetitiven
zaviralec Syk
II
NCT01799889
NCT01796470
NCT02983617
Syk in
JAK1/3
Cerdulatinib
(PRT062070)
Dvojni
reverzibilen ATP-
kompetitiven
zaviralec Syk in
JAK1/3
I/II NCT01994382
BCR/
ABL in
Lyn
Dasatinib
(BmS-354825)
Dvojni ATP-
kompetitiven
zaviralec Lyn in
BCR/ABL1
II
NCT00438854
NCT00872976
NCT00829647
NCT00949988
NCT01173679
BCR/
ABL in
Lyn
Bafetinib
(INNO-406)
Dvojni ATP-
kompetitiven
zaviralec Lyn in
BCR/ABL1
II NCT01144260
Preglednica 2: Pregled zaviralcev tirozin kinaz Syk in Lyn pri KLL.
Table 2: Overview of Syk in Lyn tyrosine kinase inhibitors in CLL.
73 farm vestn 2023; 74
P
R
E
g
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Obetavni rezultati kliničnih preskušanj in vpeljava majhnih
tarčnih molekul v klinično prakso nam morda dajejo lažen
občutek, da bolezen obvladujemo, vendar KLL v veliki meri
še vedno ostaja neozdravljiva bolezen. Dodatno pereč pro-
blem predstavljajo pojav odpornosti, ki je pogosto ne mo-
remo predvideti, in številni neželeni učinki, ki negativno
vplivajo na učinkovitost zdravljenja in kakovost življenja bol-
nikov s KLL. Ne glede na to so najnovejša tarčna zdravila
neprimerno učinkovitejša od klasične kemoimunoterapije
in so jih deležni tudi bolniki v Sloveniji. Zaključimo lahko,
da majhne tarčne molekule utrjujejo svoj trenutni položaj
pri obvladovanju KLL, zagotovo pa imajo svetlo prihodnost
tudi pri boju z drugimi vrstami levkemij.
5izjava o razkritjUinteresov
Prvi in vodilni avtor nimata navzkrižja interesov. Eden izmed
avtorjev je v zadnjih dveh letih prejel honorarje za opravljena
izobraževanja in sodelovanje v posvetovalnih telesih s strani
podjetij AbbVie, Janssen, Roche in AstraZeneca. Eden iz-
med avtorjev je prejel honorar za predavanja in svetovanje
s strani podjetij AbbVie in Janssen.
6literatUra
1. Hallek M, Shanafelt TD, Eichhorst B. Chronic lymphocytic
leukaemia. The Lancet. 2018;391(10129):1524–37. 
2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero
G, Döhner H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment
of chronic lymphocytic leukemia: A report from the International
Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the
National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines.
Blood. 2008;111(12):5446–56. 
3. Burger JA, O’Brien S. Evolution of CLL treatment — from
chemoimmunotherapy to targeted and individualized therapy.
Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(8):510–27. 
4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero
G, Döhner H, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications
for treatment, response assessment, and supportive
management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745–60. 
5. Avsec D, Podgornik H, Mlinarič-Raščan I. Tarčno zdravljenje
kronične limfocitne levkemije z antagonisti antiapoptotičnih
proteinov = Antagonists of antiapoptotic proteins in the targeted
therapy of chronic lymphocytic leukemia. Farm Vestn.
2022;73(1):31–9. 
6. Copiktra; INN-duvelisib. Dostopno na:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/copiktra-
epar-medicine-overview_en.pdf. Poskus dostopa: 2.6.2021. 
7. Liu P, Cheng H, Roberts TM, Zhao JJ. Targeting the
phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer. Nat Rev Drug
Discov. 2009 Aug;8(8):627–44. 
8. Srinivasan L, Sasaki Y, Calado DP, Zhang B, Paik JH, DePinho
RA, et al. PI3 kinase signals BCR-dependent mature B cell
survival. Cell. 2009 Oct 30;139(3):573–86. 
9. Davids MS, Brown JR. Phosphoinositide 3’-Kinase Inhibition in
Chronic Lymphocytic Leukemia. Vol. 27, Hematology/Oncology
Clinics of North America. 2013. p. 329–39. 
10. Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, Benson DM, Flinn IW, Wagner-
Johnston ND, et al. Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol
3-kinase p110δ, for  relapsed/refractory chronic lymphocytic
leukemia. Blood. 2014 May;123(22):3390–7. 
11. Zydelig, INN-idelalisib. Povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Dostopno na:
http://ec.europa.eu/health/documents/community-
register/2017/20171116139021/anx_139021_sl.pdf. Poskus
dostopa: 8.9.2020. 
12. Shen Y, Best OG, Mulligan SP, Christopherson RI. Ibrutinib and
idelalisib block immunophenotypic changes associated with the
adhesion and activation of CLL cells in the tumor
microenvironment. Leuk Lymphoma. 2018;59(8):1927–37. 
13. Ikeda H, Hideshima T, Fulciniti M, Perrone G, Miura N, Yasui H,
et al. PI3K/p110{delta} is a novel therapeutic target in multiple
myeloma. Blood. 2010/05/26 ed. 2010 Sep 2;116(9):1460–8. 
14. Kurtova A V., Balakrishnan K, Chen R, Ding W, Schnabl S,
Quiroga MP, et al. Diverse marrow stromal cells protect CLL
cells from spontaneous and drug-induced apoptosis:
Development of a reliable and reproducible system to assess
stromal cell adhesion-mediated drug resistance. Blood.
2009;114(20):4441–50. 
15. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on
diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol.
2019;94(11):1266–87. 
16. Bosch F, Hallek M. Venetoclax after idelalisib: relevant progress
for CLL. Blood. 2018 Apr 12;131(15):1632–3. 
17. Woyach JA, Johnson AJ. Targeted therapies in CLL:
Mechanisms of resistance and strategies for management.
Blood. 2015;126(4):471–7. 
18. Kim JH, Kim WS, Ryu KJ, Kim SJ, Park C. CXCR4 can induce
PI3Kδ inhibitor resistance in ABC DLBCL. Vol. 8, Blood Cancer
Journal. 2018. 
19. COPIKTRA (duvelisib). Full prescribing information. Dostopno
na:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/2
11155s000lbl.pdf. Poskus dostopa: 8.9.2020. 
20. Burnik T. Sinergistično delovanje zaviralcev proteasoma in
imunoproteasoma z zaviralci receptorske poti limfocitov B na
celicah kronične limfocitne levkemije [magistrska naloga].
Ljubljana: T. Burnik; 2022.
21. Maharaj K, Powers JJ, Achille A, Mediavilla-Varela M, Gamal W,
Burger KL, et al. The dual PI3Kδ/CK1ε inhibitor umbralisib
exhibits unique immunomodulatory effects on CLL T cells.
Blood Adv. 2020 Jul 7;4(13):3072–84. 
22. Friedman DR, Lanasa MC, Davis PH, Allgood SD, Matta KM,
Brander DM, et al. Perifosine treatment in chronic lymphocytic
leukemia: results of a phase II clinical  trial and in vitro studies.
Leuk Lymphoma. 2014 May;55(5):1067–75. 
23. Rawlings DJ, Scharenberg AM, Park H, Wahl MI, Lin S, Kato
RM, et al. Activation of BTK by a phosphorylation mechanism
initiated by SRC family kinases. Science. 1996
Feb;271(5250):822–5. 
24. Wang LD, Clark MR. B-cell antigen-receptor signalling in
lymphocyte development. Immunology. 2003 Dec;110(4):411–
20. 
25. Smith CIE. From identification of the BTK kinase to effective
management of leukemia. Oncogene. 2016/09/26 ed. 2017
Apr;36(15):2045–53. 
26. Liu D, Mamorska-Dyga A. Syk inhibitors in clinical development
for hematological malignancies. J Hematol OncolJ Hematol
Oncol. 2017;10(1):145. 
27. Friedberg JW, Sharman J, Sweetenham J, Johnston PB, Vose
JM, Lacasce A, et al. Inhibition of Syk with fostamatinib
disodium has significant clinical activity in  non-Hodgkin
lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2010
Apr;115(13):2578–85. 
28. Sharman J, Hawkins M, Kolibaba K, Boxer M, Klein L, Wu M, et
al. An open-label phase 2 trial of entospletinib (GS-9973), a
selective spleen tyrosine  kinase inhibitor, in chronic lymphocytic
leukemia. Blood. 2015 Apr;125(15):2336–43. 
29. Amrein PC, Attar EC, Takvorian T, Hochberg EP, Ballen KK,
Leahy KM, et al. Phase II study of dasatinib in relapsed or
refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res Off J
Am Assoc Cancer Res. 2011 May;17(9):2977–86. 
30. Kadia T, Delioukina ML, Kantarjian HM, Keating MJ, Wierda
WG, Burger JA, et al. A Pilot Phase II Study of the Lyn Kinase
Inhibitor Bafetinib in Patients with Relapsed or Refractory B Cell
Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2011 Nov
18;118(21):2858.
74
TA
R
Č
N
O
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 K
R
O
N
IČ
N
E
 L
Im
fO
C
IT
N
E
 L
E
V
K
E
m
IJ
E
 Z
 Z
A
V
IR
A
LC
I f
O
S
fA
TI
D
IL
IN
O
Z
IT
O
L 
3-
K
IN
A
Z
E
farm vestn 2023; 74