ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 20. OKTOBER 2017 Sekcija za internistič no onkologijo 7. ŠOLA TUMORJEV PREBA VIL KATEDRA ZA ONKOLOGIJO Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Martina Reberšek, dr.med. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizacijski odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Martina Reberšek, dr.med. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. Marko Boc, dr.med. ga. Lidija Kristan Uredniki zbornika: Marko Boc, dr.med. dr. Martina Reberšek, dr.med. izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, oktober 2017 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 2(209) VSEBINA: Program sreč anja .....................................................................................................................................4 N. Volk: Epidemiologija raka prebavil.................................................................................................................. 5 B. Trotovšek: Elektrokemoterapija pri HCC....................................................... ........................................................20 J. Ocvirk: Novosti v sistemskem zdravljenju HCC……………………………………. .....................................40 M. Reberšek: Novosti v sistemskem zdravljenju karcinoma žolč nika in žolč evodov............................................... .59 N. Boc: Ablativne metode zdravljenja jetrnih zasevkov…………………………………………….…….. .…79 J. Ocvirk: Nevroendokrini tumorji – smernice……………………...…………………………………………... 84 J.Ocvirk: Rak debelega č revesa in danke – lega tumorja, sekvence zdravljenja...……………………………... 95 Z. Hlebanja: Novosti v adjuvantnem zdravljenju raka trebušne slinavke.…………………………………….......115 E. Brecelj: Elektrokemoterapija pri zdravljenju metastaz raka debelega č revesa in danke….…………………. 122 M. Boc: Sodobno sistemsko zdravljenje raka požiralnika ................................................................................143 V. Velenik: Stranski uč inki RT pri zdravljenju tumorjev prebavil in njihovo obvladovanje ................................160 G. Pilko: Pomen paliativne kirurgije v zdravljenju tumorjev prebavil ..............................................................172 I. Oblak: Pomen stereotaksije pri zdravljenju tumorjev prebavil ......................................................................181 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 3(209) PROGRAM SREČ ANJA: PETEK, 20.10.2017 ............................................................................................................................................... 07.00-08.30 REGISTRACIJA UDELEŽENCEV ............................................................................................................................................... Moderator: dr. Neva Volk, dr.med., doc. dr. Blaž Trotovšek, dr.med. 08.30-08.50 Volk N.: Epidemiologija raka prebavil 08.50-09.10 Trotovšek B.: Elektrokemoterapija pri HCC 09.10-09.40 Ocvirk J.: Novosti v sistemskem zdravljenju HCC 09.40-10.05 Reberšek M.: Novosti v sistemskem zdravljenju karcinoma žolč nika in žolč evodov 10.05-10.20 Razprava ............................................................................................................................................... 10.20-10.35 ODMOR ............................................................................................................................................... 10.35-11.05 Boc N.: Diagnostika karcinoze peritoneja 11.05-11.35 Ocvirk J.: Nevroendokrini tumorji – smernice 11.35-12.05 Ocvirk J.: Rak debelega č revesa in danke – lega tumorja, sekvence zdravljenja 12.05-12.15 Razprava 12.15-13.00 SATELITNO PREDAVANJE 1 (SERVIER) ............................................................................................................................................... 13.00-14.00 KOSILO ............................................................................................................................................... Moderator: asist. dr. Martina Reberšek, dr.med., izr. prof. dr. Vaneja Velenik, dr.med. 14.00-14.45 SATELITNO PREDAVANJE 2 (ELI LILLY) 14.45-15.00 Hlebanja Z.: Novosti v adjuvantnem zdravljenju raka trebušne slinavke 15.00-15.30 Brecelj E.: Elektrokemoterapija pri zdravljenju metastaz raka debelega č revesja in danke 15.30-16.00 Boc M.: Sodobno sistemsko zdravljenje raka požiralnika ............................................................................................................................................... 16.00-16.10 ODMOR ............................................................................................................................................... Moderator: mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med., dr. Erik Brecelj, dr.med. 16.10-16.35 Velenik V.: Stranski uč inki RT pri zdravljenju tumorjev prebavil in njihovo obvladovanje 16.35-17.05 Pilko G.: Pomen paliativne kirurgije v zdravljenju tumorjev prebavil 17.05-17.45 Oblak I.: Pomen stereotaksije pri zdravljenju tumorjev prebavil ............................................................................................................................................... 17.45-18.15 RAZPRAVA IN ZAKLJUČ EK SREČ ANJA ............................................................................................................................................... Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 4(209) Dr. Neva Volk, dr. med. Sektor za internistično onkologijo Onkološki inštitut, Ljubljana • Najpogostejše vrste rakov • Velike razlike v pojavnosti, med razvitim in ne- razvitim svetom Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 5(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 6(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 7(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 8(209) Thrift AP. CancerEpidemiol 41 (2016) 88–95 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 9(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 10(209) Wong MCS etal. Scientific Reports | 7: 3165 | DOI:10.1038/s41598-017-02997-2 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 11(209) www.pancan.org • ~ 20% vseh rakov Vir: Register raka za Slovenijo, 2014 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 12(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 13(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 14(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 15(209) Age-specific and age-standardised relative survival for adult patients with invasive colon cancer diagnosed in 2000–2007 by European region, c ountry, gender and overall. Age-specific and age-standardised relative survival for adult patients with invasive rectum cancer (including rectosigmoid junction, anal canal and anus) diagnosed in 2000–2007 by European region, country, gender and o verall. HolleczekB etal.,EurJ Cancer. 2015 Oct;51(15):2158- 2168 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 16(209) Age-specific and age-standardised relative survival for adult oesophageal cancers diagnosed in 2000–2007, by European region, country , gender and overall. Age-specific and age-standardised relative survival for adult stomach cancers diagnosed in 2000–2007, by European region, country, gender and overall. Anderson LA etal. EurJ Cancer. 2015 Oct;51(15):2144 -2157. doi: 10.1016/j.ejca.2015.07.026. Epub2015 Se p 26. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 17(209) Age-specific and age-standardised relative survival for adult liver cancers diagnosed in 2000–2007, by European region, country, gender and overall. Age-specific and age-standardised relative survival for adult gallbladder and extrahepatic biliary tract cancers diagnosed in 2000–2007, by European r egion, country, gender and overall. Lepagec etal. EurJ Cancer. 2015 Oct;51(15):2169-217 8. doi: 10.1016/j.ejca.2015.07.034. Epub2015 Sep 26 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 18(209) Age-specific and age-standardised relative survival for adult pancreatic cancers diagnosed in 2000–2007, by European region, country, gender and overall. Lepagec etal. EurJ Cancer. 2015 Oct;51(15):2169-217 8. doi: 10.1016/j.ejca.2015.07.034. Epub2015 Sep 26 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 19(209) Treatmentofhepatocellular carcinomabyelectrochemotherapy ResultsofPhaseI study Assoc. prof. Blaž Trotovšek, MD, PhD Head of HPB and LTx division Asist. Mihajlo Đokić, MD Clinical department of Abdominal Surgery University Medical Centre Ljubljana Slovenia 1 HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC) • Primary liver tumors are heterogeneous group that arise from liver cells. • HCC is the most common (more than 90%). • With intrahepatic cholangiocarcinoma represent 98.5%. 2 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 20(209) HCC • Primary liver tumors are the 6 th most common cancer in the world. • The 3 rd most common cause of cancer related death. • The incidence is rising. • Majority in Asia and Africa. 3 HCC • The incidence is also rising in the developed world and has tripled in USA in the last 3 decades • In Slovenia, incidence is 9.3 for males and 4.6/ 100000 for females. 4 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 21(209) What are the reasons behind such situation? 5 HCC - other etiological factors 1. Aflatoxins 2. Autoimmune hepatitis 3. Hemochromatosis 4. Alpha-1-antitrypsin deficiency 5. Wilson’s disease 6. Budd-Chiari syndrome 7. Anabolics . 6 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 22(209) Patients • Males : Females 2.5 : 1. • HCC is uncommon in the first 4 decades of life and increases progressively thereafter with peak incidence in the 7th and 8th decades. 7 8 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 23(209) HCC - treatment options • Surgery – Resection (5y – 50%) – Liver transplantation (5y - 80% (up to 100%)) • Ablation – RFA, Crio, IRE, ECT • Embolization – TACE – SIRT (TARE) • Targeted therapy • Chemotherapy 9 10 BCLC klasifikacija – “thin red surgical line” 100 Overall survival 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Log Rank P A vs. B P < .0001 B vs. C P = .04 C vs. D P = .01 A B C D Time (months) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 24(209) HCC Milan 1<5cm 3<3cm UCSF kriterij 1<6,5cm largest 4,5 cm and overall <8cm Silva, Toronto, Kyoto… 11 HCC Villanueva A, Hernandez-Gea V, Llovet JM (2013). Medical therapies for hepatocellular carcinoma: a critical view of the evidence.Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 10, 34-42 12 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 25(209) HCC • Most of the patients receive some combination of treatment through the course of their disease, depending on the disease stage. • Numerous staging systems that are being used worldwide. • Trying to determine the best treatment option for each patient. 13 HCC • The proper treatment mainly depends on the following: • Location • Number • Size of tumors • Quality of liver parenchyma – Cirrhosis or absence of it and when present, the stage of cirrhosis 14 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 26(209) HCC Other important factors to consider include – Age – General health – Patients concerns about treatment and possible side effects. 15 Phase I study???? • Edhemović et al. provided evidence of the feasibility, safety and efficacy of electrochemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases. • CRLM are histologically different from primary liver tumors, especially HCC. 16 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 27(209) Phase I study • Patients with HCC have often poor performance status compared to the patients with other liver malignancies. • The safety of the method is of outmost importance due to underlying disease (cirrhosis, hepatitis, portal thrombosis, ascites, coagulopathy etc.). 17 Phase I study • Phase I study was designed at Clinical Department of Abdominal Surgery, University Clinical Center Ljubljana in cooperation with Institute of oncology Ljubljana and with Faculty of Electrical Engineering, University of Ljubljana. • The study was approved by the National Medical Ethics Committee and registered at the ClinicalTrials.com with approval number NCT02291133. 18 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 28(209) Phase I study • The main goal was – Assess the feasibility and safety – To evaluate toxicity and effectiveness of electrochemotherapy with bleomycin in treatment of primary liver tumors. • Secondary goal was evaluation of treatment by modified Choi criteria (CT/MRI) – The local response of treated tumors was expected to be achieved. – difference in size and density. 19 Phase I study • Ten patients were included in phase I study. 20 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 29(209) Phase I study Inclusion Criteria • Patients with HCC. • Patients with tumors not suitable for potentially curative treatment. – Patients with smaller ( < 5 cm) tumors, unsuitable for resection, liver transplantation and RFA due to position of the tumor 21 Phase I study Inclusion Criteria • Treatment was offered to the patients who refused standard treatments. • HCC confirmed with radiological imaging and/or histology. • Age more than 18. • Life expectancy more than 3 months. • Performance status Karnofsky ≥ 70 or (World Health Organization) WHO < or 2. 22 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 30(209) Phase I study Inclusion Criteria • Informed consent. • Unanimous decision of the multidisciplinary team for liver tumors before entering the trial (surgeon, gastrooncologist and radiologist). 23 Phase I study Exclusion Criteria • Synchronous primary tumors, • Extrahepatic disease, • Poor performance status, – Clinically significant ascites. • Cumulative dose of 250 mg/m2 bleomycin received ((15mg/m 2 ) max 30 mg in study) • Allergic reaction to bleomycin. • Impaired kidney function (kreatinin > 150 µmol/l). 24 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 31(209) Phase I study • Before and after electrochemotherapy, primary liver tumor was evaluated by contrast enhanced computed tomography (CE-CT) or magnetic resonance (MRI). • The treatment response was evaluated by two radiologists, one of them blind for clinical data. 25 Phase I study • All patients were presented at the MDM meeting. • A pretreatment plan was made for those with variable electrodes geometry. • The treatment – General Anest – open surgery – US 26 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 32(209) TREATMENT PARAMETERS • Bleomycin 15mg/m2 • Variable electrodes with 3 or 4 cm active part • Usually 5 electrodes were used according to the pretreatment plan (UL Faculty of Electrical Engineering) • IO US was used to determine position and size of the tumor 27 RESULTS • 10 patients • Median age 69.3 years (57-78) • 3 females and 7 males • 1 patient didn‘t reach 4 months follow up – pneumonia • 4/10 histologically proven HCC • 3/10 had previous treatment (TACE or RFA) • 1/10 had been operated before and had ECT • 6/10 had ECT as a primary treatment 28 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 33(209) RESULTS • 5/10 patients had lesions that were centrally located • In 10/17 lesions fixed electrodes were used • 7/17 electrodes with variable geometry were used • Median diameter for treated lesions was 23mm (10 to 47 mm) 29 RESULTS • 15/17 showed complete response after 4 months follow up (26 months) • 2/17 partial response according to the Choi criteria – Both lesions were treated with variable electrodes – Diameter of lesions with partial response was 45mm + and 39 mm 30 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 34(209) RESULTS • Hospital stay – 7,6 d (3-21) • No perioperative mortality • 2/10 patients perioperative morbidity; – Development of ascites due to the transient liver failure – Both complications resolved after conservative measures were applied – Clavien-Dindo classification 3A. and 3B. 31 CASE No I februar 2015 • 73 year old female • HCC – centrally located • r = 4cm • Chirrhosis Child-Pugh B = 6 • Chronic hepatitis C virus • Pulmonary sarcoidosis • Hemolitic anemia Th: medrol 32 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 35(209) CASE no I ECT februar 2015 TUMOR BEFORE TREATMENT MARCH 2015 JUNE 2015 33 Case No II april 2015 • 71 year old male • 1 lesion • Sg 8 r=4.7cm • Cirrhosis – Child-PughB= 6 • Art Hipertension • Astma 34 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 36(209) CASE No II april 2015 Tumor before treatment 35 CASE No II Complete response 1 month after the treatment Complete response 4 months after the treatment 36 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 37(209) Case No III avgust 2015 • 63 year old female • Right hemihepatectomy 2009 (57y) • 2011 limfadenectomy (1 lnn with HCC) • First ECT 2012 Sg. 4a • Patohistologically confirmed HCC Sg. 2 2015 r=2.3cm on LHV (only one) 37 38 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 38(209) Take home • ECT in HCC is safe and effective. • Technological development is necessary. – Less invasive – Imaging – Planing • Phase II has started. 39 • Blaž Trotovšek, dr. med. e-mail: blaz.trotovsek@kclj.si • Mihajlo Đokić, dr. med. e-mail: mihajlo.djokic@kclj.si 40 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 39(209) Novosti v sistemskem zdarvljenju HCC Prof.dr.Janja Ocvirk, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana Dejavniki tveganja za HCC –po regijah *Excluding Japan. Llovet JM, et al. Lancet. 2003;362:1907-1917. 10%-20% 10%-20% 10%-20% drugo Alkohol Hepatitis B Hepatitis C Azija/Africk* Evropa/Severna America Japonska Vsi 50%-70% 70% 70% 20% ≤ 10% 0 20 40 60 80 Cases (%) 10%-20% Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 40(209) Kontraindikacije za kirurško zdravljenje • Izven jetrna bolezen • Multipli ali bilobarni tumorji • Napredovala jetrna bolezen • Zajetje glavnega žolčnega voda • Prisotnost tromboze debla vene porte ali spodnje vene cave Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 41(209) Predlagane podskupine in zdravljenje bolnikov v vmesnem stadiju Severe/refractory ascites and/or jaundice; ** only if Up-to-7 IN and PSO; † segmentaryor subsegmentary BSC, best supportive care; LT, liver transplantatio n; PVT, portal vein thrombosis; TARE, transarterial radioembolization. B1 B2 B3 B4 Quasi-C Liver function ECOG PS CPT 5 − − − −7 PS 0 CPT 5 − − − −6 PS 0 CPT 7 PS 0 CPT 8 − − − −9* PS 0-1 CPT-A PS 0 Beyond Milan and within Up to 7* PVT No No No No Yes † 1 st treatment option IN OUT OUT ANY ANY Alternative TACE TACE or TARE --- -- BSC Sorafenib LT TACE+ Ablation Sorafenib Research trials TACE Sorafenib LT** TACE or TARE Bolondi in L sod. Sem Liv Dis 2012;32:348-359 Absolutne kontraindikacije zacTACE: ESMO priporočila • cTACE, conventional transarterial chemoembolization ; ESMO, European Society of Medical Oncology. Verslype C et al. ESMO guidelines. Ann Oncol 23(Sup pl 7):vii41–8. – based on Raoul J-L et al. Cancer Tre at Rev 2011;37:212–20 • Dekompenzirana ciroza(Child–Pugh B ≥8), vključno z: ‒ zlatenico ‒ klinično encefalopatijo ‒ refraktornim ascitesom • Tumorska masa večjega dela obehlobusov • Pomembno zmanjšan portalen venski pretok (npr.Okluzija portalne vene) • Tehnične kontraindikacije za jetrnointraarterielno zdarvljenje (npr. a-v fistula) • Bilio-enterična anastamoza alibiliarni stenti • Ledvična insuficienca (klirens kreatinina <30 mL/min) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 42(209) Relativne kontraindikacije zacTACE: mnenje ekspertov Raoul J-L et al. Cancer Treat Rev 2011;37:212–20 • Tumor≥10cm • Komorbiditeta s slabo funkcijo urganov: – Aktivne kardiovaskularne bolezni* – Aktivne bolezni pljuč † • Nezdarvljenevaricez virokim tveganjem krvavitve • Okluzije biliarnega sistema alipapile( stent ali po kirurgiji) Priporočila zaTACE za intermediaren HCC AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; EASL, European Association for the Study of the Liver; EHS, extrahepatic spread; EORTC, European Organisation for Research and Treat ment of Cancer; ESMO, European Society for Medical Oncology; MVI, microvascular invasion 1. Bruix J, Sherman M. Hepatology 2011;53:1020–2; full guidelines available at: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Pages/SortablePracticeGuidelinesAlpha.aspx; 2. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908–43; Available at: http://www.easl.eu/assets/application/files/d38c7689f123edf_file.pdf; 3. Verslype C et al. ESMO guidelines. Ann Oncol 23(Suppl 7):vii41–8. Guideline Recommendation Contraindications AASLD 1 1st-line non-curative for non-surgical patients wit h large/multifocal tumours EHS, vascular invasion EASL–EORTC 2 BCLC-B, multi-nodular asymptomatic tumours, without vascular invasion or EHS Decompensated liver disease, advanced liver dysfunction, macroscopic invasion or EHS ESMO 3 BCLC-B, excellent liver function and multinodular asymptomatic tumours without MVI or EHS Decompensated cirrhosis, MVI, EHS Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 43(209) *Numbers in parentheses are the 95% CIs † Data were generated from the univariate Cox regress ion model BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; CI, confidence interval; CR, complete response; CT, computerized tomography; HR, hazard ratio; mRECIST, modified Res ponse Evaluation Criteria In Solid Tumors; OS, overall su rvival; PD, progressive disease; PR, partial respon se; SD, stable disease; TTP, time to progression Adapted from Shim JH et al. Radiology 2012;262:708– 18 Preživetje in odgovor po mRECIST po TACE • C index for mRECIST criteria was 0.72 (95% CI: 0.68–0.76) Survival of 332 BCLC stage B patients; tumour responses determined with mRECIST Predictive reponse OS HR* P value † CR 1.0 – PR 2.75 (1.96– 3.87) <0.001 SD 6.32 (3.67–10.90) <0.001 PD 16.06 (9.76–26.43) <0.001 Overall survival 0 0.8 0.4 1.0 0.6 0.2 0.0 20 40 60 80 100 Time (months) Log rank P CR vs PR <0.001 PR vs SD 0.002 SD vs PD 0.023 CR PR SD PD Predlagan algoritem za TACE pri intermediarnih HCC CR, complete response; CT, computerized tomography; EHS, extrahepatic spread; MRI, magnetic resonance imaging; PR, partial respon se; PVT, portal vein thrombosis; SD, stable disease; TA CE, transarterial chemoembolization Raoul J-L et al. Cancer Treat Rev 2011;37:212–20 Consider retreatment with TACE No PVT No EHS Child–Pugh A or B7 First TACE CT or MRI Second TACE CT or MRI Liver deterioration or major complications Disease control (CR or PR or SD) Disease progression Follow-up / 3 months New lesion Growth of existing lesion Consider sorafenib Patient/disease characteristics Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 44(209) AISF, Italian Association for the Study of the Live r AISF. Dig Liver Dis 2013 (In press) HCC not amenable to curative treatment SORAFENIB Consider other course of cTACE or DEB-TACE (and/or ablation treatment) AISF algoritmza TACE(2013) No EHS; Child–Pugh A or B7 Performance status ≤1 No portal/hepatic vein invasion 1st treatment C-TACE or DEB-TACE Liver failure or severe adverse events MRI or CT* at 1 month No complete response 2nd treatment C-TACE or DEB-TACE MRI or CT* at 1 month Partial response Newly developed HCC Disease progression or stable disease Resolution No Yes Palliation MRI or CT* every 3 months Disease recurrence Complete response epub. DOI: 10.1016/j.dld.2013.01.012 ART točkovnik -Assessment for Retreatment with TACE • Developed by multivariate regression analysis of – baseline characteristics – radiological response after 1st TACE (EASL-response criteria) – changes of liver function after the 1st TACE • Determined prior to 2nd TACE in BCLC-A*/B patients, who received ≥ 2x TACE • Training cohort: n=107 (Vienna), validation cohort: n=115 (Innsbruck) ART score category Points Absence of radiological tumour response 1 (0 i f present) AST increase >25% 4 (0 if absent) Increase in CP score by 1 point 1.5 (0 if absent) Increase in CP score by ≥2 points 3 (0 if absen t) *BCLC-A not suitable for liver transplantation/loca l ablative treatment AST, aspartate transaminase; BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; CP, Child–Pugh; EASL, European Assoc iation for the Study of the Liver; TACE, transarterial chemoembolization Sieghart W et al. Hepatology 2013 Jan 12. doi: 10.1 002/hep.26256 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 45(209) Median OS 0 0 0 2 4 6 8 12 100 60 50 30 20 90 80 70 40 10 100 60 50 30 20 0 90 80 70 40 10 Učinkovitostsorafeniba pri bolnikih po TACE HR, hazard ratio; OS, overall survival; TTP, time to progression; TACE, transarterial chemoembolization Bruix J et al. J Hepatol. 2012;57:821–9. Sorafenib: n=86; placebo: n=90 Median OS: 11.9 vs 9.9 months (HR: 0.75; CI: 0.49–1 .14) Median TTP: 5.8 vs 4.0 months (HR: 0.57; CI: 0.36–0 .91) 10 2 6 6 12 18 14 4 10 16 Median TTP Time from randomization (months) Time from randomization (months) Probability of progression (%) Probability of survival (%) Sorafenib (n=86) Placebo (n=90) Sorafenib (n=86) Placebo (n=90) Sorafenibpribolnikih neprimernih za TACEoz refraktornih na TACE IntermediarenHCC je zelo raznolika skupina bolnikov Že izhodiščno niso vsi bolniki primerni zaTACE Bolniku ponudimo naslednjo možno zdarvljenje za isti stadij oz nasleden stadij po BCLCali nasleden prognostičen stadij Učinkovitost sorafenibpriBCLC-B bolnikih, ki so neprim erni zaTACEali TACErefraktorni (brez odgovora po 2TACE) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 46(209) Odločitev o zdarvljenju temelji na RR in ART točkov niku Bolniki z radiološkim odgovorjem na zdravljenje na TA CE glede na mRECIST/EASL živijo dalj Pri vsakiTACE obstaja tveganje za jetrno počkodbo, ki l ahko vpliva na prognozo Vrednost≥2.5točk po ART točkovniku označuje bolnike, ki zelo verjetno ne bodo iemli dobrobita od naslednjeTACE Sorafenibpriporočajo za: –bolnike z poslabšanjem jetrne funkcije ali pomembn imi NU po 1. TACE –Progresali mirovane bolezni po2.TACE – delnem odgovoru po 2 TACE Sorafenib 400 mg b.i.d. Placebo Stratifikacija po • ECOG PS • Obsežnost tumourja • Geografska regija Randomizacija • 1:1 (n~602) Vključitveni kriteriji • napredovalHCC • Child–Pugh A status • ECOG PS 0–2 • Pričakovano preživetje ≥12 mesecev • Neprimerni ali odpoved lokoregionalnega zdravljenja SHARP faza III: Sorafenib vs placebo pri napredovalemHCC Primarni cilj • OS • TTSP Secondarni cilj • TTP • Nadzor bolezni (OR + SD) Zdravljenje do radiografskega ali simptomatskega progresa ali neželenih uč inkov, ki so vodili v prekinitev zdravljenja Cikel zdravljenja – 6 tednov Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 47(209) SHARP:vpliv na celokupno preživetje *O’Brien–Fleming statistično signifikanten p = 0.007 7 preživetje čas(tedni) Hazard ratio (Sorafenib/placebo): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87) p = 0.00058* 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Sorafenib Mediana: 46.3 tednov (95% CI: 40.9-57.9) Placebo Mediana: 34.4 tednov (95% CI: 29.4-39.4) Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 SHARP – vpliv na PFS Hazard ratio (Sorafenib/placebo): 0.58 (95% CI: 0.45-0.74) p = 0.000007 Sorafenib Mediana: 24.0 tedni (95% CI: 18.0-30.0) Placebo Mediana: 12.3 tedni (95% CI: 11.7-17.1) PFS Čas (tedni) 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 48(209) Sorafenib N = 299 Placebo N = 303 n (%) n (%) Celokupni odgovor popoln odg. (CR) 0 0 delni odg. (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) Mirovanje bolezni (SD) 211 (71) 204 (67) Progres (PD) 54 (18) 73 (24) Ni bilo določeno 27 (9) 24 (8) Kontrola bolezni (DCR)** 130 (44) 96 (32) **DCR = CR + PR + SD vsaj 28 dni od prve evidence SHARP - odgovor na zdravljenje Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 SHARP - varnost Sorafenib N = 297 Placebo N = 302 Resni neželeni učinki(%) 52 54 Resni neželeni učinki zaradi zdravila (%) 13 9 Neželeni učinki, ki so vodili v ukinitev zdravljenja (%) 32 35 Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 49(209) Sorafenib N = 297 Placebo N = 302 Neželeni učinki Vsi (%) 3/4 (%) vsi (%) 3/4 (%) Kateri koli 98 39/6 94 24/8 Diareja 55 10/<1 25 2 Bolečina (abdomen) 31 9 26 5/1 Izguba teže 30 2 10 1 Anoreksija 29 3 18 3/<1 Bruhanje 24 1 20 3 Sindrom roka - noga 21 8 3 <1 Izpuščaj 19 1 14 0 Slabost 15 2 11 2 Alopecija 14 0 2 0 Srbečica 14 <1 11 <1 Zaprtje 14 0 10 0 Suha koža 10 0 6 0 Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 SHARP – neželeni učinki Sorafenib pri HCC • DoSorafeniba je bilo sistemsko zdarvljenje HCC skor aj neučinkovito. • Rezultati SHARP kažejo, da Sorafenibvpliva na preživ etje napredovalega, neresektabilnega HCC. • Sorafenibje prvo učinkovito sistemsko zdarvljenje, napredovalega neresektabilnega HCC • Adjuvanto(post-resekcijsko ali post-ablativno zdr.)v fazi raziskovanja Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 50(209) rezultatiSHARP in vsakodnevne uporabesorafeniba priintermediarnemHCC BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; HCC, hepatocel lular carcinoma; HR, hazard ratio; OS, overall surv ival; TTP, time to progression 1. Bruix J et al. J Hepatol. 2012;57:821–9; 2. Iava rone M et al. Hepatology 2011;54:2055–63; 3. Ganten TM et al. EMSO 2012;poster 77; 4. Lencioni R et al. Eur J Cancer 2011;47 (Suppl 1) :abstract 6500 • Increased OS and TTP with sorafenib (n=54) vs place bo (n=51) –Median OS: 14.5 vs 11.4 months (HR: 0.72; 95% CI: 0.38–1.38) –Median TTP: 6.9 vs 4.4 months (HR: 0.47; 95% CI: 0 .23–0.96) SHARP 1 BCLC-B subgroup • Increased OS and TTP with sorafenib (n=86) vs place bo (n=90) – Median OS: 11.9 vs 9.9 months (HR: 0.75; 95% CI: 0. 49–1.14) –Median TTP: 5.8 vs 4.0 months (HR: 0.57; 95% CI: 0 .36–0.91) SHARP 1 previous TACE subgroup • Good efficacy demonstrated in BCLC-B HCC – Longer survival in BCLC-B vs BCLC-C patients: 20.6 vs 8.4 months SOFIA 2 • Good efficacy demonstrated in BCLC-B HCC – Longer survival in BCLC-B vs BCLC-C patients: 19.6 vs 14.5 months INSIGHT 3 • Similar safety profile for sorafenib across BCLC st ages GIDEON interim analysis 4 • Ali ena doza odgovarja vsem? • NE Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 51(209) Potencialne možnosti zdrrvlejnjaHCC po progresu Nadaljevanje sorafeniba? Eskalacija dozesorafenib? Kombiniranaterapija? Klinične raziskave? Dobro podporno zdravljenje? Druga-linija –raziskave faze III pri napredovalem HCC • Brivanibvs. placebo1 • •Everolimusvs. placebo2 • •Ramucirumabvs. placebo3 • •ADI-PEG vs. placebo4 • •DoxorubicinTransdrugvs placebo5 • •Tivantinibvs. placebo6 • •Regorafenibvs. placebo7 • •Cabozantinibvs placebo8 • Neg • Neg • Neg • Neg • poz 1. LlovetJM, etal. J ClinOncol . 2013;31(28):3509-3516; 2. ZhuAX, et al. JAMA. 2014 ;312(1):57-67; 3. ZhuAX, et al. Lancet Oncol. 2015;1 6(7):859-870; 4. Abou- Alfa GK, etal. J ClinOncol. 2016;34(suppl): Abstrac t4017; 5. Availableat: www.clinicaltrials.gov. NCT0 1655693; 6. Availableat: www.clinicaltrials.gov. NCT0175576; 7. BruixJ, etal. Presentedat WorldGI 20 16; AbstractLBA-03; 8. Availableat: www.clinicaltri als.gov. NCT01908426; ASCO 2016 WCGIC 2016 Second-line PhaseIIItrialsinadvancedHCC Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 52(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 53(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 54(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 55(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 56(209) Checkmate 040 : nivolumabpri napredovalem HCC • Nivolumab 3 mg/kg vodi v objektivne odgovore pri 16% bolnikov poRECIST 1.1 (15% of PR and 1% of CR) • Nadzor boelzni -68% • Srednje preživetje 15 mesecev • Sprejemljiv varnostni profil • Randomizirane raziskave faze III –primerjava sorafeniba in nivolumaba pri napredovalem HCC (Checkmate 459) El KhoueiryAB, et al. Lancet 2017 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 57(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 58(209) Novosti v sistemskem zdravljenju Novosti v sistemskem zdravljenju Novosti v sistemskem zdravljenju Novosti v sistemskem zdravljenju karcinoma žolčnika in žolčevodov karcinoma žolčnika in žolčevodov karcinoma žolčnika in žolčevodov karcinoma žolčnika in žolčevodov ASIST.DR.MARTINA REBERŠEK, DR.MED. SEKTOR INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA, 20.10.2017 Klasifikacija Razdelitev: - Karcinom žočnika - Intrahepatični holangiokarcinom - Perihilarni holangiokarcinom (Klatskinov tumor) - Distalni (ekstrahepatični) holangiokarcinom • 1% vseh GIT tumorjev • Karcinom žolčnega epitelija, ki lahko vznikne kjerk oli v žolčnem vejevju • HISTOLOŠKO: 90% adenoCa, 10% SCC Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 59(209) Epidemiologija(1) Rak v Sloveniji 2014. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Regist er raka Republike Slovenije, 2017 . Epidemiologija(2) Rak v Sloveniji 2014. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Regist er raka Republike Slovenije, 2017 . Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 60(209) KLINIČNA SLIKA SIMPTOMI Pruritus (66%) Bolečina pod DRL (30-50%) Hujšanje (30-50%) Povišana tel. T(20%) Temen urin, belo blato Redko holangitis ZNAKI Zlatenica (90%) Hepatomegalija (25-40%) Masa pod DRL (10%) Courvoisier-jev znak (redko) Onkološko specifično zdravljenje - kirurško - radioterapija - sistemska terapija Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 61(209) J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the ESMO Guideline s Committee ESMO Guidelines Committee ESMO Guidelines Committee ESMO Guidelines CommitteeBiliary Biliary Biliary Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagn osis, treatment and diagnosis, treatment and diagnosis, treatment and diagnosis, treatment and followfollowfollowfollow- - - -upup up up- - - -TNM AJCC TNM AJCC TNM AJCC TNM AJCC Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v28–v37, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw324 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 62(209) SISTEMSKO ZDRAVLJENJE - adjuvantno sistemsko zdravljenje - sistemsko zdravljenje metastatske bolezni Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 63(209) Sistemska terapija KEMOTERAPIJA: - gemcitabin - derivati platine - fluoropirimidini Adjuvantna sistemska terapija(1) • redki raki • podatki iz retrospektivnih analiz, kliničnih prim erov in klin.raziskav faze II Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 64(209) Adjuvantna sistemska terapija(2) Adjuvantnakemoterapija: - BILCAP faza III: kapecitabin vs. kontrola - Prodige-12 faza III: GEMOX vs. kontrola - ACTICCA-1 faza III: gem/cis vs. kontrola Adjuvantna kemoradioterapija lahko izboljša prežive tje v primerjavi z BSC (drenaža žolča) 1 ◦ mOS 9m vs. 3 m - Rezultati retrospektivnih analiz 1.Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant th erapy in the treatment of biliarytract cancer: a sy stematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 193 4–1940. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 65(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 66(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 67(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 68(209) AIM: whether GEMOX would improve RFS vs surveillanc e while maintaining health-related quality of life. One hundred and ninety-six patients were enrolled; median follow-up was 44.3 months. Relapse events occurred in 54 patients with GEMOX and in 64 patien ts under surveillance. Median RFS was 30.4 months with GEMOX vs 22 months with surveillance; 4-year R FS rates were 39.3% and 33.2%, respectively. The differences were not significant. Edeline J, Bonnetain F, Phelip JM, et al. Gemox ver sus surveillance following surgery of localized bil iary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. J Clin Oncol . 2017;35(suppl):4S. Abstract 225. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 69(209) Edeline J, Bonnetain F, Phelip JM, et al. Gemox ver sus surveillance following surgery of localized bil iary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. J Clin Oncol . 2017;35(suppl):4S. Abstract 225. - Health-related quality of life scores did not diff er at 1-year and 2-year time points. - Grade 4 adverse events occurred among 17% of patie nts receiving GEMOX and 9.1% of patients under surv eillance. One patient died from each group. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 70(209) Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni(1) Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni(2) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 71(209) Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni(3) Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni(4) Sistemska terapija: -Faza III UK ABC-02 : cisplatin/gemcitabine vs. gemcitab- mOS: 11.7 mes ecev cisplatin/ Gemcitabin vs. 8.1 mesecev gemcitabin (95% CI: 0.5 3-0.79; P<0.001) -Meta-analiza 1 : kombinacija kemoterapije učinkovitejša od monokem oterapije neodvisno od starosti (<65 vs≥65 let), spola, mesta primarnega tumorja (intrahepatični vs ekstrahepatični vs karcinom žolčnika), stadija bolezni (lokoregionalni vs metastatski) in predhodne terapije (operacija vs stent), razen v primeru PS ECOG 2 vs 0,1→ gemcitabin monoterapija, v primeru led.insuficience oksaliplatin 1 Valle JW, Furuse J, Jitlal M et al. Cisplatin and g emcitabine for advanced biliary tract cancer: a me ta-analysis of two randomised trials. Ann Oncol 2014; 25: 391–398. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 72(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 73(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 74(209) NOVOSTI v sistemskem zdravljenju - Tarčna zdravila ? - Imunoterapija ? Biliary Tract Cancers are Heterogeneous Biliary Tract Cancers are Heterogeneous Biliary Tract Cancers are Heterogeneous Biliary Tract Cancers are Heterogeneous Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 75(209) Tarčna zdravila Anti EGFR zaviralci: - cetuksimab+ GEMOX →63% ORR, v 30% op. - random. BINGO faza II: cetuksimab+ GEMOX vs GEMOX→ neg. - erloQnib+GEMOX, panitumumab+ GEMOX → neg. Anti VEGF zaviralci: - sorafenib+ gemcitabin (faza II)→ neg. - cediranib+ gemcitabin+ cisplaQn→ neg. OO O O- - - -019 019 019019 Ramucirumab Ramucirumab Ramucirumab Ramucirumab plus pembrolizumab in previously treate d advanced or metastatic biliary tract cancer: A plus pembrolizumab in previously treated advanced o r metastatic biliary tract cancer: A plus pembrolizumab in previously treated advanced o r metastatic biliary tract cancer: A plus pembrolizumab in previously treated advanced o r metastatic biliary tract cancer: A multimultimultimulti- - - -disease phase 1 study disease phase 1 study disease phase 1 study disease phase 1 study Hendrik-Tobias ArkenaHT, et al. - Ramucirumab 8 mg/kg i.v. 1. in 8. dan - Pembrolizumab 200 mg i.v. 1.dan/3 tedne “The primary objective was to assess the safety and tolerability of ramucirumab plus pembrolizumab; preliminary efficacy will be examine d. ” Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 76(209) J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the J. W. Valle, et al. On behalf of the ESMO ESMO ESMO ESMO Guidelines CommitteeGuidelines CommitteeGuidelines CommitteeGuidelines CommitteeBiliary cancer: ESMO Clinical Biliary cancer: ESMO Clinical Biliary cancer: ESMO Clinical Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines Practice Guidelines Practice Guidelines Practice Guidelines for for for for diagnosis diagnosis diagnosisdiagnosis, treatment and follow , treatment and follow , treatment and follow , treatment and follow- - - -upup up up Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v28–v37, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw324 Zaključki(1) - slaba prognoza - pomen diagnostike - prvo zdravljenje kiruško Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 77(209) Zaključki(2)-vloga sistemske terapije • Adjuvantna kemoterapija: - kapecitabin novo standardno sistemsko zdravljenje - vloga radioterapije v kombinaciji s sistemsko kemo terapijo- prospektivne klin.raziskave • Metastatska bolezen: - gemcitabin+cisplatin v 1.redu - ni standardne terapije za 2.red • Imunoterapija: prve klinične raziskave v poteku HVALA ZA POZORNOST Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 78(209) Nina Boc, dr.med. Oddelek za radiologijo Onkološki inštitut Ljubljana Ljubljana, 20.10.2017 DIAGNOSTIKA KARCINOZE PERITONEJA o Low RN, 2012 – n=32 – DWI+DCE-MRI: senz.88%, spec.74% o Ujemanje PCI in laparoskopije 29 od 33 bolnikov o Espade et al, 2013 – n=34 – DWI: 91% natančen za napoved subopti malne kirurgije v primerjavi z eksplorativno laparotomijo o Michielsen et al, 2014 – n=32 – WB-DWI: 91% natančen staging in PCI o CT: 75% natančen o FDG PET-CT 71% natančen o Na OI – vsaj 20 bolnikov od maja 2016 PCI – OCENA KARCINOZE PERITONEJA Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 79(209) o MR – GE Optima 450w GEM 1,5T o Tuljave: o GEM Posterior Array (40 elementov), o GEM Anterior Array (36 elementov). Metode in materiali za slikanje karcinoze peritoneja o Pulzna zaporedja: o 3 plane localiser o AX T2 FRFSE fs zgoraj o AX T2 FRFSE fs spodaj o AX LAVA zgoraj o AX LAVA spodaj o AX DWI zgoraj o AX DWI spodaj Kontrastno sredstvo o +C AX LAVA zgoraj o AX LAVA spodaj Debelina reza 8 mm, razmak med rezi 1 mm, FOV 36 cm Navigator, debelina reza 6 mm, razmak med rezi 1,5 cm, FOV 38 cm V zadržanem dihu, debelina reza 4 mm, FOV 35 cm V zadržanem dihu, debelina reza 4 mm, FOV 35 cm OCENA KARCINOZE PERITONEJA MichielsenK et al, Eur2014 Restrikcija difuzije fiziološko Izguba signala DWI – fiziološke razmere Izguba signala DWI – karakteristike tumorja Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 80(209) RECIDIV OVARIJSKEGA KARCINOMA S KARCINOZO PERITONEJA PCI 3 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 81(209) RECIDIV OVARIJSKEGA KARCINOMA S KARCINOZO PERITONEJA PCI 3 CRC – KARCINOZA PERITONEJA PCI 12 (OP.10) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 82(209) ZAKLJUČEK o MRI predstavlja dobro možnost ocene PCI pred HIPEC t erapijo pri bolnikih s karcinozo peritoneja pred posegom Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 83(209) Smernice obravnave bolnikov z nevroendokrinimi neoplazmami (NEN) Prof. Dr. Janja Ocvirk, dr. med. Ljubljana 20.10. 2017 Nevroendokrine neoplazme (NEN) bolezen v porastu • Celotna incidenca NEN vseh lokalizacij v letu 2012 • 6,98/100.000 prebivalcev 1 1. DasariA, ShenC, HalperinD et al. Trends in the I ncidence, Prevalence, and Survival Outcomesin Patie nts With Neuroendocrine Tumors in the United States . JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 84(209) Multidisciplinarni pristop h zdravljenju bolnikov z NEN • Celovit pristop, kjer so potrebna znanja in izkušnj e s področja: • Kirurgije • Patologije • Radiologije • Internistične onkologije • Gastroenterologije • Endokrinologije • Nuklearne medicine ENETS consensusguidelines2016 • NEN želodca in dvanajstnika • NEN tankega črevesa (jejunumin ileum) • NEN debelega črevesa in danke • NEN trebušne slinavke • NEN slepega črevesa • Zdravljenje metastatskihNEN • Zdravljenje NEN visokega gradusa(NEC G3) NEC- nevroendokrini karcinom Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 85(209) NEN želodca in dvanajstnika • Incidenca- 1,2/100.000 prebivalcev 1 • Klasifikacija NEN želodca (g-NEN) 2 Tip 1 Tip 2 Tip 3 Delež med g-NEN, % 70-80 5-6 14-25 Lastnosti tumorja Pogostomajhni (< 1-2cm), multipli v 65% primerov in polipoidni v 78% primerov Pogosto majhni (<1-2cm), multipli, polipoidni Svojevrstni, pogosto veliki (>2cm), polipoidni in ulcerajoči Pridružena stanja Atrofični gastritis Gastrinom/MEN-1 Brez Patologija G1-G2 NET G1-G2 NET G3 NEC Raven serumskega gastrina ↑ ↑ Normalna pH želodca ↑↑ ↓↓ Normalna Zasevki, % 2-5 10-30 50-100 Delež smrti povezanih s tumorjem, % 0 <10 25-30 1. DasariA, ShenC, HalperinD et al. Trends in the I ncidence, Prevalence, and Survival Outcomesin Patie nts With Neuroendocrine Tumors in the United States . JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. 2. DelleFaveG, O‘TooleD, SundinA et al. ENETS Conse nsus GuidelinesUpdateforGastroduodenalNeuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology.2016;103:119–124 NEN želodca (gNEN) 1 • Obravnava Tip 1 gNEN • Klasična obravnava z gastroskopijo/resekcijo • Obravnava Tip 2 gNEN • V sklopu MEN-1 ob prisotnosti NEN drugih lokalizacij • Obravnava Tip 3 gNEN • Endoskopska resekcija manjših tumorjev • Kirurška resekcija kot pri adenokarcinomu želodca (delna ali popolna gastrektomija z limfadenektomijo) • Stadij 4 ali inoperabilnabolezen- sistemsko zdravljenje EUS-endoskopski UZ, FBC-krvna slika, OGD-ezofagealn agastroduodenalnaendoskopija, ESD-endoskposkasubmuk oznadisekcija, EMR-endoskopska mukozna resekcija 1. DelleFaveG, O‘TooleD, SundinA et al. ENETS Conse nsus GuidelinesUpdateforGastroduodenalNeuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology.2016;103:119–124 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 86(209) NEN dvanajstnika (dNEN)-diagnostika in zdravljenje 1 • Obravnava dNEN • <1cm-Endoskopska obravnava • 1-2cmEndoskopska obravnava/kirurgija -individualno • EUZ in CT za opredelitev stadija • N+-kirurgija • M+-sistemsko zdravljenje EUS-endoskopski UZ, N+-zasevki v bezgavkah, M+-sist emski zasevki, CHT-kemoterapija, SSA-analogi somato statina, PRRT-radionuklidno obsevanje s peptidnimi r eceptorji 1. DelleFaveG, O‘TooleD, SundinA et al. ENETS Conse nsus GuidelinesUpdateforGastroduodenalNeuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology.2016;103:119–124 NEN tankega črevesa(jejunum in ileum ) • Incidenca 0,81/100.000 prebivalcev 1 • 21,3 % funkcionalnih (karcinoidnisindrom) 2 • 30-50% vseh neoplazemtankega črevesa 2 • 5-letno preživetje odvisno od stadija 2 • Vse stopnje 50-60% • Lokalno napredovala bolezen-80-100% • Stadij I-IIIaz zasevki v bezgavkah-70-80% • Stadij IV-35-80% 1. DasariA, ShenC, HalperinD et al. Trends in the I ncidence, Prevalence, and Survival Outcomesin Patie nts With Neuroendocrine Tumors in the United States . JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. 2. NiederleB, Pape UF, Costa F et al. ENETS Consens us Guidelines Update forNeuroendocrine Neoplasms of the Jejunumand Ileum. Neuroendocrinology. 2016;103 :125–138 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 87(209) NEN tankega črevesa (jejunim in ileum ) • Diagnostični algoritem 1 Endoskopija (Jejuno-) ilealni primarni tumor Asimptomatski EKG NT-pro-BNP (za izključ itev ali potrditev): Karcinoidna srč na bolezen (Hedingerjev sindrom) Primarni tumor z ali brez zasevkov Primarni tumor ni viden Samo primarni tumor Zasevki v bezgavkah Oddaljeni zasevki (oddaljene bezgavke, jetra, kosti, pljuč a) Kapsulna endoskopija Dvojna balonska enteroskopija Kolonoskopija Nefunkcionalni Funkcionalnost Abdominalni UZ Biopsija jetrnih sprememb Biokemija CgA 5-HIAA Povišane vrednosti Simptomatski Funkcionalni Klinič na diagnoza: naključ na, simptomatska Histopatološka diagnoza HE barvanja Imunohistokemijsko barvanje: kromogranin A (CgA), sinaptofizin- pozitiven za NEN tnkega č revesa: serotonin, cdx-2 Gradus: Ki 67 indeks, mitotski indeks Primarni tumor in/ali zasevki v bezgavkah Abdominalna kirurgija (vključ no z urgenco) Slikovne preiskave CT, MR ali funkcionalno slikanje (G1 in G2: SSR-PET-CT; G3- FDG-PET-CT Klinič ni stadiji Normalni izvidi 1. NiederleB, Pape UF, Costa F et al. ENETS Consens us Guidelines Update forNeuroendocrine Neoplasms of the Jejunumand Ileum. Neuroendocrinology. 2016;103 :125–138 NEN tankega črevesa (jejunum in ileum ) • Kirurška obravnava 1 Bolezen Lokalizirana Regionalna Stadij I/II III TNM T1-3N0M0 T4N0M0 T1-4N1M0 Kirurško zdravljenje Radikalna resekcija z namenom ozdravljenja Paliativna resekcija Brez resekcije Lokalna odprta radikalna resekcija: primarnih tumorjev bezgavk (resekcija vzdolž zgornjega mezeterijskega korena) V kombinaciji resekcije zasevkov (jetra) Lokalna odprta/laparoskopska radikalna resekcija: primarnega/multiplih primarnih tumorjev bezgavk (resekcija vzdolž zgornjega mezeterijskega korena) Zaradi: lokalne neoperabilnosti tumorja komorbiditet Cilj Popolna odstranitev bolezni Prepreč evanje lokalnih zapletov (obstrukcij, krvavitev itd.) Morebitno izboljšanje prognoze Radikalna resekcija Lokalna radikalna odprta/laparoskopksa resekcija: primarnega/multiplih primarnih tumorjev bezgavk (resekcija vzdolž zgornjega mezeterijskega korena) Popolna odstranitev bolezni Oddaljeni zasevki IV TxNxM1 1. NiederleB, Pape UF, Costa F et al. ENETS Consens us Guidelines Update forNeuroendocrine Neoplasms of the Jejunumand Ileum. Neuroendocrinology. 2016;103 :125–138 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 88(209) NEN debelega črevesa in danke • Incidenca 1/100.000 prebivalcev 1 • Največkrat odkriti hitro pri presejalnih testih (np r. SVIT) s kolonoskopijo 2 • NEC debelega črevesa in danke imajo slabšo prognozo (srednje preživetje z regionalno razširjeno boleznijo manj k ot 10 let, in manj kot 1 leto pri bolnikih z oddaljenimi zasevki) 1 1. DasariA, ShenC, HalperinD et al. Trends in the I ncidence, Prevalence, and Survival Outcomesin Patie nts With Neuroendocrine Tumors in the United States . JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. 2. RamageJK, De HerderWW, DelleFaveG et al. ENETS C onsensusGuidelinesUpdateforColorectalNeuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology. 2016;103:139–143 NEN debelega črevesa in danke • Algoritem obravnave NEN danke-endoskopska/kirurška resekcija 1 1. RamageJK, De HerderWW, DelleFaveG et al. ENETS C onsensusGuidelinesUpdateforColorectalNeuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology. 2016;103:139–143 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 89(209) NEN trebušne slinavke (pNEN) • Incidenca 0,86/100.000 prebivalcev 1 • 60—80% jih je nefunkcionalnih 2 • Funkcionalni pNEN povzročajo široko paleto hormonsk o pogojenih sindromov (Insulinomi, Glukagonomi, ZollingerElliso nov sindrom, VIPomi...) 2 • Potrebna endokrinološkaobravnava 2 1. DasariA, ShenC, HalperinD et al. Trends in the I ncidence, Prevalence, and Survival Outcomesin Patie nts With Neuroendocrine Tumors in the United States . JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. 2. FalconiM, ErikssonB, KaltsasG et al. ENETS Consen sus Guidelines Update for theManagement of Patients with Functional PancreaticNeuroendocrine Tumors an d Non-FunctionalPancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103:153–171 NEN trebušne slinavke pNEN • Obravnava nefunkcionalnih pNEN 1 • Kirurška obravnava • Sistemsko zdravljenje • SSA, tarčno zdravljenje, kemoterapija, PRRT. 1. FalconiM, ErikssonB, KaltsasG et al. ENETS Consen sus Guidelines Update for theManagement of Patients with Functional PancreaticNeuroendocrine Tumors an d Non-FunctionalPancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103:153–171 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 90(209) NEN slepega črevesa • Incidenca 0,53/100.000 prebivalcev 1 • Najpogostejše neoplazme slepega črevesa (30-80%) 2 • Dobra prognoza tumorjev v zgodnjih stadijih (5-letn o preživetje skoraj 100% 2 • 5-letno preživetje metastatskebolezni 12-28% 2 • Brez specifičnih kliničnih znakov, naključna najdba po apendektomijah, ki so pogosto kirurško kurativne 2 . 1. DasariA, ShenC, HalperinD et al. Trends in the I ncidence, Prevalence, and Survival Outcomesin Patie nts With Neuroendocrine Tumors in the United States . JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. 2. Pape UF, NiederleB, Costa F et al. ENETS Consens us Guidelines for NeuroendocrineNeoplasms of the Ap pendix (Excluding Goblet CellCarcinomas). Neuroendo crinology. 2016;103:144–152 NEN slepega črevesa • Laboratorijske preiskave 1 • CgA(predvsem za diferenciacijo karcinoma čašastih celic in spremljanje morebitnega napredovanja metastatskebolezni), 5-HIAA • Kirurško zdravljenje 1 • Tumorji <1cm(T1)-kurativna apendektomija • Tumorji >1cm in <2cm (T1b)-individualna presoja • >2 cm(T2 in več)-razširjena operacija 1. Pape UF, NiederleB, Costa F et al. ENETS Consens us Guidelines for NeuroendocrineNeoplasms of the Ap pendix (Excluding Goblet CellCarcinomas). Neuroendo crinology. 2016;103:144–152 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 91(209) MetastatskiNEN • Več kot 50% vseh NEN ob ima ob postavitvi diagnoze regionalne ali oddaljene zasevke 1 • NEN najpogosteje zasevajov jetra 1 • Cilji zdravljenja metastatskihNEN 1 : • Obravnava primarnega tumorja in zasevkov • Kirurška resekcija za zmanjševanje tumorskega breme na • Zaviranje hormonske aktivnosti funkcionalnih tumorj ev • Zaviranje napredovanja bolezni 1. Pavel M, O‘TooleD, Costa F et al. ENETS Consensu s Guidelines Update for theManagement of Distant Me tastatic Disease ofIntestinal, Pancreatic, Bronchia l NeuroendocrineNeoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103:172–185 MetastatskiNEN-obravnava zasevkov v jetrih 1 • Kirurgija • Resekcija jetrnih režnjev • Lokalne ablativnemetode • Transplantacija jeter (v redkih primerih ob odstranjenem primarnem tumorju in zasevkih omejenih na jetra) • Sistemsko zdravljenje • Analogi somatostatina (IFN) • PRRT • Tarčna terapija (everolimus, sunitinib) PRRT-peptidna receptorska radionuklidna terapija, IF N-interferon 1. Pavel M, O‘TooleD, Costa F et al. ENETS Consensu s Guidelines Update for theManagement of Distant Me tastatic Disease ofIntestinal, Pancreatic, Bronchia l NeuroendocrineNeoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103:172–185 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 92(209) MetastatskiNEN-sistemsko zdravljenje 1 Zdravilo Funkcionalen Gradus Lokacija primarnega tumorja SSTR status Dodatno za razmislek Oktreotid + / - G1 srednje č revo + nizko tumorsko breme Lanreotid + / - G1/G2 (-10%) srednje č revo treb. slinavka + nizko in visoko (>25%) tumorsko breme v jetrih IFN-α 2b + / - G1/G2 srednje č revo č e SSTR - STZ/5-FU + / - G1/G2 treb. slinavka hitro napredovanje bolezni* ali visoko tumorsko breme ali simptomatska bolezen; TEM/CAP + / - G2 treb. slinavka hitro napredovanje bolezni* ali visoko tumorsko breme ali simptomatska bolezen; STZ kontraindiciran ali ni na voljo pljuč a atipič ni karcinoid in/ali SSTR - treb. slinavka inzulinom ali kontraindicirana CTX srednje č revo č e SSTR - Sunitinib + / - G1/G2 treb. slinavka kontraindicirana CTX PRRT + / - G1/G2 srednje č revo + (nujno potrebni) Cisplatin/etopozid + / - G3 vsi Everolimus + / - G1/G2 Terapevtske možnosti in pogoji za priporoč eno prvo linijo zdravljenja pri napredovalih NEN SSTR- receptorji za somatostatin; STZ- streptozotocin; 5-FU- fluorouracil; CAP- kapecitabin; TEM- temozolomid; CTX - kemoterapija; *-≤ 6-12 mesecev; PRRT- peptidna receptorska radionuklidna terapija; Cisplatin lahko zamenja karboplatin • Zaradi heterogenosti NEN, priporočljiva obravnava bolnikov na multidisciplinarnem konziliju. • Analogi somatostatina (oktreotidin lanreotid) zlati standard zdravljenja prvega reda G1 in G2 NEN • Drugi red zdravljenja po individualni obravnavi in ni strogo določen 1. Pavel M, O‘TooleD, Costa F et al. ENETS Consensu s Guidelines Update for theManagement of Distant Me tastatic Disease ofIntestinal, Pancreatic, Bronchia l NeuroendocrineNeoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology. 2016;103:172–185 NEN visokega gradusa(G3 NEC) 1 • NEC prebavnega trakta relativno redke ( 5% vseh NEN ) • Pogostejše NEC v pljučih v obliki drobnoceličnegaka rcinoma (35-55% vseh NEN v pljučih) • G3 zelo širok razpon Ki67-(od 20 do 100%)-heterogen i odzivi na zdravljenje s kemoterapijo (boljišiodzivi na KT pri NEC Ki67 >55%) • Principi zdravljenja enaki kot pri zdravljenju drob noceličnegakarcinoma pljuč • Srednje preživetje bolnikov z NEC do 38 mesecev (lo kalizirana bolezen) do samo 5 mesecev pri bolnikih z metastatsko boleznijo (razpon od 1 meseca pri bolnikih samo s paliativno oskrbo do 12 mesecev pri bolnikih, ki imajo na voljo vsa sistemska zdravljenja) 1. Garcia-CarboneroR, SorbyeH, BaudinE et al. ENETS ConsensusGuidelinesforHigh-Grade Gastroenteropancr eaticNeuroendocrineTumorsandNeuroendocrineCarcinoma s. Neuroendocrinology. 2016;103:186–194 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 93(209) NEC-diagnostični algoritem 1 • Laboratorijske preiskave • CgA, NSE • Slikovna diagnostika • Endoskopija • MR • FDG PET NSE-nevron specifična enolaza 1. Garcia-CarboneroR, SorbyeH, BaudinE et al. ENETS ConsensusGuidelinesforHigh-Grade Gastroenteropancr eaticNeuroendocrineTumorsandNeuroendocrineCarcinoma s. Neuroendocrinology. 2016;103:186–194 NEC-zdravljenje 1 • Kirurgija pri lokalizirani bolezni (redko kurativna) • AdjuvantnaKT na osnovi platine • Inoperabilnabolezen • Kombinacija KT in RT • KT prvega reda cisplatin/karboplatin+ etopozid/irinotekan • KT drugega reda irinotekanali KT na osnovi oksaliplatina 1. Garcia-CarboneroR, SorbyeH, BaudinE et al. ENETS ConsensusGuidelinesforHigh-Grade Gastroenteropancr eaticNeuroendocrineTumorsandNeuroendocrineCarcinoma s. Neuroendocrinology. 2016;103:186–194 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 94(209) Levi ali desni rak črevesa: Kje so razlike in kako ga zdravimo? Izr. prof. dr.Janja Ocvirk ,dr. med. Onkološki Inštitut Ljubljana Šola tumorjev prebavil 20. Oktober 2017 PERSONALIZACIJA JE POMEMBNA:KAJ VSE MORAMO UPOŠTEVATI Bolnik Bolezen Personalizirana odločitev o zdravljenju Zdravljenje RAS BRAF Lokacija tumorja Tumorsko breme Zasevki QoL Učinkovitost Tolerabilnost Udobje Socioekonomski dejavniki Starost Sočasne bolezni PS Funkcionalnost organov Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 95(209) PROGNOSTIČNI DEJAVNIKI RDČD: KAKŠEN VPLIV IMAJO NA NAŠO KLINIČNI PRAKSO? RAS BRAF Tumorsko breme Mesto zasevkov Lokacija primarnega tumorja Genski dejavniki Tumorski dejavniki Heterogenost RDČD: Mesto nastanka primarnega tumorja 4 Ceku m 15.7% Hepatična fleksura 7.2% Splenična fleksura 4.8% Rektum Descendentni kolon 5.7% Transverzalni kolon 7.6% Ascendentn i kolon 16.5% Sigmoidni kolon 42.5% Najbolj pogost Desna stran Leva stran RDČD je heterogena bolezen: primarni tumorji, ki nastanejo v različnih področjih kolona so klinično in molekularno različni Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 96(209) Primarni tumorji kolona desne in leve strani so biološko in anatomsko različni 1 Lower Increasing Female Incidence Higher Decreasing Male Higher TNM stage Larger tumors More mucinous type Presentation Lower TNM stage Smaller tumors MUTYH-associated polyposis Genetics Familial adenomatous polyposis More active immune cells promoting immunogenicity Immunology Immunologically less active, promoting tolerogenesis CIMP/MSI/BRAF positive tumors predominate Molecular pathway Chromosomal instability tumorspredominate Worse Survival Better 1. Figure adapted from Lee GH, et al. Eur J Surg On col 2015;41:300– 308. CIMP, cytosine-guanosine (CpG) island methylation p henotype; MSI, microsatellite instability; TNM, American Joint Committee on Cancer tumor–node–metas tasis stage. Levi (z rektumom) Desni 1. Embriološko/ Anatomsko 6 Zakaj je pomembna lokacija primarnega tumorja? Razlike med desnim in levim kolonom Venook A et al. ASCO 2016. Abstract 3504. Oral pres entation at ASCO 2016. Desni in levi kolon staz embriološkega stališča “različna” organa Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 97(209) 7 Miminimalna metabolična aktivnost Zbiralnik odpadnih snovi Desni kolon Metabolična aktivnost Metabolizem Fermentacija Proteoliza Razgradnja Procesiranje Floch M & Netter F. (2010). Netter's gastroenterolog y. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 2. Različne funkcije Small chain fatty acids (SCFA) Levi kolon Zakaj je pomembna lokacija primarnega tumorja? Razlike med desnim in levim kolonom Dejea CM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:18321–1 8326. 87% biofilm-poz 13% biofilm-poz p=0.0001 Biofilm-poz desno-stranski tumor Biofilm-neg levo-stranski tumor 3. Mikrobiom 8 Tumorji desne strani sopogosteje povezani z bakteri jskimi biofilmi Proliferacija IL6 Preživetje STAT-3 Spremenjena imunost Vzrok za razliko v patogenezi med adenomom in karcinomom desnostr. vs levostr. tumorjev Zakaj je pomembna lokacija primarnega tumorja tumorja? Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 98(209) 9 1. Clarke CN & Kopetz ES. J Gastrointest Oncol 2015;6(6 ):660–667. 2. Lee MS et al. ASCO 2016. (Abstract 3506). 4. Genetika Zakaj je pomembna lokacija primarnega tumorja? 10 Pogostost molekularnih alteracij glede na mesto primarnega tumorja kolona (stadij III) 1 Data are shown for KRAS and BRAFV600E mutation stat us as a combined variable. Separation of KRAS mutation s into those located in codon 12 versus codon 13 of exon 2 is shown by t umor subsite. 1. Figure adapted from Sinicrope FA, et al. Clin Ca ncer Res 2015;21:5294–5304. Večji delež tumorjev leve strani kolona brez mutacij BRAF inKRAS genov;sprogresivnim zmanjšanjemodsigme protiprečnemu črevesu Nemutirani KRAS in BRAF MutiraniBRAF , nemutirani KRAS Mutirani KRAS kodon 12, nemutirani BRAF Mutirani KRAS kodon 13, nemutirani BRAF Sigmoid colon Desni kolon Levi kolon 100 80 60 40 20 0 Percent of primary tumor subsite Ascendin g colon Cecum Hepatic flexure Transvers e colon Splenic flexure Descendin g colon Primary tumor subsite 206 172 190 91 65 127 91 37 48 38 27 8 87 65 49 16 54 37 8 84 41 10 9 760 237 62 36 7 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 99(209) 11 Epigenetske spremembeprevladujejo na desni strani kol ona–„CIMP high“ 1. Floch M & Netter F. (2010). Netter's gastroenterol ogy. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 2. Clarke CN & Kopetz ES. J Gastrointest Oncol 2015;6( 6):660–667; 3. Bettington M, et al. Histopathology 2013;62:367–3 86; 4. Lee M.S, et a. BJC 2016;114:1352–1361. Right colon Left colon 5. Epigenetika CIMP-H CIMP-H CIMP-H CIMP-H MSI-High MSI-High MSI-High Sporadic CRC MSI-High MSI-High MSI-High Methylation Promoter region Epiregulin Amphiregulin ML H1 CpG Proteom Expressed proteins 12 Ključno za razumevanje učinkov zdravljenja je pozna vanje molekularne zgradbe, še posebej pri desnostranskem RDČD 1,2 ↓ BRAF mt = KRAS* mt ↓ ERCC1 ↓ TS ↓ VEGFR2 ↓ BRAF mt = KRAS* mt ↑ ERCC1 ↑ TS ↑ VEGFR2 ↑ BRAF mt = KRAS* mt ↓ ERCC1 ↓ VEGFR2 ↑ MSI-high ↑ CIMP high This figure has been created for illustrative purpo ses only using data from: 1. Maus MK, et al. Pharmacogenomics J 2015;15:354–36 2; 2. Guinney J, et al. Nat Med 2015;21:1350–1356. *No extended RAS mutation analysis was reported. Analysis of FFPE tumor samples from 431 patients wit h advanced CC. ERCC1, excision repair cross complement group 1 (lo w levels associated with sensitivity to platinum chemotherapy agents); FFPE, formalin-fixed paraffin-embedded; TS, thymidyla te synthase (low levels associated with sensitivity to fluoropyrimidines); VEGFR2, vascular endothelial growth factor receptor 2. Desnostranski tumorji so povezani z: • BRAF mutacijami • Hipermetilacijami • Močno regulirajo izražanje velikega števila genov, kot so EREG in AREG • Izrazitimi vzorci izražanja genov • „Consensus molecular subtypes“ (CMS) 1 & 3 Desni kolon Levi kolon Rektum 31% 19% 24% . 26% . 15% 31% 51% 3% . 9% 10% 27% 56% CMS1 CMS2 CMS3 CMS4 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 100(209) Mole kularni podtipi RDČD imajo različne stopnje celokupnega preživetja 1 Celokupno preživetje glede naCMS skupine* 1. Guinney J, et al. NatMed 2015;21:1350–1356. CMS, Consensus Molecular Subtype. *Central repository of 18 data sets (n=4151). Cox P roportional Hazards modelling performed in the aggr egated data sets after confirming proportionality o f hazards across patient cohorts. OS models included all stage I–IV patients CMS1 MSI Immune CMS2 Canonical CMS3 Metabolic CMS4 Mesenchym al 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) Number at risk 2129 1842 1623 1442 1237 1009 767 HR (95% CI) p-value CMS4 vs CMS1 1.55 (1.19–2.01) 1.03 x 10 –03 CMS4 vs CMS2 1.94 (1.58–2.36) 6.85 x 10 –11 CMS4 vs CMS3 1.72 (1.27–2.23) 1.06 x 10 –04 Log Rank p -value: 3.55 x 10 –10 n=2129 Proportion event-free RAS wt RAS mut 1. Lievre A, et al. Cancer Res 2006;66(8):3992–3995; 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016;27:1386–1422; 3. Erbitux SmPC June 2014 RAS wt RAS mt Prognosis Better Kako se “biologija tumorja” izraža kot prognostični marker? Better Worse Prognosis (no units =qualitative) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 101(209) RAS wt RAS mut BRAF wt BRAF mt BRAF wt BRAF mt 1. Lievre A, et al. Cancer Res 2006;66(8):3992–3995; 2. Samowitz WS, et al. Cancer Res 2005;65(14):6063–60 69; 3. Erbitux SmPC June 2014. Prognosis Better p<0.01 Better Worse Prognosis (no units =qualitative) Kako se “biologija tumorja” izraža kot prognostični marker? RAS wt RAS mut Better Worse Prognosis (no units =qualitative) BRAF wt BRAF mt CIMP-Low CIMP-High 1. Lievre A, et al. Cancer Res 2006;66(8):3992–3995; 2. Samowitz WS, et al. Cancer Res 2005;65(14):6063–60 69; 3. Barault L, et al. Cancer Res 2008;68(20):8541–8546 ; 4. Erbitux SmPC June 2014. CIMP-High CIMP- Low Prognosis Better p<0.001 Kako se “biologija tumorja” izraža kot prognostični marker? Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 102(209) RAS wt RAS mut Better Worse Prognosis (no units =qualitative) BRAF wt BRAF mut CIMP-High CIMP-Low MSI-High MSI-Stable Prognosis Better MSI-S MSI- H MSI-H MSI-S BRAF WT ….contrary to the early stage colon cancer Metastatic disease 1. Tran, B. et al., Cancer. 2011;117(20):4623-32 Kako se “biologija tumorja” izraža kot prognostični marker? 4mo 7mo All RAS wt+ mt 6 mo. Sidedness Right Left 15 months 21 months Pred uvedbo tarčnih zdravil,je LOKACIJA TUMORJA prispevala 4–7 mesecevrazlike (povp.6 m) v srednjem preživetju med desnim in levim kolonom (obzdravljenju s KEMOTERAPIJO) 1. Schrag D, et al. ASCO 2016 (Abstract No. 3505). Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 103(209) ASCO 2016 6 m o Sidedness Right Δ=13.9 mo Left 15 months 21 months Median survival Po uvedbi tarčnih zdravil ,je LOKACIJA TUMORJA na levi strani, postala še bolj prepričljiv PROGNOSTIČNI marker, izražen kot PREDIKTIVNI marker o dgovora na tarčna zdravila 1. Venook AP, et al. ASCO 2016 (Abstract No. 3504); 2. Venook A, et al JAMA. 2017;317:2392-2401; 3. Erbitux SmPC June 2014. The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving overall surviv al in the cetuximab + CT arm vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS ( exon 2) wt mCRC. 2 Cetuximab is indicated for the treatment of patient s with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, RAS wild-type metastatic colorectal cancer in comb ination with irinotecan- based chemotherapy, in first-line in combination wi th FOLFOX and as a single agent in patients who hav e failed oxaliplatin- and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan 3 7. 9 m o Biologicals Biologicals add another 7.9 mo. survival benefit 20 Podatki iz randomizirane raziskave faze III: cetuks imab + KT vs KT CRYSTAL: podatki o celokupnem preživetju glede na l okacijo tumorja 1. Tejpar S, et al. JAMA Oncol 2016; epub 10 Oct 2016; 2. Van Cutsem E, et al. Oral presentation at ESMO 201 6 Zaključki za desnostransko bolezen omejeni z majhnim vzorcem in neprimerljivim a skupinama Signifikantna dobrobit v celokupnem preživetju ob cetuksimabu + CT vs CT pri levostranske m RASwt rKRR Dodatnih 7 mes razlike Skupaj=13.7 mes Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 104(209) Lokacija primarnega RDČD je uveljavljen prognostičn i dejavnik 1. Figures adapted from Heinemann V, et al. ASCO 20 14 (Abstract No. 3600), updated information presented at meeting: http://meetinglibrary.asco.org/content/96810?media= vm&poster=1 (accessed June 22 2016); 2. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15: 1065–1075. OS: Cetuximab + FOLFIRI OS: Bevacizumab + FOLFIRI FIRE-3* raziskava(RAS wt) 0.75 1.00 0.50 0.25 0.00 12 0 24 36 48 60 72 Probability of survival Left (n=137): 38.7 months Right (n=30): 16.1 months Log-rank test p<0.0001 HR=0.26 (0.16–0.42) OS 0.75 1.00 0.50 0.25 0.00 12 0 24 36 48 60 72 Probability of survival Left (n=127): 28.0 months Right (n=39): 22.7 months Log-rank test p=0.034 HR=0.63 (0.41–0.97) OS Months since randomization Interpretacija je omejena z: • Retrospectivno analizo • Majhnim številom desnostranskih tumorjev • Možno neprimerljivostjo značilnosti bolnikov • Slabši izidi zdravljenja pri tumorjih desne strani, neglede na prejeto zdravljenje Months since randomization CALGB/SWOG 80405* raziskava(KRAS exon 2 wt): 1 22 1. Figure adapted from Venook A, et al. ASCO 2016 (A bstract No. 3504); updated data presented at the meeting: http://meetinglibrary.asco.org/content/123617?media =sl (accessed June 22 2016); 2. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at meeting: http://meetinglibrary.asco.org/content/ 94399?media=sl (accessed June 22 2016); 3. Erbitux SmPC June/2014. Lokacija primarnega RDČD je uveljavljen prognostičn i dejavnik • Slabši izidi zdravljenja pri tumorjih desne strani, neglede na prejeto zdravljenje Interpretacija je omejena z: • Pomanjkanjem podatkov glede RAS statusa • Retrospectivno naliza • Majhnim število desnostranskih tumorjev OS: Cetuximab + FOLFIRI/FOLFOX OS: Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX 80 100 40 20 0 12 0 24 36 48 96 108 Event free (%) 12 0 24 36 48 84 96 Months from study entry 60 60 72 84 Left (n=376): 36.0 median (95% CI: 32.6–40.3) Right (n=143): 16.7 median (95% CI: 13.1–19.4) p<0.0001 HR=1.87 (1.48–2.32 ) 60 72 80 100 40 20 0 Event free (%) 60 Left (n=356) 31.4 median (95% CI: 28.3–33.6) Right (n=150) 24.2 median (95% CI: 17.9–30.3) p=0.01 HR=1.32 (1.05–1.65) Months from study entry Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 105(209) A) OS inB) PFS glede na lokacijo tumorja -PEAK razi skava( RAS WT populacija) BoeckxN, et al. Primary Tumor Sidedness Impacts on Prognosis and Treatment Outcome Beva = bevacizumab; CI = confidence interval; FFOX = FOLFOX; HR = hazard ratio; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; Pmab = panitumumab. OS PF S RAS/BRAF WT Disease BoeckxN, et al. Primary Tumor Sidedness Impacts on Prognosis and Treatment Outcome • Prognosis remained poor for patients with right-sid ed tumors after excluding those with BRAF mutant disease – There were no significant changes compared with res ults for the RAS WT population Table 5. OS, PFS and Response Rate by Tumor Side ( RAS/BRAF WT Population) DoR = duration of response; n = number of patients; NE = not evaluable. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 106(209) 1. Lievre A, et al. Cancer Res 2006;66(8):3992–3995. 2. Samowitz WS, et al. Cancer Res 2005;65(14):6063–60 69. 3. Barault L, et al. Cancer Res 2008;68(20):8541–8546 . 4. Messersmith W, et al. ASCO 2017. oral presentatio n; 5. Tran B, et al. Cancer 2011;117:4623–32; 6. Heinemann V et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075 ; 7. Venook A, et al JAMA. 2017;317:2392-2401 . Lokacija tumorja (D + L), PROGNOSTIČ NI DEJAVNIKI Embriologija Funkcije kolona Mikrobiom Zaključ ki: prognostični dejavniki = LOKACIJA TUMORJA (“master” prognostični marker) Desnikolon 1. Lokacija tumorja združujevse prognostične označevalce povezane z rakom kolona kot “master” prognostični dejavnik. Levi kolon 2. Leva in desna stran tumorja sta PROGNOSTIČNI marker • LEVA stran TUMORJA pomeni najbolši PREDIKTIVNI marker boljšega odgovora na anti-EGFR tarčna zdravila PROGNOSTIČNO LEVA STRAN TUMORJA je PREDIKTIVNI MARKER boljšega odgovora na anti- EGFR tarčna zdravila PREDIKTIVNO Lokacija tumorja (D + L), PROGNOSTIČ NI DEJAVNIK Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 107(209) VPLIV LOKACIJE PRIMARNEGA TUMORJA NA PROGNOZO IN ODLOČITEV O ZDRAVLJENJU: KAJ JE PRAVILNA ODLOČITEV? Cetuximab Panitumumab Bevacizumab Odločitev o zdravljenju prvega reda? Prognoza OS 28 • Podatki iz randomiziranih raziskav faz III: • pribolnikih zRAS wtRDČD cetuksimabdosledno zagotavl ja dobrobit v preživetju naprambevacizumabu 3,4 38.3 (n=157) 39.3 (n=173) Bevacizumab + CT Cetuksimab+ CT 40 30 20 0 Srednje preživetje(meseci) Ph III FIRE-3 3 Ph III CALGB/ SWOG 80405 4 (retrospective analysis of patients with left-sided RAS wt mCRC) (retrospective analysis of patients with left-sided RAS wt mCRC) 28.0 (n=149) 32.6 (n=152) 10 +10.3 mesecev HR=0.63 (p=0.002) +6.7 mesecev HR=0.77 (p=0.04) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 108(209) 29 Podatki iz klinične prakse: več kot 55 mesecev sred njega preživetjapri bolnikih z levostranskimi tumorji ob zdravljenju s cetuksimabom 8†‡ † In this Japanese single-institution, retrospective, case-control study, all Erbitux-treated patients h ad KRAS wt mCRC, whereas those who received bevacizumab had KRAS wt o r KRAS mt tumor status 8 ‡Erbitux is currently indicated for patients with EGFR-expressing, RAS wt mCRC: in combi nation with irinotecan-based chemotherapy, or in 1s t line in combination with FOLFOX, or as a single agent in pa tients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-b ased therapy and who are intolerant to irinotecan. Erbitux shoul d not be used in the treatment of CRC patients whos e tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown . 9 Bevacizumab + CT Erbitux + CT 60 50 40 30 20 10 0 Srednje preživetje(meseci) 55.6 (n=33) „Real world“ podatki iz klinične prekse 8† ‡ 26.4 (n=35) +29.8 mesecev p=0.0294 Izidi zdarvljenja s pomočjo analize lokacije tumorj a? Rezultati učinkovitosti po lokaciji tumorja pri bolnikih z RAS WT boleznijo Boeckx N, et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl 6):abstract 89P (and poster). † Updated values will be included in the full publication. WT RAS PRIME PEAK Study 181 Pmab + FOLFOX FOLFOX Pmab + FOLFOX Bev + FOLFOX Pmab + FOLFIRI FOLFIRI Pts, n (left/right) 169/39 159/49 53/22 54/14 150/31 148/3 9 Median OS, months Left 30.3 23.6 43.4 32.0 20.1 16.6 HR (95% CI) 0.73 (0.57‒0.93) NA † 0.96 (0.74‒1.23) Right 11.1 15.4 17.5 21.0 10.3 8.1 HR (95% CI) 0.87 (0.55‒1.37) NA † 1.14 (0.68‒1.89) Median PFS, months Left 12.9 9.2 14.6 11.5 8.0 5.8 HR (95% CI) 0.72 (0.57‒0.90) NA † 0.88 (0.69‒1.12) Right 7.5 7.0 8.7 12.6 4.8 2.4 HR (95% CI) 0.80 (0.50‒1.26) NA † 0.75 (0.45‒1.27) CR + PR, % Left 68 53 64 57 50 13 Right 42 35 64 50 13 3 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 109(209) 31 Title of Presentation| DD.MM.YYYY Pomen lokacije primarnega tumorja kolona Nove publikacije retrospektivnih meta analiz 2016 1 2017 2 1. Tejpar S, et al. JAMA Oncol 2016;3797; 2. Holch JW, et al. EJC 2017;87-98 3. Arnold D, et al. Ann of Onc, epub 2017 2017 3 META-ANALIZAHOLCHET AL.: STATISTIČNO POMEMBNA DOBROBIT V CELOKUPNEM PREŽIVETJU OBANTI-EGRF+ KT (NAPRAMBEVACIZUMABU+ CT)V1. REDUZDRAVLJENJA LEVOSTRANSKIHRAS WTRDČD 1 1. Figure adapted from Holch JW, et al. Eur J Cance r 2017;70:87–9; 2. Heinemann V et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–107 5; 3. Venook A, et al JAMA. 2017;317:2392-2401 Zaključek Holch meta-analize: RAS wt rKRR bolniki s tumorji l eve strani bi morali biti zdravljeni z anti-EGFR tarčnimi zdra vili 1 Trial Weight, % OS HR (95% CI) p-value CALGB/SWOG 80405 (n=325) 53.8 0.77 (0.59–0.99) FIRE-3 (n=306) 44.2 0.63 (0.48–0.85) PEAK (n=107) 2.0 0.84 (0.22–3.27) Summary (fixed effects) 0.71 (0.58–0.85) 0.0003 Summary (random effects) 0.71 (0.58–0.85) 0.0003 Heterogeneity: I 2 =0% (95% CI: 0–95.1) p=0.575 (chi-squared test) Favors anti-EGFR Favors bevacizumab 0.25 1.0 3.0 OS HR (95% CI) 85% bolnikov iz analize je bilo v raziskavah faz III zdravljenih s cetuksimabom FIRE-3 did not meet its primary endpoint of signifi cantly improving overall response rate (ORR) based on investigators’ read in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 2 The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving overall survival in the cetuximab + CT arm vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC 3 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 110(209) 1. Holch JW, et al. Eur J Cancer 2017;70:87–9; 2. Heinemann V et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–107 5; 3. Venook A, et al JAMA. 2017;317:2392-2401 HOLCHOVAMETA-ANALIZA: ANTI-EGFR ZDRAVILA POVEČAJO ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE PRI DESNOSTRANSKIHRAS WTRDČD 1 1. red zdravljenja: anti-EGFR + CT napram anti-VEGF + CT ARNOLD META-ANALIZA: ANTI-EGFR ZDRAVILA POVEČAJO ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE PRI DESNOSTRANSKIHRAS WTRDČD 1 1/2. red zdravljenja: anti-EGFR + CT vs CT ± bevacizumab pri desno stranskih RAS wt rKRR Oddsratio(95%CI) ORR 1.47 (0.94–2.29) “ Ko gre za bolnike s RAS wt rKRR tumorji desne stran i, je po podatkih o stopnjah odgovora iz predstavljenje analize, dvojček KT z an ti-EGFR zdravilom primerna izbira ” 1 Table created with data from: 1. Arnold D, et al. Ann Oncol 2017; epub Apr 12; 2. Heinemann V et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–107 5; 3. Venook A, et al JAMA. 2017;317:2392-2401. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 111(209) Vpliv lokacije primarnega tumorja in zgodnjega zman jšanja tumorja na celokupno preživetje (Pooled Analysis) PeetersM, et al.Impact of Primary TumourLocation on Outcomesin Patients with mCRC Undergoing First-Line Treatment PRIPOROČILA ZA DESNOSTRANSKE RAS WTRDČDIZ HOLCHOVETERARNOLDOVEMETA-ANALIZE:POTRJENA Z NEDAVNO ANALIZO RAZISKAVE FAZE III-FIRE-3 1 Cetuximab + CT (n=17) Bev + CT (n=16) HR/OR (p-value) Median PFS, months 7.8 13.4 1.72 (p=0.14) Median OS, months 27.9 23.2 1.05 (p=0.90) DpR, % 58 41 N/A (p=0.30) ORR, % 88 94 0.5 (p=0.99) Učinkovitost pri desnostranskih RAS wt RDČD, ki so im eli ETS* ≥20% 1 Primerljiva učinkovitost cetuksimaba in bevacizumaba pr i bolnikih z desnostranskimi RAS wt RDČD, ki so imeli E TS* 1. Holch JW, et al. ASCO 2017 (Abstract No. 3586); 2. Arnold D, et al. Ann Oncol 2017; epub Apr 12; 3. Holch JW, et al. Eur J Cancer 2017;70:87– 98; 4. Heinemann V et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075 . *ETS, Early tumor shrinkage Ko je cilj zdravljenja citoredukcija, je anti-EGFR + KT učinkovita izbira 1. reda zdravljenjaza desnostranske RAS wtRDČD 2,3 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 112(209) Izidi zdarvljenja s pomočjo analize lokacije tumorj a? Rezultati učinkovitosti po lokaciji tumorja pri bolnikih z RAS WT/ BRAF WT bol eznijo Boeckx N, et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl 6):abstract 89P (and poster). WT RAS / WT BRAF PRIME PEAK Study 181 Pmab + FOLFOX FOLFOX Pmab + FOLFOX Bev + FOLFOX Pmab + FOLFIRI FOLFIRI Pts, n (left/right) 156/26 148/32 52/13 53/13 143/22 144/2 6 Median OS, months Left 32.5 23.6 43.4 32.0 20.1 16.9 HR (95% CI) 0.67 (0.56‒0.86) 0.77 (0.46‒1.28) 0.97 (0. 76‒1.26) Right 22.5 21.5 22.5 23.3 11.9 10.9 HR (95% CI) 0.94 (0.53‒1.67) 0.63 (0.26‒1.54) 0.84 (0. 46‒1.54) Median PFS, months Left 12.9 9.3 14.6 11.5 8.0 6.6 HR (95% CI) 0.69 (0.54‒0.88) 0.67 (0.44‒1.02) 0.89 (0.7 0‒1.14) Right 8.9 7.3 10.3 12.6 6.8 3.7 HR (95% CI) 0.71 (0.4‒1.27) 0.88 (0.39‒2.02) 0.62 (0.3 4‒1.13) CR + PR, % Left 70.3 54.8 63.5 58.5 50.7 13.5 Right 52.0 41.4 69.2 46.2 19.0 3.8 The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving overall surviv al in the cetuximab + CT arm vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC 3 Cetuximab is indicated for the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, RAS wild-type me tastatic colorectal cancer in combination with irin otecan-based chemotherapy, in first-line in combination with FOLFOX and as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinoteca n-based therapy and who are intolerant to irinotecan 4 Mednarodne smernice za zdravljenje rKRR: Glede na lokacijo primarnega tumorja “ The strongest evidence for the predictive value of primary tumor sidedness and response to EGFR inhibitors is in the first-line treatment of patients in the phase III CALGB/SWOG 80405 trial… patients with all RAS wild- type, left-sided primary tumors... had longer OS if treated with cetuximab than if treated with bevacizumab... ” 1 “ For the treatment of patients with left-sided RAS wt (BRAF wt) tumoursgoing forward the preferred therapy option for patients would be a chemotherapy doublet plus EGFR antibody therapy, independent of treatment goal, for the majority of patients ” 2 Pan-Asia adapted ESMO consensus guidelines expected at ESMO Asia November 2017 1. NCCN guidelines. Colon Cancer Version 2.2017; 2. Arnold D, et al. Ann Oncol 2017;28:1713–1729; 3. Venook A, et al JAMA. 2017;317:2392-2401; 4. Erbitux SmPC June 2014. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 113(209) The future PERSONALIZIRANA MEDICINA VČERAJ IN DANES RAS/BRAF testiranje ob diagnozi Tekoča biopsija za monitoring? CMS subtipi? CMS1 MSI Immune CMS2 Canonical CMS3 Metabolic CMS4 Mesenchym al RAS BRAF 2014 2017 Lokacija tumorjakot ključ za odločitev o zdravljenju? ? Novi biomarkerji? MSI Nove kombinacije HVALA ZA POZORNOST! 40 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 114(209) NOVOSTI V ADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU RAKA TREBUŠNE SLINAVKE mag. Zvezdana Hlebanja, dr. med. spec. internistične o nkologije RAK TREBUŠNE SLINAVKE • Pogost ( 7. najpogostejši v Evropi, je 4. najpogostej ši vzrok smrti zaradi raka, incidenca narašča) • V Sloveniji cca. 400 bolnikov na leto (več žensk) • 5 letno preživetje le 5-6% • Ob radikalni kirurgiji cca. 10% • 15-20% resektabilnih • Po R0 resekciji: > 80% metastazira (MS 3-6 mesecev), > 20% lokalnih ponovitev (MS 8-12 mesecev) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 115(209) ZAHRBTEN, POZNO ODKRIT, HITRO POTEKAJOČ, SMRTEN RAK TREBUŠNE SLINAVKE • 95% neoplazem trebušne slinavke so eksokrini raki • Simptomi bolezni nastopijo pozno (bolečina, zlateni ca, izguba teže) • Prva diagnostična metoda je običajno UZ (odkrije tu > 3cm ) • ERCP diagnostična in terapevtska metoda za razrešit ev zlatenice • Za določitev stadija bolezni CT prsnega koša in CT trebuha (ali MRI trebuha) • Pred zdravljenjem določitev TM CA 19-9 • Histološka potrditev (ni vedno nujna) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 116(209) ZDRAVLJENJE • Zahteva multidisciplinarni pristop • Edino kurativno zdravljenje je kirurško • Odvisno od razširjenosti bolezni, PS bolnika, komorbi dnosti in preferenc bolnika • Nujno je agresivno zdravljenje bolečine in drugih z rako m povezanih simptomov – zgodnja vključitev v paliatvno oskrbo! • Zdravljenje je: - adjuvantno/R0 resekcija - zdravljenje napredovale bolezni (metastatska ali lokaln o napredovala) PS BOLNIKA! Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 117(209) ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE • Proporočeno za vse bolnike po R0 resekciji (tudi T 1 N 0 ) • Začne naj se 8-12 tednov po operaciji (do primernega okre vanja po operaciji) • Traja naj 6 mesecev • Pred začetkom adjuvantne kemoterapije opravimo: - Restaging CT - Določimo tumorski marker (CA 19-9) • Nivo CA 19-9 je prognostični, ne prediktivni glede dob robiti ADJ th ( <= 180 kU/L, sicer obravnavamo kot napredovalo boleze n) IZBIRA ADJUVANTNE TERAPIJE • Bolnikom informacije o potekajočih kliničnih študijah • PRIPOROČAMO 6M KOMBINACIJE GEM+CAP ZA VEČINO BOLNIK OV • GEMZAR MONO JE RAZUMNA IZBIRA PRI PS>1, OZ KO GRE Z A KOMORBIDNOST, KI PREPREČUJE AGRESIVNO TERAPIJO • Vloga adjuvantne radiokemoterapije ostaja kontraverzna, večina EU le KT, ZDA bodisi RT/KT ali KT Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 118(209) SMERNICE • ESMO smernice: - RT/KT adjuvantno le v sklopu randomiziranih kontrolir anih študij • Japonskipristop: KT, S 1 , Gemzar • ZDA, NCCN smernice: - adjuvantna KT - adjuvantna RT/KT – visoka možnost lokalne ponovitve, visok odstotek pozitivnih retroperitonealnih robov (R1 resekcija), izboljšano preživetje (GITSG študija) • ASCO smernice: - adjuvantna KT (Gemzar), ki ji sledi KT/RT (5-FU), za bolnike z N+ tumorji in za bolnike po R1 resekciji - nosilci BRCA1/BRCA 2, se adjuvantno zdravijo enako kot ostali - močnejši bolniki naj dobijo polni odmerek izračunan na pov ršino DOBROBIT ADJUVANTNE KEMOTERAPIJE • Številne randomizirane študije so pokazale dobrobit adjuva ntne kemoterapije po R0 in R1 resekcijah • Kemoterapija, ki temelji na preparatih5-FU : -ESPAC-1: signifikantna dobrobit adjuvantne kemoterapije (MS 19,7M vs 14M), ni signifikantne dobrobiti RT/KT v primerjavi s KT (celo nek oliko slabše preživetje) - Norveška študija: potrdi dobrobit adjuvantne kemoterapij e (MS 23M vs 11M) – FAM • Kemoterapija, ki temelji na Gemcitabinu : -CONKO-001: potrdi signifikantno izboljšanje OS in 5 let OS (Gemzar vs kontrola, 21% vs 10%) • Gemzarvs 5-FU: -ESPAC-3: MS podoben (23.6M vs 23M), PFS podoben, vendar 5-FU bolj toksi čen (več G3,4), stomatitis, diareja, hospitalizacije Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 119(209) DOBROBIT ADJUVANTNE KEMOTERAPIJE • NOVO! Gemcitabin+ Kapecitabinvs Gemcitabin: ESPAC-4: - 730 bolnikov, - R0 in R1(60%), N+(80%) - Gem vs GemCap - OS 25,5M vs 28M - 5 letni OS = 9% vs 19% POTEKAJOČE ŠTUDIJE • Potekajo nove študije z agresivnimi kombinacijami citost atikov v adjuvantnem zdravljenju • Trenutno dve: - APACT (Gem vs Nab Pacli/Gem) - PRODIGE (Gem vs Folfirinox) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 120(209) POVZETEK IN PRIPOROČILA • Primarna resekcija je indicirana pri bolnikih z rakom tre bušne slinavke, ki: - nimajo oddaljenih metastaz (CT, MRI pred operacijo CA 1 9-9), - so v primernem PS, - nimajo radioloških znakov vraščanja tumorja v mezenteri čne žile • Adjuvantna kemoterapija se priporoča za vse bolnike po R0 resekciji, tudi za T 1 N 0 (1A) • Ni dorečenega konsenza gleda optimalne adjuvantne strate gije, pristop v EU nekoliko drugačen kot v ZDA • Priporočajo 6M kombinirane kemoterapije GemCap, raje ko t Gem-mono (2B) • Gem-mono ostaja terapija izbora za PS>1 in za komorbidno st • Če se odločimo za adjuvantno radiokemoterapijo, naj se z a radiosenzibilizacijo uporabijo preparati 5-FU (raje od Gemcitabina) • Zaporedje RT in KT ni dorečeno, zaenkrat priporočajo 6M KT (Gemzar), ki mu sledi RT/KT (5-FU) • Neoadjuvantno zdravljenje je indicirano pri mejno-resek tabilnih tumorjih, zaenkrat ni dokazov, da izboljša OS pri jasno resektabil nih • Nujno je zgodnje vključevanje paliativnih metod in agres ivno zdravljenje simptomov povezanih z napredovanjem bolezni • Sledenje po adjuvantnem zdravljenju ni povsem dorečeno, v ečina NE priporoča rutinskega CT, razen ob nastopu simptomov oz ob d vigu CA 19-9 ( NCCN: CT na 3-6M, prvi 2 leti) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 121(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA PRI ZDRAVLJENJU METASTAZ RAKA DEBELEGA Č REVESA IN DANKE Erik Brecelj ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ABLACIJSKE METODE • radiofrekvenč na ablacija • krioterapija • stereotaksija • elektrokemoterapija • … Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 122(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH • N’-[3-(dimethylsulphonio)propyl]Bleomycin-amide (Bleomycin A2) and N’- [4-(guaniodobutyl)]Bleomycin-amide (Bleomycin B2). • natanč en mehanizem delovanja ni poznan, zavira sintezo DNA, poškoduje DNA, zadrži celico v G2 fazi in mitozi celič nega ciklusa • INDIKACIJE: limfom, rak testisov, planocelularni rak, NE rak č revesja • PRITI MORA V CELICO ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 123(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH • ELEKTROPORACIJA: izpostavljenost celice električ nemu polju ustrezne jakosti in trajanja poveč a prepustnost celič ne membrane (elektropermeabilizacija) • Reverzibilna elektroporacija: vnos npr. citostatika v celico (tudi č e ta v normalnih pogojih ne prehaja preko celič ne membrane) • Ireverzibilna elektroporacija: unič i membrano ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH Electrochemotherapy: technological advancements for efficient electroporation-based treatment of internal tumors. Miklavč ič D1, Serša G, Brecelj E, Gehl J, Soden D, Bianchi G, Ruggieri P, Rossi CR, Campana LG, Jarm T Med Biol Eng Comput. 2012 Dec;50(12):1213-25. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 124(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH MolBiother. 1990Sep;2(3):165-8. Inhibition of SA-1 tumor growth in mice by human le ukocyte interferon alpha combined with low-level direct current. SersaG, MiklavcicD. A preliminary study of the antitumor effect of part ially purified human interferon alpha (IFN-alpha) a nd low- level direct current (DC) was carried out using a m urine subcutaneous SA-1 experimental tumor model. Tumor-bearing animals were treated with 5 x 10(4) I U IFN-alpha peritumorally, or with 0.6 mA DC curren t for 15 minutes daily, for 6 consecutive days. Antitumor effect was manifested 2 days after the beginning o f each treatment modality. Combined treatment with DC curr ent applied immediately after IFN-alpha application was more effective than IFN-alpha treatment alone ( P less than 0.005), but not significantly better th an DC current treatment (P less than 0.5). The results in dicate that the combined treatment with IFN-alpha a nd DC current can be effective in tumor therapy; however, further work is required to determine optimal scheduling. ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 125(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH POSAMEZNE ELEKTRODE V IN OKROG TUMORJA HEKSAGONALNA ELEKTRODA GENERATOR ELEKTRIČNIH IMPULZOV Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 126(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ELEKTROKEMOTERAPIJA • elektroporacija deluje na vsa tkiva • poveč a koncentracijo citostatika v celici; ne glede na histološki tip • poveč a uč inkovitost citostatika (bleomicin, cisplatin) • lokalna terapija; zdrava tkiva v okolici niso poškodovana • ne povzroč a denaturacije proteinov; imunski anti- tumorski odgovor • prve klinič ne študije na kožnih tumorjih- na površini (kompleten odgovor do 60%) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH akad. prof. dr. Gregor Serša prof. dr. Damijan Miklavčič prof. dr. EldarGadžijev. dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 127(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH INDIKACIJE • TEŽKO DOSTOPNE METASTAZE • METASTAZE OB ŽILAH; radiofrekvenč na ablacija ni uspešna zahtevajo obsežno odstranitev dela jeter ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZDRAVLJENJE JETRNIH ZASEVKOV Z ELEKTROKEMOTERAPIJO Poteka na OI od leta 2008 • FAZA I in II • nač rtovanje zdravljenja • preuč evanje in ugotavljanje stranskih uč inkov zdravljenja ter uspešnosti zdravljenja Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 128(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH INŽENIRSKI DEL NAČ RTOVANJE ZDRAVLJENJA dr. Denis Pavliha SRC Infonet (do 2013 Fakulteta za elektrotehniko Univerze v Ljubljani) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH RAZLIČ NI POGLEDI NA BIOLOŠKO CELICO Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 129(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZAKAJ MORAMO ZDRAVLJENJE NAČ RTOVATI • pokritost celotnega tumorja z električ nim poljem zadostne (ustrezne) jakosti. • upoštevanje omejitev naprave (elektroporatorja). • električ no polje nad reverzibilnim in pod ireverzibilnim pragom. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 130(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZAKAJ MORAMO ZDRAVLJENJE NAČ RTOVATI • razlika med površinskimi in globoko ležeč imi tumorji. ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH NAČ RTOVANJE ZDRAVLJENJA • izhajamo iz medicinskih slik pacienta. • izdelava 3D modela organa, ki ga obravnavamo. • segmentacija tumorja(ev). • izrač un porazdelitve električ ne poljske jakosti z uporabo numerič nega modeliranja. • vizualizacija z nač rtom zdravljenja (napetosti elektrod). Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 131(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH Electrochemotherapy: a new technological approach in treatment of metastases in the liver. Edhemovic I, Gadzijev EM, Brecelj E, Miklavcic D, Kos B, Zupanic A, Mali B, Jarm T, Pavliha D, Marcan M, Gasljevic G, Gorjup V, Music M, Vavpotic TP, Cemazar M, Snoj M, Sersa G. Technol Cancer Res Treat. 2011 Oct;10(5):475-85. ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH VPLIV NA EKG • APLIKACIJA ELEKTRIČ NIH PULZOV BLIZU SRCA (3000 V, 30 A) • EKG ? • DELOVANJE SRCA ? • ISHEMIJA SRCA ? • SINHRONIZACIJA Z ELEKTRIČ NO AKTIVNOSTJO SRCA • ELEKTRIČ NI PULZI V Č ASU NE-VURNELABILNE FAZE • MINIMALEN UČ INEK, KLINIČ NO NEPOMEMBNE SPREMEMBE V EKG-ju Electrochemotherapy ofcolorectal livermetastases--an o bservational studyofitseffectson theelectrocardiogra m. Mali B, Gorjup V, EdhemovicI, Brecelj E, CemazarM, SersaG, Strazisar B, MiklavcicD, JarmT. Biomed EngOnline. 2015;14 Suppl3 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 132(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH PRVO ZDRAVLJENJE METASTAZE Z EKT ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH HISTOPATOLOŠKE ZNAČ ILNOSTI • regresivne spremembe v celotnem tretiranem področ ju • jasna meja z zdravim parenhimom, pseudokapsula • v bližini elektrod hujša destrukcija tkiva (ireverzibilna elektroporacija), koagulacijska nekroza Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 133(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH Histopathological findings in colorectal liver metastases after electrochemotherapy. Gasljevic G, Edhemovic I, Cemazar M, Brecelj E, Gadzijev EM, Music MM, Sersa G. PLoS One. 2017 Jul 7;12(7):e0180709. PSEUDOKAPSULA NEKROZA NORMALNA JETRA ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH HISTOPATOLOŠKE ZNAČILNOSTI • poškodba manjših žil • več je žile > 5mm niso pomembno poškodovane • okrog več jih žil nismo našli vitalnih tumorskih celic OHRANITEV VEČ JIH ŽIL - POMEMBNO ZA TRETIRANJE METASTAZ OB VELIKIH ŽILAH, METODA JE VARNA Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 134(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH HISTOPATOLOŠKE ZNAČILNOSTI Ž A PV • najbolj vulnerabilne venule, manj arteriole, najmanj žolč ni vodi ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH • SPREMLJANJE USPEŠNOSTI EKT MED OPERACIJO - UZ • spremljanje uč inka EKT Ultrasonographicverification of tumor coverage with electric field for effective electrochemotherapy. BocN, EdhemovicI, KosB, MusicM, BreceljE, Trotovsek B,BosnjakM, DjokicM, MiklavcicD,CemazarM,SersaG Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 135(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH SPREMLJANJE USPEŠNOSTI EKT MED OPERACIJO - UZ • spremljanje postavitve elektrod Ultrasonographicverification of tumor coverage with electric field for effective electrochemotherapy. BocN, EdhemovicI, KosB, MusicM, BreceljE, Trotovsek B,BosnjakM, DjokicM, MiklavcicD,CemazarM,SersaG ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH SPREMEMBE 5 MIN PO TRETIRANJU Z EKT Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 136(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH SPREMEMBE 15 MIN PO TRETIRANJU Z EKT ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ELEKTROKEMOTERAPIJA • izvaja se lahko tudi na globoko ležeč ih tumorjih • ni termič na- vpliv ohlajanja zaradi pretoka skozi žile ni pomemben • izvaja lahko na težko dostopnih mestih • zdravljenje inoperabilnih metastaz ali metastaz, ki zahtevajo obsežne resekcije jeter • pri bolnikih, ki niso sposobni radikalnega zdravljenja • histološki tip tumorja verjetno ni pomemben Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 137(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ELEKTROKEMOTERAPIJA VERJETNO DELUJE NA VSE HISTOLOŠKE TIPE TUMORJEV • BRECELJ, Erik, GADŽIJEV, Eldar, EDHEMOVIĆ , Ibrahim, MAROLT-MUŠIČ , Maja, GAŠLJEVIĆ , Gorana, Č EMAŽAR, Maja, MIKLAVČ IČ , Damijan, SERŠA, Gregor. ELECTROCHEMOTHERAPY (ECT) OF RECURRENT HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC) : A CASE REPORT. V:Programme, 10th Congress European-African Hepato Pancreato Biliary Association, Belgrade, 29-31 May 2013. Belgrade: E-AHPBA. 2013, str. P98 ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZDRAVLJENJE METASTAZ KOLOREKTALNEGA RAKA ( 16 BOLNIKOV, 29 METASTAZ) • brez hudih zapletov povezanih z elektrokemoterapijo • brez pomembnega vpliva na delovanje srca Intraoperativeelectrochemotherapyofcolorectalliverm etastases. EdhemovicI, Brecelj E, GasljevicG, Marolt MusicM, G orjup V, Mali B, JarmT, Kos B, Pavliha D, GrcarKuzm anov B, CemazarM, Snoj M, MiklavcicD, GadzijevEM, S ersaG. J SurgOncol. 2014 Sep;110(3):320-7 . Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 138(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZDRAVLJENJE METASTAZ KOLOREKTALNEGA RAKA ( 16 BOLNIKOV, 29 METASTAZ) • 85 % kompleten odgovor radiološko • 15% delni odgovor Intraoperativeelectrochemotherapyofcolorectalliverme tastases . EdhemovicI, Brecelj E, GasljevicG, Marolt MusicM, G orjup V, Mali B, JarmT, Kos B, Pavliha D, GrcarKuzm anov B, CemazarM, Snoj M, MiklavcicD, GadzijevEM, SersaG. J SurgOncol. 2014 Sep;110(3):320-7 . ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZDRAVLJENJE METASTAZ KOLOREKTALNEGA RAKA ( 16 BOLNIKOV, 29 METASTAZ) • 7 BOLNIKOV OPERIRANO 6-12 TEDNOV po EKT • Primerjava 13 metastaz tretiranih z EKT z 22 ne-tretiranimi metastazami • EKT metastaze 9,9 % +12,2 % vitalnega tkiva • Ne-EKT metastaze 34,1% + 22,5 % vitalnega tkiva (p 0,001) Intraoperativeelectrochemotherapyofcolorectalliverm etastases. EdhemovicI, Brecelj E, GasljevicG, Marolt MusicM, G orjup V, Mali B, JarmT, Kos B, Pavliha D, GrcarKuzm anov B, CemazarM, Snoj M, MiklavcicD, GadzijevEM, S ersaG. J SurgOncol. 2014 Sep;110(3):320-7 .. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 139(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZDRAVLJENJE METASTAZ KOLOREKTALNEGA RAKA ( 16 BOLNIKOV, 29 METASTAZ) • 8 bolnikov (14 metastaz) zdravljeno samo z EKT: • po 1 mesecu • kompleten odgovor v 12 metastazah (86%), 2 metastazi delen odgovor • po povpreč no 3 mesecih • kompleten odgovor 10 metastaz (71%), 4 metastaze progres Intraoperativeelectrochemotherapyofcolorectalliverm etastases . EdhemovicI, Brecelj E, GasljevicG, Marolt MusicM, G orjup V, Mali B, JarmT, Kos B, Pavliha D, GrcarKuzm anov B, CemazarM, Snoj M, MiklavcicD, GadzijevEM, S ersaG. J SurgOncol. 2014 Sep;110(3):320-7 . ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZDRAVLJENJE METASTAZ KOLOREKTALNEGA RAKA ( 15 BOLNIKOV, 9 METASTAZ) • KOMPLETEN ODGOVOR PO 30 DNEH; 55,5% • stabilna bolezen 45.5% Safetyandfeasibilityofelectrochemotherapyin patient swithunresectablecolorectallivermetastases: A pilot study . ColettiL, BattagliaV, De Simone P, TurturiciL, Bart olozziC, FilipponiF. IntJ Surg. 2017 Aug;44:26-32. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 140(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH Table4Radiological evaluation (MRI) (# 9 lesions). Pt CLM 30-day MRI 6M MRI 30-day responsea 6M responsea 30-day intensity (T2- weighted)b 6M intensity (T2- weighted)b 1 S8, 30mm 22mm 20mm SD SD Hyper-intense Isointense 2 S4, 6mm 3mm 2mm SD CR Hyper-intense Isointense 3 S8-S1, 24mm 24mm 22mm SD CR Hyper-intense Isointense 4 S4, 7mm 6mm 3mm SD CR Hyper-intense Isointense 5 S2, 32mm 23mm 66mm PR Progression Hyper-intense Hyper-inte nse S3, 25mm 19mm 71mm PR Progression Hyper-intense Hyper-inten se S3, 25mm 18mm 77mm PR Progression Hyper-intense Hyper-inten se S3, 25mm 17mm 57mm PR Progression Hyper-intense Hyper-inte nse S4, 11mm 11mm 35mm PR Progression Hyper-intense Hyper-intens e Safetyandfeasibilityofelectrochemotherapyin patient swithunresectablecolorectallivermetastases: A pilot study . ColettiL, BattagliaV, De Simone P, TurturiciL, Bart olozziC, FilipponiF. IntJ Surg. 2017 Aug;44:26-32. ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH VEČ KOT JE IZKUŠENJ, VEČ JE VPRAŠANJ IN NEZNANK • testiranje uč inka elektrokemoterapije na živalih (Veterinarska fakulteta) • prenos terapije na druge lokacije po telesu ? • zakaj metoda ni 100% uspešna ? • navigacija in planiranje ? Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 141(209) ELEKTROKEMOTERAPIJA ZASEVKOV V JETRIH ZAKLJUČ EK ELEKTROKEMOTERAPIJA • varna metoda • uspešna • primerna za težko dostopne, inoperabilne metastaze • lahko se izvaja v bližini več jih žil Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 142(209) MARKO BOC, DR.MED. SEKTOR ZA INTERNISTI Č NO ONKOLOGIJO ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA LJUBLJANA, 20.10.2017 30-40% BOLNIKOV IMA PRIMARNO POTENCIALNO RESEKTABIL NO BOLEZEN SAMA KIRURGIJA SLABA PREŽIVETJA 5-LETNO PREŽIVETJE < 50%, SAMO 15% PRI N+ BOLEZNI 1 5-LETNO PREŽIVETJE > 50% LE PRI STADIJU T 1 N 0 T3 RO 50% T4 RO 30% 1. Dis Esophagus. 2009;22(1):1. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 143(209) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v50-v57. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 144(209) 30-40% BOLNIKOV IMA PRIMARNO POTENCIALNO RESEKTABIL NO BOLEZEN SAMA KIRURGIJA SLABA PREŽIVETJA 5-LETNO PREŽIVETJE < 50%, SAMO 15% PRI N+ BOLEZNI 1 5-LETNO PREŽIVETJE > 50% LE PRI STADIJU T 1 N 0 T3 RO 50% T4 RO 30% 1. Dis Esophagus. 2009;22(1):1. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 145(209) RTOG 85-01 90% SCC, RT (64Gy) vs. CISPLATIN/5FU/RT S 5L 27m vs. 0 signifikantno ve č ja lokalna in sistemska kontrola bolezni vseeno 46% lokalnih ponovitev/ostanka bolezni pri 1 2m JAMA. 1999;281(17):1623. INT 0123 SCC in AC CISPLATIN/5FU/50.4Gy vs. CISPLATIN/5FU/64.8Gy VIŠJA DOZA RT BREZ VPLIVA NA PREŽIVETJE IN LOKALNO PONOVITEV VE Č JA TOKSI Č NOST (PRED 3D) J Clin Oncol. 2002;20(5):1167. IMRT + CISPLATIN/DOCETAKSEL LAHKO IZBOLJŠA LOKALNO KONTROLO IN PODALJŠA PREŽIVE TJE VE Č TOKSI Č NOSTI Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2013 Sep;16(9):84 2-5. FFCD 9102: T 3 N 0-1 : 89% SCC & 11% AC CISPLATIN/5FU/RT OP CISPLATIN/5FU/RT PODOBNO PREŽIVETJE (17.7m vs. 19.3m) BOLJŠA LOKALNA KONTROLA V ROKI Z OP BOLJŠE PREŽIVETJE PRI BOLNIKIH KI SE NISO ODZVALI N A KT/RT IN BILI OPERIRANI (17m vs. 5.5m) Ann Oncol. 2006;17(5):827. Epub 2006 Mar 8. Eur J Cancer. 2015 Sep;51(13):1683-93. Epub 2015 Ju l 7. FFCD 9901, POŽIRALNIK OZ. EG PREHOD, T 1-2 N + ,T 3 N 0 CISPLATIN/5FU/RT + OP vs. OP KT/RT NE IZBOLJŠA 3-LETNO PREŽIVETJE (47.5% vs. 53% ) KT/RT NE IZBOLJŠA R0 VE Č JA UMRLJIVOST V ROKI Z KT/RT (11.1% vs 3.4%) J Clin Oncol. 2014 Aug;32(23):2416-22. Epub 2014 Jun 30. META-ANALIZA 12 RANDOMIZIRANIH RAZISKAV KT/RT + OP vs OP ABSOLUTNA DOBROBIT NA PREŽIVETJE 8.7% V 2 LETIH 11 ZDRAVLJENIH BOLNIKOV DA PREPRE Č IŠ ENO SMRT HISTOLOGIJA NIMA VPLIVA Lancet Oncol. 2011;12(7):681. Epub 2011 Jun 16. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 146(209) KLINI Č NA RAZISKAVA FAZE III VKLJU Č ENIH 368 BOLNIKOV Z OPERABILNIM KARCINOMOM POŽIRALNIKA IN GEP PREHODA (T1N1,T2-3,N0-1,M0) ADENOKARCINOM V 75%, SCC V 23 %, 2% VELIKOCELI Č NI NEDIFERENCIRAN KARCINOM KARBOPLATIN/PACLITAKSEL/OBSEVANJE + OPERACIJA VS. SAMO OPERACIJA N ENGL J MED 2012;366:2074-2084. KLINI Č NA RAZISKAVA FAZE III VKLJU Č ENIH 368 BOLNIKOV Z OPERABILNIM KARCINOMOM POŽIRALNIKA IN GEP PREHODA (T1N1,T2-3,N0-1,M0) ADENOKARCINOM V 75%, SCC V 23 %, 2% VELIKOCELI Č NI NEDIFERENCIRAN KARCINOM KARBOPLATIN/PACLITAKSEL/OBSEVANJE + OPERACIJA VS. SAMO OPERACIJA N ENGL J MED 2012;366:2074-2084. CARBOPLATIN AUC2 1., 8., 15., 22., 29. dan PACLITAXEL 50mg/m 2 1., 8., 15., 22., 29. dan + OBSEVANJE Z DOZO 41.4Gy v 23 frakcijah (1.8Gy) 5 frakcij/teden + OPERACIJA 4-6 TEDNOV PO KON Č ANI KT/RT BOLNIKI V KRG ROKI OPERACIJA Č IMPREJ PO RANDOMIZACIJI Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 147(209) N ENGL J MED 2012;366:2074-2084. ITT mOS 49.4 m. vs. 24.0 m. p=0.003 HR 0.65 (95%CI 0.49 5-0.871) S 1L =82% vs. 70% S 2L =67%, vs. 50% S 3L =58% vs. 44% S 5L =47% vs. 43% N ENGL J MED 2012;366:2074-2084. ITT mOS 49.4 m. vs. 24.0 m. p=0.003 HR 0.65 (95%CI 0.49 5-0.871) S 1L =82% vs. 70% S 2L =67%, vs. 50% S 3L =58% vs. 44% S 5L =47% vs. 43% Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 148(209) N ENGL J MED 2012;366:2074-2084. ITT mOS 49.4 m. vs. 24.0 m. p=0.003 HR 0.65 (95%CI 0.49 5-0.871) S 1L =82% vs. 70% S 2L =67%, vs. 50% S 3L =58% vs. 44% S 5L =47% vs. 43% RO 92% vs. 69% p<0.001 PATO-CR AdenoCA 29% SCC 23% p=0.008 N+ >1 31% pri KT/RT+OP 75% pri OP p<0.001 91% BOLNIKOV JE PREJELO VSO KT 92% BOLNIKOV JE PREJELO VSO RT 94% BOLNIKOV V ROKI Z KTRT JE BILO OPERIRANIH 99% BOLNIKOV V ROKI Z OP JE BILO OPERIRANIH N ENGL J MED 2012;366:2074-2084. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 149(209) DEFINITVINA KEMORADIOTERAPIJA: PRI KARCINOMU VRATNEGA DELA POŽIRALNIKA OZIROMA ZGO RNJE TRETJINE POŽIRALNIKA ZARADI ZAHTEVNOSTI KIRURŠKE REKONSTRUKCIJE PO RESEKCIJI TUMORJA – ODLO Č ITEV MULTIDISCIPLINARNEGA KONZILIJA! PRI BOLNIKIH S KARCINOMOM SREDNJE IN SPODNJE TRETJIN E POŽIRALNIKA OZIROMA EG PREHODA: KJER OPERACIJA IZ KAKRŠNEGAKOLI RAZLOGA NI IZVEDLJI VA PRI TISTIH KI OPERACIJO ZAVRNEJO, Č EPRAV JE TA S STRANI KONZILIJA INDICIRANA PRI TISTIH, KI IMAJO VELIKE TUMORJE, KI VRAŠ Č AJO V SOSEDNJE ORGANE IN SO TEHNI Č NO NERESEKTABILNI (T 4B TUMORJI) PREDOPERATIVNA KEMORADIOTERAPIJA OPERACIJA STANDARDNO ZDRAVLJENJE PRI BOLNIKIH S PLOŠ Č ATOCELI Č NIM KARCINOMOM POŽIRALNIKA V SREDNJI IN SPODNJI TRETJINI STADIJA > T 1B N 0 STANDARDNO ZDRAVLJENJE PRI BOLNIKIH ADENOKARCINOM STADIJA > T 1B N 0 PERIOPERATIVNA SISTEMSKA KEMOTERAPIJA JE ALTERNATIV NA MOŽNOST ZDRAVLJENJA PRI IZBRANIH BOLNIKIH Z RESEKTABILNO BOLEZNIJO, KI BODISI ZAVRA Č AJO ALI IZ KAKRŠNEGAKOLI DRUGEGA RAZLOGA NISO KANDI DATI ZA OBSEVANJE RADIKALNA (R0) RESEKCIJA PO PRIMARNI OPERACIJI ALI PO OPERACIJI, KI SLEDI PREDOPERATIVNI RADIOKEMOTERAPIJI DODATNO SPECIFI Č NO ONKOLOŠKO ZDRAVLJENJE NI POTREBNO (ZA VSE T IN N STADIJE) NERADIKALNA (R1/2) RESEKCIJA ODLO Č ITEV NA MULTIDISCIPLINARNEM KONZILIJU ZA VSAKEGA BO LNIKA POSEBEJ NA PODLAGI NJEGOVEGA PREDHODNJEGA ZDRAVLJENJA, SPLOŠNO STANJE, PRIDRUŽENE BOLEZNI IN EVENTUELNE PERIOPERATIVNE ZAPLETE KIRURŠKA RERESEKCIJA, POOPERATIVNA RT/KT ALI KT, PO DPORNO ZDRAVLJENJE Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 150(209) RADIKALNA RESEKCIJA PO PREDOPERATIVNI KEMOTERAPIJI POOPERATIVNA KEMOTERAPIJA, RAZEN V PRIMERU PATOLOŠK E POPOLNE REMISIJE RADIKALNA (R0) RESEKCIJA V STADIJU > pT 2 N 0 ALI pN+ PO PREDOPERATIVNI RADIOKEMOTERAPIJI POOPERATIVNA KEMOTERAPIJA RADIKALNA (R0) RESEKCIJA PO PRIMARNI OPERACIJI PRI BOLNIKIH Z NEGATIVNIMI BEZGAVKAMI (pN 0 ) V STADIJU pT IS-2 SLEDENJE PRI STADIJU pT 3-4 N 0 ALI pT 1-4 N+ POOPERATIVNA RADIOKEMOTERAPIJA N ENGL J MED, VOL.345, NO.10, 2001 ADENOKARCINOM GE PREHODA IN ŽELODCA V STADIJU pT 3-4 pN 0 ALI pT 1-4 pN+ OPERACIJA vs OPERACIJA + KT/RT mOS 27m vs. 36m, p=0.005, mRFS 19m vs. 30m, p<0.001 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 151(209) RADIKALNA RESEKCIJA PO PREDOPERATIVNI KEMOTERAPIJI POOPERATIVNA KEMOTERAPIJA, RAZEN V PRIMERU PATOLOŠK E POPOLNE REMISIJE RADIKALNA (R0) RESEKCIJA V STADIJU > pT 2 N 0 ALI pN+ PO PREDOPERATIVNI RADIOKEMOTERAPIJI POOPERATIVNA KEMOTERAPIJA RADIKALNA (R0) RESEKCIJA PO PRIMARNI OPERACIJI PRI BOLNIKIH Z NEGATIVNIMI BEZGAVKAMI (pN 0 ) V STADIJU pT IS-2 PRIHAJA V POŠTEV LE SLEDENJE PRI STADIJU pT 3-4 N 0 ALI pT 1-4 N+ POOPERATIVNA RADIOKEMOTERAPIJA POOPERATIVNA RADIOKEMOTERAPIJA EVENTUELNO PRIHAJA V POŠTEV TUDI PRI BOLNIKIH V STADIJU pT 2 , KI IMAJO PRISOTNE NEGATIVNE PATOHISTOLOŠKE NAPOVEDNE D EJAVNIKE (GRADUS 3, STAROST ˂ 50 LET, LIMFOVASKULARNA ± PERINEVRALNA INVAZIJA) PRI BOLNIKIH Z OPERABILNIM ADENOKARCINOMOM EG PREHOD A IN ADENOKARCINOMOM SPODNJE TRETJINE POŽIRALNIKA (cT 2-4 N 0 ALI cT 1B-4 N+) MAGIC – FIII 3X ECF OP 3X ECF N ENGL J MED, 2006;355:11-20 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 152(209) PRI BOLNIKIH Z OPERABILNIM ADENOKARCINOMOM EG PREHOD A IN ADENOKARCINOMOM SPODNJE TRETJINE POŽIRALNIKA (cT 2-4 N 0 ALI cT 1B-4 N+) MAGIC – FIII 3X ECF OP 3X ECF N ENGL J MED, 2006;355:11-20 HR 0.66 (95%CI: 0.53-0.81) HR 0.75 (95%CI: 0.6-0.93) 5-LETNO PREŽIVETJE 36% vs. 23%, P<0.001 PRI BOLNIKIH Z OPERABILNIM ADENOKARCINOMOM EG PREHOD A IN ADENOKARCINOMOM SPODNJE TRETJINE POŽIRALNIKA (cT 2-4 N 0 ALI cT 1B-4 N+) MAGIC – FIII 3X ECF OP 3X ECF N ENGL J MED, 2006;355:11-20 HR 0.66 (95%CI: 0.53-0.81) HR 0.75 (95%CI: 0.6-0.93) 5-LETNO PREŽIVETJE 36% vs. 23%, P<0.001 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 153(209) SISTEMSKA TERAPIJA PRIHAJA V POŠTEV LE: PRI BOLNIKIH Z DOBRIM PS WHO 0-2, KARNOVSKY > 80% PRI BOLNIKIH Z UREJENIM PREHRANJEVANJEM PRI BOLNIKIH BREZ KAHEKSIJE PRI BOLNIKIH BREZ RELEVANTNIH PRIDRUŽENIH BOLEZNI BREME BOLEZNI!!! DRUGA Č E JE BOLNIK KANDIDAT ZA BSC 1.RED: KOMBINACIJA 2 CITOSTATIKOV, KOMBINACIJA 3 CITOSTATIKOV V PRIMERU DOBREGA PS VE Č JA TOKSI Č NOST 2.RED: STANDARDNEGA ZDRAVLJENJA NI, PRIMERNO ZA BOLNIKE V DOBREM PS, KI SO ODGOVORILI NA 1.RED SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA 1.RED mOS 7-17m RR 35-50% Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 154(209) 2 .RED mOS 4-11m RR do 35% Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 155(209) KLINI Č NA RAZISKAVA FAZE III (1.RED) – TOGA ADENOCA ŽELODCA IN GEP (20%) BOLNIKI Z ADENOKARCINOMOM,HER2 POZITIVNI 5-FU (KAPECITABIN)/CISPLATIN ± TRASTUZUMAB RR 47% vs. 35% SREDNJE PREŽIVETJE 13.8m vs. 11.1m, p=0.046 LANCET 2010;376: 687-97. REGARD 1 KLINI Č NA RAZISKAVA FAZE III (2.RED) - REGARD ADENOCA ŽELODCA IN GEP (25%) RAMUCIRUMAB vs. PLACEBO, SREDNJE PREŽIVETJE 5.2m vs. 3.8m,p=0.047 RAINBOW 2 KLINI Č NA RAZISKAVA FAZE III ADENOCA ŽELODCA IN GEP (20%) PAKLITAKSEL ± RAMUCIRUMAB SREDNJE PREŽIVETJE 9.6m vs. 7.4m,p=0.017 ORR 28% vs. 17% DCR 80% vs. 64% 1. LANCET 2014;383: 31-39. 2. LANCET ONCOL 2014;15:1224-35. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v50-v57. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 156(209) Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v50-v57. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v50-v57. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 157(209) PRIMARNA OPERACIJA BOLNIKI STADIJA T 1b N 0 DEFINITIVNA KEMORADIOTERAPIJA SCC ZGORNJE TRETJINE POŽIRALNIKA SREDNJA IN SPODNJA TRETJINA OZ. EG PREHOD, Č E OPERACIJA NI MOŽNA BOLNIKI PRED OPERACIJO (SCC+ADENO) BOLNIKI STADIJA > T 1b N 0 ALI N+ SREDNJE IN SPODNJE 1/3 PREDOPERATIVNA KEMORADIOTERAPIJA OPERABILNI BOLNIKI ADENOCA GEP PERIOPERATIVNA KEMOTERAPIJA (KT-OP-KT) BOLNIKI PO OPERACIJI SCC NE GLEDE NA STADIJ IN PREDOPERATIVNO ZDRAVLJENJ E Č E R0 RESEKCIJA SLEDENJE Č E R1/2 RESEKCIJA MULTIDISCIPLINARNI KONZILIJ BOLNIKI STADIJA pN 0 in pT is-1 SREDNJE IN SPODNJE 1/3 POŽIRALNIKA SLEDENJE BOLNIKI STADIJA pT 3-4 N 0 ALI pT 1-4 N+ SREDNJE IN SPODNJE 1/3 POŽIRALNIKA POOPERATIVNA KEMORADIOTERAPIJA Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 158(209) METASTATSKA BOLEZEN, I. LINIJA BOLNIKI V DOBREM STANJU (PS <2) BOLNIKI BREZ PRIDRUŽENIH OBOLENJ IN KAHEKSIJE GEP, HER2+ DVOJ Č EK + TRASTUZUMAB ZELO DOBRA KONDICIJA + MLADI TROJ Ć EK, DRUGA Č E DVOJ Č EK (MANJ TOKSIČ NOSTI) METASTATSKA BOLEZEN, II. LINIJA STANDARDNEGA ZDRAVLJENJA NI BOLNIKI KI SO ODGOVORILI NA PRVI RED ZDRAVLJENJA, B OLNIKI V DOBREM STANJU (PS <2), BOLNIKI BREZ PRIDRUŽENIH OBOLENJ IN KAHEKSIJE GEP, ADENO RAMUCIRUMAB + PAKLITAKSEL VE Č INOMA DVOJ Č EK ALI MONOTERAPIJA (MANJ TOKSI Č NOSTI) IZBIRA TERAPIJE ODVISNA OD PREDHODNEGA ZDRAVLJENJA OSTALI BOLNIKI, KI NISO PRIMERNI ZA KT PALIATIVNO PODPORNO ZDRAVLJENJE Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 159(209) Stranskiučinkiobsevanjapri zdravljenjutumorjevprebavil in obvladovanje Vaneja Velenik Modalitetezdravljenjaraka • 14.1 mio/l novoobolelih, 8.2 mio/l smrti zaradi rak a; 63% smrti je v deželah v razvoju KIRURGIJA KEMOTERAPIJA RADIOTERAPIJA • 52% bolnikovz rakomje zdravljenoz RT • Ozdravljeni: 49% s kirurgijo 40% z radioterapijo 11% s kemoterapijo Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 160(209) Modalitetezdravljenjaraka • 14.1 mio/l novoobolelih, 8.2 mio/l smrti zaradi rak a; 63% smrti je v deželah v razvoju KIRURGIJA KEMOTERAPIJA RADIOTERAPIJA • Radikalno(definitivno,predop, postop, intraop, konsolidacijsko), paliativno • Teleterapija, brahiradioterapija • le 5% celotnecenezdravljenaraka Kajje obsevanje? • Je lokalnozdravljenje • uporabavisokoenergijskeradiacijeizfotonov(X žarki, gamažarki), delcev(elektroni, neutroni, protoni) za uničenjerakavihcelicin zmanjšanjetumorjev Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 161(209) Učinekobsevanja • Je rezultatprenosaW nagradnikeceličnihstrukturv tkivu(→ionizacija→poškodba) Učinekobsevanja • Najobčutljivejšaje DNA V mlgcelicahje večDNA kotv normalnih Mlgcelicese množijohitreje Mehanizmipopravilaso okvarjeni Poškodbaje v mlgcelicimočnejeizražena Uničenjerakavegatkivain manjizražena poškodbazdravihtkiv, kije šelahkopopravljiva in ne ogrožaživljenja Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 162(209) Načinidovajanjaobsevanja • Linearnipospeševalnik • CyberKnife • Tomoterapija • Gamma Knife • Brahiterapija Planiranjeobsevanja (maks. dozanatumor in min. toksičnost) • ModerneobsevalnetehnikeGIT tumorjev – 3D-konformnoobsevanje • Računalniškoplaniranje • UporabaCT aliMRI posnetkov zatvorbo3D sliketumorja • Žarkiso natančnousmerjeni, da se izognemoRT zdravih tkiv Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 163(209) Planiranjeobsevanja (maks. dozanatumor in min. toksičnost) • Moderneobsevalnetehnike – Intenzitetnomoduliranoobsevanje(IMRT) • Oblika3D obsevanja • sevanje se razdeli na številne žarke in intenzivnos t vsakega se lahko individualno prilagodi • Večjaradiacijskadoza, manjsopojavov 3D IMRT Planiranjeobsevanja (maks. dozanatumor in min. toksičnost) • Moderneobsevalnetehnike – Slikovnovodenoobsevanje(IGRT) modificiraobsevalnopoljepredvsakimobsevanjemglede naanatomskeali fiziološkespremembe Intrafrakcijske Dihanje Pulzacijesrca Peristaltika Interfrakcijske Napolnjenostželodca slikanje registracija prilagoditev plana obsevanja(premikisocentraalimize) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 164(209) ZapletipriRT so odvisniod • Dejavnikitveganja–zdravljenje – velikostiobsevalnegapolja – celokupneobsevalnedoze – doze nafrakcijo – Obsevanopodročje – Tip obsevanjain energija • Dejavnikitveganja–bolnik – Komorbiditeta(anemija, diabetes, supresijaimun.sist ema) – Kajenje – Starost – BMI Sopojavi obsevanja akutni kasni V hitrodelečihse tkivih Zaradivnetja Običajnoreverzibilni Primeri: dermatitis cistitis proktitis, enteritis anemija V časuin 2-4 tednepoRT Fibroza Atrofija Okvara žil Urogenitalna disfunkcija Fekalnainkontinenca Sekundarni rak Infertilnost ≥3mes poRT Primeri: strikturein malabsorbcija obsevanegat.č. Primeri: teleangiektazijekože krvavitve, perforacijačrevesa, fistule Zlomi kosti Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 165(209) Utrujenost (fatigue) • Pri 80 % obsevancev • Posledicarazpadlihproduktovrakavecelice • vrhv 2. tednu, izzvenicca4 tednepozaključku • V 30% preidev koroničnoobliko • Ukrepi: ostatičimboljaktiven Jereczek-Fossa BAet al. CritRev OncolHematol2002 MinyonO et al. Cancer 2013 Ahmad SS et al. BMJ 2012 Rektum Anus • >G3 ne-hematoakutna toksičnostpri 27% pts – Najpogostejediareja – in dermatitis • >G 3 poznatoksičnostpri 14% pts. – Najpogostejediareja – Obstrukcija/strikture – Inkontinenca – Seksualna disfunkcija(erektilnapri 63%) • >G 3 ne-hematoakutna toksičnostpri 74% pts – Najpogostejedermatitis – in diareja • >G 3 poznatoksičnostpri 11% pts. – Najpogostejeanorektalniulkus – analnestrikture, anorektalna fistula – Analnabolečina, inkontinenca Sauer et al. NEJM 2004 AzriaD et al. ActaOncol2017 Ajani JA et al. JAMA 2008 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 166(209) Radiacijskidermatitis • Je kombinacijaradiacijskeokvarein posledičnega vnetnegaodgovora • To niopeklina! Radiacijskidermatitis RD I Blagardečinaali suholuščenje, v gubah, edem RD II Zmernardečinaali neenotnoluščenje, v gubah, edem RD III Vlažnoluščenje ne le v gubah, izrazitejšiedem RD IV Ulceracijaali nekrozakože, spontanokrvavi Kremaza regeneracijo, ki vlaži, hladi, daje prožnost, 1% gentianatiolet Krema+čiščenjes FR + hidrogel+ poliuretanskapenaali silikonskamrežica PrekinemoRT, hospitalizacija, oskrbakotRD III + Ca- alginatne oblogepri krvavitvi KotRD II + ev. sistemski antibiotikobokužbi, Abound aliCubitanv prehrano Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 167(209) Poznizapleti Atrofija, teleangiektazije Fistula Hiperbaričnakomora Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 168(209) Radiacijskienteritis • Akutnatoksičnost – Diareja, bolečina, slabost, bruhanje, anoreksija – V 3.tednu, pogostnost20-70% – Ukrepi: antidiaroiki, hidracija, dietabrezvlaknin, ev. test na C.difficile • Pozna toksičnost(8-12 mespoRT) – TD 5/5 priRT delat.č.je50 Gy – Diarejain malabsorbija – Ukrepi: probiotiki, izogibanjelaktozi; primalabsorb cijidietaz malomaščob, holestiramin, prehranskapodpora – Pri kroničnemproktitisu: argon plazmakoagulacija, hidrokortizonskeklizme, instalacijaformalina, laser , hiperbarični kisik Ezofagitis • ≥ G 3 akutnatoksičnostpri71% pts – Disfagija, odinofagija, izgubateže – Ukrepi-simptomatski: inhibitor protonskečrpalke, to pični analgetiki(Mo-sulfat, lidokain), antibiotik, NG son da, parenteralnaprehrana • ≥ G 3 poznatoksičnostpri37% pts – Progresivnadisfagija – Fibrozaz ezofagealnimistrikturami(v 26% priCRT 58 G y, 1% priRT ) – Perforacija, krvavitev – Ukrepi: dilatacija, krg MurroD et al. Arch PatolLab Med 2015 Minsky BD et al. JCO 2002 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 169(209) Radiacijskigastritis • Akutnatoksičnost – Slabost, bruhanjev 24 urah, dispepsija, anoreksija, abd.bolečina.. – 2/3 pts občutislabost – Ukrepi–simptomatski: antiemetiki, analgetiki, inhib itor prot. črpalke • Pozna toksičnost – TD 5/5 priRT celegaželodcaje 50 Gy – 5-FU ne povečatoksičnosti – Abdominalnabolečinazaradidispepsija, ulceracije, an tralne stenoze EmamiB et al. IJRPBP 1991 Minsky BD et al. JCO 2002 BentzenSM et al. IJRBP 2010 Poznizapleti DongrvulO et al. RadiatOncolJ 2014 Tai P et al. RadiotherOncol. 2000 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 170(209) Zaključki • RT je enanajučinkovitejšihin najcenejšihmodalitet zdravljenjaraka • Zapletiob/poobsevanjutumorjevprebavilso pogosti • Moderneobsevalnetehnikepovečajohomogenostdozne razporeditvev tarčiin zmanjšajodozonazdravatkiva • Tehnikeomogočajoprilagajanjeobsevanjaposamezniku, zmanjšanjetoksičnostiin izboljšanjeQOL • Pomembnaje multidisciplinarnaobravnavazaprevencijo, diagnozoin zdravljenjesopojavov Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 171(209) Pomen paliativne kirurgije v zdravljenju tumorjev prebavil dr. Gašper Pilko, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana „Paliativna kirurgija je poseg, katerega primarni cilj je izboljšanje kvalitete življenja in blažitev simptomov neozdravljive bolezni“ • Balfour Mount 1973 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 172(209) "Paliativna kirurgija je poseg, katerega primarni cilj je izboljšanje kvalitete življenja in blažitev simptomov neozdravljive bolezni„ ≠ R1,R2 resekcija -podaljševanje preživetja ni primarni cilj PROBLEMI • s kirurškim posegom lahko simptome še poslabšamo in skrajšamo preživetje • v poteku medicinskega izobraževanja in v kirurških učbenikih namenjeno le malo pozornosti (1 %) • kirurgi pogosto pravilno ocenijo pričakovano življensko dobo bolnika, podcenijo pa pomen paliativnega posega na kvaliteto življenja Smith DD, et al. Predicting life expectancy and sym ptom relief following surgery for advanced malignancy. Ann surg oncol 2008. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 173(209) PROBLEMI • multidisciplinaren pristop • upoštevati pričakovano preživetje (2-3 mesece) • tip tumorja • odgovor na predhodno terapijo • seruski albumin in telesna teža MCCahill LE, et al. A prospective evaluation of pal liative outcomes for surgery of advanced malignancies. AnnSurg Oncol 2003. „Uspešen“ paliativen poseg: bolnik zapusti bolnišnico in se po 30 -60 dneh lahko hrani per os Turnbull AD, et al. Results of surgery for obstruct ing carcinomatosisof gastrointestinal, pancreatic, or biliary origin. J Clin Oncol 1989. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 174(209) NAJPOGOSTEJŠI SIMPTOMI • obstrukcija prebavne cevi • krvavitev • hujšanje • bolečina OBSTRUKCIJA PREBAVNE CEVI • pri 15 % paliativnih bolnikov • benigni vzroki 3 -48 % • peritonitis, prosti zrak v trebuhu, močno povišani vnetni parametri, znaki ishemije –hitro ukrepanje • večinoma ne gre za nujne primere –temeljit razmislek in pogovor z bolnikom in svojci • 5 –32 % perioperativna umrljivost • najprej poiskus konzervativne terapije (NGS, i.v. tekočine, analgetiki, karenca) FeuerDJ, et al. Systematic review of surgery in mal ignant bowel obstruction in advanced gynecological and gastrointestinal cancer. Gynecol Oncol 1999. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 175(209) OBSTRUKCIJA PREBAVNE CEVI • absolutne kontraindikacije za operacijo: - ascites -tipne številne intraabdominalne mase -multiple stenoze -predhodna operacija, ki je pokazala difuzno karcin ozo -prizadetost proksimalnega želodca FeuerDJ, et al. Systematic review of surgery in mal ignant bowel obstruction in advanced gynecological and gastrointestinal cancer. Gynecol Oncol 1999. OBSTRUKCIJA PREBAVNE CEVI • relativne kontraindikacije za operacijo: - številni tumorji -nizek albumin < 35 -predhodno obsevano črevo -slab splošni status -starost > 65 let -jetrni in oddaljeni zasevki FeuerDJ, et al. Systematic review of surgery in mal ignant bowel obstruction in advanced gynecological and gastrointestinal cancer. Gynecol Oncol 1999. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 176(209) OBSTRUKCIJA PREBAVNE CEVI • simptomi in posegi odvisni od višine obstrukcije • požiralnik, proksimalni želodec nezmožnost hranjenja, hujšanje hranilna gastrostoma, jejunostoma OBSTRUKCIJA PREBAVNE CEVI • distalni želodec, pankreas visoki ileus z bruhanjem, ikterus gastrostoma, gastro-entero anastomoza, holedoho-jejuno anastomoza Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 177(209) OBSTRUKCIJA PREBAVNE CEVI • tanko in debelo črevo ileus, bolečine resekcija, obvod, stoma OBSTRUKCIJA PREBAVNE CEVI • parenteralna prehrana • nekirurške metode • oslabeli bolniki • manj zapletov, nižja smrtnost, krajša hospitalizacija • stenti, PEG Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 178(209) KRVAVITEV • pogosto simptom napredovale bolezni • okultna, manifestna • želodec, debelo črevo • paliativna resekcija MCCahill LE, et al. Indications and use of palliati ve surgery. AnnSurg Oncol 2002. • pri zdravljenju bolečine in hujšanja so danes v ospredju bolj nekirurške metode Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 179(209) ZAKLJUČKI • primarni cilj izboljšanje kvalitete življenja • „Primum non nocere“ • multidisciplinaren pristop • skrben pogovor z bolnikom in svojci • dolžina preživetja, tip tumorja, stanje bolnika • nekirurške metode Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 180(209) Irena Oblak Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 181(209) • 1 ali nekaj frakcij obsevanja; • posredujemo ↑ D na TU; • povzročimo ablativen učinek. • Predpogoj: a). ustrezna strojna in programska opremljenost; b). usposobljen kader. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 182(209) a). Ablativni uč inek RT; b). Okvara endotelija; c). Okvara žilja; d). Aktivacija imunskega sistema. 30 x 2Gy = 60Gy (konvencionalna RT) ≠ 3 x 20Gy = 60Gy (SBRT) Fizikalne doze so enake, vendar nikakor ne biološke ! Fizikalne doze so enake, vendar nikakor ne biološke ! Fizikalne doze so enake, vendar nikakor ne biološke ! Fizikalne doze so enake, vendar nikakor ne biološke ! Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 183(209) Konvencionalna RT SBRTT • Neinvazivna; • Neboleča; • Bolniki jo dobro prenašajo; • Ne potrebuje anastezije; • Izvaja se ambulantno. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 184(209) • Standardno zdravljenje možganskih TU in zasevkov, ki niso za OP; • Standardno zdravljenje pri zgodnjem pljučnem raku, ki ni za OP; • Standardno zdravljenje pri HCC, ki ni za OP; • Rak prostate; • Recidivi v področju lobanjske baze; • Ponovno obsevanje lokalnega recidiva pljučnega raka; • Recidivi v bezgavkah. • Pljučni zasevki različnih rakov, ki niso primerni za OP; • Zasevki v hrbtenici; • Jetrni zasevki različnih rakov, ki niso primerni za OP; • Zasevki v nadledvičnici; • Paliativno ali predoperativno pri raku trebušne slinavke. • …. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 185(209) 10 let TU in zasevke v CŽS; Dobro leto TU in zasevke v pljučih; 1 leto TU in zasevke v hrbtenici; Pričenjamo z zasevki v jetrih, nadaljujemo z primarnimi TU jeter in drugih GIT lokalizacij. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 186(209) ESTRO SBRT 2017 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 187(209) Intrakranialno stereotaktično RT; Ekstrakranialno stereotaktično RT: zahtevnejše zaradi težje imobilizacije in zagotavljanja enakih pogojev med načrtovanjem in izvajanjem RT: - Intrafrakcijski in interfrakcijski premiki struktur (dihanje, polnjenost organov,…); - Dodatna oprema (kontrola dihanja, abdominalna kompresija, vstavitev fiducialnih markerjev za sled enje). jetra (kompresija) FIKSACIJA BOLNIKA: MASKA ZA TREBUH trebušna slinavka Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 188(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 189(209) Aktivna (obsevanje v določeni fazi dihalnega cikla; Pasivna (zadrževano dihanje). Aktivna (obsevanje v določeni fazi dihalnega cikla; Pasivna (zadrževano dihanje). Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 190(209) RPM = Real-time Position Management Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 191(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 192(209) • V preteklosti klasično RT jeter le izjemoma v paliativne namene; • Vzrok je bila nizka toleranca celotnih jeter na obsevanje; • Jetra imajo paralelno organiziranost: tolerirajo visoke doze na majhen volumen. Tehnično zahtevnejša zaradi: 1.večje gibljivosti zaradi dihanja (predvsem L jetrni lobus lahko celo 39.5mm (mean 17.6mm); 2.različne polnjenosti sosednjih organov (želodec, črevo); 3.slabe vidljivosti zasevkov na CT-ju (vstavitev fiducialnih markerjev); 4.potrebnega zdravega jetrnega parenhima (>700 cm 3 ). Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 193(209) 1-letna lokalna kontrola: 70-100%; 2-letna lokalna kontrola: 60-90%; 2-letno preživetje bolnikov: 30-85% Scorsetti M, et al. Stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Gastrointest Oncol 2014. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 194(209) Za izbrane bolnike, ki niso za OP zaradi medicinskih ali tehničnih razlogov ali OP odklonijo. (zasevki blizu velikih žil, diafragme, žolčnik izvodil in žolčnika, s portalno karcinomsko vensko trombozo,…). - Pričakovana življenjska doba bolnika> 6 mesecev oz. 1 leto; - PS 0-2 po lestvici SZO; - Največ 4 zasevke; - Premer zasevka ≤ 6 cm; - ≥700 cm 3 zdravega jetrnega parenhima (>1000 cm 3 ). Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 195(209) -Jetrna funkcija po Child-Pugh A-B; - Zasevek oddaljen ≥5- 8mm od požiralnika, želodca, duodenuma in črevesja; - Brez izven jetrne bolezni ali gre za omejeno bolezen, ki jo je možno zdraviti. Bolniki/ Kriteriji Primerni Mejni Neprimerni Št. zasevkov <3 4 <4 Premer zasevka (cm) 1-3 3-6 >6 Oddaljenost do rizič nih organov (mm) >8 (od GTV) 5-8 <5 Funkcija jeter Child A Child B Child C Volumen N jeter (cm 3 ) <1000 700-1000 <700 SBRT kriteriji Scorsetti M, et al. Stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Gastrointest Oncol 2014. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 196(209) 3 frakcije: a). zasevki <3 cm: TD 60 Gy; b). zasevki 3-6 cm: TD 75 Gy. 5 frakcij: TD 55-60Gy. 152-159% D 131-139% D 65% izodoza Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 197(209) 152-159% D 131-139% D 65% izodoza Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 198(209) Doza/fr Št. fr Srednja doza Standardna D 25Gy 3 75 Gy Zmanjšanje D 10% 22.5 Gy 3 67.5 Gy Zmanjšanje D 20% 20. 63 Gy 3 61.89 Gy Zmanjšanje D 30% 18.75 Gy 3 56.25 Gy ORGAN Dose-Volume omejitve Drugo Zdrava jetra) > 700 cc pri < 15 Gy v 3 fr Volumen zdravih jeter> 1000 cc Hrbtenjač a < 18 Gy v 3 fr Ledvica (R+L) V15 Gy < 35% želodec, duodenum, tanko č revo < 21 Gy v 3 fr Bolniki z GTV < 8 mm od srca, želodca, duodenuma in tankega č revesa so izključ eni Srce <30 Gy v 3fr Predpisane doze in restrikcije za RT jeter Z obsevanjem povzročena okvara jeter (RILD) (anikterični ascites, ↑AF, ↑transaminaze→odpoved jeter); Krvavitve, ulkusi, perforacije cevastih organov; Bolečine v prsnem košu, zlomi reber; Stenoza žolčnih vodov; Okvara ledvic. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 199(209) • Zelo zahtevna zaradi okvare normalnega jetrnega tkiva (hepatitis, ciroza,..); • Za izbrane bolnike, kjer OP ni možna; • Kot premostitveno TH pri bolnikih,ki čakajo transplantacijo; • Ob 2 letih po SBRT:LC 95%, OS 69%, PFD 34% (Kwon JH, 2010). Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 200(209) SBRT JETER : 25Gy x 3; SBRT JETER: 25Gy x 3 Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 201(209) PET pred zdravljenjem SBRT JETER: 25Gy x 3 PET po 6 mesecih Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 202(209) RFA: RFA: RFA: RFA: Zasevki<3cm; Stran od žolčnika in žolčnih vodov; Stran od diafragme; Stran od večjih žil. SBRT SBRT SBRT SBRT Zasevki<6cm; Stran od želodca, dvanajstnika, črevesja; Vsaj 700cm 3 zdravih jeter. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 203(209) 2013 • Januarjem 2010 - oktober 2011; • 30 bolnikov z inoperabilnim ali recidivivnim adenocarcinomom pancreasa; • KT z gemcitabinom pred SBRT; • predpisana doza 45Gy v 6 frakcijah po 7.5Gy. SBRT INOPERABILNEGA CA PANKREASA Rezultati •Srednji č as sledenja 11 mesecev (2–28 mesecev); •LC 91% pri 6 mesecih, 85% pri 1 letu. MEDULA D1cc<18 Gy LEDVICA V15Gy <35% DUODENUM V36Gy<1cc ŽELODEC V36Gy<1cc TANKO Č REVO V36Gy<3cc JETRA (Vcela jetra – V21Gy)>700cc Restrikcije Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 204(209) Pancreas 10FFF; Doza: 6x 7.5 Gy SBRT SBRT SBRT SBRT KARCINOMA KARCINOMA KARCINOMA KARCINOMA PANCREAS PANCREAS PANCREAS PANCREASA A A A Bolnik: 56 let. Neresektabilni adenokarcinom pankre asa; GEM + FOLFIRI in RT ( 45Gyv 6frakcijah ) -> OP(R0). SBRT KARCINOMA PANCREASA Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 205(209) • Lee 2009: Lee 2009: Lee 2009: Lee 2009: 68 bolnikov z neresektabilnimi zasevki v jetrih CRC raka, raka dojke, žolčnika,… rak dojke ima daljše preživetje v primerjavi z osta limi rak dojke ima daljše preživetje v primerjavi z osta limi rak dojke ima daljše preživetje v primerjavi z osta limi rak dojke ima daljše preživetje v primerjavi z osta limi raki : raki : raki : raki : • Swaminath 2011: Swaminath 2011: Swaminath 2011: Swaminath 2011: nekateri bolniki z 1 nekateri bolniki z 1 nekateri bolniki z 1 nekateri bolniki z 1- - - -5 zasevkov v jetrih po SBRT živijo 5 zasevkov v jetrih po SBRT živijo 5 zasevkov v jetrih po SBRT živijo 5 zasevkov v jetrih po SBRT živijo 5 5 5 5- - - -10 let brez bolezni ; 10 let brez bolezni ; 10 let brez bolezni ; 10 let brez bolezni ; • Scorsetti 2013: Scorsetti 2013: Scorsetti 2013: Scorsetti 2013: 61 bolnikov z 76 zasevki v jetrih C RC, raka dojke, 36% bolnikov stabilno extrahepatično bolezen; LC 94%, mediano preživetje 19 mesecev. Tu <3 cm LC 94%, mediano preživetje 19 mesecev. Tu <3 cm LC 94%, mediano preživetje 19 mesecev. Tu <3 cm LC 94%, mediano preživetje 19 mesecev. Tu <3 cm imajo↑LC, kot TU >3cm (zvišana TD za TU > 3cm) imajo↑LC, kot TU >3cm (zvišana TD za TU > 3cm) imajo↑LC, kot TU >3cm (zvišana TD za TU > 3cm) imajo↑LC, kot TU >3cm (zvišana TD za TU > 3cm) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 206(209) Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 207(209) RT: 3 x 9.5Gy • SBRT jeter in zgornjega trebuha je tehnično in strokovno najzahtevnejša v primerjavi z ostalimi SBRT lokalizacijami; • Za izbrane bolnike z oligometastatsko boleznijo ali primarnimi TU; • Omogoča 70-100% lokalno kontrolo in ob pravilni izbiri bolnikov tudi dolgo preživetje. Onkološki inštitut Ljubljana 7. šola tumorjev prebavil Ljubljana, 20. oktober 2017 208(209) SIMPOZIJ SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: SERVIER ELI LILLY BAYER MERCK CELGENE MSD ROCHE DR. FALK FARMACIJA MEDIAS AMGEN SANOFI AVENTIS