Izabela Milanez1, David Drobne2
vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu
na uspešnost zdravljenja pri bionaivnih
bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo
Vedolizumab Serum Concentration and Treatment Success
in Bio-naïve Patients with Inflammatory Bowel Disease
IZvLEČEK
KLJUČNE BESEDE: zaviralci TNF-α, biološka zdravila, farmakokinetika, ulcerozni kolitis, Crohnova
bolezen
IZHODIŠČA. Vedolizumab je biološko zdravilo, antiintegrinsko monoklonsko protitelo,
s katerim zdravimo bolnike s kronično vnetno črevesno boleznijo. Raziskave so pokaza-
le, da koncentracija vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja napove dolgotrajno
uspešnost zdravljenja bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo z vedolizumabom
pri bolnikih s predhodno neuspešnim izidom zdravljenja z zaviralci dejavnika tumorske
nekroze α. Ni pa objavljenih raziskav z bolniki, ki predhodno niso prejemali zaviralcev
dejavnika tumorske nekroze α ali drugih bioloških zdravil (bionaivni bolniki). METODE.
V prospektivno opazovalno raziskavo smo vključili 36 bionaivnih bolnikov, ki so začeli
zdravljenje z vedolizumabom. Ocenili smo povezanost med koncentracijo vedolizumaba
šest tednov po začetku zdravljenja in uspešnostjo zdravljenja. Koncentracijo vedolizumaba
smo določili z metodo encimske imunoadsorpcijske preiskave, uspešnost zdravljenja
(endoskopski, biokemični in klinični odziv) pa 6., 14. in 30. teden po uvedbi vedolizumaba
z Mann-Whitneyjevim testom. Vrednost p smo popravili glede na število treh testiranih
spremenljivk, zato smo kot statistično značilno priznali vrednost p < 0,0167. REZULTATI.
Mediane koncentracije vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja niso bile statistično
značilno različne pri bolnikih z doseženo klinično (29,0 µg/ml; 21,7 µg/ml, p = 0,107), bio-
kemično (37,9µg/ml; 22,7µg/ml, p=0,017) in endoskopsko remisijo (24,4µg/ml; 26,6µg/ml,
p = 0,454) ali brez doseženih remisij 30. teden zdravljenja. RAZPRAVA. Koncentracija vedo-
lizumaba v serumu šesti teden zdravljenja ni napovedala uspešnosti zdravljenja pri bio-
naivnih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo. Omenjene ugotovitve nasprotujejo
rutinski uporabi te preiskave pri bionaivnih bolnikih. 
1 Izabela Milanez, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana;
izabelamilanez99@gmail.com
2 Doc. dr. David Drobne, dr. med, Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center
Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani,
Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana
427Med Razgl. 2023; 62 (4): 427–37 • doi: 10.61300/mr6204a11 • Raziskovalni članek
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 427
abSTracT
KEY WORDS: TNF-α inhibitors, biologic drugs, pharmacokinetics, ulcerative colitis, Crohn’s disease
BACKGROUNDS. Vedolizumab is a biologic drug, an anti-integrin monoclonal antibody,
used for the treatment of patients with inflammatory bowel disease. Vedolizumab concen-
trations at treatment week six predicted the efficiency of treatment in some studies, which
included patients who previously failed tumor necrosis factor α inhibitors. However, it
is not clear if week six vedolizumab concentrations also predict drug success in patients
that have previously not been treated with tumor necrosis factor α inhibitors (bio-
naïve patients) as such studies have not been performed. METHODS. In this prospecti-
ve observational study, we included 36 bio-naïve patients, who started treatment with
vedolizumab. We correlated serum vedolizumab concentrations, which were determined
with an enyzme-linked immunosorbent assay at week 6, to treatment efficiency (clini-
cal, biochemical and endoscopic response) at week 6, 14 and 30 after the introduction of
vedolizumab (using the Mann-Whitney test). P < 0.0167 was considered significant as this
was corrected for multiple testing (three outcome variables). RESULTS. Median serum
vedolizumab concentrations were not statistically significantly different between
patients who achieved and those who did not achieve clinical (29.0 µg/ml; 21.7 µg/ml,
p = 0.107), biochemical (37.9 µg/ml; 22.7 µg/ml, p = 0.017) and endoscopic (24.4 µg/ml;
26.6 µg/ml, p = 0.454) remission at treatment week 30. DISCUSSION. Serum vedolizumab
concentration at treatment week six did not predict treatment success in bio-naïve patients
with inflammatory bowel disease. Our findings do not support routine determination of
week six vedolizumab concentrations in bio-naïve patients.
428 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost …
IZHOdIšČa
Vedolizumab je humanizirano monoklon-
sko protitelo; imunoglobulin G1 (IgG1),
usmerjeno proti integrinu α4β7, ki sele-
ktivno zavira migracijo levkocitov skozi
endotelij črevesne sluznice in posledično
zavira vnetje prebavil (1–7). Z njim zdra-
vimo zmerno do močno aktivno obliko kro-
nične vnetne črevesne bolezni (KVČB)
bodisi ulceroznega kolitisa bodisi Crohnove
bolezni (2). Zdravilo se vnaša v obliki
intravenskih infuzij v odmerku 300 mg
s tremi indukcijskimi odmerki (začetni
odmerek, odmerek čez dva tedna in odme-
rek čez štiri tedne). Temu sledi vzdrževalna
faza, ko bolniki trajno prejemajo zdravilo
v obliki intravenskih infuzij vsakih osem
tednov (6, 7).
V zadnjih letih je bilo objavljenih več
raziskav, v katerih so koncentracije vedo-
lizumaba v serumu povezali z uspešnost-
jo zdravljenja. Uspešnost zdravljenja so
opredelili glede na endoskopsko, biokemi-
čno in klinično remisijo. Pomembno napo-
vedno vlogo so pripisali koncentraciji
vedolizumaba v serumu po šestih tednih
zdravljenja, saj je napovedala izhod zdrav -
ljenja z vedolizumabom po 6–12 mesecih
(8–13). Na podlagi odkritij je postalo dolo-
čanje koncentracije vedolizumaba šest ted-
nov po začetku zdravljenja klinična praksa,
saj je bilo možno napovedati, kateri bolni-
ki bodo dosegli remisijo bolezni po 6–12
mesecih zdravljenja. Raziskava Hanžela je
pokazala, da bolniki s koncentracijo vedo-
lizumaba v serumu šesti teden zdravljenja
pod 17 µg/mL niso dosegli združene (endo-
skopske in klinične) remisije po prvem
letu zdravljenja. Prav tako je pokazala, da
sta dosežena praga koncentracije vedoli-
zumaba v serumu 22 µg/ml šesti teden in
8 µg/ml 22. teden zdravljenja pri bolnikih
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 428
napovedala združeno remisijo po enem
letu zdravljenja (10).
Večina navedenih raziskav je bila izve-
dena z bolniki, ki so bili predhodno neu-
spešno zdravljeni z biološkimi zdravili iz
skupine zaviralcev dejavnika tumorske
nekroze α (angl. tumor necrosis factor α,
TNF-α) (8–13). Skoraj nobena od teh razi-
skav ni bila osredotočena na t. i. biološko
naivne bolnike, ki vedolizumab prejmejo kot
zdravilo prve izbire. Vedolizumab je v vmes-
nem času postal cenovno dostopnejši, zato
se ga pogosto uporablja kot biološko zdra-
vilo prve izbire (pri bionaivnih bolnikih).
Bionaivni bolniki se fenotipsko razliku-
jejo od bolnikov, ki so bili predhodno ne -
uspešno zdravljeni z zaviralci TNF-α. Bolezen
pri bionaivnih bolnikih traja krajši čas, bol-
niki pa imajo manjše vnetno breme in manj
strukturnih sprememb črevesa. Posledično je
verjetno, da je tudi farmakokinetika vedoli-
zumaba pri bionaivnih bolnikih drugačna kot
pri bolnikih, ki so bili predhodno neuspešno
zdravljeni z drugimi biološkimi zdravili.
Menimo torej, da rezultatov omenjenih razi-
skav, izvedenih pri bolnikih, ki so vedolizu-
mab prejeli po neuspešnem zdravljenju z dru-
gimi biološkimi zdravili (predvsem zaviralci
TNF-α), ne moremo enostavno prenesti na
bionaivne bolnike, ki vedolizumab prejme-
jo kot biološko zdravilo prve izbire (8–13). 
Ker trenutno ni jasno, ali je rutinsko
določanje koncentracije vedolizumaba šest
tednov po začetku zdravljenja uporabno za
napovedovanje uspešnosti zdravljenja
z vedolizumabom tudi pri bionaivnih bol-
nikih s KVČB, smo v raziskavi proučevali
povezanost med koncentracijo vedolizu-
maba v serumu šest tednov po začetku
zdrav ljenja z endoskopsko, biokemično in
klinično remisijo pri bionaivnih bolnikih. 
mETOdE
Zasnova raziskave in lastnosti
preiskovancev
V prospektivno opazovalno raziskavo, ki je
trajala od avgusta 2018 do decembra 2019
in je potekala na Kliničnem oddelku za
gastroenterologijo Univerzitetnega klini-
čnega centra Ljubljana, smo vključili 36 bio-
naivnih bolnikov s KVČB. Bolniki so
prejemali 300 mg zdravila vedolizumab
v obliki intravenske infuzije po ustaljeni
shemi, in sicer 0., 2. in 6. teden indukcijskega
zdravljenja, nato pa vsakih 8 tednov vzdrže-
valnega zdravljenja. Bolniki so morebitno
predhodno terapijo, ki je vključevala bodi-
si glukokortikoide bodisi mesalazin, z uved-
bo vedolizumaba ukinili. Učinkovitost
zdravljenja smo ocenili endoskopsko (endo-
skopski točkovnik Mayo (tabela 1), endo-
skopski točkovnik za oceno stopnje Crohnove
bolezni (Simple endoscopic score for Crohn’s
disease, SES-CD) (tabela 2)), klinično (vpra-
šalnik za oceno indeksa Harveyja Bradshawa
(Harvey Bradshaw index, HBI) (tabela 3),
vprašalnik o bolnikovih simptomih za bol-
nike z ulcerozim kolitisom (Patient reported
outcome-2, PRO-2) (tabela 4)) in biokemi-
čno (C-reaktivna beljakovina (angl. C-reac-
tive protein, CRP), fekalni kalprotektin).
Med sodelujočimi bolniki je bilo 17
moških in 19 žensk. Razpon starosti bolni-
kov je bil med 21 in 81 let s povprečno sta-
rostjo 56 let. Pri bolnikih je od datuma dia-
gnoze do prve aplikacije vedolizumaba
minilo različno let, najmanj 1 leto in največ
33 let, s povprečjem 9 let in 8 mesecev. Med
raziskavo so nekateri bolniki zaradi neu-
činkovitosti zdravila prekinili zdravljenje. Pri
teh bolnikih smo pri endoskopski, bioke-
mični in klinični oceni v tednih po prekinitvi
zdravljenja upoštevali, da niso dosegli remi-
sije. Po 14. tednu je zdravljenje prekinila ena
bolnica. Po 30. tednu je zdravljenje prekinilo
sedem bolnikov (štirje moški in tri ženske).
Opredelitve
Endoskopsko remisijo smo pri ulceroznem
kolitisu opredelili s stopnjo endoskopske
aktivnosti Mayo 0 ali 1 (tabela 1), pri Crohnovi
bolezni pa s seštevkom točk po točkovniku
SES-CD < 4 točke in istočasno odsotnostjo
razjed (tabela 2). 
429Med Razgl. 2023; 62 (4):
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 429
430 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost …
Tabela 1. Endoskopski točkovnik Mayo za oceno stopnje ulceroznega kolitisa (14).
Endoskopski točkovnik mayo za oceno ulceroznega kolitisa
Stopnja mayo Sluznica
Remisija 0 zaceljena sluznica, jasno prosevajoča submukozna žilna risba
1 pordela sluznica, zabrisana žilna risba, blago občutljiva sluznica
Aktivna bolezen 2 močno pordela sluznica, odsotna žilna risba, erozije
3 spontane krvavitve sluznice, razjede
Tabela 2. Endoskopski točkovnik za oceno stopnje Crohnove bolezni (Simple endoscopic score for Crohn’s
disease, SES-CD) (14).
Endoskopski točkovnik za crohnovo bolezen
0 1 2 3
Velikost premera razjed (cm) ni razjed aftozna velika zelo velika
razjeda 0,1–0,5 razjeda 0,5–2 razjeda > 2 
Delež prizadete sluznice, 0 < 10 10–30 > 30
zajete z razjedami (%)
Delež prizadete sluznice (%) neprizadet odsek < 50 50–75 > 70
Prisotnost stenoz ni stenoz ena, prehodna številne, neprehodne
prehodne stenoze
Tabela 3. Vprašalnik za oceno indeksa Harveyja Bradshawa (Harvey Bradshaw index, HBI) za bolnike
s Crohnovo boleznijo (15).
Izpolni bolnik
Ocenite svoje včerajšnje splošno počutje:
a) zelo dobro (0 točk)
b) dobro (1 točka)
c) slabo (2 točki)
d) zelo slabo (3 točki)
e) grozno (4 točke)
Ocenite včerajšnjo bolečino v trebuhu:
a) brez (0 točk)
b) blaga (1 točka)
c) zmerna (2 točki)
d) huda (3 točke)
Kolikokrat ste včeraj odvajali tekoče blato:___________
(število odvajanj je enako številu točk)
Izpolni zdravnik
Tipna masa v trebuhu:
a) ne (0 točk)
b) morda (1 točka)
c) zagotovo (2 točki)
d) zagotovo; boleča (3 točke)
Zapleti:
a) jih ni (0 točk)
b) artralgija (1 točka)
c) uveitis (1 točka)
d) nodozni eritem (1 točka)
e) aftozne razjede (1 točka)
f) pyoderma gangrenosum (1 točka)
g) analne fisure (1 točka)
h) pojav nove fistule (1 točka)
i) absces (1 točka)
Klinična remisija < 4 točke
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 430
Biokemično remisijo smo opredelili skon -
centracijo CRP v serumu <5mg/l. Klinično
remisijo smo pri bolnikih s Crohnovo bolez-
nijo opredelili s seštevkom točk po vprašalniku
za oceno HBI <4 točke (tabela 3), pri bolnikih
z ulceroznom kolitisom pa s seštevkom točk
po vprašalniku PRO-2 <2 točki (tabela 4).
Laboratorijske meritve
Koncentracijo CRP v serumu in koncen-
tracijo vedolizumaba v serumu smo dolo-
čili šesti teden zdravljenja pred vnosom
vedolizumaba. CRP smo določili z avto-
matizirano imunoturbidimetrično metodo
z uporabo monoklonskih protiteles proti
CRP z dodatkom polietilen glikola na ana-
lizatoriju Advia 1800/Advia 2400 (Siemens
Healthineers AG, Nemčija) z uporabo rea-
genta Advia® Chemistry CRP 2 Reagents
(Siemens Healthineers AG, Nemčija). 
Koncentracijo vedolizumaba smo dolo-
čili z metodo encimske imunoadsorpcijske
preiskave (angl. enzyme-linked immuno-
sorbent assay, ELISA) z reagentom apDia
Vedolizumab ELISA, Belgija. Vedolizumab
se je vezal na monoklonska protitelesa,
vezana na mikrotitrske plošče. Po odstra-
nitvi nevezanih beljakovin smo dodali
druga protitelesa, označena s peroksidazo.
Po dodatku substrata je nastal barvni pro-
dukt, katerega intenziteta je bila premo
sorazmerna količini zdravila v serumu.
Koncentracijo zdravila (v µg/l) smo dolo-
čili z uporabo kalibratorjev v vsaki seriji
meritve.
Statistične metode
Izračunali smo mediane in interkvartilne raz-
pone (25–75 %) koncentracij vedolizumaba
v serumu šesti teden zdravljenja. Nato smo
vrednosti bolnikov, ki so dosegli remisijo
glede na različne opredelitve, primerjali
z vrednostmi bolnikov, ki remisije niso dose-
gli, in razlike statistično ovrednotili z nepa-
rametričnim Mann-Whitneyjevim U-testom.
Izračunane p-vrednosti smo popravili glede
na število testiranih spremenljivk. Ker smo
testirali tri spremenljivke (endoskopsko,
biokemično, klinično remisijo), smo kot sta-
tistično značilno privzeli vrednost p<0,0167
(= ). Komisija Republike Slovenije za me -
dicinsko etiko je raziskavo odobrila 4. feb -
ruarja 2016 (št. vloge 0120-013/2016-2).
Za statistične analize smo uporabili program
IBM® SPSS Statistics®, 27.0.
rEZULTaTI
Povezanost endoskopske
remisije s koncentracijo
vedolizumaba v serumu
Endoskopsko remisijo je doseglo 14 od 36
(38,9 %) bolnikov. Bolniki z doseženo
431Med Razgl. 2023; 62 (4):
Tabela 4. Vprašalnik o bolnikovih simptomih za bolnike z ulceroznim kolitisom (Patient reported outcome-2,
PRO-2) (16).
Izpolni bolnik
Dnevna pogostost odvajanja blata:
a) Tolikokrat, kot preden sem zbolel/a za kronično vnetno črevesno boleznijo (0 točk).
b) 1–2 odvajanji več kot običajno (1 točka).
c) 3–4 odvajanja več kot običajno (2 točki).
d) 5 ali več odvajanj več kot običajno (3 točke).
Kri v blatu
a) V blatu ni krvi (0 točk).
b) Srage krvi ob manj kot polovici odvajanj (1 točka).
c) Primesi krvi ob večini odvajanj (2 točki).
d) Odvajanje samo krvi brez blata (3 točke).
Klinična remisija < 2 točki
0,5
3
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 431
endoskopsko remisijo so imeli šest tednov
po začetku zdravljenja mediano koncentra-
cijo vedolizumaba v serumu 24,4µg/ml, bol-
niki brez dosežene endoskopske remisije pa
26,6 µg/ml. Mediani koncentraciji vedoli-
zumaba v serumu pri bolnikih z doseženo
endoskopsko remisijo ali brez nista bili sta-
tistično značilno različni (p>0,0167) z vred-
nostjo p = 0,454. Endoskopski odziv smo
pri bolnikih s Crohnovo boleznijo oceni-
li s SES-CD, pri bolnikih z ulceroznim
kolitisom pa z endoskopskim točkovnikom
Mayo. Rezultati so povzeti na sliki 1.
Povezanost biokemične
remisije c-reaktivne beljakovine
s koncentracijo vedolizumaba
v serumu
Biokemično remisijo z normalizacijo kon-
centracije CRP v serumu je doseglo 11 od
36 (30,6%) bolnikov. Bolniki z doseženo bio-
kemično remisijo 14. teden zdravljenja so
imeli šest tednov po začetku zdravljenja
mediano koncentracijo vedolizumaba
v serumu 29,0 µg/ml, bolniki brez doseže-
ne biokemične remisije pa 21,7 µg/ml.
Bolniki z doseženo biokemično remisijo 30.
432 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost …
20
10
30
40
50
0
Endoskopska remisija 30. teden zdravljenja
K
o
n
ce
n
tr
a
ci
ja
 v
ed
o
li
zu
m
a
b
a
 v
 s
er
u
m
u
š
es
ti
 t
ed
en
 z
d
ra
vl
je
n
ja
 (
µ
g
/m
l)
p = 0,454
Dosežena Ned ženaose
Slika 1. Koncentracija vedolizumaba glede na doseganje endoskopske remisije pri bolnikih s kronično vnet-
no črevesno boleznijo. Mediani koncentraciji vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja nista bili sta-
tistično značilno različni (p > 0,0167) pri bolnikih z doseženo endoskopsko remisijo ali brez 30. teden zdravljenja
(24,4 µg/ml; 26,6 µg/ml, p = 0,454). Endoskopski odziv smo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ocenili z endo-
skopskim točkovnikom za oceno stopnje Crohnove bolezni (Simple endoscopic score for Crohn’s disease,
SES-CD), pri bolnikih z ulceroznim kolitisom pa z endoskopskim točkovnikom Mayo za oceno stopnje ulce-
roznega kolitisa.
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 432
teden zdravljenja so imeli šest tednov po
začetku zdravljenja mediano koncentraci-
jo vedolizumaba v serumu 37,9 µg/ml, bol-
niki brez dosežene biokemične remisije pa
22,7 µg/ml. Mediani koncentraciji vedoli-
zumaba v serumu pri bolnikih z doseženo
biokemično remisijo ali brez 14. in 30.
teden nista bili statistično značilno različni
(p>0,0167) od vrednosti p=0,035 14. teden
in vrednosti p = 0,017 30. teden zdravljenja.
Rezultati so povzeti na sliki 2.
Povezanost klinične remisije
s koncentracijo vedolizumaba
v serumu
Klinično remisijo je doseglo 19 od 36 (52,8%)
bolnikov. Bolniki z doseženo klinično remi-
sijo šesti teden zdravljenja so imeli šest ted-
nov po začetku zdravljenja mediano kon-
centracijo vedolizumaba v serumu 28,6µg/ml,
bolniki brez dosežene klinične remisije pa
20,2 µg/ml. Bolniki z doseženo klinično
remisijo 14. teden zdravljenja so imeli šest
tednov po začetku zdravljenja mediano kon-
centracijo vedolizumaba v serumu 28,6µg/ml,
bolniki brez dosežene klinične remisije pa
19,7 µg/ml. Bolniki z doseženo klinično
remisijo 30. teden zdravljenja so imeli šest
tednov po začetku zdravljenja mediano
koncentracijo vedolizumaba v serumu
29,0 µg/ml, bolniki brez dosežene klinične
remisije pa 21,7 µg/ml. Mediani koncen-
traciji vedolizumaba v serumu pri bolnikih
z doseženo klinično remisijo ali brez 6., 14.
in 30. teden nista bili statistično značilno
različni (p > 0,0167) z vrednostjo p = 0,055
433Med Razgl. 2023; 62 (4):
20
10
30
40
50
60
0
Dosežena Nedosežena
Biokemična remisija (normalizacija C-reaktivne beljakovine)
K
o
n
ce
n
tr
a
ci
ja
 v
ed
o
li
zu
m
a
b
a
 v
 s
er
u
m
u
š
es
ti
 t
ed
en
 z
d
ra
vl
je
n
ja
 (
µ
g
/m
l)
14. teden zdravljenja 30. teden zdravljenja
p = 0,035 p = 0,017
Slika 2. Koncentracija vedolizumaba glede na doseganje normalne koncentracije C-reaktivne beljakovine
v serumu pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo. Mediani koncentraciji vedolizumaba v seru-
mu šesti teden zdravljenja nista bili statistično značilno različni (p > 0,0167) pri bolnikih z doseženo bio-
kemično remisijo ali brez 14. (29,0 µg/ml; 21,7 µg/ml, p = 0,035) in 30. teden zdravljenja (37,9 µg/ml; 22,7 µg/ml,
p = 0,017).
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 433
šesti teden, vrednostjo p = 0,068 14. teden
in vrednostjo p=0,107 30. teden zdravljenja.
Klinični odziv smo pri bolnikih s Crohnovo
boleznijo ocenili z vprašalnikom HBI, pri
bolnikih z ulceroznim kolitisom pa z vpra-
šalnikom PRO-2. Rezultati so povzeti na
sliki 3.
raZPrava
V izvedeni prospektivni opazovalni razi-
skavi se določanje koncentracije vedolizu-
maba šest tednov po uvedbi zdravljenja ni
izkazalo za klinično uporabno pri biona ivnih
bolnikih s KVČB. Koncentracije vedolizu-
maba v serumu po šestih tednih niso bile
povezane z endoskopsko, biokemično in kli-
nično remisijo. To dognanje se pomembno
razlikuje od rezultatov objavljenih razi-
skav, izvedenih pri bolnikih, ki so bili pred-
hodno neuspešno zdravljeni z biološkimi
zdravili iz skupine zaviralcev TNF-α, pri
katerih so bile koncentracije vedolizuma-
ba v serumu po šestih tednih zdravljenja
povezane z uspešnostjo zdravljenja (8–13).
Ta ugotovitev je pomembna za vsakodnevno
klinično prakso, saj pomeni, da je določanje
koncentracije vedolizumaba klinično upo-
rabno le pri bolnikih, ki so predhodno pre-
jemali zaviralce TNF-α, ne pa tudi pri bio-
naivnih bolnikih. Te razlike so zelo verjetno
posledica drugačnega fenotipa bolezni
glede na to, ali gre za uporabo vedolizumaba
434 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost …
20
10
30
40
50
60
0
Dosežena Nedosežena
Klinična remisija
K
o
n
ce
n
tr
a
ci
ja
 v
ed
o
li
zu
m
a
b
a
 v
 s
er
u
m
u
š
es
ti
 t
ed
en
 z
d
ra
vl
je
n
ja
 (
µ
g
/m
l)
14. teden zdravljenja6. teden zdravljenja 30. teden zdravljenja
p = 0,055 p = 0,068 p = 0,107
Slika 3. Koncentracija vedolizumaba glede na doseganje klinične remisije pri bolnikih s kronično vnetno
črevesno boleznijo. Mediani koncentraciji vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja nista bili stati-
stično značilno različni (p > 0,0167) pri bolnikih z doseženo klinično remisijo ali brez šesti (28,6 µg/ml;
20,2 µg/ml, p = 0,055 ), 14. (28,6 µg/ml; 19,7 µg/ml, p = 0,068) in 30. teden zdravljenja (29,0 µg/ml;
21,7 µg/ml, p = 0,107). Klinični odziv smo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ocenili z vprašalnikom za oceno
indeksa Harveyja Bradshawa (Harvey Bradshaw index, HBI), pri bolnikih z ulceroznom kolitisom pa z vpra-
šalnikom o bolnikovih simptomih za bolnike z ulceroznim kolitisom.
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 434
kot zdravila prve izbire (bionaivni bolniki)
ali za reševalno zdravljenje po predhodni
neučinkovitosti zaviralcev TNF-α.
Prednost raziskave je prospektivna za -
snova z oceno treh različnih izidov zdrav -
ljenja (endoskopskega, biokemičnega in
kliničnega). Prav tako je prednost raziska-
ve spremljanje bolnikov v dveh časovnih
obdobjih zdravljenja pri biokemični remi-
siji (6. in 14. teden zdravljenja) in treh
časovnih obdobjih zdravljenja pri klinični
remisiji (6., 14. in 30. teden zdravljenja).
Opravili smo tudi ločene analize za bolni-
ke s Crohnovo boleznijo in bolnike z ulce-
roznim kolitisom, ki so imele podobne
rezultate. Menimo, da je opravljena razi-
skava zato metodološko dovolj trdna, da
lahko zaključimo, da določanje koncentra-
cij vedolizumaba v serumu šesti teden
zdravljenja pri bionaivnih bolnikih v vsa-
kodnevni praksi trenutno ni upravičeno.
Glavni omejitvi raziskave sta majhen
vzorec in posledično manjša statistična
moč. Prav tako koncentracij vedolizumaba
v serumu nismo določali ob drugih časov-
nih točkah in pri bolnikih nismo merili kon-
centracije protiteles proti vedolizumabu, ki
bi bila glede na podatke drugih raziskav
lahko povezana s slabšim odzivom na
zdrav ljenje (8–10, 12, 13). Menimo tudi, da
je bila metodologija naše raziskave robu-
stna, saj je bila raziskava prospektivna,
poleg tega pa je vključevala več različnih
načinov ocene učinka zdravila. Mogoče je,
da bi raziskave z večjim številom preisko-
vancev pokazale statistično značilno pove-
zanost, vendar je kljub temu malo verjetno,
da bi bila napovedna vrednost koncentra-
cije vedolizumaba v serumu klinično upo-
rabna, saj so bile numerične razlike med
obema skupinama bolnikov (tistih z remi-
sijo v primerjavi s tistimi brez) minimalne.
Endoskopska remisija je pomemben
cilj zdravljenja KVČB, zato so v več razi-
skavah proučevali morebitne zgodnje napo-
vednike endoskopske remisije (8–10, 12, 13).
V registracijski raziskavi so imeli bolniki,
ki so dosegli endoskopsko remisijo 52.
teden zdravljenja, višjo mediano koncen-
tracijo vedolizumaba v serumu v 2., 6., 14.,
22. in 30. tednu, a je bila ta statistično zna-
čilno višja le v drugem in šestem tednu.
Koncentracije vedolizumaba v serumu, ki
so bile šesti teden zdravljenja višje ali
enake 19,8 µg/ml, so bile povezane z endo-
skopsko remisijo v 52. tednu (12).
V raziskavi Yacouba in sodelavcev je bila
mediana koncentracija vedolizumaba
v serumu v šestem tednu statistično zna-
čilno višja med bolniki z endoskopsko
remisijo kot med bolniki brez endoskopske
remisije znotraj enega leta od začetka
zdrav ljenja. Dosežen prag koncentracije
vedolizumaba v serumu 18 µg/ml tik pred
naslednjim vnosom zdravila šesti teden
zdravljenja je napovedal endoskopsko remi-
sijo znotraj enega leta od začetka zdravlje-
nja (13). V podobni raziskavi so bile
koncentracije vedolizumaba v serumu 2. in
14. teden statistično značilno višje pri bol-
nikih z doseženo endoskopsko remisijo kot
pri tistih, ki te niso dosegli. Koncentracije
vedolizumaba v serumu nad 10 mg/l 22.
teden zdravljenja so bile povezane z endo-
skopsko remisijo 26. teden zdravljenja (9).
Podobno raziskavo smo opravili tudi
v našem centru. Proučevali smo hkratno kli-
nično in endoskopsko remisijo pri bolnikih,
ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci
TNF-α. Do 54. tedna je 31 % bolnikov
s KVČB doseglo združeno remisijo (klini-
čno in endoskopsko) brez statistično zna-
čilnih razlik med bolniki s Crohnovo
boleznijo in ulceroznim kolitisom. V šestem
tednu je bila mediana koncentracija vedo-
lizumaba v serumu pri bolnikih, ki so dose-
gli združeno remisijo, višja kot pri bolnikih,
ki združene remisije niso dosegli (10).
Najdbe naše raziskave pa so drugačne, saj
podobno kot za klinično remisijo tudi za
endoskopsko remisijo koncentracije vedo-
lizumaba v serumu niso bile napovedni
dejavnik. Endoskopska remisija velja za
najpomembnejši cilj zdravljenja KVČB, zato
435Med Razgl. 2023; 62 (4):
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 435
so naše najdbe še pomembnejše za klinično
prakso. V naši raziskavi je bila endoskop-
ska remisija opredeljena podobno kot v dru-
gih raziskavah, zato menimo, da je vzrok
drugačnih rezultatov naše raziskave pred-
vsem drugačen fenotip bionaivnih bolnikov
(8–10, 12, 13). V omenjenih raziskavah so
bile kohorte bolnikov namreč skoraj izklju-
čno sestavljene iz bolnikov, ki so bili pred-
hodno neuspešno zdravljeni z zaviralci
TNF-α, v naši raziskavi pa so sodelovali
bionaivni bolniki, ki so morebitno zdrav -
ljenje z glukokortikoidi ali mesalazinom
ukinili ob uvedbi vedolizumaba.
V zadnjih letih je bilo opravljenih več
raziskav pri bolnikih s KVČB, v katerih so
ocenjevali povezanost med koncentracija-
mi vedolizumaba v serumu in klinično
remisijo (8, 10–12). V raziskavi, ki so jo obja-
vili Yarur in sodelavci, so imeli bolniki
z doseženo klinično remisijo 30. teden
zdravljenja statistično značilno višje kon-
centracije vedolizumaba v serumu šesti
teden zdravljenja kot bolniki, ki remisije
niso dosegli. Koncentracije vedolizumaba
v serumu, ki so bile šesti teden zdravljenja
višje ali enake 19,8 µg/ml, so bile povezane
s klinično remisijo v 14., 22. in 30. tednu
(12). Prav tako so imeli bolniki z doseženo
klinično remisijo 14. teden zdravljenja
v raziskavi Ostermana in sodelavcev stati-
stično značilno višje koncentracije vedoli-
zumaba v serumu šesti teden zdravljenja kot
bolniki, ki klinične remisije niso dosegli.
Delež bolnikov z doseženo klinično remi-
sijo je v raziskavi padal z naraščanjem
očistka vedolizumaba in naraščal z naraš-
čanjem koncentracije vedolizumaba v seru-
mu šesti teden zdravljenja. Ugotovili so, da
so koncentracije vedolizumaba v serumu,
višje od 37,1 µg/ml, šesti teden zdravljenja
ugodno vplivale na kratkoročno in dolgo-
ročno izboljšanje ulceroznega kolitisa.
Koncentracije vedolizumaba v serumu
v šestem tednu so bile namreč dosledno
povezane s klinično remisijo 14. in 52.
teden zdravljenja (11). V raziskavi, ki so jo
opravili Guidi in sodelavci, so bile kon-
centracije vedolizumaba v serumu šesti
teden zdravljenja statistično značilno višje
med bolniki z doseženo remisijo 14. teden
zdravljenja v primerjavi z bolniki, ki remi-
sije niso dosegli. Koncentracije vedolizumaba
v serumu šesti teden zdravljenja, ki so bile
višje od 29,9 µg/ml, so napovedale remisijo
v 14. tednu zdravljenja. Koncentracije vedo-
lizumaba v serumu 14. teden zdravljenja so
bile višje med bolniki, ki so dosegli klini-
čno remisijo v 14., 22. in 54. tednu zdrav -
ljenja (8). Tudi v te raziskave so bili prete-
žno vključeni bolniki, ki so bili predhodno
zdravljeni z zaviralci TNF-α, poleg tega pa
je bila klinična remisija opredeljena neko-
liko drugače kot v naši raziskavi (8, 11, 12).
Slednje bi lahko pojasnilo, zakaj povezanosti
med koncentracijo vedolizumaba in uspeš-
nostjo zdravljenja nismo potrdili in se naši
rezultati razlikujejo od rezultatov omenje-
nih raziskav. Kar našo raziskavo dodatno
razlikuje od predhodnih, je tudi dejstvo, da
smo v raziskavo praviloma vključili bolni-
ke z manjšim vnetnim bremenom, kar nam
narekuje naša klinična praksa, odkar ni
omejitev za biološko zdravilo prve izbire.
Objavljeni podatki namreč kažejo, da je
višja koncentracija CRP pred začetkom
zdravljenja povezana s slabšim izidom
zdravljenja (12). 
Naši rezultati potrjujejo, da je farma-
kokinetika vedolizumaba pri bionaivnih
bolnikih s KVČB drugačna kot pri bolnikih,
ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci
TNF-α. Menimo, da je vzrok verjetno dru-
gačen fenotip bolezni: bionaivni bolniki
imajo praviloma krajše trajanje bolezni,
manj strukturnih sprememb v črevesu in
manjše vnetno breme. Ti dejavniki najver-
jetneje razložijo drugačno farmakokinetiko
vedolizumaba pri bionaivnih bolnikih glede
na bolnike, ki so bili predhodno zdravljeni
z zaviralci TNF-α. Kljub omejitvam naše
raziskave menimo, da rutinsko določanje
koncentracije vedolizumaba v serumu šesti
teden zdravljenja pri bionaivnih bolnikih (za
436 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost …
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 436
razliko od bolnikov, ki so predhodno pre-
jemali zaviralce TNF-α), ki začenjajo zdrav -
ljenje z vedolizumabom, ni upravičeno, saj
povezanosti nismo potrdili pri nobenem od
treh ciljev zdravljenja (endoskopski, bio-
kemični in klinični remisiji) v več časovnih
437Med Razgl. 2023; 62 (4):
točkah. Naše najdbe so pomembne za kli-
nično prakso, saj nasprotujejo rutinskemu
določanju koncentracije vedolizumaba šest
tednov po uvedbi vedolizumaba pri bio -
naivnih bolnikih s KVČB.
LITEraTUra
1. Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab.
J Crohns Colitis. 2016; 10 (12): 1437–44.
2. EMA: povzetek glavnih značilnosti zdravila vedolizumab [internet]. Netherlands: European medicines
agency; c1995–2022 [citirano 2022 Avg 23]. Dosegljivo na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/
product-information/entyvio-epar-product-information_sl.pdf
3. Levin J. FDA approves Entyvio to treat ulcerative colitis and Crohn’s disease [internet]. Fierce Biotech. 2014
[citirano ?]. Dosegljivo na: https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-approves-entyvio-to-treat-ulcerative-
colitis-and-crohn-s-disease
4. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of active Crohn’s disease with MLN0002, a humanized
antibody to the alpha4beta7 integrin. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6 (12): 1370–7.
5. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the
alpha4beta7 integrin. N Engl J Med. 2005; 352 (24): 2499–507.
6. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative
colitis. N Engl J Med. 2013; 369 (8): 699–710.
7. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s
disease. N Engl J Med. 2013; 369 (8): 711–21.
8. Guidi L, Pugliese D, Panici Tonucci T, et al. Early vedolizumab trough levels predict treatment persistence over
the first year in inflammatory bowel disease. United Eur Gastroenterol J. 2019; 7 (9): 1189–97.
9. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, et al. Vedolizumab induces endoscopic and histologic remission in
patients with Crohn’s disease. Gastroenterology. 2019; 157 (4): 997–1006.
10. Hanžel J, Sever N, Ferkolj I, et al. Early vedolizumab trough levels predict combined endoscopic and clinical
remission in inflammatory bowel disease. United Eur Gastroenterol J. 2019; 7 (6): 741–9.
11. Osterman MT, Rosario M, Lasch K, et al. Vedolizumab exposure levels and clinical outcomes in ulcerative colitis:
Determining the potential for dose optimisation. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 49 (4): 408–18.
12. Yarur AJ, Bruss A, Naik S, et al. Vedolizumab concentrations are associated with long-term endoscopic remission
in patients with inflammatory bowel diseases. Dig Dis Sci. 2019; 64 (6): 1651–9.
13. Yacoub W, Williet N, Pouillon L, et al. Early vedolizumab trough levels predict mucosal healing in inflammatory
bowel disease: A multicentre prospective observational study. Aliment Pharmacol Ther. 2018; 47 (7): 906–12.
14. Drobne D, Drnovšek J. Kronična vnetna črevesna bolezen. In: Košnik M, Štajer D, Jug B, et al., eds. Interna
medicina. 6th ed., Ljubljana: Medicinska fakulteta Ljubljana, Knjigotrštvo Buča d.o.o.; 2022. p. 595–602.
15. Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn’s-disease activity. Lancet. 1980; 1 (8167): 514.
16. Lewis JD, Chuai S, Nessel L, et al. Use of the noninvasive components of the Mayo score to assess clinical
response in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14 (12): 1660–6.
Prispelo 16. 2. 2023
mr23_4_Mr10_2.qxd  28.11.2023  6:41  Page 437