1 Uvod Serotoninski sindrom se lah ko kaže z vrsto simptomov, od blagega tremorja do življenjsko ogrožajoče h ipertermije in šoka (1, 2). Pojavnost serotoninskega sindroma ni natančno znana, zlasti zato, ker blagih oblik v klinični praksi ni lah ko prepoznati (3, 4). 141 farm vestn 2023; 74 SEROTONINSKI SINDROM PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDEPRESIVI – KLINIČNA PRIMERA ANTIDEPRESSANTS- INDUCED SEROTONIN SYNDROME – TWO CLINICAL CASES AVTORICI / AUThORS: dr. Andreja Detiček, mag. farm. 1 Maja Tršinar, mag. farm., spec. klin. farm. 2 1 Javni zavod Lekarna Ljubljana, Komenskega ulica 11, 1000 Ljubljana 2 Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska 45, 1260 Ljubljana  NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: andrejadeticek@gmail.com POVZETEK Serotoninski sindrom nastopi zaradi prekomerne stimulacije serotoninskih receptorjev v nekaj urah do dneh po uporabi učinkovin, ki delujejo v seroto- ninskem sistemu. Pojavlja se redko, zato je posta- vljen kot zadnja diagnoza, po tem, ko so izključene ostale. Običajno ga ne povzroči uporaba ene same učinkovine, ampak gre za kombinacijo dveh ali več učinkovin, ki skupaj povečajo količino serotonina v sinaptični špranji, ojačajo stimulacijo receptorjev za serotonin, povečajo sintezo serotonina ali preprečijo njegovo razgradnjo. Najbolj značilni klinični znaki serotoninskega sindroma so mišična h iperreaktiv- nost – tremor, neh oteni mišični gibi ali refleksni gibi, spremembe duševnega stanja – zmedenost, nemir, delirij, ter spremembe v avtonomnem živčevju – po- višan srčni utrip, h itrejše dih anje, potenje. V najh ujši obliki privede do življenjsko ogrožajoče h ipertermije in šoka. V prispevku sta predstavljena dva klinična primera serotoninskega sindroma, prvi je povezan z uporabo sertralina in trazodona v kombinaciji z atipičnim antipsih otikom kvetiapinom, drugi pa z uporabo escitaloprama v kombinaciji z antibiotikom linezolidom. KLJUČNE BESEDE: antidepresivi, klinični primer, selektivni zaviralci priv- zema serotonina, serotoninski sindrom ABSTRACT Serotonine syndrome occurs due to serotonine re- ceptor overstimulation with in a few h ours or days after using a serotoninergic drug. Since it is rare, it is a diagnosis of exclusion. Using one serotoninergic drug does not usually lead to serotonine syndrome. It mostly occurs after using at least two or more drugs th at increase th e quantity of serotonine in th e synaptic cleft, enh ance serotonine receptor stimulation, increase its synth esis or inh ibit its metabolism. Th e most typical clinical signs include muscle h yperreactivity – tremor, involuntary muscle movements or reflex movements, mental status ch anges – confusion, agitation, delirium, and auto- nomic nervous system ch anges – tach ycardia, tach ypnoea, diaph oresis. In worst cases it can lead to life th reatening h yperth ermia and sh ock. Two clinical cases of serotonine syndrome are presented KRATKI ZNANSTVENI ČLANKI – PRIMERI IZ KLINIČNE PRAKSE / ShORT SCIENTIFIC ARTICLES – CLINICAL CASES 142 farm vestn 2023; 74 Običajno je za pojav serotoninskega sindroma potrebna kombinacija ene učinkovine, ki deluje v serotoninskem si- stemu, z drugo učinkovino, ki sočasno vpliva na količino serotonina v sinaptični špranji in stimulacijo receptorjev za serotonin, poveča sintezo serotonina ali prepreči njegovo razgradnjo (preglednica 1) (1, 5, 10). Serotoninski sindrom značilneje nastopi pri sočasni uporabi dveh ali več učinkovin, ki delujejo v serotoninskem sistemu, npr. dva SSRI, SSRI in SNRI, SSRI in zaviralec monoamin- ske oksidaze (MAO) (1, 6, 11). Zaradi pogostejše uporabe SSRI v klinični praksi v primerjavi z zaviralci MAO, so inte- rakcije in kombinacije z zaviralci MAO manj pogoste kot interakcije in kombinacije SSRI ali SNRI med seboj (6). Serotoninski sindrom običajno nastopi v 24-ih urah po uvedbi učinkovine, ki povzroči povečanje delovanja serotonina, in ob ukrepanju najpogosteje tudi izzveni enako h itro (1). Red- keje se pojavi kasneje, npr. šele čez nekaj dni ali po enem tednu po povišanju odmerka ali po uvedbi nove učinkovine, ki vpliva na povečanje delovanja serotonina (1, 6). Resen in življenjsko ogrožajoč serotoninski sindrom je raz- meroma redek pojav, ki ga z laboratorijskimi testi in drugimi diagnostičnimi metodami ni mogoče potrditi, zato je za potrditev diagnoze potrebno prej izključiti druga podobna stanja, kot so npr. okužba, nevroleptični maligni sindrom ter odtegnitveni sindrom pri uporabi alkoh ola ali antide- presivov (1, 5). 1.1 SIMPTOMI SEROTONINSKEGA SINDROMA IN POSTAVITEV DIAGNOZE Za serotoninski sindrom so značilni naslednji trije sklopi simptomov: spremembe duševnega stanja (npr. zmedenost, agitacija, nemir, delirij), motnje avtonomnega živčnega si- stema (npr. povišan srčni utrip, h itrejše dih anje, potenje, povišan krvni tlak) in živčno-mišična simptomatika zaradi povečanega mišičnega tonusa (npr. tremor, h iperrefleksija, klonus), ki jih povzroča prekomerno spodbujanje seroto- ninskih receptorjev, zlasti tipov 5-hT1A in 5-hT2A (1, 4–6). Najbolj tipični klinični znak je mišična h iperreaktivnost, ki se kaže kot tremor, klonus – neh oteni mišični gibi ali kot ref- leksni gibi (1). V klinični praksi se za postavitev te diagnoze uporabljajo različni kriteriji, med katerimi imajo hunterjevi kriteriji največjo občutljivost in specifičnost (7). Obvezno vključujejo uporabo učinkovine, ki deluje v serotoninskem sistemu, poleg tega pa prisotnost nekaterih značilnih telesnih znakov (slika 1) (1, 3, 7). Ključni kriterij za postavitev diagnoze je uporaba zdravila oz. zdravil, ki učinkujejo v serotoninskem sistemu, kot so: selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), selektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), se- rotoninski modulatorji – trazodon, vortioksetin, triciklični antidepresivi, bupropion, šentjanževka, močni antiemetiki – setroni, učinkovine proti migreni – triptani ter nekatere druge učinkovine, npr. tramadol, metilfenidat, dekstrome- torfan (1, 6). in th e article, first after using a combination of ser- traline, trazodone and atypical antipsych otic queti- apine, and th e second after using escitalopram in combination with antibiotic linezolide. KEY WORDS: antidepressants, clinical case, selective serotonine reuptake inh ibitor, serotonine syndrome SEROTONINSKI SINDROM PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDEPRESIVI – KLINIČNA PRIMERA ALI STE VEDELI? • Serotoninski sindrom običajno nastopi v 24-ih urah po uvedbi učinkovine, ki povzroči povečanje delovanja serotonina, in ob ukrepanju tudi izzveni enako h itro. • Življenjsko ogrožajoč serotoninski sindrom je redek pojav, ki se lah ko kaže podobno kot okužba, nevro- leptični maligni sindrom ali odtegnitveni sindrom pri uporabi alkoh ola ali antidepresivov. • Serotoninski sindrom značilneje nastopi pri sočasni uporabi dveh ali več učinkovin, ki delujejo v seroto- ninskem sistemu, v monoterapiji pa največje tveganje zanj predstavljata citalopram in escitalopram, ki sta strukturno različna od ostalih antidepresivov iz sku- pine SSRI. • Sočasna uporaba antidepresivov in atipičnih anti - psih otikov povečuje možnost za pojav serotonin- skega sindroma, kot npr. sočasna uporaba kvetia- pina zaradi posredno povečane aktivnosti receptorjev 5-hT1A preko zaviranja receptorjev 5-hT2A. • Poleg previdnega uvajanja učinkovin in sočasne upo- rabe učinkovin, ki delujejo v serotoninskem sistemu, je za preprečevanje pojava h ujših oblik ključno oza- veščanje bolnikov o prepoznavanju simptomov se- rotoninskega sindroma, to so občutek nemira ali zmedenosti, potenje, mišični spazmi, zelo h itro pre- mikanje oči, tresenje, vročina, h iter srčni utrip, bru- h anje, diareja. 1.2 RAZLIKOVANJE SEROTONINSKEGA SINDROMA OD NEVROLEPTIČNEGA MALIGNEGA SINDROMA Nagel nastop, običajen blažji potek in mišična h iperrea- ktivnost serotoninski sindrom najbolj značilno razlikujejo od nevroleptičnega malignega sindroma, povezanega z uporabo antipsih otikov, pri katerem pacient lah ko kaže podobne simptome, a pogosteje kot serotoninski sindrom poteka resneje in nastopi v nekaj dneh ali tednih ter tudi počasneje izzveni (1, 3, 12). Serotoninski sindrom in nevroleptični maligni sindrom se v mnogih simptomih prekrivata, saj se oba lah ko kažeta s spremembo duševnega stanja, nestabilnostjo avtonom- nega živčnega sistema, s h ipertermijo in s spremembami živčno-mišičnega tonusa (12, 13). Nevroleptični maligni sindrom je ravno tako življenjsko ogro- žajoč sindrom, ki nastopi po uporabi antipsih otikov in zah teva nujno nevrološko obravnavo, a se običajno razvije počasneje kot serotoninski sindrom (7, 12, 13). Pri serotoninskem sin- dromu so v ospredju mišična h iperreaktivnost (mioklonus, spontani ali inducirani klonus) in gastrointestinalne težave (slabost, bruh anje, diareja) (1, 12, 13). Za nevroleptični maligni sindrom je bolj značilna mišična rigidnost, manj je gastroin- testinalnih simptomov, bolj je izražena h ipertermija (8, 12, 13). Pri slednjem gre za idiosinkratično reakcijo na antipsi- h otik, pri serotoninskem sindromu pa gre za toksične učinke zdravila, ki deluje v serotoninskem sistemu (12). Nevroleptični maligni sindrom lah ko od serotoninskega ra- zlikujemo s pomočjo laboratorijskih testov, in sicer so pri njem značilno močno povišane vrednosti kreatin kinaze in levkocitov, sočasno pa se pojavita mioglobinemija, mio- globinurija (12). 2 pr ik az pr imEr a: k l inič ni pr imEr 1 70-letna bolnica je bila sprejeta v bolnišnico zaradi po- slabšanja depresije s psih otičnimi simptomi. Ob sprejemu 143 farm vestn 2023; 74 KRATKI ZNANSTVENI ČLANKI – PRIMERI IZ KLINIČNE PRAKSE / ShORT SCIENTIFIC ARTICLES – CLINICAL CASES Uporaba serotoninergične učinkovine: -nova uvedba - povišanje odmerka - dodatek druge serotoninergične učinkovine - interakcija med zdravili spontani klonus 1 inducirani klonus 1 + agitacija ali potenje očesni klonus 2 + agitacija ali potenje tremor in hiperrefleksija 3 povečan mišični tonus + telesna temperatura > 38 st. °C + očesni ali inducibilen klonus 1 + eden od naslednjih kriterijev 1 Klonus – nehoteni mišični gibi; 2 očesni klonus – nehoteno premikanje zrkla; 3 hiperrefleksija – z minimalnimi dražljaji izzvani refleksi ali pretirani refleksni odgovori (9) Slika 1: Hunterjevi kriteriji, povzeti po Varma in sod. (8). Figure 1: Hunter criteria adapted from Varma et al. (8). je prejemala: sertralin 75 mg zjutraj, olanzapin 15 mg zvečer ter alprazolam 0,25 mg zjutraj in 0,25 mg po potrebi ob tesnobi do 3-krat dnevno. Tekom h ospitalizacije so v ob- dobju 1 tedna povišali odmerek sertralina na 150 mg zjutraj, v terapijo so za nespečnost dodali trazodon v odmerku 100 mg zvečer, olanzapin pa zamenjali za kvetiapin v od- merku 50 mg opoldne in 100 mg zvečer. Bolnica je v nekaj dneh postala tremorozna, potna, bradifrenična, bradiki- netična, nepogovorljiva. Postavljen je bil sum na razvijajoči se nevroleptični maligni sindrom ali serotoninski sindrom. Izmerjene vrednosti kreatin kinaze in mioglobina so bile v mejah normale. 2.1 UKREPANJE S SVETOVANJEM IN RAZPRAVA V omenjenem primeru je bila postavljena diagnoza seroto- ninski sindrom kot verjetna posledica povišanja odmerka sertralina in dodatka trazodona, pa tudi kvetiapina (1,6,8,14). Na podlagi hunterjevih kriterijev sprva ni bilo popolnoma jasno, ali gre dejansko za serotoninski sindrom (1, 3, 7, 12). Pri bolnici sta bila prisotna tremor in potenje, ki sta značilna znaka serotoninskega sindroma, a odsoten zna- čilen klinični znak mišične h iperreaktivnosti (1, 3, 5, 7, 12, 144 SEROTONINSKI SINDROM PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDEPRESIVI – KLINIČNA PRIMERA farm vestn 2023; 74 Preglednica 1: Seznam učinkovin, ki delujejo v serotoninskem sistemu, glede na njihov način delovanja. Table 1: The list of serotoninergic drugs presented according to their mechanism of action. Legenda: SSRI – selektivni zaviralci privzema serotonina, SNRI – selektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina, MDMA – metilendioksimetamfetamin, MAO – monoaminska oksidaza, LSD – dietilamid lizergične kisline, *prisoten je lahko v prehranskih dopolnilih. Delovanje v serotoninskem sistemu Učinkovine Omejitev privzema serotonina iz sinaptične špranje v presinaptične nevrone - SSRI - SNRI - serotoninski modulatorji – trazodon, vortioksetin - triciklični antidepresivi - bupropion - šentjanževka - zdravila proti h udi slabosti – setroni - tramadol - metilfenidat - dekstrometorfan - prepovedane droge: kokain, MDMA Preprečitev encimske razgradnje serotonina - zaviralci MAO-A - zaviralci MAO-B – selegilin, razagilin - neselektivni zaviralci MAO – linezolid Povečanje razpoložljivosti oz. sproščanja serotonina v serumu - prepovedane droge: amfetamini, MDMA, kokain - mirtazapin Neposredno delovanje na serotoninske receptorje kot agonisti - buspiron - triptani - fentanil - LSD in ergot alkaloidi Povečanje sinteze serotonina - triptofan* Povečanje občutljivosti serotoninskih receptorjev na postsinaptičnih nevronih - litij - atipični antipsih otiki – kvetiapin, risperidon, olanzapin, aripiprazol idr. Ostale učinkovine, ki ojačajo učinek serotonina - etanol - benzodiazepini 15). Diagnoza nevroleptični maligni sindrom je bila verjetna ravno zaradi odsotnosti klonusa in prisotnosti bradikinezije, ki je značilna za ta sindrom, ter zaradi predh odne uporabe olanzapina (7, 12, 13). hkrati je bil pri bolnici v tednu pred nastopom simptomov povišan odmerek sertralina, dodatno pa sta bili uvedeni še dve učinkovini, ki delujeta v seroto- ninskem sistemu (trazodon in kvetiapin), katerih sočasna uporaba je povečala tveganje za pojav serotoninskega sin- droma (preglednica 2) (1, 6, 8, 11, 14). Ob normalnih vrednostih kreatin kinaze in mioglobina, tre- morju, potenju ter relativno kratkem obdobju po spremem- bah terapije z delovanjem v serotoninskem sistemu, to je povečanja odmerka sertralina in uvedbi dveh dodatnih učinkovin, ki neposredno ali posredno delujeta v seroto- ninskem sistemu (trazodona in kvetiapina), je na koncu prevladalo mnenje, da je šlo za serotoninski sindrom (7, 8, 10, 13). Prvi ukrep po postavitvi diagnoze je bila ukinitev trazodona in kvetiapina, saj sočasna uporaba več antidepresivov ali antidepresivov in atipičnih antipsih otikov povečuje možnost za pojav serotoninskega sindroma zaradi posredno pove- čane aktivnosti receptorjev 5-hT1A preko zaviranja recep- torjev 5-hT2A (8, 10, 14). V nadaljevanju je bil znižan od- merek sertralina, naslednji korak pa je bilo iskanje alternativ za zdravljenje osnovne bolezni. V terapiji bolnice je bil cilj zmanjšati serotoninsko breme, zato so bila alternativna zdravila izbrana iz drugih terapevt- skih skupin. Ob odpustu je tako v izboljšanem stanju brez znakov serotoninskega sindroma in osnovne bolezni pre- jemala: sertralin 25 mg zjutraj, lamotrigin 50 mg zjutraj in zvečer, klozapin 50 mg zjutraj in 100 mg zvečer ter loraze- pam 0,5 mg zjutraj in 0,5 mg po potrebi do dvakrat dnevno. Pri pacientki je kljub zamenjavi zdravil še vedno potrebna previdnost pri višanju odmerkov in/ali dodajanju zdravil, ki delujejo v serotoninskem sistemu. 3 pr ik az pr imEr a: k l inič ni pr imEr 2 30-letni moški, po presaditvi pljuč, je ob uvedbi escitalo- prama doživel resnejšo obliko serotoninskega sindroma, zaradi katerega je bil sprejet v bolnišnico. Ob sprejemu je prejemal pantoprazol 40 mg zjutraj, escitalopram 10 mg zjutraj, metilprednizolon 16 mg zjutraj, kalcijev karbonat 1000 mg zjutraj, takrolimus 0,5 mg zjutraj in 0,5 mg zvečer, metoprolol 25 mg zjutraj in 25 mg zvečer, linezolid 600 mg zjutraj in 600 mg zvečer, posakonazol 300 mg enkrat dne- vno, valganciklovir 450 mg enkrat dnevno, 10 kapljic h ole- kalciferola enkrat dnevno, subkutano injekcijo dalteparina 2500 IE enkrat dnevno in paracetamol 500 mg po potrebi do 4-krat dnevno. Psih iatrinja se je po nekaj dneh , ko je bil bolnik že stabilen, obrnila na kliničnega farmacevta z vprašanjem, kateri anti- depresiv uvesti namesto escitaloprama, ki je bil uveden zaradi anksioznosti in blage depresije. Pacient je bil še vedno anksiozen in je imel težave s spanjem, izmerjene so bile povišane laboratorijske vrednosti jetrnih encimov: S- ALT = 2,16 µkat/L (referenčna vrednost do 0,74 µkat/L), S-AST = 1,51 µkat/l (referenčna vrednost do 0,58 µkat/L), S-gamaGT = 4,69 (referenčna vrednost do 0,92 µkat/L) in S-Alkalna fosfataza = 2,46 (referenčna vrednost do 2,15 µkat/L). Ocena ledvične funkcije je bila v mejah normale (ocena glomerulne filtracije > 90 mL/min). 145 farm vestn 2023; 74 KRATKI ZNANSTVENI ČLANKI – PRIMERI IZ KLINIČNE PRAKSE / ShORT SCIENTIFIC ARTICLES – CLINICAL CASES Legenda: SSRI – selektivni zaviralec privzema serotonina, 5-HT – serotoninski receptor Preglednica 2: Predstavitev mehanizmov delovanja sertralina, trazodona in kvetiapina, ki jih je sočasno prejemala bolnica (16–18). Table 2: Mechanisms of action of sertraline, trazodone and quetiapine in patient's therapy. Učinkovina Skupina zdravil Mehanizem delovanja na serotoninske receptorje Sertralin SSRI - zaviralec ponovnega privzema serotonina Trazodon serotoninski modulator - zaviralec ponovnega privzema serotonina - antagonist 5-hT2 receptorjev Kvetiapin atipični antipsih otik - antagonist receptorjev 5-hT2 - večja selektivnost za receptorje 5-hT2 - aktivni metabolit norkvetiapin z zavrtjem transporterja za noradrenalin (NET) in delnim agonističnim delovanjem na mestih 5hT1A prispeva antidepresivno učinkovitost Psih iatrinja je zaradi pojava serotoninskega sindroma iz previdnosti predlagala uvedbo mirtazapina (antidepresiv iz druge terapevtske skupine kot escitalopram) v kombinaciji z nizkimi odmerki kvetiapina ali sulpirida. 3.1 UKREPANJE S SVETOVANJEM IN RAZPRAVA V klinični praksi serotoninski sindrom ob uporabi enega zdravila, ki deluje v serotoninskem sistemu, v običajnih te- rapevtskih odmerkih , npr. enega SSRI, običajno ne nastopi (6). Izmed SSRI v monoterapiji največje tveganje za pojav se- rotoninskega sindroma v terapevtskih odmerkih predsta- vljata citalopram in escitalopram, ki sta strukturno različna od ostalih SSRI, imata daljši razpolovni čas eliminacije in se presnavljata v aktivna metabolita, a tak serotoninski sin- drom običajno ni življenjsko ogrožajoč (6). Od ostalih SSRI povečano tveganje predstavljajo še sertralin, paroksetin in fluvoksamin, vendar redko pri uporabi priporočenih od- merkov (6). V opisanem primeru je do serotoninskega sindroma naj- verjetneje privedla kombinacija escitaloprama in antibio- tika linezolida (1, 19, 20). Slednji deluje kot netipični re- verzibilni zaviralec encima MAO, ki razgrajuje serotonin, zato v kombinaciji s citalopramom ali escitalopramom predstavlja večje tveganje za nastop serotoninskega sin- droma kot v kombinaciji z drugimi antidepresivi (1, 19– 21). Sočasna uporaba linezolida in učinkovin, ki delujejo v serotoninskem sistemu, je glede na meh anizem delo- vanja linezolida zaradi povečanega tveganja za pojav se- rotoninskega sindroma kontraindicirana, razen kadar je takšna kombinacija nujno potrebna, kljub temu, da se serotoninska toksičnost pri omenjenih kombinacijah ne izrazi pogosto (22–24). Prvi ukrep je bila ukinitev escitaloprama, naslednji pa po- iskati ustrezno varnejšo alternativo za zdravljenje anksioz- nosti, blage depresije in nespečnosti iz drugih terapevtskih skupin in ne iz skupine SSRI. Klinični farmacevt je po pre- gledu predloga uvedbe kombinacije mirtazapina s kvetia- pinom ali sulpiridom s pomočjo podatkovne baze Lexi- Comp ugotovil, da tudi mirtazapin z linezolidom vstopa v farmakodinamično interakcijo in je tako kontraindiciran ra- vno zaradi povečanega tveganja za serotoninski sindrom (19, 22, 25). V podatkovni bazi LexiComp je omenjena in- terakcija ovrednotena kot interakcija najtežje stopnje (tipa X), ki zah teva ukinitev enega od zdravil (26). Tudi drugi dve podatkovni bazi o interakcijah med zdravili Drugs.com in Medscape interakcijo označujeta kot zelo pomembno (ang. »major« ali »serious«) in svetujeta zamenjavo terapije (27, 28). Dodatno bi lah ko posakonazol povečal plazemske koncentracije mirtazapina in bi bilo s tem ob sočasni upo- rabi linezolida tveganje za ponovni nastop serotoninskega sindroma še večje (19, 25, 29). Kvetiapin kot atipični antipsih otik in sulpirid kot selektivni zaviralec dopaminskih receptorjev D2 izkazujeta v primerjavi s SSRI in mirtazapinom manjše tveganje za ponovni pojav serotoninskega sindroma ob linezolidu (18, 30). hkrati lah ko sočasno uporabljen posakonazol do 6-krat poviša plazemske koncentracije kvetiapina in tako s tem poveča tveganje za serotoninski sindrom in podaljšanje dobe QT, za kar obstaja tveganje že zaradi uporabe posakonazola in takrolimusa (18). Po drugi strani se sulpirid v nižjih od- merkih , od 150 mg do 300 mg dnevno v 2–3 deljenih od- merkih , uporablja za zdravljenje anksioznosti in depresije in predstavlja varno izbiro z minimalnim tveganjem za pojav serotoninskega sindroma, upoštevajoč povišane vrednosti jetrnih encimov pri bolniku (30). Omenjene interakcije med učinkovinami so predstavljene v preglednici 3. Iz drugih terapevtskih skupin predstavlja možno alternativo še agomelatin, ki je učinkovit tudi za anksiozno simptoma- tiko in nespečnost, a ni varna izbira zaradi povišanih jetrnih encimov (32). Nazadnje je klinični farmacevt za zdravljenje anksioznosti predlagal uvedbo pregabalina v začetnem odmerku 75 mg zjutraj in 75 mg zvečer, ki z vsemi ostalimi zdravili, ki jih bolnik prejema, ne vstopa v klinično pomembne interakcije in se izloča preko ledvic (33). 4 sk l Ep Pri prepoznanem serotoninskem sindromu, ki je obravna- van kot nujno stanje, je običajno prvi ukrep ukinitev zdravila oz. več zdravil, ki delujejo v serotoninskem sistemu (1, 3). Sočasno poteka simptomatsko zdravljenje h ipertermije, tah ikardije, težav z dih anjem, mišične h iperreaktivnosti in ostalih znakov glede na resnost poteka ter skrbno opazo- vanje bolnika v izogib napredovanju serotoninske toksi- čnosti (1, 3). Ko je bolnik stabilen, se za zdravljenje osnovne bolezni poišče ustrezna zamenjava učinkovine (drug anti- depresiv, antipsih otik, antiepileptik) z manjšim tveganjem za nastop serotoninskega sindroma (1, 3). V takšnih pri- merih je ustrezno tudi poročanje pojava neželenega učinka 146 SEROTONINSKI SINDROM PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDEPRESIVI – KLINIČNA PRIMERA farm vestn 2023; 74 147 farm vestn 2023; 74 KRATKI ZNANSTVENI ČLANKI – PRIMERI IZ KLINIČNE PRAKSE / ShORT SCIENTIFIC ARTICLES – CLINICAL CASES Preglednica 3: Mehanizmi delovanja, presnovne poti in potencialni medsebojni vplivi antibiotika linezolida, antimikotika posakonazola in imunosupresiva takrolimusa v redni bolnikovi terapiji z mirtazapinom, kvetiapinom, sulpiridom, agomelatinom in pregabalinom kot potencialnimi učinkovinami za zdravljenje bolnikove anksioznosti in blage depresije (18, 19, 22, 25, 29–33). Table 3: Mechanisms of action, metabolic routes and potential interactions between antibiotic linezolide, antimycotic posaconazole, and immunosupressant tacrolimus included in regular patient's therapy and mirtazapine, quetiapine, sulpiride, agomelatine, and pregabaline as potential drugs of treatment of patient's anxiety and mild depression (18, 19, 22, 25, 29–33). Učinkovina Skupina zdravil Mehanizem delovanja Presnovne poti in izločanje Medsebojno delovanje Linezolid oksazolidinonski antibiotik - zaviranje sinteze bakterijskih beljakovin na bakterijskem ribosomu (mesto 23S na podenoti 50S) - reverzibilen, neselektiven zaviralec MAO - oksidacija in izločanje preko ledvic Sočasna uporaba SSRI, zaviralcev MAO in drugih učinkovin, ki delujejo v serotoninskem sistemu (npr. mirtazapina), je kontraindicirana, razen v primerih , ko je zdravljenje s takšno kombinacijo nujno potrebno. Posakonazol sistemski antimikotik - zaviranje encima lanosterol-14α-demetilaza (CYP51) in s tem zaviranje sinteze ergosterola - glukuronidacija z UDP transferazo - substrat P-glikoproteina - substrat in močan zaviralec CYP3A4 Posebna previdnost pri sočasni uporabi učinkovin, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. takrolimus, mirtazapin) zaradi možnega povečanja njih ovih plazemskih koncentracij. Takrolimus imunosupresiv, zaviralec kalcinevrina - zaviranje kalcinevrina preko vezave na citosolno beljakovino (FKBP12), ki omogoči njegovo znotrajcelično kopičenje - substrat p-glikoproteina; - substrat in zaviralec CYP3A4 Posebna previdnost pri sočasni uporabi učinkovin, ki so zaviralci p- glikoproteina ali ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. posakonazol), zaradi možnega povečanja/zmanjšanja plazemskih koncentracij takrolimusa. Mirtazapin atipični noradrenergični in selektiven serotoninski antidepresiv - posredno stimulira receptorje 5-hT1 - antagonist receptorjev 5- hT2 in 5-hT3 - presinaptični antagonist receptorjev α2 s centralnim delovanjem (kar povzroči sproščanje serotonina v sinaptično špranjo) - antagonist receptorjev h1 - demetilacija in oksidacija, ki jima sledi konjugacija - substrat CYP1A2 - substrat CYP2D6 - substrat CYP3A4 Sočasna uporaba zaviralcev MAO je kontraindicirana (npr. linezolid). Potrebna je posebna previdnost pri sočasnem jemanju drugih učinkovin, ki delujejo v serotoninskem sistemu, ter učinkovin, ki se presnavljajo preko CYP1A2, CYP2D6 in CYP314 (npr. posakonazol, takrolimus). serotoninskega sindroma v povezavi z zdravilom, ki je dom- nevno privedlo do omenjenega sindroma. Z naraščajočim predpisovanjem in uporabo antidepresivov se povečuje tveganje za pojav serotoninskega sindroma v bolj ogrožajoči obliki pri večjem številu bolnikov (3, 34). Naj- zanesljivejši ukrep za preprečevanje pojava serotoninskega sindroma predstavlja previdnost pri uporabi učinkovin, ki de- lujejo v serotoninskem sistemu, da do pojava sindroma sploh ne pride (4, 6,11). Previdnost je potrebna še zlasti pri povi- ševanju odmerkov teh učinkovin (tudi npr. pri premostitvi te- rapije z enega SSRI na drugega), pri kombiniranju več takšnih učinkovin ter pri uvedbi in poviševanju odmerkov sočasno uporabljenih učinkovin iz drugih farmakoterapevtskih skupin, ki prav tako delujejo na serotoninski sistem, zlasti antide- mentivov, antipsih otikov, nekaterih protibolečinskih zdravil, antimigrenikov in zdravil proti slabosti (1, 6, 10, 11). 148 SEROTONINSKI SINDROM PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDEPRESIVI – KLINIČNA PRIMERA farm vestn 2023; 74 Kvetiapin atipični antipsih otik - antagonist receptorjev 5- hT2; - antagonist receptorjev D1 in D2 - aktivni metabolit norkvetiapin zavira transporter za noradrenalin - aktivni metabolit norkvetiapin je agonist receptorjev 5hT1A - antagonist receptorjev h1 - antagonist receptorjev α1 in α2 - substrat CYP3A4 - presnova v aktivni metabolit norkvetiapin preko CYP3A4 - aktivni metabolit norkvetiapin je substrat CYP3A4 Sočasna uporaba z zaviralci CYP3A4 je kontraindicirana (npr. s posakonazolom). Sulpirid antidepresiv, antipsih otik - antagonist receptorjev D2 - antidepresivni učinek majh nih odmerkov sulpirida pripisujejo zaviranju dopaminskih avtoreceptorjev in povečanemu sproščanju dopamina - izločanje preko ledvic v nespremenjeni obliki Potrebna je posebna previdnost pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic. Agomelatin psih oanaleptik, netipični antidepresiv - agonist receptorjev MT1 ter MT2 - antagonist receptorjev 5- hT2C - poveča sproščanje noradrenalina in dopamina specifično v prefrontalni skorji - izkazuje antidepresivom soroden učinek - substrat CYP1A2 (90 %) - substrat CYP2C9/19 (10 %) Uporaba je kontraindicirana pri jetrni okvari ali zvišanju aminotransferaz nad 3- kratno zgornjo mejo referenčnih vrednosti (agomelatin lah ko povzroči zvišanje jetrnih encimov). Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP1A2 je kontraindicirana. Pregabalin antiepileptik - vezava na pomožno podenoto (beljakovino α2- δ) napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov v osrednjem živčevju (analog GABA) - izločanje preko ledvic v nespremenjeni obliki Potrebna je posebna previdnost pri bolnikih z okrnjenim delovanjem ledvic. Legenda: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 = serotoninski receptorji, α1 in α2 = adrenergični receptorji, CYP = citrokrom P450, D1 in D2 = dopaminski receptorji, GABA = gama-aminomaslena kislina, H1 in H2 = histaminski receptorji, MAO = monoaminska oksidaza, MT1 in MT2 = melatoniniski receptorji, UDP = uridin difosfat Drug najzanesljivejši ukrep za zmanjševanje tveganja za pojav ogrožajočih oblik serotoninskega sindroma je oza- veščanje pacientov, da ob prepoznanih značilnih simptomih poiščejo zdravniško pomoč, saj fiziološke in genetske pre- dispozicije za nastop serotoninskega sindroma še niso za- dostno raziskane, da bi lah ko vnaprej prepoznali ogrožene posameznike (4, 5). Ob predpisu in izdaji zdravil je tako bolnike potrebno opo- zoriti, naj bodo pozorni na naslednje simptome: občutek nemira ali zmedenosti, potenje, mišične spazme oz. nez- možnost sproščanja mišic, zelo h itro premikanje oči, tre- senje ali trepetanje, vročino, h iter srčni utrip, bruh anje, dia- rejo (11). Na možnost pojava serotoninskega sindroma jih opozorimo zlasti, kadar je učinkovina, ki deluje v seroto- ninskem sistemu, uporabljena prvič, tudi takrat, ko se upo- rablja v priporočenih dnevnih odmerkih (11). Na povečano tveganje opozorimo tudi v primeru povišanja odmerka ali dodatka učinkovine, ki deluje v serotoninskem sistemu, ter ob nakupu izdelkov brez recepta, ki vsebujejo dekstro- metorfan, triptofan ali izvlečke šentjanževke (11). 5 l itEr atUr a 1. UpToDate. Serotonin syndrome (serotonin toxicity). https://www.uptodate.com/contents/serotonin-syndrome- serotonin-toxicity?csi=ddf4269f-232e-49b4-9b7f-9e976c560c9 1&source=contentShare. Dostopano: 15. 1. 2023. 2. Frank C, Fcfp MD. Recognition and treatment of serotonin syndrome. Can Fam Physician 2008 Jul;54(7):988. 3. Scotton WJ, Hill LJ, Williams AC, Barnes NM. Serotonin Syndrome: Pathophysiology, Clinical Features, Management, and Potential Future Directions 2019;12. 4. Foong AL, Grindrod KA, Patel T, Kellar J. Demystifying serotonin syndrome (or serotonin toxicity). Can Fam Physician 2018;64(10):720. 5. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. The Serotonin Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Practice. Int J Mol Sci 2019;20(9):2288. 6. UpToDate. Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning. https://www.uptodate.com/contents/selective-serotonin- reuptake-inhibitor-poisoning?csi=55ea6b04-a024-46c4-a3fc-9 60a20609538&source=contentShare. Dostopano: 15. 1. 2023. 7. Uddin MF, Alweis R, Shah SR, Lateef N, Shahnawaz W, Ochani RK, et al. Controversies in Serotonin Syndrome Diagnosis and Management: A Review. J Clin Diagn Res;11(9):OE05. 8. Varma S, Xavier S, Desai S, Ali S. A Case of Serotonin Syndrome Precipitated by Quetiapine in a Middle-Aged Female on Trazodone and Sertraline. Cureus 2022;14(8). 9. Slovenski medicinski slovar. 5. izdaja, dostopna na spletu. Termania. 2023. https://www.termania.net/iskanje. Dostopano: 25. 1. 2023. 10. Racz R, Soldatos TG, Jackson D, Burkhart K. Association Between Serotonin Syndrome and Second‐Generation Antipsychotics via Pharmacological Target‐Adverse Event Analysis. Clin Transl Sci 2018;11(3):322. 11. UpToDate. Patient education: Serotonin syndrome (The Basics). https://www.uptodate.com/contents/serotonin-syndrome-the- basics?csi=86f29857-e30b-4a2e-8364-9a4868b10101&sourc e=contentShare. Dostopano: 15. 1. 2023. 12. Carbone JR. The neuroleptic malignant and serotonin syndromes. Emerg Med Clin North Am 2000;18(2):317–25. 13. UpToDate. Neuroleptic malignant syndrome. https://www.uptodate.com/contents/neuroleptic-malignant- syndrome. Dostopano: 15. 2. 2023. 14. Miyamatsu Y, Tanizaki R. Serotonin Syndrome Triggered by Increasing the Dose of Quetiapine. Clin Pract Cases Emerg Med 2021;5(3):365. 15. Prakash S, Rathore C, Rana KK, Dave A, Joshi H, Patel J. Refining the Clinical Features of Serotonin Syndrome: A Prospective Observational Study of 45 Patients. Ann Indian Acad Neurol 2019;22(1):52. 16. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Trittico 150 mg ® . http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/9E2E937CEE7A7538C12 579EC001FF7EF/$File/s-026907.pdf. Dostopano: 15. 2. 2023. 17. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Asentra 50 mg ® . http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/32329BD120C57FF5C1 2579C2003F4F1F/$File/s-026886.pdf. Dostopano: 14. 2. 2023. 18. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kventiax 25 mg ® . http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/D1E86E3D31362914C12 579C2003F66EA/$File/s-026715.pdf. Dostopano: 14. 2. 2023. 19. UpToDate. Linezolid: Drug information. https://www.uptodate.com/contents/linezolid-drug-information. Dostopano: 15. 1. 2023. 20. Bai AD, McKenna S, Wise H, Loeb M, Gill SS. Association of Linezolid With Risk of Serotonin Syndrome in Patients Receiving Antidepressants. JAMA Netw Open 2022;5(12):e2247426– e2247426. 21. Gatti M, Raschi E, De Ponti F. Serotonin syndrome by drug interactions with linezolid: clues from pharmacovigilance- pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Eur J Clin Pharmacol 2021;77(2):233–9. 22. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Linezolid Krka 600 mg ® . http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/FEAD35FC6DD83C11C1 257F5E0005423E/$File/s-026315.pdf. Dostopano: 14. 2. 2023. 23. Taylor JJ, Wilson JW, Estes LL. Linezolid and serotonergic drug interactions: a retrospective survey. Clin Infect Dis 2006;43(2):180–7. 24. Quinn DK, Stern TA. Linezolid and Serotonin Syndrome. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009;11(6):353. 25. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mirzaten 30 mg ® . http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/92FA474312DC567EC12 579C2003F5879/$File/s-026719.pdf. Dostopano: 13. 2. 2023. 26. Podatkovna baza interakcij med zdravili LexiComp. https://online.lexi.com/lco/action/interactions. Dostopano: 15. 2. 2023. 27. Podatkovna baza interakcij med zdravili Drugs.com. https://www.drugs.com/drug_interactions.html. Dostopano: 15. 2. 2023. 149 farm vestn 2023; 74 KRATKI ZNANSTVENI ČLANKI – PRIMERI IZ KLINIČNE PRAKSE / ShORT SCIENTIFIC ARTICLES – CLINICAL CASES 28. Podatkovna baza interakcij med zdravili Medscape. https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker. Dostopano: 15. 2. 2023. 29. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Noxafil 100 mg ® . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/noxafil-epar-product-information_sl.pdf. Dostopano: 15. 2. 2023. 30. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Eglonyl 50 mg ® . http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/9F421ED67582C7EFC12 579C2003F5175/$File/s-026286.pdf. Dostopano: 15. 2. 2023. 31. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Advagraf 0,5 mg ® . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/advagraf-epar-product-information_sl.pdf. Dostopano: 15. 2. 2023. 32. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Valdoxan 25 mg ® . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/valdoxan-epar-product-information_sl.pdf. Dostopano: 15. 2. 2023. 33. Centralna baza zdravil 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lyrica 75 mg ® . https://www.ema.europa.eu/en/documents/product- information/lyrica-epar-product-information_sl.pdf. Dostopano: 15. 2. 2023. 34. Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije. Podatki o porabi zdravil med letoma 2012-2021. https://partner.zzzs.si/wps/portal/portali/aizv/zdravila_in_zivila_z a_posebne_zdravstvene_namene/podatki_o_porabi_zdravil/!ut/ p/z1/04_Sj9CPykssy0xPLMnMz0vMAfIjo8ziTQxdPd2N_Q08LSy CDQ0cjZzMzXz8XQ0sTAz0C7IdFQGdnpEx/. Dostopano: 15. 1. 2023. 150 SEROTONINSKI SINDROM PRI ZDRAVLJENJU Z ANTIDEPRESIVI – KLINIČNA PRIMERA farm vestn 2023; 74