Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 54 Uvod Rak materničnega vratu preprečujemo s pravo- časnim odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb. Cervikalno intraepitelijsko neoplazijo (CIN) v brisih materničnega vratu (BMV) odkriva- mo z dobro organiziranim presejalnim programom ZORA (1). Incidenca CIN je večja v reproduktivnem obdobju (2). Po Bethesda klasifikaciji BMV razvr- ščamo v negativne in patološke (3) . Preiskovanke s patološkimi brisi, ki so opredeljeni kot atipične ploščate celice neopredeljene (APC-N), spremlja- mo konzervativno s citologijo in triažnim testom za dokaz onkogenih genotipov humanih papiloma virusov (HPV), Hybrid Capture 2 (hc2). Pri BMV, kjer ugotavljamo ploščatocelično intraepitelijsko lezijo visoke stopnje (PIL-VS), je priporočena kolposko- pija in ciljana biopsija (4). Z biopsijo potrjene CIN zdravimo z uporabo ablativne ali ekscizijske meto- de. V prispevku je predstavljeno zdravljenje bolni- ce s patološkim brisom ob negativnem triažnem testu HPV. Prikaz primera Sedeminštiridesetletna bolnica je redno opravljala triletne preventivne preglede z odvzemom brisa materničnega vratu (BMV). Rodila je dvakrat, spla- vila ni. Menstruacije so bile redne, kontracepcije ni uporabljala. Ob rednem ginekološkem pregledu je Analiza primera Potek zdravljenja bolnice s patološkim brisom in negativnim testom HPV Tatjana Kodrič 1 , Kristina Gornik Kramberger 2 , Simona Hutter Čelik 2 , Helena Gutnik 3 , Rajko Kava- lar 2 , Alenka Repše Fokter 2,4 1 Zdravstveni dom Lenart, Maistrova ulica 22, Lenart v Slovenskih goricah 2 UKC Maribor, Ljubljanska 5, Maribor 3 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 4 Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5, Celje Povzetek Presejalni program zgodnjega odkrivanja raka materničnega vratu temelji v Sloveniji na citološkem pregledu brisov materničnega vratu. V primeru patološkega citološkega izvida je potrebno opraviti tudi dodatne diagnostične preiskave in načrtovati ustrezno zdravljenje. Čeprav je velika večina pre- drakavih in rakavih bolezenskih sprememb na materničnem vratu pogojena s HPV-okužbo, pa se je potrebno zavedati, da obstoja možnost bolezni redko tudi pri populaciji z negativnim izvidom testa HPV. Ključne besede: patološki bris BMV, negativni test HPV, VTD-CIN3, AIS, LLETZ bil odvzet BMV. V brisu so bile vidne atipične celice, ki smo jih opredelili kot APC-N. Ponovni kontrol- ni bris, odvzet po dveh mesecih, je bil patološki z zmerno diskariozo celic ploščatega epitela. Bolnica je bila povabljena na ponovni odvzem brisa in kol- poskopsko preiskavo. Ob odvzemu tretjega BMV je bila opravljena kolposkopija, ki ni potrdila visoko- tvegane displazije (VTD). V tretjem odvzetem BMV so bile prisotne hudo diskariotične celice, citolog je priporočal ciljano biopsijo (Slika 1). Bolnica je bila ponovno povabljena na kolposkop- sko preiskavo, ki je bila opravljena devet mesecev po prvem patološkem citološkem izvidu. Ob po- novni kolposkopski preiskavi so bile vidne patolo- ške spremembe na materničnem vratu. Kolposko- pija je bila ustrezna, transformacijska cona vidna v celoti (TZ tip 1). Lezija je bila na ektocerviksu, viden je bil grob mozaik, z jodom se sprememba ni obar- vala. Ocenjena je bila kot VTD (Slika 2). Opravili smo biopsijo, histološka preiskava tkivne- ga vzorca pa je potrdila CIN 2 in CIN3, koilocitozo, opisane so bile tudi celice z znaki izrazite celične in jedrne atipije. Pri bolnici je bil odvzet tudi bris za dokaz onkogenih HPV, ki pa je bil negativen. Bol- nica je bila napotena na operativno zdravljenje. Iz- vršena je bila konizacija po Scottu. V konusu je pa- tolog v področju transformacijske cone (TZ) opisal CIN 2 in CIN 3 ter adenokarcinom in situ – AIS (Slika ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 54 22.4.2013 15:29:10 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 55 3, Slika 4). Imunohistokemična reakcija na p16, ki smo jo opravili naknadno, je bila pozitivna na dis- plastičnem ploščatem in žleznem epiteliju (Slika 5). Slika 1. Hudo diskariotične ploščate celice (Papa- nicolaou, x40) Slika 2. Kolposkopska slika VTD (grob mozaik) Slika 3. CIN 2 in CIN 3 (HE, x20) Konus ni bil izrezan v zdravo, zato je bila bolnica ponovno operirana. Opravljena je bila vaginalna histerektomija z levostransko odstranitvijo adne- ksov. Histološka preiskava je na materničnem vratu v področju TZ pokazala večslojni epitel z znaki CIN 2, endocervikalno pa materničnem vratu v podro- čju TZ pokazala večslojni epitel z znaki CIN 2, endo- cervikalno pa je bila na žleznem epitelu vidna dis- plazija. Po operaciji ni bilo zapletov, kontrolne pre- glede opravlja bolnica pri izbranem ginekologu. Slika 4. CIN 3 v žlezi in displazija žleznega epitelija visoke stopnje (HE, x 40) Slika 5. Pozitivna reakcija na p16 pri displastičnih spremembah, normalen endocervikalni epitel je p16 negativen (p16, x40) Razprava Rak materničnega vratu se razvija postopoma iz predrakavih sprememb. Citološka preiskava je temeljna presejalna metoda. Njena napovedna vrednost za CIN 2+ je okoli 53% . V primeru pato- loškega citološkega izvida dokazujemo še okužbo z onkogenimi genotipi HPV. V »Smernicah za ce- lostno obravnavo žensk s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu« so navedene indikacije za uporabo triažnega test HPV (4). S testom HPV ocenjujemo tveganje za CIN2+. Test HPV je bolj ob- čutljiv, njegova negativna napovedna vrednost je 99%. Tudi ASCCP (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology) priporoča test HPV (5). Tve- ganje za pojav visoko tvegane displazije je pri HPV negativnih ženskah enako kot pri negativni citolo- giji (6, 7). Ženske z negativnim testom HPV lahko varno vrnemo v presejanje. Pri tem pa je potrebno upoštevati dejstvo, da obstoja tudi redka možnost ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 55 22.4.2013 15:29:13 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 56 HPV-negativnega izvida pri ženski s citološkim iz- vidom PIL-VS (8), zato je seveda potrebno pri na- črtovanju zdravljenja upoštevati vse algoritme in zdravo kmečko logiko. Zaključki 1. Strokovne smernice so izjemno pomemb- ne in jih je potrebno upoštevati, vendar nikoli ne morejo odgovoriti na vse dileme, s katerimi se srečuje lečeči zdravnik/gine- kolog, ki je odgovoren za vse diagnostične in terapevtske postopke. 2. Pri odkrivanju in zdravljenju pacientk s CIN je potrebno upoštevati vse klinične znake in vse diagnostične metode, ki so na razpo- lago. 3. Zavedati se moramo, da obstoja možnost bolezni tudi pri HPV negativnih ženskah in ukrepati v skladu s patološkim citološkim izvidom. Kolposkopija je subjektivna diagnostična meto- da, njena občutljivost je 80%. Zelo je pomembna pri načrtovanju in izbiri zdravljenja. Uporabljamo jo v skladu s strokovnimi smernicami (4). S kolpo- skopsko preiskavo ocenjujemo stopnjo predraka- ve spremembe, velikost, lokalizacijo in izberemo mesto za odvzem tkivnega vzorca (9, 10). ASSCP priporoča odvzem dveh ali več vzorcev tkiva za histološko preiskavo in endocervikalno kiretažo, če transformacijska cona TZ ni vidna v celoti (5) . Za opis sprememb in ločevanje različnih stopenj displazij uporabljamo terminologijo IFCPC (Inter- national Federation for Cervical Pathology and Col- poscopy)(11). Dokončno diagnozo CIN potrdimo z ekscizijo celotne površine materničnega vratu in histološko preiskavo (12). Izbira načina zdravljenja in tehnike je individualna. Pri višji stopnji CIN upo- rabljamo ekscizijsko metodo (LLETZ, konizacija), pri nižjih stopnjah CIN pa ablacijsko. Patolog oceni velikost vzorca, robove konusa in določi stopnjo displazije. Če je po zdravljenju CIN3 in AIS konus izrezan v zdravo, opravljamo preglede v razmiku 6 mesecev z odvzemom BMV in testa HPV. Histerek- tomija je priporočena pri bolnicah z AIS, ki niso več v rodnem obdobju. Pri konusih, kjer robovi niso iz- rezani v zdravo, je priporočena histerektomija (13, 14, 15). Literatura 1. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu. Onkološki inštitut Ljubljana. Dostopno na: 2. Wright TC Jr., Massad LS, Dunton CJ et al. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology- sponsored Consensus Conference:2006 consensus guidelines for the management of women with ab- normal cervical cancer screening test. Am J Obstet- Gynecol 2077; 1974(4): 346–355. 3. Solomon D, Nayar R. The Bethesda system for re- porting cervical cytology. Definitions, criteria and explanatory notes.2 nd ed. New York: Springer Verlag 2004. 4. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B,Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki institut Ljubljana; 2011. 5. American Society for Colposcopy and Cervical Pa- thology 6. Arbyn H, Ronco G,Antilla A, Meier CJ, Poljak M,Ogilvie G et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine. 2012; 30 suppl.5: 88–99. 7. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J et al. Human papilloma virus and cervical cancer. Lancet. 2077; 370 (9590): 890–907. 8. Tarkkanen J, Auvinen E, Nieminen P , et al. HPV DNA testing as an adjunct in the management of patients with low grade cytological lesions in Finland. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2007; 86: 367–72. 9. Girardi F. Treatment of preinvasive cancer lesions. Recent Advances in Cervical Cancer. 2012: 153–165; Transworld Research Network. 10. Wright TC Jr., Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. American Society for Col- poscopy and Cervical Pathology-sponsored consen- sus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcino- ma in situ. Am J ObstetGynecol 2077; 197: 340–345. 11. Bornstein J, Bentley J, Bosze P, Girardi F, Haefner H, Menton M, Perrotta M,Prendville M, Russell P , Sideri M, Strander B, Torne A, Walker P. 2011. I.F.C.P No- menclature Committee. World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy Rio de Janeiro, July 5 th 2011. 12. American College of Obstetricians and Gynecolo- gist, ACOG Practice Bulletin No. 99: Management of abnormal Cytology and histology. Obstet. Gynecol. 2008; 112 (6): 1419–1444. 13. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ et al. 2006 consen- sus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcino- ma in situ. J Low Genit. Tract Dis 2008. Jan; 12 (1): 63. 14. Bentley J. Colposcopic management of abnormal cervical cytology and histology. J Obstet. Gynaecol. Can. 2012 Dec; 34 (12): 1188–202. 15. Takač I. Sodobno zdravljenje predrakavih spre- memb materničnega vratu in sledenje. Obnovitveni kolposkopski tečaj (2012; Ljubljana), marec 2012: Ljubljana. Združenje za ginekološko onkologijo, kol- poskopijo in cervikalno patologijo SZD, 2012. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 56 22.4.2013 15:29:13