Pregledni članek / Review article Slovenska pediatrija 2024 | 9 Izvleček Asfiksija je kombinacija hipoksije in hipoperfuzije, ki ovira izmenjavo plinov in dovajanje energetskih substratov in s tem povzroči tkivno acidozo. Obporodna asfiksija je kljub napredku perinatalne medicine še vedno pogosto stanje, ki ima lahko pomembne dolgotrajne posledice. Najpogostejša je okvara možganov oz. hipoksično-ishemična encefalopa- tija. Lahko pa so pomembno prizadeti tudi drugi organski sistemi. Zato novorojenček po obporodni asfiksiji potrebuje celostno obravnavo. Ključne besede: asfiksija novorojenčka, večorganska odpo- ved, hipoksično-ishemična encefalopatija, ledvica, jetra, srce, prebavila. Abstract Asphyxia is a combination of hypoxia and hypoperfusion that impairs gas exchange and the availability of energy sub - strates in tissues, causing tissue acidosis. Despite advanc- es in perinatal care perinatal asphyxia remains a common condition that can have significant long-term consequences. The most serious consequence is brain damage or hypox - ic-ischemic encephalopathy, but other organ systems can also be significantly affected, requiring a multidisciplinary approach to the management of newborns following birth asphyxia. Keywords: asphyxia neonatorum, multiple organ failure, hypoxic-ischemic encephalopathy, kidney, liver, heart, gas- trointestinal tract. Večorganska okvara novorojenčka po obporodni asfiksiji Neonatal multiple organ failure after perinatal asphyxia Hana Umek, Gregor Nosan Slovenska pediatrija 4/2023.indd 9 14/04/2024 20:44 10 | Slovenska pediatrija 2024; 31(1) Uvod Asfiksija je kombinacija hipoksije in hipoperfuzije, ki ovira izmenjavo pli- nov in dovajanje energetskih substra- tov, zato povzroči tkivno acidozo. Med normalnim porodom se ob krčenju maternice pojavijo epizode prehodne hipoksemije, ki pa jih zdrav plod dobro prenese, saj je opremljen z vrsto prila- goditvenih strategij za zaščito vitalnih organov med asfiksijo. Do akutne okva- re organov pride, ko resnost asfiksije preseže sposobnost sistema, da ohra- nja zadostno celično presnovo (1). Pojavnost obporodne asfiksije (OA) je pri živorojenih še vedno razmero- ma visoka (1 do 6 na 1.000 živorojenih otrok). Glavni in najhujši možni zaplet je razvoj hipoksično-ishemične ence- falopatije (HIE), ki je povezana z visoko obolevnostjo in umrljivostjo (2). OA je lahko posledica raznolikih stanj, ki so lahko akutna (npr. abrupcija postelji- ce, vozel popkovnice, izpad popkovni- ce, distocija ramen) ali kronična (npr. preeklampsija, kronična hipoksija matere) (3). Med OA se za ohranjanje ustrezne per- fuzije in oksigenacije vitalnih organov (možgani, srce in nadledvični žlezi) minutni volumen srca prerazporedi na račun zmanjšane oskrbe drugih orga- nov, kar lahko privede do sekundar- ne okvare slednjih. To je eden glavnih razlogov za nastanek večorganske okvare oz. odpovedi po OA. Če zmanj- šanje krvnega pretoka traja dalj časa, lahko lokalna vazokonstrikcija povzro- či okvaro celic in neustrezno delovanje tkiv, kar vodi v postnatalno disfunkci- jo (4). Shah in sod. so pri vseh novoro- jenčkih s HIE, ki je bila posledica hude OA, poleg okvare osrednjega živčevja ugotavljali motnje v delovanju vsaj še enega organa ali organskega sistema (5). OA lahko poškoduje vse organske sisteme, najbolj pa so občutljivi orga- ni z velikimi energijskimi potrebami in visoko stopnjo presnove; to so osre- dnje živčevje, srce in jetra (6, 7). OA in okvara organov zaradi nje so poveza- ne z velikim tveganjem za hude dolgo- ročne posledice, kar je treba upoštevati pri celostni obravnavi. V prispevku so opisane okvare v posameznih organih po OA ter predlagane laboratorijske, slikovne in funkcionalne preiskave, s katerimi lahko ocenimo in spremljamo stopnjo prizadetosti posameznih orga- nov (Tabela 1). Možgani Plodovi možgani potrebujejo stal- no oskrbo z energijo v obliki adeno- zin trifosfata (ATP), ki jo pridobivajo s presnovo laktata, ketonov in glukoze. V primerjavi z možgani odraslih ima- jo plodovi možgani večjo sposobnost prenašanja hipoksije in ishemije, saj so sposobni varčevati z energijo, ko je to potrebno. Vendar postanejo tudi plo- dovi možgani v primeru kritične porabe zalog ATP dovzetni za okvaro (8). HIE je izraz, ki opisuje kompleks fizi - oloških, celičnih in molekularnih sprememb, ki so posledica hude hipoksično-ishemične okvare možga- nov v perinatalnem obdobju. To lahko privede do zgodnje umrljivosti, različ- nih akutnih stanj, kot so konvulzije, motnja zavesti, dihanja in presnove, ali kroničnih stanj, kot so mišična hipo - tonija, cerebralna paraliza, epilepsija, intelektualna manjzmožnost in vedenj- ske motnje. Incidenca HIE je približno 1,5 primera na 1.000 živorojenih otrok v razvitih državah in 10 do 20 na 1.000 živoroje- nih otrok v državah v razvoju. HIE ni enkraten dogodek, temveč proces, ki v trajanju od nekaj ur do enega dneva povzroči smrt živčnih celic (3). Na celični ravni se okvara možganov po OA pojavi v dveh fazah. Prva faza se pojavi med asfiksijo in takoj po njej in je povezana z globalno hipoksijo. Porod in oživljanje privedeta do stabiliziranja, ta t. i. latentna faza traja približno 6 ur. Približno 6 do 15 ur po rojstvu se pojavi drugi val okvar, ki je povezan s posthi- poksično ali postishemično hiperemi- jo (9). Mehanizmi, ki delujejo v tej fazi, vključujejo ekscitotoksičnost, apopto- zo in aktivacijo mikroglije (3). HIE se razlikuje po jakosti okvare in jo je mogoče razvrstiti v eno od 3 sto - penj (blaga, zmerna in huda) z upora- bo Sarnatove klasifikacije, ki temelji na opazovanju stanja novorojenčkovega živčnomišičnega sistema, avtonomne- ga živčevja, stopnje motnje zavesti, prisotnosti konvulzij in izvida elektro- encefalografije (EEG) (10). Terapevtska hipotermija (TH) je trenu- tni standard oskrbe za novorojenčke s HIE, pri kateri telo ohladimo na tem- peraturo jedra 33, 5 °C za 72 ur (3). Z ohlajanjem je treba pričeti čim hitreje, saj je raziskava Thoresenove pokazala boljši izid zdravljenja, če se je ohlajanje začelo že v prvih 3 urah (11), pri čemer pa je ključnega pomena, da se prične v prvih 6 urah po rojstvu (3, 9). TH zavi- ra ključne korake v ekscito-oksidativni kaskadi, zato je njen namen zmanjšati ali preprečiti drugi val okvar možganov (3, 9). TH ne zagotavlja popolne zaščite živčevja in je torej le delno učinkovita. T udi po TH je namreč prisotna visoka stopnja nevrološke obolevnosti, ki se, odvisno od stopnje okvare, razvije pri 40–50 % novorojenčkov, zdravljenih s TH (3). Zdravljenje z eritropoetinom je obetalo varno možnost preprečevanja možganske okvare v sklopu HIE (12), vendar so kasnejše raziskave pokazale nasprotujoče si rezultate, zlasti v kom- binaciji s TH (13). Za odlične napovednike dolgoročnega nevrološkega izida pri ohlajanih novo- rojenčkih so se izkazali magnetnoreso- nančno slikanje (MRI) glave, opravljeno v prvem tednu po hipoksičnem dogod- ku, izvid elektroencefalografije (EEG) ter nevrološki pregled po Amiel-Tisonovi, opravljen v 2. ali 3. tednu po rojstvu (14). Sluh Ena od znanih posledic OA je senzori- nevralna okvara sluha. Podatki o pogo- stosti okvare sluha med dojenčki z OA so različni: od odsotnosti okvare pa vse Slovenska pediatrija 4/2023.indd 10 14/04/2024 20:44 Slovenska pediatrija 2024 | 11 do 60-odstotne okvare sluha. Razliku- jejo se tudi glede na stopnjo OA; veči - na raziskav vključuje dojenčke s hudo OA (15). Ustrezna oksigenacija in per- fuzija sta bistvenega pomena za delo- vanje notranjega ušesa (15). Natančni patofiziološki mehanizmi okvare sluha zaradi OA so še nejasni. Hipoksija lahko poškoduje lasne celice polža in vpliva na retrokohlearno slušno funkcijo (16). Zaradi spremenjene pretvorbe mehan- skih zvočnih valov v elektrokemično energijo ter okvare vlaken slušnega živ - ca se slušni signali ne morejo posredo- vati v možgansko deblo. Na hipoksijo je zelo občutljivo tudi slušno jedro v mož - ganskem deblu (15). Pomembno vlogo v patogenezi imajo sinergijski učinki asfiksije in drugih stanj, kot je npr. zla- tenica (16). Pomembni dejavniki tvega- nja za okvaro sluha so visoka stopnja HIE, konvulzije in mehansko prediha- vanje (15). Zaenkrat so mnenja o tem, ali je okva- ra sluha po OA prehodna ali trajna, še raznolika. Kljub temu je zavedanje o tveganju za poznejšo okvaro sluha pomembno; v tej luči zgodnja obrav- nava ter sledenje stanja sluha omogo- čata tudi zgodnejšo prepoznavo okvare in zato uspešnejšo rehabilitacijo sluha in govora (16). Vid Okvara vidnih poti po OA je v razvitih državah eden najpogostejših vzrokov za izgubo vida pri otrocih. Ta okvara se večinoma pripisuje okvari znotrajmo- žganskih vidnih poti, vendar nekatere raziskave poročajo tudi o okvari mre- žnice (17). Mrežnica je organ z največjo porabo kisika glede na prostornino v telesu. Poleg tega je razvijajoča se mrežnica, podobno kot možgani, zelo občutlji- va na spremembe v ravni kisika, kar dokazuje obširna strokovna literatura o retinopatiji nedonošenčkov. V eni od raziskav so ugotovili funkcionalne in strukturne nepravilnosti v mrežnici po Organ Klinična ocena Laboratorijska ocena Slikovna in funkcionalna diagnostika Možgani Ocena encefalopatije po Sarnatovi Nevrološki pregled po Amiel-Tisonovi Razvojno sledenje NSE Protein S100B UZ glave in doplerska preiskava možganskega žilja MR glave aEEG EEG NIRS Sluh Odzivnost na zvok Avdiološka ocena APMD z avdiometrijo Vid Vzpostavitev očesnega kontakta Sledenje s pogledom Oftalmološka ocena VEP ERG Ledvice Diureza Krvni tlak Edemi Dušični retenti Elektroliti GFR Mikroalbuminurija UZ ledvic MR ledvic NIRS Jetra Zlatenica Hepatomegalija Jetrni encimi Bilirubin LDH Koagulogram UZ jeter Kri Bledica Pletora Krvavitev Hemogram DKS Koagulogram Pljuča Predihanost pljuč Zvočni fenomeni Potreba po dodatku kisika Dihalna odpoved Hemogram PAAK RTG prsnega koša ECHO za oceno PPHN Ocena pljučne funkcije Srce Srčni šum Aritmija Srčno popuščanje Pridobivanje telesne mase Troponin CK-MB ProBNP EKG ECHO Črevesje Meteorizem Neprebavljanje hrane Bruhanje Odvajanje blata Hematohezija Hemogram PAAK Laktat UZ trebuha RTG trebuha NIRS Legenda: aEEG – amplitudno povprečen elektroencefalogram; APMD – akustični potenciali možganskega debla; CK-MB – kreatin kinaza-MB; DKS – diferencialna krvna slika; ECHO – ehokardiogram; EEG – elektroencefalogram; EKG – elektro- kardiogram; ERG – elektroretinogram; GFR – glomerulna filtracija; LDH – laktatna dehidrogenaza; MR – magnetna reso- naca; NIRS – angl. near-infrared spectroscopy (tkivna oksigenacija); NSE – nevronska specifična enolaza; PAAK – plinska analiza arterijske krvi; PPHN – perzistentna pljučna hipertenzija novorojenčka; RTG – rentgen; UZ – ultrazvok; VEP – vidni evocirani potenciali TABELA 1. SPREMLJANJE OKVARE ORGANOV NOVOROJENČKA PO OBPORODNI ASFIKSIJI – KLINIČNA IN LABORA- TORIJSKA OCENA TER SLIKOVNA IN FUNKCIONALNA DIAGNOSTIKA TABLE 1. MONITORING OF NEONATAL ORGAN FAILURE AFTER PERINATAL ASPHYx IA – CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION AND IMAGING AND FUNCTIONAL DIAGNOSTICS Slovenska pediatrija 4/2023.indd 11 14/04/2024 20:44 12 | Slovenska pediatrija 2024; 31(1) hipoksično-ishemični okvari z možgan- sko okvaro (17). Te okvare so bile ome- jene na notranjo mrežnico, medtem ko so bili fotoreceptorji relativno ohranje- ni. Ugotovitve kažejo, da lahko okvara mrežnice poleg možganske okvare ali neodvisno od nje prispeva k okvari vida pri novorojenčkih. Pri načrtovanju opti- malnega načina zdravljenja teh novoro- jenčkov je pomembno, da se ugotovi, ali gre za okvaro mrežnice ali možgan- sko okvaro. Ledvice Akutna ledvična odpoved (ALO) je sin- d r o m , z a k a t e r e g a j e z n a č i l n a k r a t - kotrajna izguba izločevalne funkcije ledvic, ki vodi do zmanjšane sposob- nosti filtriranja krvi, vzdrževanja volumna krvi, ravni elektrolitov in kislinsko-bazičnega ravnovesja (9). OA je pri novorojenčku najpogostejši vzrok za ALO. Po takšnem dogodku je pojavnost okvare velika, po podatkih znaša do 72 % (9, 18). Pred rojstvom sta ledvici zaradi visoke žilne upornosti, visoke plazemske aktivnosti renina in nizke glomerulne filtracije (GFR) pose- bej občutljivi na hipoperfuzijo. Ledvič- ne parenhimske celice imajo omejeno sposobnost anaerobnega dihanja in so zato zelo dovzetne tudi za reperfuzijsko okvaro (9). Glavna vrsta okvare ledvic je akutna tubulna nekroza (ATN), v skraj- nih primerih pa difuzna nekroza ledvič- ne skorje. Zaradi pomanjkanja primernih klinič- nih ali laboratorijskih meril ni enotnih meril za postavitev diagnoze ALO. Zato je opredelitev okvare pri novorojenčku težavna (19). Klinični znak ALO je oligu - rija, vendar lahko pri novorojenčkih v več kot polovici primerov pride do led- vične odpovedi brez pojava oligurije. Serumski kreatinin (sCr) na splošno ni optimalni označevalec ledvične dis- funkcije, zlasti v prvih dneh starosti, saj 72 ur po rojstvu vrednost sCr kaže materino raven kreatinina (20). Po rojstvu se GFR in tubulna funkcija hitro razvijata in postopoma povečujeta, kar v prvih tednih privede do upada ravni sCr (19). Toda hitre spremembe GFR ne korelirajo natančno s spremembami kreatinina (20). Poleg tega lahko pove- čanje sCr velikokrat zaznamo šele po 25–50 % upadu ledvične funkcije (19). Zato je potrebno vsako vrednost sCr v prvih nekaj dneh življenja obravnavati previdno (20). V Sloveniji se kot vodilo v klinični pra - ksi pri obravnavi novorojenčkov z ALO priporoča uporaba modificiranih meril definicije KDIGO (angl. Kidney Disease Improving Global Outcomes). Zveča- nje koncentracije sCr za > 26,5 µmol/l v 48 urah opredeljujemo kot ALO stop- nje I, ob dvigu sCr za 150–200 % glede na predhodno vrednost, govorimo o stopnji II, ob povečanju za 200–300 % ali sCr > 221 µmol/l pa gre za stopnjo III (21). V porastu je zanimanje za uporabo novih bioloških označevalcev za napo- vedovanje ledvične okvare in dis- funkcije. Med največkrat omenjanimi označevalci za zgodnejše odkrivanje ALO so urinski β2-mikroglobulin, inter- levkin-18 ter z nevtrofilno želatinazo povezani lipokalin in cistatin C. Večina teh preiskav se za zdaj uporablja v raz- iskovalne namene (19). Zdravljenje ALO je zaenkrat omejeno na podporne ukrepe, vključno z dializo (20). Glede učinka TH na okvaro ledvic so podatki različni. Po nekaterih razi- skavah ne zmanjša stopnje ali resno- sti ALO (22), druge raziskave pa kažejo 35–40 % upad pojavnosti ALO po poja- vu TH. Mehanizmi, preko katerih TH šči- ti ledvice, niso dobro poznani (19). Obetavne rezultate za preprečevanje napredovanja ALO ob OA kaže uporaba teofilina v prvi uri po rojstvu, vendar so zaradi ozkega terapevtskega okna ter številnih neželenih učinkov, ki jih lahko povzroči, pred široko uveljavitvijo tega zdravljenja potrebne še dodatne razi - skave (9). ALO po OA je povezana s povečanim tveganjem za umrljivost in razvoj kro- nične ledvične bolezni (KLB). V raziska - vi, ki so jo opravili Mammen in sod., so ugotovili, da se je pri 10,3 % bolnikov v 1–3 letih po ALO pojavila KLB, opre- deljena z albuminurijo in/ali zmanjša- no GFR. Ne glede na resnost ALO pri novorojenčkih in otrocih je zato pot- rebno redno spremljanje znakov dol- gotrajne okvare in disfunkcije ledvic, kajti zgodnja KLB je pogosto klinično nema (23). Z vidika napovedi izida je pomembno razlikovanje med ATN in kortikalno nekrozo, saj se pri ATN delovanje led - vic skoraj popolnoma obnovi, korti - kalna nekroza pa povzroči izgubo več nefronov in poveča tveganje za razvoj K L B p o z n e j e v ž i v l j e n j u . G l e d e n a pomanjkanje novih urinskih bioloških označevalcev, ki bi napovedovali KLB, ter na nevarnost uporabe kontrastnih sredstev, je zaenkrat za napoved dol- goročnega izida najbolj povedna pre- iskava magnetnoresonančno slikanje (MRI) ledvic (24). Elektrolitsko neravnovesje Poleg podpornih ukrepov za zaščito samih ledvic je mogoče uvesti vrsto podpornega zdravljenja, ki zagotavlja, da slabo delujoča ledvica ne poslabša okvare drugih organov, zlasti možga- nov (9). Pri novorojenčkih po OA obstaja veli- ko tveganje za zadrževanje tekočine in razvoj hiponatriemije zaradi zmanj- šanja reabsorpcije natrija v proksi- malnih tubulih. Razvije se lahko tudi sindrom neustreznega izločanja anti- diuretičnega hormona, ki dodatno prispeva k razvoju hiponatremije. Pri teh novorojenčkih se zato priporoča omejitev vnosa tekočin. Pomembno pa je natančno vzdrževanje ravnovesja telesnih tekočin, saj čezmerna omeji- tev vodi v dehidracijo, ki je še doda - ten dejavnik tveganja za ALO. Zaradi slabe sposobnosti tvorbe urina in s tem odstranjevanja odvečnega kali- ja iz krvi lahko tudi nastane hiperka- Slovenska pediatrija 4/2023.indd 12 14/04/2024 20:44 Slovenska pediatrija 2024 | 13 liemija. Zato je priporočljivo omejiti zdravljenje s tekočinami, ki vsebujejo kalij. Ob tem je pomembno elektro - kardiografsko (EKG) spremljanje zara- di povečane srčne vzdražljivosti (9). Dodatno lahko k slednjemu prispeva- jo še hipokalcimija ter spremenjena raven magnezija, ki sta prav tako lah- ko posledici ALO. Zato je pomembno spremljanje ter ustrezno nadomešča- nje vseh elektrolitov. Jetra Jetra sodelujejo v številnih presnov- nih procesih, zato je prizadetost jeter po OA pogosta (6, 7). Podatki o pogo - stosti jetrne prizadetosti ob OA se sicer precej razlikujejo in gibljejo v razponu 22–80 %. To je najverjetneje posledica različnih opredelitev jetrne okvare in različnih vključitvenih meril v posamezne raziskave. Okvara jeter se ob uporabi zgolj jetrnih označeval- cev lahko prezre. Obstaja sicer pove- zava med serumsko koncentracijo jetrnih encimov in okvaro jeter, ven- dar normalne serumske koncentra- cije jetrnih transaminaz ali laktatne dehidrogenaze (LDH) okvare jeter ne izključujejo (2). Raziskave kažejo, da je za okvaro jeter bolj pomembna hipoperfuzija zaradi sekundarne prerazporeditve krvne- ga pretoka kot sama hipoksija. Stanje imenujemo ishemični hepatitis oz. hipoksična hepatopatija (6, 7). Gre za okvaro hepatocitov, ob čemer kmalu po hipoksičnem inzultu pride do nena - dnega prehodnega dviga serumskih koncentracij aspartatne transamina- ze (AST), alanin transaminaze (ALT) ter LDH (7, 25). Ta vzorec jetrne okvare se ujema z vzorcem jetrne ishemične okvare, ki nastane po srčnem zastoju (26). Barnett s sod. je pri patološkem pregledu dojenčkov, ki so umrli zara- di HIE, odkril različne jetrne spremem- be: holestazo, maščobne spremembe, krvavitve, centrilobulno nekrozo ter druge nekrotične in ishemične spre- membe (27). Kazalnika hepatocelularne okvare sta AST in ALT, pokazatelja okvare hepato -biliarnega sistema in holestaze pa sta bilirubin in alkalna fosfataza (AF) (25). Raziskave novorojenčkov z OA in jetrno disfunkcijo so pokazale znaten porast serumske koncentracije ALT in AST že 1. dan po rojstvu, z vrhom 3. dne življenja, nato pa so se ob stabiliziranju novoro- jenčkovega stanja in normaliziranju jetrnih funkcij 7.–10. dan življenja moč- no znižale (6, 7, 25). Porast transaminaz je bodisi posledica nekroze hepatocitov bodisi sprememb v prepustnosti celic (7). Povprečne vrednosti transaminaz pri novorojenčku brez OA so sicer že v osnovi višje od referenčnih vrednosti za odrasle (7, 25). Povišana raven LDH, ki v prvih dneh življenja kaže na jetrno okvaro, prav tako doseže najvišjo vred - nost 3. dan življenja, nato pa se zniža do normalnih vrednosti (6). V različnih raziskavah so ugotovili, da jetrni encimi AST, ALT in LDH ne korelirajo s stopnjo asfiksije glede na oceno po Apgarjevi, korelirajo pa s stopnjo HIE po Sarnatovi (6, 7, 25, 28, 29). AF pride v krvni obtok s prepuščanjem iz žolčnih kanalov v jetrne sinusoide. Raven AF lahko tako kaže na kakršno koli okvaro jeter (6), najbolj pa nakazuje na holestazo. Huda OA novorojenčka se lahko v približno 10 % primerov zaplete s holestazo (25). Jetra so odgovorna za izločanje bilirubina, ki je razgradni pro- dukt hemoglobina. Celokupni serumski bilirubin pri novorojenčkih z OA je lah- ko znatno povišan; višji je zlasti pri tis- tih z zmerno in hudo OA (6). Pri novorojenčkih z OA so lahko pomembno znižane serumske koncen- tracije beljakovin in albumina, čeprav hipoproteinemija ni natančen kazalnik resnosti okvare jeter zaradi dolge raz- polovne dobe serumskih beljakovin, kapilarne prepustnosti in nezrelosti jeter (6). C-reaktivni protein (CRP) nastaja v jetrih kot odgovor na vnetni citokin interlevkin-6 in je test za ugotavljanje akutne faze sistemskega vnetja (26). Povišan CRP je pogosta najdba v 1. tednu starosti pri novorojenčkih s HIE, zlasti tistih z zmerno in hudo HIE (30). Čeprav je napredovanje do popolne jetrne odpovedi redko (7), je prizade - tost jeter povezana z visoko umrlji- vostjo (2). Specifičnega zdravljenja ni, učinek TH na jetrno okvaro pa ni znan. TH naj bi uravnavala jetrno okvaro in vplivala na jetrne biološke označevalce (6). V eni od raziskav so poročali, da so bile najvišje koncentracije ALT pri novo - rojenčkih po TH znatno nižje (30). Hipo- termija celega telesa pri novorojenčkih z OA ni pomembno vplivala na najvišje vrednosti CRP , pač pa na njegov zapoz- neli porast (26, 30). Motnja koagulacije in krvne spremembe Jetra so glavno mesto sinteze koagu- lacijskih faktorjev. Do motenj koagu- lacije pride, ko se sposobnost jeter za njihovo sintezo zmanjša. Zato je mot- nja koagulacije tudi merilo za jetrno disfunkcijo. Po OA pride v starosti 1. dne do pomembnega porasta INR glede na izhodiščno vrednost, nato pa do znižanja v starosti 3–6 (oz. 12) dni. V eni od raziskav je bilo dokaza- no, da se je protrombinski indeks, to je protrombinski čas, izražen v odstot- kih, zmanjšal pri vseh stopnjah OA (7). Po OA so pogoste tudi druge krvne spremembe, kot so povečano število eritroblastov, levkocitoza in trombo- citopenija (31). Pljuča Okvara pljuč se po podatkih pojavi pri 25 % vseh novorojenčkov z OA, razpon okvar se lahko kaže zelo različno, od blage dihalne stiske do težke dihalne odpovedi (32). Učinki asfiksije na pljuča oz. dihalni sis- tem vključujejo povečan pljučni žilni upor, pljučno krvavitev, pljučni edem in verjetno neuspešno tvorbo surfaktanta s sekundarno boleznijo hialinih mem- Slovenska pediatrija 4/2023.indd 13 14/04/2024 20:44 14 | Slovenska pediatrija 2024; 31(1) bran oz. sindrom akutne dihalne stiske (ARDS). Če je ob OA prisotna še aspira- cija mekonija, lahko to dihalne težave še poveča (33). Alveolni edem je zgodnji dejavnik pri razvoju ARDS-a, ki je posledica pove- čane prepustnosti alveolne epitelne pregrade. Gonilni mehanizmi za poru- šitev epitelne pregrade so infiltracija nevtrofilcev, vnetje, okvara epitelnih in endotelnih celic ter prekinitev tes- nih povezav med alveolnimi epitelnimi celicami. ARDS pri novorojenčkih obi- čajno zahteva mehansko predihavanje, ki je povezano z zapleti, kot so pnevmo- toraks, pljučni intersticijski emfizem in pnevmoperikard. Poleg tega vnetje v razvijajočih se pljučih škodljivo vpliva na alveolarizacijo po rojstvu, kar lahko vodi v razvoj kasnejših pljučnih bolez- ni (32). Pri novorojenčkih z OA hipoksija in acidoza povečata pljučni žilni upor, vztrajanje povišanega pljučnega žil- nega upora pa ima klinične posledice, vključno s srčno disfunkcijo in hipoksi- jo, kar imenujemo perzistentna pljučna hipertenzija novorojenčka (PPHN). Ta je lahko povezana s preusmerjanjem deoksigenirane krvi skozi foramen ovale in duktus arteriosus. Lahko gre za pravi desno-levi spoj, ki povzroča sistemsko desaturacijo, pogosteje pa je hipoksija posledica večjega nesklad- ja med ventilacijo in perfuzijo. Funk- cionalna ehokardiografija je postala bistveno orodje pri diagnostiki in zdra- vljenju dojenčkov s PPHN. Disfunkcija desnega prekata, ki jo povzroča pre- velika tlačna obremenitev, je najverje- tneje glavni dejavnik tveganja za slab izid pri novorojenčkih s pljučno hiper- tenzijo. Majhen minutni volumen srca kot posledica okvare desnega preka- ta zmanjša prenos kisika na periferijo in povzroča acidozo ter tako dodatno vodi v okvaro drugih organskih siste- mov (34). Blaga oblika PPHN se odzo- ve na zdravljenje z dodatkom kisika v vdihani zrak (35), sicer pa zdravljenje PPHN vključuje ukrepe za zmanjšanje pljučne žilne upornosti z mehanskim predihavanjem in farmakološkimi ukre- pi. Na tak način nudimo podporo delo- vanju srca in dvignemo sistemski krvni tlak nad tlak v pljučni arteriji s ciljem, da izboljšamo sistemsko oskrbo s kisi- kom za boljše preživetje in dolgoročni izid (34). Mekonijski aspiracijski sindrom (MAS) se najpogosteje razvije pri donošenih ali prenošenih novorojenčkih z OA. Hipoksija namreč povzroči odvajanje mekonija v plodovnico. Med podalj- šanim ali težkim porodom začne plod v maternici ob slabi preskrbi s kisi- kom intenzivno izvajati dihalne gibe. To lahko povzroči aspiriranje plodov- nice, mekonija, krvi ali drugih izločk- ov v porodni poti. Klinična slika MAS je odvisna od količine mekonija, ki je zašel v dihala. Delna zapora vodi do prenapihnjenosti pljuč, zaradi draže- čega delovanja mekonija do kemič- nega pnevmonitisa in sekundarno do bakterijskega pnevmonitisa. Mekonij tudi inaktivira surfaktant v pljučnih ale- volih. Popolna zapora vodi v zadušitev. Zdravljenje MAS v primeru težke dihal- ne stiske poteka z umetnim predihava- njem, nadomeščanjem surfaktanta in inhalacijami dušikovega oksida (36). Če je zaradi dihalne stiske potrebna dihal- na podpora, je cilj vzdrževanje kisika in ogljikovega dioksida v mejah normale. Tako hipoksija kot hiperoksija lahko namreč povzročita nadaljnjo okvaro nevronov. Hiperkarbija lahko povzro- či širitev možganskih žil in krvavitev, hipokarbija pa zmanjšan možganski krvni pretok (33). Diafragma Kljub temu da igrajo dihalne mišice ključno vlogo pri prvih vdihih in obli- kovanju funkcionalne preostale zmo- gljivosti, so njihovo vlogo pri OA v glavnem prezrli (9). Prepona je zelo občutljiva na hipoksijo, verjetno zara- di visokih energijskih potreb. Hipoksi- ja naj bi pomembno zmanjšala njeno odpornost proti utrujanju, mehanizmi, ki do tega privedejo, pa so slabo pozna- ni. Znano je, da acidoza zmanjša spo- sobnost skeletnih mišic za izkoristek in ponovno zapolnitev zalog ATP. Poleg tega povzroči strukturne poškodbe in disfunkcijo razgradnje beljakovin v raz- ličnih skeletnih mišicah; podobne spre- membe povzročata tudi hiperkapnija ter oksidativni stres, ki sledita hipoksi- ji (37). Raziskave na odraslih osebah kažejo, da mehansko predihavanje, ki je pogosto potrebno po OA, povzroči atrofiji podobne spremembe dihalnih mišic (38). Srce Kljub temu, da srce spada med vitalne organe, ki so deležni večjega krvnega obtoka na račun prerazporeditve pre- toka ob hipoksiji, se ta organ ob OA prav tako okvari. Različne raziskave kažejo, da je okvara srca odvisna od stopnje OA; utrpi jo 78 % novorojenčk- ov s hudo OA oz. 25–82 % novorojenč- kov z blago, zmerno ali hudo OA (39). Po OA se lahko razvije prehodna mio- kardna ishemija, znana kot hipoksična kardiomiopatija (2). Poleg te lahko OA privede tudi do drugih patoloških stanj srca, npr. kardiomegalije, nepravilnos- ti elektrokardiograma, aritmije, trajne sinusne bradikardije, disfunkcije atri- oventrikularnih zaklopk ter zmanjša- ne krčljivosti prekatov (9). Hochwald in sod. so primerjali minutni volumen srca levega prekata pri novorojenčkih s HIE in zdravih novorojenčkih ter ugotovili, da se je pri prvih zmanjšal za približno 42 % (40). Pogosta težava je tudi arte- rijska hipotenzija, ki velikokrat zahteva tekočinsko ali inotropno zdravljenje. Kljub sorazmerno pogostim funkcio- nalnim kardiovaskularnim težavam so kratko- in dolgoročne strukturne posledice OA na srčno-žilni sistem sla- bo raziskane (9). Kot najboljši kazalnik okvare srčne mišice se je zaenkrat izkazal tropo- nin T. Najvišjo serumsko koncentraci- jo doseže 12–24 ur po hipoksičnemu dogodku, nato pa se postopno nor- malizira. Dokazano je, da je serumska Slovenska pediatrija 4/2023.indd 14 14/04/2024 20:44 Slovenska pediatrija 2024 | 15 koncentracija troponina T povezana s stopnjo HIE (41). Za oceno okvare miokarda se uporablja tudi izoencim kreatin kinaza MB (CK-MB), ki pa je precej nespecifičen kazalnik. Izra- žanje CK-MB v skeletnih mišicah je v obdobju novorojenčka namreč visoko, serumska koncentracija pa se poviša že zgolj zaradi prisotnosti poškodb mehkih tkiv pri normalno potekajo- čem rojstvu (41). Druga kazalnika sta še troponin-I in možganski natriure - tični peptid. Uporaba teh označeval- cev in nekaterih drugih diagnostičnih metod, kot sta elektrokardiografija (EKG) in ehokardiografija (UZ srca), omogoča zgodnje odkrivanje okvare miokarda (2). Zgodnja prepoznava kardiovaskular- ne okvare je izredno pomembna, saj pomaga pri usmerjanju zdravljenja in tako izboljša izid zdravljenja. Motnje v delovanju srčno-žilnega sistema so povezane s slabšim izidom pri novo- rojenčkih po OA. Hankins in sod. so poročali, da je bila HIE pri 70 % novo- rojenčkov po OA vsaj delno sekundar- na posledica večorganske disfunkcije (42), predvsem srčno-dihalne, in ne le posledica slabe oksigenacije. Zato je potrebno za zaščito možganov spre- mljati tudi funkcijo drugih organov, ki lahko ob disfunkciji okvarijo tudi živč- ni sistem. Terapevtski cilji bi se lahko v prihodnosti usmerili k ponovni vzpo- stavitvi normalnega krvnega obtoka in s tem k preprečevanju posledic zaradi okvare srca in ožilja (39). Črevesje Ker OA lahko zmanjša prekrvitev čre- vesja, so novorojenčki z OA izpostav- ljeni večjemu tveganju za črevesno ishemijo in nekrotizirajoči entero- kolitis (NEK). Črevo je eden najbolj občutljivih organov na ishemijo, zlas- ti v področjih, ki jih oskrbujejo najbolj oddaljene veje dveh glavnih mezen- teričnih arterij. Okvare črevesja ne povzroča le ishemija, temveč tudi reperfuzija. Pojavnost teh dogodkov je pri novorojenčkih z OA ocenjena na 29 % (43). Poleg nerazvitega sistema za uravnavanje žilne upornosti ima nezre- lo črevo tudi večje presnovne potrebe. Ob dodatnih srčno-žilnih zapletih telo težje zagotavlja povečan črevesni pre- tok krvi, presnovne zahteve pa lahko presežejo sposobnost novorojenčka za povečanje izrabe kisika. Posledica je pomanjkljivo samouravnavanje pre- toka ob hipotenziji, kar vodi v hipoksi- jo tkiva (2). Balyemez in sod. so na živalskem modelu ugotovili, da so mikroskopske spremembe črevesne sluznice po OA praktično enake kot pri klasičnem neonatalnem NEK, saj so zelo uničene črevesne resice in kripte (44). Okvare prebavil lahko vključuje- jo poškodbo črevesne stene v obsegu od sluznice do celotne debeline stene, kar lahko vodi do perforacije. Obseg okvare vpliva na prehransko obravna- vo, zlasti na to, v kateri fazi okrevanja pričnemo s hranjenjem (13). Klinična slika prizadetosti prebavil po OA je zelo raznolika. Običajno je eden prvih in najbolj pogostih kliničnih zna- kov meteorizem, sledijo krvavo blato, driska in bruhanje, zastajanje želodč- ne vsebine zaradi upočasnjenega pra- znjenja želodca, apneja, bradikardija, letargija in šok. Med črevesno ishemi- jo se lahko razvijejo trombocitopenija, nevtropenija in presnovna acidoza. Hranjenje novorojenčka z OA poveča tveganje za nastanek neonatalnega NEK. Zato se po hipoksičnem dogod - ku svetuje obdobje posta (karence) prvih 5 dni do 2 tedna po rojstvu. V tem času novorojenček običajno preje- ma parenteralno prehrano, ki mu omo- goča dovolj časa za obnovo črevesne sluznice in celjenje črevesja. Enteralno hranjenje uvajamo počasi, pričnemo s hranjenjem po kapljicah ter postopno povečujemo količino. Ob prvih zna- kih meteorizma, povečanju želodčnih zaostankov, regurgitaciji ali prisotnosti krvi v blatu enteralno hranjenje preki- nemo in ga ponovno uvedemo šele po več dneh ali tednih. Ta praksa temelji na izsledkih raziskav o sposobnosti celične proliferacije in migracije po OA pri mladičih različnih sesalcev. Obno- va črevesne sluznice pri 10 dni starih sesalcih namreč poteka dvakrat dlje kot pri odraslih živalih, pri 2–3 tri dni starih mladičih pa je ta čas še daljši (45). Dolgotrajni post lahko zaustavi zorenje črevesja, vendar se le-to nadaljuje, ko ponovno pride v stik s hranili. Pri tem ima prednost humano mleko, ki ima poleg hranilne tudi pomembno zašči- tno vlogo. Pri zelo dolgotrajni parente- ralni prehrani pa lahko pride do atrofije črevesja in s tem do povečane prepust - nosti črevesja za bakterije (45). Kadar konzervativno zdravljenje ne zadošča oz. se kljub agresivnemu pod- pornemu zdravljenju stanje še vedno slabša, je potrebno kirurško zdravlje - nje. Absolutna indikacija za kirurško zdravljenje pa je perforacija črevesja (46). Skeletne mišice Skoraj 40 % telesa sestavljajo skeletne mišice, ki niso bistvene le za gibanje, temveč igrajo pomembno vlogo tudi pri presnovi beljakovin in aminokislin za različne organske sisteme. Za skeletne mišice odraslih je znano, da hipoksija poveča tvorbo reaktivnih kisikovih spo- jin, kar vodi v pospešeno razgradnjo miofibrilarnih strukturnih beljakovin in atrofijo ter s tem zmanjša mišično moč in vzdržljivost (9). Čeprav na splošno menijo, da večina mišičnih okvar pri novorojenčkih po OA nastane sekundarno zaradi okva- re osrednjega živčevja, ki uravnava motorično aktivnost, pa so raziska - ve na živalskih modelih potrdile tudi neposreden vpliv hipoksije na ske- letne mišice. Po 24 urah od rojstva se namreč zmanjšujeta velikost mišičnih vlaken ter mišične vzdržljivosti. Priza- detost skeletnih mišic je najbolj izrazita v obdobju novorojenčka in nato vztraja vsaj do zgodnje odraslosti (47). Glede na očitno občutljivost skeletnih mišic na hipoksično okvaro, zato obstaja Slovenska pediatrija 4/2023.indd 15 14/04/2024 20:44 16 | Slovenska pediatrija 2024; 31(1) možnost, da disfunkcija skeletnih mišic prispeva k funkcionalnemu motorične- mu primanjkljaju pri bolnikih s cereb- ralno paralizo po OA (9). Zaključek OA primarno okvari organe, ki imajo največje energetske potrebe in so tako najbolj odvisni od kisika. Zaradi pato- fiziološkega mehanizma, ki se ob tem sproži z namenom ohranjati ustrezno prekrvitev in oksigenacijo vitalnih orga- nov, se zmanjša oskrba drugih organov, kar lahko privede do okvare slednjih. Prav zato so lahko prizadeti vsi organ- ski sistemi. Zato mora biti obravnava novorojenčka z OA celostna, še pose- bej ob zavedanju, da lahko okvara kate - rega koli organskega sistema dodatno poslabša delovanje drugega. V Sloveniji imamo protokol za dolgo- ročno obravnavo vseh otrok po OA in TH, ki obsega spremljanje razvoj- nonevrološkega stanja, stanja sluha, vida in sečil. Glede na obseg možnih okvar ob OA bi ti otroci potrebovali še dodatno spremljanje stanja srca, pre- bavil, pljuč in drugih organov, zlasti v primeru, kadar je prisotna njihova aku - tna okvara. Literatura 1. Singer D. Neonatal tolerance to hypoxia: a compar - ative-physiological approach. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999; 123(3): 221–34. 2. Iribarren I, Hilario E, Álvarez A, Alonso-Alconada D. Neonatal multiple organ failure after perinatal asphyx- ia. An Pediatr 2022; 97(4): 280.e1–e8. 3. Greco P, Nencini G, Piva I, Scioscia M, Volta CA, Spadaro S, et al. Pathophysiology of hypoxic-ischemic encephalopathy: a review of the past and a view on the future. Acta Neurol Belg 2020; 120: 277–88. 4. Jensen A, Garnier Y, Berger R. Dynamics of fetal circulatory responses to hypoxia and asphyxia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 84(2): 155–72. 5. Shah P, Riphagen S, Beyene J, Perlman M. Multior - gan dysfunction in infants with post-asphyxial hypox- ic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neo- natal Ed 2004; 89: F152–5. 6. Elsadek AE, FathyBarseem N, Suliman HA, Elshor - bagy HH, Kamal NM, Talaat IM, et al. Hepatic injury in neonates with perinatal asphyxia. Glob Pediatr Health. 2021; 8: 2333794X20987781. 7. El-Kabbany ZA, Hamza RT, Toaima NN. Early hepatic dysfunction in asphyxiated full term newborns. J Gastroenterol 2017; 3(2): 1008s1. 8. Giussani DA. The fetal brain sparing response to hypoxia: physiological mechanisms. J Physiol 2016; 594: 1215–30. 9. LaRosa DA, Ellery SJ, Walker DW, Dickinson H. Understanding the full spectrum of organ injury follow- ing intrapartum asphyxia. Front Pediatr 2017; 5: 16. 10. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. Arch Neurol 1976; 33: 696–705. 11. Derganc M, Pajek M, Silič K. Terapevtska hipotermi - ja pri novorojenčku. In: Grosek Š, Lučovnik M, Smrkolj Š. Oskrba ploda med porodom in novorojenčka v porod - nišnici. 1. izd. Ljubljana: Društvo za pomoč prezgodaj rojenim otrokom, 2022: 617–22. 12. Panjan M, Soltirovska Šalamon A. Nevroprotektivni učinki eritropoetina v neonatologiji. Med Razgl 2021; 60(1): 25–33. 13. Wu YW, Comstock BA, Gonzalez FF, Mayock DE, Goodman AM, Maitre NL, et al. Trial of erythropoietin for hypoxic-ischemic encephalopathy in newborns. N Engl J Med 2022; 387: 148–59. 14. Troha Gergeli A, Škofljanec A, Neubauer D, Paro-Panjan D, Kodrič J, Osredkar D. Prognostični pomen nekaterih diagnostičnih metod za dolgoročni razvojno-nevrološki izid zdravljenja z ohlajanjem pri novorojenčkih s hipoksično-ishemično encefalopatijo. Slovenska pediatrija 2022; 29: 65–6. 15. Pawar R, Illalu S, Fattepur SR. A study on preva - lence of hearing impairment in newborns with birth asphyxia admitted to neonatal intensive care unit. Int J Pediatr Res 2019; 6(1): 42–9. 16. Hemmingsen D, Moster D, Engdahl B, Klingenberg C. Hearing impairment after asphyxia and neonatal encephalopathy: a Norwegian population-based study. Published online November 22, 2023. 17. Jung S, Polosa A, Lachapelle P, Wintermark P. Visual impairments following term neonatal encepha- lopathy: do retinal impairments also play a role? Invest Ophthalmol Vis Sci 2015; 56(9): 5182–93. 18. Gallo D, de Bijl-Marcus KA, Alderliesten T, Lilien M, Groenendaal F. Early acute kidney injury in preterm and term neonates: incidence, outcome, and associated clinical features. Neonatology 2021; 118(2): 174–9. 19. Bozkurt O, Yucesoy E. Acute kidney injury in neo- nates with perinatal asphyxia receiving therapeutic hypothermia. Am J Perinatol 2020; 38(09): 922929. 20. Durkan AM, Alexander RT. Acute kidney injury post neonatal asphyxia. J Pediatr 2011; 158(2): e29–33. 21. Kopač M, Fister P. Akutna ledvična okvara – defin - icija, razdelitev, prepoznava. In: Fister P, Levart T, Vidmar I, Vuličević I. Kritično bolan otrok: reanimacija in transport otroka, sepsa in bolnišnične okužbe pri otroku, akutna ledvična okvara pri otroku. Ljubljana: Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani: KO za intenzivno terapijo otrok, Pediatrična klinika, UKC Ljubljana, 2022: 129–37. 22. Selewski DT, Jordan BK, Askenazi DJ, Dechert RE, Sarkar S. Acute kidney injury in asphyxiated newborns treated with therapeutic hypothermia. J Pediatr 2013; 162(4): 725–9.e1. 23. Mammen C, Al Abbas A, Skippen P, Nadel H, Levine D, Collet JP, et al. Long-term risk of ckd in children sur - viving episodes of acute kidney injury in the intensive care unit: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2012; 59(4): 523–30. 24. Nishijima T, Kawasaki Y, Ueno K, Inomata S, Yoshi - da T. Renal impairment following perinatal asphyxia. Pediatr Neonatol 2021; 62(4): 451–2. 25. Kariya V, Jain M, Jategaonkar S. Study of hepatic enzymes in term neonates with perinatal asphyxia. J Clin Neonatol 2020; 9(2): 125–31. 26. Muniraman H, Gardner D, Skinner J, Pawletz A, Vay - alakkad A, Chee YH, et al. Biomarkers of hepatic injury and function in neonatal hypoxic ischemic encepha- lopathy and with therapeutic hypothermia. Eur J Pedi - atr 2017; 176(10): 1295–303. 27. Barnett CP, Perlman M, Ekert PG. Clinicopatho- logical correlations in postasphyxial organ damage: a donor organ prospective. Pediatrics 1997; 99(6): 797–9. 28. Prasad R, Vaghela V, Iyer R, Verma S, Anadkat J. Hepatic dysfunction in asphyxiated neonates: a pro - spective case: control study. Int J Contemp Pediatrics 2021; 8(10): 1695–9. 29. Karlsson M, Blennow M, Nemeth A, Winbladh B. Dynamics of hepatic enzyme activity following birth asphyxia. Acta Paediatr 2006; 95(11): 1405–11. 30. Sanka S, Muniraman H, Gardner D, Pawaletz A, Jennings C, Vayalakkad A, et al. 1100 C-reactive protein concentrations in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy and effect of total body hypothermia. Arch Dis Child 2012; 97(2): A315. 31. Isweisi E, Moore CM, Hurley T, Sola-Visner M, McCallion N, Ainle FN, et al. Haematological issues in neonates with neonatal encephalopathy treated with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med 2021; 26(4): 101270. 32. Weber B, Mendler MR, Lackner I, von Zelewski A, Höfler S, Baur M, et al. Lung injury after asphyxia and hemorrhagic shock in newborn piglets: Analysis of structural and inflammatory changes. PLoS One 2019; 14(7): e0219211. 33. Rohit V, Vivek S, Minakshi B, Divyank P. Respirato - ry and gastrointestinal involvement in birth asphyxia. Acad J Ped Neonatol 2018; 6(4): 555751. 34. Lapointe A, Barrington KJ. Pulmonary hyperten- sion and the asphyxiated newborn. J Pediatr 2011; 158(2): e19e24. 35. Perme T. Prilagajanje in motnje prilagajanja nov- orojenčka na zunajmaterninčno življenje. In: Grosek Š, Lučovnik M, Smrkolj Š. Oskrba ploda med porodom in novorojenčka v porodnišnici. 1. izd. Ljubljana: Društvo za pomoč prezgodaj rojenim otrokom, 2022: 61–8. 36. Grosek Š. Dihalna stiska pri novorojenčku. In: Grosek Š, Lučovnik M, Smrkolj Š. Oskrba ploda med porodom in novorojenčka v porodnišnici. 1. izd. Lju - bljana: Društvo za pomoč prezgodaj rojenim otrokom, 2022: 405–12. 37. Shiota S, Okada T, Naitoh H, Ochi R, Fukuchi Y. Hypoxia and hypercapnia affect contractile and histo- logical properties of rat diaphragm and hind limb mus - cles. Pathophysiology 2004; 11(1): 23–30. 38. Powers SK, Shanely RA, Coombes JS, Koesterer TJ, McKenzie M, Van Gammeren D, et al. Mechanical venti - lation results in progressive contractile dysfunction in the diaphragm. J Appl Physiol 2002; 92(5): 1851–8. 39. Popescu MR, Panaitescu AM, Pavel B, Zagrean L, Peltecu G, Zagrean AM. Getting an early start in under - standing perinatal asphyxia impact on the cardiovas- cular system. Front Pediatr 2020; 8: 68. 40. Hochwald O, Jabr M, Osiovich H, Miller SP, McNa - mara PJ, Lavoie PM. Preferential cephalic redistribution of left ventricular cardiac output during therapeutic hypothermia for perinatal hypoxic-ischemic encepha- lopathy. J Pediatr 2014; 164(5): 999–1004.e1. 41. Yildirim A, Ozgen F, Ucar B, Alatas O, Tekin N, Kilic Z. The diagnostic value of troponin t level in the deter- mination of cardiac damage in perinatal asphyxia new- borns. Fetal Pediatr Pathol 2015; 35(1): 29–36. 42. Hankins GDV, Koen S, Gei AF, Lopez SM, Van Hook JW, Anderson GD. Neonatal organ system injury in acute birth asphyxia sufficient to result in neonatal encephalopathy. Obstet Gynecol 2002; 99(5): 688–91. 43. Martín-Ancel A, García-Alix A, Cabañas FGF, Bur - gueros M, Quero J. Multiple organ involvement in peri - natal asphyxia. J Pediatr 1995; 127(5): 786–93. 44. Balyemez G, Sivasli E, Ceylan H, Tutar E, Ekiz S, Tarakcioglu M, et al. Protective effects of Y-27632 on hypoxia/reoxygenation-induced intestinal injury in newborn rats. J Pediatr Surg 2011; 46(8): 1490–4. 45. Kerner JA, Haas K. Nutritional support of the asphyxiated infant. In: Stevenson DK, Benitz WE, Sun- Slovenska pediatrija 4/2023.indd 16 14/04/2024 20:44 Slovenska pediatrija 2024 | 17 shine P, Hintz SR, Druzin ML. Fetal and Neonatal Brain Injury. 5th ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2017: 682–705. 46. Križnar T. Nekrotizirajoči enterokolitis. In: Grosek Š, Lučovnik M, Smrkolj Š. Oskrba ploda med porodom in novorojenčka v porodnišnici. 1. izd. Ljubljana: Društvo za pomoč prezgodaj rojenim otrokom, 2022: 437–43. 47. LaRosa DA, Ellery SJ, Snow RJ, Walker DW, Dickin - son H. Maternal creatine supplementation during preg- nancy prevents acute and long-term deficits in skeletal muscle after birth asphyxia: a study of structure and function of hind limb muscle in the spiny mouse. Pedi- atr Res 2016; 80: 852 –60. Hana Umek, dr. med. Splošna bolnišnica Brežice, Brežice, Slovenija doc. dr. Gregor Nosan, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija gregor.nosan@kclj.si prispelo / received: 4. 3. 2024 sprejeto / accepted: 11. 3. 2024 Umek H, Nosan G. Večorganska okvara novorojenčka po obporodni asfiksiji. Slov Pediatr 2024; 31(1): 9−17. https://doi.org/10.38031/slovpediatr-2024-1-02. Slovenska pediatrija 4/2023.indd 17 14/04/2024 20:44