PREDSTAVITEV 
NOVOSTI:
ZAKAJ 
JE RECEPTOR HER.2 POMEMBEN PRI
RAKU DOJKE?
Vesna Cizej
Kaj 
je 
receptoľ HER-2?
Normalno rast celic uravnava več dejavnikov, med katere sodijo protoonkogeni in geni za
zaviranje rasti tumorjev. Razmerje med omenjenimi geni je 
ključnega pomena za normalno
"zdravo" rast celic. Protoonkogeni vplivajo na rastne faktorje in njihove receptorje, posledicaje
povečana rast celic. DruŽina receptorjev humanih epidermalnih rastnih faktorjev (HER) je 
ena
najbolje raziskanih skupin receptorjev pri raku dojke. DruŽina HER je 
sestavljena iz 4 genov
(HER-1, 
HER-2, HER-3 in HER-4).
Struktura in delovanje receptorja HER-2
cen za HER-2 najdemo na dolgem delu kromosomašt. 17 (Coussens 
et al, l985). Normalne
celice vsebujejo dve kopiji gena HER-2. HER-2 in še preostali trije člani družine HER so
transmembranski receptorji tirozinske kinaze, ki spodbujajo rast celic. Aktivacija receptorja
HER-2 povzroči aktivacijo genov.
Aktivacija receptorja HER-2 je 
odvisna od t.i. ligandov (majhnih 
molekul) in preostalih
receptorjev družine HER (Connely 
and Stern 1990). Ligandi, ki so vključeni v aktivacijo
receptorja HER-2, vsebujejo med drugim tudi epidermalni rastni faktor (Akiyama 
et al, 1988).
Dognano je, 
da lahko ligandi aktivirajo receptor HER-2 le, če je povezan s preostalimi
receptorji HER v heterodimeľ (HER-2 * 
HER-I, HER-2 
- 
HER-3, HER-2 
- 
HER-4) (Alroy 
et
al,1997).
V normalnih celicah lahko najdemo receptor HER-2 v centralno živčnem sistemu (CŽS),
kosteh, mišicah, koŽi, srcu, pljučih in intestinalnem epitelu (Coussens 
et al, l985), kjer vpliva
na normalno rast celic,
Vloga ľeceptorja HER-2 pľĺ ľaku
V številnih študijah so ugotovili, daje pľi velikem številu bolnikov z rakom povečana sinteza
receptorja HER-2' odvisno od vrste bolezni. Povečano sintezo receptorja HER-2 so našIi
Mag. sci. Vesna Cizej, dipl. iłlž. 
farn., 
Hofrnann-La Roche Ltd., Podružnica Ljubljana
8l

predvsem pri raku dojke 
(slamon et al, 1989), ovarija 
(slamon et al, 1989), pankreasa (Lei et
;l, lsss) in raku plju8 (Wiener et al, 199o) ter še nekaterih drugih 
(kolon, mehur, ledvica,"')'
Po navadi 
je odstótek tumorjev, ki izkazujejo povečano aktivnost gena manjši, kot 
je odstotek
tumorjev, Ři izkazujejo povečano sintezo HER-2 receptorja. Kadar 
je gen za HER-2 okrepljen
in se 
-receptor 
HBŔ-z sintetizira v večjih količinah, 
je zelo verjetno, da povečana sinteza
receptorja HER-2 igra pomembno vlogo pri razvoju tumorja in nadaljevanju bolezni.
Če 
je navzoča le povečana količina receptorja HER-2, ni pa okrepljen gen HER-2' ni
popálno*u jasen vpliv receptorja HER-2 na razvoj tumorja 
(HER-2 Monografija, 1999 -
Roche).
Pri raku dojkeje okrepljen gen HER-2 pĺi 15-3Ovo bolnic, receptor HER-2 pa najdemo povečan
v malo višjem odstotku. Pozitivni status HER-2 najdemo pri pribliŽno 307o bolnic z
metastatskim rakom dojke. Raven proteinov HER-2 na površju celic HER-2 pozitivnih bolnic
z rakom dojkeje 10 do 100-krat večji kot pri normalnem epitelu dojk'
Količine HER-2 receptorja pń npr. pljučnem raku najdemo pri 60-10vo bolnikov, vendar 
je
okrepljenost gena HER-2 mnogo manjša.
82

Vplĺv ľeceptorja HER-2 na pľognozo (napoved) poteka boleznĺ
Študije pri raku dojke (Hynes in Stern, l994) so pokazale, daje slabši potek bo|ezni povezan s
pozitivnim statusom receptorja HER-2. Podobni rezulari so bili tudi pri raku ovarija (Berchuck
et al' l99l)' pljuč (Kern et al, l990), mehurja (Neal et al, l990), pankreasa (Lei et al, l985)...
Pri raku dojke so retrospektivno analizirali 47 študij s skupaj l5.000 bolniki (Ross and Fletcher,
1998) in ugotovili, daje HER-2 dejansko slab prognostični dejavnik za potek bolezni. Status
HER-2 ima tudi vpliv na odziv na hormonsko zdravljenje in kemoterapijo. V študijah (Bianco
et al' 1998) so ugotovili, da so bolnice s pozitivnim statusom HER-2 bolj rezistentne na
zdravljenje s tamoksifenom. Rezultat zdravljenja s tamoksifenom je pri bolnicah s pozitivnim
receptorjem HER-2 po navadi slabši (nekateľe 
študÜe (Muss et al, 1999) pa kažejo tudi na to,
da receptor HER-2 morda nima tako zelo velikega vpliva na potek zdravljenja).
Vpliv statusa HER-2 na učinkovitost kemoterapije je 
zelo odvisen od vrste uporabljene
kemoterapije in odmerkov (HER-2 MonogľaÍija, 1999 - Roche).
Ker je 
receptor HER-2 tako zelo pomemben pri razvoju in poteku malignih sprememb, so
znanstveniki začeli načrtovati zdravilne učinkovine' ki bi ta receptoĺ zavĺle.Tako imamo danes
na voljo prvo monoklonalno protitelo (trastuzumab), 
ki se veže selektivno na receptor HER-2
in ga tako zavre' Trastuzumab (Herceptinä) je 
zdravilo, ki gaje ameriška FDA registrirala leta
1999 za zdravljenje metastatskega raka dojke pri bolnicah s pozitivnim statusom HER-2 v
Ameriki. V Evropski skupnosti so Herceptinä registrirali 30. Avgusta 2OOO. Zaradi zel,o
specifičnega delovanja na receptor HER-2, je 
Herceptinä učinkovito in vamo zdravilo, brez
stranskih učinkov, povezanih s kemoterapijo (Herceptin, 
Monograflja, 2000, Roche).
Zaključek
Receptor HER-2 je 
zelo pomemben dejavnik, še posebej pri bolnicah z rakom dojke. Nakazuje
slabši potek bolezni in specifičen odgovor na hormonsko zdĺavljenje in kemoterapijo. Kljub slabši
prognozi poteka bolezni pa bodo imele v bližnji prihodnosti 
bolnice moŽnost zdravljenja s
speciÍičnim protitelesom proti antigenu HER-2. Herceptinä je 
učinkovito in vamo zdravilo za
bolnice z metastatskim rakom dojke, ki imajo pozitivni status HER_2.
Literatura:
l. Akiyama T. et al, Tumor promoter and epidermal growth factor stimulate phosphorylation 
of the c_eĺbB_
2 gene product in MKN-7 human adenocarcinoma cells. Molecular Cellular Biology 8, l99g: l019- 1029;
2' Alĺoy I., Yarden 
l The ErbB signaling network in embryogenesis and oncogenesis: signal diversification
through ligand-receptor combinatorial interactions. FEBS Letters 410, 1997: 
g3-g6;
3' Berhuck A. et aI, overexpĺession of HER-2/neu in endometrial cancer is associated with advance stage
disease. Am I obstet Gynecol,1999;16415-20;
4' Bianco A.R. et al, 20 year update of the Naples Gun tľial of adjuvant breast canceľ therapy: evidence of
interactionbetweenc-erb-B2expressionandtamoxifenefficacy.ProcAmsocClinOncol 
l99g;17:97a;
I
83

5. Conelly P.A., Stem D.F.' The epidermal growth factor Íeceptor and the product of the neu proto-
oncogene are members of a receptor tyrosine phosphorylation cascade. Pľoceedings of the National
Academy of Sciences USA 87, 1990:6054-6051;
6. Coussens L. et al, Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EcF ľeceptor shares
chromosomal location with neu oncogene. Science 230: 1132-1139;'7. Hynes N.8., Stern D.F., The
biology of erbB-}tneulHBR-} and its role in cancer. Biochimicaet BiophysicaActa 1198, 1994:165'
l 84;
8. Kern J.A. et al, pl85neu expression in human lung adenocarcinomas pĺedicts shortend survival. Cancer
Res, 1990;50:5185-7;
9. Lei S. et al, oveľexpression of HER2/neu oncogene in pancreatic cancer correlates with shortened
survival. Inteľnational Journal of Pancľeatology l7, 1995: l5-2|;
l0. Muss H. et al, Lack of interaction of tamoxifen 
(T) use and ErbB'2lHeĺ-Żlneu 
(H) expression in CALGB
854l: a randomized adjuvant tńal of three diferent doses of cyclophosphamide, doxorubicin and
fluorouracil (CAF) in node_positive pńmary breast cancer (BC)' Proc Am Soc Clin oncol, 1999; l8: 68a;
I l. Neal D.E. et al, The epidermal growth factor receptor and the prognosis of bladder cancer. Cancer, 1990;
65: 1619-25;
l2. Ross J.S.' Fletcher J.A., The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factoĘ pľedictive factor
and target for therapy. Stem Cells, 1998: 16:413-28l,
I 3. Slamon D. et al, Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science
244:'107 -712:
14.Weiner D.B. et al, Expĺession ofthe neu gene_encoded protein (Pl85neu) in human non_small cell
carcinomas of the lung. Cancer Reseaĺch 50: 42l-425;
84