PolonaKoritnik1,NejcPavšič2,KatjaProkšelj3 Marfanov sindrom: izziv za kardiologe Marfan Syndrome: A Challenge for Cardiologists IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:dednabolezen,redkebolezni,večorganskabolezen,vezivnotkivnabolezen,bolezniaorte Marfanov sindrom je večorganska avtosomno dominantna vezivnotkivna bolezen. Naj- pogosteje prizadene oči, skelet in srčno-žilni sistem. Bolezen je največkrat posledica muta- cije gena FBN1 (angl. fibrilin 1), ki zapisuje eno izmed glavnih sestavin mikrofibrilov zunajceličnega matriksa, fibrilin 1. Pomanjkanje fibrilina 1 vodi v oslabelost vezivnega tkiva, hkrati pa je moteno tudi uravnavanje signalne poti transformirajočega rastnega dejavnika β. Diagnoza je klinična in temelji na posodobljenih Ghentskih kriterijih. Dve glavni značilnosti kriterijev sta dilatacija (ali disekcija) bulbusa aorte in dislokacija oče- sne leče. Disekcija aorte je glavni vzrok za visoko umrljivost bolnikov z Marfanovim sin- dromom. Prav zato je ključnega pomena redno ultrazvočno spremljanje širine aorte in pravočasno ukrepanje. Preden so preventivni kirurški posegi na aorti postali del vsakdanje prakse, je bila povprečna življenjska doba bolnikov okoli 40 let. Temelj zdravljenja z zdra- vili predstavljajo zaviralci β-adrenergičnih receptorjev in sartani, s katerimi upočasnju- jemo širjenje aorte. Poseben izziv za kardiologe predstavljajo bolnice z Marfanovim sindromom v rodni dobi, saj je nosečnost pomemben dejavnik tveganja za disekcijo aorte. S preglednim člankom smo želeli predstaviti glavne genetske in klinične značilnosti Marfanovega sindroma, diagnostične kriterije, možnosti zdravljenja in prikazati lastne izkušnje in rezultate obravnave bolnikov z Marfanovim sindromom. aBSTRaCT KEYWORDS:inheriteddisease,raredisease,multiorgandisease,connectivetissuedisease,aortopathies Marfan syndrome is an autosomal dominant disorder of connective tissue. It is a mul- tisystem disorder, which most commonly affects the skeletal, ocular and cardiovascular systems. It is caused by mutations in the FBN1 gene, the encoding protein fibrillin-1, which is responsible for the normal architecture of extracellular matrix and the regula- tion of transforming growth factor beta pathway. Diagnosis relies on revised Ghent cri- teria, with aortic root dilatation (or dissection) and ectopia lentis being the two cardinal clinical features. Aortic dissection is the most common cause of mortality in patients with Marfan syndrome. Before prophylactic aortic root surgery became a standard procedu- re, the life expectancy of these patients was around 40 years. Regular echocardiographic 1 PolonaKoritnik,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;koritnik.polona@gmail.com 2 NejcPavšič,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloška cesta7,1000Ljubljana 3 Doc.dr.KatjaProkšelj,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana 85MedRazgl.2021;60(1):85–95 • Pregledni članek istih mutacijah je odkrivanje povezav geno- tipa s fenotipom zelo težavno (8). Posledica mutacije gena FBN1 je motena sinteza fibrilina 1, ki je glavna strukturna kompo- nenta mikrofibril zunajceličnega matriksa (9). Mikrofibrile služijo kot podlaga za odla- ganje elastina. Fibrilin 1 je tako odgovoren za elastičnost sten arterij in ohranjanje nor- malne oblike arterij kljub nenehnim hemo- dinamskim spremembam (10, 11). V očesu mikrofibrile povezujejo ciliarno telo z lečo. V zadnjih letih ugotavljajo, da fibrilin 1 ni odgovoren le za normalno strukturo zunaj- celičnega matriksa, temveč ima pomembno vlogo tudi pri uravnavanju signalne poti transformirajočega rastnega dejavnika β (angl. transforming growth factor β, TGF-β) (12). TGF-β je beljakovina, ki nadzoruje celično proliferacijo. Fibrilin 1 veže TGF-β in s tem prepreči njegovo aktivacijo. Kombi- nacija nenormalne strukture zunajcelične- ga matriksa, prekomerne aktivacije TGF-β in motene povezave med celico ter zunaj- celičnim matriksom je odgovorna za feno- tipsko raznolikost MS (13). KLINIČNa SLIKa MS je večorganska bolezen, ki najpogosteje prizadene oči, skelet in srčno-žilni sistem. Prizadeta so lahko tudi pljuča, koža in osred- nji živčni sistem. Skelet Spremembe na skeletu sodijo med najočit- nejše klinične znake MS. Za bolezen so zna- čilni nesorazmerno dolgi udi in prsti ter zmanjšano razmerje med zgornjim in spod- 86 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe monitoring of the ascending aorta is crucial for early detection of aortic dilatation and prophylactic aortic root surgery. Both β blockers and angiotensin II receptor blockers have been shown to slow the progression of aortic dilatation and are nowadays considered stan- dard medical therapy. Pregnancy is challenging in women with Marfan syndrome as it is a known risk factor for aortic dissection. In this review article, we aimed to demon- strate genetic and clinical features, diagnostic criteria and therapeutic measures, and to present our own experience in the treatment of patients with Marfan syndrome. UvOD Marfanov sindrom (MS) je ena izmed naj- pogostejših dednih bolezni vezivnega tkiva, ki se deduje avtosomno dominantno. Pojav- lja se na 3000–5000 rojstev, v 25 % se poja- vi sporadično (1). Najpogosteje je povezan z mutacijo gena FBN1 (angl. fibrilin 1), ki zapisuje beljakovino fibrilin 1. Bolezen je leta 1896 prvič opisal pediater Antoine- -Bernard Marfan, ki je pri 5-letni deklici opazil nenavadno dolge in ozke prste ter deformirano hrbtenico. MS prizadene več organskih sistemov, najpogosteje oči, ske- let in srčno-žilni sistem. Glavni vzrok obo- levnosti in umrljivosti so prav srčno-žilni zapleti, predvsem aortna disekcija kot posle- dica dilatacije ascendentne aorte (2). Dia- gnoza je klinična. Prvi t. i. Berlinski dia- gnostični kriteriji so bili izdani leta 1986 (3). Od takrat so kriterije ob novih genetskih in molekularnih spoznanjih večkrat priredili (4). Trenutno za postavljanje diagnoze upo- rabljamo posodobljene Ghentske kriterije, ki so bili izdani leta 2010 (5). V članku pri- kazujemo glavne značilnosti bolnikov z MS in način spremljanja ter zdravljenja te redke bolezni, ki pa je povezana s poveča- no obolevnostjo za srčno-žilnimi bolezni- mi in zgodnjo umrljivostjo. gENETIKa IN paTOgENEZa Bolezen je v več kot 90 % povezana z muta- cijo gena FBN1 na kromosomu 15q21 (6). Poznanih je več kot 3000 različnih muta- cij gena FBN1, ki povzročajo vrsto patolo- ških sprememb (7). Zaradi velikega števi- la mutacij in raznolike klinične slike pri njim delom telesa. Prsni koš je lahko defor- miran anteriorno, kot kurja prsa (lat. pectus carinatum), ali posteriorno, kot vdrti prsni koš (lat. pectus excavatum). Značilna je pre- tirana mobilnost sklepov, vendar pa lahko pri nekaterih bolnikih opazujemo tudi zmanj- šano ekstenzijo komolca. Zaradi dolgih prstov in pretirano mobilnih sklepov lahko opazujemo t. i. znak zapestja in znak palca (slika 1, slika 2). Klinično so lahko prisotni 87MedRazgl.2021;60(1): Slika 1. Pretiranamobilnostsklepov. A B Slika 2.Znakzapestja(A)inpalca(B).Znakzapestjajepozitiven,kopriobjemanjukontralateralnegazapestja s konicopalcaprekrijemocelotennohtmezinca.Znakpalcajepozitiven,kocelotnadistalnafalangaadducira- negapalcasegačezulnarnirobdlani(brezalis pomočjopreostalihprstovzadoseganjepopolneaddukcijepalca). tudi torakolumbalna skolioza, protruzija acetabuluma kolka in plosko stopalo (lat. pes planus). Obrazne značilnosti so gotsko nebo, mikrognatija ali retrognatija, dolga in ozka lobanja (lat. dolichocephalia), padajoče veke in hipoplazija ličnic. Oči Dislokacija očesne leče je ena izmed dveh glavnih kliničnih izraženosti MS, ki je pri- sotna pri približno 60 % bolnikov (14). Bolniki lahko zelo zgodaj razvijejo kratko- vidnost. Opazujemo lahko tudi ravno rože- nico, hipoplastično šarenico, odstop mrež- nice, pojav glavkoma in katarakte pred 50. letom starosti in hipoplazijo ciliarnih mišic, kar vodi v moteno ožanje zenice. Srčno-žilni sistem Srčno-žilni zapleti so najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti. Najpogostejši so prolaps mitralne zaklopke brez regurguta- cije ali z njo, dilatacija ascendentne aorte, dilatacija glavne pljučne arterije in redke- je primarna kardiomiopatija (slika 3, slika 4). Dilatacija aorte, ki je druga glavna značil- nost MS, se pojavi pri 60–80% bolnikov (2). Najpogosteje je aorta razširjena na ravni Valsalvinih sinusov, vendar se lahko poja- vi po celotni dolžini aorte. Nevarnost disek- cije je odvisna od premera aorte, hitrosti širjenja premera in družinske anamneze neugodnega poteka bolezni. Aortna regur- gitacija je pogosto posledica dilatacije ascen- dente aorte, sama aortna zaklopka pa je večinoma morfološko normalna. Prolaps mitralne zaklopke najdemo pri 50–80 % bolnikov (15). Lističi mitralne zaklopke so podaljšani in zadebeljeni. Razširjena je lahko tudi glavna pljučna arterija. Razširitev, podobno kot pri aorti, največkrat zajema začetni del pljučne arterije, vendar pa je disekcija pljučne arterije za razliko od aorte zelo redka (16). Znižan iztisni delež (angl. ejection fraction) levega prekata je pri MS največkrat posledica volumske obremeni- tve levega prekata zaradi okvare zaklopk. V zadnjih letih se v literaturi pojavlja vse več primerov primarne kardiomiopatije (17, 18). 88 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe Slika 3.Naparasternalnemvzdolžnempresekujeprikazanadilatacijaascendenteaorte(puščica)naravni Valsalvinihsinusov. LV –leviprekat,Ao –ascendentnaaorta. DIagNOZa Zgodnje prepoznanje bolnikov z MS je klju- čnega pomena za prognozo bolezni, saj le z rednim kliničnim in slikovnim sledenjem preprečimo življenjsko ogrožajoče zaplete bolezni. Postavitev diagnoze je klinična in zahteva multidisciplinaren pristop. Poso- dobljeni Ghentski kriteriji temeljijo pred- vsem na dveh glavnih kliničnih značilno- stih MS, ki sta dilatacija (ali disekcija) bulbusa aorte in dislokacija očesne leče (5). V primeru negativne družinske anamneze za postavitev diagnoze zadostuje pristost- nost obeh glavnih kliničnih značilnosti ali ena glavna klinična značilnost in mutaci- ja gena FBN1 ali dilatacija bulbusa aorte v kombinaciji s sistemskimi znaki (tabela 1, tabela 2). Za postavitev diagnoze v prime- ru pozitivne družinske anamneze mora biti prisotna le ena od glavnih kliničnih zna- čilnosti ali pozitivni sistemski znaki. Prvi korak do diagnoze predstavljata anamneza, predvsem družinska, in klinični pregled, ob 89MedRazgl.2021;60(1): Slika 4.DilatacijaascendenteaortenaravniValsalvinihsinusov(puščica),prikazanaz MRIaorte.Ao –ascen- dentnaaorta. LV LA AO 4 3 2 1 Slika 5.Naparasternalnemprečnempresekujeaorto možnoizmeritinanivojuobročaaorte(1),bulbusa aorte(Valsalvinisinusi)(2), sinutubularnegastika (3)inproksimalneascendentneaorte(4)(19).AO – aorta,LV –leviprekat(angl.left ventricle),LA –levi preddvor(angl.left atrium). 90 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe nost prilagodimo glede na starost in tele- sno površino ter izračunamo vrednost Z (19). V vzdolžnem parasternalnem preseku oce- njujemo tudi morebiten prolaps mitralne zaklopke in morebitno mitralno regurgi- tacijo. Čeprav je aorta najpogosteje priza- deta v ascendentnem delu, predvsem na ravni Valsalvinih sinusov, pa je lahko pri- zadeta vzdolž celotnega poteka. Za celovit prikaz moramo zato poleg UZ srca in aorte opraviti tudi CT ali MR celotne aorte. Tabela 1. PosodobljenaGhentskaklasifikacijaMarfanovegasindroma(9).AoD –povečanpremeraortena ravniValsalvinihsinusov(angl.aortic root dilation)alidisekcijaaorte(angl.aortic dissection),Z –Z-vrednost premeraaorte,standardizirananastarostintelesnovelikost,DL –dislokacijaleče,MS –Marfanovsindrom, FBN1 –mutacijagenaFBN1 (angl.fibrilin 1). Brez družinske prizadetostia Z družinsko prizadetostjoa 1. AoD(Z ³2)inDL =MSb 1. DL =MS 2. AoD(Z ³2)inFBN1 =MS 2. sistemskiznakic > 7točk =MS 3. AoD(Z ³2)insistemskiznakic > 7 =MSb 4. AoD(Z ³2,čestarejšiod20let,Z ³3, 4. DLinFBN1=MS čemlajšiod20letalidisekcijaaorte) =MS a družinskaprizadetost –družinskičlanjeimelneodvisnopotrjenodiagnozopozgornjihkriterijih, bv odsotnostiznakov, značilnihzaostaleboleznivezivnegatkiva(Ehlers-Danlosovsindrom,Loeys-Dietzovsindrom,idr.),cglejtabelo2 katerem običajno odkrijemo predvsem zna- čilne sistemske skeletne znake. Ob velikem kliničnem sumu na MS je potrebna napo- titev na UZ srca in pregled pri oftalmologu. Z UZ srca ocenimo premer ascendentne aorte, aortno zaklopko in morebitno aortno regurgitacijo ter mitralno zaklopko in more- bitno mitralno regurgitacijo. Premer aorte izmerimo v parasternalnem vzdolžnem preseku. Izmerimo štiri značilne premere ascendente aorte (slika 5). Izmerjeno vred- Tabela 2. Točkovanjesistemskihznakov(9). Točkovanje sistemskih znakov Znakzapestjainpalca:3točke;znakzapestjaalipalca:1točka. Pectus carinatum:2točki;pectus excavatum alideformacijaprsnegakoša:1točka. Deformacijagležnja:2točki;ploskostopalo:1točka. Pnevmotoraks:2točki. Ektazijadure:2točki. Protruzijaacetabulakolka:2točki. Skoliozaalitorakolumbalnakifoza:2točki. Zmanjšanaekstenzijakomolca:1točka. 3od5obraznihznačilnostia:1točka. Strije:1točka. Miopija> 3dioptrije:1točka. Prolapsmitralnezaklopke:1točka. Zmanjšanorazmerjezgornji/spodnjisegmentinpovečanorazmerjeroke/višina:1točka. Največjemožnoštevilotočk:20;seštevek≥ 7predstavljapozitivnosistemskoprizadetost. a obrazneznačilnosti:dolihocefalija,enoftalmus,padajočeveke,hipoplazijaličnic,retrognatija NOSEČNOST IN pOROD Zaradi avtosomno dominantnega dedova- nja bolezni vsem bolnicam z MS v rodni dobi svetujemo posvet s kliničnim geneti- kom. Zaradi povečanih presnovnih potreb matere in ploda spremljajo nosečnost šte- vilne fiziološke spremembe. Volumen krvi in minutni volumen srca se med nosečnostjo povečata za 40–50%. Povečana raven estro- gena in progesterona v krvi privede do molekularnih sprememb v stenah velikih in srednje velikih arterij, ki vodijo v pove- čano tveganje za disekcijo aorte (20). Spre- membe se začnejo že zgodaj v nosečnosti, najbolj izrazite pa so v zadnjem trimesečju in do šest tednov po porodu ter predstavljajo pomemben dejavnik tveganja za disekcijo aorte ali poslabšanje srčnega popuščanja. Približno 3 % nosečnic z MS med nose- čnostjo utrpi disekcijo aorte (21). Premer aorte pred nosečnostjo in hitrost širjenja aorte med nosečnostjo sta najpomembnej- ša dejavnika tveganja za disekcijo. Povsem varnega premera aorte ni, a velja, da je tve- ganje pri premeru aorte < 40 mm sprejem- ljivo in znaša okrog 1 %, zato tem bolnicam nosečnosti ne odsvetujemo. Glede na pri- lagojeno razvrstitev Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) sodijo te bolnice v II.–III. razred tveganja za srčno-žilne zaplete v no- sečnosti (tabela 3). Nosečnost odsvetujemo bolnicam s premerom aorte > 45 mm oz. tistim, ki so v preteklosti utrpele disekci- jo (22). Bolnicam s premerom aorte >45mm pred morebitno nosečnostjo svetujemo kirurško zdravljenje aorte. Med nosečnostjo moramo bolnice redno klinično in ultraz- vočno spremljati, pogostost kontrol pa je odvisna od premera aorte. Ključnega pome- na je urejen krvni tlak, ki ga zdravimo pred- vsem z zaviralci β-receptorjev. Ob tem mora- mo spremljati rast ploda, saj lahko povzročijo zastoj rasti. Zaviralci angiotenzinskih recep- torjev in zaviralci angiotenzinske konver- taze so teratogeni, zato so med nosečnost- jo kontraindicirani. Jasnih smernic za način poroda pri bolnicah z MS ni. Priporočamo, da bolnice s premerom aorte > 45 mm ro- dijo s carskim rezom. Bolnice s premerom aorte < 40 mm lahko rodijo vaginalno, pri bolnicah s premerom med 40–45 mm pa se odločamo glede na posamezen primer (23). ZDRavLjENjE  Disekcija aorte predstavlja glavni vzrok umrljivosti bolnikov z MS. Življenjska doba bolnikov z MS je bila pred uvedbo preven- tivnih operacij aorte okoli 40 let. Z razvo- jem operativnih tehnik na odprtem srcu je danes njihovo preživetje podobno prežive- tju splošne populacije (24). Cilj zdravljenja bolnikov z MS je pred- vsem preprečevanje aortne disekcije. Zdrav- ljenje je lahko z zdravili ali kirurško, po- membno vlogo pa igra tudi zdrav življenjski slog. 91MedRazgl.2021;60(1): Tabela 3. Ocenatveganjasrčno-žilnihzapletovv nosečnostipoprilagojenirazvrstitviSvetovnezdravstvene organizacije(22). SZO –Svetovnazdravstvenaorganizacija. SZO razred tveganja  Ocenjeno tveganje RazredII-III zmernopovečanotveganjezaumrljivostinzmerno normalenpremeraorte domočnopovečanotveganjezaobolevnost (ocenjenotveganjezazaplete10–19%) RazredIII močnopovečanotveganjezaumrljivostinmočnopovečano premeraorte40–45mm tveganjezaobolevnost (ocenjenotveganjezazaplete19–27%) RazredIV zelomočnopovečanotveganjezaumrljivostinobolevnost, premeraorte> 45mm nosečnostjeodsvetovana (ocenjenotveganjezazaplete40–100%) Zdravljenje z zdravili Zaviralci β-adrenergičnih receptorjev Zdravljenje z zdravili temelji na uporabi zaviralcev β-receptorjev, ki znižajo srčno fre- kvenco in krvni tlak ter izboljšajo elastične lastnosti aorte, kar upočasni nadaljnjo dila- tacijo aorte. Izsledki raziskav, ki so ocenje- vale vpliv zdravljenja z zaviralci β-adre- nergičnih receptorjev, so različni. Nekaj raziskav je dokazalo, da zdravljenje z zavi- ralci β-adrenergičnih receptorjev upočasni širjenje aorte, medtem ko drugega pomemb- nega vpliva niso opisovale (25–29). Zaneslji- vih dokazov, da bi zdravljenje vplivalo na pojavnost disekcije aorte ali na preživetje bolnikov, nimamo. Priporočljivo je, da zdra- vljenje z zaviralci β-receptorjev pričnemo zgodaj in z njihovo uporabo nadaljujemo tudi po morebitni preventivni operaciji ascendentne aorte (6, 30). Ciljni sistolični krvni tlak je < 120 mmHg oz. < 110 mmHg pri bolnikih z disekcijo aorte (31). Losartan V zadnjih letih ugotavljajo, da ima pri na- predovanju dilatacije aorte pomembno vlogo tudi os renin-angiotenzin-aldosteron (angl. renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS). Habashi in sodelavci so na mišjem modelu MS dokazali, da lahko losartan zavre dilatacijo aorte in vpliva na histolo- ško sestavo aortne stene (32). Obetavni rezultati so spodbudili številne razisko- valce k raziskovanju vpliva losartana na širjenje aorte pri bolnikih z MS. Izsledki nji- hovih raziskav so dokazali, da je losartan prav tako kot zaviralci β-adrenergičnih receptorjev učinkovit pri upočasnitvi šir- jenja aorte (33). Dve raziskavi, ki sta pri- merjali uspešnost losartana in zaviralcev β-adrenergičnih receptorjev pri zaviranju širjenja aorte, nista dokazali bistvenih pred- nosti losartana (34, 35). Kirurško zdravljenje  Preventivna operacija aorte ima največji vpliv na preživetje bolnikov z MS. Glede na smernice je kirurško zdravljenje indicirano pri vseh bolnikih s premerom bulbusa aorte > 50 mm ter pri bolnikih s premerom aorte 45–50 mm in dejavniki tveganja za disekcijo, kot so družinska anamneza disek- cije aorte, sočasna huda aortna ali mitral- na regurgitacija, hitro naraščanje premera aorte ali želja po nosečnosti (tabela 4). Pri bolnikih nižje rasti premer aorte standar- diziramo na telesno površino (angl. body surface area, BSA). Operativno zdravljenje se priporoča pri standardiziranem preme- ru 2,75 cm/m2 (31). Kirurška tehnika je odvisna od morfologije aortne zaklopke. Umrljivost pri elektivnih operacijah je oce- 92 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe Tabela 4. Indikacijezaoperacijoaortepribolnikihz Marfanovimsindromom(40). I –postopekalizdra- vljenjejepriporočeno,C –mnenjestrokovnjakovalirezultatimajhnihraziskav,podatkiizregistrov,IIa – postopekalizdravljenjejesmiselno,AR –aortnaregurgitacija,MR –mitralnaregurgitacija. Največji premer bulbusa aorte Razred priporočila Raven dokazov ≥50mm I C ≥45mma in: • družinskaanamnezadisekcijeali IIa C • naraščanjepremeraaorte> 3mmletno, IIa C potrjenos ponavljajočimimeritvamiali • hudaARaliMRali IIa C • želenanosečnostali • arterijskahipertenzija IIa C a Priženskahz majhnopovršinotelesasepriporočaoperacijažepripremeru40mm. njena na 1,5 %, pri urgentnih operacijah pa naraste do 11,7 %. Desetletno pooperativno preživetje je ocenjeno na 75%. Klasična ope- racija z zamenjavo aortne zaklopke in ascen- detne aorte je Bentallova operacija (36). Zaradi vstavljene mehanske zaklopke je potrebno vseživljenjsko antikoagulacijsko zdravljenje. Mehanska zaklopka predstavlja tudi dejavnik tveganja za endokarditis. V primeru morfološko normalne aortne zaklopke se priporoča Davidov ali Yacoubov poseg, ob katerem se zaklopka ohrani, zame- nja se le ascendenta aorta (37, 38). Prednost omenjenih posegov je, da pooperativno antikoagulacijsko zdravljenje ni potrebno. Ocenjujejo, da se pri 20 % bolnikov po 10 letih pojavi aortna regurgitacija, ki potre- buje ponovno operacijo (39). SLEDENjE Redno klinično in slikovno spremljanje bolnikov je ključnega pomena, saj lahko le tako preprečimo življenjsko ogrožajoče zaplete. Osrednjo vlogo pri slikovnem spremljanju imata UZ srca in CT ali MRI aorte. Pri klinično stabilnih bolnikih UZ srca opravljamo enkrat letno. CT ali MRI aorte opravimo pri prvem obisku. V primeru normalnega premera aorte za bulbusom preiskavo ponavljamo na pet let. Če za bul- busom aorte ugotavljamo povečan premer aorte, preiskavo ponavljamo enkrat letno (31). Pooperativno moramo nadaljevati terapijo z zaviralci β-adrenergičnih recep- torjev in rednim slikovnim spremljanjem celotne aorte, saj je nevarnost za disekcijo na ostalih delih aorte še vedno velika (41). Disekcija tipa B predstavlja približno 10 % vseh disekcij aorte pri bolnikih z MS. Nezapletene disekcije tipa B je možno zdra- viti z zdravili, v primeru grozeče rupture aorte ali znakov ishemije pa je indicirano kirurško ali endovaskularno zdravljenje. Za splošno populacijo velja, da je endo- vaskularno zdravljenje varnejše kot kirurško. 93MedRazgl.2021;60(1): Pri bolnikih z MS je endovaskularno zdra- vljenje možno, vendar je umrljivost zaradi nadaljnje dilatacije aorte visoka in se pri- proča le, ko je kirurško zdravljenje kontra- indicirano (42, 43). NašE IZKUšNjE V ambulanti za prirojene srčne bolezni Kliničnega oddelka za kardiologijo v Univer- zitetnem kliničnem centru Ljubljana od leta 1998 vodimo 42 bolnikov z Marfanovim sindromom, od tega 24 (57 %) žensk. Vsi bolniki prejemajo terapijo z zaviralcem β- adrenergičnih receptorjev ali losartanom. Trije bolniki so umrli zaradi srčno-žilnih zapletov. Operativno je bilo zdravljenih 18 bolnikov. Pri dveh bolnikih je bila opra- vljena zamenjava mitralne zaklopke, pri ostalih pa zamenjava ascendentne aorte brez menjave aortne zaklopke ali z njo. Med bolnicami smo beležili 15 nosečnosti. Večina nosečnosti je potekala brez večjih zapletov. Nosečnice so glede na širino aorte pred nosečnostjo večinoma sodile v III. razred modificirane razdelitve SZO za srčno-žilne zaplete med nosečnostjo. Ena nosečnost je bila zaradi močno razširjene ascendetne aorte (49mm) v 11. tednu prekinjena. Druga nosečnica, s premerom aorte 42 mm, je v 34. konzervativno, kasneje pa tudi ope- rativno. ZaKLjUČEK Marfanov sindrom je najpogostejša dedna bolezen, ki prizadene več organskih siste- mov. Dilatacija ali disekcija aorte je najpo- gostejši vzrok za zgodnjo umrljivost teh bolnikov. Zahvaljujoč preventivnim opera- tivnim posegom na aorti je dandanes pre- živetje teh bolnikov podobno preživetju splošne populacije. Prav zato so zgodnja postavitev diagnoze, redno spremljanje in pravočasno ukrepanje ključnega pomena pri preživetju bolnikov z Marfanovim sindro- mom. LITERaTURa 1. JudgeD,DietzH.Marfan’ssyndrome.Lancet.2005;366(9501):1965–76. 2. CãadasV,VilacostaI,BrunaI,etal.Marfansyndrome.Part1:Pathophysiologyanddiagnosis.NatRevCardiol. 2010;7(5):256–65. 3. BeightonP,dePaepeA,DanksD,etal.Internationalnosologyofheritabledisordersofconnectivetissue, Berlin,1986.AmJMedGenet.1988;29(3):581–94. 4. DePaepeA,DevereuxRB,DietzHC,etal.ReviseddiagnosticcriteriafortheMarfansyndrome.AmJMedGenet. 1996;62(4):417–26. 5. LoeysBL,DietzHC,BravermanAC,etal.TherevisedGhentnosologyfortheMarfansyndrome.JMedGenet. 2010;47(7):476–85. 6. KeaneMG,PyeritzRE.MedicalmanagementofMarfansyndrome.Circulation.2008;117(21):2802–13. 7. Arslan-KirchnerM,ArbustiniE,BoileauC,etal.Clinicalutilitygenecardfor:Marfansyndrometype1andrelated phenotypes[FBN1].EurJHumGenet.2010;18(9):1070. 8. FrankenR,denHartogAW,vandeRietL,etal.Clinicalfeaturesdiffersubstantiallybetweencaucasianand asianpopulationsofMarfansyndrome.CircJ.2013;77(11):2793–8. 9. PungerčičG.GenetikaMarfanovegasindroma.ZdravVestn.2005;74(5):317–20. 10. DingemansKP,TeelingP,LagendijkJH,etal.Extracellularmatrixofthehumanaorticmedia:anultrastructural histochemicalandimmunohistochemicalstudyoftheadultaorticmedia.AnatRec.2000;258(1):1–14. 11. FedakPWM,DeSaMPL,VermaS,etal.Vascularmatrixremodelinginpatientswithbicuspidaorticvalve malformations:implicationsforaorticdilatation.JThoracCardiovascSurg.2003;126(3):797–805. 12. DietzHC,LoeysB,CartaL,etal.Recentprogresstowardsa molecularunderstandingofMarfansyndrome. AmJMedGenetPartCSeminMedGenet.2005;139C(1):4–9. 13. El-hamamsy I, YacoubMH. Cellular andmolecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms. Nat Rev Cardiol.2009;6(12):771–86. 14. MaumeneeIH.TheeyeintheMarfansyndrome.TransAmOphthalmolSoc.1981;79:684–733. 15. BhudiaSK,TroughtonR,LamBK,etal.MitralvalvesurgeryintheadultMarfansyndromepatient.AnnThorac Surg.2006;81(3):843–8. 16. NollenGJ,vanSchijndelKE,TimmermansJ,etal.PulmonaryarteryrootdilatationinMarfansyndrome:quan- titativeassessmentofanunknowncriterion.Heart.2002;87(5):470–1. 17. WintherS,WilliamsLK,KeirM,etal.Cardiovascularmagneticresonanceprovidesevidenceofabnormalmyocar- dialstrainandprimarycardiomyopathyinMarfansyndrome.JComputAssistTomogr.2019;43(3):410–5. 18. AlpenduradaF,WongJ,KiotsekoglouA,etal.EvidenceforMarfancardiomyopathy.EurJHeartFail.2010;12 (10):1085–91. 19. RomanMJ,DevereuxRB,Kramer-FoxR,etal.Two-dimensionalechocardiographicaorticrootdimensionsin normalchildrenandadults.AmJCardiol.1989;64(8):507–12. 20. SmokDA.Aortopathyinpregnancy.SeminPerinatol.2014;38(5):295–303. 21. SmithK,GrosB.Pregnancy-relatedacuteaorticdissectioninMarfansyndrome:a reviewoftheliterature. CongenitHeartDis.2017;12(3):251–60. 22. Regitz-ZagrosekV,Roos-HesselinkJW,BauersachsJ,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofcardio- vasculardiseasesduringpregnancy.EuropeanHeartJournal.2018;39(34):3165–3241. 23. LalchandaniS,WingfieldM.PregnancyinwomenwithMarfan’sSyndrome.EurJObstetGynecolReprodBiol. 2003;110(2):125–30. 24. SilvermanDI,BurtonKJ,GrayJ,etal.LifeexpectancyintheMarfansyndrome.AmJCardiol.1995;75(2):157–60. 25. ShoresJ,BergerKR,MurphyEA,etal.Progressionofaorticdilatationandthebenefitoflong-termβ-adrenergic blockadeinMarfan’ssyndrome.NEnglJMed.1994;330(19):1335–41. 26. Rossi-FoulkesR,RomanMJ,RosenSE,etal.Phenotypicfeaturesandimpactofbetablockerorcalciumantag- onisttherapyonaorticlumensizeintheMarfansyndrome.AmJCardiol.1999;83(9):1364–8. 27. LadouceurM,FermanianC,LupoglazoffJM,etal.Effectofbeta-blockadeonascendingaorticdilatationin childrenwiththeMarfansyndrome.AmJCardiol.2007;99(3):406–9. 28. SelametTierneyES,FeingoldB,PrintzBF,etal.Beta-blockertherapydoesnotaltertherateofaorticroot dilationinpediatricpatientswithMarfansyndrome.JPediatr.2007;150(1):77–82. 94 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe 29. GersonyDR,McClaughlinMA,JinZ,etal.Theeffectofbeta-blockertherapyonclinicaloutcomeinpatients withMarfan’ssyndrome:a meta-analysis.IntJCardiol.2007;114(3):303–8. 30. CameronDE,AlejoDE,PatelND,etal.Aorticrootreplacementin372Marfanpatients:evolutionofoperative repairover30years.AnnThoracSurg.2009;87(5):1344–50. 31. BaumgartnerH,BonhoefferP,DeGrootNMS,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofgrown-upcongenital heartdisease(newversion2010).EurHeartJ.2010;31(23):2915–57. 32. HabashiJP,JudgeDP,HolmTM,etal.Losartan,anAT1antagonist,preventsaorticaneurysmina mousemodel ofMarfansyndrome.Science.2006;312(5770):117–21. 33. GroeninkM,DenHartogAW,FrankenR,etal.LosartanreducesaorticdilatationrateinadultswithMarfan syndrome:a randomizedcontrolledtrial.EurHeartJ.2013;34(45):3491–500. 34. LacroRV.,DietzHC,SleeperLA,etal.AtenololversuslosartaninchildrenandyoungadultswithMarfan’s syndrome.NEnglJMed.2014;371(22):2061–71. 35. FortezaA,EvangelistaA,SánchezV,etal.Efficacyoflosartanvs.atenololforthepreventionofaorticdilation inMarfansyndrome:a randomizedclinicaltrial.EurHeartJ.2016;37(12):978–85. 36. GottVL,GreenePS,AlejoDE,etal.ReplacementoftheAorticRootinPatientswithMarfan’sSyndrome.N EnglJMed.1999;340(17):1307–13. 37. DavidTE,FeindelCM.Anaorticvalve-sparingoperationforpatientswithaorticincompetenceandaneurysm oftheascendingaorta.JThoracCardiovascSurg.1992;103(4):617–22. 38. SarsamMAI,YacoubM.Remodelingoftheaorticvalveanulus.JThoracCardiovascSurg.1993;105(3):435–8. 39. KallenbachK,BarakiH,KhaladjN,etal.Aorticvalve-sparingoperationinMarfansyndrome:whatdoweknow aftera decade?AnnThoracSurg.2007;83(2):764-8. 40. BaumgartnerH,FalkV,BaxJJ,etal.2017ESC/EACTSGuidelinesforthemanagementofvalvularheartdisease. Vol.38,EuropeanHeartJournal.2017;38(36):2739–86. 41. EngelfrietPM,BoersmaE,TijssenJGP,etal.Beyondtheroot:dilatationofthedistalaortainMarfan’ssyndrome. Heart.2006;92(9):1238–43. 42. NordonIM,HinchliffeRJ,HoltPJ,etal.Endovascularmanagementofchronicaorticdissectioninpatients withMarfansyndrome.JVascSurg.2009;50(5):987–91. 43. SvenssonLG,KouchoukosNT,MillerDC,etal.Expertconsensusdocumentonthetreatmentofdescending thoracicaorticdiseaseusingendovascularstent-grafts. AnnThoracSurg.2008;85(1):1–41. Prispelo25.10.2020 95MedRazgl.2021;60(1):