�----- Lopuh / Rehabilitacija - letn. VII. supl. 2 (2008) ___________ _ ZDRAVLJENJE BOLEČINE PRI BOLNIKIH Z RAKOM PAIN TREATMENT IN CANCER PATIENT Asist. mag. Mateja Lapuh, dr. med. Oddelek za anesteziologijo in intenzivno zdravljenje, Splošna bolnišnica Jesenice Povzetek Bolečina je zaplet pri rakavi bolezni, ki se ga bojijo skoraj vsi bolniki z rakom. Večina bolnikov pričakuje, da bo enkrat v poteku bolezni tr pela bolečine. S siste­ matičnim spremljanjem podatkov o pojavnosti bolečine pri bolnikih z rakom se je pokazalo, da je prevalenca bolečine višja kot 50%. Tretjina bolnikov je ocenjevala bolečino kot zmerno do hudo. Steber zdravljenja bolečine so analgetična zdravila, ki jih uporabljamo po načelih analgetične lestvice Svetovne zdravstvene organizacije (SZO). Njihovo učinkovanje dopolnimo z ustreznimi dopolnilnimi zdravili, kot so: pro­ tivnetna antirevmatična zdravila, anksiolitiki, zdravila za zdravljenje depresije in antikonvulzivi. Poleg peroralnega vnosa imamo na voljo tudi druge poti vnosa zdravila. Med fizikalnimi načini zdravljenja so transkutana električna nevrostimulacija (TENS), akupunktura, masaža in pod­ porno psihološko zdravljenje. Če je le mogoče, vključimo specifično onkološko zdravljenje, bodisi blažilno z radio­ oz. kemoterapijo, kakor tudi kirur ške posege. Uspešno zdravljenje bolečine zahteva natančno oceno bolečine, analizo vzroka bolečine, poznavanje možnosti zdravljenja, ki jih ima bolnik na voljo, in redno spremlja­ nje poteka zdravljenja. V prispevku prikazujemo pregled analgetičnega zdravlje­ nja bolečine pri bolnikih z rakom. Prikazana so zdravila, ki so na voljo, indikacije zanje in navodila za njihovo odme1janje. Predstavljena so osnovna načela titracije odmerka, določanja odmerka za lajšanje prebijajoče bolečine in rotacija odmerka oz. poti vnosa zdravila. Nakazana so načela za diferencialno uporabo opioidov. Ključne besede: bolečina zaradi raka, zdravljenje, opioidi, titracija odmerka, zamenjava opioida, neželeni učinki UVOD Bolečina ostaja glavna težava pri vseh bolnikih z rakom. saj prizadene 20-30% vseh bolnikov že ob postavitvi diagnoze. Pri napredovali bolezni pa bolečine trpi več kot 70% bolnikov Summary Pain is afeared complication oj cancer with the vast major­ ity oj patients asswning that they will suffer from pain at some point in their disease. A systematic review oj pain suggests that the prevalence oj pain in ali cancer patients is high, over 50%. One third oj the patient s evaluated their pain as moderate to severe. The mainstay oj pain treatment are analgesic drugs, used by the principles oj WHO analgesic ladder. Their effect can be more pronounced by using other drugs such as NSAR, anxiolytic drugs, antidepressants and anticonvul­ sive drugs. The drugs can be taken orally but their are other routes available. Physical modalities include TENS, acupuncture, massage and psycological support. Whenever possible, specific oncologic as well as surgical treatment is included. Successful pain treatment demands care ful assessment oj pai11, fi11ding rhe reason far it, knowing the possibilities available and regular evaluation oj the treatment. The article discusses rhe a11algesic treatment oj pain in cancer patients is discussed. Drugs rhat can be used, indi­ cations and guidelines for their posology are presen red. The basic principles oj opioid tirration, oj ca/culating the breakthrough dose a11d opioid rotation are discussed. Guidelines far differential use oj opioids are shown. Keywords: cancer pain, treatment, opioids, dose titration, opioid rotation, side effects ( 1. 2). Pri bolnikih z rakom je bolečina posledica invazivne rasti tumo1ja in vraščanja v tkiva. ši1jenja zasevkov. pojavi pa se lahko tudi zaradi toksičnega delovanja kemoterapev­ tikov ali obsevanja. Bolečina je lahko poleg nociceptivne tudi nevropatska in je posledica vraščanja tumorja v živce in Ei ____________ Lopuh / Rehabilitacija - le tn. VIL supl. 2 (2008) ___________ _ živčne pleteže ali v hrbtenjačo. Pooperacijska bolečina lahko postane kronična po odstranitvi dojke ali uda (fantomska bolečina) ali po 1orako1omiji. Steroidna zdravila. ki jih upora­ bljamo, lahko povzročijo avaskularno nekrozo stegnenice in posledično zlome (3. 4). Akutna bolečina je ponavadi pove­ zana z določenimi postopki, kronično bolečino pa opisujemo kot bolečinske sindrome pri rakavi bolezni (5). Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) je leta 1986 sprejela tristopenjsko lestv ico za zdravljenje bolečine pri rakavih obolenjih. Na prvi stopnji se za zdravljenje bolečine uporabljajo neopioidni analgetiki, na drugi stopnji opioidni analgetiki za zdravljenje zmerne in srednje močne bolečine in na tretji stopnji močni opioidi. Na vsaki stopnji analgetične lestvice se lahko uporablja dopolnilna zdravila. Predpisano zdravilo naj bolnik zaužije v rednih časovnih presledkih (vedno ob določeni uri) ( 1, 6). V zadnjem času so lestvici dodali še četrto in peto stopnjo. Četrta stopnja predstavlja možnost zamenjave (rotacije) opioida in peta stopnja zajema anesteziološke postopke in ukrepe (7). Kljub vsem naporom posameznih inštitucij in SZO bolečina v veliki večini držav še vedno ni sprejeta kol peti vitalni znak. Bolečino ocenjujejo pomanjkljivo in premalokrat. Čas, ki je potreben, da bolnik dobi ustrezno zdravilo. je še vedno predolg (4). BOLEČINSKI SINDROMI PRI RAKAVEM OBOLENJU Bolečinske sindrome pri rakavem obolenju razdelimo na tiste, ki povzročajo nociceptivno bolečino, in tiste, ki pov­ zročajo nevropatsko bolečino zaradi razraščanja tumorja. Posebej pa govorimo o bolečinskih sindromih. ki so posle­ dica zdravljenja rakave bolezni in praviloma povzročajo nevropatsko bolečino (tabela 1) (5). Poleg stalne bolečine Tabela 1: Kro11i(11i bole611ski si11dromi pri bolnikih� rakom (5) Nociceptivni bolečinski sindromi Nevropatski bolečinski sindromi ■ • kostna, sklepna, mišična bolečina - lokalni zasevki - zasevki v lobanjski bazi - zasevki v vretencih - zasevki v medenici - vraščanje tumorja v sklepe, mehka tkiva • paraneoplastični sindromi - hipertrofična osteoartropatija - s tumorjem povezana ginekomastija • visceralna bolečina - raztezanje ovojnice jeter - retroperitonealni sindrom - kronična zapora črevesja - kronična zapora sečnice • boleče periferne mononevropatije • boleče polinevropatije • radikulopatije • kompresija hrbtenjače opisujejo bolniki še t.i. prebijajočo bolečino. Kot preho­ dno zvišanje moči bolečine nad običajno bolečino sta jo opredelila Portenoy in Hagen (8). Taka bolečina je lahko izjemno močna. Bolnika lahko povsem onesposobi. Ker traja zelo kratek čas, jo je tudi težko obvladovati. Redno zapisovanje pojavljanja bolečine in okoliščin lahko pripo­ more k pravočasni prepoznavi in zgodnjemu zdravljenju take bolečine (8). OPIOIDNI RECEPTORJI Glavnino zdravil za lajšanje bolečine pri bolnikih z rakom predstavljajo opioidi. Opioidi delujejo na opioidne receptor­ je. V družino opioidnih receptorjev uvrščamo 4 vrste recep­ t01jev: mu, delta, kapa in ORL receptor. To so recept01ji, ki delujejo z vezavo na G protein. Učinki, ki jih posredujejo recep101ji, so dvojni, odvisno od tega, ali gre za akutno vezavo zdravila na receptor ali za kronično. Mu receptor je klinično najpomembnejši. Izraža se na osre­ dnjih in perifernih nevronih, pre- in postsinaptično. Kako so posamezna mesta, kjer se nahajajo nevroni, zastopana v celotni analgeziji, ni povsem pojasnjeno (9). K razumevanju individualnih razlik med bolniki v odziv­ nosti na opioidno zdravljenje je veliko pripomogla farma­ kogenomika. Opisana je cela vrsta polimorfizmov, le nekaj pa je klinično pomembnih. Mutacija 118 A-G pomeni, da bolniki za učinkovito analgezijo potrebujejo veliko večje odmerke morfina. Ti odmerki so lahko 2- do 3-krat večji kol običajno (10). OPIOIDNA ZDRAVILA Opioidna zdravila glede na učinek delimo na šibka in moč­ na; glede na hitrost učinkovanja na zdravila s takojšnjim učinkom in na zdravila s počasnim oz. nadzorovanim spro­ ščanjem, glede na pot vnosa pa na parenteralna, rektalna. peroralna in transdermalna ( 11 ). Med šibke opioide uvrščamo tramadol, kodein; med močne morfin, hidromorfon, oksikodon, fentanil, piritramid, peti­ din, buprenorfin (tabela 2). Glede na intrinzično aktivnosl pa jih delimo v prave agoniste, delne agoniste/antagoniste in agoniste/antagoniste ( 12). Med močnimi opioidi je prvo zdravilo, ki ga izberemo morfin v vseh oblikah in z vsemi potmi vnosa, ker glede na pričakovane neželene učinke bolnikom najbolj ustreza Glede učinkovitosti med zdravili sicer ni razlik. Pri uvajanjt opioida namreč odmerke vseh ostalih zdravil preračunamo i2 morfija ( 13, 14) (tabela 3). Vseeno obstajajo med posame­ znimi zdravili drobne razlike, ki so nam lahko vodilo, ko ne želimo uporabiti morfina (tabela 4). Po priporočilih se lahke odločimo za zamenjavo opioida, če so neželeni učinki take Lopuh / Rehabilitacija - letn. VII, supl. 2 (2008) Tabela 2: Far111akoki11e1ične in far111akoc/i11a111ske /as1110s1i opioidm• ( J l. 12) Pot vnosa Biološka Aktivni presnovki čas delovanja Neželeni učinki Posebnosti ueorabnost Usta, danka, Pro zdravilo - 4 do 6 ur, Pri petini bolnikov II stopnja po 8 do 24 ur s WHO - možen Tramadol v žilo, podkožno, v 70% potreben encim podaljšanim Kot pri vseh + neposreden mišico za presnovo sproščanjem konvulzije prehod na III Usta, Prozdravila - Kot pri vseh mu Kodein parenteralno različna potreben encim 4 do 6 ur agonistih za presnovo 4 ure, Morfin Vse poti vnosa 30% Aktivni M6G in do 24 ur s Kot pri vseh mu Zlati standard M3G podaljšanim agonistih sproščanjem Hidromorfon Skozi usta 30-50% Neaktivni 8 do 12 ur Kot pri vseh mu Oros tehnologija presnovki agonistih Oksikodon Skozi usta, 60-90% Neaktivni 8 do 12 ur Kot pri vseh mu Dvofazno parenteralno presnovki agonistih sproščanje Parenteralno, Neaktivni do 72 ur (za Najmočnješi Fentanil nazalno, Manj zaprtja epiduralno, TTS presnovki obliž) opioid Parenteralno, Neaktivni Manj zavore Omejitev Buprenorfin TTS, pod jezik presnovki do 96 ur dihanja in zaprtja zgornjega odmerka Usta, Neaktivni Kot pri vseh mu Agonist mu Metadon 70 - 90% 4 do 6 ur in NMDA parenteralano presnovki agonistih rece tor·ev Tabela 3: Eki > iana/ge1ični od111erki močnih opioidov ( 13) Razmerje s peroralnim morfinom Tramadol Peroralno 150 300 450 600 1:5 Tramadol Parenteralno 100 200 300 400 500 Morfin Peroralno 30 60 90 120 130 180 210 240 Morfin 10 20 30 40 50 60 70 80 Parenteralno Oksikodon eeroralno 30 60 90 120 1:2 Hidromorfon eeroralno 4 8 12 16 20 24 28 32 1 :8 (7.5] Fentenil TIS 25 50 75 100 25 mcg/h - 60 mg mcg/h mcg/h mcg/h mcg/h morfina BuprenorphinTTS 35 52 70 105 Kot pri fentanilu mc9ih mc9ih mc9i h mc9i h • k1er ni posebeJ navedeno. so odmerki v mg Tabela 4: Primemosl uporabe posame::,nih opioic/01· pri bolnikih ::, i::,ra�e11i111i simplomi ( I 5) Slabost/bruhanje Zaprtje Zmedenost/zaspanost Motnje požiranja Jetrno popuščanje Ledvično popuščanje Nestabilna bolečina ++ zelo primeren + primeren neprimeren - neustrezen O kontra1nd1ciran morfin hidromorfon - ++ - + o ++ ++ ++ o ++ o + ++ ++ oksikodon metadon fentanil buprenorfin ++ + ++ ++ + + ++ ++ ++ o o o o + ++ ++ o + ++ + o + + ++ ++ - - - 1 Ei ________ ____ Lopuh / Rehabilitacija - letn. VII. supl. 2 (2008) ___________ _ izraženi, da so za bolnika moteči, in če seveda analgetični učinek ni prepričljiv (15, 16). ZAČETEK ZDRAVLJENJA Z MOČNIMI OPIOIDI (TITRACIJA) Močne opioide lahko predpišemo bolnikom. ki pred začet­ kom tega zdravljenja opioidov še niso jemali, ali tistim, ki so pred tem prejemali najvišje odmerke šibkih opioidov. Odmerek močnega opioida določimo s titriranjem. Titrira­ mo vedno s pomočjo hitro delujočega morfina. Titriranje pomeni, da bolniku z bolečino predpišemo nizek odmerek 5-10 mg hitro delujočega morfina. Hitro delujoči morfin začne učinkovati po 20-30 minutah in deluje štiri ure. zato ga bolnikom tudi predpisujemo na štiri ure. Enak odmerek, ki smo ga uporabili za titriranje, uporabimo llldi za lajšanje prebijajoče bolečine. Tudi ta odmerek lahko bolniku predpi­ šemo na štiri ure. Plazemska koncentra cija morfina doseže ravnotežje v 24 urah. tako da lahko na osnovi porabljene količine morfina na novo določimo štiriurni odmerek in odmerek morfina za lajšanje prebijajoče bolečine. Postopek ponavljamo, dokler ne dosežemo olajšanja bolečine. Ko je bolečina obvladana, ponavadi preidemo na uporabo morfina s podaljšanim sproščanjem. Še vedno pa ohranimo hitro delujoči morfin za lajšanje prebijajoče bolečine. Odmerek tega morfina ponavadi znaša 1/6 do 1/ 10 dnevnega odmerka morfina. Druga možnost je podkožni ali venski vnos morfi­ na. 5-1 O mg vsakih 15-30 minut, dokler bolečina ne popusti, ali ko so stranski učinki preveč izraziti (prevelika sedacija). Ko imamo določen celodnevni odmerek morfina, ga lahko zamenjamo (rotiramo) s kate1im koli drugim opioidom. Velja pravilo, da izberemo tistega, ki ga najbolj poznamo in si ga lahko privoščimo. Če je bila bolečina huda. ekvianalgetič­ nega odmerka ne zmanjšujemo, sicer pa določeni odmerek znižamo za 10-15%-. Velja si zapomniti, da moramo vedno. ko zvišamo odmerek dolgo delujočega opioida, prilagoditi tudi odmerek opioida za prebijajočo bolečino. Hitro delujoče oblike so samo morfinske (peroralne ali podkožne). Če je izračunani odmerek za peroralno pot vnosa višji od 40 mg, je treba preiti na podkožno pot vnosa zdravila ( 17). ZAMENJAVA (ROTACIJA) OPIOIDNEGA ZDRAVILA IN POTI VNOSA Večina nacionalnih smernic in priporočil navaja morfin kot prvo zdravilo. ki ga izberemo za lajšanje hude bolečine ( 16 ). Osnovo zdravljenja predstavlja analgetična lest vica SZO. Zaradi velikih individualnih razlik v odzivnosti na zdravljenje z morfinom je bolnikom včasih treba morfin zamenjati z drugim opioidnim zdravilom ( 18, 19). Za zame­ njavo morfina uporabimo ekvianalgetično tabelo (tabela 3). Če je bolečina primerno obvladana. preračunani odmerek novega zdravila običajno zmanjšamo za 15-20%: če pa ni, ga ne zmanjšujemo. Tudi pri zamenjavi zdravila moramo DI paziti, da ne pozabimo predpisati zdravila za lajšanje pre­ bijajoče bolečine. Opioidna zdravila praviloma dajemo skozi usta. Pri določe­ nih bolnikih lahko uporabimo druge poti vnosa zdravila. Za transdermalni obliž se odločimo. če bolnik ne more požirati, močno bruha. ali ko ni moč pričakovati. da bo peroralno zdravilo jemal po dogovoru (20). Iz podobnih razlogov se lahko odločimo za podkožno pot vnosa zdravila. UPORABA OSTALIH ZDRAVIL PRI ZDRAVLJENJU BOLEČINE PRI BOLNIKIH Z RAKOM Ketamin Ketamin je derivat fenciklidina. V anesteziji se uporablja že več kot 40 let. Ketamin zagotavlja amnezijo in močno anal­ gezijo in povzroča t. i. disociacijska anestezijo. Disociacijska anestezija označuje stanje, podobno katatoniji. ko bolnik ni sposoben pogovora, videti pa je buden. Uporaba ketamina je delno omejena zaradi delirija ob zbujanju iz anestezije, ki pa ga lahko ublažimo s pomočjo benzodiazepinov (21 ). Ketamin je nekompetitivni antagonist NMDA receptorja. Zavira in zmanjša nastajanje tolerance na opioide (22). Ketamin lahko uporabljamo kot neprekinjeno vensko ali podkožno infuzijo. Zdravila za zdravijenje depresije Največ uporabljamo triciklične antidepresive v sklopu zdra­ vljenja nevropatske bolečine. Uporabljamo nižje odmerke kot sicer za zdravljenje depresije. Med posameznimi zdravili ni razlik v učinku. Domnevni mehanizem učinkovanja je povezan z zavoro privzema noradrenalina, serotonina ali obeh (23). Zdravila proti krčem [antikonvulzivi} Tudi ta zdravila uporabljamo za zdravljenje nevropatske bolečine. Mehanizem učinkovanja karbamazepina. feni­ toina in valproične kisline je povezan z blokado natrijevih kanalčkov in povečanjem stabilnosti membrane. Veliko se uporabljata tudi gabapentin in pregabalin (24). Kortikosteroidi Kortikosteroidna zdravila uporabljamo zlasti za zdravljenje: bolečin ob zasevkih v hrbtenjači in v visceralnih organih Najpogosteje uporabljamo deksametazon (25). Zdravila za zdravijenje bolečine pri kostnih zasevkih Za lajšanje bolečine pri fokalnih kostnih zasevkih upora­ bljamo kortikosteroide in obsevanje. Pri razsoju tumorskeg, tkiva v kosti pa uporabljamo bisfosfonate. Dajemo jih (parni- ____________ Lopuh / Rehabilitacija - letn. VII. supl. 2 (2008) ___________ _ dronate) na 3 do 4 tedne (26). Uporabljamo tudi kalcitonin. Poleg obsevanje pa še zdravljenje z izotopi (stroncij 89 in samarim) (27). Lokalni anestetiki Uporabljamo jih za zdravljenje nevropatske bolečine, kadar ne dosežemo uspeha z antidepresivi ali antikonvulzivi. Na voljo so v obliki obliža in v parenteralni obliki, bodisi za vensko ali podkožno pot vnosa (4). UPORABA INVAZIVNIH POTI VNOSA ZDRAVILA (SUBARAHNOIDNO, EPIDURALNO, PODKOŽNO DAJANJE) Črpalke. PCA, mešanica zdravil Invazivne poti vnosa zdravila so bolj domena aneste­ ziologov. saj zahtevajo določeno tehnično predznanje. Odmerki zdravil. ki jih uporabimo, so manjši. manj je tudi sistemskih učinkov. Ko bolnik prejema visoke odmerke opioidnih zdravil. lahko z zamenjavo poti vnosa (podko­ žno) zmanjšamo odmerek in tako tudi neželene učinke. Na voljo so posebne črpalke (balonske). s katerimi si bolnik lahko sam uravnava analgezijo. Primerne so tudi zato. ker bolniku lahko po eni poti dovajamo več zdravil hkrati. ZAKLJUČEK Zdravljenju bolečine pri bolnikih z rakom se pogosto posve­ ča premalo pozornosti. je pa njeno obvladovanje gotovo ključnega pomena pri kakovosti njihovega življenja. Naša prizadevanja morajo biti usme1jena v zgodnje prepoznavanje bolečine. hitro ukrepanje in izbiro takega analgetika, ki bo bolniku nudil največ jo analgetično učinkovitost in čim manj neželenih učinkov. Literatura: 1. Mercandante S, Fulfaro F. World Health Organization guidelines for cancer pain: a reappraisal. Ann Oncol 2005; 16 (suppl. 4): ivl3 5-iv l35. 2. Forbes K. Pain in patients with cancer. In: Forbes K. ed. Opioids in cancer pain. New York: OPML. 2007: 1-3. 3. Haegerstam GAT. Pathophysiology of bone pain: a review. Acta Orthop Scand, 2001: 72: 308-317. -+. Pharo GH, Linqiu Zhou. Pharmacological management of cancer pain. JAOA 2005: 105(suppl. 5): 21-28. 5. Portenoy RK, Lesage P. Management of cancer pain. Lancet 1999: 353: 1695-1700. 6. Fine PG. The evolving and important role of anesthe­ siology in palliative care. Anesth Analg 2005: 100: 183-188. 7. Forbes K. The WHO analgesic ladder. In: Forbes K. ed. Opioids in cancer pain. New York: OPML. 2007: 19-24. 8. Portenoy RK. Hagen NA. Breakthrough pain: dcfinition. prevalence and characteristics. Pain 1990: 41: 273-81. 9. Lotsch J, Geisslinger G. Current evidence for a genetic modulation of the response to analgesics. Pain 2006: 121: 1- 5. 10. Iohom G. Fitzgerald D. Cunnigham AJ. Principles of pharmacogentics - implications for the anaesthetist. Br J Anaesth 2004; 93: -+40-50. 11. Bausewein C. Arzneimittel in dcr Palliativmedizin. Munchen: Elsevier. 2005. 12. Ballantyne JC. Mao J. Opioid therapy for chronic pain. N Eng J Med 2003: 349: 1943-53. 13. Sittl R. Greissinger N. Ekvianalgetični odmerki močnih opioidov. www. grunenthal.si 14. Hallenbeck. LJ. Pain management. In: Palliative care perspectives. Oxford: Oxford Universtiy Press, 2003: 36-75. 15. Nolte T. Differenzialindikationen von opioiden. Z Angew Schmerzther 2003: (Sonderheft): 23-27. 16. McQuay H. Opioids in pain management. Lancet 1999: 353: 2229-32. 17. Fali on M. McCOnnell S. Princip les of opioid ti trat ion. In: Forbes K. ed. Opioids in cancer pain. New York: OPML. 2007: 41 -43. 18. Indelicato RA. Portenoy RK. Opioid rotation in the management of refractory cancer pain. J Ciin Oncol 2002: 20( 1 ): 348-352. 19. De Stoutz ND. Bruera E. Almazor MS. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Symptom Manage 1995: 10: 378-384. 20. Feathers L. Fauli C. Alternative routes of administration. In: Forbes K, ed. Opioids in cancer pain. New York: OPML. 2007: 93-100. 21. Hocking G. COusins M. Ketamine in chronic pain management: an evidence based review. Anesth Analg 2003: 97: 1108-1116. II ____________ Lopuh / Rehabilitacija - letn. VIL supl. 2 (2008) ___________ _ 22. Shimoyama N, Shimoyama M, Inturissi CE. Elliot KJ. Ketamin attenuates and reverses morphine tolerance in rodents. Anesthesiology 1996; 85: 1357-1366. 23. Lussier D, Huskley AG. Portenoy RK. Adjuvant analgesics in cancer pain management. Oncologist 2004; 9: 57 1-591. 24. Wiffen P, Collins S, McQuay H. Caroll O, Jadad A. Moore A. Anticonvulsants for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007; lssue 4. II 25. De mol y P, Chung KF. Pharmacology of corticosteroids. Resp Med 1998; 92: 385-394. 26. Gordon OH. Ef ficacy and safety of intravenous bisfofonates for patients with breast cancer metastatic to bone: a review of randomized double blind phase lil trials. Ciin Breast Cancer 2005; 6(2): 125-131. 27. Lewington V J. Cancer therapy using bone seeking isotopes. Phys Med Biol 1996; 41: 2027-2042.