KRALJEVINA SRBA, HRVATA I SLOVENACA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
Razred 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
Izdan 1. Aprila 1929.
PATENTNI SPIS ŠT. 5763
I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a. M., Nemčija.
^Postopek za proizvajanje aminoalkilamino-derivatov aromatskih aminooksi- in
poliamino spojin.
Prijava z dne 8. julija 1927.	Velja od 1. aprila 1928.
Zahtevana prvenstvena pravica z dne 8. julija 1926 (Nemčija).
Našlo se je, da se dobijo farmakološko visokovredna in tudi proti krvnim parazitom izborno učinkujoča telesa, ako se aminooksi- in poliamino-spojine aromatske vrsie, njih derivati, substitucijski produkti in ekvivalenti prevedejo v take močnejše-bazične poliaminoderivate, ki vsebujejo nanovo vpeljane dušikove atome s pomočjo alifatskih ostankov vezane na aromatski a-minoskupini.
V svrho proizvajanja teh teles, ki se lahko uporabljajo tudi kot vmesni produkti, moremo postopati na ta način, da se n. pr. aromatske aminooksi- ali poliamino-spojine segrevajo s halogenalkilamini ali odgovarjajočimi estri drugih anorganskih ali organskih kislin ali s solmi obeh z ali brez dodatka raztopilnih ali razredčevalnih sredstev, eventualno ob dodalku kislinovezoče-ga sredstva, ali da se uvajajo bazični o-stanki s pomočjo ftalimidspojin. Postopa se seveda lahko tudi tako, da se aminoal-kilostanki prinizajo k aminoderivatom v kakšnem drugem delovnem postopku, na primer tako, da se sukcesivno dovedejo ti aminoderivati najprej v reakcijo z etilen-oksidom ali halogeniranimi alkoholi in se na ta način nastojajoči oksialkilaminoderi-vati pretvorijo, ali pa tudi na ta način, da se n. pr. aromatske dioksispojine ali halo-gennitrospojine ali druge aromatske spojine z reaktivnimi substituentami enkrat ali
večkrat presnovijo z alifatskimi diamini. Razume se, da se lahko postopa tudi tako, da se najprej aromatske amino- ali po-liaminospojine, njih derivati, substitucijski produkti in ekvivalenti prevedejo v na aro-matskem dušiku aminoalkilirane spojine potom uporab ene izmed zgoraj opisanih ali tudi sploh običajnih metod, in se slednje nato pretvorijo v N-amonoalkilirane aromal-ske aminooksi-ali poliamino-spojine. Pri tem se lahko postopa tako, da se uporabljajo že obstoječe reaktivne skupine, kakor n. pr. nitrozo-, nitro-, aco-skupine i. t. d., ki dajejo vsled redukcije, acilamino-, bencili-den-, ali druge skupine, ki dajejo vsled raz-miljenja proste aminoskupine, ali diaco-skupine, ki dajejo vsled pokuhanja, ali o-stanki sulfo-kisline, ki dajejo vsled alkali raztala hidroksil- ali substituirane hidrok-silskupine. Po drugi strani se lahko take skupine v N-amonoalkilirane aromatske a-minospojine, ki takih skupin še nevsebuje-jo, najprej vpeljejo in potom podvržejo o-menjeni pretvoritvi. Pretvoritvi v poliaminoderivate se lahko podvržejo tako primarni kakor sekundarni aminoderivati.
Alifatski dušik noseči stranski lanci so lahko ravni ali razgranjeni, alifatski oziroma hidroaromatski, odprti ali ciklični ogljikovi lanci. Ti ogljikovi lanci lahko nosijo proste ali po načinu etra zaključene hidrok-silskupine, poleg tega so lahko enkrat ali
Din. 10.
večkrat prekinjeni po kisiku ali žveplu, vezanih po načinu etra, ali pa tudi po sekundarnih ali tercijarnih aminoskupinah. Zgoraj omenjene alifatske dušikove skupine so lahko primarne, sekundarne ali tercijar-ne, in sicer tako v čisto alifatski kakor tudi heterociklični vezi in lahko obstojajo enkratno ali večkratno v stranskih lancih.
S tem bližje popisani, alifatski dušik noseči stranski lanci se lahko uvajajo enkratno ali večkratno v eno ali več dušikovih skupin aromatskih obročev, eventualno se lahko istočasno tudi še vežejo po načinu etra na kisikove skupine aromatskih ami-nooksispojin.
Alifatski dušikovi atomi lahko stoje \ ß — ali Y — zastaviti ali še bolj oddaljeni od aromatske aminoskupine.
Primer 1:
HO\
H
/
/n\ch, - ch2 — N (C2H6)2
109 g. m-aminofenola, raztopljenega v 200 ccm. bencola se pomeša s 140 g. dietilami-noetilklorida, raztopljenega v 200 cm3 bencola, in se ob burkanju razgreva na kuhajoči vodni kopeli skozi več ur. Po ohlaje-nju se zgoraj stoječi bencol odlije, vlečna ostalina se raztopi v vodi, se nadplasti z etrom in izsoli s pepeljačo. Po osušenju in oddestiliranju etra preostane m-oksi-N-die-tilaminoetilanilin, ki pri 1,5 mm, in 170° destilira kot vodenobistro, močno [svetlolom-no, v hladu vlečno olje, in ki daje z eter-solno kislino higroškopičen, v vodi izredno lahko topek klorhidrat. Ako se kot izhodni materijal za alkiliranje uporablja N-monoe-til-M-aminofenol, tedaj nastane na analogen način
HO
AH,
/
N\CHo — CH., — N (CoH5).,
m-oksi-N-etildietilaminoetilanilin z vreliščem 175° pri 2 mm s tališčem 50° in podobnimi lastnostmi kakor prvotno omenjena substanca. Analogna spojina se dobi, če se 110 g. rezorcina in 130 g.
z naalkaljenjem in izetranjem pa od diami-nospojin. Nakisljenje alkalične raztopine, dodajanje pepeljače in izetranje daje n-ok-si-N-metildietilaminoetilanilin z vreliščem 151o pri 0,5 mm.
Te spojine pokazujejo dalekosežno zbolj-žan učinek na dihanje in delovanje srca.
Primer 2:
O	C, H,
H5c2o\A
NH — CH2 — CH2 N (CoH5),
16 težnih delov 3.4-dietoksialina, 14 težnih delov dietilaminoetilklorida in 0.5 težnih delov vode se razgreva 2 uri na 80 do 90°. Nato se doda voda in natronlung in se iz-strese s kloroformom. Kloroformova raztopina se posuši z natrijevim sulfatom, se izpari in ostalina se destilira v vakuumu. Nova baza vre pri 2 mm. pri 185 do 186'1. Tako dobljena spojina kaže učinke proti krvnim parazitom.
Primer 3:
CAH,
HAO_/\
■ CHo —CH.,—N(C2H5).,
N\
CH.2 — CH2-N(C2H5),
Ob uporabi v primeru 2 opisanih novih spojin kot izhodnega materijala se dobi 3.4-dietoksi-N-Di-dietilaminoetilanilin na naslednji način: 25 težnih delov dietilamino-etil-3.4-dietoksianilina se s 50 težnimi deli dietilaminoetilklorida razgreva 5V2 ur na 130 do 140". Nato se prida voda in alkali in se izetra, eter se posuši in ispari. Ostalina se v vakuumu destilira. Najprej se dobi še nekoliko neizpremenjenega izhodnega materijala, potem destilira nova baza pri 203 do 204° pri l,5mm. Destilacija se lahko ponavlja v svrho čiščenja. Ta spojina je učinkovita proti krvnim parazitom.
H3CX
>N — CH2 — C TL — N
H
C2H,
CoHr,
as-meiildietileiilendiamina razgreva več ur na približno 200° v oljni kopeli.
Z izvlečenjem reakcijske maše z razredčeno solno kislino se razsebi od rezorcina.
Primer 4:
HA
>HC O
HA-
O CH
CH3
CH,
(HA), N-HA HoC-N-CH„ - CH, -N(C2Hr)2
21 iežnih delov l-amino-2.6-di-izopropilok-sibencola s lališčem 63° in vreliščem 123° pri 3mm, tlaka se z 28 iežnimi deli dietil-amtnoetilklorida in 30 Iežnimi deli vode 10 ur kuha na refiuks-hladilniku. Po običajni podelavi se dobi baza zgornje formule kot brezbarvno olje z vreliščem 188 do 190° pri 2,5 mm. tlaka, in lo po razsebitvi predtoka monoaminoalkilirane spojine. Ta baza tvori v vodi lahko topek čvrst klor-hidrat, ki učinkuje proti krvnim parazitom.
popolne raztopitve cinkhidroksida. Etrova raztopina daje p-amino-N-metildietilaminoeti-lanllin kot lahko gibljivo tekočino z vreliščem 161 do 163° pri 3 mm. tlaka. Te spojine se lahko uporabljajo kot vmesni produkti za izdelovanje spojin, ki so učinkovite proti krvnim parazitom, n. pr. s tem, da se p-amino-N-metildietilaminoetilanilin v molekularnih množinah razgreva skupaj z die-tilaminoetilkloridom 16 ur pri 110" temperature oljne kopeli. S frakcijoniranjem dobljena nova baza.
Primer 5:
OCH,
H
(H6C2)2NH2C-H20
N :
CH2
CH3 - CH» N (C2Hr,)2
H.,CO-
x J-NH — CH2 — CH2—N(C2H6)2 NH - CH2 — CH, — N (CoH5)2
vre pri 186° pri 1 mm. tlaka.
Proti krvnim parazitom učinkovite spojine se lahko proizvajajo tudi na naslednji način:
Primer 7 :
7,2 Iežnih delov 4.5-dimetoksi-1.2-fenilendi-amina, 14 iežnih delov dietilam.inoetilklori-da, 1 do 2 težna dela vode se razgreva več ur na vodni kopeli. Po dodatku vode in alkalija se izstrese s kloroformom posuši, izpari in destilira ostalina. Baza, ki učinkuje proti krvnim parazitom, destilira pri 2 mm tlaka pri 203l).
Primer 6:
15 težnih delov cinkove soli l-amino-4-dimetilamino-2-tiofenola se v toploti raztopi v 175 težnih delih 8%-nega natronluga. K filtrirani raztopini se doda pri 40 do 45° 8 težnih delov jodmetila. Po končani reakciji se izetra in po oddestilaciji etra preostalo olje, namreč l-amino-4-dimetilamino-2-metiltiofe-nol se destilira. Vre kot oljnata tekočina pri 135° pri 3 mm. tlaka.
Za aminoalkiliranje se 6 težnih delov te spojine s 13,5 težnimi deli (ca, 3 mol.) die-tilaminoetilklorida v 6 težnih delih bencola razgreva na 120 do 130° zunanje temperature. Po običajni podelavi se
N(CH3)2
100 g. m-nitranilina v 500 cm3 bencola se združi in nekaj ur ogreva z 98 g. dietilami-noetilklorida v 100 cm3 bencola. Solnokisla sol, ki se izkristalizira, se raztopi v vodi in se reducira z železom in ocetno kislino. Od železa oproščena redukcijska tekočina se v pari na mal volumen, pomeša s pe-peljačo in izetra. m-amino-N-dietilaminoeti-lanilin se dobi kol lahko gibljiva tekočina z vreliščem 158 do 159° pri 1 mm. tlaka.
Take bazične poliaminderivate se lahko dobi tudi na naslednji način:
N (C2Hr,)2
CH, — CH> — N (CoH6),
1	-Di-dialilaminoetilamino-l-dimetilamino^-metiltiofenol dobi kot rumeno olje z vreliščem 198 do 204° pri 2 mm. tlaka. S suho klorovodonikovo kislino tvori v etru bel, v vodi lahko topek klorhidrat.
H,N
CH3
H
CH,-CH2-N(C2H5)2
Z dietilaminoetilalkiliranjem monometilanili-na dobljeni N-metildietilaminoeti!anilin se ob zelo dobrem hlajenju s solno kislino in natrijevim nitritom prevede v p-nitrozospo-jino in ta se reducira z vnašanjem cinko-vega prahu. Nadplasti se z etrom in doda se koncentrirani natroniug ob hlajenju do
E,CO
Primer 8:
/CHS
CH3
Y H	c,II
N<	I
CH, - CH, - N - CH, -CH, N(C, H.,)2
18 težnih delov l-amino-3-metoksi-4-izopro-piloksibencola se skupaj z 28 težnimi deli diklorhidrata etildietilamino-etilaminoeiiklo-rida razgreva 8 ur na 100 do 110° v raz-talu. Po običajni podelavi se dobi baza gornje formule kot bezbarvno olje z vreliščem 189 do 191° pri 2 mm. tlaka. Ta baza tvori v vodi lahko topek čvrst klorhi-drat.
Na alogni način nastanejo n. pr. naslednje spojine:
l-izopropil-2-metil-N-(«-piperidil-ß-oksi-Y-propil)-4-aminobrenckatehin z vreliščem 225 do 230° pri 5 mm tlaka in tališčem 92—94°, l-izopropil-2-metil-N-(/?’-etil-,^dietilamino-etilsulfid)-4-aminobrenckatehin z vreliščem 225 do 227° pri 5 mm tlaka,
l-izopropil-2-metil-N-(ß’-etil-ß-dietiIamino-etileter)-4-aminobrenckatehin z vreliščem 186 do 188° pri 15 mm tlaka,
l-izopropil-2-metil-N-(c(-dimetilamino-Y-e-toksiv'-propil)-4-aminobrenckatehin z vreliščem 166 do 168° pri 1 mm tlaka,
l-izopropil-2-metil-N-(l-dimetilamino-2-ci-kloheksil)-4-aminobrenckatehin z vreliščem 173 do 175° pri 2 mm tlaka.
Primer 9:
CH2-CH2-N(C2H6)2
N\
I
\/\/~OCH!
Natrijeva sol 2.3-dioksi-naftalin-l-azobencol-sulfokisline se na običajni način z dimetil-sulfatom na kisiku metilira in se potom redukcije s cinovo kloruro pratvori v 1-ami-no-2.3-dimetoksinaftalin, ki kot baza destilira pri 167° in 2 mm tlaka.
2	težna dela te spojin se z 8 težnimi deli bencola in 3 težnimi deli dietilamino-etilklorida 8 ur razgrevata na 90°. Izkristalizirani hidroklorid aminoalkilirane baze se odsesava in razastvi z alkalijem. Prosta baza destilira kot bezbarvno, v solni kisli-
ni lahko topko olje z vreliščem 207° pri 2 mm tlaka.
S ponovno obdelavo z dietilaminoetilklo-ridom se lahko dobi iz te baze diaminoal-kilirano spojino z vreliščem 240° pri 2 mm tlaka.
Primer 10:
O CH, - CHS — N(CsHr,),
HsCO-/X
\/
NH - CH» — CH, — N(C2H5)2
Suha kalijeva so l-metoksi-2-oksi-5-nitroben-cola se v ksilolsuspenziji s preračunano množino dietilaminoetilklorida presnovi pri 135° v l-metoksi-2-dietilaminoetoksi-5-nitro-bencol (vrelišče 187 do 190° pri 2 mm tlaka). Potom redukcije z železom in ocetno kislino se iz tega pridobiva 1-metoksi-2-dietilaminoetoksi-5-aminobencol z vreliščem 178 do 180° pri 2 mm tlaka. Amin se v ksilolraztopini obdeluje pri 120° z molekularno množino dietilaminoetiklorida, izločujoča se sol se v vodi raztopi in razstavi. Vrelišče dvojno aminoalkiliranega amina je 218 do 222° pri 2 mm tlaka-.
Patentni zahtev:
Postopek za izdelovanje farmakološko vi-sokovrednih in proti krvnim parazitom učinkovitih spojin, označen s tem, da se ami-nooksispojine ali poKamini aromatske vrste, njih derivati, substitucijski produkti in ekvivalenti prevedejo v take močnejše-bazične poliaminderivate, ki nanovo vpeljane dušikove atome vsebujejo s pomočjo alifatskih, hidroaromatskih ali heterocikličnih ostankov vezane na aromatskih aminoskupineh, oz. da se aminoderivati prikladnih vmesnih produktov za izdelovanje teh teles, njih substitucijskih produktov ali njih ekvivalentov prevedejo v poliaminderivate omenjene vrste in se slednji potem pretvorijo v aro-matsko aminooksi- ali poliaminospojine.