51 ONKOLOGIJA / izobraževalni dnevi OI leto XIII / št. 1 / junij 2009 Izvleček Preprečevanje ter kontrola slabosti in bruhanja sta med najpomembnejšimi nalogami pri podpornem zdravljenju bolnikov z rakom. Poznamo akutno, pozno in anticipatorno slabost, ki so povzročene s citostatsko terapijo, ter kronično slabost in bruhanje pri bolnikih z napredovalim rakom. Osnova antiemetskega zdravljenja je nevrokemijska kontrola slabosti in bruhanja. V sluznici prebavil in v osrednjem živčevju so številni serotoninski, nevrokininski, dopaminski, histaminski in drugi receptorji, na katere se vežejo ustrezni prenašalci. Mnogi antiemetiki delujejo po mehanizmu kom- petitivne inhibicije prek teh receptorjev tako v perifernem kot v osrednjem živčevju. Uvod Slabost in bruhanje sta pogost simptom pri bolnikih z rakom in najpogostejši neželeni učinek zdravljenja s citostatiki. Ne glede na vzrok nastanka lahko nenadzorovana slabost in bruhanje vodita do hudih presnovnih motenj, izčrpanosti in slabe prehranjenosti bolnikov, slabšanja fizičnega in psihič- nega počutja in ne nazadnje tudi do odklonitve zdravljenja. Pred četrt stoletja sta bila slabost in bruhanje slabo obvladljiva simptoma, danes pa lahko z zdravili v veliki meri preprečimo bruhanje in omilimo slabost. Njuno preprečevanje in kontrola sta med najpomembnejšimi nalogami pri podpornem zdra- vljenju bolnikov z rakom. Definicija Slabost je neprijeten, neboleč subjektiven občutek siljenja na bruhanje. Bruhanje je kompleksen živčnomišični refleks, ki privede do izpraznenja želodčne vsebine skozi usta. Poleg avtonomnih odzivov je vključeno tudi somatsko živčevje, ki uravnava potek refleksnega dogajanja. Vzrok in patofiziologija slabosti in bruhanja Najpogostejša vzroka slabosti in bruhanja pri bolnikih z rakom sta kemoterapija in obsevanje prebavil ali glave. Drugi vzroki so elektrolitske motnje (npr. hiperkalcemija), zasevki raka v pre- bavilih, jetrih ali osrednjem živčevju, zaprtost, nekatera druga zdravila (npr. opioidi, anestetiki), okužbe in sepsa, uremija. Opisani vzroki lahko delujejo neposredno na receptorje enterokromafinskih celic na sluznici prebavil ali pa na centre v osrednjem živčevju: na kemoreceptorsko cono v lateralni retikularni formaciji v območju ob 4. ventriklu (area postre- ma) ali na center za bruhanje v podaljšani hrbtenjači. V teh centrih so številni receptorji: serotoninski (5-HT3), nevroki- ninski (NK-1), dopaminski (D2), glukokortikoidni, histaminski, opiatni, kanabinoidni in drugi. Kemoreceptorski predel leži zunaj območja, ki ga ščiti krvnomožganska pregrada, zato je dostopen za citokine iz krvi in likvorja. Citokini ne delujejo neposredno na vezavo receptorjev, ampak sprožijo sproščanje prenašalcev, kot so serotonin, snov P in dopamin, ki se nato vežejo na te receptorje ter povzročijo slabost in bruhanje. Zdravila proti slabosti in bruhanju se vežejo na opisane receptorje (antagoniste) in tako preprečijo vezavo prenašalcev (agonistov), ki se sprostijo po nekem sprožilnem dejavniku (npr. kemoterapiji). Na sliki 1 so prikazani možni vzroki slabosti ali bruhanja, na kateri ravni povzročijo ta simptoma in prijemališča zdravil. V tabeli 1 so prikazani prenašalci in ustrezni receptorji, ki so vpleteni v slabost in v bruhanje. Slika 1. Možni vzroki slabosti ali bruhanja (rdeče puščice), živčne poti prenašanja signalov (svetlo modre puščice), prijemališča zdravil proti slabosti in bruhanju (temno modre puščice). Prenašalec Receptorji serotonin 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT4 snov P NK1 dopamin D2, D3 endokanabinoidi CB1 Tabela 1. Prenašalci in receptorji, ki so vpleteni v nastanek slabosti in bruhanja. Razdelitev Slabost in bruhanje delimo glede na to, kdaj po prejemu citostatskega zdravljenja se pojavita. 1. Akutna slabost in bruhanje Akutna slabost se razvije pri 35 %, bruhanje pa pri 13 % bol- nikov. Razvijeta se v prvih 24 urah po prejemu kemoterapije. ONKOLOGIJA / izobraževalni dnevi OI 52 leto XIII / št. 1 / junij 2009 Pojavita se lahko že po nekaj minutah ali pa po nekaj urah in sta navadno najhujša 5–6 ur po prejemu zdravljenja. 2. Pozna slabost in bruhanje Razvijeta se v več kot 24 urah po prejemu kemoterapije, največkrat pri bolnikih, ki prejemajo močno emetogene cito- statike. Pri takem zdravljenju se pojavita pri vsakem drugem bolniku. Najbolj sta izražena 2–3 dni po prejemu citostatika in lahko trajata tudi do enega tedna. 3. Aticipatorna slabost in bruhanje Anticipatorna slabost se razvije pri vsakem tretjem bolniku, bruhanje pa pri vsakem desetem. Nastopita pred prejemom novega cikla kemoterapije. Povzroči ju spomin na predhodno slabost in bruhanje pred kemoterapijo, pa tudi vonj, svetloba ali hrup prostora, kjer je bolnik že prejel kemoterapijo. Nasto- pi 3–4 ure pred predvideno kemoterapijo, če je bolnik imel akutno ali pozno slabost po prejšnjem ciklu kemoterapije. 4. Kronična slabost ali bruhanje Prisotna sta ves čas med cikli kemoterapije ali pa tudi takrat, ko bolnik ni na specifičnem protitumorskem zdravljenju. Največkrat je simptom pri napredovalem raku. Tveganje za razvoj slabosti in bruhanja glede na vrsto sistemskega zdravila Tveganje za razvoj in izraženost slabosti in bruhanja ni enako pri vseh bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo. Različno je glede na vrsto in odmerek citostatika, starost, spol in druge lastnosti bolnikov. Slabost je pogostejša in bolj izražena pri bolnikih, mlajših od 50 let, in pri ženskah, manj pogosta ali sploh odsotna pa pri bolnikih, ki so daljši čas pili alkohol. Tveganje za razvoj slabosti in bruhanja po Heskethu delimo na: veliko tveganje (pri več kot 90 % bolnikov),• srednje tveganje (pri 30–90 % bolnikov),• majhno tveganje (pri 10–30 % bolnikov),• minimalno tveganje (pri manj kot 10 % bolnikov).• V tabeli 2 so citostatiki in druga zdravila za sistemsko zdravljenja raka razvrščeni po emetogenosti. Glede na stopnjo tveganja za razvoj slabosti in bruhanja se odločamo o najustreznejši izbiri antiemetikov pred aplikacijo citostatikov in po njej. Veliko (> 90 %) Srednje (30–90 %) Majhno (10–30 %) Minimalno (< 10 % ) shema AC • (doksoru- bicin in ciklofosfa- mid) karmustin• cisplatin• ciklofosfamid • v večjih odmerkih ≥ 1500 mg/m2 dacarbazine• daktinomicin• mekloreta-• mine streptozo-• tocin karboplatin• ciklofosfamid • v manjših odmerkih < 1500 mg/m2 citarbin • v večjih odmerkih ≥ 1g/m2 daunoru-• bicin doksorubicin• epirubicin• idarubicin• ifosfamid• irinotecan• oksaliplatin• bortezomib• cetuksimab• citarbin v • manjših odmrkih < 1g/m2 docetaksel• etopozid• fluorouracil • gemcitabine • metotreksat• mitomicin• mitoksantron• paklitaksel• pemetrekset• topotecan• trastuzumab• bevacizumab• bleomicin• busulfan• cladribin• fludarabin• rituksimab • vinblastin• vincristin• vinorelbin• Tabela 2. Tveganje za slabost ali bruhanje glede na vrsto sistemskega zdravila. Zdravila za zdravljenje slabosti in bruhanja Antagonisti dopaminskih receptorjev Zdravila iz te skupine so kot antiemetiki znana in uporabljana že več desetletij, čeprav niso bila razvita v ta namen. Delimo jih v fenotiazine (klopromazin, proklorperazin, metopimazin), butirofenone (haloperidol in derivati domperidona) in ben- zamide (metoklopramid, alizaprid). Možen neželeni učinek, predvsem pri večjih odmerkih, so ekstrapiramidni znaki. Antagonisti serotoninskih (5-HT 3 ) receptorjev Razvoj zdravil iz te skupine je pomenil velik preobrat v antie- metskem zdravljenju. Danes so izjemno pomembni kot pod- porno zdravljenje pri bolnikih, ki prejemajo srednje ali močno emetogene citostatike. Zdravila iz te skupine so ondansetron, granisetron, tropisentron, dolasentron in palonosetron. Prvi štirje se uporabljajo že skoraj dve desetletji. Učinkoviti so pri preprečevanju akutne slabosti in bruhanja, manj pa pozneje. Palonosentron je novejše zdravilo. Od ostalih se razlikuje po večji afiniteti do receptorjev 5-HT3 in daljšem razpolovnem času, ki je 40 ur, v nasprotju z drugimi zdravili iz te skupine, pri katerih je razpolovni čas 10 ur ali manj. Uspešen je tudi pri preprečevanju pozne slabosti in bruhanja. Prednost ima tudi v enkratnem odmerjanju. Možni neželeni učinki antagonistov serotoninskih receptorjev so predvsem zaprtost in glavobol, ki se razvijeta pri desetini bolnikov. Antagonisti nevrokininskih receptorjev So najnovejša skupina antiemetikov. Raziskovali so številne antagoniste receptorjev NK-1, učinkovitost pa so do sedaj dokazali le za aprepitant. Ne nadomešča antagonistov 5-HT3, vendar v kombinaciji z njimi in glukokortikoidi značilno ublaži slabost in prepreči bruhanje pri srednje in močno emetogenih citostatikih. Najpogostejši neželeni učinki so utrujenost, neješčnost, zaprtje, driska in kolcanje. Glukokortikoidi Mehanizem delovanja glukokortikoidov kot antiemetikov ni povsem znan, najverjetneje pa vplivajo na aktivnost prostaglandinov v osrednjem živčevju. Uporabljamo jih v kombinaciji z drugimi antiemetiki. Metaanaliza je pokazala učinkovitost deksametazona pri preprečevanju zgodnje in pozne slabosti in bruhanja. Glukokortikoide uporabljamo v kombinaciji z drugimi antiemetiki, kot so antagonisti 5-HT3 in receptorji NK-1. Neželeni učinki glukokortikoidov kot antiemetikov (kratkotrajno, nekajdnevno jemanje) so lahko nespečnost, vznemirjenost, rdečica obraza, srbečica v perine- ju, povečanje telesne teže. Kanabinoidi Učinkujejo prek kanabinoidnih receptorjev v osrednjem živčevju. Dokazana je učinkovitost dronabinola, ki je ena od psihoaktivnih snovi v marihuani. Zaradi razmeroma majhne terapevtske učinkovitosti, mnogih neželenih učinkov in tudi zaradi socialnih in kulturnih zadržkov jih v vsakodnevni praksi ne dajemo. Benzodiazepini Niso antiemetiki. Predstavniki zdravil iz te skupine, kot so lorazepam, miazolam in alprazolam, so pomembni predvsem pri preprečevanju anticipatorne slabosti in bruhanja. Delujejo na višje centre v možganski skorji in imajo aksiolitični in sedativni učinek. 53 ONKOLOGIJA / izobraževalni dnevi OI leto XIII / št. 1 / junij 2009 Izbira in način dajanja ustreznih antiemetikov Ustrezne antiemetke izberemo tako, da upoštevamo tve- ganje za razvoj slabosti in bruhanja, ki ga ocenimo glede na emetogenost citostatikov ali drugih sistemskih zdravil za zdravljenje raka (tabeli 2 in 3). Upoštevamo tudi druge značilnosti bolnikov: spol, starost, razvade, spremljajoče bolezni. Predvidimo morebitne interakcije z drugimi zdravili. Uporabljamo priporočene odmerke antiemetikov. Ni razlike med učinkovitostjo med peroralno in paranteralno danimi antiemetiki; slednji imajo prednost samo takrat, ko bolnik ne more zaužiti zdravila. Če se ob zdravljenju z antagonisti 5-HT3, antagonisti NK-1 in glukokortikoidi kljub temu pojavi slabost ali bruhanje, ne večamo odmerkov, ampak dodamo zdravila iz skupine dopaminskih antagonistov (pri nas so registrirani metokopramid, tietilperazin in haloperidol) in ben- zodiazepine. Pri bolnikih, ki prejemajo minimalno emetogene sheme, ne dajemo antiemetikov preventivno. Antiemetke dajemo 30–60 minut pred prejemom citostatikov, da bi preprečili akutne slabosti in bruhanje, in nato še drugi in tretji dan po kemoterapiji, da bi preprečili pozno slabost in bruhanje. Pri nekaterih močno emetogenih citostatikih (npr. cisplatinu) je treba nadaljevati z antiemetiki do 5. dne po kemoterapiji. Pri anticipatorni slabosti in bruhanju, ki se razvijeta kljub ustreznemu antiemetskemu zdravljenju, je treba dodati še benzodiazepin. Bolnik ga vzame dan pred predvideno kemoterapijo in ga skupaj z drugimi zdravili proti slabosti jemlje še nekaj dni po prejemu citostatikov. Pri kronični slabosti in bruhanju, ko antiemetiki v ustreznih odmerkih niso učinkoviti, je treba raziskati morebitne druge vzroke teh simptomov: druga zdravila (opiati, protimikrobna zdravila), elektrolitske motnje, okužbo, uremijo, zaporo črevesa, zasevke v prebavilih ali osrednjem živčevju in drugo. Glede na vzrok ustrezno ukrepamo. Pri bolnikih s kronično slabostjo in bruhanjem so pogosto potrebne hospitalizacija, paranteralna hidracija in prehrana. Tveganje za slabost/bruhanje Priporočeni antiemetiki minimalno (< 10 %) antiemetikov preventivno ne damo• majhno (10–30 %) AKUTNA SLABOST/BRUHANJE glukokortikoidi ali• antagonisti dopaminskih receptorjev ali• nič• KASNA SLABOST/BRUHANJE antiemetikov preventivno ne damo• srednje (30–90 %) AKUTNA SLABOST/BRUHANJE glukokortikoidi + antagonisti 5-HT• 3 KASNA SLABOST/BRUHANJE glukokortikoidi + antagonisti 5-HT• 3 2. in 3. dan veliko (> 90 %) AKUTNA SLABOST/BRUHANJE glukokortikoidi + antagonisti 5-HT• 3 +aprepitant POZNA SLABOST/BRUHANJE glukokortikoidi 2.–4. dan + aprepitant • 2. in 3. dan Tabela 3. Priporočeni antiemetiki glede na stopnjo tveganja za razvoj slabosti in bruhanja. Sklep S številnimi učinkovitimi antiemetiki, ki jih imamo na razpo- lago, lahko v veliki meri preprečimo ali vsaj omilimo slabost in bruhanje. Kljub temu pa ostajata pogost in moteč neželeni učinek pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo. Raziskave gredo v smer boljšega razumevanja patofiziologije slabosti in bruhanja in razvoja novih učinkovitih antiemetikov, ki bodo še olajšala naporno obdobje zdravljenja in izboljšala kakovost življenja bolnikov, ki se zdravijo s kemoterapijo. Viri 1. Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al. Incidence of che- motherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004; 100 (10): 2261–8. 2. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, Beck T, Hainsworth JD, Harker G, Aapro MS, Gandara D, Lindley CM. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1997 Jan;15 (1): 103–9. 3. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, et al.: Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics1998. Support Care Cancer 6 (3): 244–7. 4. Pajk B. Priporočila za preprečevanje in zdravljenje slabosti in bruhanja zaradi zdravljenja s citostatiki. Onkologija 2003; 7 (2): 80–3. 5. Schwartzberg L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: state of the art in 2006. J Support Oncol 2006; 4 (2 Suppl 1): 3–8. 6. National Comprehensive Cancer Network.: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 3.2008. Rockledge, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2008. 7. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006; 24 (18): 2932–47. 8. Navari RM: Overview of the updated antiemetic guidelines for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Community Oncology 2007; 4 (4 Suppl 1): 3–11. 9. Herrsted J and Dombernowsky P. Anti-emetic Therapy in Cancer Chemotherapy: Current Status. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2007 Sep; 101 (3): 143–50. Review. 10. Herrstedt J, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol. 2008 May;19 Suppl 2: 110–2. 11. Naeim A, Dy SM, Lorenz KA, Sanati H, Walling A, Asch SM. Evi- dence-based recommendations for cancer nausea and vomiting. J Clin Oncol. 2008; 26 (23): 3903–10. Review.