353 farm vestn 2023; 74 PREBOJ V ZDRAVLJENJU PRESNOVNIH BOLEZNI: INOVATIVNA MOLEKULA TIRZEPATID BREAKTHROUGH IN THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS: INNOVATIVE MOLECULE TIRZEPATIDE AVTORJI / AUTHORS: Andrijana Koceva, dr. med. 1 dr. Nika Aleksandra Kravos Tramšek, dr. med. 1 doc. dr. Mojca Lunder, dr. med. 2 doc. dr. Miodrag Jani ć, dr. med. 2 1 Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 2 Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klini čni oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: andrijana_koceva@yahoo.com POVZETEK Razvoj sodobnih antihiperglikemičnih zdravil, vztrajno posodabljanje priporočil za zdravljenje slad- korne bolezni in razvoj naprednih tehnologij so v zadnjih letih v strmem vzponu. Kljub temu pa slad- korna bolezen in debelost ostajata pomembna jav- nozdravstvena problema z vztrajno naraščajočo prevalenco. V Sloveniji že nestrpno pričakujemo tir- zepatid, prvi dvojni agonist receptorjev glukogonu podobnega peptida 1 (GLP-1) in receptorjev inzuli- notropnega polipeptida (GIP). Gre za inovativno učinkovino, ki učinkovito zmanjša koncentracijo glu- koze v krvi ter dolgoročno uravna glikemijo, obenem pa omogoča pomembno zmanjšanje telesne mase. Spodbuja tudi shranjevanje prehranskih maščob, ugodno vpliva na nealkoholno zamaščenost jeter, krvni tlak in verjetno tudi kostno prenovo. Tirzepatid je dostopen v obliki prednapolnjenega injekcijskega peresnika, aplicira se podkožno, enkrat tedensko. Neželeni učinki (predvsem prebavni) so redki, blagi do zmerni in običajno prehodne narave. Glede na obseg ugodnih učinkov tirzepatida se nam obeta dodatna sprememba paradigem zdravljenja več presnovnih bolezni. KLJUČNE BESEDE: agonist receptorjev GIP, agonist receptorjev GLP- 1, debelost, sladkorna bolezen, tirzepatid ABSTRACT The development of modern antidiabetic drugs, a continuous adaptation of recommendations for trea- ting diabetes and the development of advanced technologies have been on a steep rise in recent years. Nevertheless, diabetes and obesity remain significant public health problems with a steadily increasing prevalence. In Slovenia, we eagerly await for tirzepatide, the first dual agonist of glucagon- like peptide-1 (GLP-1) and insulinotropic polypeptide (GIP) receptors. It is an innovative active ingredient that effectively reduces glucose concentration and provides a long-term regulation of glycemia while at the same time enabling an effective lowering of body weight. It also promotes the storage of dietary fats, has a beneficial effect on non-alcoholic fatty li- ver disease, blood pressure and possibly a beneficial effect on bone remodelling. Tirzepatide is available PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI celotne prebavne cevi. Na tešče so koncentracije GLP-1 in GIP v plazmi nizke, do povečanja njune koncentracije pa pride 15 do 30 minut po zaužitju hranil. Spodbujata iz- ločanje inzulina iz beta celic trebušne slinavke v odvisnosti od koncentracije glukoze ter prispevata k približno 70 % fiziološkega izločanja inzulina po obroku. GIP poveča tudi izločanje glukagona iz alfa celic trebušne slinavke v ob- dobjih hipoglikemije, zmanjša inzulinsko odpornost, poveča privzem glukoze v mišice ter vpliva na presnovo maščob. GLP-1 zmanjša izločanje glukagona iz alfa celic trebušne slinavke in upočasni praznjenje želodca, kar poveča ob- čutek sitosti (4, 7). Njuno delovanje je kratko, v 1–5 minutah po izločanju ju razgradi encim dipeptidil peptidaza 4 (7). Oba hormona imata ugodne učinke tudi v drugih organih, kar prikazuje slika 1. Pri osebah s sladkorno boleznijo je inkretinski učinek zmanj- šan ali celo odsoten, kljub temu da je koncentracija izloče- nih inkretinov primerljiva z zdravimi osebami. Inkretinski učinek je večinoma zmanjšan na račun zmanjšanega de- lovanja GIP, saj z večanjem koncentracije eksogenega GLP-1 njegov inzulinotropni učinek linearno raste, medtem ko pri povečevanju koncentracije eksogenega GIP tega učinka ni (8). Tako je bil razvoj antihiperglikemičnih zdravil do sedaj usmerjen v razvoj in proizvodnjo agonistov re- ceptorjev GLP-1. Po najnovejših dognanjih znižanje kon- centracije glukoze v krvi privede tudi do zmanjšanja od- pornosti beta celic na GIP , kar je spodbudilo razmišljanje o kombiniranju agonistov receptorjev za GIP z drugimi učin- kovinami za uravnavanje koncentracije glukoze v krvi in je privedlo tudi do razvoja tirzepatida (7). 3 tirzepatid, prvi dvojNi agoNist receptorjev za gip iN glp-1 Tirzepatid je prvi dvojni agonist receptorjev za GIP in GLP- 1, ki so ga leta 2022 odobrili za zdravljenje sladkorne bo- lezni tipa 2 pri ameriški Upravi za hrano in zdravila ter Ev- ropski agenciji za zdravila (4). 3.1 STRUKTURA Tirzepatid je sintezni linearni peptid z molekulsko maso 4813 Da, sestavljen iz verige 39 aminokislin, ki temeljijo na nativni sekvenci GIP. Linearni peptid tirzepatida je kova- lentno vezan z delom maščobne dikisline C 20 na stranski verigi aminokisline Lys20. Stranska veriga maščobnih kislin 1 Uvod Sladkorna bolezen je napredujoča kronična bolezen, za katero je značilna vztrajna hiperglikemija, ki je posledica nezadostnega izločanja inzulina, njegovega nezadostnega delovanja ali obojega. Kljub pomembnemu razvoju sodobnih zdravil, tehnologij in pristopov k zdravljenju ostaja sladkorna bolezen pomemben javnozdravstveni problem, saj dosega pandemične razsežnosti. S sladkorno boleznijo na svetu živi 537 milijonov ljudi (1), v Sloveniji okoli 145.200 (2). Pomemben dejavnik tveganja za razvoj sladkorne bo- lezni tipa 2 je debelost (3). Obe bolezni pomembno povečata tveganje za nastanek srčno-žilnih bolezni in vodita v prezgodnjo invalidnost in smrt (4, 5). Vzporedno narašča tudi pojavnost nealkoholne zamaščenosti jeter, po novem imenovane z metaboličnim sindromom povezana zamaščenost jeter, ki do petkrat poveča tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 2, pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 tudi poteka hitreje (6); trenutno je ne moremo zdraviti vzročno. 2 pomeN iNkretiNov v patoFiziologiji sladkorNe BolezNi Inkretini so peptidni hormoni (glukagonu podoben peptid- 1 (GLP-1) in od glukoze odvisni inzulinotropni polipeptid (GIP)), ki so odgovorni za inkretinski učinek. Slednji pomeni pomembno povečanje izločanja inzulina po peroralnem vnosu hranil v primerjavi z intravensko aplikacijo glukoze. Proizvajajo jih enteroendokrine celice, razporejene vzdolž as a pre-filled injection pen, administered subcuta- neously once a week. Adverse effects (mainly ga- strointestinal) are rare, mild to moderate and usually transient. Considering the extent of the beneficial effects of tirzepatide, an additional change in the treatment paradigms of several metabolic diseases is promising. KEY WORDS: diabetes melitus, GIP receptor agonist, GLP-1 re- ceptor agonist, obesity, tirzepatide 354 PREBOJ V ZDRAVLJENJU PRESNOVNIH BOLEZNI: INOVATIVNA MOLEKULA TIRZEPATID farm vestn 2023; 74 omogoča vezavo na albumin po podkožni aplikaciji zdravila, kar upočasni encimsko razgradnjo in podaljša razpolovni čas učinkovine (4, 7, 9). 3.2 FARMAKODINAMIKA Tirzepatid je dvojni agonist v obliki ene molekule, ki se lahko veže tako na receptorje za GIP kot tudi na receptorje za GLP-1 ter jih sočasno aktivira. Na receptorje za GIP se veže s podobno afiniteto kot nativni GIP, na receptorje za GLP-1 pa s petkrat manjšo afiniteto. Raziskave in vitro so pokazale primerljivo aktivacijo receptorja za GIP kot ob delovanju nativnega GIP, medtem ko je bila aktivacija re- ceptorja za GLP-1 13-krat manjša v primerjavi z nativnim GLP-1 (4). Receptorji za GLP-1 in GIP se nahajajo na alfa, beta in delta celicah trebušne slinavke, v različnih pres- novnih centrih v centralnem živčevju in v kosteh, medtem ko maščobne celice izražajo le receptorje za GIP . Aktivacija receptorjev za GIP in GLP-1 na beta celicah trebušne sli- navke poveča izločanje inzulina, zmanjša porabo energije in izboljša občutljivost tkiv za inzulin. Posledično se zniža koncentracija glukoze v krvi, kar dodatno izboljša občutlji- vost beta celic za GIP (11). Dodatek agonista receptorjev za GIP k agonistu receptorjev za GLP-1 lahko poveča toleranco agonista receptorjev za GLP-1 in razširi terapevtsko okno. Agonizem za GIP spod- 355 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI Slika 1: Učinki inkretinov glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) in od glukoze odvisnega inzulinotropnega peptida (GIP). Povzeto po (5). Figure 1: Effects of incretins, glucagon-like polypeptide 1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Adopted from (5). Slika 2: Struktura tirzepatida. Povzeto po (10). GIP – od glukoze odvisen inzulinotropni peptid, GLP-1 – glukagonu podoben peptid-1. Figure 2: Structure of tirzepatide. Adopted from (10). GIP – glucose dependent insulinotropic peptide, GLP-1 – glucagon like peptide-1. 356 PREBOJ V ZDRAVLJENJU PRESNOVNIH BOLEZNI: INOVATIVNA MOLEKULA TIRZEPATID farm vestn 2023; 74 buja izgubo telesne mase z zmanjšanjem vnosa kalorij preko neposrednega delovanja na receptorje za GIP v hi- potalamusu in preko aktivacije receptorjev za GIP na ne- vronih zmanjša z agonisti receptorjev GLP-1 povzročeno slabost (11). 3.3 FARMAKOKINETIKA Farmakokinetika tirzepatida je pri osebah z in brez slad- korne bolezni primerljiva. Mesto podkožne aplikacije ne vpliva na učinek zdravila. Čas največje plazemske kon- centracije je dosežen po 24 do 48 urah, dinamično ravno- vesje plazemske koncentracije pa po štirih injekcijah, to je po štirih tednih. Biološka uporabnost zdravila je 80 %, raz- polovni čas je približno pet dni, kar omogoča podkožno injiciranje zdravila enkrat tedensko. Presnovki se izločajo z urinom in blatom (4, 12). Farmakokinetika se bistveno ne spremeni s starostjo, spo- lom, raso, telesno maso ali upadom delovanja ledvic ali je- ter. Prav tako glede na trenutno razpoložljive podatke tir- zepatid ne vpliva na aktivnost citokromov P450. Absorpcija drugih učinkovin je ob začetku zdravljenja s tirzepatidom lahko zmanjšana ali upočasnjena. To je predvsem pomem- bno pri jemanju peroralnih kontraceptivov, še posebno eti- nilestradiola in norgestimata (4). 3.4 ODMERJANJE Tirzepatid je dostopen v obliki prednapolnjenenega injek- cijskega peresnika za enkratno uporabo, v odmerkih 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg in 15 mg. Pripo- ročeni začetni odmerek je 2,5 mg enkrat tedensko, od- merek se po štirih tednih poviša na 5 mg enkrat tedensko, ki je tudi prvi terapevtski odmerek. Odmerek lahko dodatno povišamo v korakih po 2,5 mg vsake štiri tedne do naj- večjega odmerka 15 mg, kar prikazuje slika 3. Titracija je potrebna v izogib neželenim učinkom oz. zmanjšanju mož- nosti njihovega pojava. Zdravilo injiciramo v podkožje na trebuhu, stegnu ali nadlakti, enkrat tedensko, na isti dan v tednu, kadar koli v dnevu, neodvisno od hrane. Injekcijska mesta je potrebno redno menjati (10, 12, 13). 4 tirzepatid iN sladkorNa BolezeN Učinkovitost in varnost tirzepatida pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 so potrdili v randomiziranih kliničnih raziska- vah tretje faze SURPASS 1–5 (preglednica 1), ki so vklju- Slika 3: Odmerjanje tirzepatida. Figure 3: Dosing of tirzepatide. 357 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI čevale 6278 preiskovancev z izhodiščnim HbA1c 7,9–8,5 %. Udeležence so sprva zdravili z odmerkom 2,5 mg te- densko in stopnjevanjem po korakih za 2,5 mg vsake štiri tedne. Čas spremljanja je bil med 40 in 52 tednov. Primarni opazovani dogodek je bila sprememba HbA1c, med se- kundarnimi opazovanimi dogodki pa doseganje določe- nega ciljnega HbA1c ter znižanje telesne mase za ≥ 5 % oz. ≥ 10 % (12). Preglednica 1: Povzetek glavnih rezultatov raziskav SURPASS 1–5. Povzeto po (4, 12). Table 1: Results of SURPASS 1–5 trials. Adopted from (4, 12). Legenda: Krepko označene vrednosti so statisti čno značilne. SGLT-2 – natrijevi glukozni koprenašalci 2, vs. – v primerjavi z. Raziskava Učinkovina Sprememba HbA1c HbA1c< 7% HbA1c< 5,7% Sprememba telesne mase SURPASS 1: Monoterapija s tirzepatidom vs. placebo (N = 478) tirzepatid 5 mg −1,9 % 87 % 34 % −7 kg tirzepatid 10 mg −1,9 % 92 % 31 % −7,8 kg tirzepatid 15 mg −2,1 % 88 % 52 % −9,5 kg placebo 0,04 % 20 % 1 % −0,7 kg SURPASS 2: Tirzepatid vs. semaglutid ob zdravljenju z metforminom (N = 1879) tirzepatid 5 mg −2,0 % 82 % 27 % −7,6 kg tirzepatid 10 mg −2,2 % 86 % 40 % −9,3 kg tirzepatid 15 mg −2,3 % 86 % 46 % −11,2 kg semaglutid 1 mg −1,9 % 79 % 19 % −5,7 kg SURPASS 3: Tirzepatid vs. inzulin degludek ob zdravljenju z metforminom z/brez zaviralca SGLT-2 (N = 1947) tirzepatid 5 mg −1,99 % 82 % 26 % −7,5 kg tirzepatid 10 mg −2,29 % 90 % 39 % −10,7 kg tirzepatid 15 mg −2,4 % 93 % 48 % −12,9 kg degludek −1,3 % 61 % 5 % 2,3 kg SURPASS 4: Tirzepatid vs. inzulin glargin ob zdravljenju z metforminom in/ali zaviralcem SGLT-2 in/ali sulfonilsečnino (N = 2002) tirzepatid 5mg −2,2 % 81 % 23,0 % −7,1 kg tirzepatid 10mg −2,4 % 88,2 % 32,7 % −9,5 kg tirzepatid 15mg −2,6 % 90,7 % 43,1 % −11,7 kg glargin −1,4 % 50,7 % 3,4 % −1,9 kg SURPASS 5: Tirzepatid vs. placebo kot dodatek k inzulinu glarginu in metforminu (N = 475) tirzepatid 5 mg + glargin −2,1 % 87,3 % 24,4 % −5,4 kg tirzepatid 10 mg + glargin −2,4 % 89,6 % 41,6 % −7,5 kg tirzepatid 15 mg + glargin −2,3 % 84,7 % 49,6 % −8,8 kg placebo + glargin −0,9 % 34 % 2,7 % 1,6 kg 358 PREBOJ V ZDRAVLJENJU PRESNOVNIH BOLEZNI: INOVATIVNA MOLEKULA TIRZEPATID farm vestn 2023; 74 V podraziskavi SURPASS 3 CGM so manjšo skupino pre- iskovancev spremljali tudi s pomočjo senzorja za kontinui- rano merjenje glukoze v podkožju. Urejenost glikemije so spremljali s pomočjo izračuna odstotka časa v ciljnem ob- močju glikemije, ki je bil definiran z vrednostjo glukoze med 3,9 in 7,8 mmol/L. Ob zdravljenju s tirzepatidom v odmerkih 10 mg in 15 mg je prišlo do statistično značilnega porasta odstotka časa v ciljem območju (p < 0,0001), ki je ob zdra- vljenju s tirzepatidom znašal 73 %; v kontrolni skupini pa 48 % (14). Raziskavi SURPASS 1 in 5 sta dokazali, da je 86 % bolni- kov, zdravljenih s tirzepatidom v odmerku 15 mg, doseglo HbA1c < 6,5 % in 50 % bolnikov HbA1c < 5,7 % (15, 16), to je območje normoglikemije in možne remisije sladkorne bolezni tipa 2 (17). 5 tirzepatid iN deBelost Temelj vseh ukrepov za zmanjšanje telesne mase je spre- memba življenjskega sloga, ki vključuje zmanjšan oz. ome- jen vnos kalorij, uravnoteženo prehrano in telesno dejav- nost. Ena izmed možnosti nadgradnje so zdravila, ki delu- jejo na inkretinski sistem. Zaenkrat sta registrirana agonista receptorjev GLP-1 liraglutid (3 mg dnevno), in semaglutid (2,4 mg tedensko) (5, 18). Vpliv tirzepatida na telesno maso proučuje raziskovalni program SURMOUNT, ki zajema štiri multicentrične randomizirane raziskave. Zaključeni sta SUR- MOUNT 1 (2539 oseb z debelostjo brez sladkorne bolezni) in SURMOUNT 2 (938 oseb z debelostjo in sladkorno bo- leznijo). Titracijsko obdobje je trajalo 20 tednov, nato pa so udeležence spremljali še 52 tednov. Primarna opazo- vana dogodka sta bila odstotek znižanja telesne mase in znižanje telesne mase za ≥ 5% (4, 19). Rezultati so podani v preglednicah 2 in 3. Raziskave SURMOUNT 3–4 še potekajo, rezultate pričaku- jemo v letu 2023. V raziskavi SURMOUNT 3 proučujejo zdravljenje s tirzepatidom v primerjavi s strukturirano 12-te- densko intenzivirano spremembo življenjskega sloga. Razi- skava SURMOUNT 4 proučuje vzdrževanje telesne mase po 36-tedenskem zdravljenju s tirzepatidom (4). Zaradi ugod- nih rezultatov raziskave SURMOUNT 1 so ameriški Upravi za hrano in zdravila že podali predlog za hiter postopek od- obritve tirzepatida za zdravljenje odraslih z debelostjo ali prekomerno telesno mase in pridruženimi boleznimi. Legenda: Krepko označene vrednosti so statisti čno značilne. Preglednica 2: Rezultati raziskave SURMOUNT 1. Povzeto po (20). Table 2: Results of the SURMOUNT 1 trial. Adopted from (20). SURMOUNT 1 Znižanje telesne mase Znižanje telesne mase za ≥ 5 % Znižanje telesne mase za ≥ 20 % Sprememba obsega pasu Tirzepatid 5 mg −15,0 % 85 % 30 % −14 cm Tirzepatid 10 mg −19,5 % 89 % 50 % −17,7 cm Tirzepatid 15 mg −20,9 % 91 % 57 % −18,5 cm Kontrola: placebo −3,1 % 35 % 3 % −4 cm Legenda: Krepko označene vrednosti so statisti čno značilne. Preglednica 3: Rezultati raziskave SURMOUNT 2. Povzeto po (21). Table 3: Results of the SURMOUNT 2 trial. Adopted from (21). SURMOUNT 2 Znižanje telesne mase Znižanje telesne mase za ≥ 5 % Znižanje telesne mase za ≥ 15 % Tirzepatid 10 mg −13,4 % 81,6% 41,4 % Tirzepatid 15 mg −15,7 % 86,4% 51,8 % Kontrola: placebo −3,3 % 30,5% 2,6 % 359 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 6 drUgi presNovNi Uč iNki tirzepatida V raziskavah SURPASS 1–5, SURMOUNT 1 in 2 ter v osta- lih kliničnih raziskavah je tirzepatid izkazal več ugodnih presnovnih učinkov. Beležili so pomembno znižanje sisto- ličnega in diastoličnega krvnega tlaka (19). Po 26 tednih zdravljenja s tirzepatidom je prišlo tudi do pomembnega znižanja ravni apoproteinov B in C-III, lipoproteinov nizke gostote (LDL) in od telesne mase neodvisnega znižanja trigliceridov ter povečanja plazemske koncentracije lipo- proteinske lipaze v primerjavi s placebom (7). Večina opi- sanih učinkov na maščobe je posledica agonizma rece- torjev za GIP (11, 22). V podraziskavi SURPASS 3 MRI je prišlo do statistično pomembnega zmanjšanja vsebnosti maščob v jetrih v 52. tednu pri preiskovancih, zdravljenih s tirzepatidom v odmerkih 10 mg in 15 mg (−8,09 %), v pri- merjavi s skupino zdravljenih z degludekom (−3,38 %) (p < 0,0001). Raziskava SYNERGY-NASH pa bo dodatno opredelila učinke tirzepatida na jetra, saj proučuje učinko- vitost in varnost tirzepatida pri bolnikih z nealkoholnim steatohepatitisom (NASH, nonalcoholic steatohepatitis) (4, 23). Glede na poznani vpliv endogenih GLP-1 in GIP na kostno prenovo pričakujemo, da bo imel tirzepatid ugoden učinek tudi na izgradnjo kostnine (24). 7 srč No-ŽilNa varNost iN vpliv Na ledvič No delovaNje V raziskavi SURPASS 4 so spremljali učinkovitost in var- nost tirzepatida v primerjavi z inzulinom glarginom pri ose- bah s sladkorno boleznijo tipa 2 z neustrezno urejeno gli- kemijo ob sočasnem zdravljenju z metforminom in/ali sulfonilsečnino in/ali zaviralci natrijevih glukoznih kopre- našalcev 2 (SGLT -2). Raziskava je vključila bolnike z velikim tveganjem za srčno-žilne dogodke. V obdobju podaljša- nega spremljanja 52 tednov po potrditvi primarnega opa- zovanega dogodka ob zdravljenju s tirzepatidom niso do- kazali povečanja pojavnosti pomembnih srčno-žilnih dogodkov (4, 25). Trenutno poteka še raziskava SUR- PASS-CVOT, ki proučuje učinkovitost in varnost tirzepatida v primerjavi z dulaglutidom pri osebah s sladkorno bolez- nijo tipa 2 in povečano srčno-žilno ogroženostjo. Gre za prvo raziskavo te vrste, ki ima v primerjalni skupini dula- glutid z že dokazano srčno-žilno koristjo proti placebu, opredeljeno kot zmanjšanje pojavnosti dogodkov MACE (major adverse cardiovascular events), torej srčno-žilne smrti, neusodnega miokardnega infarkta ali neusodne mo- žganske kapi (4, 12). S podanalizo raziskave SURPASS-4 so dokazali zmanjša- nje albuminurije in ocenjene glomerulne filtracije (oGF) ter zmanjšanje tveganja za ledvično okvaro (sestavljeno iz zmanjšanja oGF za ≥ 40 %, ledvične smrti, odpovedi ledvic ali novonastale mikroalbuminurije) pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 in velikim tveganjem za srčno-žilne do- godke. V kombinaciji z zaviralci SGLT-2 je bil učinek še večji, do upočasnitve zmanjšanja oGF pa je prišlo tudi pri bolnikih z oGF > 60 mL/min/1,73 m 2 in/ali normoalbumi- nurijo (27). 8 NeŽeleNi Uč iNki tirzepatida Varnostni profil tirzepatida je skladen s profilom agonistov receptorjev GLP-1. Najpogostejši neželeni učinki so pre- bavne težave (slabost, bruhanje, driska), ki so običajno blagi do zmerni, odvisni od odmerka in prehodni. Običajno se pojavijo med titracijo tirzepatida (4, 12, 19). Tirzepatid ne poveča tveganja za pojav hipoglikemij. Povečano po- javnost hipoglikemij so beležili v primeru sočasnega zdra- vljenja s sulfonilsečninami oz. z inzulinom, kar je podobno kot pri agonistih receptorjev GLP-1 (4). Uporaba tirzepatida ni raziskana pri preiskovancih z osebno anamnezo pan- kreatitisa, zato tudi ni podatkov, ali tirzepatid poveča ver- jetnost za ponovitev bolezni (9). Povzetek neželenih učinkov in njihovo pojavnost glede na odmerke tirzepatida povzema preglednica 4. 9 opozorila iN previdNostNi Ukrepi pri zdravljeNjU s tirzepatidom Tirzepatid je kontraindiciran pri bolnikih z medularnim kar- cinomom ščitnice oz. bolnikih s sindromom multiple en- dokrine neoplazije tipa 2 ter pri znani preobčutljivosti za tirzepatid ali katero koli pomožno snov zdravila (4). Prejemanje tirzepatida v času dojenja ni bilo proučeno, prav tako ni znano, ali prehaja v materino mleko. Prejemanje 360 PREBOJ V ZDRAVLJENJU PRESNOVNIH BOLEZNI: INOVATIVNA MOLEKULA TIRZEPATID farm vestn 2023; 74 tirzepatida v času nosečnosti glede na raziskave na živalih lahko škoduje plodu. Ženskam, ki uporabljajo peroralne kontraceptive, svetujemo, da preidejo na neperoralno kon- tracepcijsko metodo ali dodajo pregradno metodo kon- tracepcije štiri tedne po začetku zdravljenja s tirzepatidom in štiri tedne po vsakem povečanju odmerka tirzepatida (4, 13). 1 0 sklep Tirzepatid je prvi dvojni agonist receptorjev za GIP in GLP- 1, kar povečuje obseg njegovih terapevtskih indikacij in učinkovitosti, od sladkorne bolezni do debelosti in nealko- holne zamaščenosti jeter ter drugih presnovih sprememb. Apliciramo ga v obliki podkožnih injekcij enkrat tedensko in učinkovito zniža HbA1c ter ugodno vpliva na druge pres- novne parametre. Neželeni učinki so redki in prehodni. Glede na trenutno veljavne smernice za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, ki svetujejo individualiziran pristop, bi ga lahko postavili ob bok agonistom receptorjev GLP- 1, in sicer kot prvo injekcijsko zdravljenje sladkorne bolezni. Glede na potekajoče raziskave pa pričakujemo dodatno potrditev učinkovitosti in odobritev tirzepatida pri zdravljenju debelosti, s čimer bi se oddaljili od presnovne kirurgije in približali učinkovitemu nekirurškemu zdravljenju večje populacije ljudi. Gre torej za obetavno zdravilo, ki bi lahko poleg sladkorne bolezni naslovilo spekter presnovnih bo- lezni in pomenilo preboj v njihovem vzročnem zdravljenju. 1 1 literatUra 1. Global picture. IDF Diabetes Atlas. 10 ed: International Diabetes Federation; 2021. p. 30-53. 2. Eržen I. Obvladovanje sladkorne bolezni - klju čni podatki za leto 2021. In: Zaletel J NP , editor. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje, Ljubljana; 2022. 3. Janež A, Epšek M, Klen J, Kunst G, Marušič D, Rotar Pavlič D, et al. Strokovna priporo čila za zdravljenje debelosti z zdravili. Ljubljana: Slovensko osteološko društvo; 2022. p. 15. 4. Gallwitz B. Clinical perspectives on the use of the GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide for the treatment of type-2 diabetes and obesity. Frontiers in Endocrinology: Frontiers Media S.A.; 2022. 5. Tan Q, Akindehin SE, Orsso CE, Waldner RC, DiMarchi RD, Müller TD, et al. Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes. Frontiers in Endocrinology: Frontiers Media S.A.; 2022. 6. Vol čanšek Š, Novak K. 31. Nealkoholna zamaščenost jeter. In: Pongrac Barlovič D, editor. Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2: Diabetološko Združenje Slovenije; 2022. p. 274-77. 7. Fisman EZ, Tenenbaum A. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist tirzepatide: a novel cardiometabolic therapeutic prospect. Cardiovascular Diabetology: BioMed Central Ltd; 2021. 8. Nauck MA, Meier JJ. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, Preglednica 4: Združeni podatki o pojavu neželenih učinkov pri različnih odmerkih tirzepatida. Povzeto iz metaanalize (26). Table 4: Pooled data on the occurrence of adverse events depending on tirzepatide dose. Adapted from meta-analysis (26). Neželeni u činki Placebo Tirzepatid 5 mg Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Vsi prebavni neželeni učinki 15,5 % 39,1% 45,6% 49,3% Slabost 4,9 % 13,3 % 17,9 % 24,1 % Driska 8,3 % 13,2% 17,2 % 20,8 % Bruhanje 2,7 % 5,7 % 8,3 % 14,0 % Dispepsija 2,2 % 6,0 % 8,5 % 6,8 % Reakcija na mestu injiciranja 1,1 % 1,9 % 2,4 % 3,1 % Preobčutljivost 3,9 % 3,2 % 3,0 % 2,4 % Akutni pankreatitis 0,3 % 0,4 % 0,4 % 0,3 % Akutni holecistitis 0,6 % 0,1 % 0,6 % 0,2 % Hipoglikemija pod 3,9 mmol/l ni podatkov 17,4 % 22,6 % 21,0 % Hipoglikemija pod 2,8 mmol/l 3,9 % 3,6 % 3,3 % 3,5 % 361 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(6):525-36. 9. Ali R, Virendra SA, Chawla PA. Bumps and humps in the success of Tirzepatide as the first GLP1 and GIP receptor agonist. Health Sciences Review. 2022;4:100032-. 10. Nauck MA, D’Alessio DA. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):169. 11. Samms RJ, Coghlan MP , Sloop KW. How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1? Trends in Endocrinology and Metabolism: Elsevier Inc.; 2020. p. 410-21. 12. Tall Bull S, Nuffer W, Trujillo JM. Tirzepatide: A novel, first-in- class, dual GIP/GLP-1 receptor agonist. Journal of Diabetes and its Complications. 2022;36(12):108332-. 13. Highlights of prescribing information FDA2022 [Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/2 15866s000lbl.pdf 14. Battelino T, Bergenstal RM, Rodriguez A, Fernandez Lando L, Bray R, Tong Z, et al. Efficacy of once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec on glycaemic control measured by continuous glucose monitoring in adults with type 2 diabetes (SURPASS-3 CGM): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):407-17. 15. Rosenstock J, Wysham C, Frias JP , Kaneko S, Lee CJ, Fernandez Lando L, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10295):143-55. 16. Dahl D, Onishi Y, Norwood P , Huh R, Bray R, Patel H, et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(6):534-45. 17. Ko JH, Kim TN. Type 2 Diabetes Remission with Significant Weight Loss: Definition and Evidence-Based Interventions. J Obes Metab Syndr. 2022;31(2):123-33. 18. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2021;397(10278):971-84. 19. Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, Jankauskas SS, Mone P , Santulli G. Tirzepatide: A Systematic Update. International Journal of Molecular Sciences: MDPI; 2022. 20. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-16. 21. Lilly’s tirzepatide achieved up to 15.7% weight loss in adults with obesity or overweight and type 2 diabetes in SURMOUNT- 2 2023 [Available from: https://investor.lilly.com/node/48776/pdf. 22. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Pfeiffer AFH. The evolving story of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes, Obesity and Metabolism: John Wiley and Sons Inc; 2021. p. 5- 29. 23. Gastaldelli A, Cusi K, Fernandez Lando L, Bray R, Brouwers B, Rodriguez A. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):393-406. 24. Zhao C, Liang J, Yang Y, Yu M, Qu X. The Impact of Glucagon- Like Peptide-1 on Bone Metabolism and Its Possible Mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:98. 25. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10313):1811-24. 26. Mishra R, Raj R, Elshimy G, Zapata I, Kannan L, Majety P , et al. Adverse Events Related to Tirzepatide. J Endocr Soc. 2023;7(4):bvad016.