Farmacevtski vestnik STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE • PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA Ø T. 1 • M A R E C 2 0 0 5 • L E T N I K 5 6 Odgovorni urednik Borut Øtrukelj Œastni glavni urednik Aleø Krbavœiœ Glavna urednica Adriana Tivadar Uredniøki odbor Tajda Gala Miharija Stanko Gobec Katja Gombaœ Aver Iztok Grabnar Janja Marc Franc Vreœer Izdajateljski svet Boøtjan Debeljak Darja Frankiœ Mirjana Gaøperlin Mojca Kerec Mateja Maleøiœ Robert Piøek Magda Zimic Naslov uredniøtva / Adress of the Editorial Office: Farmacevtski vestnik, Aøkerœeva 7, SI-1000 Ljubljana, telefon/phone: 386 1 476 95 00 Farmacevtski vestnik izdaja Slovensko farmacevtsko druøtvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana, Telefon (01) 569 26 01 Transakcijski raœun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585. Izhaja øtirikrat letno. Letna naroœnina je 15.000 SIT, za œlane SFD je vkljuœena v œlanarino. Za tuje naroœnike 100 US$. Avtor fotografije na naslovnici, Silvo Koder Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Naklada: 2900 izvodov Letnik 2005 sofinancira Ministrstvo za visoko øolstvo, znanost in tehnologijo. Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published quarterly by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 15.000 SIT other countries US$ 100. Farmacevtski vestnik is regulary abstracted in: BIOLOGICAL ABSTRACTS, CHEMICAL ABSTRACTS, PHARMACEUTICAL ABSTRACTS, MEDICAL & AROMATIC PLANTS ABSTRACTS AND INBASE / Excerpta Medica farm vestn 2005; 56 Spoøtovane bralke, cenjeni bralci Kot se za spomlad spodobi, je Farmacevtski vestnik spet ves nov, pomladni. Pomladili smo tisk, format in obliko, obdræali pa vsebinske rubrike, ki so bile v minulih letih dobro sprejete in brane. Namen strokovnih œlankov, da v kar najbolj strjeni obliki øirokemu krogu strokovne javnosti predstavijo novosti na podroœju priprave, oblikovanja in delovanja zdravil in medicinskih pripomoœkov, je doseæen. Tudi v tej øtevilki se boste lahko seznanili z vedno aktualno tematiko o interakcijah zdravil. Tokrat vam predstavljamo medsebojne interakcije med nekaterimi znanimi uœinkovinami ali hrano in zaviralci kalcijevih kanalœkov. V nadaljevanju je predstavljen drug del nadaljevalnega prispevka o duøikovem oksidu. Izjemno zanimivo branje nam predstavlja dr. Joviå, saj izvemo, da premoremo v Sloveniji neprecenljive primerke prvih tiskanih knjig s podroœja farmacije. Kje se nahajajo umetnine, pa si boste prebrali v œlanku. V novostih iz sveta farmacije lahko beremo o novih odkritjih na podroœju prenosa uœinkovin v materino mleko, o zamenjavah zdravil zaradi podobnosti njihovih imen, pa tudi o moænostih ponovnega træenja z inhibitorji COX-2. Naj pripomnim, da smo prav v rubriki »Novice iz sveta farmacije« med prvimi poroœali o neæelenih stranskih uœinkih v povezavi z akutnim srœnim infarktom, srœno aritmijo in drugimi akutnimi srœno-æilnimi zapleti. Ali se torej rofekoksib vraœa na lekarniøke police? Preberite si v noviœkah! In nazadnje, Alma mater je zopet omogoœila dokonœanje univerzitetnega izobraæevanja za kopico novih diplomantov. 20. aprila smo posluøali uspeøni zagovor 2.000 diplome na ljubljanski Fakulteti za farmacijo. Vse to si preberite v novi øtevilki Farmacevtskega vestnika! Uredniøtvo bo veselo vaøih odzivov. Æelimo prijetno in koristno branje in ne pozabimo prirejenega reka: »Kolikor farmacevt zna, toliko velja«. Odgovorni urednik Prof. dr. Borut Øtrukelj, mag. farm. Vsebina Strokovni œlanki – Professional articles Mojca Kerec Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov Drug interactions: calcium channel blockers 3 Mirjana Gaøperlin 2000 magistrov farmacije na Fakulteti za farmacijo 10 Janez Mravljak, Barbara Byrne Habiœ, Slavko Peœar Duøikov oksid II: bioloøki uœinki in uœinkovine, ki sproøœajo NO Nitric oxide II: biological activity and compounds that dissociate NO 11 Pavle Joviå Prve tiskane knjige s podroœja farmacije v knjiænicah Slovenije The first printed books on pharmacy in the libraries of Slovenia 17 Stane Srœiœ Doktorska disertacija Natalije Zajc 19 Katja Gombaœ Aver Kakovost predlog in hlaœnih predlog za inkontinenco Quality of incontinence products: pads and diapers 20 Zanimivosti iz stroke Boøtjan Debeljak, Jelka Dolinar, Matjaæ Jeras Farmacevtski informacijski center pri SFD 29 Novice iz sveta farmacije 30 2. simpozij »Izzivi laboratorijske medicine 33 Diplomanti Fakultete za farmacijo 34 Iz druøtvenega æivljenja Matjaæ Jeras Poroœilo s skupøœine FIP 36 Jelka Dolinar 64. kongres FIP – poroœilo 37 Jelka Dolinar 50-let Ljubljanske podruænice pri SFD 39 Ljubica Loviøœek 8. Farmaski je za nami 40 Program strokovnih prireditev SFD 42 2 farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov Drug interactions: calcium channel blockers Mojca Kerec POVZETEK: Zaviralci kalcijevih kanalœkov so uœinkovine, ki se uporabljajo za zdravljenje bolezni srca in oæilja. Amlodipin, diltiazem, nifedipin in verapamil so najpogosteje ambulantno predpisani zaviralci kalcijevih kanalœkov v Sloveniji. V literaturi je opisanih kar nekaj interakcij teh uœinkovin z drugimi uœinkovinami, pri œemer so interakcije glede na mehanizem lahko farmakokinetiœne ali farmakodinamiœne. Prevladujejo farmakokinetiœne interakcije na osnovi metabolizma. Amlodipin, diltiazem, nifedipin in verapamil se metabolizirajo s pomoœjo citokroma CYP3A4, katerega aktivnost inhibirajo ali inducirajo øtevilne druge uœinkovine. Ker je za diltiazem, nifedipin in verapamil znaœilen izrazit predsistemski metabolizem, lahko spremenjena aktivnost CYP3A4 moœno spremeni plazemske koncentracije teh uœinkovin in s tem tudi njihove terapevtske uœinke ter pojav neæelenih uœinkov. Poleg tega sta verapamil in diltiazem tudi inhibitorja CYP3A4, kar vpliva na plazemske koncentracije uœinkovin, ki se metabolizirajo s tem encimom. V prispevku so poleg mehanizmov in kliniœnih uœinkov posameznih interakcij opisane tudi moænosti za ukrepanje. Kljuœne besede: zaviralci kalcijevih kanalœkov, interakcije zdravil, citokromi ABSTRACT: Calcium channel blockers are used in the treatment of cardiovascular disorders. Amlodipine, diltiazem, nifedipine in verapamil are the most often prescribed calcium channel blockers in outpatients´ settings in Slovenia. Several interactions are described in the literature between calcium channel blockers and other drugs. The mechanism of these interactions can be either pharmacokinetic or pharmacodynamic. However, pharmacokinetic interactions based on drug metabolism occur most often. Amlodipine, diltiazem, nifedipine in verapamil are all metabolized by cytochrome CYP3A4, whose activity can be inhibited or induced by several other drugs. Diltiazem, nifedipine in verapamil have marked first-pass metabolism. Therefore, altered activity of CYP3A4 can strongly influence their plasma concentrations and consequently also their therapeutic effects and occurrence of adverse effects. Moreover, verapamil in diltiazem are known inhibitors of CYP3A4, which influences the drugs metabolized by this enzyme. The mechanism and the clinical outcomes of drug interactions as well as the management possibilities are described in this article. Key words: calcium channel blockers, drug interactions, cytochromes 1 Uvod Pri preventivi in zdravljenju mnogih bolezni se pogosto uporablja veœ zdravil hkrati, ki jih bolniki velikokrat jemljejo tudi daljøe œasovno obdobje. Poleg teh zdravil imajo bolniki veœkrat predpisana øe zdravila za zdravljenje drugih bolezni, uporabljajo pa lahko tudi zdravila brez recepta. Posamezne uœinkovine teh zdravil lahko vstopajo v medsebojne interakcije pa tudi v interakcije s sestavinami hrane, kar lahko privede do teæav povezanih z zdravili. Øtevilnim bolnikom predpisuje zdravila veœ kot en zdravnik in jih tudi dobijo v veœ kot eni lekarni, kar ovira nadzor nad vsemi zdravili, ki jih bolnik jemlje. Øe manjøi je nadzor pri zeliøœnih pripravkih, kjer pogosto ni znana niti natanœna sestava teh pripravkov. Interakcije med uœinkovinami definiramo kot pojav, ko se farmakoloøki uœinek neke uœinkovine spremeni zaradi predhodne ali soœasne aplikacije druge uœinkovine. Kliniœno imajo interakcije lahko tako negativne kot pozitivne posledice, saj se lahko izrazijo kot antagonizem (1+1 < 2), sinergizem (1+1 > 2) ali idiosinkrazija (glede na znane uœinke obeh uœinkovin je reakcija nepriœakovana). Interakcije med uœinkovinami delimo na farmakokinetiœne in farmakodinamiœne (1, 2, 3). 2 Farmakokinetiœne interakcije Pri farmakokinetiœnih interakcijah ena uœinkovina spremeni absorpcijo, distribucijo, metabolizem ali eliminacijo druge uœinkovine. Te interakcije merimo s spremembami enega ali veœ farmakokinetiœnih parametrov (AUC, cmax, tmax) (1, 2). 2.1 Spremenjena absorpcija Deleæ absorbirane uœinkovine iz lumna prebavnega trakta v centralni krvni obtok je odvisen od sproøœanja uœinkovine iz farmacevtske dr. Mojca Kerec, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija farm vestn 2005; 56 3 Strokovni œlanki - Professional Articles oblike, njenega prehoda skozi steno prebavnega trakta ter od predsistemskega metabolizma uœinkovine, ki lahko poteka v steni in lumnu prebavnega trakta ter v jetrih (4). Poleg interakcij med uœinkovinami na osnovi predsistemskega metabolizma v jetrih in steni prebavnega trakta, ki so obravnavane v poglavju 2.3, lahko nekatere uœinkovine spremenijo pretok krvi ali gibljivost prebavnega trakta, vplivajo na bakterijsko floro œrevesa ali na pH v lumnu prebavnega trakta, zlasti v æelodcu. To lahko spremeni topnost drugih uœinkovin, prisotnih v œrevesu, in njihov predsistemski metabolizem v lumnu prebavnega trakta ter poslediœno obseg in hitrost absorpcije uœinkovin. Veœina kliniœno pomembnih interakcij na osnovi spremenjene absorpcije vkljuœuje tvorbo netopnega kompleksa s keliranjem uœinkovine ali adsorpcijo uœinkovine. Pri absorpciji uœinkovin imajo pomembno vlogo tudi ekskretorni prenaøalci, ki se nahajajo na membranah enterocitov tankega œrevesa in so namenjene ksenobiotikom in celiœnim metabolitom. Med temi prenaøalci ima zelo pomembno vlogo P-glikoprotein (P-GP), ki se nahaja na apikalni membrani enterocitov, kjer izloœa uœinkovine nazaj v lumen prebavnega trakta in s tem zmanjøa njihovo bioloøko uporabnost. P-GP se razen v tankem œrevesu nahaja øe v debelem œrevesu, na membranah hepatocitov (izloœanje uœinkovin v æolœ), membranah endotelijskih celic krvno-moæganske bariere (zaviranje prehoda uœinkovin v CÆS) ter membranah epitelijskih celic renalnih proksimalnih tubulov (izloœanje uœinkovin v lumen tubulov). Snovi, ki inhibirajo ali inducirajo aktivnost P-GP, lahko spremenijo plazemske koncentracije njegovih substratov (1-8). Œe pride do interakcij med uœinkovinami v lumnu prebavnega trakta, lahko med uœinkovinami zamaknemo œas doziranja, teæko pa je doloœiti kakøen je optimalni zamik med njimi. Posebej problematiœne so uœinkovine, ki zapadejo enterohepatiœni cirkulaciji (5). 2.2 Spremenjena distribucija Uœinkovine se v doloœeni meri veæejo na plazemske proteine. Aplikacija neke druge uœinkovine lahko izpodrine prvotno uœinkovino iz vezavnih mest na plazemskih proteinih, kar poveœa plazemsko koncentracijo proste uœinkovine, ki je nosilka terapevtskega uœinka. Tem interakcijam so najbolj izpostavljene uœinkovine, ki so vezane na plazemske proteine v zelo visokih odstotkih, imajo majhen navidezni volumen porazdelitve ter ozek terapevtski indeks. Vendar so te vrste interakcij zaradi hitre vzpostavitve novega ravnoteænega stanja med prosto in vezano uœinkovino redkeje kliniœno pomembne (1, 2, 8). 2.3 Spremenjen metabolizem Pri metabolizmu uœinkovin sodelujejo øtevilni encimi, zelo pomembno vlogo pa ima citokrom P450. Gre za naddruæino encimov, sestavljeno iz pribliæno 30 druæin. V metabolizem uœinkovin so najpogosteje vkljuœene druæine CYP1, CYP2 in CYP3, vendar za øtevilne uœinkovine øe ni znan specifiœen izoencim, odgovoren za njihovo oksidacijo. CYP3A predstavlja najveœji deleæ citokroma P450, izraæenega v hepatocitih ter v enterocitih tankega œrevesa in ima zato pomembno vlogo pri predsistemskem in sistemskem metabolizmu velikega øtevila uœinkovin. Interakcije na osnovi metabolizma se lahko pojavijo pri kateremkoli encimu, ki metabolizira uœinkovine, a veœina metabolnih interakcij je povezanih prav z druæino encimov citokrom P450. Razliœne substance lahko reverzibilno ali ireverzibilno inhibirajo 4 farm vestn 2005; 56 encime. Poslediœno se zmanjøa metabolizem uœinkovin, ki se s temi encimi metabolizirajo in poveœajo se plazemske koncentracije uœinkovin. Pri encimski indukcije je stvar ravno obratna. Indukcija encima je v kliniœni praksi manj pogosta kot inhibicija. Pomeni poveœano encimsko aktivnost zaradi poveœane sinteze encima (1, 2, 4, 8). Œe poznamo vplive uœinkovin na aktivnosti posameznih encimov, smo lahko na farmakokinetiœne interakcije na osnovi metabolizma bolj pozorni. Problem pa predstavlja razliœna afiniteta posameznih uœinkovin do encimov ter variabilnost v aktivnosti metabolizma med bolniki. 2.4 Spremenjena eliminacija Nekatere uœinkovine lahko preko sprememb pH urina vplivajo na pasivno reabsorpcijo drugih uœinkovin v ledviœnih tubulih. Prav tako lahko uœinkovine tekmujejo za iste aktivne transportne sisteme v ledviœnih tubulih in s tem spremenijo aktivno sekrecijo uœinkovin (pomembna vloga P-GP v renalnih proksimalnih tubulih). To poslediœno vpliva na plazemske koncentracije teh uœinkovin (1, 2, 8). 3 Farmakodinamiœne interakcije Pri farmakodinamiœnih interakcijah ena uœinkovina vpliva na kliniœni odziv bolnika na drugo uœinkovino brez sprememb v farmakokinetiki te uœinkovine. Do farmakodinamiœnih interakcij lahko pride pri soœas-ni uporabi dveh uœinkovin z enakim ali nasprotujoœim terapevtskim uœinkom, kar lahko vodi npr. v aditivno srœno depresijo, potenciranje nevromuskularne blokade, izniœenja antiholinergiœnega uœinka. Zelo pogosto pa je mehanizem farmakodinamiœnih interakcij bolj indirekten in je posledica spremenjenih fizioloøkih procesov (1, 2, 8). 4 Zaviralci kalcijevih kanalœkov Koncentracija kalcija v celici je normalno regulirana s kalcijevimi kanalœki, kalcijevimi œrpalkami ter s pomoœjo intracelularnih zalog kalcija. Zaviralci kalcijevih kanalœkov sodijo med zdravila za zdravljenje bolezni srca in oæilja. Blokirajo poœasne kalcijeve kanale v perifernih æilah in/ali srcu ter s tem zmanjøajo koncentracijo prostega intracelularnega kalcija v srœnih in æilnih celicah. Tako direktno zman-jøajo kontraktilnost srca (negativni inotropni uœinek) ter potrebo miokarda po kisiku, ovirajo prevajanje impulzov v prevodnem sistemu srca (negativni dromotropni uœinek) in zmanjøajo vaskularni tonus gladkih miøic æil, s œimer povzroœijo periferno vazodilatacijo. Loœimo zaviralce kalcijevih kanalœkov, ki delujejo preteæno na æile (derivati 1,4-dihidropiridina: amlodipin, isradipin, lacidipin, lerkanidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin in nitrendipin) ter uœinkovine, ki delujejo direktno na prevodni sistem srca (verapamil in diltiazem) in imajo tudi negativni kronotropni in dromotropni uœinek (zmanjøajo srœni utrip ter hitrost prevajanja srœnih impulzov). Gre torej za kemijsko in far-makoloøko heterogeno skupino uœinkovin. Obe skupini zaviralcev kalcijevih kanalœkov se uporabljata pri zdravljenju hipertenzije in angine pektoris, verapamil in diltiazem pa se uporabljata øe pri zdravljenju nekaterih motenj srœnega ritma. Veœino teh uœinkovin je na voljo v farmacevtskih oblikah, ki se jemljejo enkrat dnevno. Najpogostejøi neæeleni uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov so edemi, glavoboli, vrtoglavica, hipotenzija in prebavne motnje (9-16). Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov Zaviralci kalcijevih kanalœkov so v Sloveniji relativno pogosto predpisana zdravila. V letu 2002 so zdravniki ambulantno predpisali 289417 receptov z zaviralci kalcijevih kanalœkov, od tega 76,2 % receptov z uœinkovinami, ki delujejo preteæno na æile (od tega 55,3 % amlodipin, 29,5 % nifedipin), in 23,8 % z uœinkovinami z direktnim delovanjem na prevodni sistem srca (84 % verapamil) (17). 5 Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov V preglednici 1 so podane farmakokinetiœne lastnosti amlodipina, nifedipina, verapamila in diltiazema. Gre za uœinkovine, ki se dobro absorbirajo iz prebavnega trakta, a imajo z izjemo amlodipina izrazit predsistemski metabolizem, kar moœno zmanjøa njihovo bioloøko uporabnost. Metabolizem vseh teh uœinkovin poteka vsaj deloma z encimom CYP3A4, hkrati pa nekatere izmed njih vplivajo na aktivnosti citokroma P450 oz P-GP. V preglednicah 2, 3 in 4 so podane interakcije amlodipina, nifedipina, verapamila in diltiazema z drugimi uœinkovinami. Pri posameznih interakcijah so podane kliniœne posledice interakcij, njihov mehanizem ter moænosti za ukrepanje. Zaradi interakcij med uœinkovinami se lahko spremenijo kliniœni uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov (preglednici 2 in 3) ali pa kliniœni uœinki uœinkovin, s katerimi zaviralci kalcijevih kanalœkov vstopajo v interakcije (preglednica 4). Veœina opisanih interakcij je farmakokinetiœnih in pri teh ima pomembno vlogo citokrom P450. Za amlodipin zaradi majhnega obsega predsis-temskega metabolizma skoraj ni poroœil o kliniœno pomembnih interakcijah na osnovi metabolizma. Zaviralci kalcijevih kanalœkov vstopajo tudi v medsebojne interakcije. Diltiazem in verapamil vstopata v farmakokinetiœne in farmakodi-namiœne interakcije z derivati 1,4-dihidropiridina (amlodipin, nifedipin). Osnova farmakokinetiœnih interakcij je dejstvo, da sta dilti-azem in verapamil inhibitorja CYP3A4, s katerim se metabolizirata amlodipin in nifedipin. To poveœa koncentracije amlodipina in nifedip-ina v plazmi in s tem poslediœno njune terapevtske uœinke ter verjetnost pojava neæelenih uœinkov (1, 2, 5). 6 Zakljuœek Zaviralci kalcijevih kanalœkov vstopajo v interakcije z mnogimi uœinkovinami. To lahko spremeni njihove terapevtske uœinke in verjetnost pojava neæelenih uœinkov oz. vpliva na delovanje uœinkovin, s katerimi interagirajo. Potrebno se je zavedati, da se navedene interakcije kliniœno ne izrazijo pri vsakem bolniku oz. œe se izrazijo, je njihova intenzivnost zelo razliœna. Odvisna je od samega naœina zdravljenja (npr. vrste farmacevtske oblike, naœina aplikacije, odmerka, reæima odmerjanja, …) ter od individualnih karakteristik bolnika: starosti (zaradi spremenjene farmakokinetike in farmakodinamike so bolj izpostavljeni otroci in starostniki), stopnje bolezni (veœji problem pri akutnih boleznih in nestabilnih stanjih, pri oslabljeni jetrni ali led-viœni funkciji), vplivajo pa tudi uæivanje alkohola, kajenje (etanol in sestavine cigaretnega dima vplivajo na aktivnost nekaterih jetrnih encimov), prehrana in genetski polimorfizem. Pojav interakcij je bolj verjeten pri uœinkovinah z oæjim terapevtskim indeksom (npr. digoksin, teofilin) (1, 2, 5). V praksi je vedno potrebno pretehtati nevarnost interakcij glede na korist kombinacije. Vœasih je smiselna uporaba alternativnega zdravila, saj znotraj doloœene skupine zdravil vse uœinkovine ne vstopajo v interakcije v isti meri. Œe se kljub vsemu odloœimo za uœinkovino, ki vstopa v interakcije, je potrebno spremljati odziv na terapijo (npr. merjenje nivojev glukoze, krvnega tlaka …) ter prilagoditi odmerke uœinkovin glede na odziv in ne profilaktiœno, saj zaradi velikih razlik med bolniki lahko doseæemo subterapevtske ali toksiœne koncentracije (1, 5). Dodaten problem pri vrednotenju kliniœno pomembnih interakcij predstavlja tudi pomanjkanje ustreznih farmakokinetiœnih in epidemiolo-økih raziskav. Interakcije so pogosto predstavljene le v obliki poroœil posameznih primerov, zakljuœki øtudij na æivalih pa so vœasih zelo teæko prenosljivi na ljudi in øe teæje na posameznega bolnika. 7 Literatura 1. Tatro D.S. Drug interaction facts, 1st ed., Wolters Kluwer Health, ZDA, 2004. 2. Bachmann K.A., Lewis J.D., Fuller M.A., et al. Drug interactions handbook, 2nd ed., Lexi-Comp, Hudson, Ohio, 2004. 3. Zucchero F.J., Hogan M.J. Priruœnik Interakcije lijekova, 2nd ed., Hrvatsko farmaceutsko druøtvo, Zagreb, 1998. 4. Peternel L., Mrhar A., Kristl A. Metaboliœne pregrade pri absorpciji uœinkovin iz prebavnega trakta. Farm. Vest., 2003, 54: 189-198. 5. Levy R.H., Thummel, K.E., Trager, W.F.T., et al. Metabolic drug interactions, 1st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfija, 2000. 6. Fromm M.F. Importance of P-GP at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25(8): 423-429. 7. Fromm M.F. The influence of MDR1 polymorphism on P-glycoprotein expression and function in humans, Adv. Drug Deliv. Rev., 2002, 54: 1295-1310. 8. Stockley I.H., Stockley’s drug interactions, 6th ed., Pharmaceutical Press, 2002. 9. Tierney L.M., McPhee S.J., Papadakis M.A. Current medical diagnosis & teratment, 43th ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2004. 10. Mutschler E., Derendorf H. Drug actions: Basic principles and therapeutic aspects, 1st ed., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, Nemœija, 1995. 11. Register zdravil Republike Slovenije, Ministrstvo za zdravje, Ljubljana, 2003. 12. Tierney L.M., Saint S., Whooley M.A. Essentials of diagnosis & treatment, McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2004: 1-36. 13. Lajovic J. Vse o srcu in æilah. Druøtvo za zdravje srca in oæilja Slovenije, Ljubljana, 1996. 14. Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., et al. Cardiovascular diseases. In: Harrison’s manual of medicine. 15th ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2002: 543-614. 15. Walker R., Edwards C. Clinical pharmacy and therapeutics, 3rd edition, Churchill Livingsotne, 2003. 16. Hardman J.G., Limbird L.E. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2001: 755-1002. 17. Ambulantno predpisovanje zdravil v letu 2002, Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije, Inøtitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Ljubljana, 2003: 35-40. 18. Anderson J.R., Nawarskas J.J. Cardiovascular drug-drug interactions, Cardiol. Clin., 2001, 19(2): 215-234. 19. Rutledge D.R., Pieper J.A., Mirvis D.M. Effects of chronic phenobarbital on verapamil disposition in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246(1): 7-13.20. Tada Y., Tsuda Y., Otsuka T., et al. Case report: nifedipine-rifampicin interaction attenuates the effect on blood pressure in a patient with essential hypertension. Am. J. Med. Sci., 1992, 303(1): 25-27. 21. Mooy J., Böhm R., van Baak M., et al. The influence of antituberculosis drugs on the plasma level of verapamil. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1987, 32(1): 107-109. farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles Preglednica 1: Farmakokinetiœne lastnosti øtirih najpogosteje predpisanih zaviralcev kalcijevih kanalœkov v Sloveniji (2, 5, 10, 38, 39, 40). Table 1: Pharmacokinetic properties of the four most often prescribed calcium channel blockers in Slovenia (2, 5, 10, 38, 39, 40). Uœinkovina Procent absorbiranega odmerka Bioloøka uporabnost Bioloøka razpolovna doba Vezava na plazemske proteine Vpliv na citokrom* Vpliv na P-GP* AMLODIPIN > 90 % 64-90 % 31-50 h 95 % inhibitor CYP1A2 / NIFEDIPIN > 80 % 45-91 % 2-5 h > 90 % inhibitor CYP1A2 / VERAPAMIL > 90 % 10-35 % 3-8 h 90 % inhibitor CYP3A4 substrat in inhibitor DILTIAZEM 95 % 40-50 % 3-7 h 77-93 % inhibitor CYP3A4 substrat in inhibitor * Navedeni so vplivi na citokrom P450 in P-GP, ki so pomembni s staliøœa interakcij med uœinkovinami. Preglednica 2: Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov: zmanjøani terapevtski uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov. Table 2: Interactions of calcium channel blockers: decreased therapeutic effects of calcium channel blockers. UŒINKOVINA POSLEDICE INTERAKCIJE MEHANIZEM INTERAKCIJE UKREPANJE BARBITURATI (fenobarbital) ref.: 1, 3, 18, 19 fenobarbital lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski uœinki ZKK FK: • fenobarbital inducira CYP3A4 => T predsist. mtb ZKK (amlodipin vstopa v interakcije v manjøi meri zaradi 4- obsega predsist. mtb) • fenobarbital naj bi zmanjøal tudi vezavo verapamila na plazemske proteine spremljanje odziva na terapijo z ZKK; prilagoditev njihovega odmerka po potrebi RIFAMPICIN ref.: 1, 2, 8, 20-22 rifampicin lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski uœinki ZKK FK: rifampicin inducira CYP3A4 ? ? predsist. mtb ZKK v steni GIT (ni vpliva na intravensko aplicirane ZKK) • spremljanje krvnega tlaka bolnika; po potrebi prilagoditev odmerka ZKK • uporaba etambutola, ker je glede interakcij boljøa alternativa kot rifampicin KALCIJEVE SOLI ref.: 1, 2, 3, 8 • kalcijeve soli ? terapevtski uœinek ZKK (v praksi se uporabljajo kot antidot pri zastrupitvah z ZKK) FD: antagonizem - ? koncentracija ekstracelularnega Ca nasprotuje terapevtskim uœinkom ZKK spremljanje terapevtskih uœinkov ZKK; po potrebi poveœanje njihovega odmerka VITAMIN D IN ANALOGI (kalcitriol, alfakalcidol, holekalciferol) ref.: 1 • derivati vitamina D lahko ? terapevtski uœinek ZKK (kliniœna uporaba pri zastrupitvah z ZKK) FD: antagonizem – derivati vitamina D nasprotujejo uœinkom ZKK spremljanje kardiovaskularnega statusa bolnika MELATONIN ref.: 1, 23 • melatonin lahko ? terapevtski uœinek nifedipina • v veœji meri se zjutraj lahko pojavlja zaspanost in øibkost neznan • omejiti vnos melatonina ob soœasnem jemanju nifedipina • œe se melatoninu ne da izogniti, spremljanje odziva bolnika na nifedipin in po potrebi prilagoditev odmerka nifedipina ZKK…zaviralci kalcijevih kanalœkov; Cplaz … plazemska koncentracija; mtb …metabolizem; predsist. mtb … predsistemski metabolizem; GIT …gastrointestinalni trakt farm vestn 2005; 56 Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov Preglednica 3: Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov: poveœani terapevtski in neæeleni uœinki zaviralcev kalcijevih kanalœkov. Table 3: Interactions of calcium channel blockers: increased therapeutic and adverse effects of calcium channel blockers. UŒINKOVINA POSLEDICE INTERAKCIJE MEHANIZEM INTERAKCIJE UKREPANJE AZOLNI ANTIMIKOTIKI ref.: 1, 2, 8, 18, 24, 25, 27 ob sistemski aplikaciji azolnih antimikotikov so moæne T C laz ZKK => T terapevtski in neæelen uœinki ZKK FK: itrakonazol, mikonazol in ketokonazol inhibirajo mtb ZKK (CYP3A4) • spremljanje kardiovaskularnega statusa bolnika; po potrebi prilagoditev odmerka ZKK • uporaba flukonazola, ker inhibira CYP3A4 øibkeje ANTAGONISTI H2 ref.: 1-3, 5, 8, 18, 22, 27-31 cimetidin lahko ? Cplaz ZKK (razen amlodipina) ? ? terapevtski in neæeleni uœinki ZKK FK: • cimetidin inhibira CYP3A4 ? ? mtb ZKK • spremembe v æelodœnem pH lahko dodatno poveœajo absorpcijo ZKK • ob zaœetku in koncu terapije s H2 antagonisti spremljanje kliniœnih uœinkov ZKK; po potrebi prilagoditev njihovega odmerka • uporaba ranitidina in famotidina, ker vstopata v interakcije v manjøi meri ETANOL* ref.: 1, 2, 3, 8, 27 • etanol lahko ? Cplaz nifedipina in verapamila ? ? njuni terapevtski in neæeleni uœinki • hkrati lahko nifedipin in verapamil moœno ? in podaljøata vpliv etanola na CÆS, zlasti na motorno koordinacijo in razsodnost FK: medsebojna inhibicija mtb zelo omejiti pitje etanola med jemanjem verapamila ali nifedipina FLUOKSETIN ref.: 1, 7, 24, 27 fluoksetin lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski in neæeleni uœinki Ca antagonistov FK: fluoksetin inhibira CYP3A4 ? ? mtb ZKK • spremljanje kliniœnih uœinkov ZKK ob zaœetku in koncu terapije s fluoksetinom; prilagoditev odmerka po potrebi • uporaba citaloprama namesto fluoksetina PROTEAZNI INHIBITORJI (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir) ref.: 2, 32 proteazni inhibitorji ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski in neæeleni uœinki teh spojin (moæne hude motnje srœne prevodnosti, tudi sinusni zastoj) FK: proteazni inhibitorji inhibirajo CYP3A4 ? ? mtb ZKK skrbno spremljanje krvnega tlaka bolnika; po potrebi prilagoditev odmerka ZKK SOK GRENIVKE* ref.: 1, 2, 4, 18, 24-26 sok grenivke lahko ? Cplaz ZKK ? ? terapevtski in neæeleni uœinki ZKK FK: sok grenivke inhibira CYP3A4 ? ? predsist. mtb ZKK v steni GIT (ni vpliva na intravensko aplicirane ZKK ter manjøi vpliv na amlodipin) izogibamo se soœasnemu jemanju ZKK s sokom grenivke ZKK…zaviralci kalcijevih kanalœkov; Cplaz … plazemska koncentracija; mtb …metabolizem; predsist. mtb … predsistemski metabolizem; GIT …gastrointestinalni trakt * ni uœinkovina farm vestn 2005; 56 7 Strokovni œlanki - Professional Articles Preglednica 4: Interakcije zaviralcev kalcijevih kanalœkov: spremenjeni kliniœni uœinki drugih uœinkovin. Table 4: Interactions of calcium channel blockers: altered clinical effects of other drugs UŒINKOVINA POSLEDICE INTERAKCIJE MEHANIZEM INTERAKCIJE UKREPANJE KARBAMAZEPIN ref.: 1-3, 5, 22, 31, 33 verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz karbamazepina ? ? terapevtski uœinek in ?verjetnost nevrotoksiœnosti karbamazepina FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb karbamazepina na zaœetku in koncu terapije z verapamilom oz. diltiazemom spremljanje Cplaz ter znakov toksiœnosti karbamazepina; po potrebi prilagoditev odmerka karbamazepina karbamazepin lahko ?Cplaz amlodipina in nifedipina ? ? terapevtski uœinek amlodipina in nifedipina FK: karbamazepin inducira CYP3A4 ? ? mtb amlodipina in nifedipina spremljanje krvnega tlaka bolnikov CISAPRID ref.: 1, 2, 8 • diltiazem in verapamil lahko ? Cplaz cisaprida ?? terapevtski in neæeleni uœinki cisaprida • hkrati lahko cisaprid ? Cplaz nifedipina ?? terapevtski in neæeleni uœinki nifedipina FK: • verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 => 4- mtb cisaprida • cisaprid Tgibljivost GIT =>T obseg absorpcije nifedipina • spremljanje kliniœnih uœinkov cisaprida oz. nifedipina ter po potrebi prilagoditev odmerka obeh uœinkovin • uporaba metoklopramida, ker v manjøi meri vstopa v interakcije kot cisaprid STATINI ref.: 1, 2, 3, 18, 22, 24, 25 verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz nekaterih statinov (lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin) ? ? verjetnost neæelenih uœinkov (rabdomioliza, miopatije) FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb statinov • skuøamo se izogniti tej kombinaciji; œe to ni mogoœe, bolnika opozorimo na moænost pojava boleœine in oslabelost miøic • uporaba fluvastatina, pravastatina in rosuvastatina, saj CYP3A4 ni glavni encim pri njihovem mtb FENITOIN ref.: 1, 2, 3, 22, 30, 33 • ZKK lahko T C laz fenitoina => T terapevtski uœinki fenitoina ter T verjetnost pojava toksiœnosti fenitoina • hkrati lahko fenitoin 4- C laz ZKK => 4-terapevtski uœinki ZKK FK: • diltiazem in verapamil lahko inhibirata mtb fenitoina; nifedipin lahko izpodrine fenitoin iz plazemskih proteinov; poleg tega lahko ZKK povzroœijo spremembe v jetrnem pretoku krvi, kar vpliva na klirens fenitoina • fenitoin inducira CYP3A4 ? ? mtb ZKK • spremljanje koncentracije fenitoina ter znakov zastrupitve s fenitoinom; po potrebi prilagoditev odmerka fenitoina • hkrati spremljanje kardiovaskularnega statusa bolnika; po potrebi poveœanje odmerka ZKK CIKLOSPORIN ref.: 1-3, 5, 22, 24, 25, 30 diltiazem in verapamil lahko ? Cplaz ciklosporina ? lahko se ? verjetnost nefrotoksiœnosti, moæen pa je tudi nefroprotektiven uœinek kljub poveœanim Cplaz ciklosporina FK: diltiazem in verapamil inhibirata CYP3A4 ? ? mtb ciklosporina, zlasti v steni GIT (praktiœno ni vpliva na intravensko apliciran ciklosporin) spremljanje ledviœne funkcije ter Cplaz ciklosporina; po potrebi prilagoditev odmerka ciklosporina nifedipin in amlodipin naj ne bi vplivala na Cplaz ciklosporina, lahko pa ciklosporin ? terapevtske in neæelene uœinke nifedipina in amlodipina FK: ciklosporin inhibira CYP3A4 ? ? mtb amlodipina in nifedipina spremljanje krvnega tlaka bolnikov ter po potrebi prilagoditev odmerka amlodipina oz. nifedipina DIGOKSIN ref.: 1-3, 5, 22, 24, 30, 35 • verapamil in diltiazem ? Cplaz digoksina ? ? terapevtski in neæeleni uœinki digoksina (predvsem aritmije) • za nifedipin so rezultati nasprotujoœi, amlodipin nima bistvenega vpliva • FK: verapamil in diltiazem inhibirata P-GP v GIT, ledvicah in jetrih => t absorpcija digoksina oz. 4-eliminacija v æolœ in urin; oba tudi nhibirata CYP3A4 => 4- mtb digoksina • FD: verapamil, diltiazem in digoksin majo aditiven uœinek na atrioventrikularno prevodnost • spremljanje Cplaz ter znakov toksiœnosti digoksina; po potrebi zmanjøanje odmerka digoksina • digitoksin vstopa v interakcije v manjøi meri kot digoksin, verapamil pa moœneje kot diltiazem KSANTINI (teofilin, aminofilin) ref.: 1, 2, 3, 30, 31, 35 • verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz ksantinov ?? terapevtski uœinki in ? verjetnost neæelenih uœinkov • za nifedipin so podatki nasprotujoœi FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb ksantinov • spremljanje Cplaz in znakov toksiœnosti ksantinov; po potrebi prilagoditev njihovega odmerka • problematiœni so zlasti viøji odmerki ksantinov farm vestn 2005; 56 Interakcije zdravil: zaviralci kalcijevih kanalœkov Nadaljevanje preglednice 4: UŒINKOVINA POSLEDICE INTERAKCIJE MEHANIZEM INTERAKCIJE UKREPANJE NEPOLARI-ZIRAJOŒI MIØIŒN RELAKSANT ref.: 1, 2, 31 ZKK lahko T kliniœne uœinke miøiœnih relaksantov (atrakurija, doksakurija, mivakurija …); pojavi se lahko æivœnomiøiœna blokada in s tem podaljøana paraliza skeletnih miøic (med drugim depresija dihanja) FD: najverjetneje posledica blokade Ca kanalov na postsinaptiœnih membranah skeletnih miøic skuøamo se izogniti tej kombinaciji; œe to ni mogoœe, prilagoditev odmerka miøiœnega relaksanta in spremljanje funkcije dihanja BENZODIAZEPINI ref.: 1, 22, 25, 35 verapamil in diltiazem lahko T in podaljøata kliniœne uœinke nekaterih benzodiazepinov (predvsem midazolama in triazolama); pojavi se lahko moœnejøa depresija CÆS FK: verapamil in diltiazem inhibirata CYP3A4 ? ? mtb nekaterih benzodiazepinov (veœji vpliv na peroralne kot na intravenske oblike teh uœinkovin) • opozoriti bolnika na moœnejøi sedativni uœinek benzodiazepinov; po potrebi zmanjøati njihov odmerek • uporaba lorazepama, temazepama ali nitrazepama, ker se ne metabolizirajo s CYP3A4 BETA BLOKATORJI ref.: 1-3, 5, 8-10, 24, 31, 36 • kliniœni uœinki obeh skupin uœinkovin so lahko potencirani ? pojavi se lahko huda hipotenzija, bradikardija, zmanjøana srœna kontraktilnost • interakcije zlasti z verapamilom in diltiazemom, v manjøi meri z amlodipinom in nifedipinom • FD: obe skupini uœinkovin imata neg. inotropni in kronotropni uœinek ? aditiven kardiodepresiven uœinek (moæen srœni zastoj) • FK: verapamil in diltiazem lahko inhibirata CYP2D6 ? ? mtb nekaterih beta blokatorjev (propranolola, metoprolola in timolola) spremljanje srœne funkcije, zlasti pri bolnikih z motnjami v funkciji levega ventrikla, motnjami miokardne prevodnosti, pri intravenski aplikaciji in viøjih odmerkih uœinkovin; prilagoditev odmerka po potrebi ANTAGONISTI a1 (prazosin, terazosin, doksazosin) ref.: 1, 2, 3, 18, 31 v kombinaciji z ZKK se potencira hipotenziven uœinek ? ? verjetnost ortostatske hipotenzije • FD: aditiven hipotenziven uœinek • FK: verapamil ? bioloøko uporabnost a1 antagonistov • na zaœetku kombinirane terapije opozoriti bolnika na moænost moœnejøega hipotenzivnega uœinka • uporaba tamsulozina, ker vstopa v interakcije v manjøi meri (selektiven za a1A receptorje) MAGNEZIJEVE SOLI (Mg sulfat, klorid, glukonat, citrat, nitrat …) ref.: 1, 2, 3, 8, 22, 31 v kombinaciji z ZKK se lahko pojavi nevromuskularna blokada (sunkoviti gibi ekstremitet, teæko poæiranje in dihanje, nesposobnost dviga glave) ter huda hipotenzija FD: najverjetneje posledica aditivnega uœinka obeh skupin uœinkovin na zniæanje koliœine prostega kalcija v miøiœnih celicah skrbno spremljanje kliniœnega odziva bolnika na kombinirano zdravljenje AMIODARON ref.: 2, 3, 22, 30 v kombinaciji z diltiazemom oz. verapamilom lahko pride do hude bradikardije ter motenj srœnega prevajanja (sinusni zastoj) FD: aditiven uœinek (oslabitev srœne funkcije) kombinacija se odsvetuje MAKROLIDNI ANTIBIOTIKI ref.: 1, 2, 8, 22, 24, 29, 37 v kombinaciji ZKK z eritromicinom, klaritromicinom in telitromicinom se lahko? Cplaz ZKK ali makrolidnih antibiotikov ? ? terapevtski in neæeleni uœinki obeh skupin uœinkovin • eritromicin, klaritromicin in telitromicin inhibirajo CYP3A4 => 4-mtb ZKK • verapamil in diltiazem inhibirata P-GP in CYP3A4 => T C laz makrolidnih antibiotikov • spremljanje kliniœnega uœinka ZKK, zlasti pri viøjih odmerkih obeh uœinkovin • uporaba azitromicina, ker v manjøi meri inhibira CYP3A4 INSULIN ref.: 1, 3, 8, 30, 32 ZKK lahko ? potrebo po insulinu oz. ? hipoglikemiœni uœinek insulina FD: ni dobro pojasnjen - ZKK naj bi ? sekrecijo insulina, vplivali na prehod glukoze v celice, na mtb glukoze ter na nivoje glukoze v krvi po potrebi ob zaœetku zdravljenja z ZKK prilagoditev odmerka insulina LITIJ (Li) ref.: 1, 2, 3, 22, 30, 32, 35 • verapamil in diltiazem lahko ? Cplaz Li • moæna nevrotoksiœnost Li celo pri terapevtskih koncentracijah verapamil in diltiazem bi lahko ? Cplaz Li zaradi ? izloœanja Li (posledica izboljøanega minutnega volumna srca) ali zaradi ? prehoda Li v celice (posledica podobnih elektrokemijskih lastnosti Li in Ca) spremljanje znakov nevrotoksiœnosti in maniœnih simptomov (nivoji Li v plazmi niso dobra napoved za njegovo toksiœnost) ZKK …zaviralci kalcijevih kanalœkov; Cplaz … plazemska koncentracija; mtb …metabolizem; predsist. mtb … predsistemski metabolizem; GIT …gastrointestinalni trakt farm vestn 2005; 56 9 Strokovni œlanki - Professional Articles 22. Rosenthal T., Ezra D. Calcium antagonists. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf., 1995, 13(3): 157-187. 23. Lusardi P., Piazza E., Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24-hour study. Br. J. Clin. Pharmacol., 2000, 49(5): 423-427. 24. Klotz U. Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. Arzneimittelforschung, 2002, 52(3): 155-161. 25. Dresser G.K., Spence J.D., Bailey D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38(1): 41-57. 26. Fuhr U., Müller-Peltzer H., Kern R., et al. Effects of grapefruit juice and smoking on verapamil concentrations in steady state. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2002, 58(1):45-53. 27. Renwick A.G., Vie J.L., Challenor V.F., et al. Factors affecting the pharmacokinetics of nifedipine, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1987, 32: 351-355. 28. Schwartz J.B., Upton R.A., Lin E.T., et al. Effect of cimetidine or ranitidine administration on nifedipine pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacol. Ther., 1988, 43(6): 673-680. 29. Khan A., Langley S.J., Mullins F.G.P., et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine at steady state during concomitant administration of cimetidine or high dose ranitidine. Br. J. Clin. Pharmacol., 1991, 32(4): 519-522. 30. Reicher-Reiss H., Neufeld H.N. Calcium antagonists-adverse drug interactions. Cardiovasc. Drugs Ther., 1987, 1(4): 403-409. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. Schlanz K.D., Myre S.A., Bottorff M.B. Pharmacokinetic interactions with calcium channel antagonists (Part II). Clin. Pharmacokinet., 1991 21(6): 448-460. Drug information batabase, MicromedexTM and MultumTM, 2004 (http://www.drugs.com/drug_interactions.html) Anderson G.D. A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann. Pharmacother., 1998, 32(5): 554-563. Singh V., Christiana J., Frishman W.H. How to use calcium antagonists in hypertension: Putting the JNC-VI guidelines into practice. Drugs, 1999, 58(4): 579-587. Schlanz K.D., Myre S.A., Bottorff M.B. Pharmacokinetic interactions with calcium channel antagonists (Part I). Clin. Pharmacokinet., 1991, 21(5): 344-356. Brodde O.E., Kroemer H.K. Drug-drug interactions of beta-adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung, 2003, 53(12): 814-822. Goldschmidt N., Azaz-Livshits T., Gotsman I., et al. Compound cardiac toxicity of oral erythromycin and verapamil. Ann. Pharmacother., 2001, 35(11): 1396-1399. Baza podatkov o zdravilih, Agencija RS za zdravila in medicinske pripomoœke, 2004 () P450, UGT and P-GP Drug Interactions, Mental Health Connections, Inc. () Katoh M., Nakajima M., Yamazaki H., et al. Inhibitory potencies of 1,4-dihydropyridine calcium antagonists, Pharm. Res., 2000, 17 (10): 1189-1197. 2000 magistrov farmacije na Fakulteti za farmacijo Mirjana Gaøperlin V sredo, 20. 4. 2005 smo bili na Fakulteti za farmacijo priœe slovesnemu dogodku – 2000–i diplomi na univerzitetnem øtudiju farmacije. Diplomsko nalogo z naslovom Spremljanje stabilnosti askorbilpalmi-tata v mikroemulzijah ob dodatku oksimov in amidoksimov je uspeøno zagovarjala absolventka Darja Muc pred komisijo v sestavi: predsednik prof. dr. Slavko Peœar, œlan izr. prof. dr. Vojko Kmetec, mentorica izr. prof. dr. Mirjana Gaøperlin in somen-tor doc.dr.Aleø Obreza. S tem je zakljuœila svoj øtudij in si pridobila strokovni naziv magistra farmacije. Ob tej priliki sta slavljenki œestitala prodekan prof. dr. Albin Kristl in najstarejøi zaposleni profesor na fakulteti dr. Aleø Krbavœiœ. Øtudijski program farmacije je bil veœkrat prenovljen v skladu z zahtevami œasa in novostmi v farmacevtski stroki. V vseh æe izpeljanih in naœrtovanih spremembah kurikuluma ostaja obvezen element izdelava in zagovor diplomskega dela. Z zadovoljstvom ugotavljamo trend naraøœanja øtevila diplomskih nalog. Od øtevilke 10 leta 1965 do 120 v zadnjih dveh letih. Ob upoøtevanju dejstva, da je vpis brucov v zadnjih letih skoraj vedno omejen na 135 (izjema leto 2002), sta mogoœa dva zakljuœka in sicer, da se na øtudij farmacije vpisujejo vedno boljøi dijaki in da je øtevilo øtudentov, ki zakljuœijo øtudij farmacije, zelo veliko. Pri tem ni potrebno posebej poudarjati, da je tudi vsebina veœine diplomskih del na zavidljivi znanstveni ali strokovni ravni. Na vsa ta dejstva smo zaposleni na Fakulteti za farmacijo zelo ponosni in se bomo trudili tak trend ohranjati tudi v bodoœe. 10 farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles Duøikov oksid II: bioloøki uœinki in uœinkovine, ki sproøœajo NO Nitric oxide II: biological activity and compounds that dissociate NO Janez Mravljak, Barbara Byrne Habiœ, Slavko Peœar POVZETEK: Duøikov oksid kot kljuœni prenaøalec v øtevilnih fizioloøkih in patofizioloøkih procesih, izraæa veœino bioloøkih uœinkov preko akti-vacije topne gvanilat ciklaze. Pri posameznih obolenjih je terapevtsko ugodno bodisi poveœanje njegove koncentracije, ali pa zaviranje njegove prekomerne tvorbe. Poleg organskih nitratov, ki so v terapiji æe vrsto let, preizkuøajo nove NO-donorje z drugaœnim mehanizmom sproøœanja in uœinki tudi na druge tarœne efektorske sisteme in tkiva. Kljuœne besede: bioloøki uœinki duøikovega oksida, donorji NO. ABSTRACT: Nitric oxide, as a key mediator in many physiological and pathophysiological processes, expresses most of its biological effects by activation of soluble guanylyl cyclase. In some illnesses it is therapeutically desirable to increase its concentration, in others to inhibit its excessive formation. Appart from organic nitrates that have been used in therapy for several years, new NO donors with different mechanisms of dissociation and selective effects in other target effector systems and tissues have more recently been tested Key words: biological effects of nitric oxide, NO donors. 1 Uvod V prvem delu preglednega prispevka o duøikovem oksidu (1) smo predstavili kemiœne ter radikalske lastnosti duøikovega oksida (NO) in pestrost kemiœnih reakcij NO v organizmu. Dejstvo je, da je NO nepogreøljiv pri normalnem delovanju organizma in da je udeleæen v mnogih patoloøkih procesih. Velika reaktivnost NO zahteva nemoteno delovanje regulatornih mehanizmov, ki neprestano skrbijo za uravnavanje nastajanja tako nevarne snovi, kot je NO in tudi drugih dejavnikov, s katerimi lahko NO reagira. Œe sta hitrost nastajanja in koncentracija NO v doloœenem tkivu v sprejemljivih okvirih, potem lahko govorimo o koristnosti NO. Ker je prisotnost NO pomemben dejavnik in regulator biokemiœnih procesov, se je porodila ideja, da bi lahko od zunaj (z zdravili) vplivali na nastajanje NO v organizmu, œe je to nastajanje kakorkoli moteno, oziroma NO prekomerno nastaja. Zato so zanimive tako uœinkovine, ki bi pripomogle k poveœanju lokalne koncentracije NO, kot uœinkovine, ki bi lokalno in selektivno zavirale nastajanje NO. Razvoj novih uœinkovin s selektivnimi vplivi na ravnovesje NO je øe v zaœetnih razvojnih stopnjah. Znane so æe øtevilne spojine vodnice in narejeni uœinkoviti derivati. Uœinkovine, ki se bodo na tem podroœju øe pojavile, bodo korenito posegle v obravnavo nekaterih obolenj, kjer smo danes øe brez uœinkovitih zdravil, najbræ pa se bodo uveljavile tudi na podroœju preventive. V tem prispevku bomo po kratkem pregledu patoloøkih stanj, kjer je udeleæen NO, predstavili potencialne kandidate za uœinkovine, ki sproøœajo NO v in vivo pogojih. V tretjem preglednem œlanku pa bomo podrobneje obravnavali selektivne inhibitorje NO sintaz kot potencialne zdravilne uœinkovine. 2 Nastajanje in uœinki NO v organizmu Delovanje NO je tesno povezano z encimi, ki ga tvorijo (NO sintaze ali krajøe NOS), s porazdelitvijo NOS po tkivih in njihovo aktivacijo. NO sintetizirajo: endotelijska (eNOS), nevronska (nNOS) in inducibilna (iNOS) NOS (1). Sprva so menili, da sta le eNOS in nNOS obiœajno prisotna in tkivno znaœilna (konstitutivna) encima, medtem ko se iNOS pojavlja samo v posebnih (patoloøkih) razmerah (2). Danes vemo, da so v tkivih skoraj vedno prisotne in tudi potrebne vse tri oblike NOS, ki skupno prispevajo k celotni paleti uœinkov NO. Ugotovili so, da infuzija L-arginina (substrat za NOS) (2) povzroœi hiter padec sistoliœnega in diastoliœnega tlaka tako pri zdravih prostovoljcih kot pri bolnikih s hipertenzijo. Opisani so tudi ugodni uœinki L-arginina pri terapiji intraokularnega tlaka in pri ishemiji retine; v kombinaciji z antioksidanti pa naj bi ugodno vplival na potek zdravljenja ateroskleroze. Ideja, da bi bilo dodajanje L-arginina k hrani smiselno za zniæevanje krvnega pritiska in po balonski angioplastiki, ker bi se Janez Mravljak, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana Barbara B. Byrne Habiœ, mag. farm., Zavod za farmacijo in preizkuøanje zdravil, Ptujska 21, 1000 Ljubljana prof. dr. Slavko Peœar, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana in Inøtitut Joæef Stefan, Jamova 39, 1000 Ljubljana farm vestn 2005; 56 11 Strokovni œlanki - Professional Articles L-Arglnln -NO- od cGMP neodvisni ucinki Ionski kanali Protelnske klnaze Fosfodlesteraze Slika 1: Nastanek in bioloøki uœinki NO preko aktivacije topne gvanilat ciklaze (GC). GTP = gvanozin trifosfat; cGMP = cikliœni gvanozin monofosfat; GMP = gvanozin monofosfat; ATP = adenozin trifosfat; ADP = adenozin difosfat. Figure 1: Formation and biological effects of NO cased by activation of soluble guanylyl cyclase (GC). GTP = guanosine triphosphate; cGMP = cyclic guanosine monophosphate; GMP = guanosine monophosphate; ATP = adenosine triphosphate; ADP = adenosine diphosphate. ATP ADP Fosforlllran protein Biološki ucinki preko NO zmanjøala reaktivnost trombocitov, s œimer bi prepreœili restenozo, æal nima neposredne uporabnosti, ker L-arginin ni le substrat za NOS, ampak vpliva na izloœanje hormonov, na posamezne funkcije imunskega sistema in na celjenje ran, ki je neodvisno od NO. NO, ki ga sintetizira eNOS, ima uœinke predvsem v kardiovaskularnem sistemu, kjer sprosti gladke miøice v stenah æil, zavira adhezijo trombocitov in levkocitov, zavira razmnoæevanje gladko-miøiœnih celic, vpliva na angiogenezo in na izraæanje æilno-endotelijskeg rastnega faktorja (3, 4, 5). Nastali NO najprej aktivira v citosolu topno gvanilat ciklazo (tGC), ki zaœne proizvajati cikliœni gvanozin monofosfat (cGMP), ta pa preko kaskade reakcij povzroœi padec koncentracije znotrajceliœnega Ca2+ in s tem povezano relaksacijo miozinskih vlaken (slika 1) (6). Del teh uœinkov so potrdili na æivalskih modelih, ko so z inhibicijo eNOS povzroœili vazokonstrikcijo (in poslediœno hipertenzijo) ter pospeøeno aterosklerozo zaradi aktivacije trombocitov. Tudi NO, ki ga tvori nNOS v perifernem æivœevju, povzroœa relaksacijo gladkih miøic tako v stenah æil kot v sfinktrih prebavil, v æolœniku in mehurju, v gobastem tkivu ter v dihalnih poteh. Ker NO deluje v isti kaskadni vrsti kot sildenafil (slika 1), ima vplive tudi na erektilno funkcijo. Tudi v skeletnih miøicah so dokazali prisotnost nNOS, vendar je vloga NO v tem okolju manj raziskana. Z uporabo inhibitorjev sklepajo na moæno vlogo NO pri regulaciji kontrakcije, pri privzemu glukoze zaradi napora in pri kontroli tonusa arteriol znotraj miøic. Vloga NO, ki ga proizvaja nNOS v centralnem æivœnem sistemu (CÆS), je drugaœna od do sedaj opisanih. Dokazali so, da NO sodeluje pri vedenju, ravnoteæju, koordinaciji gibov in pri procesih pomnjenja. Del æivœnega sistema, kjer se NO pojavlja kot mediator, so poimenovali “nitrenergiœno” æivœevje (7). Raziskave delovanja tega dela æivœevja so na zaœetku in verjetno se bo izkazalo, da je uravnava krvnega tlaka moœno odvisna od noradrenergiœno pogojene vazokonstrikcije in nitrenergiœno pogojene dilatacije ter da njuno neravnovesje prispeva k nastanku hipertenzije. Ugotovili so, da imata dejavni nNOS in eNOS v nekaterih organih razliœne in vœasih celo nasprotujoœe si uœinke, œeprav oba encima proizvajata NO (3). Tako ima NO iz nNOS pozitiven inotropni uœinek, verjetno posredno preko aktivacije sproøœanja Ca2+ iz sarkoplazmatskega retikuluma, medtem ko NO, ki ga proizvaja eNOS, zmanjøuje aktivnost srca tako, da zavira z a-adrenoceptorji izzvano kontraktilnost preko uœinkov na L-tip Ca2+ kanalov. Ker je v obeh primerih NO produkt delovanja NOS in ker NO preko aktivacije tGC povzroœi nastajanje cGMP, je zelo verjetna razlaga za razliœnost uœinkov razliœna prostorska porazdelitev eNOS in nNOS ter razliœnost efektornega sistema, ki ga aktivira cGMP. Ker ima NO omejeno æivljenjsko dobo, bo NO iz eNOS ali nNOS aktiviral le sebi bliænje tarœne sisteme, kar pomeni, da razporeditev in aktivacija posameznega tipa NOS po tkivu lahko povzroœi aktivacijo razliœnih tarœnih sistemov in s tem razliœne konœne uœinke. Zanimiva je ugotovitev, da je nNOS udeleæena tudi v patofizioloøkih procesih, medtem, kot za eNOS ni takih dokazov. Ugotovitve so pomembne za naœrtovanje zaviralcev za posamezen tip NOS in za naœrtovanje indikacijskega podroœja uporabe. Opravljene raziskave kaæejo, da utegne biti zaviranje nNOS terapevtsko uporabnejøe kot zaviranje eNOS. Ker je zmanjøano nastajanje NO lahko vzrok mnogim gastrointestinalnim, urogenitalnim, erektilnim in respiratornim motnjam, so zanimive tudi snovi, ki v telesu lahko sproøœajo NO. Te uœinkovine (NO donorji) lahko oponaøajo uœinke nitrenergiœnega sistema in jih æe uporabljajo pri zdravljenju ahalazije ezofagusa (nesposobnost sprostitve gastroezofagealnega sfinktra pri poæiranju). Raziskujejo tudi njihovo morebitno uporabnost pri zdravljenju neustreznega delovanja drugih GIT sfinktrov. Tako æe uporabljajo gliceriltrinitrat (GTN, nitroglicerin) pri zdravljenju æolœnih kolik, amilnitrit pa so æe leta 1882 uspeøno uporabili za relaksacijo materniœnega miøiœja in s tem olajøali porod posteljice; vendar te uœinke v ginekologiji in porodniœarstvu ne uporabljajo pogosto. Z dajanjem GTN so uspeli zmanjøati krœe maternice pri noseœnicah, ki jim je grozil prezgodnji porod, brez stranskih uœinkov na kardiovaskularne parametre matere ali ploda, kar dodatno dokazuje pomembno vpletenost NO v fizioloøke procese in uporabnost NO donorjev. Tretja NOS, ki sintetizira NO, je inducibilna NOS (iNOS), opisana prviœ v makrofagih kot kljuœni encim pri izraæanju njihove citotoksiœnosti. Ta izoformna oblika praviloma ni izraæena v normalno aktivnih celicah; do indukcije pride v deleœih se celicah kot odziv na draæljaj z bakterijskimi endotoksini ali citokini vnetja (8, 9). Ko je iNOS izraæena, tvori velike koliœine NO, njena aktivnost pa za razliko od eNOS in nNOS, ni odvisna od intracelularne koncentracije Ca2+. Kopiœijo se 12 farm vestn 2005; 56 Duøikov oksid II: bioloøki uœinki in uœinkovine, ki sproøœajo NO dokazi, da obstajajo vrstno-, tkivno- in celiœno-specifiœni pogoji za nduktivno izraæanje iNOS. Dejavnost iNOS je pomembna pri odstranjevanju ali obrambi pred protozoji, bakterijami, glivicami, virusi in rakavimi celicami ter pri uravnavanju tvorbe citokinov. Zanimivo je, da se iNOS izraæa tudi v celicah, ki niso neposredno udeleæene pri obrambi organizma in v odsotnosti mikroorganizmov. V teh primerih je lahko nekontrolirana aktivnost iNOS økodljiva, kot je økodljiva prekomerna tvorba NO pri odzivu na infekcijo. Øtudije na miøih z okvarjenim genom za iNOS so pokazale øe druge fizioloøke vloge iNOS, od katerih je zanimiva osteoklastna resorpcija kosti Prisotnost in aktivnost iNOS je nadalje pomembna pri celjenju koænih ran in œrevesne sluznice ter pri zaøœiti srca pred letalno ishemijo Obstajajo dokazi, da je iNOS udeleæena tako pri nastanku vnetja, kot pri odstranjevanju njegovih posledic, zato je trditev, da sta eNOS in nNOS fizioloøki izoformni obliki, iNOS pa je udeleæena samo v patologiji, pretirana in zavajajoœa. 2.1 Vloga NO v nekaterih patoloøkih stanjih Za okvirno predstavitev razøirjenosti NO v organizmu in njegove vpletenosti v øtevilne biokemiœne procese bomo na kratko prestavil nekatera stanja, kjer je vpletenost NO dokazana in kjer obstaja moænost, da bi se z vplivi na njegovo koncentracijo lahko doseglo tudi zdravilne uœinke. Œeprav je do celovitega razumevanja biokemiœnih procesov z udeleæbo NO øe daleœ, pa so raziskave in razvoj novih uœinkovin s selektivnimi vplivi na posamezne tipe NOS, aktualne æe danes. Uporabna zdravilna uœinkovina z vplivom na NOS bo morala zadostiti vsaj dvema pogojema: morala bo selektivno delovati na doloœen tip NOS in, kar bo veliko teæje, morala bo delovati le v doloœenem tkivu. Slednja zahteva bo verjetno pomemben omejitven dejavnik pri uvajanju uœinkovin v terapevtsko uporabo Septiœni øok NO, ki ga sintetizira iNOS pri septiœnem øoku v velikih koliœinah povzroœi obseæno, na vazokonstriktorje odporno vazodilatacijo in poveœano permeabilnost, kar je resna motnja v delovanju organizma (3). Nadalje endotoksini inducirajo NO sintezo v miokardu, endokardu in venah, kar dodatno prispeva k disfunkciji srca in manjøemu tonusu æil. Ko so pri ljudeh prviœ (1991) uporabili inhibitorje NOS (N-monometil-L-arginin ali L-NMMA,) za zdravljenje simptomov septiœnega øoka, so ugotovili ugodno hemodinamsko stabilizacijo pacientov. Poleg omenjenih uœinkov NO pa spomnimo øe na radikalske reakcije samega NO, ki smo jih æe predstavili (1) in povzroœijo neposredno okvaro tkiva. Vnetje NO, ki ga tvori eNOS v zaœetku vnetnega procesa, verjetno deluje v smeri zmanjøanja in omejitve vnetja z zaviranjem aktivacije levkocitov in agregacije trombocitov ter z vazodilatacijo. Nasprotno pa NO, ki ga tvori iNOS, prispeva h kroniœnemu vnetju, zato bi bila uporaba selektivnih zaviralcev iNOS (in hkrati antioksidantov), primerna za zdravljenje kroniœnih vnetnih procesov (3). Na æivalskih modelih so æe uspeli zmanjøati poøkodbe tkiva pri akutnem vnetju, pri artritisu ter drugih vnetnih stanjih, vendar daljøe jemanje NOS inhibitorjev zmanjøa aktivnost osteoklastov in kostno maso, kar lahko privede do stanja podobnega osteoporozi. Druga vnetna stanja, pri katerih prihaja do poveœanega nastajanja NO so psoriaza, astma in kroniœno vnetje prebavnega trakta (Crohnova bolezen), kjer pa so raziskave vpletenosti NO øe na zaœetku Moæganska kap NO, ki se sproøœa pri moæganski kapi zaradi hipoksije in metabolnih sprememb, ki hipoksijo spremljajo, ima tako koristen, kot økodljiv uœinek (3). V zgodnjem obdobju kapi, NO iz nNOS poveœa nastajanje poøkodb, medtem ko NO iz eNOS, deluje protektivno zarad vazodilatacije. Neselektivni zaviralci NOS v tem primeru niso uporabni in lahko poøkodbe zaradi kapi øe poveœajo, verjetno zarad vazokonstrikcije. Poskusi na miøih kaæejo, da bi bili selektivni nNOS zaviralci lahko terapevtsko uporabni pri zmanjøanju posledic moæganske kapi. Vloge iNOS pri kapi øe niso uspeli v celot ovrednotiti, dosedanje raziskave pa kaæejo, da bo verjetno tudi nhibicija iNOS zaæelena. Vsekakor pa bo tudi v tem primeru potrebno poskrbeti za zaustavitev radikalskih reakcij, v katere se vpleta NO in ki vodijo v poøkodbe tkiva. Diabetes Diabetes, odvisen od insulina, je avtoimunska bolezen, ki vodi do propada celic p v pankreasu zaradi delovanja citokinov posredno in neposredno na te celice. Eden izmed predlaganih toksiœnih mehanizmov njihovega delovanja je indukcija iNOS znotraj same p celice. NO zmanjøa sposobnost celice za proizvodnjo in izloœanje insulina in povzroœi propad celice. Tudi makrofagi, ki infiltrirajo celice Langerhansovih otoœkov v zaœetku razvoja diabetesa, izloœajo citokine (npr. IL-1P), ki povzroœijo izraæanje iNOS v makrofagih Selektivni zaviralci iNOS so na æivalih prepreœili razvoj sladkorne bolezni po dajanju streptozotocina in bodo morda uœinkoviti tudi pri prepreœevanju propada pankreasnih celic pri œloveku in s tem nastanka sladkorne bolezni Pri diabetesu so opazili zmanjøano nastajanje NO v endoteliju, s œemer so povezani znani simptomi: periferna vazokonstrikcija, zmanjøano praznjenje æelodca, motena peristaltika in impotenca. Na podganah z diabetesom so dokazati zmanjøano aktivnost NOS in s tem povezano zmanjøano relaksacijo duodenuma. Razlogi za zmanjøano aktivnost NOS øe niso v celoti prouœeni (10). Migrena Pri pacientih z migreno gliceriltrinitrat (GTN) sproæi napad, ki je enak spontanemu napadu (11). Z L-NMMA napad zmanjøamo, vendar uœinek ne gre preko vazokonstrikcije, saj se pretok v cerebralni arterij ne spremeni. Do sedaj znana vloga NO in vpletenost serotonina pri migreni sta osnova za predpostavko, da migrenski napad sproæi v kljuœnih predelih moæganskega æilja serotonin, ki preko 5-HT2B/2C receptorja povzroœi sproøœanje NO iz endotelija ali nitrenergiœnega æivœevja, ta pa vpliva na cerebrovaskularno perfuzijo. NO povzroœ vazodilatacijo in aktivacijo æivœnih konœiœev, da se sproæi vnetju podoben proces, znaœilen za migreno. Pulmonalna hipertenzija nhalacijska terapija novorojencev in odraslih z NO je morda presenetljiva uporaba NO, spriœo relativno velike reaktivnosti/toksiœnosti NO (12). Z uporabo lokalno nizke koncentracije farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles NO (<80 ppm) v zmesi zraka za vdihavanje, ublaæimo njegove morebitne neugodne sistemske uœinke. Vazodilatoren uœinek je omejen na arterije, ki so øe do neke mere ventilirane. Ker so na voljo uœinkoviti sistemi spremljanja dejanskega odmerka NO, ki ga dobi bolnik, so zmanjøali moænost predoziranja, vendar problemi povratne inhibicije NOS zaradi dajanja eksogenega NO in podaljøan œas strjevanja krvi (13) , øe niso reøeni. Agregacija trombocitov in ateroskleroza (5) Lastnost organskih nitratov, da zmanjøajo agregacijo trombocitov se zaradi hipotenzivnega uœinka kliniœno ne izkoriøœa. Za to indikacijo je zanimiv S-nitrozoglutation (slika 2), stabilen nitrozotiol in donor NO, ki agregacijo moœno inhibira, a hkrati le minimalno zniæa krvni tlak. Uporablja se v primerih, ko terapija z acetilsalicilno kislino in heparinom pri transluminalni koronarni angioplastiki ni uspeøna. Ker NO prepreœuje adhezijo levkocitov tudi na venule, inhibira mitozo in proliferacijo gladkega miøiœja æil in drugih celic, je verjetno, da bodo med bodoœimi donorji NO tudi uporabna zdravila proti aterosklerozi (3). Celjenje ran NO in donorji NO imajo ugodnem vpliv na celjenje ran (14, 15), vendar vloga NO pri tem procesu øe ni v celoti pojasnjena. Tudi pri diabetikih NO deluje ugodno, ker je pri njih zmanjøana endogena sinteza NO (10). Poroœajo o inhibitornem uœinku NO na sintezo kolagena v rani pri topikalni aplikaciji natrijevega nitroprusida in arginina. Kompetitiven zaviralec NOS, metilni ester N-nitro-L-arginin pa je poveœal koncentracijo kolagena v ranjenem tkivu (16). Protitumorna terapija Imunoterapija tumorjev z interleukinom-2 (zdravljenje renalnih tumorjev) in terapija s faktorjem tumorske nekroze (TNFa) vodi do indukcije NOS in poslediœne hipotenzije (17). Z zaviranjem nastajanja NO (L-NMMA) so uspeli prepreœiti hipotenzijo, kar moœno poveœa uœinkovitost terapije. Predvidevajo, da bi lahko øe poveœali uœinkovitost z dajanjem viøjih odmerkov interleukina-2 in TNFa soœasno z L-NMMA, ki bi nevtraliziral stranski uœinek hipotenzije. 3 Donorji NO in njihova moæna terapevtska uporabnost Poleg NO (plin), ki ga dodajajo novorojencem v zrak za inhaliranje (12), se v terapiji æe dolgo uporabljajo uœinkovine, ki v in vivo pogojih sproøœajo NO. Med njimi je nitroglicerin (gliceriltrinitrat, GTN, slika 2) ena najstarejøih (11,18,19) saj se v terapiji uporablja æe veœ kot stoletje. Organski nitrati (slika 2) se uporabljajo pri stabilni in nestabilni angini pektoris, koronarnem vazospazmu, srœni kapi in pri kroniœni kongestivni bolezni srca. Delovanje nitratov pri angini pektoris je posledica vazodilatacije v venah, kar zmanjøa priliv krvi v srce in s tem ventrikularni volumen ter pritisk. V nekoliko veœjih odmerkih organski nitrati dilatirajo tudi arterije in zmanjøajo upor v odvodnicah iz srca, kar spet zmanjøa potrebo po kisiku v srœni muskulaturi. Kadar je angina pektoris posledica vazospazma koronarnih arterij, organski nitrati poleg omenjene zmanjøane porabe kisika srca, dilatirajo øe stisnjene koronarke (20, 21). Poleg te uporabe, so nitrati uœinkoviti pri izboljøanju prekrvavitve uterusa pri noseœnicah, ki jim grozi preeklampsija povezana z zmanjøano produkcijo NO. S-nltrozoglutatlon SPM5185 Slika 2: Organski nitrati: gliceriltrinitrat, izosorbid dinitrat in pentaeritri-tol tetranitrat, molsidomin in FK 409, S-nitrozoglutation in SPM 5185. Figure 2: Organic nitrates: glyceryltrinitrate, isosorbide dinitrate, pen-taerythritol tetranitrate, molsidomine and FK 409, S-nitrosoglutathione and SPM 5185. Klasiœni donorji NO so estri duøikove(V) kisline in poliola, npr.: GTN, izosorbid dinitrat, izosorbidmononitrat, pentaeritritol tetranitrat (slika 2), anorganske nitrozo spojine (natrijev nitroprusid), S-nitrozotioli (S-nitrozo-N-acetil-D,L-penicilamin, S-nitrozoglutation), diazodiolati (NONO-ati in alkil-NONO-ati), oksimi (FK 409), hidroksilamini in druge spojine (18,19). Novejøi NO donor je sidnonimin (molsidomin, SIN-1 = linsidomin) (slika 2). Delovanje organskih nitratov so pojasnili øele z odkritjem NO in z ugotovitvijo, da nitrati v nizu pretvorb v telesu, lahko sproøœajo NO (slika 3). Pri tem sodelujeta glutation-S-transferaza in citokrom P450, pri neencimski poti pa so pomembni v citosolu prisotni tioli. Po obeh Slika 3: Poti nastanka NO iz razliœnih vrst NO donorjev: RONO2 = organski nitrat; RSNO2 = tionitrat; RONO = organski nitrit; RSNO = S-nitrozotiol; NaNP = natrijev nitroprusid; GC = gvanilat ciklaza; SIN = metabolit molsidomina (22) Figure 3: Pathways of NO formation from different classes of NO donors: RONO2 = organic nitrate; RSNO2 = thionitrate; RONO = organic nitrite; RSNO = S-nitrosothiol; NaNP = sodium nitroprusside; GC = guanylate cyclase; SIN = metabolite of molsidomine (22) farm vestn 2005; 56 Duøikov oksid II: bioloøki uœinki in uœinkovine, ki sproøœajo NO RO N02 RO NO nitrati nitriti oksimi R4 O 1,2-diazet-1,2-dioksidi Slika 4: Kemiœne strukture, ki v in vivo pogojih sproøœajo NO (15). Figure 4: Groups, which can dissociate NO in vivo (15). poteh naj bi nastal nestabilen tionitrat ali nitrozotiol kot intermediat. Natrijev nitroprusid spontano sproøœa NO po doslej øe neznanem mehanizmu, molsidomin pa se v jetrih pretvori v metabolit SIN-1, ki po hidrolizi sproøœa NO po reakciji s kisikom, pri œimer nastane tudi superoksidni anion (22). Na izoliranih organih so pokazali, da SPM 5185 [N-nitratopivaloil-S-(N’-acetilalanil)-cistein] (slika 2) dilatira vene in arterije tudi v primeru, ko so z dolgotrajnim dajanjem GTN povzroœili toleranco (23). Poleg natrijevega nitroprusida, (Na2[Fe(CN)5NO], anorganski donor NO), in estrov duøikove (V) kisline, poznamo øe øtevilne druge duøikove spojine, ki lahko v in vivo pogojih sproøœajo NO, neodvisno od aktivnosti NOS (18, 19). Nabor struktur, ki imajo moænost sproøœanja NO je na sliki 4, vendar bo pot od tu do morebitnih uœinkovin øe dolga, ker bo potrebno v molekule z donorskim delom vgraditi øe selektivnost in ustrezne transportne lastnosti. 3.1 Modificirane nesteroidne protivnetne uœinkovine (NSAD) kot donorji NO NSAD, ki z inhibicijo ciklooksigenaze-1 (COX-1) in ciklooksigenaze-2 (COX-2) (24) zavirajo sintezo prostaglandinov, hkrati zmanjøajo tudi prekrvavljenost prebavne sluznice in adhezijo nevtrofilcev, kar vodi v patoloøke poøkodbe sluznice prebavnega sistema (GIT). Ko so ugotovili vlogo NO pri zaøœiti mukozne plasti sluznice GIT, se je porodila ideja, da bi v molekulo NSAD uvedli NO donorsko skupino in tako zmanjøali njihovo toksiœnost. Uœinki NO v GIT so namreœ podobni uœinkom prostaglandinov, poleg tega pa NO zavre izraæanje iNOS, katere sinteza je pri vnetju in poøkodbah poveœana (25). Na æivalskih modelih so veœ tednov preizkuøali derivate flubiprofena, ketoprofena, diklofenaka in naproksena (slika 5), ki so bili spremenjeni tako, da je bila molekula hkrati inhibitor ciklooksigenaze in NO donor. Nove uœinkovine so estri znanih NSAD z dioli, ki imajo drugo hidroksilno skupino zaestreno z duøikovo(V) kislino. Uœinkovine inhibirajo COX-1 in COX-2, podobno kot matiœne spojine, vendar brez neugodnih stranskih uœinkov na sluznico. Kliniœna testiranja teh uœinkovin æe potekajo (26,27). Slika 5: Naproksen (a) in (+)-4-(nitrooksi)butil 2-(6-metoksi-2-naftil)propanoat (b, NO naproksen) Figure 5: Naproxene (a) and (+)-4-(nitrooxy)butyl 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propanoate (b, NO-Naproxene) NO ugodno vpliva na kontraktilno in metaboliœne funkcije v ishemiœnem srcu ter sodeluje pri nastanku prostanoidov. Po infarktu nastaja NO v srœni miøici zaradi aktivnosti iNOS v makrofagih v pogojih ishemije. Ker je vrh aktivnosti iNOS dva dni po zaœetku infarkta, se je pojavila ideja o “novem Aspirinu” z donorsko NO stransko verigo (slika 6). Sproøœanje NO je pomembno pri ishemiji, kjer vpliva na vazodilatacijo koronark in izboljøa funkcijo srca, tako da zmanjøa kontraktilnost, kar pomeni varœevanje z energijo poøkodovanega srca. “NO-Aspirini” bi bili tako posebej koristni v prvi fazi infarkta, ko se NO øe ne sproøœa iz poøkodovanih celic (28). 3.2 Razvoj selektivnih donorjev NO Z razkrivanjem pomembne in nenadomestljive vloge NO v fizioloøkih in patofizioloøkih procesih se odpirajo moænosti za nove uœinkovine, ki bi selektivno poveœale koncentracije NO v doloœenih ciljnih tkivih (22). Za doseganje selektivnosti uœinkov v æeljenih tkivih æe danes pri naœrtovanju skuøajo izrabiti znane porazdelitve encimov, øe zlasti COOH OAc Aspirin NCX4016 NCX4215 Slika 6: Strukture Aspirina in “NO Aspirinov”: NCX 4215 in NCX 4016 Figure 6: Structures of Aspirin and “NO-Aspirins”: NCX 4215 and NCX 4016 farm vestn 2005; 56 15 Strokovni œlanki - Professional Articles tistih, ki lahko sodelujejo pri pretvorbi predzdravila v obliko, ki sproøœa NO. Slika 7 prikazuje nastanek NO iz V-PYRRP/NO v jetrih zaradi kemijskih pretvorb predzdravila z jetrnimi encimi. Selektivni donorji NO se bodo pojavili kot zdravila ali kot predzdravila, ko bo zadovoljivo reøen problem sproøœanja NO v doloœenem organu ali tkivu. Reøitev tega problema je lahko œisto tehnoloøka z ustreznimi dostavnimi sistemi, farmacevtsko-kemiœna z usteznimi predzdavili ali kombinirana. Takoj, ko bodo reøeni omenjeni problemi, lahko priœakujemo veœje spremembe v zdravljenju mnogih obolenj. 5 Sklep Poleg znanih donorjev duøikovega oksida, ki jih æe vrsto let uspeøno uporabljamo v terapiji in katerih delovanje so pojasnili z odkritjem vloge NO v telesu, raziskovalci iøœejo in preizkuøajo nove zdravilne uœinkovine, z drugaœnimi mehanizmi sproøœanja NO, ki bi lahko delovale na æeljena tarœna mesta. Obetaven pristop je razvoj uœinkovin z dvojnim uœinkom, ko izhjamo iz znane uœinkovine, na katero uvedemo farmakoforno skupino, ki v in vivo pogojih sproøœa NO. Danes niso veœ problem spojine, ki pod doloœenimi pogoji lahko sproøœajo NO ampak je problem sproøœanje NO samo v doloœenem ciljnem organu ali tkivu. Reøitev tega teækega problema je velik izziv za raziskovalce novih tkivno selektivnih donorjev NO. Kljub veliki koliœini informacij o sestavi in delovanju naøega organizma je do odkritja tkivno specifiœnega in za zdravljenje uporabnega donorja NO øe daleœ. crtokrom P450 / \ q- ^—- ^Ni; N C 2NO pH=7,4 37°C + ,0 HOCH.CHO ~N \\ N OH Slika 7: Predviden nastanek NO iz V-PYRRO/NO v prisotnosti jetrnih encimov Figure 7: Anticipated NO formation from V-PYRRO/NO caused by liver enzymes 6 Literatura 1. Byrne Habiœ B, Mravljak J, Peœar S. Duøikov oksid I: lastnosti, kemiœna reaktivnost in nastajanje NO v organizmu. Farm Vestn 2004; 55: 283-291. 2. Moncada S, Higgs E A. Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies Related to Nitric Oxide. FASEB J 1995; 9: 1319-1330. 3. Vallance P, Leiper J. Blocking NO synthesis: how, where and why?. Drug Discov Today 2002; 1: 939-950. 4. Morbidelli L, Donnini S, Ziche M. Role of Nitric Oxide in the Modulation of Angiogenesis. Curr Pharm Design 2003; 9 (7): 521-530. 5. Cooke J P, Dzau V J. NITRIC OXIDE SYNTHASE: Role in the Genesis of Vascular Disease. Annu Rev Med 1997; 48: 489-509. 6. Voet D, Voet J G. NO and Possibly CO Are Biological Messengers. In: Biochemistry. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1995: 1290-1291. 7. Toda N, Okamura T. The Pharmacology of Nitric Oxide in the Peripheral Nervous System of Blood Vessels. Pharmacol Rev 2003; 55(2): 271-324. 8. Kröncke K D, Fehsel K, Kolb-Bachofen V. Inducible nitric oxide synthase in human diseases. Clin Exp Immunol 1998; 113: 147-156. 9. Rao K M K. Molecular mechanisms regulating iNOS expression in various cell types. J Toxicol Env Heal B 2000; 3(1): 27-58. 10. Schafer M R, Tantry U et al. Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: a possible pathophysiological correlation. Surgery 1997; 121 (5): 513-9. 11. Behrends S. Drugs that Activate Specific Nitric Oxide Sensitive Guanylyl Cyclase Isoforms Independent of Nitric Oxide Release. Curr Med Chem 2003; 10: 291-301. 12. Hurford W E, Steudel W, Zapol W M. Clinical Therapy with Inhaled Nitric Oxide in Respiratory Diseases. In: Ignarro L J. Nitric Oxide, Biology and Pathobiology. Academic press, 2000: 932-947. 13. Kerwin J F, Lancaster J R, Feldman P L. Nitric Oxide: A New Paradigm for Second Messengers. J Med Chem 1995; 38: 4343-4362. 14. Muscara M N, McKnight W, Asfaha S et al. Wound colagen deposition in rats: effects of an NO-NSAID and a selective COX-2 inhibitor. Br J Pharmacol 2000; 129 (4): 681-6. 15. Schafer M R, Fuchs N, Proksch B et al. Tacrolimus impairs wound healing: a possible role of decreased nitric oxide synthesis. Transplantation 1998; 65 (6): 813-8. 16. Shukla A, Rasik A M, Shankar R. Nitric oxide inhibits wound collagen synthesis. Mol Cell Biochem 1999; 200 (1-2): 27-33. 17. Hobbs A J, Higgs A, Moncada S. Inhibition of Nitric Oxide Synthase as a Potential Therapeutic Target. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39:191-220. 18. Granik V G, Ryabova S Y, Grigoriev N B. Exogenous nitric oxide donors and inhibitors of its formation (the chemical aspects). Russ Chem Rev 1997; 66: 717-731. 19. Granik V G, Grigor’ev N B. Exogenous donors of nitric oxide (a chemical aspect). Russ Chem Bull 2002; 51: 1375-1422. 20. Zazinger J, Feelisch M, Bassenge E. Novel organic nitrates are potent dilators of large coronary arteries with reduced development of tolerance during long-term infusion in dogs: role of the sulfhydril moiety. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23: 772-778. 21. Kelly R A, Smith T W. Nitric Oxide and Nitrovasodilators: Similarities, Differences and Interactions. Am J Cardiol 1996; 77: 2C-7C. 22. Feelisch M. Biotransformation to nitric oxide of organic nitrates in comparison to other nitrovasodilators. Eur Heart J 1993; 14 (Supplement I): 123-132. 23. Arnet U, Yang Z, Siebenmann R et al. Development of nitrate tolerance in human arteries and veins: comparison of nitroglycerin and SPM 5185. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 401-406. 24. Peœar S. Inhibitorji ciklooksigenaze-2 kot antirevmatiki. Farm Vestn 2004; 55: 119-123. 25. Wolfe M M. Future Trends in the Development of Safer Nonsteroidal Anti-inflamatory Drugs. Am J Med 1998; 105 (5A): 44S-52S. 26. Wallace J L. Nonsteroidal Anti-inflamatory Drugs and Gastroenteropathy: The second Hundred Years. Gastroenterology 1997; 112: 1000-1016. 27. Wallace J L, Pittman Q J, Cirino G. Nitric oxide-releasing NSAIDs: a novel class of GI-sparing antiinflamatory Drugs. Agents Actions Suppl 1995; 46: 121-99. 28. Bing R J, Yamamoto T, Yamamoto M et al. New look at myocardial infarction: toward a better aspirin. Cardiovasc Res 1999; 43: 25-31. 16 farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles Prve tiskane knjige s podroœja farmacije v knjiænicah Slovenije The first printed books on pharmacy in the libraries of Slovenia Pavle Joviå POVZETEK: V posebnih fondih knjiænic povsod na svetu, pa tudi v Sloveniji se hranijo prve tiskane knjige s podroœja farmacije. To so tako imenovane inkunabule ali prve knjige tiskane do leta 1501. V knjiænicah Slovenije so ohranjeni: antidotariji arabskih zdravnikov Abulkasima (Liber servitoris, 1471) in Mesueja mlajøega (Opera medicinalia, 1479) ter salernskega zdravnika Nikolaja (Antidotarium Nicolai,1479); prva nemøka farmakopeja (Arzneibuch, 1477); lekarniøke knjige italijanskih zdravnikov: Jakoba Manlija de Bosca (Compendium aromatariorum, 1489), Saladina Asculanusa (Luminare maius, 1494) in Quricusa de Augustisa (Lumen apothecariorum,1494). To so veœinoma knjige, ki so izøle v Benetkah. Prve tiskane lekarniøke knjige, ki so ohranjene v Sloveniji so predhodnice prvih kasnejøih uradnih farmakopej, izvirajo iz samostanskih knjiænic in se sedaj hranijo v knjiænici mariborskega Økofijskega arhiva in ljubljanskega Franœiøkanskega samostana ter v Narodni in univerzitetni knjiænici v Ljubljani. Omenjeni farmacevtski prvotiski kaæejo, da so prvi lekarnarji na slovenskem ozemlju, ki so zaœeli svojo dejavnost v samostanih, æe od poznega srednjega veka, uporabljali veljavne predpise o zdravilih, kakor ostali narodi Svetega rimskega cesarstva nemøke narodnosti. Kljuœne besede: farmacevtske knjige, prvotisk, slovenske knjiænice, ABSTRACT: Among the first printed medical texts in Europe were books devoted to pharmacy. They were incunables (lat. Incunabula) or the earliest printed books before 1501, which are held in special collections of libraries all over the world. Some of these early and rare books are also preserved in Slovenian libraries: Bishop Archiv of Maribor, Franciskan Monastery of Ljubljana and National Library of Slovenia. Incunabula from Slovenia originate from monastery libraries. They were the great works of medieval and renessance pharmacy: Liber servitoris of Abulkasim (1471), Antidotarium of Mesue (1479), Antidotarium of Nicholaus of Salerno (1479), the first German pharmacopoeia - Arzneibuch (1477), Compendium aromatariorum of Jacobus Manlius de Bosco (1489), Luminare maius of Saladinus Asculanus (1494) and Lumen Apothecariorum of Quiricus de Augustis (1494). They preceded the later official pharmacopoeias in Europe and were printed mostly in Venice. These pharmaceutical incunabula were in general founded on classical and Arab medical knowledge. The early printed books on pharmacy from Slovenian libraries confirm that the first Slovenian pharmacists used standard pharmaceutical books as well as other people of Holy Roman Empire. Key words: pharmaceutical books, incunabula, Slovenian libraries Uvod Zaœetek lekarniøtva v Evropi in na slovenskem ozemlju je v tesni zvezi z ustanovitvijo prvih samostanov. Med prvimi medicinskimi knjigami, ki so tiskane v Evropi, so tudi knjige s podroœja farmacije. Tiskarstvo se je zaœelo v Nemœiji od srede 15. stoletja, vendar je Italija postala najveœje srediøœe tiskarske umetnosti v Evropi (1). Na zaœetek in razvoj lekarniøtva na Slovenskem je sosednja Italija imela pomemben vpliv. Italija se øteje za zibelko evropske farmacije, ker je bila na tem ozemlju ustanovljena prva lekarna na svetu (v samostanu Monte Cassino, leta 529), pa tudi lekarna v danaønjem pomenu kot samostojna, z zakonom priznana in nadzorovana zdravstvena ustanova (v zaœetku 13. stoletja v juæni Italiji) (2, 3). Tudi v Italiji je priølo prviœ v Evropi do obvezne loœitve lekarniøke stroke od zdravniøke (4), in je ustanovljena prva medicinska øola, ter je bil sestavljen prvi antidotarij v Evropi. Prve tiskane knjige do leta 1501 se imenujejo inkunabule; to so zelo redke knjige, stare veœ kot pet stoletij, ki se sedaj hranijo v posebnih fondih knjiænic povsod po svetu (5). V tem prispevku bodo predstavljene prve tiskane knjige s podroœja farmacije, ki so ohranjene v knjiænicah Slovenije. V prvi in edini knjigi o inkunabulah v Sloveniji (A. Gspan, J. Badaliå, Ljubljana, 1957) avtorji loœijo medicinske od farmacevtskih prvotiskov. Po naøem mnenju njihova loœitev ni popolnoma pravilna. To je razumljivo glede na to, da avtorji niso bili zgodovinarji medicine oziroma farmacije. V tem prispevku smo se dræali kot vzora kataloga Univezitetne knjiænice v Madridu (6). dr. Pavle Joviå, mag. farm., Znastveno druøtvo za zgodovino zdravstvene kulture Srbije, Lamartinova 2, Beograd, Srbija in Œrna Gora farm vestn 2005; 56 17 Strokovni œlanki - Professional Articles Med prvimi medicinskimi teksti, ki so natisnjeni v Benetkah, najveœjem tiskarskem srediøœu v Evropi, sta bili lekarniøki knjigi slavnih arabskih zdravnikov: Abulkasima in Mesueja mlajøega (7). Najstarejøa tiskana knjiga s podroœja farmacije nasploh, ki se hrani tudi v Sloveniji je Liber servitoris de preparatione medicinarum simplicium. Ta knjiga je bila natisnjena leta 1471 v Benetkah, najveœjem srediøœu tiskarstva v Italiji in Evropi (8). To je prva izdaja tega dela. Knjigo o enostavnih zdravilih je sestavil okoli leta 1288 znani arabski zdravnik, predvsem slavni kirurg Abu al-Kasim al-Zahrawi, v Evropi znan kot Abulkasim ali Albucasis (936–1013), ki je æivel v Øpaniji. Tiskar je bil Francoz Nicolaus Jenson (1420–1480). Liber servitoris je bila ena najstarejøih predhodnic farmakopej, iz katere so zajemale vse poznejøe uradne farmakopeje v Evropi. Omenjena srednjeveøka knjiga o zdravilih se hrani v knjiænici Økofijskega arhiva v Mariboru (9). V Økofijskem arhivu v Mariboru se hrani tudi zbirno delo z naslovom Opera medicinalia, ki je natisnjeno v Benetkah v nekaj izdajah. Tri izdaje tega dela najdemo v Økofijskem arhivu (1479, 1484, 1490). Delo izvira iz znane arabske lekarniøke knjige z naslovom Grabadin (Antidotarium), ki predstavlja kompletno farmakopejo srednjeveøke dobe (10). Antidotarij Mesueja mlajøega je do leta 1623 tiskan skoraj tolikokrat kakor dela velikega arabskega zdravnika Avicene, kar kaæe veliko zanimanje strokovnjakov za njegove spise. Delo je objavil v 11. stoletju slavni arabski zdravnik Masavaih al-Mardini, tako imenovani Mesue mlajøi (925-1015). To knjigo so uporabljali øe do 17. stoletja po evropskih lekarnah. Izdaja dela Opera medicinalia iz leta 1479 je sestavljena iz treh del: Complementum practicae, Antidotarium Nicolai in Liber servitoris, katerih avtorji so Franciscus Pedemontanus, Nicolaus Salernitanus in Abulkasim. V Økofijskem arhivu v Mariboru se hranita øe dva farmacevtska prvotiska: Compendium aromatariorum iz leta 1489 in Lumen apothecariorum iz leta 1495 . Compendium aromatariorum, ki ga je sestavil salernski zdravnik Saladinus Asculanus sredi 15. stoletja, je bil tiskan æe leta 1488. Tiskar je bil Peregrinus de Pasqualibus.V Sloveniji se hrani izdaja iz leta 1489. To delo je prva lekarniøka knjiga in kaæe znanstvene, praktiœne in etiœne zahteve, ki jih je renesanœna doba postavljala farmaciji, tedaj æe samostojnemu poklicu (11). Saladin je prviœ uporabil izraz receptum za zdravniøke predpise. Compendium Aromatariorum je bil vzor poznejøim uradnim farmakopejam. Lumen apothecariorum je lekarnirøka knjiga, ki je natisnjena prviœ leta 1492 v Benetkah. V Sloveniji se hrani izdaja iz leta 1495. Avtor te knjige je italijanski zdravnik Quricus de Augustis. Tiskar je bil Albertus Rubens. Glavna vrednota knjige je v tem, da so v njej zdravila reducirana v primerjavi z arabskimi (12). V Univerzitetni in narodni knjiænici v Ljubljani, kjer je shranjeno najveœje øtevilo inkunabul v Sloveniji se hranita dva prvotiska s podroœja farmacije: Arzneibuch in Antidotarium Salernitanum. Leta 1477 v Augsburgu je bila natisnjena prva nemøka farmakopeja z naslovom: Arzneibuch (13), ki je napisana okoli 1400. To je bila prva izdaja tega dela, ki je ohranjena tudi v Sloveniji. Avtor je bil nemøki zdravnik Ortolff von Bayrlant. Tiskar je bil Günther Zainer (1430-1478), ki je ustanovil prvo tiskarsko oficino v Augsburgu in v njej prviœ uporabil romanske œrke. 18 farm vestn 2005; 56 Antidotarium Nicolai Salernitani sodi med najstarejøe knjige o zdravilih v Evropi (14, 15), ki so natisnjene med prvimi medicinskimi teksti nasploh (Benetke, 1471). Delo je sestavil malo znani zdravnik pomembne salernske medicinske øole Nicolaus Salernitanus okoli leta 1140 (16). Za osnovo je vzel arabsko materio medico. V Sloveniji se hrani izdaja iz leta 1479, ki jo je natisnil Reynaldus Novimagio. V knjiænici Franœiøkanskega samostana v Ljubljani se hrani prvotisk s podroœja farmacije z naslovom Luminare maius iz leta 1494. To je bila prva izdaja tega dela, ki je tiskano v Benetkah. Delo je znano øe kakor Interpretatio Antidotarii et Practicae Johannis Mesue, kar kaæe, da je nastalo na podlagi antidotarija Mesueja mlajøega. To je znana lekarniøka knjiga o zdravilih iz 15. stoletja Manlija de Bosca (10). Johannes Jacobus Manlius de Bosco je bil italijanski zdravnik iz 15. stoletja, ki je rojen v mestu Alexandria, blizu Pavije. Luminare maius je do srede XVI. stoletja veljal kot zakonski predpis za lekarnarje v raznih deæelah in mestih Evrope in je bil vaæen vir in predhodnik poznejøih uradnih farmakopej. Nemøki medicinec Valerius Cordus (1515–1544) je avtor prve uradne knjige o zdravilih (Dispensatorium Norimbergense), ki je veljala v 16. in 17. stoletju v mnogih evropskih pa tudi slovenskih krajih. Cordus je veliko prevzel iz dela Manlija de Bosca, preden je nürnberøki dispenzatorij priøel v slovenske lekarne. Sklep Slovence je krøœanstvo povezalo z evropsko kulturo. Zaœetek izdelave zdravil na Slovenskem v 12. stoletju je v zvezi z ustanovitvijo prvih samostanov, ki so bili glavna srediøœa kulture v srednjem veku. Najveœ prvotiskov posveœenih farmaciji je natisnjeno v Benetkah. Slovenskemu ozemlju v dobi renesanse sta bili najbliæji centri nove tiskarske umetnosti beneøko-furlansko obmoœje na zahodu (Benetke) in juæno-nemøko obmoœje na severu (Augsburg, Nürnberg). To sta bili hkrati obiœajni smeri trgovskih poti, po katerih so lahko bile importirane tudi prve tiskane knjige. Najstarejøe tiskane knjige s podroœja farmacije, ki so ohranjene v Sloveniji, izvirajo iz samostanskih knjiænic. To so veœinoma dela italijanskih zdravnikov, ki so kot vir za nastanek svojih knjig o zdravilih uporabljali znamenite antiœne in arabske avtorje: Dioskurida, Galena, Mesueja mlajøega, Abulkasima in Avicene. Prve tiskane knjige so ohranile znanost starega in srednjega veka in tako prispevale k razvoju novega veka. Prve tiskane knjige s podroœja farmacije kaæejo kako visoko raven je dosegla evropska farmacija v poznem srednjem veku in renesanœni dobi. Prve tiskane farmacevtske knjige kaæejo, katere knjige so bile v rabi v slovenskih lekarnah, preden je uradni nürnberøki dispenzatorij priøel v slovenske kraje. Prve tiskane knjige s podroœja farmacije, ki se hranijo v slovenskih knjiænicah, priœajo, da je bilo slovensko ozemlje kot del Svetega rimskega cesarstva nemøke narodnosti vkljuœeno v kulturno Evropo æe od 12. stoletja. Literatura 1. Steinberg S H. Five hundred years of Printing. Harmondsworth, Penguin Books, 1974: 65 2. Kramers E, Urdang G. History of Pharmacy. London, J.B. Lippincott. 1951:68 -79 Prve tiskane knjige s podroœja farmacije v knjiænicah Slovenije 3. Minarik F. Iz naøih starih apoteka. Pro medico. 2-IV. Ljubljana. Lek, 1972:100-115 4. Bohinc P. Ob 750-letnici konstitucij Friderika II. Farm Vestn 1991; 42(2 ): 167-73 5. Pelc M. U znaku tiskane knjige: humanizam i renesansa In: Uvod u povijest informacijske kulture. Zagreb. Golden Marketing, 2002:114-52 6. WWW.ucm.es/BUCM/diosc/030301_xv.htm 7. Pintar I. Kratka zgodovina medicine. Ljubljana. Medicinska fakulteta.1950:197 8. Marinis T D. Storia dell’arte tipografica. V: Enciclopedia Italiana. Roma. Instituto poligrafico dello Stato, 1950: 896-7 9. Gspan A, Badaliå J. Inkunabule v Sloveniji. Ljubljana. Slovenska akademija znanosti in umetnosti, 1957: 91 10. Müller-Jahncke F. Geschichte der Arzneimittel-therapie. Stuttgart. Deutscher Apotheker Verlag. 1996: 35 Natalija Zajc, mlada raziskovalka na Katedri za farmacevtsko tehnologijo in øtudentka podiplomskega øtudija na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani, je svojo doktorsko disertacijo zagovarjala 17. decembra 2004 pred komisijo v sestavi: prof. dr. Borut Øtrukelj, prof. dr. Julijana Kristl, doc. dr. Janez Kerœ in prof. dr. Stane Srœiœ. Raziskovalno delo je opravljala pod mentorstvom prof. dr. Staneta Srœiœa na Fakulteti za farmacijo, v Laboratoriju za elektrokemijo materialov na Kemijskem inøtitutu in na Inøtitutu za farmacevtsko tehnologijo Univerze v Szegedu. V doktorskem delu je Natalija Zajc predstavila teoretiœne osnove difer-enœne dinamiœne kalorimetrije z modulacijo temperature (MTDSC), ponazorila Readingov in Schawejev pristop k analizi rezultatov ter ovrednotila uporabnost na farmacevtskem, predvsem fizikalno-tehnoloøkem podroœju v smislu prouœevanja strukture trdnih snovi. V praktiœnem delu je metodo uporabila za ugotavljanje steklastega prehoda in s tem amorfnega stanja nifedipina, rezultate pa je primerjala s konvencionalno DSC metodo. Prvi del disertacije je namenila izdelavi trdnih disperzij nifedipina s talilnim postopkom, pri œemer je kot pomoæni snovi uporabila poli-etilenglikol (PEG) 4000 in manitol. Prouœevala je hitrost raztapljanja uœinkovine in morfoloøke lastnosti disperzij. Z metodami termiœne analize, rentgensko praøkovno difrakcijo, spektroskopskimi in mikroskopskimi metodami je ugotavljala stanje sestavin v smislu kristalnosti in/ali amorfnosti, stopnjo dispergiranosti ter velikost delcev. S prouœevanjem taljenja binarnih sistemov nifedipin-manitol in nifedipin-PEG 4000 je v prvem primeru ugotovila monotektiœen, v drugem pa evtektiœen odnos. Priprava trdnih disperzij v vodi teæko topnega nifedipina v kombinaciji z obema pomoænima snovema se je v smislu izboljøanja hitrosti raztapljanja izkazala ustreznejøa v primerjavi s fizikalnimi zmesmi in uœinkovino samo. Rezultati omenjenih metod so potrdili, da je ugodnejøi potek raztapljanja povezan z ustreznim dispergiranjem uœinkovine v sistemu, z izboljøanim stikom med uœinkovino in pomoæno snovjo ter s prisotnostjo termodinamsko metastabilnih polimorfnih oblik pomoænih snovi. 11. Minarik F. Od staroslovanskega vraøtva do sodobnega zdravila. Ljubljana. Slovensko farmacevtsko druøtvo, 1971: 129- 30 12. Niklicek L, Stein K. Dejiny mediciny v datech a faktech. Praha. Avicenum, 1985: 60 13. Morton L T. A Medical Bibliography. London. A Grafton books Andre Deutsch, 1970: 215 14. Joviå P. The first printed works on pharmacy. Oral presentation. 62 nd Congress of International farmaceutical federation. Nice, 31. VIII – 4.IX 2002: 152 15. Castiglioni A. Histoire de la medicine. Paris. Payot, 1931: 256-7 16. World who’s is who in Science: Nicholas of Salerno.Chicago. Allen G.Debus, 1st ed. 1968: 1253 17. Müller – Jahnke F. Geschichte der Arzneimittel-therapie.Stuttgart. Deutsche Apotheker Verlag, 1996:39 V nadaljevanju je Natalija Zajc øtudirala vpliv parametrov temperaturnega programa MTDSC (perioda, amplituda, povpreœna hitrost segrevanja) na steklast prehod nifedipina. Z izdelavo Lissajousevih krivulj je ugotavljala obseg motnje temperaturne modulacije kalorimetra. Z izbranimi MTDSC parametri je analizirala izhodne spojine, fizikalne zmesi in trdne disperzije. Ugotovila je, da se nifedipin in man-itol pred temperaturno obdelavo nahajata v termodinamsko stabilnih oblikah, PEG 4000 pa vsebuje tudi primesi termodinamsko metasta-bilne oblike z zavitimi verigami polimera. Po izdelavi trdnih disperzij je dodatno ugotovila prisotnost nestabilne amorfne oblike nifedipina. Koliœina amorfnega nifedipina se je v sistemu nifedipin-manitol z drobljenjem moœno zmanjøala, v kombinaciji s PEG 4000 pa popolnoma izginila. Slednje je dokaz, da polietilenglikol v sistemu deluje kot mehœalo. Doktorica Natalija Zajc je s primerjavo krivulij konvencionalne DSC in MTDSC analize po Schaweju ugotovila, da je moduliran pristop omogoœil analizo z izboljøano obœutljivostjo in loœljivostjo. Relativno nizka povpreœna hitrost segrevanja v primerjavi s hitrostjo spremembe temperature konvencionalne DSC je botrovala k boljøi obœutljivosti v primeru modulirane metode. Prav tako so signali v talilnih obmoœjih pokazali izboljøano loœljivost dogodkov, ki se v preiskovanih sistemih dogajajo na istih temperaturnih intervalih, ne da bi se pri tem poslabøala obœutljivost signala. Z modulirano metodo sigmoidalno spremembo steklastega prehoda zaznamo na krivulji kompleksne Cp brez spremljajoœega endotermnega vrha relaksacije. Natanœnejøo analizo lahko moti le kristalizacija, ki je delno reverzibilnega, delno ireverzibilnega znaœaja. Odkrivanje neurejenega stanja uœinkovine v kompleksnejøih sistemih je aktualna problematika, zato doktorska disertacija predstavlja pomemben prispevek na podroœju oblikovanja zdravil. O svojem raziskovalnem delu je Natalija Zajc veœkrat poroœala na mednarodnih znanstvenih konferencah. Rezultate je do sedaj objavila v obliki treh œlankov v mednarodnih revijah s faktorjem vpliva, dva prispevka pa sta v pripravi. Doktorska disertacija Natalije Zajc, mag. farm. Prouœevanje strukture trdnih disperzij nifedipina z metodo diferenœne dinamiœne kalorimetrije z modulacijo temperature Stane Srœiœ farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles Kakovost predlog in hlaœnih predlog za inkontinenco Quality of Incontinence Products: Pads and Diapers Katja Gombaœ Aver POVZETEK: Predloge in hlaœne predloge uvrøœamo med medicinske pripomoœke za oskrbo bolnikov z inkontinenco, stanja nenadzorovanega uhajanja urina in/ali blata. Ker naj bi kakovosten pripomoœek zadostil poleg uporabnikovim potrebam in zakonskim zahtevam tudi farmakope-jskim predpisom, ISO standardom in ekonomskim priœakovanjem, smo skuøali vse navedeno zdruæiti v protokol za preskuøanje pripomoœkov za absorpcijo urina. Le-ta nam lahko sluæi v lekarnah s sploønim delom za hitro kontrolo ustreznosti pripomoœka (predvsem glede na deklaracijo) in v drugem delu za natanœnejøo opredelitev pripomoœka s preskuøanjem v kontrolno-analiznem laboratoriju. Kljuœne besede: predloge, hlaœne predloge, inkontinenca, kakovost, preskuøanj ABSTRACT: Pads and diapers are classified as medical devices for patients with incontinence, the case of uncontrolled leakage of urine and/or feces. The good incontinence products have to satisfy users and meet the law and also may to fulfil the Pharmacopoeia, ISO standards and economical aspects. All of this we try to merge in protocol for testing the products for urine absorption, which can be used in general part to briefly control of products characteristics (regarded to the declaration) and in the second part to testing products in laboratories for specific evaluation. Key words: pads, diapers, incontinence, quality, testing 1 Uvod nkontinenca je stanje nenadzorovanega uhajanja urina in/ali blata zaradi razliœnih vzrokov, kar predstavlja pri posamezniku zdravstvene, higienske in socialne teæave, ki se jih da objektivno dokazati (1, 2, 3). Svetovna zdravstvena organizacija uvrøœa nkontinenco v mednarodno klasifikacijo bolezni, torej je inkontinenca urina opredeljena kot bolezen (4). Podatki glede øtevila inkontinentnih oseb se razlikujejo, v povpreœju so navedbe, da za inkontinenco trpi 5-15 % ljudi (1, 2, 5, 6, 7, 8) oziroma da je le-ta najpogostejøa pri æenskah, in sicer v menopavznem obdobju, ko naj bi bilo nkontinentnih kar 49-56 % æensk, statistiœno signifikantno v prid tistim, ki opravljajo fiziœno delo v primerjavi s sedeœim delom, in tistim, ki so rodile tri- ali veœkrat (1, 7). Œeprav je inkontinenca pogostejøa pri starejøih, to øe ne pomeni, da gre za normalen starostni proces, saj se le-ta lahko pojavi v vseh starostnih obdobjih. Razdelimo jo lahko glede na tri dobe (5, 7, 9, 10, 11) • otroøka doba: œe se zgodi, da tudi po œetrtem letu prihaja do noœnega mokrenja (noœne enureze, kar je funkcionalna motnja) al dnevne inkontinence (nevrogeni izvor ali razvojna nepravilnost seœnice), je potreben posvet in pregled pri zdravniku • zrela doba: teæave se lahko pojavijo pri obeh spolih, vendar so æenske bolj ogroæene od moøkih; pri moøkih se inkontinenca pojavi v primeru poøkodb ali bolezni, predvsem prostate, pri æenskah pa je vzrokov veœ: porod, telesni napori, operacije in bolezni rodil, vnetja seœil, menopavza … • obdobje starosti: zaradi starostnih sprememb organizma in spremljajoœih kroniœnih bolezni in jemanja nekaterih zdravil (diuretikov, a-adrenergiœnih antagonistov, antidepresivov, antihistaminikov, miøiœnih relaksantov, uspaval, pomirjeval …) je pojav inkontinence v tej dobi øe pogostejøi. Poleg delitve inkontinence glede na starost, pri kateri se pojavi, jo lahko opredelimo tudi glede na vzrok kot (1, 2, 9, 10, 12): akutna inkontinenca ali kroniœna inkontinenca, oziroma po mednarodni klasifikaciji bolezni (4): stresna inkontinenca (N39.3), druge vrste opredeljene inkontinence (overflow, refleksna, urge (N39.4)) oz. neopredeljena inkontinenca urina (R32). • • • • • Prav tako se bolniki med seboj razlikujejo po koliœini seœa, ki jim uhaja. Odvisno od vzrokov in stopnje prizadetosti urinarnega sistema je lahko to le po kapljicah ali pa pri trajni inkontinenci kar v curku, tako da govorimo o razliœnih stopnjah inkontinence. Na podlagi Pravil obveznega zdravstvenega zavarovanja in ZZZS pravil doloœamo stopnjo glede na koliœino nehoteno izloœenega urina oz. blata (verificirano pri ustreznem specialistu), kar velja za otroke starejøe od 4,5 let in odrasle (13): mag. Katja Gombaœ Aver, mag. farm., Obalne lekarne Koper, Kidriœeva ulica 2, 6000 Koper 20 farm vestn 2005; 56 Kakovost predlog in hlaœnih predlog za inkontinenco • lahka stopnja: manj kot 100 do 200 ml izgube urina v 4 urah; • srednja stopnja: 200 do 300 ml izgube urina v 4 urah; • teæka stopnja: veœ kot 300 ml izgube urina v 4 urah; • zelo teæka stopnja: veœ kot 300 ml izgube urina v 4 urah in inkontinenca blata. 2 Predloge in klaœne predloge za inkontinenco Pomembno vlogo pri bolnikih z inkontinenco imajo izdelki – medicinski pripomoœki za lajøanje teæav pri uhajanju urina in/ali blata. Le-ti nudijo doloœeno stopnjo zanesljivosti in omogoœijo, da se ljudje s tovrstnimi teæavami lahko neovirano gibajo in øe naprej uæivajo v druæabnem æivljenju. V primeru, ko je inkontinenca neozdravljiva oziroma z zdravljenjem ne moremo popolnoma odpraviti teæav, so ti pripomoœki øe edino pomagalo, ki olajøa æivljenje ljudem z inkontinenco (9, 14). Vsi, ki smo kot strokovni delavci vkljuœeni v verigo terapevtskega pristopa pri obravnavi inkontinence, lahko s poznavanjem vpliva posameznih pripomoœkov na osebnost in poœutje posameznika v smislu regresa na niæjo stopnjo funkcioniranja pomembno sovplivamo k lajøanju teæav (2). 2.1 Zakonske zahteve 2.1.1 Zakoni in pravilniki (15, 16) Predloge in hlaœne predloge za inkontinenco sodijo po Zakonu o zdravilih in medicinskih pripomoœkih (Uradni list RS, øt. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02, 67/02 in 47/04 ) med medicinske pripomoœke in so po Dodatku IX Pravilnika o medicinskih pripomoœkih (Uradni list, øt 71/03 in 51/04) razvrøœene glede na Pravila za razvrøœanje neinvazivnih medicinskih pripomoœkov Pravilo 1 – medicinski pripomoœki, ki niso v stiku z uporabnikom ali so v stiku samo z nepoøkodovano koæo, v I. razred – medicinski pripomoœki z nizko stopnjo tveganja za uporabnika. Tako kot vsi medicinski pripomoœki se lahko predloge in hlaœne predloge dajejo v promet in/ali v uporabo le, œe izpolnjujejo zahteve, predpisane s Pravilnikom o medicinskih pripomoœkih (ne ogroæajo zdravja in varnosti uporabnikov) in so ustrezno izdelane, nameøœene, vzdræevane ter uporabljene v skladu z namenom uporabe. Glede na namen uporabe morajo ustrezati zahtevam, ki so navedene v Dodatku I Pravilnika o medicinskih pripomoœkih. Le-ta navaja poleg sploønih zahtev tudi posebne zahteve glede naœrtovanja in oblikovanja medicinskih pripomoœkov. Izdelovalci predlog in hlaœnih predlog morajo od teh upoøtevati zahteve glede: • kemiœnih, fizikalnih in bioloøkih lastnosti medicinskih pripomoœkov; • mikrobioloøke kakovosti; • naœrtovanja in izpolnjevanja znaœilnosti glede na okolje; • oznaœevanja in navodil za uporabo. Predloge in hlaœne predloge je moæno varno uporabljati tudi brez navodil za uporabo, kar pomeni, da je dovolj oznaœevanje le na prodajni embalaæi. Oznaœene morajo biti tako kot ostali pripomoœki v skladu s 13. toœko posebnih zahtev Dodatka I Pravilnika o medicinski pripomoœkih v slovenskem jeziku. V primeru, da je ovojnina oznaœena v tujem jeziku morajo biti opremljene z nalepko, ki v slovenskem jeziku vsebuje podatke iz 13. toœke posebnih zahtev Dodatka I Pravilnika o medicinski pripomoœkih. Na prodajni embalaæi morajo biti torej navedeni naslednji podatki: • ... ime in naslov izdelovalca, za izdelke iz uvoza øe ime dobavitelja/pravne ali fiziœne osebe, ki nastopa v imenu izdelovalca, • podatki za identifikacijo izdelka in namen uporabe, • serijska øtevilka (koda serije, partija), • rok uporabnosti (leto, mesec), • besedilo: za enkratno uporabo, • pogoji shranjevanja in ravnanja, • œe je potrebno opozorila ali/in previdnostni ukrepi, • leto izdelave, œe ni zajeto v serijski øtevilki ali roku uporabe. Izdelovalci in dobavitelji medicinskih pripomoœkov se morajo preden priœnejo z opravljanjem dejavnosti priglasiti pri Agenciji RS za zdravila in medicinske pripomoœke, ker le-ta vodi register pravnih ali fiziœnih oseb, ki opravljajo dejavnost izdelovanja medicinskih pripomoœkov in njihovih zastopnikov (register izdelovalcev medicinskih pripomoœkov) in register dobaviteljev medicinskih pripomoœkov. Pogoji, ki jih morajo izpolnjevati izdelovalci medicinskih pripomoœkov v Republiki Sloveniji so opisani v dodatku XIII Pravilnika o medicinskih pripomoœkih (prostor, oprema, usposobljen kader …). Postopek izdelave in dokumentacijo o izdelku morajo voditi v skladu s sistemom zagotavljanja kakovosti in na naœin, da je zagotovljeno varovanje javnega zdravja. Prav tako je voden tudi register medicinskih pripomoœkov, vendar vpis vanj ni pogoj za dajanje medicinskih pripomoœkov v promet oziroma v uporabo. Vsi medicinski pripomoœki, tudi predloge in hlaœne predloge, razen tistih, ki so narejeni po naroœilu za posameznega bolnika ali namenjeni kliniœnemu preskuøanju, so lahko v prometu oziroma se smejo zaœeti uporabljati le, œe so oznaœeni z oznako CE, v kolikor izpolnjujejo bistvene zahteve iz 3. œlena Pravilnika o medicinskih pripomoœkih. Ker so predloge in hlaœne predloge nesterilne in nimajo merilnih funkcij, ni potrebno, da ugotavljanje skladnosti kot sistema za zagotavljanje kakovosti glede postopka izdelave, sistema za zagotavljanje kakovosti in pregleda posameznih medicinskih pripomoœkov izvede za to doloœeni organ, ampak lahko zanje izdelovalec po postopku navedenem v dodatku VII Pravilnika o medicinskih pripomoœkih sestavi Izjavo (ES) o skladnosti sam in z njo jamœi, da so medicinski pripomoœki izdelani v skladu z doloœili tega pravilnika. Z oznako CE se oznaœi pripomoœek v vidni, œitljivi in neizbrisni obliki, kjer je to izvedljivo, in ustrezno tudi navodila za uporabo. Oznaka CE mora biti tudi na prodajni embalaæi, kar velja za predloge in hlaœne predloge. Kdo je v okviru obveznega zdravstvenega zavarovanja upraviœen do pripomoœkov za inkontinenco? Do medicinskih pripomoœkov so iz obveznega zdravstvenega zavarovanja upraviœene zavarovane osebe, œe potrebo po njih ugotovi zdravnik, ki je pooblaøœen za njihovo predpisovanje, in pri tem upoøteva strokovne kriterije in priporoœila ali o tem odloœi imenovani zdravnik ali zdravstvena komisija. Med te pripomoœke sodijo po 89. œlenu Pravil obveznega zdravstvenega zavarovanja tudi predloge, podloge, hlaœne predloge (plenice) za enkratno uporabo farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles ali vpojne in nepropustne hlaœke za veœkratno uporabo pri bolezenski inkontinenci. Zavarovana oseba, ki je pri zdravljenju bolezenske inkontinence upraviœena do predlog, hlaœnih predlog (plenic), podlog za enkratno uporabo, ima pravico do skupaj najveœ 90 kosov na mesec, glede na kriterije predpisovanja pripomoœkov za srednjo, teæko in zelo teæko inkontinenco (17). 2.1.2 Œetrta Evropska farmakopeja in Formularium Slovenicum V Evropski farmakopeji, ki je namenjena preskuøanju zdravil, ne zasledimo monografij za posamezne medicinske pripomoœke. V primeru predlog in hlaœnih predlog si lahko delno pomagamo le s posameznimi analiznimi metodami oziroma monografijami za farmacevtske substance in pomoæne snovi. Tako lahko med mnogim zasledimo tudi naslednji dve (18) • viskozna vpojna vata (Viscose wadding, absorbent) • bombaæna vpojna vata (Cotton, absorbent) Poleg opisov preskusov za identifikacijo in ugotavljanje œistote materialov, lahko zasledimo tudi doloœanje absorpcije, kar je pomembno z vidika uporabe viskozne vpojne vate ali bombaæne vpojne vate kot sestavnega dela predlog in hlaœnih predlog Vrednotenje absorpcije je sestavljeno iz dveh parametrov, in sicer œas vpojnosti in kapaciteta zadræevanja vode, ki pri viskozni vpojni vati znaøa 18,0 g vode na g materiala in pri bombaæni vpojni vati 23,0 g na g materiala. V Formulariumu Slovenicumu s øesto dopolnjeno izdajo lahko ti dve monografiji najdemo v loœeni skupini monografij, in sicer pod Seznam monografij medicinskih pripomoœkov, kjer so za enkrat zbran veœinoma pripomoœki za uporabo v veterinarske namene (19) 2.1.3 Standardi Iz objave Seznama standardov, ki prevzemajo evropske standarde, katerih uporaba ustvari domnevo o skladnosti medicinskega pripomoœka s Pravilnikom o medicinskih pripomoœkih (Uradni list RS, øt. 16/04), lahko razberemo, da ni zapisanega doloœenega standarda, ki bi specifiœno obravnaval predloge in hlaœne predloge. Vendar ahko v okviru ISO standardov najdemo sledeœe standarde, za katere predlagamo, da se v bodoœe upoøtevajo pri vrednotenju predlog in hlaœnih predlog > ISO 9949 (1993) - 1: Pripomoœki za absorpcijo urina - Slovar - Stanja urinske inkontinence > ISO 9949 (1993) - 2: Pripomoœki za absorpcijo urina - Slovar - Pripomoœki > ISO 9949 (1993) - 3: Pripomoœki za absorpcijo urina - Slovar - Identifikacija razliœnih vrst pripomoœkov > ISO 11948-1 (1996): Pripomoœki za absorpcijo urina - 1. del - Preskuøanje pripomoœkov > ISO 11948-2 (1998): Pripomoœki za absorpcijo urina - 2. del - Œasovno vrednotenje odpuøœanja tekoœine iz pripomoœkov za lahko inkontinenco pod nizkim tlakom > ISO 15621 (1999): Pripomoœki za absorpcijo urina - Sploøna vodila za ovrednotenje > SIST EN ISO 16021 (2001): Pripomoœki za absorpcijo urina - Temeljna naœela za ovrednotenje absorpcijskih pripomoœkov za enkratno uporabo za odrasle, ki ne morejo zadræevati blata ali vode, z vidika uporabnikov in negovalcev > ISO 17190 (1-11) (2001): Pripomoœki za absorpcijo urina - Preskusne metode za doloœanje polimernih absorpcijskih materialov Standard ISO 9949 - Pripomoœki za absorpcijo urina - Slovar (3, 20, 21) je razdeljen na tri dele, pri œemer so v posameznem razloæeni doloœeni izrazi. V prvem delu so razloæena stanja urinske inkontinence, v drugem delu pripomoœki, v zadnjem delu je navedena moænost identifikacije razliœnih vrst pripomoœkov preko øtevilœne kode. Klasifikacija je torej moæna preko øtevilœne kode, sestavljene iz treh loœenih cifer: CIFRA OPIS 1 - za nameøœanje ob telesu 2 - ni namenjeno nameøœanju ob telesu II. 01 - za moøke 02 - za æenske 12 - za oba spola II. 1 - vsebuje absorpcijsko jedro 2 - vsebuje nepropustno plast 3 - moænost fiksacije za pripomoœke noøene ob telesu 4 - lokalizirana uporaba za pripomoœke ne noøene ob telesu Standard ISO 11948 (22, 23) se deli v dva dela. Prvi del opisuje preskuøanje pripomoœkov za absorpcijo urina kot celoto, in sicer doloœanje absorpcijske kapacitete pripomoœkov za absorpcijo urina za noøenje ob telesu. Pripomoœek najprej kondicioniramo izven stiœne ovojnine 24 do 36 ur pri temperaturi 23 °C ± 2 °C in vlaænosti 50 % ± 5 %, nato (suh) pripomoœek stehtamo. V drugem koraku postavimo pripomoœek na posebno napravo, ki vsebuje reøetko, ki jo skupaj s pripomoœkom potopimo v rezervoar z 0,9 % raztopino natrijevega klorida (preskusna tekoœina), nato pripomoœek odcedimo na reøetki in ga stehtamo (mokrega). Razlika v teæi med suho maso in maso mokrega pripomoœka je absorpcijska kapaciteta. Drugi del ISO 11948 opisuje œasovno vrednotenje odpuøœanja tekoœine iz pripomoœkov za lahko inkontinenco pri obremenitvi pod nizkim tlakom. Pripomoœek kondicioniramo tako kot pri ISO 11948-1 Nato nanesemo 25 mL preskusne raztopine (9 g/L raztopine natrijevega klorida) na sredino absorpcijske povrøine pripomoœka, poœakamo 1 min in na omoœeno povrøino poloæimo stehtan filter papir. Na filter papir postavimo uteæ ustrezne mase, da ustvarimo pritisk 1,5 kPa. Po 1 min odstranimo uteæ in stehtamo filter papir. Razlika v mas med suhim in mokrim filter papirjem je izguba tekoœine (iztekanje) Standard ISO 15621 - Pripomoœki za absorpcijo urina - Sploøna vodila za ovrednotenje (24) opisuje lastnosti in kriterije, ki jih je potrebno upoøtevati pri ocenjevanju in izbiri kakovostnih pripomoœkov za inkontinenco pri odraslih. Je krovni standard, ki ga je potrebno farm vestn 2005; 56 Kakovost predlog in hlaœnih predlog za inkontinenco poznati pred izvedbo posameznih preskusov, navedenih v ostalih ISO standardih o inkontinenci. Naœelo tega standarda je izbira najboljøega pripomoœka za absorpcijo urina za posameznika, kar je zahtevna naloga, saj imajo razliœni uporabniki in kupci razliœne potrebe in razvrøœajo te potrebe po razliœnih prednostnih lestvicah. Moæna sta dva naœina preskuøanj: v laboratoriju in kliniœna preskuøanja. Kot reøitev je predlagana kombinacija obeh vrst preskuøanj. Pri œemer je poudarjeno, da øe pri nobenem preskuøanju ni bil doloœen izdelek, ki bi ustrezal vsem uporabnikom. Lastnosti in kriteriji, ki jih je potrebno upoøtevati pri ocenjevanju in izbiri kakovostnih pripomoœkov za inkontinenco pri odraslih, so sledeœi: vrsta in stopnja inkontinence, æivljenjski slog/samostojnost uporabnika, enostavnost nameøœanja in snemanja pripomoœka, zanesljivost namestitve pripomoœka, diskretnost (neopaznost) pripomoœka: majhnost, nesliønost, prepreœevanje nastanka neprijetnega vonja, zanesljivost pred iztekanjem (vpojnost), udobnost, vpliv na koæo – ohranjanje nepoøkodovane koæe, varnost pripomoœka, ekoloøki vidik, ekonomski vidik. • • • • • • • • • • • Standard SIST EN ISO 16021: 2001 - Temeljna naœela za ovrednotenje absorpcijskih pripomoœkov za enkratno uporabo za odrasle, ki ne morejo zadræevati blata ali vode, z vidika uporabnikov in negovalcev (25) podaja smernice za oblikovanje in izvajanje protokola, s katerim bi z vidika uporabnika in negovalcev ovrednotili posamezen pripomoœek za absorpcijo urina, ki je namenjen za enkratno uporabo, noøenje ob telesu in uporabi ali v zdravstvenih ustanovah ali na domu posameznikov. S pomoœjo æe oblikovanih tabel lahko raziskovalec pripravi evaluacijski protokol, s katerim izbere pravilen sklop pripomoœkov, uporabnikov, ustrezen vzorec, œasovno obdobje in strategijo vrednotenja. Nakazano je, katere vrste podatkov je potrebno zbrati: demografske, znaœilnosti pripomoœka, dnevnik menjave pripomoœkov, opis pripomoœka in po potrebi pridobitev dovoljenja s strani etiœne komisije. Opisan je postopek preskuøanja: pilotna øtudija, priprave, zbiranje podatkov in poroœilo vrednotenja. Standard ISO 17190 - Pripomoœki za absorpcijo urina – Preskusne metode za doloœanje polimernih absorpcijskih materialov (26) narekujejo preskuøanje materialov in ne konœnih izdelkov, in sicer le v primeru poliakrilatnih supervpojnih materialov. Standard je razdeljen na 11 delov, kjer si po posameznih delih sledijo navodila za preskuøanja (doloœanje pH, doloœanje zaostankov monomerov (natrijevega akrilata in akrilne kisline), doloœanje porazdelitve velikosti delcev s pomoœjo frakcijoniranja s siti, doloœanje koliœine vlage preko izgube mase pri suøenju, itd.). 2.2 Materiali Za izdelavo predlog in hlaœnih predlog se uporablja øiroka paleta najrazliœnejøih materialov (9, 14, 27, 28). Vse predloge in hlaœne predloge vsebujejo osnovne komponente, ki so navedene v Preglednici 1 pod zaporedno øtevilko 1, 3 in 5. Ostale komponente so vkljuœene v izdelek glede na vrsto izdelka in v odvisnosti od posameznega proizvajalca, ki skuøa z napredkom tehnologije in osnovnih materialov izdelati kakovostno predlogo ali hlaœno predlogo. 2.2.1 Najpogosteje uporabljani materiali Posamezne komponente so glede na namen, ki ga izvrøujejo, izdelane iz razliœnih materialov (9, 14, 27, 28). Najpogosteje uporabljani so navedeni v Preglednici 2. Glede na osnoven namen uporabe predlog in hlaœnih predlog za inkontinenco je najpomembnejøa komponenta absorpcijsko jedro, ki je pri veœini izdelkov veœplastno. Tako je najpomembnejøi material super absorbent (SAP), ki je v veliki meri patentiran, kar je znanega pa gre za natrijev poliakrilat. Le-ta je preœno premreæen polimer, proizveden iz propilena in akrilne kisline. Zaradi nizkega pH prepreœuje razmnoæevanje bakterij in ni biorazgradljiv. V razliœnih koliœinah je vgrajen v celulozna vlakna. Zgornja plast absorpcijskega jedra, ki skrbi za hitro porazdelitev urina, je veœinoma sestavljena iz krajøih vlaken celuloze in le manjøe koliœine SAP-a, osrednja vpojna plast pa vsebuje daljøa vlakna celuloze in velike koliœine SAP-a. Za celulozna vlakna, je izrednega pomena, da niso beljena s klorom, kar prepreœi draæenje obœutljive koæe. Absorpcijskemu jedru je pri veœini izdelkov dodan øe citratni pufer v posebni obliki za nevtralizacijo neprijetnega vonja in prepreœevanje razvoja mikroorganizmov (9, 14, 27, 28). Preglednica 1: Posamezne komponente predlog in hlaœnih predlog ter njihova funkcija zap. øt. KOMPONENTA FUNKCIJA 1 vrhnja plast, ki je v stiku s koæo udobje, suha koæa, hitra prerazporeditev urina v spodnje plasti 2 transportna plast, vzdolæni kanali hitra porazdelitev urina v globlje plasti 3 absorpcijsko jedro absorpcija in zadræevanje urina 4 nevtralizator vonja prepreœevanje neprijetnega vonja, diskretnost 5 spodnja plast (zunanja) prepreœevanje prepustnosti 6 sloj okrog pasu enostavnost in zanesljivost namestitve 7 vodoodbojni zavihki, elastiœni naborki, kroæna bariera, varovalni rob prepreœevanje iztekanja urina pri straneh, spredaj in zadaj 8 pregrada na hrbtnem delu prepreœevanje iztekanja na hrbtnem delu 9 elastiœni nagubani del ob straneh zanesljivost namestitve, prileganje, udobje 10 indikator vlaænosti zanesljivost in ekonomiœnost 11 lepilni trak priœvrstitev (tudi veœkratna), dobro prileganje 12 odstranjevalni papir – folija prepreœevanje priœvrstitve pred uporabo 13 folija za posamiœno pakiranje diskretnost, higieniœnost, priroœnost farm vestn 2005; 56 23 Strokovni œlanki - Professional Articles Preglednica 2: Nekateri materiali za posamezne komponente predlog in hlaœnih predlog zap. øt. KOMPONENTA MATERIALI 1 vrhnja (notranja) plast netkani material – hidrofilni polipropilen 2 transportna plast celulozna vlakna, polipropilen, poliestrske in kopoliestrske niti 3 absorpcijsko jedro Na poliakrilat, volna, dolgovlaknata mehkopuhasta celuloza 4 sredstvo za prepreœevanje neprijetnega vonja ''citratni pufer'' 5 spodnja plast polietilenski film 6 zunanji sloj okrog pasu polietilen, elastiœna folija, poliester 7 elastiœni nagubani del poliuretanska vlakna, lycra, guma 8 indikator vlaænost barvilo 9 lepilni trak polimeri in smole 10 odstranjevalni papir - folija silikonski papir 11 folija za posamiœno pakiranje polietilenski film Prevladujoœi material, ki sestavlja zunanje plasti izdelkov, je polietilenski film. Proizvajajo ga iz olj in naravnih plinov in ni biorazgradljiv. Enako velja tudi za poliuretanska vlakna in lycro, ki poleg gume tvorijo elastiœne predele. Za bolnika so øe posebej pomembne polipropilenske niti, ki tvorijo netkano notranjo plast, ki pride v neposreden stik s koæo. Pri nekaterih predlogah, ki vsebujejo transportno plast iz posebne odprte strukture – tkana mreæa, sreœamo øe poliesterske in kopoliesterske niti, ki jih med seboj poveæejo s toplim zrakom. Za vse te materiale mora veljati naœelo nepropustnosti urina in/ali blata navzven, hkrati pa zagotavljanje prehoda zraka v notranjost, da lahko koæa diha (9, 14, 27, 28). 3 Preizkuøanja posameznih izdelkov Na evropskem trgu pokrivajo podroœje predlog in hlaœnih predlog za nkontinenco øtevilni proizvajalci, ki glede na potrebe slovenskega trga ponujajo svoje izdelke tudi pri nas. Tako je v Sloveniji registriranih æe 17 podruænic tujih proizvajalcev oz. dobaviteljev na debelo, ki ponujajo celo paleto izdelkov za razliœne stopnje inkontinence (podatek Agencije RS za zdravila in medicinske pripomoœke september 2003). Najbolj grobo lahko pripomoœke razdelimo glede na veœkratno oz. enkratno uporabo. Med pripomoœke za inkontinenco za veœkratno uporabo sodijo le nepropustne hlaœke za lahko stopnjo nkontinence. Med pripomoœke za enkratno uporabo uvrøœamo podloge, predloge in hlaœne predloge (17). Ob tako velikem øtevilu proizvodov se je samo na podlagi informacij predstavnikov posameznih podjetij teæko odloœiti, kateri izdelek za doloœeno stopnjo inkontinence ponuditi bolniku. Pred odloœitvijo, katere predloge ali hlaœne predloge za inkontinenco naroœati v ekarnah, da bi zadostile namenu svoje uporabe in bile ustrezne kakovosti, je potrebno le-te smiselno ovrednotiti. Glede na zakonske zahteve in sestavo teh izdelkov po posameznih komponentah in materialih smo sestavili primer specifikacijskega obrazca - Protokol za preskuøanje pripomoœka za absorpcijo urina v lekarnah in kontrolno-analiznih laboratorijih lekarn zunanjo ovojnino, na doloœena obdobja ali ob spremembi pripomoœka pa je moæno øe s pomoœjo drugega dela izvesti preskuøanja v laboratoriju. 4 Sklep Tudi pri nas se tako kot po svetu podaljøuje starostna doba in s tem teæave in bolezni, ki pestijo ljudi v tretjem æivljenjskem obdobju. Eno od pogostejøih stanj je v tem obdobju inkontinenca in s tem povezana porast porabe pripomoœkov za absorpcijo urina, kar se je pokazalo v velikem deleæu denarja namenjenega s strani ZZZS za te pripomoœke in dodatne restrikcijske zahteve glede moænosti predpisovanja pripomoœkov na naroœilnice, v breme obveznega zdravstvenega zavarovanja. Ker v Sloveniji ni bilo narejene nobene obseæne raziskave s podroœja kakovosti posameznih predlog in hlaœnih predlog z razliœnih vidikov, se strokovni delavci veœinoma posluæujemo raziskav, ki nam jih predstavljajo proizvajalci ali v tujini izvedenih raziskav s strani organizacij za pomoœ inkontinentnim. Posamezne pripomoœke, predvsem predloge za laæjo inkontinenco, ljudje tudi samostojno kupujejo, zato je potrebno, da ljudem pravilno svetujemo, kateri od pripomoœkov je za njih najprimernejøi, kajti cena ni vedno merilo, da je doloœen pripomoœek najboljøi. 1. 2. 3. 4. Ob naroœilu izdelkov v lekarni lahko na podlagi sploønega dela hitro ovrednotimo ustreznost izdelka glede na deklaracijo, predvsem 5. 6. 7. 8. Lukanoviœ A. Nenadzorovano uhajanje urina pri æenskah. In: Nenadzorovano uhajanje seœa. Ljubljana: Lekarniøka zbornica Slovenije, 2003: 7-14. Kobentar R. Inkontinenca in psihosocialno stanje bolnika. Simps’S – INFO 2002: 30-32. ISO 9949 -1: 1993: Urine absorbing aids – Vocabulary – Part 1: Conditions of urinary incontinence. Switzerland: International Organization of Standardization. Svetovna zdravstvena organizacija. Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistiœne namene: MKB - 10. 10th ed. Ljubljana: Institut za varovanje zdravja, 1995. Miheliœ M. Uhajanje seœa pri moøkem. In: Nenadzorovano uhajanje seœa. Ljubljana: Lekarniøka zbornica Slovenije, 2003: 25-38. Hrovatin B. Inkontinenca. http://med.over.net Kralj B. Urinska inkontinenca. VIVA 2001; Oktober: 39-43. Lukanoviœ A. Laæje vam bo, œe boste vedele... Ljubljana: Inko, slovensko druøtvo za pomoœ inkontinentnim osebam, 1994. 24 farm vestn 2005; 56 Kakovost predlog in hlaœnih predlog za inkontinenco 5 Specifikacijski obrazec Polni naziv ustanove: Naziv dokumenta: PRESKUŠANJE PRIPOMOCKA ZA ABSORPCIJO URINA Verzija: Datum revizije: Št. lista: 1/4 Evidencna št: PROTOKOL ZA PRESKUŠANJE PRIPOMOCKA ZA ABSORPCIJO URINA OB NABAVI V LEKARNAH IN V KONTROLNO - ANALIZNIH LABORATORIJIH LEKARN farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles Polni naziv ustanove: Naziv dokumenta: PRESKUŠANJE PRIPOMOCKA ZA ABSORPCIJO URINA Verzija: Datum revizije: Št. lista: 2/4 Evidencna št: Prejemnik: Izdelek: Datum vzorcenja: Datum prejema: NAZIV PRIPOMOCKA Kolicina vzorca: za preskušanje: referen. vzorec: 1. SPLOŠNI PODATKI 1.1 OPIS IZDELKA IN NAMEN UPORABE: > identifikacija po ISO 9948 - 3:........................................................................................... > za bolnike s stopnjo inkontinence:................................................................................... > vpisan v register DA NE 1.2 PROIZVAJALEC: > naziv:............................................................................................................................................... > vpisan v register DA NE UVOZNIK/DOBA VITELJ: > naziv:................................................................................................................................................ > vpisan v register DA NE 1.3 OVOJNINA (ZUNANJA): > ustrezno oznacena prodajna ovojnina: • ime in naslov proizvajalca DA NE • podatki o izdelku in namen uporabe DA NE • serijska številka • rok uporabnosti (leto, mesec) • pogoji shranjevanja in ravnanja DA NE • opozorila in previdnostni ukrepi: (ce so potrebna) oznaka za enkratno uporabo DA NE oznaka za material LD-PE DA NE • leto izdelave, ce ni zajeto v serijski številki ali roku uporabe DA NE > ustrezna deklaracija v slovenskem jeziku DA NE > CE oznaka DA NE Pregledal in analiziral: Datum analize ¦ farm vestn 2005; 56 Kakovost predlog in hlaœnih predlog za inkontinenco Polni naziv ustanove: Naziv dokumenta: PRESKUŠANJE PRIPOMOCKA ZA ABSORPCIJO URINA Verzija: Datum revizije: Št. lista: 3/4 Evidencna št: Prejemnik: Izdelek: Datum vzorcenja: Datum prejema: NAZIV PRIPOMOCKA Kolicina vzorca: za preskušanje: referen. vzorec: 1.4 PAKIRANJE: > ustrezno število kosov v prodajni ovojnini DA NE > posamicno pakiranje kosov (ZAŽELENO) (DA) (NE) 1.5 VELIKOST IN TEŽA: > ugotavljanje ustreznosti velikosti glede na deklaracijo DA NE > ugotavljanje ustreznosti teže glede na deklaracijo (DA) (NE) 1.6 PRISOTNOST POSAMEZNIH KOMPONENT GLEDE NA DEKLARACIJO: V primeru predlog: > vrhnja (notranja) plast, ki je v stiku s kožo DA NE > transportna plast ali vzdolžni kanali (DA) (NE) > absorpcijsko jedro DA NE > nevtralizator neprijetnega vonja DA NE > spodnja (zunanja) plast DA NE > indikator vlažnosti DA NE > lepilni trak DA NE > odstranjevalni papir - folija (na lepilnem traku) DA NE > folija za posamicno pakiranje (DA) (NE) Dodatno v primeru hlacnih predlog: > sloj okrog pasu (DA) (NE) > vodoodbojni zavihki, krožna bariera DA NE > pregrada na hrbtnem delu (DA) (NE) > elasticni nagubani del ob straneh DA NE > dodatno: 1.7 PREVIDNOSTNI UKREPI OZIROMA OPOMBE: Pregledal in analiziral: Datum analize • farm vestn 2005; 56 Strokovni œlanki - Professional Articles Polni naziv ustanove: Evidencna št: Naziv dokumenta: PRESKUŠANJE PRIPOMOCKA ZA ABSORPCIJO URINA Verzija: Datum revizije: Št. lista: 4/4 Prejemnik: Datum prejema: Izdelek: NAZIV PRIPOMOCKA Datum vzorcenja: Kolicina vzorca: za preskušanje: referen. vzorec: DA NE DA NE DA NE DA NE DA NE 2. PRESKUSI KONCNEGA IZDELKA 2.1 PRESKUŠANJE KONCNEGA IZDELKA OB UPORABI > enostavnost namešcanja in snemanja > zanesljivost namestitve > neslišnost > preprecevanje nastanka neprijetnega vonja > ustreznost oblike 2.2 LABORATORIJSKI PRESKUSI KONCNEGA IZDELKA 2.2.1 PRESKUS VPOJNOSTI, HITROSTI ABSORPCIJE IN IZTEKANJE TEKOCINE POD PRITISKOM > preskus vpojnosti (absorpcijska kapaciteta- ISO 11948-1) >• preskus hitrosti absorpcije (Ph. Eur. 4 - monografija za celulozno vato) > preskus iztekanja tekocine pod pritiskom (ISO 11948-2) 2.2.2 MIKROSKOPSKI PREGLED VLAKEN >¦ pregled celuloznih vlaken (Ph. Eur. 4 - monografija za celulozno vato) 2.2.3 MIKROBIOLOŠKA KAKOVOST > dolocena po Ph. Eur. 4 (2.6.12 (v petrijevki) in omejitve za pripravke za zunanjo uporabo) 2.2.4 EKOLOŠKI PRESKUSI > ugotavljanje prisotnosti Cl (Ph. Eur. 4 - priprava raztopine S po monografiji za celulozno vato in postopek 2.4.4) > zaostanek žveplenega pepela (Ph. Eur. 4 - monografija za celulozno vato in postopek 2.4.14) >• zaostanek celotnega pepela (Ph. Eur. 4 : 2.4.16 (do 10 %)) 3. USTREZNOST (glede na zastavljene kriterije, izbrane standarde in farmakopejske predpise): Pregledal in analiziral: Datum analize: 28 farm vestn 2005; 56 Zanimivosti iz stroke 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Simps’S – INFO 1, maj 2000. http://www.wellnessweb.com/INCONT Mariniœ M. Inkontinenca urina in blata pri starejøih æenskah. VITA, 1998; 17: 6. œlanek. Kuhlman KH. Verbandstoffe und Krankenpflegeartikel. In: Gebler H, Kindl G. Pharmazie fur die Praxis: Ein Lehrbuch für den 3. Ausbildungsabschitt; Ein Handbuch für die Apotheke. 2nd ed. Stuttgart-Jena-Lübeck-Ulm: Gustav Fischer; Frankfurt (Main): Govi – Verlag, 1997: 436-446. Lovrenov Æ. Obvezno zdravstveno zavarovanje in medicinsko tehniœni pripomoœk – pripomoœki pri teæavah z odvajanjem seœa. In: Nenadzorovano uhajanje seœa. Ljubljana: Lekarniøka zbornica Slovenije, 2003: 59-63. Merit – Hartmann: Æivljenje je lepo… kljub inkontinenci. Informativno gradivo, 2002. Zakon o zdravilih in medicinskih pripomoœkih. Uradni list RS, øt. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02, 67/02 in 47/04. Pravilnik o medicinskih pripomoœkih. Uradni list RS, øt. 71/03 in 51/04. Pravila obveznega zdravstvenega zavarovanja. Uradni list RS, øt. 30/03 in 35/03: 65. œlen. European Pharmacopoeia, Fourth Edition, Council of Europe, Strasbourg, 2002: 981, 2120. Formularium Slovenicum, Slovenski dodatek k Evropski farmakopeji s øestim dopolnilom 2004. Ministrstvo za zdravstvo, Urad RS za zdravila; Ljubljana: Zavod za farmacijo in za preizkuøanje zdravil, 1998, z zadnjimi dopolnili 2004. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. ISO 9949 -2: 1993: Urine absorbing aids – Vocabulary – Part 2: Products. Switzerland: International Organization of Standardization. ISO 9949 -3: 1993: Urine absorbing aids – Vocabulary – Part 3: Identification of product types. Switzerland: International Organization of Standardization. ISO 11948-1: 1996: Urine absorbing aids – Part 1: Whole-product testing. Switzerland: International Organization of Standardization. ISO 11948-2: 1998: Urine absorbing aids – Part 2: Determination of short-time liquid release (leakage) under conditions of light incontinence and low pressure. Switzerland: International Organization of Standardization. ISO 1562: 1999: Urine absorbing aids –General guidance on evaluation. Switzerland: International Organization of Standardization. SIST EN ISO 16021: 2001: Pripomoœki za absorpcijo urina – Temeljna naœela za ovrednotenje absorpcijskih pripomoœkov za enkratno uporabo za odrasle, ki ne morejo zadræevati blata ali vode, z vidika uporabnikov in negovalcev. Ljubljana: Slovenski inøtitut za standardizacijo. ISO 17190 (1-11): 2001: Urine absorbing aids – Test methods for characterizing polymer absorbent materials. Switzerland: International Organization of Standardization. Inkontinenœni program Abena – informativno gradivo. http://www.helpy.si Inkontinenœni program Venix – informativno gradivo. http://www.profarmakon-int.si Farmacevtski informacijski center pri SFD Boøtjan Debeljak, Jelka Dolinar, Matjaæ Jeras Pod okriljem Slovenskega farmacevtskega druøtva bo maja 2005 priœel poskusno delovati Farmacevtski informacijski center (FIC), s katerim æeli Slovensko farmacevtsko druøtvo okrepiti sistem informiranja o zdravilih, zlasti ko gre za bolj zapletena vpraøanja v zvezi z njihovo uporabo. Strokovna in laiœna javnost od farmacevtov priœakujeta celovite strokovne informacije o zdravilih in medicinskih pripomoœkih. Naøa naloga je, da ta priœakovanja izpolnimo na kakovostno najviøjem moænem nivoju. V zaœetku bodo usluge FIC-a namenjene izkljuœno œlanom SFD, po preteku poskusnega delovanja pa tudi zdravnikom in bolnikom. Uporaba storitev FIC-a bo moæna samo po predhodni registraciji na spletnem naslovu: www.farmacevtsko-drustvo.si. Uporabniki storitev bodo ob registraciji prejeli geslo, s katerim bodo lahko preko elektronske poøte komunicirali s FIC-em. Seznam uporabnikov storitev potrebuje SFD izkljuœno za svojo evidenco in ne bo javen. Farmacevtski informacijski center ne bo odgovarjal na vpraøanja neprijavljenih naroœnikov. Na FIC se lahko æe sedaj obrnete z vpraøanji v zvezi z: • varno in pravilno uporabo zdravil, zlasti njihovih kombinacij pri polipragmatskem zdravljenju; • iskanjem in pripravo odgovorov na zahtevnejøa (kompleksnejøa) vpraøanja obiskovalcev lekarn; • sploønimi podatki o vseh zdravilih, tudi tistih, ki niso v prometu v naøi dræavi; • pripravo informativnih gradiv, namenjenih obiskovalcem lekarn; • pripravo izjav in komentarjev za medije, skladno z aktualnimi dogodki v stroki, • podatki o uœinkovinah in snoveh, ki so sestavine prehranskih dopolnil. Za individualne uporabnike FIC praviloma ne bo pripravljal obseænih pisnih odgovorov z razlagami. V primeru, da bo vpraøanje o istem ali podobnem problemu veœkrat zastavljeno, bo FIC pripravil pisni odgovor in ga objavil v Farmacevtskem vestniku ali Farmakonu ter na spletnih straneh SFD. Farmacevtski informacijski center bo deloval na nacionalnem nivoju, v tesnem sodelovanju s Fakulteto za farmacijo. Poleg podatkovne zbirke o zdravilih, za katero skrbi Agencija za zdravila in za medicinske pripomoœke, bo FIC uporabljal øe dodatne strokovne vire, predvsem verodostojne tuje zbirke podatkov o zdravilih. Zagonska sredstva za vzpostavitev in zaœetno delovanje FIC-a, bo v naslednjih dveh letih zagotavljalo Slovensko farmacevtsko druøtvo. farm vestn 2005; 56 29 Zanimivosti iz stroke Novice iz sveta farmacije Urejajo: dr. Andrijana Tivadar, mag. farm.; Petra Slanc, mag. farm.; dr. Bojan Doljak, mag. farm.; prof. dr. Borut Øtrukelj, mag. farm. Lansoprazol tudi za zdravljenje gastroezofagealne refluksne bolezni pri otrocih Pripravila: Marjetka Smolej V Kanadi je bila odobrena uporaba obiœajne-ga inhibitorja protonske œrpalke lansoprazola za zdravljenje gastroezofagealne refluksne bolezni (GERB) pri otrocih. Lansoprazol je v Kanadi po novem indiciran tudi za kratkotrajno zdravljenje erozivne in neerozivne GERB za otroke od 1. do 17. leta. Najpogostejøi znak gastroezofagealnega refluksa (GER) je pocejanje (polivanje) in bruhanje æelodœne vsebine. GER je obiœajno fizioloøko stanje pri polovici dvomeseœnih otrok in nima økodljivih posledic. Pri veœini otrok refluksne teæave v drugem letu starosti izzvenijo. Vzroki za GER so øe nezreli mehanizmi, ki prepreœujejo zatekanje æelodœne vsebine nazaj v poæiralnik, tekoœa mleœna prehrana in leæeœ poloæaj telesa. O GERB govorimo, ko refluks povzroœi vnetje sluznice poæiralnika, ærela in grla. Œe izbljuvana vsebina zateka v dihala, se lahko pojavijo aspiracijska pljuœni-ca, bronhitis, astma. Refluks je redko povezan z nenavadnimi vedenjskimi in gibalnimi vzorci, ki spominjajo na bolezni æivœevja. Otroci s hudim refluksom pogosto poœasi pridobivajo teæo, so nejeøœi in jokavi. Preiskave za ugotavljanje GERB so odvisne od kliniœne slike bolnika.Za ugotavljanje koliœine refluksa je najprimernejøe 24-urno merjenje kislosti v poæiralniku, za postavitev diagnoze vnetja poæiralnika pa endoskopski pregled zgornjega dela prebavil z odvzemom vzorcev sluznice za patohistoloøke preiskave. Zdravljenje je stopenjsko. Najveœkrat zadoøœa æe gostejøa hrana in boœna lega z dvignjenim vzglavjem. Vœasih je potrebno zdravljenje z zdravili, ki zmanjøajo koliœino in frekvenco refluksa ali zmanjøajo njegovo kislost. Prokinetiki pospeøujejo praznjenje æelodca, antagonisti histaminskih receptorjev H2 in zaviralci protonske œrpalke pa zman-jøujejo izloœanje æelodœne kisline. Pri uporabi antacidov je potrebna previdnost, ker vsebujejo soli in minerale, ki jih majhni otroci teæko izloœijo. Redko, kadar hude refluksne bolezni ne pozdravimo z zdravili, je potrebno operativno zdravljenje. Tudi na slovenskem træiøœu je zdravilo lanso-prazol prisotno, vendar zaenkrat øe ni registrirano za zdravljenje GERB pri otrocih. Vira: http://www.patientlinx.com/ChildrenHealth/thearts. cfm?artid=1160814&specid=43&ok=yes http://www.nevdgp.org.au/Docs_pdfs/pdfs/Reflux_i n_Children2.pdf Odkritje prenaøalca, ki naj bi bil odgovoren za prenos ksenobiotikov v materino mleko Pripravila: Petra Slanc Za veliko ksenobiotikov, med katere uvrøœamo tudi uœinkovine, karcinogene in kontaminante iz okolja, je znano, da se kopiœijo v materinem mleku. Potencialno tveganje, ki pri tem nastaja za dojenœke, je tudi eden od razlogov, zakaj doloœenih zdravil ne predpisujemo dojeœim materam. Znanstveniki Nizozemskega nacionalnega inøtituta za prouœevanja raka, ki se ukvarjajo s prouœevanjem raka dojk, konkretno s pro-teinom ABCG2, ki je poznan tudi kot BCRP, so odkrili, da je ta protein eden kljuœnih pre-naøalcev ksenobiotikov v materino mleko. ABCG2 najdemo v epiteliju tankega œrevesja, ledvic in æolœnega kanala, njegova vloga v teh delih telesa pa je prenos ksenobiotikov in njihovo izloœanje iz telesa preko fecesa, urina oziroma æolœa. Pri omenjeni raziskavi so odkrili, da se ABCG2 nahaja tudi v mleœnih ælezah in da se njegovo izraæanje v œasu noseœnosti zelo poveœa v primerjavi z nivojem proteina pred samo noseœnostjo. Podobna opaæanja so znanstveniki odkrili pri miøkah, govedu in œloveku. Zakaj je prenaøalec, ki naj bi imel v telesu predvsem zaøœitno vlogo (izplavljanje kseno-biotikov iz telesa), udeleæen tudi pri izloœanju le-teh v mleko, je teæko razumeti. Glede na to, da se je prisotnost proteina ABCG2 v mleœnih ælezah ohranila pri miøkah, govedu in tudi pri œloveku, ima le-ta verjetno pomembno vlogo. Znanstveniki predvidevajo, da naj bi bil ABCG2 udeleæen v procesu prenosa hranilnih snovi v mleko in da naj bi bila to tudi njegova primarna vloga. Ugotovitve, da je za prenos velikega øtevila ksenobiotikov odgovoren protein ABCG2 so zelo pomembne, saj lahko neæelene substrate omenjenega proteina tako izkljuœimo iz prehrane dojeœih mater, kot tudi prehrane goveda, namenjenega proizvodnji mleka. Vendar pa se pri tem ponuja tudi druga stran zgodbe, ki je nekoliko kontroverzna, vendar jo velja omeniti. Aciklovir je npr. znan substrat proteina ABCG2 – ali je moæna uporaba te uœinkovine pri HIV pozitivnih materah, pri katerih bi se aciklovir kopiœil v mleku in tako pred okuæbo øœitil otroka? Vir: http://www.nature.com/ Novo zdravilo za zdravljenje starostne degeneracije oœesnega ozadja Pripravila: Petra Slanc Starostna degeneracija oœesnega ozadja spada med bolezni mreænice, ki lahko vodi do ireverzibilne izgube vida in v slepoto pri osebah, starejøih od 55 let. Gre za nevrode-generativno bolezen, njen kliniœni znak je izgubljanje vida, ki se navadno konœa s slepoto. Bolezensko stanje je posledica rasti nenormalno prepustnih krvnih æilic, kar privede do poøkodbe oœesnega ozadja, konkretno mreænice, in s tem do izgube centralnega vida, ki je nepogreøljiv pri branju, pisanju, voænji in prepoznavanju oseb. Z novim pripravkom, ki je na trgu od konca 30 farm vestn 2005; 56 Zanimivosti iz stroke lanskega leta, pa se stanje izgubljanja vida upoœasni. Pripravek vsebuje natrijev pegap-tanib, ki deluje kot selektivni antagonist vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja – VEGF. VEGF je protein, ki je udeleæen pri nastanku novih æil. Ob vezavi na endotelijske celice spodbudi angiogenezo, poveœano prepustnost kapilar in vnetje, kar poslabøuje opisano bolezensko stanje. Pegaptanib je kemijsko konjugat oligonukleotida, ki ga sestavlja osemindvajset nukleotidov. Le-ta je preko pentilaminovega distanœnika povezan z dvema monometoksilpolietileng-likolskima enotama, velikima 20 kD, ki sta kovalentno vezani preko dveh amino skupin lizinov. Pegaptanib predstavlja aptamer, posnema tridimenzionalno strukturo VEGF, ob vezavi na receptor povzroœi anatagonis-tiœen uœinek in s tem zaustavlja patoloøko nevrovaskularizacijo. Bolniki ga relativno dobro prenaøajo, œeprav se neæeleni uœinki pojavijo pri 10–40 % bolnikov. Pegaptanib predstavlja prvo uœinkovino v obliki aptam-era na træiøœu. Viri: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/ new01146.html http://www.macugen.com/ http://www.medicalnewstoday.com/ medicalnews.php?newsid=18057 Podobna zaøœitena imena razliœnih zdravil lahko privedejo do usodnih zamenjav Pripravila: Andrijana Tivadar Obœasno lahko beremo obvestila in rezultate øtudij, ki se ukvarjajo z napakami, do katerih lahko pride pri predpisovanju in/ali izdaji zdravil. Eden od vzrokov za napake so lahko tudi zelo podobna zaøœitena imena zdravil. Februarja letos sta ameriøka Agencija za prehrano in zdravila (FDA) in farmacevtsko podjetje, ki proizvaja eno od vpletenih zdravil, zdravstvene delavce obvestila o alarmu, ki so ga sproæili pri t. i. programu MedWatch za spremljanje varnosti in pojava neæelenih uœinkov (o programu glej: http://www.fda.gov/medwatch/What.htm). Obvestilo omenja pojav neæelenih uœinkov in/ali neuœinkovitost zdravljenja zaradi zamenjav med zdraviloma Zyprexa® (olanzapin) in Zyrtec® (cetirizin). Obe zdravili sta registrirani tudi pri nas. Do zamenjav naj bi prihajalo tako pri predpisovanju, kakor pri izdajanju zdravil, in sicer naj bi vzrok napak bila precejønja podobnost zaøœitenih imen, saj se obe imeni zaœneta z »ZY«, kakor tudi dejstvo, da se obe zdravili pojavljata v obliki tablet po 5 in 10 mg (pri nas cetirizin samo 10 mg), jemljejo pa se obiœajno enkrat dnevno (olanzapin se jemlje lahko tudi 2x/dan po 10 mg). Najbolj pomembno je seveda to, da gre za dve popolnoma razliœni zdravilni uœinkovini, zaradi œesar so posledice zamenjav lahko usodne. Olanzapin je atipiœni antipsihotik (N05A), ki se uporablja za kratkotrajno zdravljenje shizofrenije in akutnih meøanih ali maniœnih epizod, povezanih z bipolarno motnjo, kakor tudi za vzdræevalno zdravljenje shizofrenije in bipolarne motnje. Cetirizin pa spada med antihistaminike za sistemsko zdravljenje (R06A), uporablja pa se za zdravljenje alergijskega rinitisa in kroniœne urtikarije. V primeru zamenjav lahko pride do pojava neæelenih uœinkov ali do ponovitve bolezni pri bolnikih s shizofrenijo in bipolarno motnjo. FDA je ob tem opozorila na razlike v obliki obeh vrst tablet, kar lahko pripomore k laæjemu razlikovanju med obema zdraviloma (opis videza tablet ne bi økodil tudi v naøem registru zdravil), podjetje Eli Lilly & Co. pa naj bi dodatno spremenilo oznako na ovojnini 10-miligramskega olanzapina, in sicer ZYPREXA v ZYPREXA. Morda pa bo potrebno tudi dodatno izobraæevanje in obveøœanje zdravnikov in farmacevtov, da do zamenjav v prihodnosti ne bi prihajalo. Pomagalo bi tudi, œe bi zdravniki pri pisanju recepta œitljivo napisali tako zaøœiteno ime zdravila kot tudi nezaøœiteno ime zdravilne uœinkovine, farmacevti pa naj bi ti dve zdravili shranjevali loœeno, torej ne blizu eno drugemu. Na mestu pa je tudi ustrezno svetovanje bolnikom, da bodo le-ti pravilno jemali zdravila, in sicer tista, ki ustrezajo njihovim indikacijam. Vir: http://www.medscape.com/ V Veliki Britaniji testiranje na okuæbo s klamidijo tudi v lekarnah Pripravila: Marjetka Smolej Klamidija spada med spolno prenosljive bakterijske okuæbe in je najbolj razøirjena med mladimi v starosti od 16 do 24 let. Na podlagi podatkov pred kratkim opravljene slovenske raziskave ocenjujejo, da je med 18 do 49 let starimi prebivalci Slovenije okuæenih pribliæno 15000 moøkih (3 %) in 7600 æensk (1,6 %). Ocenjeni deleæ okuæenih je bil najviøji v starostni skupini od 18 do 24 let, kar predstavlja pribliæno 4300 moøkih in 4100 æensk. Ministrstvo za zdravje Velike Britanije je odobrilo izvedbo pilotne øtudije, v kateri bodo testiranja na okuæbo s klamidijo izvajal v nekaterih lekarnah. Œe bo testiranje uspeøno, naœrtujejo razøiritev sheme na nacionalni nivo. V Angliji, Walesu in Severn rski je v enem letu diagnosticiranih 9 % okuæenih s klamidijo. Kljub temu pa so strokovnjaki miøljenja, da je veliko primerov øe nediagnosticiranih, saj okuæba obiœajno ne kaæe oœitnih simptomov in jo lahko odkrijemo le s testiranjem. Pri moøkih lahko povzroœi nespecifiœno okuæbo seœnice, za katero je znaœilen rahel izcedek iz seœnice blage teæave pri uriniranju, ki jih spremlja pekoœ obœutek, pogostejøe uriniranje ali oteæeno in neenakomerno izloœanje urina. Pri æenskah okuæba s klamidijo povzroœa vnetje rodil, vpliva predvsem na rodno sposobnost in zveœa tveganje za pojav zunajmaterniœne noseœnosti in neplodnosti. Okuæba materniœnega vratu lahko privede tudi do poznega spontanega splava ali prezgodnjega poroda. Pri prenosu z matere na novorojenega otroka pa lahko nastopijo zapleti, kot sta klamidijska okuæba oœi in klamidijska pljuœnica, predvsem pri nedonoøenœkih Namen projekta je mladim moøkim in æenskam, ki so najbolj riziœna skupina, olajøati testiranje na okuæbo s klamidijo, saj je okuæ-ba lahko ozdravljiva z jemanjem ustreznih antibiotikov. Pilotno øtudijo bodo spremljal dve leti in ocenili, kako uspeøne so lekarne pri zagotavljanju alternativne poti testiranja na okuæbo s klamidijo Britanska ministrica za zdravje Melanie Johnson meni: »S tem, da ponudimo testiranja na ustreznih lokacijah, bo za ljudi testiranje laæje, kar pomeni hitrejøe diagnostici-ranje in hitrejøe zdravljenje bolnikov, okuæenih s klamidijo.« Prednost farmacevtov v lekarnah je, da so dostopni øirøemu krogu prebivalstva. David Pruce iz britanskega farmacevtskega druøtva pozdravlja pilotno øtudijo, saj meni farm vestn 2005; 56 31 Zanimivosti iz stroke da farmacevti, ki so strokovnjaki za zdravila in njihovo uporabo, æe sedaj veliko prispevajo k izboljøanju zdravja in prepreœevanju bolezni prebivalstva. Seveda bo potrebno dodatno ustrezno izobraæevanje in nadzor nad delom farmacevtov, da bi s tem zagotovili uspeøno delo. Tako v tujini øirijo prioritete farmacevta lekarnarja tudi na druga podroœja, kaj pa pri nas? Ali bo farmacevt lekarnar pri nas vedno ostal podcenjeni izdajatelj zdravil, ki ne sme v nekaterih primerih odloœati niti o izdaji medsebojno zamenljivih zdravil? Vira: http://www.pliva.si/multi2.php?p=224&menu_num= 745 http://www.patientlinx.com/WomenHealth/thearts. cfm?artid=1159202&specid=43&ok=yes Ali bo FDA ponovno odobrila rofekoksib? Pripravil: Bojan Doljak Po samoiniciativnem odpoklicu zdravila Vioxx (rofekoksib) s strani druæbe Merck septembra 2004 je ameriøka Agencija za prehrano in zdravila (FDA) ustanovila posvetovalno telo, sestavljeno iz priznanih strokovnjakov univerz in kliniœnih centrov, z namenom zbiranja podatkov o postmarketinøkih øtudijah specifiœnih inhibitorjev ciklooksigenaze-2 (COX-2). Na ameriøkem træiøœu sta trenutno na voljo dve uœinkovini iz skupine COX-2 inhibitorjev: celekoksib (Celebrex) in valdekoksib (Bextra), ki ju izdeluje druæba Pfizer. 33 œlanov posvetovalnega telesa je 18. februarja 2005 z glasovanjem odloœilo, da sta uœinkovini celekoksib (31 za, 1 proti, 1 vzdræan) in valdekoksib (17 za, 13 proti, 3 vzdræani) dovolj varni, da obdræita dovoljenje za promet. Svetovalci so z minimalno veœino izglasovali tudi ponovno odobritev prodaje uœinkovine rofekoksib na træiøœu ZDA (17 za, 16 proti). FDA ni obvezana upoøtevati pri-poroœil svetovalnega telesa, œeprav se je do sedaj najveœkrat izkazalo, da jih upoøteva. Strokovnjaki opozarjajo, da vse tri uœinkovine predstavljajo tveganje za akutni miokardni infarkt, srœno aritmijo in moægansko kap, vendar podatki postmarketinøkih øtudij kaæejo, da je z uœinkovino rofekoksib povezanih najveœ neæelenih kardiovaskularnih uœinkov pri uporabi, ki je daljøa od 18 mesecev. Najbolj tvegana je uporaba pri bolnikih, ki so imeli operacijo srca. Dr. Peter S. Kim, predsednik Merck Research Laboratories, odgovarja, da je rofekoksib po drugi strani edini primeren COX-2 inhibitor za ljudi z doloœenimi alergijami in da je najbolj uspeøen pri prepreœevan-ju gastrointestinalnih teæav. Podatki iz posameznih øtudij se sicer nekoliko razlikujejo. Za valdekoksib je bilo narejenih najmanj øtudij, ki pa nakazujejo, da je tveganje nekoliko veœje kot pri celekoksibu, kjer obiœajni terapevtski odmerek 200 mg/dnevno ni povzroœal teæav. Pri 87 bolnikih, ki so jemali valdekoksib je priølo tudi do resne alergiœne reakcije, znane kot Stevens-Johnsonov sindrom, od katerih so se 4 primeri konœali celo s smrtjo. V øtudiji, ki jo je za Pfizer opravil ameriøki Nacionalni zdravstveni inøtitut (NIH), je pri øele veœjih dnevnih odmerkih celekoksiba (400 oz. 800 mg) priølo med 33-meseœnim jemanjem do poveœanega tveganja za kardiovaskularne zaplete (2,5- oz. 3,4-krat veœje tveganje). Druæba Pfizer od decembra lani celekoksiba v ZDA ne oglaøuje veœ v œasopisih, revijah, na televiziji in radiju, ampak le zdravnikom in farmacevtom. Po treh letih izvajanja øtudije morebitnega vpliva naproksena in celekoksiba na nastanek Alzheimerjeve bolezni pri 2500 zdravih ljudeh, starejøih od 70 let, ki so imeli druæin-sko anamnezo za to bolezen, so morali øtudi-jo prekiniti, saj so bili v skupini, ki je prejemala naproksen za 50 % pogostejøi primeri srœnega infarkta in moæganske kapi kot v skupini, ki je prejemala placebo pripravek. Za naproksen, ki je na træiøœu æe od leta 1976, je to prva øtudija, ki kaæe na tovrstni neæeleni uœinek. Strokovnjaki menijo, da je to zgolj sluœaj ali posledica obdelave podatkov in ni razlogov za preplah. Na prekinitev øtudi-je naj bi bolj vplivala novica o neæelenih uœinkih celekoksiba in odklonitev sodelovanja nekaterih prostovoljcev, œeprav v tej øtudi-ji skupina, ki je prejemala celekoksib ni pokazala nikakrønega poveœanega tveganja. Iz drugih øtudij je sicer razvidno, da naproksen celo zmanjøa øtevilo srœnih zapletov za 10 %, medtem ko jih acetilsalicilna kislina za 25 %. FDA je javnost opozorila, naj naproksen jemljejo v priporoœenih odmerkih in ne dlje kot 10 dni. Tveganje ob uporabi COX-2 inhibitorjev ostaja, vendar strokovnjaki menijo, da so lahko koristi pri nekaterih skupinah bolnikov vseeno veœje od tveganja. Pri tem bi bilo potrebno sprejeti nekaj restriktivnih ukrepov, kot so vidno opozorilo na zunanji ovojnini, podobno kot na økatlicah cigaret (»black box«), obøirnejøa navodila bolnikom, omejitev prodaje na doloœene bolnike in eventualna prepoved neposrednega oglaøevanja v ZDA. Dr. Robert Temple z Oddelka za vrednotenje in raziskave zdravilnih uœinkovin pri FDA (CDER) je mnenja, da bi bilo smiselno zaœeti nove obøirnejøe øtudije, tekom katerih bi spremljali tudi krvni tlak in druge eventualne (neæelene) uœinke COX-2 inhibitorjev ter pretehtali koristi in tveganja. FDA øe ni dala mnenja o dveh COX-2 inhibitorjih: etorikoksi-bu (Arcoxia, Merck) in lumirakoksibu (Prexige, Novartis), preliminarni zakljuœki pa so, da so tudi pri njiju premoœno izraæeni kar-diovaskularni neæeleni uœinki. Mehanizem nastanka neæelenih uœinkov pri COX-2 inhibtorjih øe ni potrjen, pred kratkim objavljena øtudija na miøkah pa nakazuje, da pride pri inhibiciji COX-2 tudi do inhibicije nastajanja prostaciklina PGI2, kar pospeøi arterosklerotiœne spremembe. PGI2 zman-jøuje aktivacijo trombocitov in oksidativni stres intime arterij. Œe je mehanizem enak tudi pri ljudeh, je tveganje pri uporabi COX-2 inhibitorjev najveœje za mlajøe æenske, pri katerih predstavlja omenjeni prostaglandin naravno zaøœito pred aterosklerozo preko delovanja estrogena. Od januarja do septembra 2004 je bilo v ZDA predpisanih kar 41 milijonov receptov za COX-2 inhibitorje, v glavnem za lajøanje boleœin pri osteoartritisu in revmatoidnem artritisu, kar je veœ od vseh drugih dræav, gledano na øtevilo prebivalcev. Eden pomembnih razlogov za to je zelo obseæno neposredno oglaøevanje v javnosti (direct to consumer advertising). Pfizer je v prvih devetih mesecih 2004 porabil samo za oglaøevanje zdravila Celebrex na ameriøkem træiøœu 70 milijonov dolarjev. Prodaja zdravil Celebrex in Bextra pa naj bi za leto 2004 presegla 4 milijarde dolarjev, kar predstavlja skoraj 10 % letnega dohodka druæbe Pfizer. V javnosti se je nekoliko omajal ugled FDA, ki je bila ustanovljena pred 99 leti in katere osnovna naloga je øœititi zdravje ameriøkih dræavljanov. Dr. David Graham najveœji kritik ravnanja FDA, za katero je zaposlen, trdi, da je uporaba rofekoksiba v veœ kot 4 letih, ko je bil na træiøœu v ZDA, povzroœila do 139.000 infarktov in moæganskih kapi ter 27.758 smrti. Rezultate, ki jih je dobil z retrospektivno anal- 32 farm vestn 2005; 56 Zanimivosti iz stroke izo, bo objavil v reviji Lancet. V druæbi Merck odgovarjajo, da je v starejøi populaciji z artri-tiœnimi obolenji, tudi pogostnost kardiovasku-larnih dogodkov veœja, kar ne more biti pripisano zgolj jemanju rofekoksiba. Postavlja se vpraøanje ali je FDA pravilno ovrednotila postmarketinøke podatke o rofekoksibu, glede na to, da ni umaknila zdravila s træiøœa, kljub temu, da so øtudije kazale na resne stranske uœinke. Dr. Graham meni, da je vig-ilanca po odobritvi dovoljenja za promet preskromna. FDA lahko od proizvajalcev zahteva vse potrebne øtudije preden podeli dovoljenje za promet, ko je pa zdravilo na træiøœu, nima veliko moænosti, z izjemo najbolj radikalnega ukrepa – umika s træiøœa. Spremljanju varnosti in stranskih uœinkov zdravil na træiøœu bi morali nameniti veœ denarja. Tudi statistiœni pristop farmacevtskih druæb pri vrednotenju rezultatov øtudij o varnosti zdravila ne sme biti enak kot pri øtudijah o uœinkovitosti, saj se prav to lahko skriva za izjavo, da ni “bilo statistiœno sig-nifikantnih dokazov” o pogostejøih stranskih uœinkih v primerjavi s placebo pripravkom. Eden izmed razlogov, da ni dovolj podatkov, je seveda tudi ta, da øtudije niso narejene. Po njegovem mnenju bi morala FDA razmisliti o umiku øe petih nevarnih uœinkovin s træiøœa, ki naj bi bile: izotretinoin, sibutramin, rosu-vastatin, salmeterol in valdekoksib. Na FDA zatrjujejo, da so njihove revizije dokumentacije natanœne in zanesljive. Kljub pogostim odpoklicem nekaterih uœinkovin s strani FDA v zadnjih nekaj letih (leta 2000: alosetron, cisaprid in fenilpropanolamin; leta 2001: cerivastatin in rapakuronijev bromid) naj bi bilo vseh odpoklicev le 2,3 %. O tem ali se bo rofekoksib ponovno vrnil na træiøœe v ZDA in drugod po svetu pa bomo øe poroœali tudi v Farmacevtskem vestniku. Novica objavljena: 18. 2. 2005 Viri: http://www.cnn.com/2005/HEALTH/condi-tions/02/18/arthritis.drugs.ap/index.html Genetic Engineering News, Vol.25, No.1, Januar 1, 2005 http://www.msnbc.msn.com/id/6513892/site/newsw eek/ http://www.msnbc.msn.com/id/6520704/ http://www.msnbc.msn.com/id/6729649/ http://www.msnbc.msn.com/id/6736818/ http://www.msnbc.msn.com/id/6739209/ http://www.msnbc.msn.com/id/6782229/ 2. simpozij »Izzivi laboratorijske medicine« Milan Skitek 15. oktobra 2004 smo imeli v Mariboru v organizaciji Kliniœnega inøtituta za kliniœno kemijo in biokemijo 2. simpozij »Izzivi laboratorijske medicine« z naslovom: VLOGA ZUNANJIH OCEN KAKOVOSTI V LABORATORIJSKI MEDICINI v sklopu 2. slovenskega kongresa kliniœne kemije z mednarodno udeleæbo in v organizaciji Slovenskega zdruæenja za kliniœno kemijo. Æe sam naslov simpozija pove, da smo skuøali opredeliti pomen zunanjih presoj, njihove smiselnosti, koristnosti in uœinkovitosti pri nadaljnem razvoju standardizacije, harmonizacije in akred-itacije laboratorijske medicine. Odloœili smo se za mednarodno udeleæbo 2 priznanih strokovnjakov, vodilnih v evropi in tudi v svetu na tem podroœju. Poskuøali smo svetovne doseæke in znanje primerjati s stanjem v Sloveniji, kjer smo æe vrsto let aktivni in spremljamo razvoj na tem zanimivem podroœju Program simpozija je bil naslednji: Uvodno predavanje/Key note lecture From Proficiency Testing to External Quality Assurance Jean-Claude Libeer Poslovna odliœnost v laboratorijski medicini / EFQM Model in Laboratory Medicine Joøko Osredkar Slovenska nacionalna shema za zunanjo oceno kakovosti-SNEQAS / Slovenian National External Quality Assessment Scheme-SNEQAS Saøa Bratoæ Izkuønje SNEQAS – Hematologija / Experience in SNEQAS – Haematology Milan Skitek EQAS on Urinalysis Piero Bonvicini Uvodno predavanje je imel Prof.dr. Jean Claude Libeer iz Belgije, predsednik European Committee for External Quality Assurance Programmes in Laboratory Medicine, ki je predstavil razvoj te dejavnosti od samih zaœetkov pred pribliæno 50 leti. Gre torej za relativno novo podroœje, ki je v zadnjih letih doæivela hiter razvoj od klasiœnih zunanjih presoj (shem) do modernih in profesionalnih in inteligentnih programov presoj v zadnjem œasu po vsem svetu. Nadaljevali smo z domaœimi strokovnjaki in last- nimi izkuønjami in spoznanji. Zadnji predavatelj je bil dr. Pietro Bonvicini, Predsednik Association for quality and accreditation v Italiji, ki je predstavil mednarodno zunanjo shemo pri osnovni urinski analizi, pri kateri sodelujejo tudi slovenski laboratoriji. Sledila je razprava, ki smo jo strnili z naslednjimi zakljuœki: 1. Zunanje presoje kakovosti v medicinskih laboratorijih so postalo uœinkovito orodje za izboljøanje celovite kakovosti in s tem neobhodne v procesu akreditacije, 2. Slovenija sledi trendom in evropskim pri-poroœilpm (zahtevam) na tem podroœju, 3. Potrebne so øe nekatere izboljøave pri slovenski nacionalni shemi za zunanjo oceno kakovosti - SNEQAS, kjer ugotavljamo primerljivost rezultatov med slovenskimi laboratoriji. Izboljøave naj gredo predvsem v smeri boljøe logistike (vkljuœno z naœrtovanjem, izboljøavo programa obdelave rezultatov in interpretacije, Web aplikacije itd.) in komunikacije (vkljuœitev novih kadrov z vizijo, rednih seminarjev ali sestankov organizatorjev in udeleæencev). Nujna je tudi intenzivnejøa povezava in sodelovanja pri modernih evropskih in svetovnih zunanjih presojah kakovosti in tovrstnih projektih, tako na ravni dræave kot tudi posameznih laboratorijev. 4. Cilj za prihodnost ostaja akreditacija slovenske zunanje presoje kakovosti, da bi zagotovili kompetenco organizatorjev (vkljuœno z dræavno pooblaøœenostjo in zakonsko opredelitvijo tako za organizatorje kot udeleæence) in nadaljni dvig zunanje presoje iz vseh vidikov njenega delovanja. 2. simpozij se je tako uspeøno vkljuœil v izo-braæevanje in lasten doprinos na tem hitro razvi-jajoœem se podroœju laboratorijske medicine. Izpolnjen je bil tudi osnovni cilj povezati lastna znanja in izkuønje (skoraj tridesetletne) z mednarodnimi in opredeliti naloge za bodoœnost. Simpozija se bomo spominjali po zanimivih predavanjih, ki so iz razliœnih zornih kotov osvetlila problematiko. Zavedamo se, da predstavlja ta simpozij prizadevanja øtevilnih generacij kliniœnih kemikov in drugih sodelavcev, ki so bili kakorkoli vpleteni v to podroœje. Organizatorji so zato simpozij posvetili njim in prof. dr. Niku Jesenovcu kot pionirju na podroœju standardizacije laboratorijske medicine v naøi deæeli. Iskrena æelja organizatorjev (in upam tudi udeleæencev) je, da nadaljujemo z »Izzivi laboratorijske medicine« vsake dve leti kot tradicionalnim sreœanjem po moænosti z mednarodnim obeleæjem. farm vestn 2005; 56 33 Zanimivosti iz stroke Diplomanti Fakultete za farmacijo V obdobju od 1. 11. 2004 do 31. 1. 2005 so na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani Diplomirali naslednji øtudentje in øtudentke (abecedni seznam) ØTUDIJ LABORATORIJSKE BIOMEDICINE 1. Gazvoda, Marija: Oblikovanje standardnih operativnih postopkov za bakterioloøka gojiøœa 2. Graiser, Nataøa: Primerjava metode veriæne reakcije s polimerazo in imunofluorescenœne metode za detekcijo bakterije Chlamydia trachomatis v brisih oœesne veznice 3. Horvat, Nuøa: Speciacija æivega srebra v bioloøkih vzorcih 4. Janøa, Mateja: Primerjava dveh seroloøkih metod za dokazovanje klamidijskih okuæb 5. Kariå, Nirmela: Vrednotenje antiagregacijskih lastnosti RDG-mimetikov z metodama inhibicije agregacije trombocitov ter zapiralnega œasa 6. Kaøe, Simona: Analiza gena z zapisom za stresni protein HSP 90 glive Rhizopus nigricans 7. Kernjak Slak, Mateja: Pomen doloœitve serumskega pankrina pri bolnikih z vnetjem trebuøne slinavke 8. Kos, Tanja: Primerjava dveh analiznih postopkov doloœanja C reaktivnega proteina v serumu 9. Lawinsky, Romana: Vrednotenje trombocitne funkcije in aktivacije z uporabo monoklonskih protiteles pri krvodajalcih 10. Roblek, Tanja: Predanalitske in poanalitske napake v kliniœno biokemiœnem laboratoriju 11. Rogina, Melita: Primerjava razliœnih seroloøkih testov za dokaz nevroborelioze 12. Zadkoviå, Nives: Vpliv antagonistov fibrinogenskega receptorja na inhibicijo agregacije trombocitov in zapiralni œas 13. Æugelj, Martina: Pregled laboratorijsko dokazanih okuæb z virusom Herpes simpleks 1 in Herpes simpleks 2 v treh zaporednih letih UNIVERZITETNI ØTUDIJ FARMACIJE 1. Babnik, Vesna: Spremljanje neoksidativnih razpadnih produktov bacitracina s HPLC metodo 2. Berce, Eva: Mehanski vplivi in vplivi sestave umetnega æelodœnega soka na sproøœanje paracetamola iz pelet 3. Bukovec, Jerneja: Izdelava mikrokapsul s ketoprofenom na osnovi samomikroemulgirajoœih sistemov 4. Erœulj, Alenka: Implementacija podatkov nekaterih zdravil po øifrantu SZO ICD-10 v relacijsko bazo 5. Fertin, Aleksandra: Vpliv nadmorske viøine in cirkadianega ritma na vsebnost spojin v øentjanæevki (Hypericum perforatum) in ajdi (Fagopyrum esculentum) 6. Feuø, Tamara: Øtudija kinetike izmenjave podenot pri dejavniku tumorske nekroze alfa z izoelektriœnim fokusiranjem 7. Groøelj, Tadeja: Ugotavljanje receptor vezoœega karcinomskega antigena-RCAS1 v serumu kot dodatnega parametra antigena CA-125 pri karcinomu ovarija 8. Javornik, Simon: Korelacija med adhezijo delcev in polarno komponento povrøinske energije njihove povrøine 9. Jovanoviå, Irena: Vpliv nekaterih fizikalno-kemijskih lastnosti granulacijskih tekoœin na potek ekstruzije in sferonizacije ter lastnosti pelet, izdelanih iz mikrokristalne celuloze 10. Knez, Tadeja: Uporaba pankrinskega testa v diagnostiki akutnega pankreatitisa 11. Kolenko, Katja: Izraæanje dejodinaze tipa III v kulturi œloveøke skeletne miøice 12. Krek, Meta: Nabrekanje in erozija tablet, narejenih iz zmesi ksantana in semenske sluzi roæiœevca ter njun vpliv na sproøœanje pentoksifilina 13. Moœnik, Mojca: Ugotavljanje antimutagenosti pripravkov, ki vsebujejo maøœobne kisline 14. Periå, Diana: Stabilnost vitamina C v hidrofilnih in lipofilnih mikroemulzijah 15. Piletiœ, Nina: Vpliv donorja duøikovega oksida na aktivnost encimskih antioksidantov v steni seœnega mehurja praøiœa 16. Tomøiœ, Iztok: Analiza predpisovanja nekaterih nesteroidnih antirevmatikov v kombinaciji z drugimi zdravil 17. Trœek, Jana: Povezanost polimorfizmov K3N in 6950AC v genu za osteoprotegerin s koncentracijami biokemiœnih kazalcev kostne presnove pri dializnih bolnikih farm vestn 2005; 56 Zanimivosti iz stroke MAGISTERIJI V obdobju od 1. 11. 2004 do 31. 1. 2005 so na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani magistrirali naslednji podiplomski øtudentje in øtudentke: Peter PETEK, univ. dipl. inæ. kem. tehnol Validacija mikrobioloøke filtracije Andreja ØEGATIN, mag. farm Vpliv fizikalno-kemijskih lastnosti prahov na proces polnjenja praøkov za pripravo injekcij Mateja NOVAK, mag. farm Razvoj in optimizacija liofilizacije za industrijsko proizvodnjo sterilnih farmacevtskih oblik Daniela PLANINØEK, mag. farm Prouœevanje porazdelitve delcev v dvokomponentnih zmeseh praøkov z infrardeœo spektroskopijo Gabriela JAZBEC, mag. farm Aplikacija kvantitativne tenkoplastne kromatografije pri vrednotenju neœistot diklofenaka v okviru zahtev Evropske farmakopeje Darja SLAPAR, mag. farm Ponovno sproøœanje v veledrogerije vrnjenih temperaturno obœutljivih zdravi Andreja KAVŒIŒ MARINKO, mag. farm Naœrtovanje in vrednotenje mikroemulzijskih sistemov s ketoprofenom DOKTORATI V obdobju od 1. 11. 2004 do 31. 1. 2005 so na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani doktorirali naslednji podiplomski øtudentje: Nataøa KARAS KUÆELIŒKI, mag. farm Motnje v presnovi galaktoze kot dejavniki tveganja pri razvoju sive mrene mag. Marija PREZELJ, spec. med. biokem. Vpliv hipoksije na funkcijske spremembe membranskih in citosolskih struktur eritrocita Marko OBLAK, univ. dipl. kem Strukturno podprto naœrtovanje novih inhibitorjev DNA giraz z delovanjem na ATP vezavnem mestu Natalija ZAJC, mag. farm Prouœevanje strukture trdnih disperzij nifedipina z metodo diferenœne dinamiœne kalorimetrije z modulacijo temperature mag. Ivica AVBERØEK LUÆNIK, spec. med. biokem Vloga, pomen in kliniœna uporabnost osteoprotegerina pri ledviœni osteodistrofij Rok DREU, mag. farm Izdelava pelet z razliœnimi granulacijskimi tekoœinami in vpliv hidrodinamskih razmer v Wursterjevi komori na uœinkovitost filmskega oblaganja mag. Mila BOÆIŒ, mag. farm Obvladovanje kakovosti in uspeønosti v farmacevtski proizvodnji z uporabo modela odliœnost SEZNAM OPRAVLJENIH SPECIALISTIŒNIH NALOG V obdobju od 1. 11. 2004 do 31. 1. 2005 je na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani svojo specialistiœno nalogo zagovarjala: mag. Edita KLOBUŒAR, mag. farm Pristopi za zmanjøevanje øirjenja penicilinske kontaminacije iz neposrednih proizvodnih prostorov farm vestn 2005; 56 Iz druøtvenega æivljenja Poroœilo s skupøœine FIP (Council meeting) 4. – 9. september 2004, New Orleans Matjaæ Jeras Øtiriinøestdeseti kongres FIP so organizatorji tematsko posvetili profesionalnemu odnosu med bolnikom in farmacevtom v okviru zdravstvene oziroma farmacevtske skrbi. Udeleæilo se ga je veœ kot 2000 udeleæencev iz 95 dræav. Æe tradicionalno sta bili uvodni zasedanji skupøœine FIP øe pred uradnim zaœetkom kongresa, in sicer v soboto 4. septembra popoldne ter naslednji dan, v nedeljo dopoldne. Tretji, zadnji del Skupøœine pa je potekal v œetrtek, 9. septembra. Njenih zasedanj se lahko aktivno, z glasovalno pravico, dajanjem pobud in predlogov ter sodelovanjem v razpravah, udeleæijo le uradni predstavniki posameznih nacionalnih organizacij œlanic. Individualni œlani FIP pa imajo moænost postavljati vpraøanja, dajati pobude in razpravljati na Skupøœini farmacevtov (Assembly of Pharmacists), ki je del kongresnega programa in jo skupaj z generalnim tajnikom vodi predsednik FIP. Tudi tokratni delovni program Skupøœine je bil zelo obøiren. Po povzetku usmeritev in sklepov, sprejetih na 63. kongresu FIP v Sydneyu 2003, je predsednik FIP Jean Parrot poroœal o aktivnostih med obema kongresoma. Povedal je, da je 1. posvetovanje Svetovne zveze zdravstvenih delavcev -WHPA (World Health Proffesionals Alliance), katere soustanovitelj je tudi FIP, øe bolj utrdilo poloæaj farmacevtske stroke kot enega od osrednjih delov zdravstvenega sistema. Omenjeni sestanek, na katerem so sodelovali predstavniki nacionalnih zdruæenj zdravnikov, farmacevtov in medicinskih sester iz 60 dræav, je bil maja 2004 v Æenevi, in je potekal vzporedno z zasedanjem skupøœine Svetovne zdravstvene organizacije (SZO). Predsednik nas je obvestil øe o enem pomembnem doseæku. Predstavniki FIP so namreœ v sodelovanju s SZO, aprila 2004, v Harrareju (Zimbabve), konœno ustanovili Farmacevtski forum za podroœje Afrike (FIP- WHO Pharmaceutical Forum for the African Region) ter tako zapolnili øe zadnjo vrzel med 6 svetovnimi podroœji, ki jih doloœata SZO in FIP. Zasedanje Skupøœine smo nadaljevali s sprejemi novih in izkljuœitvami dosedanjih nacionalnih zdruæenj v FIP. Œlani Skupøœine smo soglasno potrdili sprejem naslednjih novih œlanic: Taiwan Society of Health System Pharmacists, Le Conseil National de l’Ordre des Pharmaciens du Congo, Syndicat National des Pharmaciens des Etabli-ssements Public de Santé iz Francije ter Pharm Progress iz Armenije. Z veœino glasov je bila zavrnjena proønja za œlanstvo, in sicer kot œlanice opazovalke, zdruæenja farmacevtskih tehnikov iz Danske: Danish Association of Bachelors of Pharmacy – Pharma-conomists. Prevladalo je mnenje, da naj bi namesto posameznih nacionalnih organizacij farmacevtskih tehnikov sprejeli med œlanice opazovalke njihovo mednarodno zvezo, saj bi bilo vkljuœevanje øtevilnih posameznih nacionalnih organizacij operativno neizvedljivo in nekonstruktivno. To mnenje Skupøœine FIP predstavlja tudi ustrezno pobudo posameznim nacionalnim zdruæenjem farmacevtskih tehnikov za njihovo intenzivnejøe mednarodno povezovanje. Na lastno æeljo sta iz FIP izstopili: øvedska Apote-kersocieteten ter Pharmacists’ Society of Latvia. Zaradi zaporednega triletnega neplaœevanja œlanarine pa smo, skladno s pravili, ukinili œlanstvo naslednjim organizacijam: Union of Pharmacists in Bulgaria, Society of Estonian Pharmacy, Pharmaceutical Society of Kenya, Société Pharmaceutique de l’Ille Maurice ter American Association of Colleges of Pharmacy iz ZDA. Na Skupøœini smo izvolili tudi 4 nove podpredsednike FIP, in sicer: Michela Buchmanna iz Øvice, Mitsuro Hashida iz Japonske, Malcolma Rowlanda iz Velike Britanije ter Bente Fro/kjaer iz Danske. Za predsednika Odbora farmacevtskih znanosti FIP pa smo soglasno potrdili prof. Daana Crommelina iz Nizozemske. V finanœnem poroœilu za leto 2003 je generalni tajnik FIP-a A. J. M. Hoek predstavil vzroke za izgubo, ki je znaøala 165.000 EUR. Glavna razloga za nastale razmere naj bi bila bistveno manjøi prihodek 63. kongresa FIP v Sydneyu, kot so ga priœakovali, ter stalno padanje teœaja dolarja proti evru. Potem, ko je Skupøœina potrdila poroœilo, smo sprejeli predlog proraœuna za leto 2004 (2.053.000 EUR) ter predlagane œlanarine za posamezne organizacije œlanice v letu 2005. Viøine œlanarin se doloœijo na osnovi øtevila œlanov vsake posamezne organizacije, œlani-ce FIP ter seveda realnih ekonomskih pokazateljev dræave (BDP in kupna moœ), ki jo ta zastopa. Œlanarina za SFD za leto 2005 tako znaøa 3.278 EUR, kar je za 3 % veœ kot v letu 2004. Sledila so letna poroœila o delu, ki jih je predstavilo devetih sekcij FIP: Academic Pharmacy, Administrative Pharmacy, Community Pharmacy, Hospital Pharmacy, Industrial Pharmacy, Military and Emergency Pharmacy, Pharmacy Information, Laboratories & Medicines Control Services ter Clinical Biology. Œlani Skupøœine smo bili seznanjeni tudi z delom, ki so ga opravili visoki predstavniki FIP, ki delujejo v SZO v Æenevi ter vsak od 6 podroœnih forumov FIP/SZO: Pharmaceutical Forum of the Americas, Western Pacific FIP Forum of Pharmaceutical Associations, African Pharmaceutical Forum, Eastern Mediterranean Forum of Pharmaceutical Organisations, Forum of National Pharmaceutical Associations and the WHO Regional Office for Europe ter South East Asian Forum of Pharmaceutical Associations. Poleg tega je bilo posebej predstavljeno tudi letno poroœilo Fondacije za izobraæevanje in raziskovanje FIP. 36 farm vestn 2005; 56 Iz druøtvenega æivljenja 64. kongres FIP poroœilo Jelka Dolinar Œlanom Skupøœine so predstavili tudi prejemnike nagrad in priznanj, ki so jih v letu 2004 namenili posameznikom, zasluænim za razvoj FIP. Tako je najviøje priznanje, nagrado André Bédat, prejel John Alfred Bell iz Avstralije. Z nagrado s podroœja farmacevtskih znanosti so poœastili prof. Toshia Hondo iz Japonske, nagrado za æivljenjsko delo na istem podroœju pa je prejel prof. Stig L. Agurell iz Øvedske. Portugalec Pedro Barata pa je bil izbran za nagrado, namenjeno mladim farmacevtom znanstvenikom za doseæke na podroœju strokovnih inovacij. Œlani Skupøœine smo na zasedanjih usklajevali in na koncu soglasno sprejeli besedila 4 novih dokumentov FIP s podroœja strokovnih standardov: Etiœna merila za farmacevte; Zaupnost podatkov, pridobljenih med opravljanjem dela v lekarni; Izvajanje orientacijskih testov v lekarnah ter Oskrba z zdravili, ki vplivajo na sposobnost upravljanja z motornimi vozili. Vsa omenjena poroœila in dokumente ter dodatne informacije lahko dobite na sedeæu Slovenskega farmacevtskega druøtva in na spletni strani FIP: www.fip.org. 65th International Congress of FIP 3 – 8 September 2005, Cairo, Egypt Medicines for All – a Human Right www.fip.org/cairo2005 Na FIP kongresu 2004 je potekalo 45 simpozijev, soœasno 4 do 5. S predavanji je v petih dneh sodelovalo 150 predavateljev, poleg tega smo si lahko ogledali 252 posterjev. Na kongresu so predavali tudi trije vabljeni predavatelji iz Slovenije: prof. dr. Aleø Mrhar na simpoziju Administrativne sekcije, dr. Mitja Kos Akademske sekcije ter dr. Mila Boæiœ v okviru Sekcije za farmacevtsko industrijo. Tako kot vsako leto, so FIP 2004 zaznamovale raznolike vsebine, ki so nakazale smeri razvoja farmacije v svetu. Razvoj zdravstvenih storitev poteka v smeri zmanjøevanja stroøkov za zdravljenje, veœje uœinkovitosti zdravljenja in koristi za bolnika v smislu dviga kvalitete æivljenja. Primerjava zdravstvenih sistemov po svetu ni smiselna, o œemer priœa podatek, da porabijo za zdravstvo na Norveøkem 3450 USD letno na prebivalca, v Mexicu 477 UDS, v Armeniji 8,8 USD. Razvoj zdravstvenih sistemov poteka pod vplivi okolja. V razvitih dræavah bo v bodoœe glavni generator razvoja starostna struktura prebivalstva, gospodarska moœ in œloveøki faktor (veœa se informiranost in mobilnost ljudi). Osnovni servis farmacevta pa bo øe naprej temeljil na svetovanju o izdelkih: zdravilih, medicinskih pripomoœkih in prehranskih dopolnilih. V prizadevanjih za zniæevanje stroøkov dela se pojavljajo vse glasnejøe zahteve, da bi farmacevti predpisovali zdravila, ter poveœali pristojnosti farmacevtskega tehnika. FIP je ustanovil Mednarodni forum za zdravila, ki raziskuje metode za poveœanje varne uporabe zdravil. Bolnik je vse bolj sam odgovoren za svoje zdravljenje, pri katerem so stroøki za zdravila bistveno niæji kot za preostali del zdravljenja. Polipragmazija, ki je tako znaœilna za geriatriœne bolnike, predstavlja poseben problem zdravljenja z zdravili. Prav zaradi tega zavarovalnice v Avstraliji refundirajo stroøke dela farmacevtu, da obœasno pregleda terapijo bolnikov, starejøih od 65 let. Zaradi nepreglednosti in pomanj- kanja podatkov, prihaja do napak. Danci so celo ustanovili druøtvo, ki se ukvarja s promocijo in vzgojo bolnikov o varni uporabi zdravil. V druøtvu sodelujejo zdravstveni delavci in zdravstvene ustanove. Za vrednotenje ekonomskih zmoænosti zdravstvenih sistemov bi potrebovali pregledne in celovite informacije o bolniku in njegovem zdravljenju, œesar pa noben sistem ne omogoœa. Zaplete se æe pri spremljanju stranskih uœinkov zdravil. Praksa kaæe, da najpogosteje o tem poroœajo medicinske sestre, medtem ko farmacevti ne znajo vzpodbuditi bolnikov k poroœanju. Po drugi strani se povsod v razvitih ekonomijah zmanjøuje obseg bolniøniœnega zdravljenja, kar pomeni, da so bolniki vse bolj prepuøœeni samim sebi in odgovorni za vodenje svoje bolezni. Farmacevti po celem svetu porabijo veliko energije za pogajanja z zavarovalnicami, ki zagotavljajo povraœilo stroøkov za zdravila. Nihœe pa se ne pogaja za plaœilo intelektualne storitve, ki jo opravi lekarniøki farmacevt pri izdaji. Dolgo œasa je bila Slovenija izjema pri tem. Vendar je bila vrednost storitve vedno niæja kot maræe drugod po svetu. Ameriøko zdruæenje bolniøniœnih farmacevtov izvaja øtudijo, v kateri nameravajo ekonomsko ovrednotiti prednosti izvajanja farmacevtske skrbi za bolnike z astmo. Prvi rezultati æe kaæejo, da se s farmacevtsko skrbjo zmanjøa øtevilo obiskov v ambulantah, zniæajo se stroøki za zdravila, zmanjøajo se problemi interakcij, velika je tudi korist od nudenja prve pomoœi bolnikom z astmo. To bo prva, finanœno ovrednotena øtudija o ekonomski upraviœenosti izvajanja farmacevtske skrbi. Na kongresu je bila ena tema namenjena samozdravljenju in obveøœanju javnosti o zdravilih brez recepta oz. promociji teh izdelkov. Samozdravljenje postaja vse bolj priljubljeno, veœa se deleæ zdravil brez recepta, pa tudi dostopnost do informacij. Pri tem igra medijska propaganda, zlasti TV, odloœilno farm vestn 2005; 56 37 Iz druøtvenega æivljenja vlogo. Propaganda ima doloœene pozitivne vplive, saj izobraæuje, vzpodbuja zavest o odgovornosti za svoje zdravje, olajøa prepoznavanje bolezenskih simptomov, hkrati veœa konkurenœnost, ta pa niæa cene zdravil. Negativna plat propagande je, da je njen glavni cilj poveœati prodajo izdelkov, ne pa izobraæevanje potroønikov in pogosto vodi v pretirano jemanje zdravil. Zavedeni potroøni-ki so pripravljeni kupovati tudi t.i. OTS zdravila (off-the-shelf). Simpozij je poudaril vlogo farmacevta pri vrednotenju informacij o zdravilih brez recepta. Potroønik dobi preko medijev varljiv vtis o izjemni uœinkovitosti izdelkov, brez stranskih uœinkov. Reklamna sporoœila so agresivna in enostranska, v 98 % ne navajajo stranskih uœinkov zdravil. Øtudija v Kanadi je pokazala, da je 37 % reklam na TV neustreznih (v 17 % gre za pretiravanje, zavajanje, navajanje nedokazanih uœinkov, v 20 % so informativni listiœi neustrezni). V œasopisih je deleæ neustreznih informacij øe veœji in znaøa 51 %. Æenske so bistveno bolj dojemljive za reklame. Anketa med potroøniki v Nemœiji je pokazala, da si ti æelijo veœ podatkov o odmerjanju zdravil brez recepta, o naœinih uporabe, stranskih uœinkih in interakcijah. prisoten moœan trend povezovanja zasebnih lekarnarjev, da bi tako laæe nastopali napram velikim verigam. V deæelah, v katerih so se verige pojavile, njihov deleæ na trgu hitro naraøœa. Ta rast je premo sorazmerna z nastajanjem hipermarketov za blago sploøne rabe. Analogno z velikimi trgovskimi sistemi, tudi lekarne, povezane v verigah, poslujejo z niæjimi maræami, s proizvajalci dosegajo niæje nabavne cene, stroøki upravljanja so obiœajno niæji. Izkuønje v tujini kaæejo, da kljub temu cene zdravil v lekarnah, ki so povezane v verigah, niso padle. Na FIP kongresu je o tem poroœala Inger Lise Eriksen, predsednica zveze farmacevtov Norveøke. Tam so veletrgovine pokupile 85 % vseh lekarn leta 2001, ko je bil sprejet zakon o verigah. V naslednjih letih se je zelo poveœalo øtevilo lekarn na prebivalca, prej 11.300 prebivalcev, sedaj 8.700 prebivalcev na eno lekarno, ne pa tudi obseg farmacevtske skrbi za bolnike. Ankete namreœ kaæejo, da ima 32 % norveøkih farmacevtov sedaj manj œasa za svetovanje, kot prej. Kljub priœakovanjem vlade se stroøki za zdravila niso zniæali. Da je stroøke za zdravila moœ zniæevati z novimi tehnologijami, dokazuje Danska, kjer so vse lekarne zasebne. S pomoœjo vodilne farmacevtske veletrgovine Nomeco A/S so racionalizacijo dosegli z uvedbo sistema stalne kontrole zalog ob moœni informacijski podpori. Pomembno je, da so pri tem sodelovali tako proizvajalci, ki so sledili zahtevam po ustrezni opremi izdelkov, kot lekarne z elektronskim vodenjem naroœil in zalog. Preskrba trga z izdelki vkljuœuje nam-reœ veœ posrednikov, ki vsi skupaj lahko vplivajo na konœno ceno izdelka, ne glede na to, kako so organizirani kot pravni subjekti. Mnogi razpravljalci so izpostavili bojazen, da verige uniœujejo manjøe lekarne. To obœutijo predvsem lastniki lekarn v nekaterih dræavah vzhodne Evrope. V teh dræavah je v preteklosti potekala centralizirana distribucija zdravil, ki je spadala pod dræavno upravo. Tako organizirane lekarniøke ustanove pa ni bilo teæko povezati v lekarniøke verige. S spremembo zdravstvene zakonodaje v Veliki Britaniji pridobivajo farmacevti veœjo vlogo v zagotavljanju osnovnega zdravstvenega varstva. Novi zakon, ki je stopil v veljavo aprila 2005, omogoœa lekarniøkim farmacevtov øirjenje komercialnih storitev za bolnike in druge potroønike. Med drugim omogoœa izvajanje nekaterih diagnostiœnih analiz in predpisovanje zdravil, vendar pod toœno doloœen- imi pogoji (ustrezna oprema v lekarnah in dodatna izobrazba farmacevtov). Prav ta ukrep pa daje prednost veœjim lekarniøkim sistemom, ki so ekonomsko moœnejøi, razpolagajo z veœjim kadrovskim potencialom in laæe investirajo v opremo, ki je potrebna za dodatne storitve ter promovirajo dodatne storitve prek medijev. Povpraøevanje po klasiœni obliki lekarniøkih storitev upada na raœun virtualnih lekarn. Tudi te se æe povezujejo v nekakøne verige, kar jim omogoœa, da oblikujejo skupno ekonomsko politiko in usklajujejo strokovne smernice (npr.: farmacevtska skrb za bolnike z osteo-porozo, parkinsonovo boleznijo, luskavico…). O razvoju virtualnih lekarniøkih verig, ki je v Evropi v velikem porastu, je predaval Rob Darracott, predstavnik kraljevega farmacevtskega druøtva v Veliki Britaniji. Verige niso dovoljene v mnogih razvitih dræavah: Finska, Grœija, Francija, Italija, Portugalska, Øpanija, Turœija ter Slovaøka in Latvija, œeprav se v teh dveh deæelah, navkljub zakonu, verige vseeno ustanavljajo. Na Øvedskem velja popoln dræavni monopol lekarn, na Danskem so verige prepovedane z zakonom. Vertikalna povezava lekarn v verige (ko so veletrgovine tudi lastniki lekarn) je dovoljena le v nekaterih dræavah, drugod so jo izsilili navkljub zakonskim omejitvam. Avstralski farmacevti, zdruæeni v Pharmacy Guild, niso naklonjeni verigam, ker so po njihovem staliøœu preveœ usmerjene zgolj v profit, ne pa v izvajanje javne sluæbe. Tudi øtudija v ZDA je pokazala, kako velik pomen pripisujejo prebivalci izvajanju javne lekarniøke sluæbe in osebnemu stiku s farmacevtom, pri œemer jih organizacijska oblika lekarne sploh ne zanima. Ekonomska moœ lekarn, ki omogoœa investicijska vlaganja v nove tehnologije, ki dvigajo kvaliteto in kvantiteto lekarniøkih storitev ter vzdræevanje zalog so glavni razlogi, ki govorijo v prid povezovanju lekarn v verige. Analize kaæejo, da najveœjo konkurenco verigam ne predstavljajo samostojne zasebne lekarn, paœ pa e-lekarne. Povezovanju lekarn se v prihodnje ne bomo mogli izogniti. Vpraøanje pa je, kakøna oblika povezovanja lekarn bo najbolje preæivela. Lekarniøke verige Najveœ zanimanja na FIPu 2004 je vzbudila tema o lekarniøkih verigah. Dvorana, v kateri je potekal simpozij je bila nabito polna, kar ni ravno praksa na FIP kongresih. Lekarniøke verige so zdruæenja lekarn, ki jih upravlja en lastnik. Predavatelji iz ZDA, Norveøke in Velike Britanije so predstavili slabosti in prednosti lekarniøkih verig, ki izhajajo iz prakse in izkuøenj v njihovih okoljih. Pri popularizacij prednosti je med predavatelji izstopal Craig Fuller, predsednik zveze lekarniøkih drogerij v ZDA, kjer so verige dovoljene v vseh dræavah razen v Severni Dakoti. Zdruæenje vkljuœuje 32.000 lekarn in zaposluje 112.000 farmacevtov. V ZDA so lekarniøke verige v letu 2003 ustvarile 64 % prometa z zdravili na recept, zasebni lekarnarji 18,8 %, internetne lekarne 17,2 % Verige se razlikujejo med seboj po velikosti storitvah, lastninski strukturi in ciljih, ki jim sledijo. V verige so zdruæili predvsem lekarne v urbanih okoljih, medtem ko na podeæelju øe vedno prevladujejo zasebni lekarnarji. Med veœinskimi lastniki lekarniøkih verig prevladujejo veletrgovine. V zadnjem œasu je v ZDA 8 farm vestn 2005; 56 Iz druøtvenega æivljenja 50 let Ljubljanske podruænice pri SFD Jelka Dolinar Ljubljanska podruænica je 8. marca 2005, praznovala 50 let delovanja v dvorani Smelt v Ljubljani Praznovanje je pripravil organizacijski odbor v sestavi Jelka Dolinar, Aleø Krbavœiœ, Marjeta Lazar, Marija Leønjak, Gaøper Marc, Ivan Remøkar ter Tatjana Kogovøek Vidmar, ki je odbor tudi vodila. Udeleæence sreœanja je najprej nagovoril predsednik Ljubljanske podruænice, dr. Gaøper Marc, nakar je sledilo zanimivo predavanje prof. dr. Aleøa Krbavœiœa Zdravila ljubljanskih lekarnarjev skozi œas. O zgodovini podruænice je predavala Tatjana Kogovøek Vidmar, mag. farm., spec. Nekdanji predsedniki podruænice, z leve: Martin Pirnat, Alenka Kræiønik, Stanka Hoœevar Hitij, Nada Irgoliœ, Alenka Skubic Œinœ, Karlina Turk Nekdanji predsedniki podruænice in vabljeni gostje, z leve: Tatjana Kogovøek Vidmar, predsednik SFD Matjaæ Jeras, Boøtjan Debeljak, direktorica Zavoda za farmacijo Martina Cvelbar, dekan Fakultete za farmacijo Borut Øtrukelj, predsednica Lekarniøke zbornice Slovenije Andreja Œufar, Uroø Urleb ter Vojko Kmetec (prvi z desne v drugi vrsti). Svojo odsotnost je opraviœila Milka Peœar, ki je podruænico vodila v letih od 1995 - 97. Predsednik druøtva je izroœil jubilejno zahvalo sedanjemu predsedniku podruænice Gaøperju Marcu Zanimiv kulturni program, v katerem je z zimzelenimi melodijami iz petdestih let nastopila Elda Viler ob spremljavi instrumentalnega tria, œlanov Big Banda RTV Ljubljana, je povezoval gledaliøki igralec Janez Økof. Podruænica se je posebej zahvalila vodstvu Fakultete za farmacijo, ki je vseskozi nudila gostoljubje œlanom podruænice na njihovih strokovnih sreœanjih. Organizacijski odbor se je nekdanjim predsednikom zahvalil za delo z grafiko akademske slikarke Nine Zelenko. Prejemniki zahval ob 50-letnici Ljubljanske podruænice. farm vestn 2005; 56 39 Iz druøtvenega æivljenja 8. Farmaski je za nami Ljubica Loviøœek Organizacijski odbor priljubljene zimske øportne prireditve Farmaski si je na prvem sestanku v mesecu decembru razdelil dolænosti in naloge za pripravo smuœarskega tekmovanja na Pohorju. 8. Farmaski je letos potekal le v veleslalomski preizkuønji, teden dni za tekmo svetovnega pokala Zlata lisica na progi Habakuk. Tekmovalke in tekmovalci so izredno vztrajnost in prizadevnost pokazali æe pred samo tekmo, saj se jih je veœina podala na pot v teækih sneænih razmerah. Slovenija se je na ta dan zbudila v izobilju snega, kot ga øe to leto ni bilo. Veœjih zamud ni bilo, v prijavnem øtabu so se aktivnosti odvijale po planu in z le polurno zamudo so se po veleslalomski progi z 20 vratci in viøinsko razliko 165 metrov æe zaœele spuøœati najprej œlanice in nato øe œlani farmacevtskega druøtva. Øe vreme je pokazalo solidarnost s smuœarji, sonce je pregnalo sneæinke, mraz smo pa odganjali kar sami. Borovniœevec, sveæ zrak, odliœno pripravljena proga in gostoljubnost koœe pri Lukeju so bili zaøœitni znak dnevnih aktivnosti. Vzpodbujanje tekmovalcev na øtartu in med tekmo je dajalo veleslalomu pravo øportno vzduøje, druæenje kolegov iz cele Slovenije pa se je na snegu nadaljevalo vse do poznega kosila v hotelu Arena ob vznoæju Pohorja. Prizadevni delavci smuœarskega kluba Branik, ki poleg Farmaskija prirejajo øe druge tekme na najviø-jem nivoju (tekme svetovnega pokala in svetovnih prvenstev), so temeljito pripravili progo, kontrolirali tekmovanje, sodili in izmerili vse tekmovalne œase pripravili rezultate. Po podelitvi pokalov in priznanj za najboljøe in tudi za oba polæka smo nadaljevali v standardnem æivah-nem tempu Farmaskija. Ogreli so nas fantje skupine Game over. Ko so fantje øe delili avtograme, pa so æe zvoki skupine Casino s temperamentno pevko pritegnili na plesiøœe vse in tudi najbolj utrujenim se ni dalo poœivati. Brez tekmovalcev ni tekme. In vsi se seveda strinjamo, da je pomembno sodelovati, bolj kot zmagati. Vsem tekmovalcem se zahvaljujemo za sodelovanje. Ne nazadnje pa se v imenu tekmovalcev in organizacijskega odbora zahvaljujemo sponzorjem tekmovanja Plivi, Krki, Leku, Farmadentu, Aventisu, Hoffmann La Rocheu, Bayer Pharmi, Salusu, Pfizerju, Pharmakonu, Medisu in Mediasu, Janssen Cilagu, Fidimedu, GlaxoSmithKlineu, lekarni Raœe in lekarni Prule-Trnovo. Na koncu pa seveda øe obljuba: Se vidimo drugo leto na 9. Farmaskiju. V skupini starejøih deklic so najboljøe œase dosegle naslednje zlate lisiœke: 1.mesto Ljubica Loviøœek Mariborska 0:44,25 2.mesto Majda Wagner Celjska 0:45,19 3.mesto Marjeta Komuœar Zasavska 0:46,56 4.mesto Nuøka Kladnik Ljubljanska 0:47,30 5.mesto Marija Jere Ljubljanska 0:49,05 V kategoriji deklice so se œlanice odrezale takole: 1.mesto Natalija Zajc Dolenjska 0:42,57 2.mesto Nataøa Œater Celjska 0:42,61 3.mesto Anita Puœko Merønik Mariborska 0:43,31 4.mesto Tatja Kostnapfel Ljubljanska 0:43,36 5.mesto Petra Marinko Ljubljanska 0:45,42 Med mlajøimi deklicami so bili doseæeni naslednji odliœni œasi: 1.mesto Anka Pragar Dolenjska 0:40,07 2.mesto Mateja Bernot Ljubljanska 0:41,27 3.mesto Anja Bervar Ljubljanska 0:41,43 4.mesto Tina Rovanøek Ljubljanska 0:42,02 5.mesto Irena Auersperger Dolenjska 0:42,62 Starejøi deœki so øe vedno asi. Poglejmo: 1.mesto Duøan Hus Celjska 0:39,81 2.mesto Tone Strnad Ljubljanska 0:40,17 3.mesto Maksimiljan Gorenjak Mariborska 0:41,06 4.mesto Silvo Koder Mariborska 0:41,28 5.mesto Miha Lavriœ Ljubljanska 0:42,97 Skupina deœki so prismuœali sledeœo razvrstitev najboljøih: 1.mesto Matej Goønjak Mariborska 0:38,65 2.mesto Odon Planinøek Ljubljanska 0:38,78 3.mesto Robi Marolt Mariborska 0:38,96 4.mesto Danilo Salemoviœ Mariborska 0:44,85 5.mesto Cvetko Kastelic Dolenjska 0:45,44 Mlajøi deœki so seveda hitri deœki: 1.mesto: Igor Petroviœ Dolenjska 0:35,20 = absolutno najboljøi œas 2.mesto Aljaæ Soœan Ljubljanska 0:36,06 3.mesto Jan Humljan Dolenjska 0:36,33 4.mesto Danilo Zavirøek Ljubljanska 0:37,27 5.mesto Andrej Dolenc Øtudentska 0:37,37 Najveœ toœk so zbrale ekipe v sledeœem vrstnem redu: 1.mesto 2.mesto 3.mesto Ljubljanska podruænica Dolenjska podruænica Celjska podruænica 40 farm vestn 2005; 56 Iz druøtvenega æivljenja Utrip s pohorskih smuœiøœ Øtudentje so bili »ta glavni« Silvo Koder v druæbi »mlajøih deklic« Organizacijski odbor (S. Koder, M. Kumperøœak Duh, L. Loviøœek, S. Mauriœ, B. Korpar, D. Salemoviå, N. Øajber) farm vestn 2005; 56 41 Program strokovnih prireditev Simpozij ob 30. skupøœini Slovenskega farmacevtskega druøtva Avditorij, Portoroæ, 12. - 14. maj 2005 œetrtek, 12. maja 2005, popoldan Avditorij Portoroæ Satelitski simpozij - Farmacevtski informacijski centri mag. Boøtjan Debeljak, mag. farm., Farmacevtski informacijski center, Slovensko farmacevtsko druøtvo Organizacija in delo farmacevtskega informacijskega centra pri SFD prof. dr. Borut Øtrukelj, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani Strokovna informatika v lekarniøki farmaciji: izobraæevalni in raziskovalni vidiki Alexandra Topol, Northwick Park Hospital, London Medicines Information Service, Teorija in praksa farmacevtskih informacijskih centrov v Veliki Britaniji *** petek, 13. maja 2005, dopoldan Avditorij Portoroæ Farmakoterapevtska tema - Zdravljenje starostnikov prof. dr. Zoran Grubiœ, dr. med., Inøtitut za patofiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Patofiziologija staranja prof. dr. Miøo Øaboviœ, dr. med., Kliniœni center Ljubljana, Kliniœni oddelek za æilne bolezni Bolezni starostnikov doc. dr. Irena Mlinariœ Raøœan, mag. farm. , dr. Matjaæ Jeras, mag. farm. 1 2 Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani , Zavod RS za transfuzijsko medicino, Center za tipizacijo tkiv, Ljubljana Genska zdravila in transplantacija organov pri starostnikih prof. dr. Danijel Kikelj, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani Antitrombotiœna zdravila doc. dr. Vita Dolæan, dr. med. , dr. Iztok Grabnar, mag. farm. 1 2 Inøtitut za biokemijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani Odmerjanje zdravil glede na genetski polimorfizem dr. Tomaæ Vovk, mag. farm. , Mihaela Trøinar, mag. farm. 1 2 Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Lekarna Ljubljana Interakcije med zdravili za starostnike - teoretiœni in praktiœni vidiki *** petek in sobota, 13. in 14. maj 2004, zelena dvorana, Avditorij, Portoroæ uœna delavnica- “Prepoznavanje kliniœno pomembnih interakcij zdravil za starostnike in uporaba raœunalniøko podprte informatike”. Moderator: dr. Aleø Mlinariœ, mag. farm., Mariborske lekarne; Fakulteta za farmacijo Sodelujoœi: dr. Tomaæ Vovk, mag. farm., Fakulteta za framacijo Mihaela Trøinar, mag. farm., Lekarna Ljubljana Matija Cevc, dr. med., Kliniœni center Ljubljana, Kliniœni oddelek za æilne bolezni Milan Pukøiœ, mag. farm., spec, Mariborske lekarne, Maribor *** sobota, 14. maj 2005, Avditorij, Portoroæ Skupøœina SFD 42 farm vestn 2005; 56 Simpozij Sekcije farmacevtskih tehnikov 27. - 28. maj 2005, Hotel Planja na Rogli Petek, 27. maj 2005 dr. Rok Orel, dr. med., specialist pediater, Pediatriœna klinika Ljubljana Probiotiki - nova spoznanja in moænosti uporabe prim. Marjeta Sedmak, dr. med., Pediatriœna klinika Ljubljana Prepoznavanje in zdravljenje prebavnih motenj pri dojenœkih Predavatelj iz stomatoloøke klinike v Ljubljani Zdravljenje paradontalnih bolezni Urban Groleger, dr. med., spec, Psihiatriœna klinika Ljubljana Samomorilno vedenje: kaj lahko naredimo? Urban Groleger, dr. med., spec, Psihiatriœna klinika Ljubljana (Ne)varna raba psihotropnih zdravil: nad in pod pultom Satelitske teme *** Sobota, 28. maj 2005 Obœni zbor Dr. Darja Frankiœ, mag. farm., Lekarniøka zbornica Slovenije Regulacija poklicev v EU in Sloveniji Tonœka Godina, univ. dipl. filolog, Glota Nova Komunikologija 17. simpozij Sekcije farmacevtskih tehnologov PAT - PROCESNE ANALIZNE TEHNOLOGIJE V FARMACEVTSKI IN KEMIJSKI INDUSTRIJI œetrtek, 9. junija 2005 Lek farmacevtska druæba d.d., Ljubljana velika predavalnica v PIC-u Mag. Breda Velkovrh-Remec, Lek farmacevtska druæba d.d. Uvodno predavanje - PAT tehnologije v farmacevtski industriji dr. Christian Werner, Bruker Optics Online and lab applications of NIR spectroscopy Andrej Mohar, dipl. ing. str., Euromix d.o.o. Merilniki vlage - zagotavljanje natanœnosti, sledljivosti in zanesljivosti Urøka Økof, mag. farm., dr. Janez Kerœ, Lek farmacevtska druæba d.d. PAT v proizvodnji trdnih farmacevtskih oblik dr. Tomas Vermeire, Collette On line monitoring of processes in high sheare mixers / granulators (mixing and / or granulation) dr. Rok Dreu, Fakulteta za farmacijo Modeliranje tehnoloøkih procesov z numeriœno analizo tokov (CFD) dr. Martin Kraft, Ctr, Villach ( Beljak) Vibrational Spectroscopy in Process Analysis Keith Racman, dipl. ing., Mettler Toledo Procesne analizne tehnologije za spremljanje kristalizacijskih procesov dr. Matej Kupljenik, Siemens Uporaba plinske kromatografije za spremljanje kemijskih in tehnoloøkih procesov farm vestn 2005; 56 Navodila avtorjem Prispevke, ki so namenjeni objavi v Farmacevtskem vestniku, avtorji poøljejo na naslov glavne urednice Farmacevtskega vestnika: dr. Andrijana Tivadar, mag. farm. Fakulteta za farmacijo Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana tel: 00 386 1 476 95 00 e-naslov: adrijana.tivadar@ffa.uni-lj.si Strokovne œlanke in druge prispevke objavljamo v slovenskem jeziku, po dogovoru z uredniøtvom tudi v angleøkem. Vsi poslani rokopisi morajo biti jezikovno in slogovno neoporeœni. Uporabljena terminologija mora biti ustrezna, s posluhom za uveljavljanje ustreznih strokovnih izrazov v slovenskem jeziku. Navajanje zaøœitenih imen zdravil in drugih izdelkov ali imen proizvajalcev je nedopustno. Dovoljeno je le v poglavju Materiali in metode, izjemoma pa øe v primeru, œe se objavi popoln seznam vseh na træiøœu dostopnih izdelkov. Strokovni œlanki so recenzirani, kar pomeni, da bodo avtorji oddali najmanj dve verziji besedila: t. i. prvo verzijo, ki jo uredniøtvo poølje najmanj dvema recenzentoma v strokovno oceno, in t. i. konœno verzijo. Med postopkom ugotavljanja primernosti prispevka za objavo v Farmacevtskem vestniku je zagotovljena tajnost. Prvo verzijo predstavljajo trije na papir natisnjeni izvodi prispevka, na katerih avtorji niso imenovani, slike in preglednice pa so vkljuœene v besedilo, ter prispevek v elektronski obliki. Avtorji strokovnih œlankov priloæijo lastnoroœno podpisan spremni dopis z naslednjimi podatki: naslov prispevka, imena in priimki avtorjev z vsemi nazivi, imena in naslovi inøtitucij, v katerih so zaposleni, telefonska øtevila in elektronski naslov kontaktne osebe, in izjavo, da prispevek øe ni bil objavljen ali poslan v objavo v drugo revijo, ter da se z vsebino strinjajo vsi soavtorji. V primeru ponatisa slik ali drugih elementov v prispevku mora avtor priloæiti dovoljenje zaloæbe, ki ima avtorske pravice. Rokopisi strokovnih œlankov praviloma obsegajo najveœ 20.000 znakov, vkljuœno s presledki, obseg prispevkov za rubriki zanimivosti iz stroke in iz druøtvenega æivljenja je lahko najveœ 6.000 znakov vkljuœno s presledki. Prispevki za rubriko osebne vesti ne smejo presegati 3.000 znakov vkljuœno s presledki. Prispevke o osebnih vesteh objavlja uredniøtvo ob jubilejih, smrti ali za posebne doseæke v aktualnem obdobju. Uredniøtvo si pridræuje pravico, da po strokovni presoji prispevke skrajøa ali objavi daljøe prispevke. Vsebina naj bo sistematiœno strukturno urejena in razdeljena na poglavja (izvirni raziskovalni œlanki naj imajo najmanj naslednja poglavja: Uvod, Materiali in metode, Rezultati in razprava), vsak prispevek pa mora imeti øe Povzetek v slovenskem in angleøkem jeziku (vsak po najveœ 150 besed) in najveœ 5 kljuœnih besed v slovenskem in angleøkem jeziku. Obvezni poglavji sta øe Sklep in Literatura, takoj za povzetkom in kljuœ-nimi besedami pa naj bo øe Kazalo vsebine. Besedilo (Times New Roman 12, razmik vrstice 1,5) naj bo obojestransko poravnano. Slike in preglednice morajo biti opremljene s pripadajoœim besedilom v slovenskem in angleøkem jeziku. Vsako trditev je potrebno potrditi z literaturnim virom, zaporedno øtevilko literaturnega vira pa navesti na koncu trditve, v oklepaju pred piko. Œe je referenc veœ, so øtevilke loœene z vejicami in presledki, npr. (1, 3, 8). Na koncu prispevka naj bo navedenih najveœ 30 literaturnih virov, po vrstnem redu, kot se pojavljajo v besedilu: 1. Obreza A. Vanadij v æivem organizmu in farmaciji. Farm Vestn 2003; 54: 713–718. 2. Danesh A, Chen X, Davies MC et al. The discrimination of drug polymorphic forms from single crystals using atomic force microscopy. Pharm Res 2000; 17 (7): 887–890. 3. Doekler E. Cellulose derivatives. In: Peppas NA, Langer RS. Advances in polymer science 107; Biopolymers I. Springer-Verlag, 1993: 200–262. Konœna verzija: Avtor stokovnega œlanka prejme po opravljenem recenzijskem postopku najmanj dve strokovni oceni in navodila glede sprejetja v objavo in potrebnih popravkov. Uredniøtvo priœakuje, da bo avtor pripombe recenzentov in uredniøtva upoøteval in najkasneje dva tedna po prejetju recenzij poslal popravljen prispevek v elektronski obliki na e-naslov: , ter eno natisnjeno verzijo besedila na zgornji naslov. Vse slike morajo biti shranjene v ustreznem slikovnem formatu (zaæeleno v jpg, bmp), tudi v natisnjeni verziji je potrebno slikovni material priloæi-ti loœeno od besedila, oøtevilœeno in oznaœeno s pripadajoœimi podnapisi. Fotografije morajo biti posnete z visoko loœljivostjo, najmanj 250 do 300 dpi, v enakih velikostih, kot jih avtor æeli objaviti oz. prilagojene obliki revije. Naslov prispevka (v slovenskem in angleøkem jeziku), naslovi poglavij in podpoglavij naj bodo napisani krepko, vendar z malimi œrkami (kakor v stavku). V konœni verziji morajo biti pod naslovom prispevka v slovenskem in angleøkem jeziku napisana polna imena vseh avtorjev brez nazivov. Imena in priimke vseh avtorjev z nazivi, skupaj z imeni in naslovi ustanov, v katerih so zaposleni, je potrebno navesti loœeno na prvi strani. Elektronska in natisnjena verzija morata biti identiœni. Korekture: Krtaœne odtise prispevka je avtor dolæan natanœno pregledati in oznaœiti nujne popravke (tiskarske økrate), s katerimi ne sme posegati v vsebino prispevka. Korekture poølje avtor v treh delovnih dneh na zgornji naslov. Prvi avtor prejme 10 separatnih kopij œlanka in en izvod Farmacevtskega vestnika brezplaœno. farm vestn 2005; 56 farm vestn 2005; 56 45 46 farm vestn 2005; 56