"r! i,.{j '::,-*Y ,1.: 3. I)an inteľnisÚične onkotogije Naslov sľečanja: Sistemsko zdľavtjenje ľaka oľganizator: Sekcija za Inteľnistično onkologijo pľi SZD in Sektor za Inteľnistĺčno onkologijo, onkološki Inštitut Ljubljana čas srečan ja:26. in27. 10.2007 Mesto sľečanja: Pľedavalnica Onkološkega ĺnštituta Ljubljana, Stavba C Pľogľam: PeteĘ 26.10.2006 Moderator: T. Čufer, C. Grašič-Kuhar 1 4.00_ l 4.30: Novosti v zdravljenju limfomov (B. Jezeršek-Novakovič) l4.30-14.50: Novosti v sistemskem zdľavljenju raka dojk (B. Pajk) 14.50_15.10: Novosti v sistemskem zdľavljenju ľaka prebavil (J. ocviľĘ l5.l0_l5.30: Novosti v sistemskem zdravljenju ľaka pljuč ( B. Zakotnik) 15.30-15.45: Diskusija 15.45-16.15: Odmor Moderątor: B. Pajk, M. Ravnik 16.l5_ 16.45: Taľčno sistemsko zdľavljenje ľaka (T. Čufer) t6.45 -l7.45: okrogla miza: Novosti v sistemskem zdľavljenju pľedstavljene na ASco in ECCO 2007 (J. Čeľvek, T. Čufeľ, B. Jezáršěk_Ńovakov]č, J. ocvirk, B. PajĘ B. Zakotnik) 17.45-l8.I5: Redna letna skupščina Sekcije za Inteľnistično onkolgijo pri SZD Sobota, 27,10,2006 Moderator: B. Jezeršek-Novalroviě, E. Mątos 9.00- 1 1.00: Dela specializantov pľedstavljena na domačih in mednaľodnih stľokovnih sľečanjih v letu 2007 (specializanti Internistične onkologije) 11.00-11.30: Odmor, ll.30-t2.30: Rak pľebavil - tarčno zdľavljenje (prikďzprimeľa z diskusijo) razpravlja|ci: B. Gľegorič, M. Boc, J. ocviľk, M. Rebeľšek 12.30-13.30: Rak ledvic in ľak dojke - taľčno zdravljenje (prikazpľimeľov z diskusijo) razptavljalci: M. Ravnik, K. Vojakovič, B. Pajk, B. Škrbinc Kotizacije ni. Vstop pľost, pľijave pisno na naslov: Asist. mag. Bojana Pajk dľ. med., onkološki Inštitut Ljubljana ali po elektľonski pošti na naslov: bpajk@onko_i.si Vloga za dodelitev kľeditnih točkza stalno podiplomsko izobraźevanje v postopku. Namen: Vsebina sľečaąja je osnovllo in dodatno izobraževanje na podľočju sistemskega zdravljenja ľaka s poudarkom na novostih v sistemskeĺlt zdľavljenju in razpľavi ob kliničnih pľimeľih. Sľečanje je pľedvsem namenjeno specializantom inteľnistíčno onkologije in drugih specializacij inteľnistíčnih stľok. Vabljeni so tudi specializanti ĺn specialisti vseh strok, ki delujejo na šiľšęm podĺočju onkologije. Strokovni odboľ: JožicaČeľvek, Tanja Čufeą Barbaľa Jezeľšek-Novakovió, Janja ocvírk, Bojana P ajk, Zakotnik Bľanko BaÍbara Jezeršek Novakovlć Novosti v zdravljenju limfomov onkolośkl lnštltut' oddelek za lntemistično onkologĺjo maligni limfomi >so heterogana skupina novotvorb, ki nastanejo zaÍadl träjnsga nenadzorovanega razraščanja cslic limfatičnoga tkiva >so klonske bo|ozni, ki nastan€io z maligno preobrazbo ens cglicg limfatiěno Vrsl6 T' B aĺ| NK >delimo jih na ns-Hođgkinovo limfomé (NHL) in Hodgklnov limfom (HL) &Wa wJ.' fuban s. RođM sĄ *' zdravljenje bolnika z limfomom Bolnike z malignimi limÍomi zdravimo Veěinoma komblnirano - to ĺs s sislomsko ksmotorapijo ali imunsko torapijo t6r z obsovanjom. Kirurśko zdravljénje prihaja ĺsdko v poštev. Vsč kot 80% bolnikov z limfomi Vsaj enkrat v Življsniu projema sistsmsko tsÍapijo. odločit€v o zdravljenju moÍa biti za Vsakega bolnika individualna - upoštevamo histoloŠki tip bolgzni, njéno razŠirjenost (kliniěni stadlj bolgzni) in bolnikovo splošno slanjs' { razvrstivev lÍmfoidnih novotvorb SZo Nezreli limfomi B Limfoblastni limfom B/levkemija B Periferni limfomi B Kroniěna limfatična levkemija B/ drobnocglični limfocitni limfom Prolimfocitna levkemiia B Limfoplazmacitni limfom Dlakastocelióna levkgmlja Ekstranodalni limfom marglnalne @ne/MALTom spleniěni limfom marginalng cono /brez vilusnih limfocitov Nodalni limfom marginalne cone z/brez monocitoidnih celic Plazmocitom Folikulami limÍom Limfom plašěnih celic Difuzni vslikocoliěni limfom B Burkittov limfom/levkemija razv rstivev limfoidnih novoívorb szo Nezrell llmÍomi Í zrell (perlÍérni} llmfomi T/NK .Levkemični .Ekskanodalni PrcllmÍocitna |évkenijá T 6Íanularnmelična levkemÜa T AoleŚivna levkemija elac NK Limĺom T odÍaslih/levkemija T odíasllh (HTLV_] poŻit') Ekstranodalni limfom NK/T' nżalni an n4alnega tipa Limĺom T z enteĺopalĺo Hepatospleniěni gama d€lla lamÍom T Podkożni panikuĺitisu podob€n limfom T Fungoidna mikozďSezeryjeV sindrom Primarna kožna cD30 pozlt' llmÍoprolifeÍalivna bolezen Píimarni koŽni ánapĺastični Vélikoelićni limfom LimÍomatoldna pápuloŻa Vmésné odiké .Nodaĺna Perlĺerni limfom Í' brez dÍugih oznak Angioimunoblaslni llmíom T razvrstivev l Í mfoi dn i h n ovotvorb szo Hodgkinov limfom . Nodularna oblika limfocitne predominance . KlasičniHodgkinovlimfom/bolezen z limfociti bogati tip lMešanocelióni tip Tip nodulame skleroze Tip limfocitne deplecĺe Neklasificirani limfomi Wond H@llh ooańbbn ćlá6śifEllÓn oí Ťumď8: Palhdey and Gon.lb: TUmouE ď kma|oplglic and Lymphold Íssu.' Jaí. Es' HgńsNL; slein H'v6ídińaň W, ds' LFń: lŃc P..śg2m1]20&9. mednarodni prognostiěni indeks za bolnike do 60let starostÍ (lPl) >klinlčnl stadll bol8znl (stadli l ali ll / stadij lll ali lV) >bolnikovo 3plošno stanje (0 ali 1 / > 2) >vrodnost sérumske laktatne dehldrogenazg (normalna vrednost / povišanä vrednost) Rizične skupine glede na lPI in njihovo &letno preživetje: Nizsk lPl (0) 83% Nizek srodnji lPl (1) 690Á Visok srednii lPl (2) 460/0 Vlsok lPl (3) 32% shlĐM.H.ddonD,MMnJ'.l.l.AFddlÚŃdíď.s.6hmnehtlFdBBľ3:ľlťľs revidiran mednarodni prognostični indełs (R- tPt) >kllnični stadli boleznl (stadĺ l ali ll/ stadÜ lll ali lV) >bolnikovo 3plošno stanJe (0 ali 1 / > 2) >vrednost serumske laKatno dshldrog€naze (noÍmalna vrednost / povišana vrednost) >štévllo ékstľanodalnih lezÜ (0 ali 1 / > 1) >stařost (pod 60 / nad 60 let) Rizične skupine glede na lPl in njihovo 4-!etno preživetje: Zolo dobra prognoza (0) 94% Dobra prognoza (1-2) 7s% Slaba prognoza (3-5) 55% su'.lál'fu Í.fu lnbmlbElkąŃld.xl.abt rFdldoÍďfu lMn|hfud''dlPlíą Fffi úh dń@ ht Ml lFpM. üd.d Mh RćHoP.fu m7í6Ís7łl' FLIPI >klinlčnl sladij boleznl (stadij l ali ll/ stadlj ll| ali lV) >koncentracĺa homoglobin8 (> í20gll / < 'ĺ20 ďl) >vrednost sérumake laKatno dehldÍogenaze (normalna vrednost / povišana vrsdnost) >štgvllo nodalnlh reg|j (1 do 4 / > 4) >starost (pod 60 / nad ô0 lot) Rizične skupine glede na lPI in njihovo 1o-letno preživetje: Nizek FLIPI (0-1) 71% lntermodiaron (2) 51o/o Visok(3-s) 36% s&rcoĺoryP'd.t' FdlkllarlFpĺma lnl.halMl PíqMlb l.dá'. Bld 2wígí2ffi' smernice prvega zdnvljenja bolnika z NHL >hdolentni limÍomi in kronične levkemiiE Klinlčna sladij l al| ll operaclja ln/all obsvanje Klinlčnl sladij lll ala lV opazovan|g - doklorj. boleéh stabllna monokemotolapÜa {Levkeran' FlUda.abln) pollkemoteÍePiJa bíu ankelllinov (coP' Fc) Pollk6motoÍapÜa z ántÍaclkllnl (cHoP' FM) imunobtapiia ł kémotelaplra (Rltuk6lmab * cHoP) obsevanj€ Halhk M' s.hél &' oÍoll R' Esrc Mmum c[nb Reomredďim íď dĘŃ. fdM ad ídMP ď đMb hńdb bubnh.fu nod2GĺEslpd l)Jsĺ. ndydi{Ń Ídlkú.rhM.AnnoMl2ffiĺ6(sud'J5Ĺ7. smernÍce pruega zdnvaenja bolnika z NHL >agresivni limfomi Burkilt_ovi limÍomi, Burkittovemu podobnl limÍomi in T ali B coljčni limfoblastni limÍomi/levkemÜe BFM protokol vellkďelični anaplastični limfomi (neT-neB celični ali T celični)' B celični velikocelični limíomls preseŽkom T lamÍeitov, primarni mďiaďinalni limÍomi s sklerozo ACVBP+Rłobs€vanie osleli egregivni limÍomi CHOP+R+obsevanje .Pri Wakem bolnikuje Fplíeben individualen pristop. N W' &ł. o' sláhól RA' Esrc Mnhum cĺnM Ro.mń6ndatbs ĺď dtMb' lMhd .íd ídl(il{p oí Mydtnd latá dlnon_Hdokn's h'fu' fuńofud Mí6(stpl1)ls0' shĺF M' Mbĺfuđ Rř. ĄFlbun FR. ď al. NccN PBlidn.ry Nđ]]ąHiś LFdÉm! eGdd.|fu folikularni limfom gradus I in ll >bolnlkl stadua lll ln lV mlajši od 60 lot' ki potřebu.|e|o zdřavljenie - 6 x R-CHOP .tisti, ki dosežejo delno Íomisijo - vzdrževalno zdravljenj9 z Riluksimabom .tisli' ki dosežejo popolno remisijo (vendar potrjeno Ie z običajnmi postopki) - vzdźovalno zdravljenje z Rituksimabom .tisti' ki doseżejo molekulamo popolno remisijo (vkolikor jo je možno spremljati) - spŕemljanje' ob moŕebilni ponovitvĺ pa R-Fc in visokodozna lerapija >boĺniki stadiia lll in lV starejśi od 60 let' ki potŕebujojo zdŕavuenje - Levkeřan all coP ln V pńmeru nezadostnoga odgovora R-cHoP' sledi wdržovalno zdravlienJe >bolnlki stadija l in ll - opoľaciia in/ali obsevanje drob nocel i č n i l i mfoc itn i l i mfom >bolniki stadiia lll all lV mlalšl od 60 lgt' kl potÍ€bu|€io zdřavljénig - 6 do 8 x Fc, v pÍlmeru nezadostnega odgovoÍa po 4. clklu8u pa R- FC all R-FM .čé po R_Fc ali R_FM dosežemo popolno remisĺo - opazovanjé .ěe po R-Fc ali R-FM dosežomo delno remisijo - Mabcampath .ěe je boloz€n rczistentna na R-Fc ali R-FM - Mabcampath ob prevlädujoči lokalizaciji bolozni v kostnem mozgu ozircma visoka doza Me|ilprednisolona ob prevladujoči lokalizacÜi v perif9mih bezgavkah (bezgavke večjE od 5 cm) .vigokodozna terapija (in alogena pĺesaditev PKMc) individualno >bolniki stadlia lll all lV starejśi od 60 let' kl potrebujeio zdravlionjo - Lgvkeran, Fludarabln v monoterapĺl all kombinaciii pa kot tgrapła 2. ředa limfom plaščnih celic >bolnikl stadl|a lll in lV mlajši od 60 let' ki potľebuiejo zdravuen|e - I x R-CHOP .listi' ki ne dos€žeio popolne remisije (ali ob popolni remisiji potíjeni z običainimi m6todańi)' a lzpolnjujejo kritońje za visokodozno leEpijo - visokódozna tompija (HD Endoksan in ÍBl)' purging z Rituksimabom .tisti' ki ne dosežéjo popolne remisÜe, a ne izpolnjujejo kńteńjev za visokodozno lerapijo - obsovanje oslanka .tisti, ki dosežejo molekulamo popolno remisijo - spremljanje .če se bolnik n€ odloči za visokodozno terapijo v pryem zdEvł€niu - Levkeían ali coP in v pńmeru nezadosln€ga odgovora R-cHoP >bolnikl stadiia lll in lV stare|šl od 60 |ot' ki PotrebujeJo zdřavljonio - Levkeľan ali coP in v prlmeru nezadostnega odgovořa R-cHoP >bolnlkl stadlla I in ll - oporacija ln/all obsevanie difuzni velikocelični B in folikularni limfom gradus lll >stadłla lll in lV - 8 x R-cHoP in obsevanj€ ostanka >stadii ll - 6 x R-CHOP in obsevanje ostanka >stadiia ll.x in l.x (x Pom€ni maso večio od í0 cm v premeÍu ali velik mediastinum) - 6 đo 8 x R-cHoP in obsevan|e ostanka .će je po 4' ciklusu dosežena popolna Íemisüa - 6 x R-cHoP brez obsevanja .ěô je po 4. ciklusu dosežena d6lna remisÜa - 8x R-cHoP in obsevanje ostanka >stadij l - 6 x GHoP ln obsevanié ostanka; če je po 3. cĺklusu dosežena popolna remisi|a - le 3 x cHoP in obsevanje pŕizadoto smernice pruega zdravljenja bolnika s HL >stadu l in ll bľgz neugodnlh napovednĺh dgjavnlkov - 3 x ABVD ln obsevan|e pľizadeto ľeglrs (doza 20 Gy v primeru poPolne r€misłs po ksmoterapiji in 30 Gy v pńmsru delne r6misijg) >stadij I in ll z nsugodnlml napovodniml deravnikl - 4 x ABVD ln obsevanie přizadéto regue >stadlj lll all lv - 8 x BEACoPP (4 x éskaliřani in 4 x bualni) pľl bolnlkĺh pod 60 let 8 x ABVD pri bolniklh nad 60 let pÍi mlajšlh p8 ABvo le v pÍimgru, če bolnik nl sposoben za BEAGoPP (npĹ zaradi ańerijske hipertgnzijs, KoPB, sladkome bolgzni,..), slgdl obsevan|e ostanka (doloěen s PET) b il' sM & Esrc Mnhun clinbl ŔolMmŃlh íď dtn@k' tMlŃ d ĺdlwu! ď bí 6d 2ffi|13(sud novosti - folikularni limfom Šest mndomiziranih kontroliranih raziskav, ki so primerjale Rituksimab in komoterapijo s samo kemotorapÜo pri folikulamem limÍomu in limfomu plašěnih €lic v pryem zdÍavljenju: R-CHOP vs CHOP (x2) R-CVP vs CVP R-FCM vs FCM R-MCP vs MCP R-CNOP vs CNOP Meta_analiza preŽivetja (5 raziskav; n=994) schuE h d aI. Bld 2m5í6ĺM: AŃd novosti - folikularni limfom colotno prgŽivetjo se je signmkantno izboljšalo po dodatku Rituksimaba h kemotsrapĺi: HR 0.61, 95% C.r. 0.47-0.80 lzraěunano, da V 18 mesecih dodatek Rituksimaba h kemoterapiii prepreěi 1 smń na Vsakih 'l7 zdravljenih bolnikov' Pri limfomu plaščnih celic píepreói 1 smrt na vsakih 6 zdravljonih bolnikov. sohJL Hot.l ald 2Ú5í6Jl)6&śtel s1- novosti - folikularni limfom <0.001 920/0 75o/" Celotni odgovoĺ R-MCP ít05) MCP (e6) Ilerold' ASH 2{Đ4 <0.0001 $lV. 57o/" Celotni odgovor R-CVP fi62) cvP (lse) Maľcus' Blooĺl 2fi)5 0.0il 96Yo gOVo Celotni odgovor p vrednost R.CHOP (232\ CHOP í205) Hiddemán' Blood 2ĺn5 vzdrževalno zdravljenje z RituksÍmabom Íot i kula mi neHodgkl novi ü mÍom i Bolniki. ki so se odzvali na uvodno zdÍavljenie s cHoP ali R-cHoP. so orei6m'eli vzdŕževatno zdravll6nl6 z Rituksińabom (dvg lgli vsako tri ineśece) ali so iih samo ôoázovali' Rezullali 3o'Dokazall dobrobit vzdrževálnega zdrávljonja ne gläde na vrsto uvodnega zďravljenja, saj so je čas br€z napredovania bolezni podališal. 460/o 0,004 52 msecev 23 mqecev uvodno R-CHOP 700/" <0,0001 42 meŚecev 12 mseccv uvodĺo cIIoP 6t0/o <0,0001 52 mesecev 15 msecev v9r żmĺnjšanje tvegenja p vzdľževalno Rituksimeb opazovanJe vzdrževalno zdravljenje z Rituksimabom toli Ru I arni n eHo dgkinovl llmtomi Bolniki. ki so sé odzvali na uvodno zdÍavlienie 6 cHoP ali R_cHoP. so oŕeiom'ali Vzdrževalno zdravli€nie z Rituksiŕnabom (dve leti vsake tÍi ineśece) ali so iih samo ôpázovali' Rezullali so'pokazali dobrobil vzdrževáIneoa zdľáVliénia n6 oläde na vrsto uvodnega zdmvljenja, gaj sg je tveganig za smń (iżračunanó iz deleŽa bolnikov, ki so preživeli 3 léla) prepolovilo. SnVo 0,059 aa%o alo/ĺ uvodno R-CHOP 4tyo <0,073 t2yo Ttvo uvodno CHOP 4EYo <0,011 aSo/o 710/" zmanjšanje tveganja p wdřžeYalno Ritüksimĺb opeov&nJe vzdrževalno zdravljenje z Rituksimabom E i EORTC2B1.2ffi. vzdrževalno zdravljenj e z ritu ksi mabom Uspešnost potrjéna tudi v dvoh dĺugih Íaziskavah: Rituximab maintenance aÍter FcM + Íiĺuximab in rolapsed FL and McL VzdrŽevalno zdÍavuenje z Ritukgimabom po predhodni t€rapiji' ki ie vključevala Riluksimab, podaljša tÉjanje odgovora pÍi bolnikih s ponovitvÜo ali neodzivnim 'olikulamim limfomom ali limfomom plaščnlh colic' EcoG 1496: Mąintonanco rituximab aÍteĺ cVP Íesults in superior clinical outcome in advancgd untreated follicular lymphoma Vzdźevalno zdlavljenje z Rituksimabom podaljša čas do napredovanja bolozni (vEč kot polovica bolnikov je bila voč kot 4 leta po zaključku cVP bÍez bol€zni)' Signiĺikantno izboljšanje celotnéga preživetja ob vzdrżevalnem zdravljonju z Rituksimabom pń medianem času sprem]jHďja 3 l*,*:ffľHl]lľ"'j' novosti - difuzni velikocelični B limfom Razpoľeditev bolnikov v tri skupine: }mladi bolniki prognostično ugodni (lPl za bolnike pod 60 let0 ali 1) }mladi bolnĺki prognostično neugodni (lPl za bolnike pod 60 let > 2) >bolniki starejši od 60 let novostĺ - difuzni velikocelični B limfom Mladi bolniki prognostično ugodni (lPl za bolnike pod 60 let 0 alĺ ĺ ) >ô x R-cHoP (MlnT) >Dodatno obsevanjg (na mesta ĺzhodiščno "bulkľ bolezni ali na ekstranodalno lokalizacije) lo znolrgj kliniěnih ľazi8kav >cHoEP_14 - ě€ Rituksimab ni dostopgn all ni indiciran (cD 20 n€9ativni limfomi) novosti - difuzni velikocelični B limfom Mladi bolniki prognostično neugodnĺ (lPl za bolnike pod 60 let ž 2) >ni fomalnih dokazov, da skrajševanjo interualov mgd ciklusi in dodatek Rituksimaba izboljša izhod zdravljonja >vse bolnike bi morali vkÜučiti v prospektivne randomizirano kliniěno raziskav9, ki pÍimériajo učinkovitost dozno intenzivnejših shem (cHoEP- ĺ4) z maksimąIno €skaliEnimi visokodoznimi shemami, ki vključ!.igjo tisto citostatike, ki so najbolj učinkoviti pń agresivnih limfomih (npr. m6ga- cHoEP) >lisle bolniko, ki jih ni możno vključili v raziskave, jo potrobno zdraviti z dozno intenzivnejšĺmi shemami (8 x cHoEP-ĺ4 ali 4 x ACVBP) z dodatkom Rituksimaba H.mlolmÝ - lb EMrdMbn DM6ń 2fu:zíl)l* novosti - difuzni velikocelični B lÍmfom Bolniki staľejši od 60 let >6 x R_cHoPł4 (8 aplikacij Rituksimaba) (Ricover€o) ffíáundehuh ál ál' Bld 2ffij6:&. >preÍazno zdravljonje (onkovin, prednison) prsd odloěitvijo' ali J€ bolnik sposoben za naóńovano zdravljenjo >dodatno obsovanje le znotrej kliniěnih raziskav novosti _ RronÍčna limfatična levkemija vse večji pomen določanja genetskih markerJev' ker ti vplivajo na odločitev o zdrav[enju >17p-: uěinkoviti Alemtuzumab in vĺsoki odmerki st€roidov, neuěinkovit Fludarabin, Rituksimab >1 1 p-: uěinkovit Flavopiridol, nBuÔinovłt Alemluzumab >+12: po zdravljenju s Fc izgubi prognostiěno napov€dno vfednost >nBmutiran lgVH povszan z zolo slabo prognozo, ni znano učinkovito zdravlj6njg >zAP70: in vitÍo ućinkoviti inhibitorii HsP90 Jaffi .l.l' Hffitolqy-lfu ÉHAdutÜon tBn 2@7ĺ(1)11s121. novosti - kronična lÍmfatična levkemÍja Smernice za prvo in drugo zdľavljenje >asimptomatski bolnik - spremłanje >simptomatski bolnik v dobr€m splošnem stanju - Fc ali R-Fc >simptomatski bolnik V slabšem splošnem stanju - cladrĺbin ali reducirani odmerki F >zgodnji rolaps (manj kot v 1 letu) = refraktama bolazen - bolnik v dobrem splošnem stanju - alogena pÍesaditév PKMc >zgodnji rolaps (manj kot v 'l letu) = refÍaktama bolszen - bolnik V slabšgm splošnem stanju - Al€mtuzumab (17p)' Bgndamuslin, R- CHOP >poz6n relaps - bolnik v dobrem in slabšem splošnem stanju - ponovlti zdravljonjs pruega reda klŔ M' H.matology - tho EHA oducaton pÍqÍam m7i1|1):12-1B. novosti - kronična mieloična levkemija lnhibitoľji tirozin kinaze druge generacije >nilotinib in dasatinib - dolujeta zaviralno na vočino znanih mutacij razen na T3151 mutacijo Abl kinaznega dela, uěinkovitost potrjena v raziskavah faze I in ll oll.wńoEol ol. fumóldąv lh. EMd@lbn mÉń 2@?Íí):2s2s' Ąa NOVOST! V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKA DOJK Bojana Pajk 3. Dan lnternistične onkologije 2627. oktobęÍ 2Ń7 Sistemsko zdravljenje ľaka dojk bolezni Biologiia Zdravljenje raka dojk Tarčno zdravljenje Kako zagotoviti boljše preŽivetje raka dojk ? r Prĺmarna preventiva r Screening l Loco_regionalno zdravljenje: kĺrurŠko +/- r Dobra in molekularna diagnostika zdravljenje ĄA K|asični napovednl dejavniki poteka bolezni r Velikost tumorja r Prizadetost pazdušnih bezgavk l Gradus (število mitoz) r Limfovaskularna invazija (LVl) r Markerji proliferacije (Ki 67, S faza) r Hormonski receptorji (ER, PR) r HER2 HBR. Lumiorl B A Bĺĺ!l-like Klaslfrkac[r nka dolke z uponbo novl tehnologip "geÍĐ exp]osslon prcfi llng'' sońl€ T et al' PNAS 2001 Specifično zdravljenje prilagojeno posameznemu subtipu I Rak dojke je heterogena bolezen Hormonsko zdravljenje IT WAS SO SIMPLE... Tamoxifen x 5 years for Everyone r No debate about duration of therapy r No worries about menopausal status r Toxicity profile well established, and there were no other choices r No concerns about blologic subsets r Only prerequisite was ER and/or PgR positive assay (though plenty of concerns about testing problems) E. vviner, 2oo7 Early Breast Cancer Trialists (Lancet 2005) več kot polovlca Yseh ponovltev in več kot polovica vseh smńi pri lelih ;J at5 2% ł a ź ź ln mo,ląftly 2,6v. Rezultati 7 kliničnih raziskav z aromataznimi zaviralci (Al) V dopolnilnem zdravljenju pomenopavznih bolnic z rakom dojke zaěolno t ATAC, zdEvĺenj€ z Al anastrozol . BlGl-98, lelrozol N=ĺ ĺ ĺ63; MFU= 58m, 51 m Zamenjava a Al po 2-3 letlh Tam r lES, exemestan r lTA, anastrozol r ABCSG/ARNO, anastrozol N = 9851; MFU = 56m, 52m, 30m Podališano zdnvlignjg z Al po 5 loĺih Tam r M417, letrczol i ABCSGOa, anastrozol . NSABP &33, exemeslan N = 7530: MFU = 54m,60 m, 30m MA í' N+ ' lEs ERł' ARNo Abgolutno lzboušrnje ča8r bEz ponovltvebolenl3-5% 4oó0% Elatlvno.manjš8nJe tvegania a Bk druge dolka l 3 to 86% releĺlvno Hormonsko zdravljenje r Al so na podlagi rezultatov kliničnih raziskav postali standardno zdravljenje v dopolnilnem zdravljenju HR+ postmenopavznih Žensk ASCO T.ahnology Arsossmsnl, 2005 Newvereion: optlmal adjuvant homonal lhgmpy Íora pogtmonopau9sl wm8n with rc@ptor_positive bEa3ł Éncer should includ€ an Al aE initial WingÍ E, ot al. J clin on@l. 2005;23:ô1s629 TransATAc' BlG í-98: Al Vs Tam za ER' PR in HER2 status po analizi v centralnem laboratoriju TÍah8ATAc (nE ĺ856' 3í.6% oÍ pt l r Vsi bolniki o HR: 0.72 r ER+/PR+bolniki o HŔ| 0'72 . ER +/PR- o HRr 0.66 o HR: 0.66 r HER2-pozltlvni bolniki o HR: 0.92 VEleo. d al' sABcsffi. #{: oM M' dal. sABc6. *€' ĺumorjg pa zahtová > Korl3t Al v prlmgíavi z Tam i9 podobna a ER+ bolniko negĺodo na o@no bolnikih HT za PR 3lätu3 > Pń HER2+ rezislan€ n9 o HR:0.71 ER+/PRł bolnaki o HR:0.67 ER +/PR- o HR:0.88' HER2-n6gatjvni bolniki o HR:0.72 HER2_pozitĺvni blniki o HR:0.68' bolniki BtG t-sa Metabolizem tamoksifena pomemben za učinkovitost Relapse-Free suruĺval- by cYP 2D6 4 Genotype and Pre8ence of lnhibitoľ 't00 80 60 40 20 0 EM n=íí6 % 2-year RFs EM 98% Ít 92r/. PM 68% n=40 n=í6 PM Log Rank P=0.009 024681012 Years after randomization *Breast cancer ÍécuÍrencg oÍ déath Knox, Goglz, et al, Asco 06 I Dopolnilno zdravljenje z Al: neodgovorjena vpraša nja 2007 r Pričetek zdravljenja z Al (takoj ali sekventno) r Optimalno sekventno zdravljenje Al inTam r Napovedni dejavniki za odgovor na Al in Tam r Zdravljenje z Al več kot pet let (? učinkovitost, ? toksiěnost) "Given the heterogenelty of tumors and patlents, it is likely that one size will not fit all" Hormonsko zdravljenje premenopavznih in HR+ Patĺents Znana dejstva: r Samo KT ni zadostno zdravljenje za HR+ premenopavzne bolnice (IBCSG, SWOG trials, JNC| 2001) r Tamoxifen in zavora delovanja jajěnikov (oAS) sta učinkoviti zdravljenji pri HR+ bolnicah (EBCTCG Lancet'1998, 2005) r Zdravljenje samo z Al je pri premeno in peri- menopavznih bolnicah lahko škodljivo. LHRH-Agonists in Early Breast Cancer Overview Group Meta-analysis of 'l3 Randomized Studies (í987-2001); N = 9022 r LHRH agonistĺ pri premenopavznih HR+ bolnicah u Učinkoviti kot KT n Večja korist, če se dajo skupaj s Tam n Signifikantna korist, če se dajo z KÍ +l-Tam l Żal ni podatkov o: o LHRH + Tam vs. KT + Tam n vlogi starosti cuzkkJ. el al' sABc6' #ĺ5 I 76 &' \o,/ 71 n & ctr-os /s\ lNT-ł'ĺoí: cAF vs. cAF+os v5. cAF+osłTam €t al' Jco 23' 70 5l cff Vloga amenoreje: Randomizirane raziskave, ki primerjajo dopolnilno KT +/_ HT in HR+ premenopavznih bolnĺc Wilhout Tamoxifen B Á a ! Í ĺ ł IBCSG Xlll: Cht +/- Tam DFs in ER+ pts with cht induced amenorThea oľ no (Jco 24' 2006) Optimalno hormonsko zdravljenje pri HR+ premenopavznih bolnicah: neodgovorjena vprašanja 2007 r Vloga oAS poleg TAM prĺ premenopavznih bolnicah, po KT ali brez KT r Vloga Al + OAS pri premenopavznih bolnicah > SOFT, TEXT r Vloga KT ob zdravljenju OAS+Tam > /BcsGXl (os + Iam vs.os+Tam+cht); PERoHE: predčasno zaključeni raziskavi zaradi nizkega vl.Jjučevanja "Given th€ heteľogenglty of tumoE and paiiont3' it i3 llkgly that ong 3lzg wlll not Íit all'' Kemoterapija I Dobrobit taksanov v í0 velikĺh raziskavah dopolnalnega zdľavljenia raka dojk; čas opazovanja ž2.5y 3',1210 2365 N- hŤt.*arcAcAc HR 'oľ ĺRfu büt b5y auw Fln tr ilIl till llill llll d'M É.W ń.Ba ń.@ p'{'ű đJ' ń.e79 É.et É.s É'0l5 Dń.o! ń'mil ń'ł É.r7 d.rJ'l Fm É.l0 É.m É.s É.la 3'h O% 1'h 2,7C. NK 6% 0'h 3% fuBM Hffi ezBjw82úkM.&2@Peol:neJ@&oEďffi MńM& M4.21: CEF vs dd EC - T vsAC- T in N+ or High Risk N_ Bĺeast Cancer CEF Buml M, ot al. sABcs ffi. AbM s. and dose-densa EC+ T companblo, 9uggostłng all pts obg€rysd in ER- diseass BuÍnell M' étal. sABc 2006 and & ,W (r.e.4 ż.16 11'1ýużl o.1a (0'sĺ'2o a .N (0.7ą1's) 121 o.e2.oil 1.6 (0'6l'ż) |1'*Ż.r| tp (o.*1.221 Dose-Dense Chemotherapy: CALGB 9741 Trial r Dose-dense Q2W vs standard O3W seq or @nc AC- Pacli . Median follow-up; 69 months > Efíicacy 3lmllar ln s9qugnlial ąnd concurent Bglm9n9 > DFs supgđor in dd schodulg, oÍíocl confĺned to ER- ptg; no di'f€rence in os Hudb C, et al. SABC 6. # 41. Total {n=984) o.'12 0.6&1.05 0.85 ER positave 0.61 o 67-1 % o92 0.073 0.0ĺ8 0.57-1_03 0.67-0.96 o.77 !5,E9'!itt?!1Tl! 0.80 ER negalive Tolal {n=984) o.26 0.67-1.11 0.86 ER posltive 0.03ĺ 0.57-0.94 0.75 ER neoalive Paclitaxel 3-tedensko vs tedensko vs Docetaxel tedensko in 3-tedensko NoÍlh AmcÍi€n caMľ lni!Ílmup TÍisl Eí í 99i N.!ĺ950, m€dlan FU 63,8 moE ffi ffi ffi t+wolte*téEkl llilEĘ t ' śńĐń Äśćôó7 lśr' Vloga Taxanov in dose-dense KT Neodgovorjena Vprašanja 2007 l Kateri bolnikiimajo res korĺst od KT shem, ki vključujejo taksane? r Katera je optimalna KT shema z taksani? r Ali so antraciklini potrebni pri vseh bolnicah? r Kakšnaje vloga dose-dense KT? Tarčna zdravljenja Tarčno zdravljenje ľaka doik Napredovala bolezen operabilni ľak Trastuzumab izboljša preživetje pri Vseh HERz+ bolnicah zdravljenih z KT (5 kliničnih raziskav; N>13000 bolnic) Plccaŕ-Gebhan et al 2oo7; Perez äl 2007 ; slamon et al 2006; iłĺiÜüĺl.- ffi os ift!Ü.ú.l*i]'ađ os HR.0,6l rs AoJ lĺ < ąot15 os <0,0@1 .'__Ęĺ_T::- ,'-:''1,TffiiawĺTE Ęs p<0,00fft řs Trastuzumab v dopolnilnem zdravljenju raka dojk: neodgovorjena Vprašanja 2007 r optimalni pričetek in trajanje zdravljenja s trastuzumabom r Optimalna KT shema pri HERz+ bolezni r Ali vse bolnice rabijo KT? r Ali imajo res vse HER2+ bolnice korist od trastuzumaba (? majhni tumorji; kardiotoksičnst, kasna toksičnost) ! Optimalna definicija HER2 overeekspresije/ amplifikacije gena ĺn določanje (AscorcoRąo ďfuďbm Pňolq* Gulddhšbl HER2t6ťru in B'c;Jco 5(t),m7) Trastuzumab pń metastatskem HER2 + raku dojke Potrobna kemoterapĺja KT ni nuino potrebna HR+ ł I Docetaxel + trastuzumab /\ Aromatase lnhlbitor I + Carboplatin ? + Capecitabin ? łl + Trastuzumab ? ł Nolin Nolln (AsCO TTP os I in TTP bY,lh (P 0.04) No I ln RR, OS (SABC 06, #3) I in RR áhd ln ÍTP by 2'4 m (pÉ0'001ô NotinOS (SABC 06, t2063) 07, #1008) CHAT STUDY nÉ BC|RG 007 n- 2O7 TANDEM STUDY Tarčno zdravljenje + KT v primerjavi s samo KT primetastatskem raku dojke r Bevacizuma! + paclitaxel vs samo pacl! (prvą linija zdravljenja metastatskega raka dojk (MRD)) tr PFs: 1 í.4 Vs 6.1 mescev ; HR 0.51, p<.0001 (Mi|ler K' SABC 05; #3) r Lapatinib + capecitabine vs samo cape (po prógresu ob trástuzumabu' HER2+ MRD) tr PFS: I vs 5 months; HR =0.49,; p <.00'l (Geyer CE et al. NEJM 2006) Lapatinib pń metastatskem HER2+ raku dojke Capecitablne + L vs Capecitabine (n = 399) Pąclitaxel ł L Paclitaxel n = í321580} L Íor bnin mgta (n = 24í' prlor RT) Update of NEJM 06 publication íASco 07' # 1035) . t RR (60% vs 36%) .ITTP . RR:6% . Median PFS = 4 m .6 m PFS:22% I 1 in TTP (HR 0.57) ĺ ln RR (24% vs 't4%) HR OS 0.78 (NS) Q-twist:6wkgaln íAsco 07' # 1026) (ASCO07,#1011) (ASCO07,#1012) Faza !l klinična raziskava trastuzumaba + bevacizumaba pń HER2+ metastatskcm RD í = 37 womcn medi8n 8go 5ó pńoľ adj. CTX: 547. pľloľ eĺd. Ĺhcnpy: 497e vilceľĺl dilcĺs| 62y. + PdÍám' sABc G' ĺ sĺ . RR547o .5 crrdiec events > G2 Trastuanmab woalđv Bovaclzumab ĺomgrkg d7 tňcn qaflt BER- Lumirrl B Lumiíĺl A B$ĺlłĺkc Klaslfrkaclie rekr doikc z uporabo now tehnolog[c'genc expnsslon prcfrllng' 2ĺ{ono slgnaturo (on@tyP.Dx); BEäsl canc€r Res 2006 70{eno slgnaturo (MammP.lnt}; JNCI 2006 76{6no3lgnatuie; J Clln On@l 2006 Rak dojke Jé héterogona bolozon sorlie T ot al, PNAS 2001 speclflčno zdřavlJonle pÍllago'|6no posmsznemu aubtlpu TAlLoRx (n=í0'500 ) and M|NDAGT (n=6'000) Bringing molecular prognostĺc signatures to daily clinical practice B.C. CHEMOTHERAPY RANDOMIZE FOR .cHEMo:YÉs, No (TA|LoRx) .DECISION-MAKING TOOL tMlllhÁćTl ENDOCRINE THERÁPY Novootl gledo posamoznlh eubtlpov v letu 2006-07 iltcn (SABC 06) BRCA-í dlEcĺed lhonpy attnctlvo but nol 6vldoncołaled (SABC 06) "pcRn' which i. ĺMce HER2- dbsae {25% vr ĺĺ% ln ĺíil3 pt3 at Mo Ando6on) (Asco 0Đ fBqwnt but haw botloÍ prcono8l! lhan ln HERiI- dl!eale (ASCO 07, # 1016) . Gang rlgnaluB íor bnln met3 ? (ASCO 07, * 1019) . At Blaps€ undgr TAM ER+ tumoB ońginally HER2- cen bsom HER2+ (Asco 07' # ĺ0516) .LumimlA:not homogsnout ? (Oncotype DX R.S. Low ln 62% only) Luminal B w A; - lov9l oí gxpBr'ion ď luminal gonoa (ER GATA3...I - prcllfemlion - p53 mutatlont _ HER2 amplmcaüon (SABC 06) Razlgkave, kl pogkušajo oprcdolH pomen: caľculating tumoľ cells (crc) I . Predlct for pooľor outcome' especlally ln ER- BC (ASCO 07, # 10500) . Hav6 a dlstlnct phénotype comparod to pńmary and metaŚlaś€s l . FÍoquently oxpre$ HE& and NoTcHí transcńpts (ASCO 07, # 1002) ł . Predlct ÍoÍ pooreř outcomo (NEJM,200s) Show fower gsnomlc abg'rations than the pńmary tumor I (Pantsl) Do not con€late wlth sentlnol Node +' ER oľ HEą statre (ASCO 07, # 508) I NOVOSTI V ZDRAVLJENJU TUMORJEV PREBAVIL JANJA OCVIRK Adjuvantno zdravljenje CRC Rak debelaga črevesa - preŽivetja Stadij (AJCC ó izdaia) 5letno preżivetie (%o) I: Tl ali T2, N0 IIa: T3, N0 IIb = T4, N0 IIIa : Tl or T2, Nl IIIb: T3 orT4, Nl lIIc = Tx, N2 Bľez adjuvantnega zdravljenja Preimemi za adjuvantno zdravljenje? Potĺbujejo adjuvantno zdravljenje 93* 85* 72* 60t-93* 42t44* 27t44,r ) Üa ĺÍbn.l &ffi hbb - m Í a Ann aÚt 2m2 1 "r. v) X-ACT: trend boljšega oS z kapecitabinom E3tlm.t d prcb.bllłty 3ť.tÍ os (%l - xcloü (n-í00ł) tí.' - 5futLv (n'98t) 77,8 HR.0.84 (95% cL 0.69-í.0í) Tctl foÍ 3upcdořtty pś0'07 í 2 3158 YorE lM.t.L ł ElĘl J Md Ml MffiOM ü.t*hŃĺ*.l &hly,All rbtu...fu Iĺtmt-tctÉt at 3 yaan; 3.7% MoSAlc: izboljšanje oS pri st. II! Eetimt d prob.blllty 6-yo.Í os (%} _ FoLFoxa (n.íí23) 73.0 Absolutc arin; /ĺ.,l% HR4.80 (95% Cl: 0.68-.0.981 p'0'020 1 8 YgaB lntot-tctrąt hM.t*A&om7 (AbtoĐ NO16968: XELOX - adjuvantno n.9ĺł XELOX x.loú í 000mďmż bld dí-í' okt.llphtln í30mďm2 dl q3w stadlj lll cRc n.ĺ886 Bolu3 5-FU/LV Mayo all Rorwll Prrk n'9,12 . Pńmarni cilj: izboljšanje v DFS &lMđdJcllnoMm7 XELOX adj. - neŽeleni učinki Bolnltl (%) Gradus 3//ĺ AE ri xELoxl (nÉ938) ; Fou:oxaz (n.íí08) I FLOXr (n.1200) "-t* ĺ' Mmll đ d. J ciln omd fl07;2' fudŕ đ4 x Enĺl J Md m l. (6F đ d J cln 6d 2m7 Novosti v adjuvantnem zdravljenju . Kapecitabin je zamenjava za S-FU - učinkovitost . trend izboljšanja DFs in oS' boljši RFS - Vaečja varnost - Preprosto in cenovno učinkovito . Brez zapletov, ki spremljajo venske katetre . Zmanjšano št. hospitalizacij in stroškov . Večja svoboda za bolnike . XELOX adjuvantno je nova moŽnost Zdravljenje mCRC Bbvacizumab + FOLFIRI v1-liniji mCRC: vpliv na PFS TqľjgÜd BÍ^Ť AVIRI Kopctt Brcc-c o Ż-B 5'o '.t ĺ0.0 12.5 lĺtoilh. lod$il' ĺd. @ &i v.n o&Ę d J.AÉo a' s@&7i (ď' il4^@ o&7i Wĺąd.[l@ & tro!ąÍú ^@ M; fu h.' {.[^'@ p' BRiTE- zasnova raziskave 9t2 mrđ (pod.ltl do 2í l.nu.d. 20oĐ !tÍ.dn|..Ld.tÜ. í9.G lt|..a oŃy'Úd.mo2m' bn!An3tlm po PD (nr6tl) Bro BR|TE: bevacizumab poveča preŽivetje ĺ.0 0.t 0.6 0.ł 0.2 0 po prvem progresu Zdrrv[snJ. po progruru; - s.mo KT (n.!3íl - Avr3tln + Kľ (n!Głz) .s fr ô AYÚ0n po DÍlrÉu ĺRro,łt (0.łíł.57) p12 mesecev 1. Pomebni mejniki v sistemskem zdravljenju: terapiJa drugega reda í.0 I 0.6 I 0.6 ! 0.4 I o2 I o 1999 Prva raziskava, ki ie pokazala boljše preživetie pri NGRP Ĺ ltlosi 'pdpmo d.avjonj6 sh.pM'.t d. J cĺn omd 20m 2. Pomebni mejnlkl v sistemskem zdravljenju: terapija drugega reda 2003 KR faza lll, ki je pokazalo ekvivalentno učinkovitost pemetrexeda in docetaxela .9 .9 ! t - Docatarel HRd.99 (069{ cl:0.6-í2) suillv.l ťmo (Mlh.) HüĘ.til JcHn M Đ( 3. Pomebni mejniki v sistemskem zdravljenju: terapija drugega reda 2004 Erlotinib pomembno podaljša preživetje v primeriavi s placebom prl NCRP, raziskava z gefitinlbom negativna E T I í.m 0.7t 0.0 0.il HH.7l' pĺ0'000 Deluje na VEGFR, PDGFR, KIT and FLT3 Tarče involvirane v celično rast in angiogenezo Aktiven pri GIST-?, raku ledvh, raku dojke, etc chowLo, ot al' J cllnoncôl' 2007;25:884_896. Sorafenib (BAY 43-9006) Multitarčnl TK! lnhibira Raf kinazo in VEGFR Zavre prolĺferacijo celic in angiogenezo Učinkovit pri številnih rakih Registriran za zdravljenje raka ledvic in HCC lnactive at 10,000 EGFR 58r20 Flt3 68 t21 c-kit PDGFR-B 57 r20 VEGFR-3 90r15 VEGFR-2 6r3 RaĹ1 Wilhelm sM, et al. Carcsr Res. 2004;64:7099-7109. Rak ledvic: Učinkovĺtost tarčnega zdravljenja ĺ. MoEer RJ, et at' N Engl J M6d.2007;3s:ĺ15_2.Hud6 G, etd. N Engl J Mod' 2007 124; 3. EudlsÍ B, Ásco 2007;4. E$udiď g, sl ál' N EnglJ Mad.2oo7|38|125-1ui 5-5w2.8 HR: 0.{ P<.00t Btd druge all sor6í.nib E ple8bďl (903) l9'3 w ĺ5.9 HR:0 7 ft o.É7 1O.2w 5.4 HR: 0.63 P< 001 Bre (7oo) BoveEumab + INFE lNFglí*l 10.8 w 7.3 BRr 0.73 P< 0oĺ 5'5E 3.í P< 001 (626) TomđrclimG 6 lNF €ffi| HR: 0.65 ĺĺ w5 HR:0.12 P<.00ĺ Broz {750) sunfrinlb ň ld6d6ŕôn ďá! Sorafenib pri HCC: vpliv na celokupno preŽĺve$e - sor.í.ňlb ll.dl.il: {8.3 !.dnov - PLo.bo [l.dl.n.: 34.ł ĺ.dnď (95% o:2e'1.39.ł H.á]d r.tio (sor.'rnlbrPl.6bo): 0.69 (95t{ Cl: 0.6tu,87) p " 0.0{05s !'&i.nłl.mĘ elHčno 3bnffił.fun P . omz LlovatJM. PÍ* Am s@ clln on@l ru7 NeŽeleni učinki samo proti -VEGF usmerjenega in večtarěnega zdravljenja Povišan krvni tlak Utrujenost Nagnjenje k krvavituam Glavobol Neurološka toksičnost Hipotireoidizem Edemi Proteinuruija 1n... Kožne spremembe supresÜa kostnega mozga Driska Slabost bruhanje Drugo Ľ II ,I1 ŁĘ á7 .- - Ĺ. lrtsil I ł - I I EGFR aktivacija signalnih poti EGFR_ tarča za zdravljenje . Tirozin kinazna inhibicija -male molekule - Erloĺinib' gefitinib (HER1) - Lapatinib (HER1 in HER2) - Témsirolimus(mToR) . Monoklonalna protitelesa za EGFR - Trastuzumab (HER2) - Cetuksimab (HER1) - Panitumumab (HER1) Erlotinib pri napredovalem NSCLC . Randomizirana dvojno slepa raziskava - Prcgr€s po prui- iďali drugi-liniji zdÍavljenia - N=726 shephsÍd FA,6t al. N Engl J Môd' 2005:353:123{32. < '00í 4.7 6.7 Os, mes PFS, mes <.001 ĺ.8 Odqovor, % 00ĺ < ĺ.0 8.9 Erlotinib pri raku trebušne slinavke . Randomizirana raziskava Erlotinob + gem vs gem . Značilno izboljšanje celokupnega preŽivetja (6.24m vs 5.91m) Moors: JCO May 2007 SIGN: Gefinitinib v primerjaviz docetaxelom v drugi linijizdravljenja bolnikov z NSCLC 1.0 Médiana, mes - Geŕltinib 7.5 - Docetaxsl 7.1 0.8 VsrJetnost preživetja 0.6 0./ĺ 0.2 HR=0.97 ct: 0.0 čas(mgseci): V tveganju: cuíer et el 2005 o2 141 114 468í0 93 75 41 20 12 14 í6 5 INTEREST (faza 3 raziskava): gefitinib je enakovreden docetakselu glede OS; Douillard et all, ECCO 2007 Lapatinib pri HER2 + raku dojk . Randomĺzirana faza 3 raziskava : Kape vs kape+lapatinib - Progres ob trastuzumabu - N=726 Gsy6rCE, ot al. N EnslJ Med.2006 Getuxlmab/l rlnotecan vs I rinotecan pri napredovalem raku debelega črevesa . Zmeren učinek na PFS pripredhodnozKT Že zdravljenih bolnikih z napredovalo boleznijo clnningham D, ot al' N Enol J M6d.2004;35ĺ|337_345. .44 6.9 8.6 Mediano OS, mes <.001 1.5 4.'l ŤTP, mes .oo7 10.8 22.9 ORR. % Cetuximab + RT prĺ lokalno napredovalem raku gĺave in vratu I Cetuximab+ RT (n=211) r RT (n=213) Lok.lna kontrola (%} c€lokupno pÍoživotio (%} ĺ@ @ & 4 & o i@ p.o.o3 o.14 (ą| o.57-o'97) pÉ0.00s 0.68 (q: 0.52-0.39) Mésoci &nner et äl' N Engl ] Med 2006;354:567-78. oí0r30&@6070 to sł&60?o l\ł€śecl Panitumumab pri napredovalem raku debelega črevesa 'VEok &l3ż crosovoFja (75%) . PFS panitumumab+ BSC vs BSC HR: 0.54 (95% Cl 0.44-0.66); P = .000000001 PolbÍs M' McR 2006' fusbactcPł .6065. 6.4 OS, mes 17 0 I ORR, % 1 i li n ś ,s" łL ! + Đ F E E Dopolnilno zdravljenje HER2+ raka dojk s trastuzumabom 5 razlskav > 13.000 bolnikov Plc6ń_Gebhart et al 2007; PeŔz al 2oo7; slamon et al 2006; Joensuu et al 2005 HERA NeW Engl J Mď' 2005 @ P13ylt6n izbor bolnikov Pravo zdravilo... Iz'emna učinkovltost ! Slmulacua HERA lzsledkov v prheru, da se ne bl lzvedla na tarünl skuplnl bolnlc HERz+ : HR0.54 HER2. : HR 0.95 @ s ĎrliáznosHo od M. PlccaŔ Monoklonska protitelesa )r jŕY)r í00%mou$pÍobln 347omousoproIeln íoyomolsprodn 1mýohuńanprct€Jn Rĺtux|mab Cetuximab Trastuzumab panitumumab Bevacizumab NeŽeleni učinki proti- EGFR usmeľjenih zdravil Monoklonska protitelesa . Alergične reakcüe' utrujenost . Trastuzumab: srčno popuščanje . cetuksimab: kožne reakcüe TKI . KoŽne spremembe . Driska . Stomatitis . Pljučna intersticijska bolezen . lmatinib: srčno popuščanje optimalno določena lft Uöinkovito zdravilo Kie ie Tarča? Ö ta' Tarčno zdravljenje: odprta Vprašanja optimalna doloěitev tarče optimalen čas pričetka zdravljenja Nadaljevanje istega tarčnega zdravljenja ob progresu Večtarčno zdravljenje: istočasno - zaporedno Kombinirano zdravljenje s kemoterapijo, hormonsko terapijo, radioterapijo Kasni neŽeleni učinki Rezistenca na tarčno zdravljenje Poti za izboljšanje učinkovitosti tarčnega zdravljenja v 2í. stoletju . Tarča - identifikacija najboljših moŽnih tarě . Tęhnologiia _ razvoi zdravil, ki deluje na izbrane tätče ' Jfi l38Jffiľ8Ĺt3[íl iŕ'1$'Ä?i á1,l8Jil8łä" posäfnéznega bölńika M or e ku r a rn a,.:.,: l:ffi::lffi It Molekularna slikovna dięnostika-učinkovitost ĺť \ťJ Randomised pľospectĺve phase II study of combinatĺon chemotheľapy epĺdoxoľubicin, cisplatÍn,5-ľ'U (ECF) veľsus epĺdoxoľubicin, cisplatin, capecitabĺn (ECX) in patĺents wĺth advanced oľ metastatic gastrĺc cancer. J. ocvÍľk, M. Rebeľsek, E. Skof. Institute of oncology, Ljubljana, Slovenia Backgľound: In phase II studies ECF with 5- FU inf. ľesulted in ľesponse ľates (RR) > 50 %. Despite high responses the potential dľawback of ECF may be the poor patient's (pts) acceptability of the indwelling catheteľ and extemal infusion pump and related complications: sepsis, catheter-ľelated infections, shoulder pain, thrombosis and pneumothoľax. Capecitabin can maintain a constant level of 5- FU without complications and inconvenience associated with central venous access. The aim was to compaľe the efficacy and safety ECF veľsus ECX. Secondaľy endpoint was oveľall survival. Methods: Pts with histological proven, pľeviously untreated advanced oľ metastatic gastric canceľ' >18 yeaľs, ECOG performance status 0- 2 and adequate oľgan and hematological function were randomized to ECF or ECX. In ECF epidoxorubicin 50 mým2 and cisplatin 60 mglm2 weľe administrated on day 1 by i.v., 5- FU 200 mglm2lday was administľated by cont. inf. day 1- 14 of each cycle. Cycle was repeated every 3 weeks. In ECX epidoxorubicin 50 mým2 and cisplatin 60 mým2 were administrated on day l by i'v., capecitabin 825 mg/rn2 twd was administrated oľally day l- 14. Cycle was ľepeated eveľy 3 weęks. Results: Seventy- one pts werę enľolled in this study between Jan 03 to Dec 05. Male 80 yo, mędian age 56 yrs (40- 77). Thirty pts received ECF and 4I pts received ECX . All pts weľe assessable foľ responses and toxicity. The overall clinical RR weľe 45 % including 12.9 % paľtial ľesponses (PR) and 6.4 % complete ľesponses (CR) in ECF group and 69 oÁ including 2l.4 % PR and 4.1 % CR in ECX group. Median oS and TTP weľe 8.8 months (mos) + 7.8 and 6.0 mos * 4.4 in ECF group and 10.5 mos t 7.2 aĺń 7.0 mos + 4.6 in ECX group respectively. The most fľequent gľade 3/4 side effects graded accoľding to CTCAE - 3 weľe fatigue - 20 % in ECF gľoup and l9.5 % in ECX group' hematological (neutľopenia) - 16 %o in ECF group and 4.8 oÁ inECX group' nausea - l0 % in ECF gľoup and 7.3 % in ECX group' diarľhea - 2'4 % in ECX group' hand- foot syndrome - 2.4 oÁ inECX group' Conclusions: ECX is at least effective as ECF with less toxic pattem and more convenient for pts and could ľeplace ECF in fiľst- line theľapy in pts with advanced oľ metastatic gastľic cancer. "t_,'ĺ Correlatĺon between invasive markers (uPA/PAI_1) and HER 2 status in eaľly bľeast canceľ Maja Ravniklr Iztok Takačl, Daľja Aľko|, Borut Goľišekl, Nina čas Sikošekl, Maja Lampelj l, JanezRavnik2, Tanja čufeľ3 l Maľibor Teching Hospital' LjubIjanskr 5, Maribor, Slovenia 2 Clinicrl Center Ljubljrnĺ, Slovenia 3 Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia Background: Recent studięs suggest that, in somę canceľs, HER 2 specifically promotes the invasive capacity of tumor cells by up-ľegulating secretion of the proteolytic enzyme' uľokinase-type plasminogen activator (uPA)' oľ its inhibitor, plasminogen activatoľ inhibitoľ- l (PAr-1). Aĺm: The puľpose of this study was to evaluate the association between HER2 status and uPA and PAI_I expression in pľimary tumoľ of eaľly bľeast cancer patients. Methods: 308 patients, primary treated between the years 2004 to 2006 at the Maribor Teaching Hospital, were enľolled in the study. Biological chaľacteristics: grade, ER and PR status, HER 2 stafus as well as tumor levei of uPA and PAI-I v/ere accessed ľoutinely. Results: our Íindings indicate a positive association between HER 2 stafus' grade (p : 0.000), ER (p: 0.01), PR (p:0.005) and UPA (p < 0.002); but no association between HER 2 and PAI-I (p : 0.445) was found. The samę results ľegarding pľoteases and HER 2 association were obtained in the two sepaľate age gľoups (< 50 yeaľs; > 50 years). Conclusĺon: our study showed a ľelationship between HER 2 positive status and pooľ biological maľkeľs, namely: grade, ER, PR and uPA. Interestingly, anotheľ invasive marker, PAI-I was not found to be associated with HER 2 in ouľ gľoup of early breast canceľ patients. The ľole of PAI- 1 as an independent pľognostic and predictive factor in subgroups of patients accoľding to HER 2 related molecular pľofiling ľemains to be further analyzed. tou Risk factors foľ ľelapse and suľvival in eaľly bľeast canceľ in the second decade after suľgery ĺn patients not receĺving adjuvant hormonal theľapy Cvetka Gľašič Kuhaľ, MD, Bľanko ZakotnĺĘ MD' PhD Institute of Oncolory, Department of Medical Oncology, Zaloska 2, 1000 Ljubljana' SI- Slovenia Intľoduction: The peak hazaĺd of recurrence of early breast canceľ is within the interval of l to 2 yeaľs and decreases consistently within the interva| of 2 to 5 yeaľs, but it is still substantial many yeaľs after primaľy surgeľy. In our follow-up clinics we therefoľe encounteľ many patients who ľelapse l0 oľ more yeaľs afteľ surgery. The AIM of ouľ sfudy was to identifu ľisk factors for late relapse in patients with early breast canceľ who did not ľeceive adjuvant hormonal theľapy. Methods: Femďe bľeast cÍulcer patients surgically tľeated at the Institute of oncology, Ljubljana, Slovenia, between 1983 and 1987 not ľeceiving adjuvant hormonal therapy were included in our analysis (n:866; 42.4% premenopausal). The data of patients' characteristics, tumor prognostic factoľs (tumor size, gľade, lymphovasculaľ invasion (LVI), estľogen receptors (ER) and nodal status) and adjuvant chemotherapy (ChT) węre assessed foľ relapse and death in the second đecade after surgery. Results: Median follow-up was 17 (16-23) years. Axillary lymph nodes weľe involved in 44.8% of patiens. of them, 63.7% received ChT - CMF ľegimen (83'1% of premenopausal and 45.20Á of postmenopausal). In the peľiod staľting l0 yeaľs afteľ surgery, 447 (5l.6%) patients were alive, 377 (43.5%) đid not ľelapsed. In the multivariate analysis only LVI and positive ER weľe unfavouľable prognostic factors for ľelapse (HR 2.03, p:0.02l; HR 1.48, p:0.039; ľespectively) and overall survival (HR 2.22, p<0.001; HR 1.40, p:0.042; ľespectively). All otheľ factoľs (tumoľ size' gľade and nodal status) were not prognostic foľ ľelapse oľ death in the second decade' Conclusion: Among patients not receiving adjuvant hormonal therapy those with LVI and positive ER are at higheľ risk for relapse and dęath in the second decade. ĺ,i Neutropenia in breast canceľ patients tľeated with neo/adjuvant chemotheľapy contaĺning docetaxel and/or epidoxoľubicin Ksenija Vojakovič, Bojana Pajk, Tanja čufeľ Institute of Oncolory Ljubljana, Slovenia Backgľound: Anthľacyclines and docetaxel, concurľently oľ sequentiallY, äte commonly used chemotherapy (CT) agents in bľeast cancer patients (pts). Neutľopenia and febrile neutľopenia (FN) are the most coÍrmon dose limiting side effects of such CT. AIM: To evaluate the incidence oť FN, G3/4 neutropenia and treatment delays in bľeast canceľ neo/adjuvant CT regimens containing docetaxel (T) and epidoxorubicin (E). Patĺents and methods: We analyzed 40 pts with breast canceľ treated between 2001 and 2006 with neo/adjuvant CT.20 pts ľeceived standaľd CT: 3 cycles (cy) of FEC100 (5-FU 500 mým2, El00 mým2, cyclophosphamide 500 mým2) followed by 3 cy of T100 mýmZ Q3w. The otheľ 20 pts received in the fľame of clinical trial CT with 3 cy of T100 mým2 followed by 3 cy of ET (T75 mým2' E90 mým2) Q3w. Full blood counts weľę checked ľegulaľly on day I of each cy in all pts, and between the cycles in all T-ET pts and in half of FEC-T pts. Results: The median age of pts was 46 yeaľs (range 26-7l). Ail pts had performance status ECOG 0 and did not have any seńotłs comoľbidity. The episodes of FN occurľed in 6 of 40 pts (15%), 3 in pts receiving FEC-T (all afteľ the fiľst T application) and 4 in pts receiving T- ET (3 of 4 duľing ET combination; l pt had 2 episodes of FN duľing ET). Tľeatment of FN was: 4 pts (67%) outpatient with oral antibiotics, 2 pts (33%) inpatient with parenteľal antibiotics. All 6 pts continued with CT without delay, however 4 of them with secondary G- CSF pľophylaxis and 2 pts with 25oÁ dose reduction. G3/4 neutropenia at nadir was observed in90% of FEC-T pts and in 100% T-ET pts. CT was delayed because of neutropeniaG2-4 on day l in 5 of 40 pts (l2.5oÁ), in 3 pts foľ moľe than 7 days. There were no treatment related deaths and all pts ľeceived all planned CT, however 2 pts in ľeduced dosę. Conclusions: Accoľding to our observation seveľe neutľopenia is common in bľęast cancer pts receiving standard taxane andlor taxane-anthĺacycline CT without G-CSF suppoľt. The risk of FN in these regimens is inteľmediate, howevęr it seems that FN occuľS more frequently afteľ some preexposure to anthĺacyclines. Neutľopenia was not found to compromise substantially the planned CT dose in our pts. /-, (){- Capecĺtabĺne plus Iľĺnotecan (XELIRI) compared to S_F'U/LV plus Irinotecan (r'oLrIRI) as neo_adjuvant tľeatment for patĺents with inoperable lĺver metastases of metastatic colorectal canceľ Erĺk Škof, Janja ocvirk, ZvezdanaHlebanja, Martĺna Reberšek Instĺtute of Oncolory Ljubljana _ dept. for medĺcal oncologyn Zaloška 2' 1000 Ljubljana' Slovenia Backgľound: FOLFIRI is standard ľegimen in treatment of patients with MCRC. Phase I and II sfudies have shown that combination of lľinotecan with Capecitabine (XELIRĐ is feasible and active. Methods: In this phase II study oveľall 40 patients with median age of 6I (4I- 76) yeaľs were ľandomizeđ to either FoLFIzu (22 patients) oľ XELIRI (18 patients) group. The overall response' R0 resection rate, safety, TTP, oS were assesseđ. Results: oR was 54% (CR 4.5%) vs. 610Á (CRzŻ%), R0 ľesection was 32oÁ vs.22%r, mediarl TTP was 9.5+5.7 vs. 8.}.t4.l months. At 12 months of FU 37 patients were alive. Grade 3Á side effects were diaľľhea(9Yo vs. 11%) and neutľopenia (23% vs. 11%), other SE were mild (grade Yz). Three patients in FOLFIRI group had SAE - one acute kidney failure, one acute coronary syndrome, one CVI. None of patients in XELIRI gľoup had SAE' Dose ľeductions due to AEs:23oÁvs.l7Yo of patients. There were no tľeatment-related deaths. Conclusions: This study showed that XELIRI ľegimen is active in neo-adjuvant setting in MCRC and it has favoľable safety compaľed to FoLFIRI. Data from phase III tľials are awaited to show if FoLFIzu can be replaced with XELIRI in our daily pľactice. bi' KLINIČNI PRIMER I. Kolorektalni karcinom dĺ. Janja ocvirk, dr.med' asist. mag. Martina Reberšek, dr.med. Maľko Boc, dr.med. Brigita Gregorič, dr.med. Anamneza, status . takĺat 47łetna bo|nica, prvič na O.I. vjuniju 2003 . v aprilu 2003 operirana zaľadi kaľcinoma kolona, napravlj ena R0 ľesekcija . diagnoza: adenokarcinom hepatalne flexure, dobro diferenciran, T3N1(2/16)M0, Dukęs C, stadł III, brez perinewalne in vaskulame invazije, Gradus I . v stafusu brez odstopanj od normale . izvidi: hemogram b.p., biokemija (Fe 5.2, ostalo b.p., cEA0,47 (0.0-2.5) Adj uvantno zdľavljenje . junija 2003 začne adjuvmtno terapijo po shemi 5-FUĺs_ĺuo.u'"iu + LVĺl"'ľouo.inl 'pr.źiÝeu. brcż bol.ai (DB) ń .iÉ.il.binu B'j .lüvĺl.đe'o 5IU[v _!tżfu!. bBz prrcüŃ. @s) w.j. ľÍi caF.ilabinu kd ń 5 ru/Lv u ńiĺj .túlim' učinki rrcd &bš.ga €lokqre$ ľ'.áv.U! (os) u .ĺpc.ibbinÔń ] r]čho p..äv.'j. 3l rł6 w. 77 ó16 ŤÚalwě c .! 'l clŃl.blF Ú nj Enc.i N Engl , Md 'm5: ]']'2696. schnoll dál Ph.s.IIITdilorclFlbblEPlBoĺĺPl.fu &AdJ ^Phńńdsrŕí'fujFhlĺl'ilPillńb''clin6cÚl2m7:25:j2l7J22] NoróŃ _iň!!ánj. G (í. II)] ó]dno F.'dj. FoLlox 7] 06 B 5.ru/Lv 63 69. 'pLživdj. bÍ.z bol.ai (Dm) (+lelŃ pŕtiv.U.) 3 ď. ü.F Mrc Ť d ál ot.Il'l.lIĺ' FluobuEśll .nd ku.oY'rln E Ád]uv.nl Tr..rnfĺt for colon c.ncĹ N En8l ' M.d o prejme 6. ciklusov, zadnjega oktobÍa 2003 (,* b: Sledenje . Íedne kontrole po adjuvantnem zdravljenju; razen občasnih bolečin v trebuhu brez bistvenih težav . junij 2005 (20 mesecev po zaklj. adj, zdr.) - cT pnnega koš& pokaže več do 0' 5 cm velikih metastaz v pljučih obojestmnsko - cT tťebuha pokaže več ńętastlz do velikosti 2 cm - CEAZ9,Cal9-953 Zdravljenje I. reda? ' FoLFlRl1iĺna"lĺ"o+s_rułvfGllilĺt"Fcibbin+idnolfun) ' FoLFoĄ"ullputin*5-ru/Lvp(ELox(kapeilobhfuksalipatin) . s-FU/LV dpvoi m żÍ&vU.nje jy. vs' 3 l9.: p a 4 h dálik *d !ń fudłdŕm Źdfuli.ni! (HR{ 6ą É0 mD HuNĺzHd ĺl &vĺckum'bplu!hlnol6ĺí' nĺoblr.dl'.'d h..ťr.ln forM.builc coloFúl c.nsi N .Ŕá.iŻmĺb FÉča !Ť.ä6jt F pMn pngšu jŕe} F.átdŕ: xT +A (]l '3m) *. xT ( l 9 9ń) HR-o49íío4l o5n ŕo&l BruŤ& cdŃy d 'l Ásco 2m7 J 5yo hánjšĐj€ Ŕp} ä po$ FoN79 _PFs => KŤ+E(3h)B KT(3h)oR=o 35|; 9516cl(0'26_093D {fooÝoÍ nä /tďlienig {'í B ]96 Z&avljenje I. reda . junrl 2005 - FOLFIRI + Avastin . prejme 5. ciklusov (zadnjegajanuar 2006) . kontĺolni CT prsnega koša in trebuha pokaže popolno remisijo metastaz (CEA 3.43) . nadaljuje vzdrževalno zdravljenje z Avastinom v monoterapiji . kontrolni CT aprila 2006 (3 mesece po zaklj. zdĺ. I. ĺeda) pokaže ponovitev metastaz vjetrih in pljučih . CEAlT,Cal9-928 Zdravljenje II. reda? . XELIRI, FOLFIRI . XELOX,FOLFOX @mr n' dťÜojo 5oB b' !8qł p{'ml a6&P'!&!hB ázm ts{'m3 dôh.mmfui. l3'2ńs' ld'h:'{'l2 b tjllM d d' k.wdn .d iuońĺndl ýl& .ř *llhd o!ll'.ĺD ! EElum T..lhil lń . + Avastin . + Erbitux ápw. na z lj€nj. dr. Ýl l | łt v 3.' lidji *ďÜenj! đjičB&ryełlmE l5n {ńj. F.ätÚ.3'fu B áh fuŃmDd.Ĺ rńÚíń.bMŃ.ňgüdcđlíddütńfu ln lńfu.řnńúry Zdravljenje II. ľeda . april2006-XELOX . po 1. ciklusu na željo bolnice preidemo na FoLFoX . pĘme ó. ciklusov (zadnjega nov. 200ó) januarja 2007 (3 mesece po zaključeni KT II. ľeda) CT trebuha in prsnega koša pokaŽ€ stagnacijo vjetrih in pĺogĺes v pljučih CEA 26, Ca 19-9 40 Zdravljenje III. ľeda? . XELIRVFOLFIRI . XELO)VFOLFOX . * Avastin . + Eľbitux dBóvď M &Ucnj. 2]% b l ls v }5 lhüi zdĺilliii {..ôjičilógl$'alnB' l 5m jÉój. řdwj. 3 6n v'' íh plut Dlĺohn ln tdlM.ER.h.lory Z&avljenje II[. ľoda feb 2007 - FoLFIRI + Eĺbitux kontrolni CT med KT (po 4' cik|usih) pokaže delni ľegľes netastaz v pUuěih prcJmo 7. ciklusov (zadnjega sopt 2007) kontĺolĺi CT sept 2007 . progÍes pliuěnih metastaz ob KT ZDRAWJENJBIV. FGDA? - ni sandľdno terapi|e - upoštevanj€ Ps (wHo) in sbaĺskih učinkov KT - pľlčatovanĺ ävlienska doba? 6 ł RAK LEDVIC IN RAK DOJKE _ TARČNo ZDRAVLJENJE KLlNlČNlPRlMER: v'B.Ż,1945 M.Ravnik, K.Vojakovič B.Pajk, B.Škrbinc Dan lntemistiěne onkologÜe 2007 ANAMNEZA F.A': brez raka v druŽini D.A.: . 2x pankreatitis, holecistektomija zaradi Žolěnih kamnov, . 20 let arterijska hipertenzija s posledično blago ledvično insuÍicienco, . SB tiP 2 na peroralni antidiabetičniterapiji . í999 leta karcinom desne dojke' T3N0M0 ZDRAVLJENJE RAKA DOJKE (1999) 1. MRM Histologila: invazivni duktalni karcinom, velikost 2,8 cm, G2 (mitoze 3), ni vaskularne invazije, vrašča v mamilo, krg.robovi v zdravo, ER + (3x2) PR blago + (1x2)' v 3/25 pazdušnih bezgavkah zasevki ca dojke 2. Sistemsko zdravljenje: 4 x EC - 3x CMF (1 ., 8. d) - tamoksifen 20mg 5 let 3. RT Redne kontrole na Ol Ł ř,' FEBRUAR 2OO2 (3. leto zdravljenja s tamoxifenom) . hematurija (dg. v SB Slovenj Gradec) . Cistoskopija: vnetje distalnega urotrakta . UZ trebuha: leva ledvica: 6,8x5 cm velika nehomogena sprememba, desno 5 cm cista, povečana prostata . CT lďvic: večja lobulirana tumorska formacija v levi ledvici, vrašča v perirenalno maščevje, cista v desni ledvici, hiperplazija nadledvičnih žlez obojestransko ( FEBRUAR 2OO2 . levostranska nefroadľenalektomija . HistoloŠki izvid: svetlocolični karcinom leve ledvice, velikost 5,5 cm, dobro diferenciran, Gll, brez infiltratov v ostalem parenhimu, brez invazije v kapsulo, perirelnalno maščevje, žilni ali votli sistem. . Stadijl(T1N0M0) . Kontrole pri urologu zaradi raka ledvic ter na Ol zaradi raka dojke (nadaljuje s tamoksifenom do leta 2005) APRIL 2OO5 ( 3 leta po op. raka ledvice,6 let po op. raka dojke) . predčasna kontrola na ol . Anamneza: 2 meseca povišana telesna temperatura, intenzivno nočno potenje, utrujenost, občasen kašelj, bolečina po desni strani prsnega koša, zatrdlina nad prsnico . Slatus: PS po WHo 0-1 ; 1 cm velik podkoŽni inÍiltrat nad prsnico; ostali telesni status normalen APRIL 2OO5 Diagnostične preiskave . AspiracUska biopsija podkožnega inÍiltrata s tanko jslor "metastaze karcinoma ledvičnih celic; celice primarnega karcinoma dojke iz 1.1999 popolnoma drugačne od celic v \rzorcu, primarnega tumorja ledvic sicer nimamo, vendar je moŕologija značilna za tumorje ledvičnih cełiď' APRIL 2OO5 Diagnostične preiskave . Laboratorijski izvidi: Hb 1 18, CRP 6't , kreatinin 222, urea 16, urat 526, ostalo normalno vključno z LDH (3'05) in CA 15-3 . Btg-pe: Íazsoj po plevri . Scintigraflja skeleta: številna patološka kopičenia V rebrih in hrbtenici Rtg reber desno: destľuirano 4. rebro (ľazsoj v ske]et) cT abdomna: kompenzatorna hipertroÍija ? D ledvice' osteolitične métastaze V Vretencih torakolumbalne hrbtenice . Dg: Pĺogres raka ledvice v mehka tkiva' kosti' plevĺo APRIL 2OO5 Zdravljenje . Sistemsko zdravljenje z IFN- q (3mio 3x tedensko 14 dni, nato 6 mio 3x tedensko) . Ponovno uveden tamoksifen . Bisíosfonat ibandronat i.v. in . Simptomatsko zdravljenje Protibolečinska terapija s Šibkimi opioidi (tramadol) Po 3 mesecih zdravljenja: stagnacija bolezni in klinično izboljšanje (manj boleěin, utrujenost Večja ob lFN) Po 6 mesecih zdravljenja (november 2005): poslabšanie kliničneoa stanja (Ps po WHo 2, več bolečin, ütrujenost, inápetôńđá)- Laboratoriiski izvidi 3,72; CA15-3 84,81) UZ in CT abdomna bezgavke Rto torakolumbalne hrbtenice: DÍoo]os - metastaze ffirösijškefrakture korpusov Th 4, 8, 12 in L1; (urea 1 5; kroat 199; AF í '58; gamaGT razsoj v jetra in retroperitonoalne . DDg: progres raka: ? ledvic, ? dojk í DECEMBER 2OO5 Diagnostične pľeiskave UZ tankoigelna bioosija jetrnih metastaz: ni izvedljiva zaradi slabe dostopnosti največje metastaze UZ vodena tankoigelna bioosija destruiranega 10.rebra desno: metastaza svetloceličnega karcinoma ledvic . Dg.: Pľogres raka ledvlc JANUAR 2OO5 Zdravljenje . Ukinitev IFN-o in tamoksifena . Brez specifičnéga onkološkega zdravljenja, ker tarčna zdravilaza zdravljenje metastatskega raka ledvice (MRL) - sunitinb in sorafenib V EU Še niso bila registrirana; takrat V Sloveniji ni odprte nobene klinične raziskave za bolnike z MRL. . Paliativno obsevanje Th3-L2 . Nadaljevanje zdravljenja z bisfosfonatom . simptomatsko zdÍavljenj3: analgetiki (oxycodon, kratkodelujoči morfin), metilprednizolon 8mg . Klinično: Ps WHo 1, izboljšanje počutja, manj boleěin . V 5 mesecih počasna rast podkožnega infiltrata nad prsnico (1cm-4cm) APRIL 2006 Zdravljenje . Specifično onkološko sistemsko zdÍavljenj. métastatskega raka ledvice s tarčnim zdravilom sunitinlbom - v okviru EAP ( 50 mg/d 4 tedno, 2 tedna prekinitev) . ĺ. ciklus: mukozitis G3' hand-foot sy. G3' prizadetost kože G2, rumena koŽa, utrujônost, dermatitis genitoingvinalne regłe, paronihÜa' purpura koże, regľes inÍiltÍata nad prsnlco . 2.ciktus: s 7 dnevnim zamikom + znižanje odmerka za 25o/o (37,5 mg/d)' manj neŽelenih učinkov, poslabšanje dermatitisa genitoingvinalne ĺegije (dermatolog_mikoza) JUNIJ 2006 (3 mesece po uvedbi zdravljenja - po 3.ciklusu) . PS oo WHo 1 (oo zniŽaniu odmerka ob 2. ciKúsu manj ndželenih ućinkov) . Delni regres podkoŽnega infiltrata nad prsnico (4 cm - 0,5 cm) . UZ abdomna: stagnacija . Laboratoriiski izvidi: LDH 5.19: staonaciia ietrnih encimov iń dušičnih retentóv (cA1š-3 níbĺl kontroliran) . Nadaljuje s sunitinibom JANUAR 2006 9 mesecev po uvedbi sunitiniba . Klinično poslabšanje; PS po WHo 2; simptomi: slabost, bruhanje, inapetenca' utrujenost, hujšanje' l jetrnih encimov, LDH í1.19' CA1*3:1212 . PodkoŽni infiltrat nad prsnico: stagnacija (0'5 cm) . Uz abdomna: progre3 jetľnih metastaz . UZ vodena tankoingelna bioosija jetrnih metastaz: metastaza karcinoma dojke, ER B0%, PR neg. . Določitev HER2 statusa primarnega tumorja dojke rHc 0, FrsH t,2) Dg: Progres raka doike in stagnacija raka ledvic . Plan: zdravljenje simptomatskega metastatskega raka dojke s KT + nadaljevanje s sunitinibom Farmacevtsko podjetje Pfizer ( proizvajalec sunitiniba ) zaprosimo za dodatne informacij€ o vamosti kombinacije KT in sunitiniba . Glede na klinično simptomatiko in ker nismo prejeli Želenih informacij, se odločimo za zdravljenje s KT s paklitakcelom v tedenskem odmerku (80m9/mr) . Po prvi aplikaciji (februar 2005) prisotnost blastov v perif. krvi in prolongirana trombocitopenija Biopsija KM: karcinom dojke, ki ustreza primarnemu karcinomu, ER 907o, PR manj kot 5%, Her 2 neg. . ob zdravljenu s paklitakselom v zniŽanem tedenskem odmerku klinično izboljšanje počutja' PS 2, izzvenela slabost in bruhanje, izboljšanje apetita . Laboratorijski izvidi: jetrni encimi v upadanju, LDH v upadanju, CA15-3 (349) APRIL 2OO7 . Po 3 mesecih akutno poslabšanje stanja: motnje zavesti . Heteroanamneza (Žena): pozabljivost 14 dni, pred 4 dnevi obleŽal, inkontinenten, uŽival tekočo hrano . Status ob sprejemu (26.4.2007): nepokrďen, zożena zavest, kontakt ni moŽen, febrilen, primitivni refleksi, pogled v levo, tonus desno poviŠan. KoŽni infiltrat manj kot 1 cm, ostalo bp. . Laboratorijski izvidi: stagnacija . CT glave: razsoi v cŽs - v malih in velikih moŽganih Številne metastaze do 2'5 cm . Simptomatsko zdravljenje: - antiedematozno zdravljenje (końikosteroid) - analgetiki Ni izboljšanja' . 4.dan hospitalizacĺje: bolnik pričakovano umre (2 leti po prvič ugotovljenem progresu) DDg: Progres raka ledvic? ali raka dojke? v cŽs ( .i OBDUKCIJA . V jetrih' pljučih' plevri' vretencih,rebrih, retroperitonealnih bezgavkah, D nadledvičnici, D ledvici, moŽganih: Metastaze zmerno do slabo diferenciranega du ktalnega adenokarcinoma . lncidentalni dobro diferenciran adenokarcinom prostate LITERATURA OBRAVNAVANA V RAZPRAVI v.1.2008 ý.l| '2oo7 1. 2. 3. 4. 5. B. 2OO7:356:11524. chow LoM' Eckh€rdt sG' sunitinib| írcm mtiomldesign lo clini@l6ífi@cy' Jco 2007;25r88+96. OEzon JM, Zarin DA. Salvalion by registEtion. NEJM 2007;356:18+5. MillerKDelall' Phás ll dudyoÍsU11248' a munłatsd tyÍosins kina$ inhibitor fiKl) in pátients (pls) with pÉviously treatgd molasb|ic brmď đn€r (MBc)' 28lh Annwl s6nAńonio BGađ đn@r simposium' d6c' 2005. AbslEcl 1066' GacciM 6l all. R6ml@llercinomá m€bsblic to thô bísed and bB.st €n@r mob*tictothe kidn6y: Two mre slibrymetaslasss. BrgaíJ 2005;11:351-2. Van WhsbeE€ LK €l all' Breesl €nc6r molasbllclo a Bnal€llercinoma' AklĘl ĺjd 2ďM; 35:505-7. AbEms TJ 6t sll. PrecliniBlévaltlbn of lhe tFsine kinas inhibitor sU11248 es 3 3ltlo aggnl and in @mbimlion with slaMard oí@B lhômFdic 69onls Íoí Ih€ lrátmoln of brasl6n6Í F€ntlmán ls et all. Male breast @ncor. Lan@t 2006;367:595604' 7. 8. L 10. 11. oDomba; z dokal podprta diskuslja bo V tiskani obliki na voljo na dan pÍazenlacije .;ĺ frI uą 2fltníł