1 Ljubljana 2019 za obravnavo bolnic z rakom materničnega vratu Postopki Urednika: Doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., Asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. Izdajatelji: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD, Sekcija za internistično onkologijo SZD, Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD, Državni program ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana Avtorji: Doc. dr. Barbara Šegedin, dr. med., specialistka onkologije in radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., specialist ginekologije in porodništva, Onkološki inštitut Ljubljana Izr. prof. dr. Darja Arko, dr. med., specialistka ginekologije in porodništva, UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo Postopki za obravnavo bolnic z rakom materničnega vratu Sonja Bebar, dr. med., specialistka ginekologije in porodništva, Onkološki inštitut Ljubljana Prim. Olga Cerar, dr. med., specialistka internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Prim. Branko Cvjetićanin, dr. med., specialist ginekologije in porodništva, UKC Ljubljana, Ginekološka klinika Dr. Barbara Gazić, dr. med., specialistka patologije, Onkološki inštitut Ljubljana Brigita Gregorič, dr. med., specialistka internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Dr. Urška Ivanuš, dr. med., specialistka javnega zdravja, Onkološki inštitut Ljubljana Izr. prof. dr. Borut Kobal, dr. med., specialist ginekologije in porodništva, UKC Ljubljana, Ginekološka klinika Manja Kobav, dr. med., specialistka onkologije in radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Doc. dr. Leon Meglič, dr. med., specialist ginekologije in porodništva, UKC Ljubljana, Ginekološka klinika Doc. dr. Maja Pakiž, dr. med., specialistka ginekologije in porodništva, UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo Asist. dr. Nina Slabe, dr. med., specialistka ginekologije in porodništva, Onkološki inštitut Ljubljana Izr. prof. dr. Špela Smrkolj, dr. med., specialistka ginekologije in porodništva, UKC Ljubljana, Ginekološka klinika Doc. dr. Erik Škof, dr. med., specialist internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Iztok Takač, dr. med., specialist ginekologije in porodništva, UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo Mag. Helena Barbara Zobec Logar, dr. med., specialistka onkologije in radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Recenzenti: Izr. prof. dr. Irena Oblak, dr. med., specialistka onkološke radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Marko Hočevar, dr. med., specialist kirurgije, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr. med., specialistka internistične onkologije, Onkološki inštitut Ljubljana Priporočila so bila obravnavana na Razširjenem strokovnem kolegiju za onkologijo, Strokovnem svetu SZD za ginekologijo in porodništvo in Glavnem strokovnem svetu SZD. Založnik: Državni program ZORA – Onkološki inštitut Ljubljana Lektor: Poliglot d.o.o. Oblikovanje: Barbara Bogataj Kokalj Tisk: GRAFEX d.o.o. Naklada: 600 izvodov Ljubljana 2019 Ljubljana 2019 za obravnavo bolnic z rakom materničnega vratu Postopki ZDRUŽENJE ZA RADIOTERAPIJO IN ONKOLOGIJO SZD SEKCIJA ZA INTERNISTIČNO ONKOLOGIJO SZD 4 Vsebina I. del algoritmov: Začetna obravnava ...........................................................................................................................5 II. del algoritmov: Prvo zdravljenje ................................................................................................................................6 Kirurgija ............................................................................................................................................................................6 Dopolnilno zdravljenje ...............................................................................................................................................8 Radikalno obsevanje +/- sočasna kemoterapija ...............................................................................................9 III. del algoritmov: Sledenje po končanem radikalnem zdravljenju ........................................................... 10 IV. del algoritmov: Zdravljenje ponovitve bolezni .............................................................................................. 11 Obravnava ponovitve bolezni .............................................................................................................................. 11 Sledenje po končani obravnavi ponovitve bolezni ...................................................................................... 12 V. del algoritmov: Paliativno zdravljenje ................................................................................................................. 13 Zdravljenje metastatske bolezni .......................................................................................................................... 13 Prilogi: Priloga 1. Kategorije TNM in stadiji FIGO ..................................................................................................... 14 Priloga 2. Stadiji TNM .......................................................................................................................................... 15 Seznam okrajšav .................................................................................................................................................................. 16 Pričujoči postopki temeljijo na soglasju avtorjev o najsodobnejših ukrepih odkrivanja, zdravljenja in sledenja bolnic z rakom materničnega vratu v Sloveniji. Zapisana priporočila so zgolj usmeritev, o nadaljnih ukrepih pa pri posamezni bolnici odloča lečeča zdravnica oziroma zdravnik, v skladu s klinično anamnestičnimi podatki, v soglasju z bolnico ter v skladu s poznavanjem sodobnih principov obravnave problema. Končna odločitev o obravnavi posamezne bolnice je pravica in odgovornost zdravnice oziroma zdravnika, ki bolnico spremlja in zdravi. 5 ZAČETNA OBRAVNAVA OSNOVNE PREISKAVE DOLOČITEV STADIJA IN DODATNE PREISKAVE ODLOČITEV O PRVEM ZDRAVLJENJU Presejanje a Anamneza, splošni status, ginekološki status Hemogram, DKS, biokemija, ledvični retenti Kolposkopija Histološka potrditev: - biopsija - abrazija cerv. kanala - LLETZ - konizacija Rtg p/c Cistoskopija / rektoskopija (klinični sum na prodor) IA1 IA2 IB1 IIA1 FIGO IB2 IIA2 IIIA IIB IIIB IVA IVB CT trebuha in medenice ali 18-FDG PET CT in MR medenice in cistoskopija / rektoskopija (pri radiološkem sumu na prodor, če ta še ni bila opravljena) TNM 1b2 0 ali 1 0 2a2 2b 0 ali 1 0 ali 1 0 0 3a 0 ali 1 0 3b 0 ali 1 0 4a 0 ali 1 0 vsi 0 ali 1 1 Algoritem K1 in K2 in Pojasnilo k priporočilom b Algoritem RT in Pojasnilo k priporočilom c Algoritem M in Pojasnilo k priporočilom d a Presejanje in obravnava žensk s predrakavimi spremembami v skladu s priporočili državnega programa Zora. b Glej poglavje Radikalno kirurško zdravljenje. c Glej poglavje Radikalno obsevanje. d Glej poglavje Paliativno zdravljenje raka materničnega vratu. T N M 6 PRVO ZDRAVLJENJE: KIRURGIJA Izvid konizacije / LLETZ Dodatno ukrepanje a Glej poglavje Sledenje po zaključenem radikalnem zdravljenju raka materničnega vratu ponovitve bolezni. b Glej poglavje Dopolnilno obsevanje. c Glej poglavje Radikalno obsevanje. * Biopsija varovalne bezgavke je sprejemljiva metoda. K1 Robovi v zdravo IA1 IA2 Robovi pozitivni in/ali pozitivna abrazija CK Ponovna konizacija/ponovni LLETZ (izbrani primeri) ali Radikalna trahelektomija ali Modificirana radikalna histerektomija ali Radikalno obsevanje Algoritem RT in Pojasnilo k priporočilom c IA1 LVI – IA1 LVI + IA2 LVI – IA2 LVI + NO N1 Algoritem S1 in Pojasnilo k priporočilom a Kirurška ocena zajetosti bezgavk* ali Algoritem Adj in Pojasnilo k priporočilom b N0 N1 PRVO ZDRAVLJENJE: KIRURGIJA K2 Dodatne preiskave in določitev stadija Dodatno ukrepanje a Glej poglavje Dopolnilno obsevanje. b Glej poglavje Radikalno obsevanje. c Glej poglavje Zdravljenje metastatske bolezni. * V poštev pride ev. odstranitev patoloških bezgavk. ** Zelo priporočena. *** Če bolnica ne želi operativnega posega ali zanj ni sposobna. 1b1 2a1 0 0 0 0 TNM T N M T ≥ 2a2 in/ali N1 M0* M1 IB1 IIA1 MR medenice in cistoskopija/ rektoskopija (ob sumu na prodor, če ta še ni bila opravljena) Biopsija varovalne bezgavke z zmrzlim rezom** Radikalno obsevanje*** Sistematična pelvična limfadenektomija in Radikalna histerektomija ali Radikalna trahelektomija (tumor ≤ 2 cm) Algoritem Adj in Pojasnilo k priporočilom a Algoritem RT in Pojasnilo k priporočilom b Algoritem M in Pojasnilo k priporočilom c ali 7 PRVO ZDRAVLJENJE: DOPOLNILNO ZDRAVLJENJE Adj Histopatološki izvid op. preparata Dodatne preiskave Zdravljenje a Glej poglavje Dopolnilno obsevanje. b Glej poglavje Paliativno zdravljenje. Limfovaskularna invazija a in/ali globoka invazija v stromo (> 1/3) a in/ali velikost tumorja ≥ 4 cm a (ob prisotnosti 2 dejavnikov) Pozitivni parametriji in/ali pozitivni kirurški robovi in/ali pN1 in pM0 paraaortno (po vzorčenju) Pozitivni parametriji in/ali pozitivni kirurški robovi in/ali pozitivne pelvične bezgavke in neznan status paraaortne regije pM1 paraaortno (po vzorčenju) 18-FDG PET-CT ali CT trebuha in medenice 18-FDG PET-CT ali CT trebuha in medenice M0 M1 (zgolj paraaortno) M1 (oddaljeni organi) M1 (zgolj paraaortno) M1 (oddaljeni organi) Obsevanje medenice +/- sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a Obsevanje medenice + sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a Obsevanje medenice in paraaortne regije + sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a Algoritem M glej Pojasnilo k priporočilom b 8 PRVO ZDRAVLJENJE: RADIKALNO OBSEVANJE +/- SOČASNA KEMOTERAPIJA RT a Glej poglavje Radikalno obsevanje. b V primeru pozitivnih bezgavk nad bifurkacijo skupne iliakalne arterije: ev. vključitev paraaortnega področja v obsevalno polje. c V primeru makroskopskega ostanka patoloških bezgavk po laparoskopski disekciji: dodatek doze na ostanek. d Glej poglavje Paliativno zdravljenje. 1b2 0 T M 2a2 2b 0 0 3a 0 3b 0 4a 0 N0 N1 Radikalno obsevanje a + sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a ali Laparoskopsko vzorčenje paraaortnih bezgavk Radikalno obsevanje a,b , dodatek doze na bezgavko(-e) + sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a Laparoskopska odstranitev patoloških pelvičnih bezgavk in ev. vzorčenje paraaortnih bezgavk in morebitna pooperativna radiološka preiskava c ali Medenica: pN0 Paraaortno: pM0 Medenica: pN1 Paraaortno: pM0 Medenica: pN0/1 Paraaortno: pM1 Radikalno obsevanje + sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a Radikalno obsevanje + sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a,b Algoritem M glej Pojasnilo k priporočilom d 9 10 SLEDENJE PO KONČANEM RADIKALNEM ZDRAVLJENJU S1 Predvidene preiskave ob kontrolnih pregledih Kontrolni pregled naj poleg anamneze, splošnega kliničnega pregleda in ginekološkega pregleda vsebuje tudi oceno zdravstvenega stanja, morebitnih poznih posledic zdravljenja, svetovanje glede rehabilitacije ter obvladovanja posledic zdravljenja. Rutinski odvzem citološkega brisa ni priporočen. Po radikalnem obsevanju je 3-6 mesecev po končanem zdravljenju predvidena MR preiskava za oceno lokoregionalnega odgovora na zdravljenje. Časovna shema kontrolnih pregledov Vrsta zdravljenja Meseci po končanem zdravljenju 3 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 54 60 72 84 96 108 120 Op. Op. + RT RT +/- KT / / / / / / Op. - operacija; RT - obsevanje; KT - kemoterapija; radioterapevt onkolog ; operater; izbrani ginekolog Po petih letih pri bolnicah, zdravljenih zgolj z obsevanjem, kontrole lahko potekajo izmenično pri radioterapevtu onkologu in izbranemu ginekologu, zadnja kontrola pri radioterapevtu onkologu je predvidena 10 let po končanem zdravljenju. 11 ZDRAVLJENJE PONOVITVE BOLEZNI: OBRAVNAVA PONOVITVE BOLEZNI PREISKAVE OPREDELITEV RAZŠIRJENOSTI BOLEZNI ZDRAVLJENJE a Glej poglavje Zdravljenje ponovitve bolezni. b Glej poglavje Paliativno zdravljenje. Anamneza, splošni status, ginekološki status Hemogram, DKS, biokemija, ledvični retenti Histološka (citološka) potrditev Rtg p/c Cistoskopija/rektoskopija (klinični sum na prodor) MR medenice CT trebuha in medenice ev. CT prsnega koša ali PET-CT Ponovitev Oddaljeni zasevki Lokalna/področna ponovitev bolezni brez oddaljenih zasevkov Kirurško zdravljenje in/ali Obsevanje +/- sočasna kemoterapija ali Algoritem M in Pojasnilo k priporočilom b Algoritem M in Pojasnilo k priporočilom b 12 ZDRAVLJENJE PONOVITVE BOLEZNI: SLEDENJE PO KONČANI OBRAVNAVI PONOVITVE BOLEZNI Predvidene preiskave ob kontrolnih pregledih Preiskave ob kontrolnih pregledih, poleg anamneze, kliničnega pregleda in ocene zdravstvenega stanja, lahko vključujejo tudi citološki bris in morebitno kolposkopijo ter druge preiskave, odvisno od simptomov, kliničnih znakov in splošnega stanja bolnice. Časovna shema kontrolnih pregledov Sledenje bolnic po zdravljenju ponovitve bolezni poteka glede na vrsto zdravljenja, splošno stanje bolnice in klinično sliko. O preiskavah se odločamo glede na anamnezo oziroma klinično sliko, splošno stanje bolnice in možnosti zdravljenja. Vljučujejo lahko citološki bris, kolposkopijo, citološko in/ali histološko potrditev drugih sumljivih sprememb, radiološke preiskave. S2 13 ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI M a Glej poglavje Radikalno obsevanje. b V primeru makroskopskega ostanka patoloških bezgavk po laparoskopski disekciji: dodatek doze na ostanek. c Glej poglavje Paliativno zdravljenje. Vsi 0 ali 1 1 T N M M1: oddaljeni organi M1: paraaortne bezgavke Ev. biopsija Pozitivno Negativno Paliativno zdravljenje c Radikalno obsevanje (po presoji), +/- sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a ali Radikalno obsevanje (po presoji), dodatek doze na bezgavko(-e) +/- sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a Ev. laparoskopska odstranitev bezgavk (debulking) in morebitna pooperativna radiološka preiskava b ali ali Radikalno obsevanje (po presoji), +/- sočasna kemoterapija glej Pojasnilo k priporočilom a ali Paliativno zdravljenje c Paliativno zdravljenje c Paliativno zdravljenje c 14 Priloga 1. Kategorije TNM in stadiji FIGO Kategorija TNM Stadij FIGO Definicija T – primarni tumor T1 I Tumor omejen na maternični vrat (širjenja v maternično telo ne upoštevamo). T1a IA Invazivni karcinom, ki ga diagnosticiramo le z mikroskopskim pregledom. Globina invazije, izmerjena od baze epitela, je ≤ 5,0 mm, horizontalni premer ≤ 7,0 mm. Vse makroskopsko vidne lezije – četudi gre mikroskopsko le za povrhnjo invazijo – so T1b/IB. T1a1 IA1 Globina stromalne invazije ≤ 3,0 mm in horizontalni premer ≤ 7,0 mm. T1a2 IA2 Globina stromalne invazije > 3,0 mm in ne > 5,0 mm ter horizontalni premer ≤ 7,0 mm. Opomba: Globino invazije merimo od baze epitela (povrhnjega ali žleznega), iz katerega tumor izvira. Globina invazije je definirana kot razdalja od epitelijsko-stromalnega stika v področju okolnih najvišjih papil do najgloblje točke invazije. Morebitna prisotnost limfovskularne invazije ne vpliva na klasifikacijo. T1b IB Klinično vidna lezija, omejena na cerviks, ali mikroskopska lezija, ki je večja od T1a2/IA2. T1b1 IB1 Klinično vidna lezija velikosti ≤ 4,0 cm. T1b2 IB2 Klinično vidna lezija velikosti > 4,0 cm. T2 II Tumor se širi zunaj maternice, vendar ne v medenično steno ali v spodnjo tretjino nožnice. T2a IIA Tumor brez vraščanja v parametrije. T2a1 IIA1 Klinično vidna lezija velikosti ≤ 4,0 cm. T2a2 IIA2 Klinično vidna lezija velikosti > 4,0 cm. T2b IIB Tumor z vraščanjem v parametrije. T3 III Tumor se širi do medenične stene, zajema spodnjo tretjino nožnice ali povzroča hidronefrozo oz. afunkcionalno ledvico. T3a IIIA Tumor zajema spodnjo tretjino nožnice, ni širjenja do medenične stene. T3b IIIB Tumor se širi do medenične stene ali povzroča hidronefrozo oz. afunkcionalno ledvico. T4 IVA Tumor vrašča v sluznico sečnega mehurja ali danke ali se širi zunaj medenice. Opomba: Bulozni edem ni dovolj, da tumor klasificiramo kot T4. Invazijo v sluznico mehurja ali danke je treba histološko potrditi. N - regionalne bezgavke N0 Brez metastaz v regionalnih bezgavkah. N1 Metastaze v regionalnih bezgavkah. M - oddaljene metastaze M0 Brez oddaljenih metastaz. M1 IVB Prisotnost oddaljenih metastaz (sem uvrščamo tudi metastaze v ingvinalnih ali para-aortnih bezgavkah in prizadetost peritoneja z izjemo metastaz na pelvični serozi). V to kategorijo ne uvrščamo metastaz v nožnici, na pelvični serozi in adneksih. 15 Stadij T N M I T1 N0 M0 IA T1a N0 M0 IA1 T1a1 N0 M0 IA2 T1a2 N0 M0 IB T1B N0 M0 IB1 T1b1 N0 M0 IB2 T1b2 N0 M0 II T2 N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIA1 T2a1 N0 M0 IIA2 T2a2 N0 M0 IIB T2b N0 M0 III T3 N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIB T3b T1, T2, T3 katerikoli N N1 M0 M0 IVA T4 katerikoli N M0 IVB katerikoli T katerikoli N M1 Priloga 2. Stadiji TNM 16 AIS adenokarcinom in situ BDO brez drugih oznak BRT brahiradioterapija CGIN cervikalna glandularna intraepitelijska neoplazija CIN2 cervikalna intraepitelijska neoplazija 2. stopnje CIN3 cervikalna intraepitelijska neoplazija 3. stopnje CT računalniška tomografija CTV-T HR visokorizični klinični tarčni volumen (angl. high risk clinical target volume) CTV-T IR srednjerizični klinični tarčni volumen (angl. intermediate risk clinical target volume) D2cc najnižja doza, ki jo prejmeta najbolj obsevana 2 kubična centimetrna kritičnega organa EGFR receptor za epidermalni rastni dejavnik (angl. epidermal growth factor receptor) EQD 2 ekvivalentna doza v dnevnih odmerkih po 2 Gy ESGO European Society of Gynaecological Oncology ESP European Society of Pathology ESTRO European Society for Radiotherapy & Oncology EU Evropska unija FDA Agencija za hrano in zdravila (angl. Food and drug agency) FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d‘Obstétrique GOG Gynecologic Oncology Group GTV-T makroskopski ostanek tumorja (angl. gross target volume) HER-2 angl. human epidermal growth factor receptor 2 HIV človeški virus imunske pomanjkljivosti (angl. human immunodeficiency virus) HPV človeški papilomavirusi (angl. human papillomaviruses) HR razmerje obetov (angl. hazard ratio) IGABT slikovno vodena adaptivna brahiterapija (angl. image guided adaptive brachytherapy) IGRT slikovno vodena radioterapija (angl. image guided radiotherapy) IMRT intenzitetno modulirajoča radioterapija (angl. intensity modulated radiotherapy) JCOG Japan Clinical Oncology Group LAST The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions LLETZ ekscizija z električno zanko (angl. large loop excision of the transformation zone) LVI limfovaskularna invazija MR magnetno resonančno slikanje PIL-NS ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje (angl. low-grade squamous intraepithelial lesion - LSIL) PIL-VS ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje (angl. high-grade squamous intraepithelial lesion - HSIL) MSI mikrosatelitna nestabilnost (angl. microsatelite instability) PD-1 receptor programirane celične smrti 1 PET-CT pozitronska emisijska tomografija in računalniška tomografija PIL-NS ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje PIL-VS ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje RMV rak materničnega vratu RTOG Radiation Therapy Oncology Group SBRT stereotaktično obsevanje (angl. stereotactic body radioterapy) SMILE stratificirana mucin-producirajoča intraepitelijska lezija SNB biopsija varovalne bezgavke (angl. sentinel node biopsy) SWOG Southwest Oncology Group TRT teleradioterapija UZ ultrazvok VEGF rastni dejavnik za nastanek žil (angl. vascular endothelial growth factor) VMAT volumetrično modulirajoča ločna radioterapija (angl. volumetric modulated arc therapy) WHO Svetovna zdravstvena organizacija (angl. World Health Organization) SEZNAM OKRAJŠAV Beležke Beležke 19 20