12. Dnevi internistične onkologije: DIO 2016 POMEN KLINIČNE FARMAKOLOGIJE PRI ZDRAVLJENJU RAKA Onkološki Inštitut Ljubljana Ljubljana 18.-19.11.2016 Sekcija za internistično onkologijo 12. Dnevi internistične onkologije: DIO 2016 Tema: POMEN KLINIČNE FARMAKOLOGIJE PRI ZDRAVLJENJU RAKA • Organizacijski odbor: Cvetka Grašič Kuhar, Erika Matos, Branko Zakotnik, Rok Devjak • Strokovni odbor: Janja Ocvirk, Branko Zakotnik, Cvetka Grašič Kuhar, Erika Matos, Monika Sonc • ORGANIZATORJI: Onkološki inštitut in Sekcija internistične onkologije pri Slovenskem zdravniškem društvu • MESTO DOGODKA: Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana, predavalnica stavba C • ČAS DOGODKA: 18. in 19. 11. 2016 • ŠTEVILO MEST: 100 • KOTIZACIJA: ni potrebno plačilo • PRIJAVE: lkristan@onko-i.si • CILJNA POPULACIJA: specialisti in specializanti internistične onkologije, radioterapije, kirurgije, ginekologije, farmacevti, študenti medicine in farmacije Program: Petek 18.11.2016 Ura Naslov; predavatelj 12:00-12:10 Pozdravni nagovor udeležencem predsednica Sekcije za internistično onkologijo (asist. mag. Erika Matos) strokovni direktor, doc. dr. Viljem Kovač 12:10-12:55 Satelitni simpozij: Liquid biopsy prof. dr. Janja Ocvirk, Onkološki inštitut Ljubljana 13:00-13:45 Plenarno predavanje: Pharmacokinetic, pharmacodinamic and drug interactions of anticancer drugs Dr. Irene Brana, MD, Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) Barcelona, Španija); moderatorja: asist. mag. Erika Matos, mag. Samo Rožman 13:45-14:00 Razprava 14:00-14:45 Kosilo 14:45-15:05 Farmakokinetika in farmakodinamika monoklonskih protiteles mag. Samo Rožman, Onkološki inštitut Ljubljana 15:05-15:25 Farmakokinetika in farmakodinamika tirozin kinaznih inhibitorjev prof. dr. Iztok Grabnar, doc. dr. Jurij Trontelj, Fakulteta za farmacijo; Katedra za biofarmacijo in farmakokinetiko 15:25-15:45 Farmakogenetika v onkologiji - vloga genskih polimorfizmov prof. dr. Vita Dolžan, Medicinska fakulteta Ljubljana, Inštitut za biokemijo Moderator: doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar 15:45-16:00 Razprava 16:00-16:20 Odmor za kavo 16:20-16:50 Vloga farmakogenomike pri izbiri personalizirane terapije z vidika internista onkologa doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, Onkološki inštitut Ljubljana 16:50-17:20 Interakcije zdravil pri onkoloških bolnikih asist. dr. Lea Knez, Klinika Golnik mag. Andreja Eberl, Onkološki inštitut Ljubljana 17:20-17:35 Mesto in vloga kliničnega farmacevta pri obravnavi onkoloških bolnikov mag. Monika Sonc, Onkološki inštitut Ljubljana Moderator: prof. dr. Branko Zakotnik 17.35-17.50: Razprava in zaključek Sobota, 19.11.2016 9:00-9:15 Kratek povzetek bistvenih poudarkov prvega dne dr. Simona Borštnar, dr. med. 9:15-9:45 KLINIČNI PRIMER 1: Zdravljenje z METOTREKSATOM Bolnik z visoko malignim limfomom (farmakokinetika METOTREKSATA) Bolnik z osteogenim sarkomom (farmakogenetika METOTREKSATA) Mentorji: prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković, prof. dr. Branko Zakotnik, mag. Petra Tavčar Specializanti: Lučka Boltežar, Urška Rugelj, Nina Fokter Dovnik, Jelena Azarija, Luka Čavka Moderator: prof. dr. Janja Ocvirk 9:45-10:15 KLINIČNI PRIMER 2: Zdravljenje s fluoropirimidini in irinotekanom Farmakogenetika citostatikov: Toksičnost 5-fluorouracila ali kapecitabina pri pomanjkanju encima DPD Toksičnost irinotekana Mentorji: prof. dr. Janja Ocvirk, asist. dr. Martina Reberšek, mag. Zvezdana Hlebanja, mag. Andreja Eberl Specializanti: dr. Rok Devjak, Matej Pernek, Nežka Hribernik, Marija Ignjatović Moderator: prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković 10:15-10:30 Razprava 10:30-10:50 Odmor za kavo 10:50-11:20 KLINIČNI PRIMER 3: Zdravljenje s tirozin kinaznimi inhibitorji Farmakogenomika in možne interakcije tirozin kinaznih inhibitorjev Mentor: prof. dr. Tanja Čufer, asist. dr. Lea Knez Specializanti: Urška Janžič, Loredana Mrak, Nina Turnšek Hitij Moderator: dr. Breda Škrbinc 11:20-11:50 KLINIČNI PRIMER 4: Zdravljenje raka pri bolnikih s transplantiranim organom Primer bolnice z rakom dojke in transplantirano ledvico: možne interakcije med dopolnilno sistemsko in imunosupresivno terapijo Primer bolnice z rakom dojke in transplantiranim srcem: dileme pri izbiri terapije in možne interakcije Mentorji: doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, mag. Samo Rožman Specializanti: Ana Demšar, Klara Geršak, Dušan Mangaroski, Marina Čakš Moderator: dr. Simona Borštnar 11:50-12:10 Razprava in zaključki Vloga farmakogenomike pri personalizirani terapiji raka Cvetka Grašič Kuhar Medtem ko farmakogenetika preučuje vpliv prirojenih genetskih polimorfizmov na metabolizem zdravila in s tem na učinkovanje in stranske učinke, farmakogenomika preučuje vpliv celotnega genoma na učinkovanje zdravila. Odkritje celotnega človeškega genoma je postavilo temelje nadaljnjim raziskavam tudi na področju raka, predvsem razumevanju molekularnih poti za nastanek raka in odkrivanju tarč za zdravljenje in razvoju tarčnih zdravil. Personalizirana terapija raka pomeni izbiro najprimernejšega načina zdravljenja za enega bolnika na podlagi genskega profila njegovega tumorja, z namenom, da bi bilo to zdravljenje zanj najbolj učinkovito in varno. Z roko v roki s tem se razvijajo nove metode spremljanja tumorja (z metodo t.i. tekoče biopsije), ki pa še potrebujejo standardizacijo in validacijo. V svetu potekajo številne raziskave, ki bodo pomagale razjasniti, ali in pri katerih vrstah raka je personalizirana terapija raka uspešnejša od klasične terapije (enako zdravljenje za vse bolnike z isto vrsto tumorja). Dosedanja odkritja pa že kažejo na to, da ima farmakogenomika vlogo pri izbiri in napovedovanju odgovora na terapijo, zmanjševanju neželenih učinkov zdravljenja, izboljšanju učinkov zdravljenja in komplianci bolnikov na zdravljenje, spremljanju odgovora na zdravljenje, pomembna pa so tudi za razvoj novih zdravil. Mesto in vloga kliničnega farmacevta pri obravnavi onkoloških bolnikov asist. Monika Sonc, mag. farm. spec. Klinična farmacija obsega aktivnosti in storitve farmacevta, ki vodijo k racionalni, učinkoviti in varni uporabi zdravil. Klinično farmacijo izvajajo ustrezno usposobljeni specialisti klinične farmacije, ki lahko kot del zdravstvenega tima s svojim znanjem prispevajo k zagotavljanju optimalne terapije z zdravili in medicinskimi pripomočki. Na podlagi rutinske terapevtske evaluacije in redne konzultacije z zdravnikom in ostalimi zdravstvenimi delavci kot tudi z bolnikom klinični farmacevt zagotavlja in svetuje racionalno farmakoterapijo. S tem preprečuje oziroma pravočasno prepozna zaplete zaradi neustreznih kombinacij zdravil kot del polipragmazije. Zelo pomembna je njegova vloga pri podajanju objektivnih, kritičnih in neodvisnih terapevtskih informacij in priporočil. Pri konziliarni dejavnosti se klinični farmacevt vedno naslanja na načela farmakoekonomike. Pogoj za učinkovito delo kliničnega farmacevta je poleg njegove strokovne usposobljenosti zlasti neprekinjena prisotnost na mestu, kjer se zdravila predpisujejo in uporabljajo, kar zahteva zadostno kadrovsko zasedenost. Trenutno delovno mesto kliničnega farmacevta v javnih zavodih ni sistematizirano, kar v praksi pomeni, da delovno mesto ni pravno formalno opredeljeno. To ima za posledico, da je politika zaposlovanja ter sama umestitev kliničnega farmacevta na bolniške oddelke trenutno vezana le na odločitev vodstva posameznega javnega zavoda. FARMAKOKINETIKA IN FARMAKODINAMIKA MONOKLONSKIH PROTITELES Povzetek Asist. Samo Rožman, mag. farm., spec. Monoklonska protitelesa (MAB) so terapevtski imunoglobulini G, pridobljeni s pomočjo tehnologije rekombinantne deoksiribonukleinske kisline iz enega samega klona limfocitov B. Zgrajeni so iz štirih polipeptidnih verig, dveh težkih in dveh lahkih, ki so med seboj kovalentno povezane z disulfidnimi vezmi. Glede na naraščajoči delež humanega aminokislinskega zaporedja ločimo mišja, himerna, humanizirana in humana MAB. Najhitreje se razvija skupina popolnoma humanih MAB, ki izkazujejo najnižjo stopnjo imunogenosti. Odlikuje jih visoka specifičnost in relativno nizka toksičnost. Že več kot 20 let jih uporabljamo pri zdravljenju različnih obolenj. Do septembra 2016 je bilo na evropskem trgu registriranih skoraj 50 MAB, od tega več kot 20 na področju onkologije. V prihodnjih letih se bo ta številka še povečala, saj je trenutno v različnih fazah razvoja zdravil več kot 500 MAB. MAB imajo drugačne farmakokinetične lastnosti kot ostale zdravilne učinkovine, te razlike pa imajo pomembne klinične posledice. Največkrat jih apliciramo intravensko, včasih tudi intramuskularno ali subkutano. Gastrointestinalno absorbcijo onemogočajo velika molekulska masa, hidrofilnost molekul in razgradnja v želodcu, zato peroralna aplikacija ni možna. Porazdelitev v tkiva je zaradi velike molekulske mase počasna, posledično so volumni porazdelitve nizki. MAB se v številnih tkivih presnavljajo do peptidov in aminokislin, bodisi s fagociti ali celicami, ki vsebujejo tarčni antigen. Protektivni neonatalni Fc-receptor preprečuje hitro razgradnjo endogenih imunoglobulinov in MAB, zato imajo vsi dolge razpolovne čase (do 4 tedne). Za MAB se predpostavlja linearna in ne- linearna eliminacija, ki je verjetno posledica tarčno posredovane razgradnje. Možni dejavniki, ki vplivajo na eliminacijo MAB, so količina tarčnega antigena, imunske reakcije na MAB in demografske značilnosti bolnikov. Telesna masa in površina prav tako vplivata na očistek MAB, klinični pomen obeh pa je nizek. Interakcije med MAB in ostalimi zdravili so redke. MAB izkazujejo raznovrstno farmakodinamiko. Najpogosteje jih uporabljamo v onkologiji in hematologiji, ter pri zdravljenju vnetnih in avtoimunih bolezni. Glavne skupine mehanizmov delovanja so: 1) imunotoksikoterapija s t.i. nevtralizirajočimi MAB (bevacizumab, infliksimab), 2) eliminacija tarčnih celic preko efektorskih mehanizmov (rituksimab, trastuzumab), 3) sprememba celičnih funkcij preko blokade receptorjev (abciksimab, cetuksimab) in 4) tarčna dostava zdravil oz. konjugati MAB s toksini (ibritumomab tiuksetan, brentuksimab vedotin). MAB imajo torej številne zaželene lastnosti, zlasti visoko selektivnost in specifičnost, ter nizko tveganje za pojav neželenih učinkov. Po drugi strani jih zaznamuje predvsem težavna izdelava in posledično visoka cena. Razviti so bili za širok spekter bolezni, to pa dosežejo s kompleksnim spektrom delovanja. Interakcije zdravil pri onkoloških bolnikih asist. dr. Lea Knez, Klinika Golnik asist. Andreja Eberl, Onkološki inštitut Ljubljana Polifarmakoterapija je velik problem pri onkoloških bolnikih, kjer številnim zdravilom za zdravljenje spremljajočih bolezni bolniki pogosto dodajo še pripravke v samozdravljenju. Z naraščanjem celokupnega števila zdravil narašča tudi tveganje za pojav klinično pomembnih interakcij. Zaradi ozkega terapevtskega okna protirakavih zdravil lahko že majhne spremembe v njihovi farmakokinetiki ali farmakodinamiki vplivajo in spremenijo izide zdravljenja. Ker lahko s pravočasnim ukrepanjem večino interakcij preprečimo, je pomembno pregled interakcij opraviti še pred začetkom zdravljenja z novim protirakavim zdravilom oziroma ob predpisu drugih novih zdravil. Podatke o interakcijah med zdravili lahko poiščemo v različnih virih, npr. v Povzetku glavnih značilnosti posameznega zdravila (SmPC) ali v različnih podatkovnih zbirkah o interakcijah med zdravili. Vedno je bolje uporabiti več virov, zagotovo pa je pred predpisom protirakavih zdravil vedno potrebno natančno prebrati vsaj SmPC zdravila. Pri pregledu interakcij v bolnikovem zdravljenju z zdravili bomo praviloma našli številne, seveda pa ne bodo vse klinično pomembne, zato moramo vsako interakcijo ustrezno ovrednotiti v luči njenega mehanizma, časa nastopa interakcije in vpliva na potek zdravljenja. Le na osnovi tega lahko ocenimo pomen interakcije in ustrezno ukrepamo. Zagotovo je prvi ukrep pri zmanjšanju tveganja za interakcije med zdravili skrben premislek o nujnosti predpisa vsakega posameznega zdravila. Različna zdravila v sistemskem zdravljenju raka imajo različen potencial za vstopanje v interakcije med zdravili. Le nekatere skupine citostatikov, običajno rastlinski derivati, se presnavljajo z encimi iz skupine citokromov in/ali so substrati za prenašalne proteine. Interakcije na tem nivoju moramo zelo skrbno ovrednotiti, saj lahko imajo že manjše, pri drugih zdravilih običajno klinično nepomembne spremembe v farmakokinetiki citostatikov klinično pomembne posledice. V pregled interakcij pri bolnikih na zdravljenju s kemoterapijo moramo zajeti tudi zdravila v podporni terapiji. Praviloma so farmakokinetične interakcije bolj pogoste in njihov obseg večji pri peroralnih v primerjavi s parenteralnimi zdravili. Tako imajo peroralna hormonska zdravila in peroralna tarčna zdravila velik potencial za vstopanje v interakcije, tudi take, ki ogrozijo učinkovitost zdravljenja. Dodatno moramo pri hormonskem zdravljenju izključiti tudi zdravila z nasprotnim farmakodinamičnim učinkom, npr. zdravila ali prehranska dopolnila z estrogenskim delovanjem. Zdravila iz skupine monoklonskih protiteles praviloma, zaradi drugačnega presnavljanja, ne vstopajo v farmakokinetične interakcije. Zagotovo pa se moramo pri teh zdravilih izogniti interakcijam na nivoju farmakodinamike, npr. sočasnemu zdravljenju z zdravili z imunosupresivnim delovanjem pri zdravljenju z imunoterapijo. Namen prispevka je podati nekaj praktičnih napotkov za iskanje, tolmačenje in ukrepanje pri interakcijah z zdravili v sistemskem zdravljenju raka. Farmakogenetika v onkologiji - vloga genskih polimorfizmov prof. dr. Vita Dolžan, dr. med Laboratorij za farmakogenetiko, Inštitut za biokemijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani V onkologiji je izbira načina zdravljenja odvisna predvsem od bioloških značilnosti in razsežnosti tumorja, pa tudi kliničnih značilnosti bolnika, zlasti njegovega stanja zmogljivosti. Za učinkovito zdravljenje s tarčnimi zdravili morajo biti v tumorskih celicah prisotne specifične pridobljene somatske mutacije tumorskih celic. Na učinkovitost zdravljenja s kemoterapevtiki, pa tudi z nekaterimi tarčnimi zdravili in z radioterapijo, pa lahko vpliva tudi genetska variabilnost encimov, ki sodelujejo v presnovi (inaktivaciji ali bioaktivaciji) kemoterapevtikov, njihovih molekulskih tarč in mehanizmov popravljanja poškodb DNA, ki jih povzročajo kemoterapevtiki oziroma radioterapija. Genetsko variabilnost v teh encimih in poteh, kot tudi na ravni celotnega genoma in njen vpliv na odgovor na učinkovitost zdravljenja in tveganje za pojav neželenih učinkov preučuje farmakogenomika. Kadar sta v populaciji prisotna najmanj dva alela nekega gena in je frekvenca manj pogostega alela vsaj 1 %, govorimo o genetskem polimorfizmu. Poznavanje zarodnih farmakogenomskih polimorfizmov, ki lahko vplivajo na odgovor na zdravljenje, je v onkologiji še zlasti zaželeno, saj je za večino kemoterapevtikov značilna ozka terapevtska širina in visoka stopnja toksičnosti, ki je lahko tudi življenje ogrožujoča. Izmed genetskih dejavnikov je še zlasti pomembna genetska variabilnost encimov, ki presnavljajo zdravila. Za presnovo številnih kemoterapevtikov so v fazi I pomembni citokromi P450 iz družin CYP1, CYP2 in CYP3, za presnovo fluoropirimidinov pa predvsem encim dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), ki jo kodira gen DYPD. Med polimorfnimi encimi faze II so za onkologijo najbolj pomembni encimi UDP-glukuronozil-transferaze(UGT) in tiopurin-S-metil transferaza (TPMT). FDA že priporoča genetsko testiranje polimorfizmov TPMT pred začetkom zdravljenja s tiopurini, vendar le-to ni zavezujoče. Farmakogenomska analiza TPMT pa se že uporablja v številnih državah, odkar je delovna skupina Konzorcij za klinično implementacijo farmakogenomike (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium -CPIC) objavila na dokazih temelječe priporočilo, naj se homozigotom za inaktivirajoče polimorfizme TPMT začetni odmerek 6-MP zmanjša za 90 %, heterozigotom pa za 30 – 70 %. Podobno nizozemska delovna skupina za farmakogenomiko (Dutch Pharmacogenetics Working Group – DPWG) pri homozigotih za polimorfizem UGT1A1*28 priporoča znižanje odmerka irinotekana za 30 %, kadar je začetni odmerek večji od 250 mg/m 2 . Prenos novih spoznanj in obstoječih priporočil v klinično prakso pa je zelo počasen. Zato v okviru evropskega projekta Ubiquitous Pharmacogenomics (U- PGx) poteka prospektivna, multicentrična študija, ki bo v 7 različnih evropskih populacijah in zdravstvenih sistemih, tudi v Sloveniji, preverila, ali preemptivno farmakogenomsko testiranje in prilagajanje zdravljenja glede na priporočila DPWG zmanjšanja pogostnost klinično pomembnih neželjenih učinkov pri 50 parih gen -zdravilo. Med temi so tudi za onkologijo pomembni pari: UGT1A1- irinotekan, DYPD – 5'-fluorouracil, kapecitabin in tegafur ter CYP2D6 in tamoksifen. Večinoma pa se v onkologiji uporabljajo različne kombinacije kemo-, oziroma kemo- in radioterapije. V našem laboratoriju razvijamo klinično- farmakogenomske modele, ki bi na podlagi farmakogenomske analize genov za presnovne encime, za prenašalce in tarče zdravil ter mehanizmov popravljanja DNA, že pred začetkom zdravljenja omogočili napovedati, katera terapevtska shema bi bila pri posameznem bolniku najbolj učinkovita in/ali najmanj toksična. Naš prvi klinično farmakogenetski model omogoča napoved odgovora na zdravljenje s kombinacijo cisplatin-pemetreksed ali cisplatin-gemcitabin pri malignem mezoteliomu in izbiro ustreznejše kombinacije kemoterapije zdravljenja za posameznega bolnika z malignim mezoteliomom. Podobne modele pa se da razviti tudi za druge kombinacije kemoterapevtikov pri zdravljenju drugih rakov. Določanje farmakogenomske variabilnosti dejavnikov, ki vplivajo na presnovo in učinkovitost kemoterapevtikov lahko pomaga pri individualizaciji zdravljenja raka, saj omogoča napovedati odziv posameznika na zdravljenje ter temu ustrezno prilagajanje sheme zdravljenja posameznemu bolniku. 1 Farmakokinetika in farmakodinamika monoklonskih protiteles Asist. Samo Rožman, mag. farm., spec. 12. DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE 18.11.2016 I. Uvod – Protitelesa – Monoklonska protitelesa (MAB) – Struktura MAB – Terapevtska MAB II. Farmakokinetika MAB – Aplikacija in absorbcija MAB – Distribucija MAB – Eliminacija MAB – Receptorsko posredovana endocitoza – Model tarčno posredovane farmakokinetike III. Farmakodinamika MAB – Mehanizem delovanja MAB IV. Zaključek Pregled • Protitelesa oz. imunoglobulini (Ig) so proteini imunskega sistema, ki služijo prepoznavanju in nevtralizaciji tujih antigenov (največkrat bakterij in virusov) • Monoklonska protitelesa (MAB) so protitelesa, pridobljena iz enega samega klona limfocitov B, usmerjena pa so proti enemu antigenu Protitelesa 2 • V zadnjih 20 letih uveljavitev MAB pri zdravljenju različnih stanj • Velika specifičnost/selektivnost in nizka toksičnost • Najpogostejše indikacije – Onkologija – Hematologija – Vnetne bolezni – Avtoimune bolezni • Mehanizem delovanja – Direktni učinek na tarčo in/ali – Indirektni učinek na tarčo preko imunskega sistema Monoklonska protitelesa • Do septembra 2016 registriranih – FDA: 57 MAB – EMA: 47 MAB • Na področju onkologije do septembra 2016 registriranih – FDA: 29 MAB – EMA: 22 MAB • Trenutno v različnih fazah razvoja zdravil več kot 500 MAB European Medicinal Agency, dostop 09/2016 Food and Drug Administration, dostop 09/2016 Monoklonska protitelesa • Sestavljeni so iz dveh identičnih težkih in lahkih verig – Lahko verigi: κ in λ – Težki verigi: γ, μ, α, δ in ε – Na podlagi težkih verig ločimo pet razredov imunoglobulinov: IgA, IgD, IgE, IgG in IgM – Prevladujoči razred v humanem serumu je IgG Struktura MAB 3 • Težki in lahko verigi sestavljata variabilno in konstantno regijo – Variabilna regija odgovorna za vezavo antigena – Konstantna regija odgovorna za uničevanje antigena Struktura MAB • Vsa terapevtska monoklonska protitelesa so IgG • Proizvodnja poteka večinoma s tehnologijo rekombinantne DNK Keizer RJ et al. Clin Pharmacokinet 2010; 48(8): 493-507 Terapevtska MAB Tip MAB Sestava Zdravila Murina Mišje protitelo Ibritumomab tiuksetan Himerna 60-70% človeško protitelo (humana konstantna regija in mišja variabilna regija) Rituksimab, cetuksimab Humanizirana 90-95% človeško protitelo (humano protitelo z mišjo CDR regijo) Trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, obinituzumab, pembrolizumab Humana 100% humano protitelo Panitumumab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, denozumab Farmakokinetika MAB 4 • Aplikacija MAB največkrat intravenska – Prednosti: 100% biološka uporabnost, hitra dostava v sistemski krvni obtok, dosežemo visoke serumske koncentracije, možnost aplikacije večjih volumnov – Omejitve: potrebna hospitalizacija, hitra infuzija poveča tveganje za neželene učinke • Možna tudi subkutana ali intramuskularna aplikacija – V primeru s.c./i.m. aplikacije, absorbcijo omogoča limfatični sistem – Maksimalne koncentracije pri s.c./i.m aplikaciji dosežene v nekaj dneh (pri i.v. v nekaj minutah) – Biološka uporabnost od 50-100% Maillet A et al. Pharm Res 1994; 25: 1318-1326 Cortez-Jugo C et al. Biomicrofluidics 2015; 9: 052603 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Aplikacija in absorbcija MAB • Redkeje intravitrealna aplikacija – Bevacizumab – Uporaba pri starostni degeneraciji rumene pege • Pulmonalna aplikacija za ciljano dostavo MAB (npr. rak pljuč) je v fazi testiranja • Intratekalna aplikacija: eksperimentalna uporaba (rituksimab, trastuzumab) • Peroralna aplikacija ni možna – Denaturacija v kislem pH želodca, proteolitična razgradnje v GI traktu ter slaba difuzija preko GI epitelija (zaradi velikosti in polarnosti MAB) Maillet A et al. Pharm Res 1994; 25: 1318-1326 Cortez-Jugo C et al. Biomicrofluidics 2015; 9: 052603 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Aplikacija in absorbcija MAB • Glavna mehanizma distribucije MAB sta: – Konvekcija: >98% – Receptorsko posredovana endocitoza: • Velikost MAB in hidrofilna narava molekul ovira distribucijo v periferna tkiva, zato ima večina MAB majhne volumne distribucije (V D ) – V D (MAB) primerljivi z volumnom plazme – Koncentracija IgG v plazmi je približno 10× višja kot koncentracija v perifernih tkivih Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Distribucija MAB 5 • V centralni živčni sistem (CŽS) je distribucija MAB zelo nizka – Koncentracija IgG v plazmi je približno 500× višja kot koncentracija v CŽS • Prehajanje MAB preko možganske ovojnice višje pri nekaterih stanjih, ki povečajo propustnost hematoencefalne bariere: – Možganski tumor (glioblastoma multiforme): – Primarni limfom CŽS – Možganske metastaze Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Distribucija MAB • RENALNA ELIMINACIJA – Filtracija v urin primarna pot za eliminacijo manjših molekul – Relativno nepomembna za eliminacijo MAB, saj velikost IgG preprečuje učinkovito filtracijo skozi glomerule • SEKRECIJA V ŽOLČ – Ena od poti eliminacije IgA (približno 3%) – Nepomembna pot za eliminacijo IgG • BIOTRANSFORMACIJA – Metabolizem ali katabolizem – Eliminacija IgG poteka večinoma preko intracelularnega katabolizma preko receptorsko posredovane endocitoze – Natančno anatomsko mesto katabolizma še ni ugotovljeno Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Poti eliminacije MAB • Razpolovni čas IgG je precej daljši kot razpolovni čas ostalih Ig – ~23 dni IgG in 3-6 dni IgA, IgD, IgE, IgM – Eliminacija je koncentracijsko odvisna – očistek je višji pri nižjih odmerkih • Razpolovni čas je odvisen od afinitete Ig do FcRn – FcRn = Neonatalni Fc receptor oz. Brambell-ov receptor – FcRn „knockout“ miške imajo 10-15× višjo eliminacijo IgG, brez spremembe v eliminaciji ostalih imunoglobulinov – FcRn kaže večjo afiniteto za MAB z višjo stopnjo „humaniziranosti“: razpolovni čas mišje MAB < himerno MAB < humanizirano MAB < humano MAB Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Eliminacija MAB 6 • RPE je posledica interakcije med MAB in farmakološko tarčo (receptor/antigen) • RPE odraža tarčno posredovano eliminacijo – Interakcija med protitelesom in tarčo pomembno vpliva na farmakokinetiko MAB – Tarčno posredovana eliminacija je po svoji definiciji nasitljiva (končne količine tarče) – Model tarčno posredovane farmakokinetike (TMDDM) Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Receptorsko posredovana endocitoza (RPE)  TMDDM je matematični model, ki opisuje nelinearno kinetično obnašanje molekule  Velja za molekule, ki se v velikem deležu z visoko afiniteto vežejo na neko tarčo, tako da se ta interakcija odraža na farmakokinetičnih lastnostih molekule Tabrizi et al. Drug Discov Today 2006; 11:81-88 Model tarčno posredovane farmakokinetike Target mediated drug disposition model - TMDDM • Najpogostejše indikacije za uporabo MAB – Onkologija – Hematologija – Vnetne bolezni – Avtoimune bolezni • Glavne skupine mehanizmov delovanja MAB 1. Imunotoksikoterapija s t.i. „nevtralizirajoča“ MAB 2. Eliminacija tarčnih celic 3. Sprememba celičnih funkcij 4. Tarčna dostava zdravil Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Farmakodinamika MAB 7 1. Imunotoksikoterapija z nevtralizirajočimi oz. „antiligand“ MAB) – Pasivna imunizacija z MAB z namenom preprečitve delovanja toksina, strupa ali endogenega liganda (npr. VEGF, TNF) – MAB se veže na topni ligand ter povzroči spremembo PK/PD liganda – Uporaba pri zastrupitvah, imunomodulaciji (vezava citokinov) in prekomernem odmerjanju nekaterih zdravil – Onkološka MAB: bevacizumab, infliksimab Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Mehanizem delovanja MAB 2. Eliminacija tarčnih celic – Vezava na celične proteine in uničenje tarčnih celic preko različnih efektorskih mehanizmov – Učinkovitost odvisna od več faktorjev – Variacije v ekspresiji tarče in/ali ekspresiji receptorjev, lahko vodijo v interindividualno variabilost v farmakodinamiki protiteles – Onkološka MAB: rituksimab, trastuzumab, cetuksimab, alemtuzumab Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Mehanizem delovanja MAB 3. Sprememba celičnih funkcij – Najpogosteje preko blokade receptorja – Ne-onkološka MAB: abciksimab, baziliksimab, daklizumab, efalizumab, sicer tudi rituksimab in cetuksimab 4. Tarčna dostava zdravil – Najredkejši (in najmanj uspešen) mehanizem delovanja MAB – Konjugati MAB s toksini (kemoterapevtiki, radioizotopi, biološkimi toksini) – Uporaba visoke specifičnosti in selektivnosti MAB za tarčno dostavo toksinov – Onkološka MAB: gemtzumab ozogamicin, tozitumomab z izotopom joda 131 I, ibritumomab tiuksetan, brentuximab vedotin, trastuzumab emtazin Wang W et al. Clinical Pharmacol Ther 2008; 84: 548-558 Lobo ED et al. J Pharm Sci 2004;93: 2646-2668 Mehanizem delovanja MAB 8 • Najpopularnejša skupina novih zdravil, zlasti v onkologiji • Velika specifičnost, nizka toksičnost, visoka cena • Humana > humanizirana > himerna > murina • Večina MAB apliciramo i.v., redkeje s.c. • Slabo prehajanje v CŽS • Dolg razpolovni čas → odmerjanje na 14 ali 21 dni "TAKE-HOME MESSAGE" 9 prof. dr. Vita Dolžan, dr. med. Farmakogenetika v onkologiji - vloga genskih polimorfizmov Laboratorij za farmakogenetiko, Inštitut za biokemijo Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani vita.dolzan@mf.uni-lj.si VARIABILNOST ODZIVA NA ZDRAVILA: Prepreka učinkovitemu zdravljenju Kompleten odgovor Parcialen odgovor Ni odgovora Neželeni učinki Izbira in odmerjanje kemo/radioterapije temelji na: - značilnostih tumorja - značilnostih bolnika (BSA, funkcija jeter, ledvic, zmogljivost) - pričakovanem odzivu Variabilnost odziva na zdravljenje Genetski dejavniki gostitelja / tumorja • encimi • prenašalci • tarče zdravil Okoljski dejavniki • zdravila (interakcije) • prehrana, kajenje • onesnaženje • življensko okolje (stres) Biološki dejavniki Značilnosti Tumorja/bolnika • spol, starost • telesna zgradba • zmogljivost • obolenja, • hormonski dejavniki Zdravilo • odmerek • sodelovanje FARMAKOGENOMIKA 10 VARIABILNOST ODGOVORA NA ZDRAVLJENJE • encimov presnove zdravil • prenašalcev • tarčnih encimov • popravljalnih mehanizmov TOKSIČNOST UČINKOVITO ZDRAVLJENJE NEODZIVNOST GENETSKI POLIMORFIZMI SOMATSKE (TUMORSKE) MUTACIJE BOLNIKA GENSKA VARIABILNOST TUMORJA • prijemališča tarčnega zdravljenja KAJ JE GENETSKI POLIMORFIZEM ? • prisotnost dveh ali več alelov na lokusu - Polimorfizem posameznih nukleotidov (single nucleotide polymorphisms - SNPs) - Spremembe števila kopij (copy number variations - CNVs) Gen …tcgaGatgg… …tcgaTatgg… Nukleotidno zaporedje G > T …Ser Asp Trp … …Ser Ile Trp … AK zaporedje Vpliv genetske varibilnosti na nivo proteina in encimsko aktivnost 11 RAZLIČEN ODZIV NA ZDRAVILO variabilnost odziva na zdravilo NEODZIVNOST UČINKOVITO ZDRAVLJENJE TOKSIČNOST variabilnost plazemskih koncentracij Farmakodinamika Farmakokinetika Tarče zdravil in njihovih signalnih poti Prenašalci zdravila GENSKA VARIABILNOST V PRESNOVI ZDRAVIL Encimi presnove zdravil (Faza I in II) CYP2C9 varfarin, etopozid ciklofosfamid, Ifosfamid, tamoksifen CYP2C19 Klopidogrel Ciklofosfamid Ifosfamid Tamoksifen talidomid CYP2D6 Kodein, Oksikodon Tramadol, Tamoksifen CYP3A Taksani Etopozid Tenipozid Docetaksel, paklitaksel Irinotekan Vinblastin Vinkristin Ciklofosfamid Ifosfamid, Tiotepa Gefitinib, erlotinib ENCIMI 1. FAZE PRESNOVE ZDRAVIL CYP2B6 ciklofosfamid Ifosfamid CYP2C8 paklitaksel DPYD kapecitabin fluorouracil ENCIMI 2. FAZE PRESNOVE ZDRAVIL GST: Spojine platine melfalan, busulfan BCNU Ciklofosfamid Klorambucil Antraciklini ROS UGT1A1 Irinotekan UGT1A7 irinotekan UGT2B15 tamoksifen TPMT 6-merkaptopurin, azatioprin, 6-tiogvanin 12 KEMOTERAPEVTIKI, KI POVZROČAJO POŠKODBE DNA Direktno • alkilirajoči citostatiki – kovalentna vezava na DNA – enojni in dvojni prelomi verig, povezave med verigami DNA – analogi dušikovih iperitov, alkilsulfonati, triamini, etilenamini, nitrozosečnine • spojine platine – kovalentna vezava na DNA – povezave znotraj in med verigami DNA – cisplatin, karboplatin, oksaliplatin Posredno • antimetaboliti – analogi nukleozidov – prelomi verig – 5-fluororacil, gemcitabin • inhibitorji topoizomeraz – inhibicija popravljanja DNA – etopozid, irinotekan, topotekan • antraciklini – inhibicija popravljanja DNA – doksorubicin MEHANIZMI POPRAVLJANJA POŠKODB DNA Popravljanje z izrezovanjem baze (base excision repair, BER) •poškodovane/spremenj ene baze •enojni prelomi verig •XRCC1, OGG1 Popravljanje z izrezovanjem nukleotidov (nucleotide excision repair, NER) •večje strukturne nepravilnosti •povezave znotraj verige DNA •ERCC1, ERCC2 Homologna rekombinacija (homologous recombination repair, HRR) •dvojni prelomi verig •povezave med verigami DNA •XRCC3, NBN, RAD51 Translezijske polimeraze (sinteza preko poškodb) •povezave med verigami DNA •REV1, REV3L Poškodbe DNA Popravljanje nekomplementarnosti (mismatch repair, MMR) •povezave nekomplementarnih baz FARMAKOGENOMIKA V ONKOLOGIJI Genetski polimorfizmi v poteh: • presnove in delovanja kemoterapevtikov • popravljanja poškodb DNA  napoved odgovora na zdravljenje in preživetja Complete response Partial response Non responsive Severe adverse reaction 13 Zdravilo Biomarker Ogrožena skupina Merkaptopurin TPMT TPMT IM ali PM Tiogvanin TPMT TPMT IM ali PM Azatioprin TPMT TPMT IM ali PM Cisplatin TPMT TPMT IM ali PM Fluorouracil DPYD Pomanjkanje DPD Kapecitabin DPYD Pomanjkanje DPD Irinotekan UGT1A1 UGT1A1*28 homozigoti Nilotinib UGT1A1 UGT1A1*28 homozigoti Pazopanib UGT1A1 UGT1A1*28 homozigoti FDA: Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling - izbor: Onkologija, genetski polimorfizmi zarodnih celic IM ali PM – vmesni ali slabi metabolizatorji NA DOKAZIH TEMELJEČA FARMAKOGENOMSKA PRIPOROČILA CPIC DPWG EU projekt Obzorja 2020: U-PGx www.upgx.eu Prospektivna, multicentrična, cross-over študija Preemptivno genetsko testiranje za 50 parov gen-zdravilo Prilagojeno zdravljenje : Standardno zdravljenje - prilagajanje zdravljenja po priporočilih DPGWG - sledenje (neželeni učinki, farmakoekonomika, odnos) ONKOLOGIJA: - UGT1A1- irinotekan - DPYD- kapecitabin - DPYD- 5-fluorouracil - DPYD- tegafur - CYP2D6-tamoksifen TPMT – že v klinični praksi v EU - 6-merkaptopurin, tiogvanin 14 TPMT – 6- merkaptopurin, azatioprin, tiogvanin Polimorfizmi TPMT: ↑tveganje za mielosupresijo • Priporočila CPIC in DPWG CPIC Guideline for mercaptopurine / thioguanine and TPMT Start with reduced doses of thioguanine/mercaptopurine for patients with one nonfunctional TPMT allele, or drastically reduced doses for patients with malignancy and two nonfunctional alleles; adjust dose based on degree of myelosuppression and disease-specific guidelines. Consider alternative nonthiopurine immunosuppressant therapy for patients with nonmalignant conditions and two nonfunctional alleles. DPWG Guideline for mercaptopurine / thioguanine and TPMT Select an alternative drug or reduce the initial dose of azathioprine for patients carrying one or two inactive TPMT alleles. TPMT - merkaptopurin / tiogvanin DYPD– fluoropirimidini Polimorfizmi DYPD: 3 % homozigotov, 17 % heterozigotov ↑tveganje za mielosupresijo KAPECITABIN TEGAFUR 15 CPIC Guideline The CPIC Dosing Guidelines for fluoropyrimidines (i.e. 5- fluorouracil, capecitabine or tegafur) recommends an alternative drug for patients who are homozygous for DPYD non-functional variants - *2A (rs3918290), *13 (rs55886062), and rs67376798 A (on the positive chromosomal strand) - as these patients are typically DPD deficient. Consider a 50% reduction in starting dose for heterozygous patients (intermediate activity). DPWG Guideline Select an alternate drug for DPYD poor metabolizer patients, and reduce dose (by 50%) or select an alternate drug for DPYD intermediate metabolizer. DPYD – 5‘-fluorouracil, kapecitabin, tegafur Direktno • alkilirajoči citostatiki – kovalentna Posredno • antimetaboliti – analogi nukleozidov – prelomi cin UGT in presnova irinotekana (inhibitor topoizomerase I) UGT1A1 *28 30 % heterozigotov 6 % homozigotov DPWG Guideline for irinotecan and UGT1A1 Reduce the starting dose of irinotecan for UGT1A1*28 homozygous patients receiving more than 250 mg/m 2 . PRO Guideline for irinotecan and UGT1A1 French National Pharmacogenetics Network (RNPGx) and Group of Clinical Onco-pharmacology (GPCO- Unicancer) : reduce the dose of irinotecan in patients with UGT1A1 *28/*28 genotype; high-dose irinotecan (>=240 mg/m2) only be prescribed to patients with the UGT1A1*1/*1 genotype. UGT1A1*28 – irinotekan 16  UM – ultrahitri metabolizatorji (ultrarapid m.) ( duplikacija gena: 2-13 kopij)  1-2% bele rase, 1% Slovencev* 3.5-7% Špancev, 29% Etiopijcev  EM – hitri metabolizatorji (extensive m.) 2 aktivna alela  IM – vmesni metabolizatorji (intermediate m.) 1 manj aktiven & 1 neaktiven alel PM – slabi metabolizatorji (poor m.)  2 neaktivna alela  5-10% bele rase, 7% Slovencev* N H H C NH 2 + NH 2 CYP2D6 aktivni aleli *1, *2, *35 neaktivni aleli (*0) *3, *4, *5, *6, *7, *8, *12, *13, *14, *15, *16, *18, *19, *20, *21, *38 .... aleli z duplikacijo gena *1x2, *2x2, *4x2 manj aktivni aleli *9, *10, *17, *41 * Dolžan V in sod. 1995 •zelo polimorfen; > 130 alelov • SNP , insercije/delecije, delecije gena, duplikacije gena CYP2D6 • 2-5 % vseh P450 v jetrih • presnova - inaktivacija > 30 zdravil: antidepresivi, antipsihotiki, … • aktivacija prozdravil: kodein, tramadol, oksikodon, tamoksifen UM •ultra hitra presnova • neučinkovitost običajnih odmerkov • toksičnost pro- zdravil (kodein, oksikodon, tramadol) PM •počasna presnova • povečano tveganje ADR ob običajnih odmerkih • neučinkovitost /manjša učinkovitost pro-zdravil (kodein, oksikodon, tramadol, tamoksifen) EM: 10 – 200X hitrejša presnova kot PM CYP2D6 in aktivacija tamoksifena CP1229323-3 Nasprotujoči si rezultati kliničnih študij in meta analiz - genetsko testiranje možno, se izvaja v nekaterih državah - TDM: določanje konc. endoksifena 17 Primer: zdravljenje malignega mezotelioma gemcitabin pemetreksed cisplatin in ali •analog nukleozidov •inhibira RRM1 in sintezo nukleotidov •ustavi rast tumorja vgradi se v DNA in ustavi sintezo, novi nukleotidi ne nastajajo in se ne morejo vgraditi v DNA  vodi v apoptozo •analog folne kisline •inhibira encime folatne poti •inhibira sintezo DNA in RNA •vpliva na metilacijo DNA •analog platine •povzroča poškodbe na DNA povezave v/med verigami DNA •prepreči podvojevanje in prepisovanje DNA KLINIČNO-FARMAKOGENOMSKI MODELI ZA BOLNIKU PRILAGOJENO ZDRAVLJENJE Klinično-farmakogenetski indeks Cisplatin + Spremenljivka Slabši odgovor Vrednost v modelu Gemcitabin (n = 137) C-reaktivni protein >23 mg/l 0,3 histološki tip sarkomatoidni 1,1 RRM1 rs1042927 vsaj en polimorfni alel 0,6 ERCC2 rs13181 vsaj en polimorfni alel 0,2 XRCC1 rs25487 vsaj en polimorfni alel 0,1 ERCC1 rs3212986 vsaj en polimorfni alel 0,8 ECOG stanje zmogljivosti 2 0,3 Pemetreksed (n = 57) C-reaktivni protein >23 mg/l 2,4 MTHFD1 rs2236225 vsaj en polimorfni alel 0,9 ABCC2 rs2273697 homozigoti za normalen alel 0,6 Analiza polimorfizmov v poteh presnove, tarč in popravljanja DNA 18 gemcitabin pemetreksed cisplatin in ALI Klinično-farmakogenetski model CRP histološki tip ECOG RRM1 ERCC2 ERCC1 XRCC1 CRP MTHFD1 ABCC2 vrednosti 0 – 3.9 vrednosti 0 – 3.4 Algoritem za prenos v klinično prakso • Model: standardna kombinacija pemetreksed+cisplatin učinkovita pri 55,4 % bolnikov • zdravljenje po algoritmu bi bilo učinkovito pri 87,1 % bolnikov • potrebna validacija v prospektivni študiji bolnik z MM klinične značilnosti genotipizacija napovedan odgovor na zdravljenje Pemetreksed < 2.7 Gemcitabin < 0.75 klinični dejavniki/ označevalci toksičnosti Pemetreksed < 2.7 Gemcitabin > 0.75 pemetreksed Pemetreksed > 2.7 Gemcitabin < 0.75 gemcitabin Pemetreksed > 2.7 Gemcitabin > 0.75 klinični dejavniki/ označevalci toksičnosti Zaključki • Priporočila CPIC / DPWG za nekatere kemoterapevtike, razlike v stopnji implementacije v klinično prakso med državami • Projekt U-PGx: preemptivno farmakogenomsko testiranje • Klinično-farmakogenosmki modeli - omogočajo napoved odziva na zdravljenje na podlagi kombinacije genetskih in kliničnih dejavnikov in izdelavo algoritmov za izbor ustreznega zdravila ali odmerka. Pristop uporaben tudi pri drugih oblikah raka, kjer obstaja več možnosti zdravljenja bolnik polimorfizmi in klinični podatki izbor / prilagoditev zdravljenja varnejše / uspešnejše zdravljenja 19 CILJ: BOLNIKU PRILAGOJENO ZDRAVLJENJE • PharmGKB: https://www.pharmgkb.org/index.jsp • Priporočila FDA: http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Ph armacogenetics/ucm083378.htm • Cytochrome P450 drug interaction table http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ 20 Vloga farmakogenomike pri izbiri personalizirane terapije raka Doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med., spec. internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana DIO 2016 61 Vsebina • Opredelitev pojmov farmakogenetika in farmakogenomika • Opredelitev pojmov neusmerjeno/stratificirano/personalizirano zdravljenje • Predstavitev t.i. 'basket' in 'umbrella trials' • Predstavitev master protokola za personalizirano terapijo za enega bolnika • Rezultati dosedanjih in protokoli bodočih raziskav v personalizirani medicini DIO 2016 62 FARMAKOGEN ETIKA FARMAKOGENOMIKA Kako variacija v enem genu vpliva na metabolizem zdravila in odgovor/str. učinke na določeno zdravilo Kako cel genom (vsi geni) vpliva na odgovor na določeno zdravilo SNP ‚drug mtb‘ 1956 pom. G6PD, 1957 terminus Genome-, transcriptome- and proteome- wide levels (50 different tumor types and/or subtypes ) Variacija DNA sekvence Variacija DNA in RNA karakteristik drug response drug response DIO 2016 63 21 Zgodovina farmakogenomike • Human Genome Project (1990-2003- dokončan ob 50. letnici odkritja dvojnega heliksa DNA) • 97 % genoma nima znane funkcije • Med osebki so razlike v 0,1 % DNA • Odkrili so, da človeški genom vsebuje 1,42 milijonov SNP (SNiPov) • Raziskovanje se je preusmerilo iz redkih monogenskih na pogoste genetsko kompleksne bolezni (rak, ...) • Cancer Genome Atlas 2006 • International Cancer Genome Consortium (89 Cancer Genome Projects) https://unlockinglifescode.org/sites/default/files/2003.jpg DIO 2016 64 https://lh6.googleusercontent.com/W6wEhvfIvV4UXBMBpULdvoGPPlWA AT0hbaKXWySSg1CXELsW_VwXaTq- XUJRG2OAA5ZL58v_NJFoe56pFDUJML7ZfcBflL7ft-wbw-2AeZ8wf_Q1- LYANW0s http://www.barrykidd.com/wp- content/uploads/2013/08/mapping-the-human- genome.jpg DIO 2016 65 FARMAKOGENO MIKA FARMAKOGENET IKA PERSONALIZIRA NA MEDICINA (personalized/pr ecision medicine) Uporaba za klinično obravna vo posamez nega bolnika “The right medicine for the right patient at the right time”. ESMO Izbira zdravljenja na podlagi individualnih genetskih podatkov Biološki ali molekularni testi na tumorju (identifikacija TARČE) 'somatske mutacije' SNP - variacije v genih za mtb zdravila 'germline mutacije' varno, učinko vito DIO 2016 66 22 Določeno zdravilo je učinkovito le pri polovici oseb z isto dg. http://1.bp.blogspot.com/-zibEEqAnpXY/UIKta55ylGI/AAAAAAAAFC8/VdOOybvsIKk/s640/img3.jpg DIO 2016 67 DIO 2016 68 Vloga farmakogenomike: prilagajanje zdravljenja bolnikovim unikatnim genetskim značilnostim! DIO 2016 69 23 http://image.slidesharecdn.com/pharmacogenomics-120401020533- phpapp01/95/pharmacogenomics-2-728.jpg?cb=1333245982 Personalizirana medicina Pričakovanja glede farmakogenomike • Premik iz empiričnega populacijskega zdravljenja v stratificirano zdravljenje • Preprečevanje neželenih učinkov terapije • Preprečevanje interakcij zdravil (npr. CYP2D6-počasni in hitri metabolizatorji) • Iskanje genetskih/molekularnih tarč v DIO 2016 70 GENOMSKA OKVARA: TARČNO ZDRAVLJENJE • TUMORJI: Molekularna karakterizacija, poznavanje molekularnih poti, ki vodijo v nastanek in širjenje raka • Genomske razlike med normalnim in tumorskim tkivom: razvoj tarčnih zdravil za številne rake; preživetja,  kvalitete življenja • Primeri: HER2+ rak dojke; trastuzumab; GIST: c-kit • Maligni melanom: BRAF mutacija, vemurafenib • Znana genomska okvara: napove, katere skupine bolnikov bi lahko imele dobrobit tarčnega zdravljenja • Prediktivni dg. testi ('companion diagnostics'): izbira bolnikov za tarčno th. • Težave: večina metastatskih bolnikov vseeno postane rezistentnih oz. progredira DIO 2016 71 NEUSMERJE NO ZDRAVLJENJ E (za vse enaka th.) One-size-fit- all medicine KEMOTERAP IJA (vsi) USMERJENO ZDRAVLJENJE Stratified medicine molekularna sprememba: TARČNO ZDRAVLJENJE določene populacije INDIVIDUALIZIRA NO ZDRAVLJENJE Personalized medicine /Precision medicine izbira najbolj optimalne terapije za enega bolnika (individualno) ‚right drug - to right patient‘ Primer: rak dojke DIO 2016 72 24 Stratified medicine Trenutno prevladujoč model izbire zdravljenja Ima 2 modela skrining programov molekularnih procesov v tumorju BASKET TRIALS (bucket) UMBRELLA TRIALS DIO 2016 73 BASKET TRIALS Več rakov - eno zdravilo DIO 2016 74 http://www.roche.com/dam/jcr:39709678-5b5b-4f6f-babc- aded7bbcd1d8/en/dts_2.jpg Več rakov - eno zdravilo/komb. zdravil DIO 2016 75 25 http://www.roche.com/dam/jcr:473dca43-b5f3-4bd6-8c3a- a08f62785881/en/dts.jpg DIO 2016 76 En rak – več zdravil DIO 2016 77 Vrsta klinične raziskave Basket (or bucket) trial Umbrella trial Definicija raka Aberantni genetski podpis Biomarkerski podpis Lokacija ali histologija raka Testiranje molekularne spremembe 1 molekularna sprememba pri številnih tipih tumorja več molekularnih sprememb pri enem tipu tumorja Število podskupin Ena (en biomarker) Multiple (na podlagi biomarkerja) Število zdravil Eno ali več za eno mutacijo Več zdravil za različne mutacije Določanje biomarkerja Lokalno Centralizirano Analiza učinkovitosti zdravila Vpliv zdravila na vse bolnike (kot ena skupina) Vpliv zdravila po kohortah (stratifikacija po vrstah tumorja) Če v eni kohorti (ne)učinkovit, testiranje v Več študijskih rok Stratifikacija na podlagi biomarkerja Tarčna terapija: identifikacija bolnikov z verjetnostjo odgovora na th. na podlagi analize biomarkerjev En rak, več zdravil Umbrella clinical trial design: biomarker profiling for “matched molecular therapy'' DIO 2016 78 26 DIO 2016 79 Nature, Oct 2015 'Enrichment strategy' – za biomarkerje z visoko prevalenco DIO 2016 80 MASTER PROTOCOL za razvoj zdravil –precision-oncology strategy - ‚finding the trial for the patient‘ 1. STOPNJA -vključevanje bolnikov -testiranje molekul. profila tumorja 2. STOPNJA razporeditev v raziskavo Bolniki (klinično ustrezni) Molekularni profil tumorja Multidisciplinarni pregled tumorskih biomarkerjev (‚actionability‘) ‚actionable‘ fenotip Testiranje biomarkerja ‚no actionable‘ fenotip Odkrivanje/validacij a biomarkerja raziskava raziskava Močna napovedna hipoteza Dodelan protokol študije Pozen razvoj Preiskovan a tarča Stopenjski pristop Ena roka Zg. razvoj Standard no zdravljenj e Neznan a tarča Stopenjs ki pristop Brez selekcije Zg. faza Zunan je razisk ave Druga zdravi la Zavest na privoli tev Zavestna privolitev Zunanja privolitev Povzeto po Biankin, Nature 2015 TENT PROTOCO L DIO 2016 81 'ADAPTIVE STUDY DESIGN' Med samim potekom raziskave se lahko potek raziskave spremeni: -po analizi podatkov -med sprotnim spremljanjem podatkov TUMOR tipa A (rak pljuč) Molekularna analiza tumorja BIOMARK ER 1 BIOMAR KER2 BIOMAR KER 3 BIOMAR KER 4 ZDRAVI LO 1 ZDRAVI LO 2 ZDRAVI LO 3 ZDRAVI LO 4 ANA LIZA STOP Redefini cija študijske populaci je SUB- STUDY ZDRAVI LO 4 SUB- STUDY ZDRAVIL O 4 EXTENDE D STUDY 27 Vloga politike pri personalizirani medicini • Velik interes pri velikih centrih, ki zdravijo raka in pri financerjih • Predsednik ZDA Barack Obama je v letu 2016 namenil 755 mil $ za Cancer Moonshot Initiative • Here’s the ultimate goal: To make a decade’s worth of advances in cancer prevention, diagnosis, and treatment, in five years. • za t.i. precision medicine 215 milijonov $, od tega 130 mil $ za National Cancer Institute (genetski podatki milijona prostovoljcev) • Za FDA 75 mil. $, ''virtual" Oncology Center of Excellence http://s2.reutersmedia.net/resources/r/?m=02&d=2016020 1&t=2&i=1114078526&w=780&fh=&fw=&ll=&pl=&sq=&r=L YNXNPEC101OG DIO 2016 82 https://www.whitehouse.gov/sites/whitehouse.gov/files/images/president- obama-delivers-remarks-small.jpg CILJI 'Moonshot Initiative' DIO 2016 83 Vzpostaviti mrežo za usmerjanje bolnikov klinične v raziskave (pre-registrirani, genetski profil raka) IMUNOTERAPIJA (translational network science) 'DRUG RESISTANCE') Ustvariti register 'NATIONAL DATA ECOSYSTEM' -prosto dostopen PEDIATRIČNI RAKI 'driverji raka' Minimizacija izčrpavajočih STRANSKIH UČINKOV PREVENTIVA, ZGODNJA DETEKCIJA tobak, SVIT, HPV vakcinac., dedni raki Raziskave na ARHIVIRANIH TKIVIH preteklih bolnikov Ustvaritev 3D ATLASA RAKA Nove tehnologije raka (diagnostika, dostava zdravil) Dejstva o personalizirani medicini • Lung Cancer Mutation Consortium (16 centrov v ZDA), iščejo ‚driver‘ mutacije pri adenoca. pljuč • Stratification in Colorectal Cancer program (S-CORT), VB (6,6 mio $) – genomska analiza 2000 bolnikov s CRC • Kritika (Tannock): 30-40 neodvisnih raziskovalnih programov, ki proučujejo isti pristop (personalizirano medicino) – neracionalna poraba denarja, časa bolnikov in raziskovalcev? DIO 2016 84 28 Klinična raziskav a Protokol Skrining populacija Bolniki z genetskim profilom Bolniki z mutacijo za ev. tarčno th. Bolniki prejeli ujemajočo terapijo Glavni cilj SHIVA trial (Francija ) Randomizacij a: Ujemajoča tarčna terapija ali zdravnikova izbira Metastatski solidni raki 741 67 % 40 % 13 % PFS ni razlike Lung Cancer Mutatio n Consorti um Testiranje za driver mutacije metast. adenoca. pljuč Študija I: 1007 Študija II: 1315 73 % 70 % 46 % 40% (14 %) 26 % 10%  OS pri mutiranih zdravljenih s tarčno terapijo SAFIR-01 Genetski profili M. rak dojk: 423 70 % 46 % 13 % 4 PR, 9 SD MDA study Gensko sekvencionir anje Napredovali raki 2601 71 % 30 % 3 % - Princess Sekvencionir Napredovali 87 % 50 % (20 %) 4 % RR: 20 vs. Povzeto po Tannock; NEJM 2016 DIO 2016 85 • N=741, PS=0-1 • Metastatski solidni raki, refraktarni na standardno zdravljenje • Biopsija metastatske lezije • Določili so molekularni profil tumorja • Vključili so le bolnike z molek. sprembami v eni od treh poti: hormonski receptorji, PI3K/AKT/mTOR, RAF/MEK • Prejeli so eno od tarčnih terapij: erlotinib, lapatinib plus trastuzumab, sorafenib, imatinib, dasatinib, vemurafenib, everolimus, abiraterone, letrozole, tamoxifen • Randomizacija 1:1, tarčno vs. kontrolna grupa (po izbiri zdravnika) • Možen crossover • Primarni cilj: PFS DIO 2016 86 DIO 2016 87 29 REZULTATI: ni razlike v PFS med obema rokama (2,3 vs. 2 meseca). ZAKLJUČEK: molekularna tarčna zdravila naj se ne uporabljajo izven registrirane indikacije (off – label use) Potrebno je vključevanje v klinične raziskave, da se ugotovijo prediktivni biomarkerji učinkovitosti. DIO 2016 88 Npr. mutacija PI3KCA in sočasna mutacija KRAS:  učinkovitost inhibitorjev PI3KCA Sočasno inhibitor BRAF+inhibitor MEK: učinkovitost točkovni mutaciji BRAF (Val600Glu) prediktivni biomarkerji učinkovitosti RAK DOJKE, N=423 DIO 2016 89 • The Lung Cancer Mutation Consortium (study I) • ZDA, 2009-2014, 1007 bolnikov, adenoca, testiranje na 10 onkogenih driverjev, multiplexed genotyping platforms • 773 je imelo dovolj tkiva za določitev 10 driverjev • Od 773 je 64 % bolnikov imelo ‚actionable drivers‘ *25% KRAS; 17% EGFR (senzitivne na TKI), DIO 2016 90 30 median overall survival of 3.5 vs. 2.4 vs. 2.1 years (P < . 001 HR 0.68 [95% CI, 0.53-0.9] Expanded Genomic Testing in Lung Adenocarcinoma Expands the Survival Benefit DIO 2016 91 Stratification in CRC *FOCUS4 *new cohors, when new biomarkers or novel agents found (only amendement, not a new trial) DIO 2016 92 DIO 2016 93 31 DIO 2016 94 NCI-Molecular Analysis for Therapy CHoice (NCI-MATCH) • Multipli raki (solidni in limfomi, 4 najpogostejši raki, 25% iz redkih rakov!), rezistentni na th. • 25 rok (max. 35 bolnikov/roko), biopsija na 5000 bolnikih • Molekularna analiza bolnikovega tumorja, če najde mutacijo, za katero obstaja zdravilo (“actionable mutation”) in izbere tarčno terapijo • Zdravila: FDA odobrena +študijska, ki so pokazala učinek • CILJ: response rate in TTP v določenem molekularnem profilu ne glede na izvor tumorja • Poteka v ZDA, pričetek 2015, prva analiza po 500 vključenih bolnikih: samo 9% ima mutacije z možnostjo th., 42 dni do rezultata testa genskega testiranja! https://www.cancer.gov/about- cancer/treatment/clinical-trials/nci- supported/nci-match# DIO 2016 95 DIO 2016 96 VIR: ESMO 2016 32 Arm Target Drug(s) A EGFR mut Afatinib B HER2 mut Afatinib C1 MET amp Crizotinib C2 MET ex 14 sk Crizotinib E EGFR T790M AZD9291 F ALK transloc Crizotinib G ROS1 transloc Crizotinib H BRAF V600 Dabrafeni b+trameti nib I PIK3CA mut Taselisib N PTEN mut GSK2636 771 P PTEN loss GSK2636 S1 NF1 mut Trametinib S2 GNAQ/GNA1 1 Trametinib T SMO/PTCH1 Vismodegib U NF2 loss Defactinib V cKIT mut Sunitinib W FGFR1/2/3 AZD 4547 X DDR2 mut Dasatinib Y AKT1 mut AZD 5363 Z1A NRAS mut Binimetinib Z1B CCND1,2,3 amp Palbociclib Z1D dMMR Nivolumab 24 rok NCI MATCH trial (maj 2016) https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical- trials/nci-supported/nci-match#1 Arm Target Drug(s) DIO 2016 97 Intratumorska heterogenost - samo ena biopsija tumorja lahko podceni genski portret. To je glavna prepreka pri personalizirani medicini in razvoju biomarkerjev. Darwinov princip selekcije DIO 2016 98 Actionable mutations zgodnji driver, ubikvitarna somatska mutacija 4 Drivers of heterogenity 3 2 1 Tumor sampling bias Tracking heterogeneity (resistance mechanisms) DIO 2016 99 33 Vir: ESMO 2016 DIO 2016 100 Vir: ESMO 2016 DIO 2016 101 DIO 2016 102 34 Vir: ESMO 2016 DIO 2016 103 DIO 2016 104 Genetske spremembe tumorja zaznamo s ctDNA ctDNA kratki fragmenti DNA:120-200 bp, kratkoživeče t1/2: 2 uri Specifične za tumor Real-time, multilezijske, neinvazivne, cenejše od biopsij? ctDNA je malo v ‚morju‘ wild- type DNA (kot igla v senu) Potrebne zelo natančne metode za detekcijo: digitalna pCR Diaz, Bardelli, JCO 2014 DIO 2016 105 Možne aplikacije ctDNA PO OPERACIJI: če ni ctDNA, je bolnik brez bolezni MINIMALNA REZIDUALNA BOLEZEN: v krvi je prisotna ctDNA MED ZDRAVLJENJEM: ‚real-time‘ spremljanje odgovora na zdravljenje FOLLOW UP: spremljanje odgovora in rezistence REZISTENCA: pojav genetskih sprememb zaradi rezistence na zdravilo DIAGNOZA: genotipizacije ctDNA za določitev profila tumorja Diaz, Bardelli, JCO 2014 ‚in blood veritas‘ 35 Consensus on precision medicine for metastatic cancers: MAP conference (Ann Oncol May 2016); Paris Oct 2015 Uporaba multiplex genomskih in proteomskih analiz za klinično uporabo Namen molekularnih testov: -identifikacija bolnikov za biomarkersko pogojene študije -identifikacija bolnikov za spec. th. v dnevni klinični praksi IDENTIFIKACIJA DRIVERJA: NGS ima dovolj veliko analitično veljavnost VALIDIRANI DRIVERJI PRI POGOSTIH BOLEZNIH: RAK DOJKE: za dnevno prakso: ER, PR, BRCA1/2 za študije še: AKT1, PIK3CA, PTEN, ESR1, FGRF1 RAK PLJUČ: za dnevno prakso: EGFR, ALK, ROS1 za študije še: BRAF, HER2, KRAS, PI3KCA, NTKR, MET (ex 14), AKT1, BRCA1/BRCA2, HRAS, NRAS; rearrangement status of ALK, NTRK; amplification of RET , MET and EGFR; aberrations [mutations or amplifications] in FGFR1/2/3, NOTCH1/NOTCH2 RAK ŽELODCA: za dnevno klinično prakso: HER2 za klinične raziskave še: FGFR2, MET , KRAS, CDK4, CDK6, CDKN2A, EGFR, PIK3CA, PTEN, RNF43), PDL1 ekspresija in MSI DIO 2016 106 Veliki paneli genov vs. standardnim ne izboljšajo izida bolezni bolnikov z metastatskim rakom ctDNA: - ima prepričljivo analitično vrednost za detekcijo 'hotspot mutacij' z metodo digitalne PCR -zaenkrat ni za detekcijo bolnikov z visokim rizikom relapsa OSTALE APLIKACIJE GENOMIKE -detekcija dominantne klonalne spremembe, ki lahko vodi v rezistenco; npr. EGFR T790M mutacija -METODE IDENTIFIKACIJE INTRATUMORSKE HETEROGENOSTI: metoda 'whole genome sequencing ali analiza multiplih biopsij z multigenskimi paneli; obetajoče je tudi ctDNA Consensus on precision medicine for metastatic cancers: MAP conference (Ann Oncol May 2016); Paris Oct 2015 DIO 2016 107 Zaključe k • Farmakogenomika v onkologiji – nesporno se od začetka 21. stoletja vpleta v vsa področja onkologije DIO 2016 108 Napove bolnikov odgovor na terapijo Izbira personalizi rane terapije za 1 bolnika Minimiza cija ali eliminaci ja stranskih učinkov Izboljšanje učinkovitost i th, boljša komplianca bolnikov Bolj racionalen razvoj zdravil, pravilna doza zdravila, odobritev novih zdravil Skrining in monitoring nekaterih bolezni 36 12. Dnevi internistične onkologije 2016 INTERAKCIJE ZDRAVIL PRI ONKOLOŠKIH BOLNIKIH asist. dr. Lea Knez, mag. farm. spec., Univerzitetna klinika Golnik asist. Andreja Eberl, mag. farm. spec., Onkološki inštitut Ljubljana OSNOVNI POJMI INTERAKCIJA • spremenjen učinek zdravila ob sočasnem zdravljenju z zdravili, prehranskimi dopolnili & co, hrano, cigaretnim dimom,… VRSTE INTERAKCIJ • FARMAKODINAMIČNE: npr. interakcije na nivoju podaljševanja QTc intervala • FARMAKOKINETIČNE: npr. interakcije na nivoju presnavljanja preko CYP • Zdravila so lahko substrati, zaviralci (inhibitorji) in/ali pospeševalci (induktorji) za posamezne encime • Zaviralce delimo v močne (>5x povečanje AUC ali >80% zmanjšanje očistka), zmerne (>2x povečanje AUC ali 50-80% zmanjšanje očistka) in šibke (>1,25x povečanje AUC ali 20-50% zmanjšanje očistka) • Poznamo več izooblik encimov, npr. CYP 1A2, 2C9, 2D6, 3A4… PREGLED POTENCIALNIH INTERAKCIJ KDAJ • Ob uvedbi sistemskega zdravljenja raka • Ob vsaki uvedbi drugega novega zdravila KJE • Povzetek glavnih značilnosti zdravil (SmPC) • Podatkovne zbirke interakcij med zdravili RAZLIČNI VIRI – SAME SAME BUT DIFFERENT: Pregled interakcij v zdravljenju z zdravili 223 bolnikov s pljučnim rakom: • Večina (77%) od 1416 potencialnih interakcij je opisana v SmPC protirakavih zdravil, vendar praviloma (90%) ne navajajo posameznih učinkovin temveč skupine zdravil (npr. močni inhibitorji CYP 3A4). • Le 34% potencialnih interakcij je zajeta v vseh 3 vključenih podatkovnih zbirkah. Knez & Čufer, Eur J Cancer 2013 37 POVZETKI GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVIL SEVEDA MORAMO PRED PREDPISOM ZDRAVIL NAJPREJ PREBRATI IN DOBRO POZNATI INFORMACIJE V SmPC ZDRAVILA! POGLAVJA, V KATERIH NAJDEMO PODATKE O INTERAKCIJAH: 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij …ampak tudi v… 4.3 Kontraindikacije 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi …pomembne informacije, predvsem za interpretacijo tudi v… 5.2 F a r m a k o k i n e ti č n e lastnosti Od kod izvirajo podatki o interakcijah med zdravili, ki jih najdemo v SmPC? PODATKOVNE ZBIRKE INTERAKCIJ PLAČLJIVE: • Lexi-Comp drug interaction checker • Stockley‘s drug interactions & herbal medicines interactions • Micromedex PROSTO DOSTOPNE: • Drugs.com: www.drugs.com • WebMDinteractionchecker: http://www.webmd.com/interaction-checker/ DRUGE KORISTNE INFORMACIJE: • Indiana University P450 Drug Interaction Table: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Integrative medicine: http://www.mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine • National Cancer Center for Complementary and Alternative Medicine: https://cam.cancer.gov/ 13 zdravil: 27 interakcij PREGLED POTENCIALNIH INTERAKCIJ POTENCIALNA INTERAKCIJA ≠ DEJANSKA INTERAKCIJA ODSOTNOST INTERAKCIJ ≠ VARNA SOČASNA UPORABA 38 PREPOZNAVA POMEMBNIH INTERAKCIJ Pri 223 bolnikov s pljučnim rakom smo zaznali 1416 potencialnih interakcij z zdravili v sistemskem zdravljenju raka. Klinični farmacevt je ocenil le 4% (52) interakcij kot klinično relevantne (Knez & Čufer, Eur J Cancer 2013). INTERPRETACIJA IN KRITIČNO VREDNOTENJE INTERAKCIJ: Opis interakcije? Kakšen je mehanizem interakcije? Kdaj se bo interakcija pojavila? Kakšen je pričakovani obseg, kako pogosto se izrazi? Ali jo lahko preprečimo? Kako lahko spremljamo ali omilimo? Prvi ukrep za zmanjšanje tveganja interakcij med zdravili je skrben premislek o nujnosti zdravljenja z vsakim zdravilom. Pri 223 bolnikov s pljučnim rakom smo zaznali 1416 potencialnih interakcij z zdravili v sistemskem zdravljenju raka. Klinični farmacevt je ocenil le 4% (52) interakcij kot klinično relevantne (Knez & Čufer, Eur J Cancer 2013). INTERPRETACIJA IN KRITIČNO VREDNOTENJE INTERAKCIJ: Opis interakcije? Kakšen je mehanizem interakcije? Kdaj se bo interakcija pojavila? Kakšen je pričakovani obseg, kako pogosto se izrazi? Ali jo lahko preprečimo? Kako lahko spremljamo ali omilimo? Prvi ukrep za zmanjšanje tveganja interakcij med zdravili je skrben premislek o nujnosti zdravljenja z vsakim zdravilom. PREPOZNAVA POMEMBNIH INTERAKCIJ Pri bolniku, 51 let, je načrtovana uvedba dopolnilnega zdravljenja pljučnega raka s shemo cisplatin – vinorelbin. Med spremljajočimi bolezni ima bolnik bipolarno motnjo (zdravi od mladosti, na sedanji terapiji dobro urejena), zaradi katere prejema: • Litijev karbonat tbl 300 mg, 1 tbl zj + 3 tbl zv • Karbamazepin tbl 200 mg, 1 tbl zj + 3 tbl zv • Olanzapin tbl 10 mg, 2 tbl zv INTERAKCIJE PRI ZDRAVLJENJU S KEMOTERAPIJO 39 Zdravilo 1 Zdravilo 2 Opis* SmPC Z1 Stockl ey Drugs .com Lexi- Comp Vinorelbin Karbamazepin Indukcija CYP ob zdravljenju s karbamazepinom poveča očistek vinorelbina Cisplatin Litij Ob nefrotoksičnosti cisplatina možno ↑ Cpl litija, opisane tudi drugačne spremembe Cpl Cisplatin Karbamazepin Posamezni opisi znižanja Cpl karbamazepina ob sočasnem zdravljenju s KT s cisplatinom Aprepitant, deksametazon Karbamazepin Indukcija CYP ob zdravljenju s karbamazepinom poveča očistek aprepitanta in deksametazona Granisetron Litij, olanzapin Ob posameznih opisih podaljševanja QTc ob zdravljenju z granisetronom možno aditivno delovanje ob sočasni uporabi drugih zdravil z vplivom na QTc Granisetron Litij Ob posameznih pojavih serotoninskega sindroma ob zdravljenju z granisetronom možno aditivno delovanje ob sočasni uporabi drugih serotoninergičnih zdravil POTENCIALNE INTERAKCIJE * opis povzet po Stockley‘s Drug Interaction interakcija zajeta interakcija zajeta, a z drugačno razlago Opis interakcije? • Pričakujemo zmanjšanje plazemskih koncentracij vinorelbina, aprepitanta in deksametazona. Kakšen je mehanizem interakcije? • Farmakokinetična interakcija: KARBAMAZEPIN KOT MOČAN INDUKTOR (zmanjša AUC midazolama >90%) poveča očistek učinkovin, ki se presnavljajo preko CYP . Kdaj se bo interakcija pojavila? • Ob dolgotrajni uporabi karbamazepina se je indukcija CYP že vzpostavila (običajno se vzpostavi po več tednih zdravljenja z induktorjem). INTERAKCIJE S KARBAMAZEPINOM Kakšen je pričakovani obseg, kako pogosto se izrazi? INTERAKCIJA VINORELBIN - KARBAMAZEPIN: • Neposrednih podatkov o obsegu interakcije karbamazepin – vinorelbin ni, v pomoč so lahko podatki za ostala zdravila, ki se, tako kot vinorelbin, presnavljajo pretežno preko CYP 3A4: • Pri bolnikih na kroničnem zdravljenju s karbamazepinom se AUC vinkristina zmanjša za 43%. INTERAKCIJA APREPITANT - KARBAMAZEPIN: • Neposrednih podatkov o obsegu interakcije karbamazepin – aprepitant ni, v pomoč so lahko podatki za ostala zdravila, ki so, tako kot karbamazepin, močni induktorji CYP: • Ob zdravljenju z močnim induktorjem rifampicinom se je AUC aprepitanta zmanjšal za 90 %. INTERAKCIJE S KARBAMAZEPINOM 40 Kakšen je pričakovani obseg, kako pogosto se izrazi? INTERAKCIJA DEKSAMETAZON - KARBAMAZEPIN: INTERAKCIJE S KARBAMAZEPINOM Ali jih lahko preprečimo? Kako lahko spremljamo ali omilimo? • PRILAGODITEV ZDRAVLJENJA S KARBAMAZEPINOM? • PRILAGODITEV ZDRAVIL V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKA? INTERAKCIJE S KARBAMAZEPINOM Opis interakcije? Možno povečanje plazemskih koncentracij litija (opisi tudi zmanjšanja plazemskih koncentracij) Kakšen je mehanizem interakcije? Farmakokinetična: ob morebitni nefrotoksičnosti cisplatina se bo očistek litija, ki se izloča skoraj izključno skozi ledvica. Kdaj se bo interakcija pojavila? Ob poslabšanju ledvične funkcije. Kakšen je pričakovani obseg, kako pogosto se izrazi? Ob poslabšanju ledvične funkcije se plazemske koncentracije litija vedno povečajo. Ker je litij zdravilo z ozkim terapevtskim oknom, lahko povečanje plazemskih koncentracij litija pripelje do resnih neželenih učinkov. Ali jo lahko preprečimo? Kako lahko spremljamo ali omilimo? INTERAKCIJA LITIJ - CISPLATIN 41 Opis interakcije? Sinergistično podaljševanje QTc intervala. Kakšen je mehanizem interakcije? Farmakodinamične: vse učinkovine naj bi podaljševale QTc. Kdaj se bo interakcija pojavila? Ob uvedbi zdravljenja, vendar brez jasne definicije časovnega okvira. Kakšen je pričakovani obseg, kako pogosto se izrazi? Nobeno izmed zdravil nima zelo pomembnega vpliva na QTc. Stockley‘s Drug Interaction, 2016 Ali jo lahko preprečimo? Kako lahko spremljamo ali omilimo? INTERAKCIJA GRANISETRON – LITIJ, OLANZAPIN • Le posamezne skupine citostatikov se presnavljajo v jetrih in stopajo v farmakokinetične interakcije, nasprotno pa so farmakodinamične interakcije pogoste • Obseg farmakokinetičnih interakcij je vedno večji pri peroralnem v primerjavi s parenteralnim zdravljenjem • V pregled interakcij je potrebno vključiti tudi zdravila podporne terapije INTERAKCIJE PRI ZDRAVLJENJU S KEMOTERAPIJO • SmPC Tarceva (dostopano nov 2016): ob sočasnem dajenju erlotiniba z omeprazolom se zmanjša AUC erlotiniba za 46 % • Ter Heine et al (Br J Clin Pharmacol 2010): pomembno znižanje plazemskih koncentracij erlotiniba le ob sočasnem zdravljenju z intravenskim in ne s peroralnim pantoprazolom • Hilton et al (Lung Cancer 2013): primerljive povprečne plazemske koncentracije erlotiniba in primerljivi izidi zdravljenja pri 731 bolnikih, vključenih v BR.21, ki so/niso jemali ZPČ ali H 2 - antihistaminikov • Chu et al (Clin Lung Cancer 2014): krajši PFS in OS ob sočasnem jemanju ZPČ ali H 2 -antihistaminikov (za >20% časa zdravljenja z erlotinibom) pri 544 bolnikih, zdravljenih v rutinski klinični praksi ERLOTINIB in ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE 42 Zdravnik družinske medicine bolnice, stare 60 let, z EGFR pozitivnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom na zdravljenju z erlotinibom, vas vpraša, ali lahko gospe predpiše zaviralec protonske črpalke? INTERAKCIJA ERLOTINIB – ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE Opis interakcije? Zmanjšan AUC erlotiniba. Kakšen je mehanizem interakcije? Farmakokinetična: erlotinib je topen pri nizkih pH; ob zdravljenju z zdravili, ki zvišujejo pH v želodcu (ZPČ, H 2 - antihistaminiki, antacidi), se topnost erlotiniba zmanjša, posledično tudi njegova absorbcija in sistemska izpostavljenost. Ta interakcija je pri TKI pogosta. Kdaj se bo interakcija pojavila? Takoj ob sočasni uporabi, v kolikor erlotinib vzamemo znotraj časa učinkovanja zdravila (v primeru ZPČ, kjer je učinek >24h, je interakcija praviloma vedno prisotna). Kakšen je pričakovani obseg, kako pogosto se izrazi? INTERAKCIJE SINTEZNIH TARČNIH ZDRAVIL Ali jo lahko preprečimo? Kako lahko spremljamo ali omilimo? • PRILAGODITEV ZDRAVLJENJA Z ZAVIRALCEM PROTONSKE ČRPALKE? • PRILAGODITEV ZDRAVLJENJA Z ERLOTINIBOM? ERLOTINIB in ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE Sintezna tarčna zdravila imajo velik potencial za stopanje v farmakokinetične interakcije, zato moramo vedno nasloviti: • Ustreznost jemanja glede na hrano. Številne TKI moramo jemati na tešče, vendar je vpliv hrane na absorbcijo različnih TKI različen! • Interakcije z zdravili, ki zvišujejo pH v želodcu. Ker je večina teh zdravil dostopna brez recepta, moramo z bolnikom preveriti zdravila v samozdravljenju. • Interakcije z zdravili, ki so bodisi zaviralci ali pospeševalci encimov CYP ali prenašalnih proteinov. Ker se številna izmed teh zdravil uporabljajo za zdravljenje akutnih stanj, moramo bolnika opozoriti na nujnost pregleda interakcij ob predpisu novih zdravil in to opozorilo vključiti tudi v pisna gradiva o zdravilu. INTERAKCIJE SINTEZNIH TARČNIH ZDRAVIL 43 INTERAKCIJE HORMONSKIH ZDRAVIL tamoksifen + SSRI endoksifen, SSRI (inhibitorji CYP2D6)  manjša učinkovitost tamoksifena * sočasna uporaba paroksetina in tamoksifena je povezana s povečanim tveganjem za smrt zaradi raka na dojki, kar podpira hipotezo, da paroksetin zmanjša dobrobit tamoksifena ** sočasna uporaba tamoksifena in SSRI, ki so močni inhibitorji CYP2D6, v primerjavi z drugimi SSRI ni bila povezana s povečanim tveganjem za smrt *** v raziskavi niso zaznali večje pojavnosti ponovitve raka dojke pri bolnicah, ki so sočasno uorabljale tamoksifen in SSRI, vključno s paroksetinom *Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c693. **Donneyong M M, Bykov K, Bosco-Levy P et al. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and selective serotonin reuptake inhibitors: multi-database cohort study BMJ 2016; 354 :i5014 paroksetin, fluoksetin, duloksetin, bupropion  sertralin, citalopram, escitalopram, venlafaksin Vpiliv potencialnih interakcij zdravil na izbor terapije? *SmPC Zytiga; http://www.ema.europa.eu/, dostop 31.10.2016 **SmPC Xtandi; http://www.ema.europa.eu/, dostop 31.10.2016 ABIRATERON* ENZALUTAMID** INDIKACIJA • zdravljenje odraslih moških z metastatskim, proti kastraciji odpornim rakom prostate, ki so asimptomatski ali blago simptomatski po nedelovanju zdravljenja z odtegnitvijo androgena, pri katerih kemoterapija še ni klinično indicirana • zdravljenje odraslih moških z metastatskim, proti kastraciji odpornim rakom prostate, pri katerih je bolezen med zdravljenjem ali po zdravljenju z docetakselom napredoval MEHANIZEM DELOVANJA • zaviralec biosinteze androgenov (selektivno zavira encim 17α-hidroksilaza/C17,20-liaza (CYP17), ki se tvori v tkivu mod, nadledvičnih žlez in tumorskega tkiva prostate; njegova prisotnost potrebna za biosintezo androgenov • močan zaviralec signaliziranja androgenskih receptorjev, kompetitivno zavre vezavo androgenov na androgenske receptorje, zavre jedrno translokacijo aktiviranih receptorjev in zavre povezavo aktiviranih androgenskih receptorjev z DNA tudi v okoliščinah 44 [X] Abiraterone Acetate [C] CYP3A4 Inhibitors (Strong) [X] Ivabradine [D] Rolapitant [C] Ajmaline [D] CYP3A4 Substrates [X] Ivacaftor [X] RomiDEPsin [X] Alfentanil [X] Dabrafenib [D] Ixabepilone [C] SAXagliptin [X] Antihepaciviral Combination Products [X] Daclatasvir [X] Ixazomib [C] Siltuximab [X] Apixaban [D] Dasatinib [X] Lapatinib [X] Simeprevir [X] Apremilast [C] Deferasirox [D] Linagliptin [X] Sirolimus [X] Aprepitant [C] Deferasirox [X] Lumefantrine [X] Sonidegib [D] ARIPiprazole [B] Desvenlafaxine [X] Lurasidone [X] SORAfenib [D] ARIPiprazole Lauroxil [D] Dexamethasone (Systemic) [X] Macitentan [X] St John's Wort [X] Artemether [X] Dienogest [D] Maraviroc [D] SUNItinib [X] Asunaprevir [X] Dihydroergotamine [D] MethylPREDNISolone [X] Suvorexant [X] Axitinib [C] Doxercalciferol [X] MiFEPRIStone [X] Tacrolimus (Systemic) [X] Bedaquiline [D] DOXOrubicin (Conventional) [D] Mirodenafil [D] Tadalafil [C] Benperidol [C] Dronabinol [X] Naloxegol [X] Tasimelteon [X] Boceprevir [X] Dronedarone [X] Netupitant [X] Telaprevir [X] Bortezomib [X] Eliglustat [X] NIFEdipine [C] Tetrahydrocannabinol [C] Bosentan [X] Ergotamine [X] Nilotinib [D] TiaGABine [X] Bosutinib [D] Erlotinib [X] NiMODipine [X] Ticagrelor [C] Brentuximab Vedotin [C] Estriol (Systemic) [X] Nisoldipine [B] Tinidazole [D] Brexpiprazole [C] Estriol (Topical) [X] Olaparib [C] Tocilizumab [D] Cabozantinib [D] Etoposide [D] Osimertinib [X] Tofacitinib [C] Calcifediol [D] Etoposide Phosphate [X] Palbociclib [X] Tolvaptan [C] Cannabidiol [X] Everolimus [X] Panobinostat [X] Toremifene [C] Cannabis [D] Exemestane [X] PAZOPanib [X] Trabectedin [X] Cariprazine [X] FentaNYL [X] Perampanel [C] Tropisetron [X] Ceritinib [X] Flibanserin [C] Pimavanserin [C] Udenafil [C] Choline C 11 [X] Fosphenytoin-Phenytoin [X] Pimozide [X] Ulipristal [D] Clarithromycin [D] Gefitinib [X] PONATinib [X] Vandetanib [X] CloZAPine [B] Glycerol Phenylbutyrate [X] Praziquantel [X] Velpatasvir [X] Cobimetinib [X] Grazoprevir [C] PrednisoLONE (Systemic) [X] Vemurafenib [C] Corticosteroids (Systemic) [D] GuanFACINE [C] PredniSONE [X] Venetoclax [X] Crizotinib [C] Hydrocortisone (Systemic) [C] Propafenone [D] Vilazodone [X] CycloSPORINE (Systemic) [X] Ibrutinib [D] QUEtiapine [X] VinCRIStine (Liposomal) [D] CYP2C19 Substrates [X] Idelalisib [X] QuiNIDine [X] Vinflunine [X] CYP2C8 Inducers (Strong) [C] Ifosfamide [C] Ramelteon [X] Vorapaxar [C] CYP2C8 Inhibitors (Moderate) [D] Imatinib [X] Ranolazine [D] Vortioxetine [X] CYP2C8 Inhibitors (Strong) [X] Indium 111 Capromab Pendetide [C] Reboxetine [D] Warfarin [D] CYP2C9 Substrates [X] Irinotecan Products [X] Regorafenib [D] Zaleplon [C] CYP3A4 Inducers (Moderate) [X] Isavuconazonium Sulfate [X] Rivaroxaban [C] Zuclopenthixol [X] CYP3A4 Inducers (Strong) [X] Itraconazole [X] Roflumilast D] Afatinib [D] Edoxaban [X] Amodiaquine [D] Eliglustat [B] Apixaban [D] Everolimus [C] Bosentan [C] Fesoterodine [C] Bosentan [B] Glycerol Phenylbutyrate [X] Bosutinib [X] Indium 111 Capromab Pendetide [C] Brentuximab Vedotin [D] Metoprolol [C] Cannabis [C] Naloxegol [C] Choline C 11 [C] Nebivolol [D] Cilostazol [B] OxyCODONE [D] Citalopram [C] P-glycoprotein/ABCB1 Substrates [D] Clopidogrel [X] PAZOPanib [C] CloZAPine [D] Perhexiline [C] CloZAPine [C] Prucalopride [C] Codeine [C] Ranolazine [D] Colchicine [C] RifAXIMin [C] CYP1A2 Substrates [B] Rivaroxaban [C] CYP2C19 Substrates [X] Silodosin [C] CYP2C8 Substrates [C] Siltuximab [C] CYP2C9 Substrates [C] Spironolactone [D] CYP2D6 Substrates [D] St John's Wort [C] CYP3A4 Inducers (Moderate) [D] Tamoxifen [X] CYP3A4 Inducers (Strong) [C] Tetrahydrocannabinol [D] Dabigatran Etexilate [X] Thioridazine [D] Dabrafenib [D] TiZANidine [C] Deferasirox [C] Tocilizumab [B] Desvenlafaxine [X] Topotecan [D] DOXOrubicin (Conventional) [C] TraMADol [D] DOXOrubicin (Conventional) [D] Venetoclax [C] Dronabinol [X] VinCRIStine (Liposomal) ABIRATERON* ENZALUTAMID** predzdravilo abirateron-acetat hidrolizira do aktivnega abiraterona, nato večinoma v jetrih presnavlja naprej, med drugim s sulfacijo, s hidroksilacijo in z oksidacijo presnavlja se s CYP2C8 (pomembna vloga) in v manjši meri s CYP3A4/5 do aktivnih metabolitov je močan zaviralec CYP2D6 in CYP2C8 močno inducira CYP3A4 zmerno inducira CYP2C9 in CYP2C19 nima klinično pomembnega vpliva na CYP2C8 uporabi močnih induktorjev CYP3A4 se mora bolnik izogibati če mora bolnik sočasno dobivati močan zaviralec CYP2C8, je treba odmerek enzalutamida zmanjšati na 80 mg enkrat na dan pri sočasni uporabi z zdravili, ki jih aktivira ali presnavlja CYP2D6, zlasti tistih z majhno terapevtsko širino je potrebno presoditi o zmanjšanju odmerka zdravila, ki ga presnavlja V primeru sočasne uporabe enzalutamida z zaviralci CYP3A4 prilagoditev odmerka ni potrebna spironolakton v primeru sočasne uporabe enzalutamida z induktorji CYP2C8 ali CYP3A4 prilagoditev odmerka ni potrebna vnos abirateronacetata skupaj s hrano povzroči do 10-krat [AUC] in do 17-krat [Cmax] večjo povprečno sistemsko izpostavljenost abirateronu v primerjavi z vnosom na tešče, odvisno od vsebnosti maščob v obroku *SmPC Zytiga; http://www.ema.europa.eu/, dostop 31.10.2016 **SmPC Xtandi; http://www.ema.europa.eu/, dostop 31.10.2016 45 INTERAKCIJE MONOKLONSKIH PROTITELES • Skopi podatki o medsebojnem delovanju v SmPC-jih • Skopi podatki tudi v podatkovnih zbirkah ZAKAJ? Primerjava: MAb vs. sintezne ZU Sintez. ZU Nespecifični očistek (npr. Proteoliza, FcRn) S tarčo povezani očistek (npr. vezava na tarčo, internalizacija) Matabolizem (npr. CYP450, glukuronidacija) renalno biliarno Prenos (npr. P-gp, OATP) i.v., s.c. ali i.m. aplikacija, ne p.o. distribucija omejena na V plazme, omejena intracelularna distribucija proteoliza p.o. aplikacija je prednost porazdelitev v vsa tkiva konjugacija, oksidacija, izd. eliminacija: pasivno ali aktivno s prenašalci Druge poti v (pot, slina) MAb Anti-mAb protitelesa • FK MAb je kompleksna in se razlikuje od FK sinteznih molekul • metabolizem terapevtskih MAb ne vključuje CYP450 mehanizma ali interakcij z membranskimi prenašalci  FK interakcije MAb in malih molekul omejene • drugačna eliminacija monoklonskih protiteles (↑t 1/2 ) • medsebojno delovanje zdravil ↔ ∆ FK in FD ↔ neželeni učinki • za razliko od sinteznih ZU so mehanizmih FK interakcij Mab kompleksni in trenutno še večinoma nepojasnjeni PROBLEMATIKA 46 PRIMERI  ZU lahko vpliva na očistek MAb z modulacijo imunskega odziva (npr. MTX zmanjša očistek infliksimaba, adalimumaba, golimumaba predvidoma zaradi inhibicije formacije protiteles proti Mab)  Mab, ki so citokinski modulatorji lahko spremenijo metabolizem ZU zaradi učinka na regulacijo P450 encimov (npr. tocilizumab z zaviranjem IL-6 receptorja povečuje izražanje CYP3A4, 1A2 ali 2C9 in s tem vpliva na metabolizem ZU kot so atorvastatin, zaviralci Ca- kanalčkov, teofilin, varfarin, benzodiazepi ipd.)  FD INTERAKCIJE  bevacizumab + cetuksimab/panitumomab  NE! (Cairo-2, PACCE)  IMUNOTERAPIJA  imunosupresivi  imunostimulansi  prehranska dopolnila??? • NUJEN PREGLED INTERAKCIJ PRED UVEDBO SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA RAKA: interakcije lahko ogrozijo učinkovitost in varnost zdravljenja • NUJNO KRITIČNO VREDNOTENJE POTENCIALNIH INTERAKCIJ: niso vse interakcije klinično pomembne, ni ista rešitev primerna za vse bolnike • NUJNO OCENITI DOBROBITI ZDRAVLJENJA Z VSAKIM ZDRAVILOM V KRONIČNI TERAPIJI: odsotnost interakcij ne more zagotoviti varnosti sočasnega zdravljenja • V VSEH TOČKAH JE KORISTNO SODELOVANJE ONKOLOGA IN KLINIČNEGA FARMACEVTA ZAKLJUČEK 47 Mesto in vloga kliničnega farmacevta pri obravnavi onkoloških bolnikov Monika Sonc, mag. farm. spec. Dnevi internistične onkologije Ljubljana, 18.11.2016 Klinična farmacija  Je zdravstvena stroka, ki opisuje aktivnosti in delo kliničnega farmacevta v smeri razvoja in pomoči pri racionalni in pravilni uporabi zdravil in medicinskih pripomočkov.  Vključuje storitve, ki jih izvajajo farmacevti v bolnišnicah, lekarnah, domovih starejših občanov, na klinikah in v drugih okoljih, kjer se predpisujejo in uporabljajo zdravila. „V središču pozornosti NI zdravilo, temveč bolnik ali populacija bolnikov, ki zdravila prejema.“ Klinična farmacija – skupni cilj: spodbujanje pravilne in ustrezne uporabe zdravil in medicinskih pripomočkov – dejavnosti usmerjene v doseganje: – maks. kliničnega učinka zdravil (npr. uporaba najučinkovitejše farmakoterapije za vsakega bolnika) – min. tveganja za pojav neželenih učinkov zdravljenja (npr. spremljanje poteka zdravljenja in kompliance bolnika) – min. stroškov za farmakološko zdravljenje (npr. zagotavljanje najboljše možnosti zdravljenja za največje število bolnikov) 48 Aktivnosti kliničnih farmacevtov • Dejavnost kliničnih farmacevtov lahko vplivajo na pravilno uporabo zdravil na treh nivojih: • pred predpisovanjem • med predpisovanjem • in po predpisovanju Pred predpisovanjem zdravila… • Klinične raziskave (člani etičnih komisij, spremljanje kliničnih raziskav, izdaja in priprava študijskih zdravil) • Obrazci (naročilnice, recepti) • Informacije o zdravilih  potencial in znanje za sodelovanje pri oblikovanju smernic in odločitvah o vključevanju zdravil na nacionalne/bolnišnične liste, o usmeritvah za predpisovanje zdravil Med predpisovanjem zdravil… • svetovanje • spremljanje zdravljenja, odkrivanje in preprečevanje interakcij med zdravili, neželenih učinkov zdravljenja in napak pri zdravljenju • spremljanje odmerjanja zdravil z ozkim terapevtskim oknom • prehranska dopolnila, OTC-zdravila 49 Po predpisovanju zdravila… • Svetovanje • Priprava pregledov uporabe zdravil • Ocena zdravljenja z zdravili in izidov zdravljenja • Farmakoekonomske raziskave Delo kliničnega farmacevta na oddelku • sodelovanje pri vizitah (multiprofesionalni tim: zdravnik, med. sestra, farmacevt, fizioterapevt, dietetik,..,) • predstavitev bolnika (zdravnik)  pregled obstoječe terapije z zdravili (z ozirom na načrtovano uvedbo onkoloških zdravil)  predlogi optimizacije terapije  sprememba terapije  spremljanje kliničnih učinkov terapije • svetovanje bolniku o pravilni uporabi zdravil (prehranskih dopolnil) • informiranje zdravstvenega osebja o novostih na področju zdravil in medicinskih pripomočkov, o deficitarnih zdravilih, o možnih zamenjavah, o pravilnem rokovanju z zdravili… Naloge farmacevta na oddelku bolnišnice Spremljanje bolnika na oddelku bolnišnice: • poglobljen pregled predpisanih zdravil in odmerkov • odmerjanje in spremljanje koncentracije zdravil z ozkim terapevtskim indeksom • iskanje očitnih terapevtskih inkompatibilnosti • izključevanje zdravil, za katere vemo, da je bolnik na njih preobčutljiv • čas aplikacije in število dnevnih odmerkov • čas jemanja glede na obroke hrane in ostala zdravila • pregled ustreznosti aplikacije zdravil • opominjanje pri podvajanju terapije (različne paralele zdravil) • spremljanje bolnikovega odziva na terapijo (spreminjanje doziranja ali terapije, da dosežemo želeni terapevtski učinek) • pregled terapije glede na alergije, interakcije, ob specifičnih stanjih posameznih pacientov (npr. diabetes, okvare ledvic, okvare jeter idr.) • pregled terapije glede stroškovne učinkovitosti • pregled predpisanih zdravil glede na indikacije in smernice zdravljenja  FARMAKOTERAPIJSKI PREGLED 50 Kakovost - klinični farmacevt:  zagotavlja, da se zdravila dajejo le, kadar je to potrebno in le takrat, ko so namerni koristni učinki zdravljenja z zdravili uravnoteženi s tveganji  zbira informacije, da od bolnika dobimo podatke o kontinuirani farmakoterapiji  vrednoti vpliv rizičnih dejavnikov na farmakoterapijo: starost, ledvična funkcija, bolezni jeter, nosečnost, alergije itd.  določa program vzdrževanja optimalnih zalog zdravil na oddelku bolnišnice • analiza predpisovanja zdravil po starostnih skupinah: 2009 v trimesečnem obdobju 23.693 prebivalcev Slovenije, starih 65 let in več, prejemalo 10 ali več različnih skupin zdravil na 4. ravni ATC (kemijsko- farmakološko-terapevtska podskupina) ali kar 81 % več kot v letu 2004  polifarmakoterapija* • anketa med slovenskimi starostniki**: – ugotovili, da 67,8 % bolnikov poleg zdravil uporablja tudi druge izdelke za ohranjanje in varovanje zdravja – 62,0 % bolnikov poleg zdravil na recept uživa tudi zdravila brez recepta in prehranska dopolnila *Mrak J, Kos D. Farmakoterapijski pregledi za bolj varno rabo zdravil odslej tudi v Zdravstvenem domu Ljubljana. In: Občasnik ZZZS. Akti & Navodila, številka 2. Ljubljana: Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, 2014. Pp. 90−2. **Pisk N. Navade slovenskih starostnikov pri uporabi zdravil. Farm Vestn 2010; 61: 213−9. - z vsakim ameriškim dolarjem, vloženim v delovanje kliničnih farmacevtov v bolnišnični dejavnosti, lahko prihranimo 2−17 ameriških dolarjev stroškov* - razlike med izsledki različnih raziskav, vendar velika večina poroča o značilno boljših terapevtskih in ekonomskih učinkih. *Chisholm-Burns MA, Graff Zivin JS, Lee JK, Spivey CA, Slack M, Herrier RN, et al. Economic effects of pharmacists on health outcomes in the United States: A systematic review. Am J Health-Syst Pharm 2010; 67: e20. € ? 51 Neželeni učinki zdravljenja • med 8-12% bolnikov sprejetih v bolnišnično oskrbo trpi zaradi neželenih učinkov zdravljenja • najpogostejši neželeni učinki zdravil so posledica napak pri predpisovanju zdravil (pri predpisovanju, pri izdaji, pri sami uporabi zdravil in pa napake, ki izhajajo zaradi podobnega videza ali imena zdravil) • 100.800 – 197.000 Evropejcev na leto umre v bolnišnicah zaradi neželenih učinkov zdravil • še veliko večje je število bolnikov brez usodnih posledic, pri katerih se pojavijo težave, povezane z zdravili Vassiliou A. Patient safety – A strategy for Europe. EJHP Practice. Volume 15. 2009/5 Primeri dobrih praks: E-poročanje NUZ Zdravnik vnese NUZ v aplikacijo V lekarni se generira avtomatsko el. sporočilo: „prišel je nov NUZ“ Farmacevt dopolni poročilo, ga klasificira in se posvetuje z zdravnikom Farmacevt generira CIOMS (NUZ) in program izpiše obrazec v pdf Farmacevt pritisne pripravi za pošiljanje in program avtomatsko generira mail z ustreznimi naslovniki Mail s priponko CIOMS (NUZ) obrazca se dostavi v Center za farmakovigilanco in JAZMP Usklajevanje zdravljenja z zdravili = medication reconciliation • Sestavni del brezšivne skrbi za bolnike • = proces oblikovanja celostnega in natančnega seznama zdravil, ki jih prejema bolnik in primerjava seznama z zapisi o bolniku in naročili zdravil* • Zakaj? V izogib napakam – izpuščena, podvojena zdravila, napačno odmerjanje, interakcije med zdravili…. 5 korakov: • 1. izdelava seznama obstoječih zdravil • 2. priprava seznama zdravil, ki bodo predpisana • 3. primerjava obeh seznamov • 4. klinične odločitve na osnovi primerjave • 5. predstavitev seznama skrbnikom in bolniku * The Joint Commission. Medication reconciliation. sentinel event alert, Issue 35. 2006. http://www.jointcommission.org/SentinelEvents/SentinelEventAlert/sea_35.htm. 52 Usklajevanje zdravljenja z zdravili najpomembnejše značilnosti • dobro definirani procesi in odgovornosti v celotnem sistemu zdravstvenih delavcev • pridobitev natančne zgodovine zdravljenja z zdravili • priprava načrta zdravljenja ob sprejemu in odpustu kot del celotnega plana zdravljenja in nege • izdaja ustrezne količine zdravil ob odpustu • bolnika poučiti o planu zdravljenja ob odpustu in svetovanje • sledenje zdravstveni oskrbi bolnika Domače okolje Sprejem Hospitalizacija Odpust Domače okolje Primerjava • v bolnišnicah ZDA v povprečju zaposlenih 17,1 farmacevtov na 100 zasedenih postelj* • OI LJ <2 farmacevta na 100 postelj * Pedersen CA, Schneider PJ, Scheckelhoff DJ. ASHP national survey of pharmacy practice in hospital settings: Dispensing and administration—2014 Am J Health Syst Pharm July 1, 201572:1119-1137; PRIPRAVA MAGISTRALNIH PRIPRAVKOV • ANALGETIČNE RAZTOPINE • PROTITUMORNA ZDRAVILA VARNO ROKOVANJE Z ZDRAVILI KLINIČNE ŠTUDIJE STANDARDI: ekstravazacija, aplikacija zdravil… FARMACEVTSKA SKRB BOLNIŠNIČNI FARMACEVT • NAROČANJE • PREVZEM ZDRAVIL • SHRANJEVANJE IN IZDAJANJE ZDRAVIL • IZDAJA ZDRAVIL IZ KLINIČNIH ŠTUDIJ • INFORMIRANJE KLINIČNA FARMACIJA • SVETOVANJE • IZBOR ZDRAVIL • INFORMACIJE O ZDRAVILU • FORMULACIJE IN PRIPRAVA ZDRAVIL • RAZISKAVE O UPORABI ZDRAVIL • FARMAKOKINETIKA/TDM • KLINIČNE ŠTUDIJE • FARMAKOEKONOMIKA • IZDAJANJE IN APLIKACIJA ZDRAVIL IN MED. PRIPOMOČKOV • Svetovanje bolnikom!!! FARMAKOEKONOMIKA BOLNIŠNIČNE KOMISIJE JAVNI RAZPISI 53 Hvala za pozornost! 54 Farmakokinetika visokih doz metotreksata pri bolnikih z limfomi Urška Rugelj, dr.med. Lučka Boltežar, dr.med. Petra Tavčar, spec. Klin. Farm. Prof. Dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. Metotreksat • Sodi v skupino antimetabolitov – inhibira dihidrofolatno reduktazo  inhibicija sinteze DNA, purinov, pirimidinov; • Distribucija – vezan na albumine; • Vezava v tretji prostor! (ascites, plevralni izliv...); • Izločanje skozi ledvice (GF, tubulna sekrecija), malo tudi z žolčem; • Stranski učinki: mielosupresija, oralni in gastrointestinalni mukozitis, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, pneumonitis, lahko akutna prehodna cerebralna disfunkcija. Metotreksat - interakcije • Vezava na plazemske albumine (salicilati, tetraciklini, fenitoin, sulfonamidi, benzodiazepini); • Izločanje preko ledvic (aminoglikozidi, penicilini, trimetoprim, cisplatin, NSAID, salicilati, sulfonamidi, ciprofloksacin, omeprazol, pantoprazol); • Prokarbazin (neznan mehanizem). 55 Aplikacija HD MTX • 5 g/m2, 10% v 30-minutni infuziji, nato 90% v 23,5-urni infuziji (le ena od možnosti!); • Pomembna zadostna hidracija! 5% glukoza v 0,45% FR 3000ml/m2, zadostno izločanje urina (>100ml/h), furosemid iv.; • Alkalizacija seča z NaHCO3; • Antidot kalcijev folinat – aplikacije ob zvišanih nivojih; • Nivo MTX v krvi naj bi znašal: 24h po apl. <150 (<100) µmol/l 36h <3,0 µmol/l 42h <1,0 µmol/l 48h <0,1 (<0,4) µmol/l T. J., rojen 1995 • Januar 2016 bolečine v trebuhu, do sedaj zdrav, kadilec, 9.2.2016 na urgenci, rtg abd ok. 11.2.2016 Kolonoskopija – intususcepcija terminalnega ileuma v cekum, histologija sumljiva za maligen proces; • 15.2.2016 na urgenci z bolečinami  18.2.2016 operiran - več invaginacij (več kot 6) in ileus; • Histologija operativnega materiala: Burkittov limfom, MIB-1 100%, myc +. T.J. • 25.2. premeščen na OI; • Že v Šempetru začel s kortikosteroidno terapijo, od 26.2. do 1.3. nadaljeval s citoredukcijo + profazo po BFM protokolu; • Lokalizacije glede na PET-CT 1.3.2016: abdomen (zadebeljena sluznica želodca, duodenuma, posameznih odsekov tankega in debelega črevesa, ileus), levo aksilarno, levo subklavikularno  CS III. A. po Murphyu 56 1. ciklus • 2.3. prvi ciklus BFM protokola BB (vinkristin, ciklofosfamid, MTX 985mg v 30min, 8865mg v 23,5h, dexametazon, doksorubicin) + I.T. • V redni terapiji pantoprazol 40mg, alopurinol • Nivoji: • Nato pancitopenija + febrilen – imipenem + vankomicin + flukonazol • Parenteralna prehrana 24h po apl. 100,6 µmol/l 36h 1,76 µmol/l 42h 0,83 µmol/l 48h 0,67 µmol/l … 72h normalni nivo 2. ciklus • 22.3. drugi ciklus BFM protokola AA (vinkristin, ifosfamid, dexametazon, mesna, MTX 950mg v 30min, 8550mg v 23,5h, citarabin, etopozid) + I.T. • Ledvična insuficienca - kreatinin do 157! Povišane transaminaze – AST do 5,3, ALT do 16.8! • Pancitopenija + febrilen – piperacilin/tazobaktam + flukonazol • Kontrolni CT trebuha: hepatomegalija, številčnejše drobne bezgavke v trebuhu • Pancitopenija - P+BKM: le posledice zdravljenja, brez limfoma 3. + 4. ciklus • 20.4. tretji ciklus BFM protokola BB; priključen rituximab, tokrat brez HD MTX zaradi povišanih transaminaz! (AST 1,04, ALT 4,93) + I.T. • Aplikacija brez težav, bolnik odpuščen domov 4.5.2016 • 11.5. četrti ciklus R-BFM protokola AA (MTX 955mg v 30min, 8595 mg v 23,5h), nivoji normalni, pantoprazol znižan na 20mg. • 27.5.-6.6. v SB Šempter zaradi febrilne nevtropenije (piperacilin/tazobaktam+flukonazol+amikacin) 57 5. + 6. ciklus • 8.6. peti ciklus R-BFM protokola BB + I.T. • Aplikacija brez težav, nivoji normalni • 19.6 – 2.7. V SB Šempeter zaradi febrilne nevtropenije (piperacilin/tazobaktam+flukonazol+amikacin) • 4.7. šesti ciklus R-BFM protokola AA + I.T. • 11.7. odpuščen domov Zaključek • Kontrolni PET-CT po zaključenem zdravljenju 5.8.2016 pokaže popolno remisijo bolezni, obsevanja ni potreboval; Razlog za povišane nivoje MTX? a)Zaviralec protonske črpalke b)Antibiotiki c)Hipoalbuminemija d)Tretji prostor 58 Zaključek • Možne interakcije: Pantoprazol! Antibiotikov (ciprofloksacin!) ni nikoli prejemal simultano s HD MTX • Plevralnih izlivov ni imel, drenaža operativne rane (minimalna!) v začetku zdravljenja, nato nikoli več opisan ascites; albumini normalni, brez holestaze K.Š., rojen 1959 • Do sedaj zdrav, zdravil se je le zaradi hiperlipidemije, prejema rosuvastatin 20mg/d. Kadilec, v preteklosti užival alkohol, sedaj abstinira; • Januarja 2016 prvič opazil oteklino na vratu, ki se je postopoma povečevala; • Marca 2016 ekstripacija bezgavke na vratu – Histološki izvid: Burkittov limfom, MIB-1 100%, EBV neg., MYC+, neg. za translokacijo BCL2. • Aprila 2016 prvič pregledan pri internistu onkologu • Nujni CT: – obsežen limfom na vratu desno velikosti 13x6x5,5cm, ki je odrival žrelo, grlo in trahejo, – več močno povečanih bezgavk desno, ki so stiskale v.jugularis, – posamezne limfomske bezgavke na vratu levo – povečane sumljive bezgavke v obeh aksilah (vel. do 0,7cm)  stadij bolezni II-NR po Murphyu • V hemogramu, DKS in biokemiji brez odstopov od normale, albumini normalni, KM neg., • Uvedba KT po shemi BFM z visoko dozo MTX 59 Profaza in 1. ciklus • Takoj smo pričeli s citoredukcijo – profazo protokola ter ob tem ustrezno podporno terapijo • V redni terapiji je prejemal rosuvastatin, pantoprazol in alopurinol • 12.4. je pričel s 1. ciklusom po protokolu BB s HD MTX (vinkristin, ciklofosfamid, MTX (985+8865mg i.v.+i.t.), dexametazon, citarabin (i.t.), doksorubicin) • Vrednosti MTX v serumu v mejah pričakovanih vrednosti 24h po apl. 106 µmol/l 36h 1,96 42h 0,53 48h 0,32 Vmesna hospitalizacija • Zaradi febrilne nevtropenije in hudega mukozitisa je bil v vmesnem času hospitaliziran v SB Celje • Prejemal je cefepim, klindamicin, dodatno stimulacijo z GCSF in parenteralno prehrano • Prehodno patološke vrednosti v hepatogramu, ledvična funkcija ves čas normalna 2.ciklus • 3.5. je pričel s protokolom AA s HD MTX (vinkristin, ifosfamid, MTX (i.v.+i.t.), dexametazon, citarabin (i.v.+i.t.), etopozid) • Kljub primerni ledvični funkciji in hidraciji ter alkalizaciji so bili nivoji MTX povišani • Že med hospitalizacijo se je razvil mukozitis, uvedli smo intenzivno ustno nego, tudi z LV 24h po apl. 104 µmol/l 36h 2,24 42h 1,0 48h 0,54 54h 0,31 60h 0,15 60 Vmesna hospitalizacija • Ponovna hospitalizacija v regionalni bolnišnici zaradi hudega mukozitisa in pancitopenije – nevtropenija IV.stopnje • Uvedena je bila antibiotična terapija z amoksicilin/klavulansko kislino in ciprofloksacinom ter flukonazolom • Okužba sečil • Stimulacija z GCSF, nadomeščanje krvnih derivatov 3. ciklus • 23.5. ob sprejemu brez težav, laboratorijsko ledvična funkcija in hepatogram normalna • 24.5. je pričel z BB ciklusom, prejel HD MTX+i.t. – V 24h je v močno pozitivni tekočinski bilanci, laboratorijsko pride do akutne ledvične insuficience – več kot podvojena vrednost kreatinina, zvišanje sečnine in uratov – Prvi nivo MTX po 24h še v mejah pričakovanega - 141,6, nato pa močno povišane vrednosti 36h 20,0µmol/l 66h 3,36µmol/l 143h 0,44µmol/l 42h 14,5 84h 1,29 155h 0,36 48h 9,24 107h 0,87 167h 0,33 54h 5,82 125h 0,75 191h 0,22 • Ves čas prejemal primerno hidracijo in alkalizacijo, pH urina v ciljnih vrednostih • V terapiji rosuvastatin, 20mg/d, pantoprazol 40mg/d in metoklopramid p.p., nato še alopurinol, glede na nivo MTX rešilne obmerke LV • Ledvična funkcija se je izboljševala, naraščanje vrednosti jetrnih encimov in transaminaz • Tekom hospitalizacije hud mukozitis, potreboval je parenteralno prehrano in ob nevtropeniji IV. st. antibiotično th. s piperacilin/tazobaktam. • Zaradi klostridijskega enterokolitisa smo uvedli metronidazol 61 4.ciklus • Zaradi zapleta po 3.c. odložena terapija za teden dni • Poleg svoje redne terapije je prejemal še metronidazol • Ob sprejemu ledvična funkcija primerna (ECC 88), še povišane vrednosti jetrnih encimov (AF 2,27, GGT 3,6) in transaminaz (AST 0,98, ALT 1,58) , ki so bile v upadu • 21.6. je pričel s protokolom AA s HD MTX + i.t. – Kljub primerni hidraciji ponovno povišani nivoji, ki so v vmesnem času celo narasli 24h 76 µmol/l 54h 0,58µmol/l 78h 0,36µmol/l 36h 4,6 60h 0,39 84h 0,2 42h 1,8 66h 0,33 90h 0,14 48h 0,9 72h 0,93!! Nadaljnji potek • Po 4.c. ponovno sprejet zaradi hudega mukozitisa in pancitopenije v regionalni bolnišnici • PET-CT preiskava po končanem zdravljenju je pokazala še povečano aktivnost v bezgavkah na vratu, sumljivo za ostanek limfoma, zaradi česar je ta predel obseval s TD 30,6 Gy Razlog za povišane nivoje MTX? a)Zaviralec protonske črpalke b)Antibiotiki c)Hipoalbuminemija d)Tretji prostor 62 Hvala za pozornost! Metotreksat? Ni problema! 63 Farmakogenetika metotreksata pri osteosarkomu Prikaz bolnika Nina Fokter Dovnik, dr. med. Luka Čavka, dr. med. Prof. dr. Branko Zakotnik, dr. med. • V katerih starostnih skupinah se osteosarkom najpogosteje pojavlja? A. 1-10 let in 41-50 let B. 1-10 let in nad 65 let C. 11-20 let in nad 65 let D. 11-20 let in 31-40 let E. Nad 65 let • V katerih starostnih skupinah se osteosarkom najpogosteje pojavlja? A. 1-10 let in 41-50 let B. 1-10 let in nad 65 let C. 11-20 let in nad 65 let D. 11-20 let in 31-40 let E. Nad 65 let 64 www.bonetumor.org Epidemiologija osteosarkoma Podtipi: • Konvencionalni (75 %) • Parostalni • Periostalni Incidenčna stopnja: • 0,2–0,3/100.000 • 15–19 let: 0,8–1,1/100.000 ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Ann Oncol 2014. Zdravljenje lokalizirane bolezni • Predoperativna KT • Operacija • Pooperativna KT • Odstotek nekroze po predoperativni KT je pomemben napovedni dejavnik ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Ann Oncol 2014. Sheme KT • Shema AP • Shema MAP • Skandinavska shema Teden 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Zdravljenje A P M M A P M M operacija A P M M A P M M A M M A M M Teden 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Zdravljenje A P A P A P operacija A P A P A P Teden 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Zdravljenje M A P I M A P I operacija 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 A I M P A I M P (I) (M) (P) A – doksorubicin P – cisplatin M – metotreksat I – ifosfamid Lewis IJ et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(2). Marina NM et al. Lancet Oncol. 2016;17(10) Ferrari S et al. J Clin Oncol. 2005;23(34). 65 Prognoza 5-l DFS 10-20 % 5-l DFS > 60 % ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Ann Oncol 2014. Ž. P ., 1980 • Prvi pregled na OI januar 2004 • FA: brez posebnosti • OA: nikoli resneje bolan • Bolečine v desnem kolenu • Vrtalna biopsija  konvencionalni osteosarkom desne golenice s prodorom v mehka tkiva (T2N0) • Zamejitvene preiskave: • RTG p.c.: blago razširjena senca srca • scintigrafija okostja: kopičenje v desni golenici • UZ srca: mejno povečan levi prekat, sicer b.p. Primarno zdravljenje • Predoperativna KT: • 11. 1.: doksorubicin + cisplatin • 31. 1.: ifosfamid • 22. 2.: metotreksat • 10. 3.: doksorubicin • Operacija 5. 4. 2005: resekcija tumorja in implantacija tumorske endoproteze • Histologija: rezidualni osteosarkom konvencionalnega tipa, 10,5 cm, pretežno vitalen, nekroze < 20 % ‒ slab učinek KT; robovi v zdravem • Pooperativna KT: doksorubicin, cisplatin, ifosfamid (skupno 12 aplikacij do oktobra 2005) 66 Progres bolezni • Marec 2006: razsoj v pljuča  2 x op. • Oktober 2006: zasevek v mehkih tkivih nad trohantrom levo in progres v pljučih  op. • Januar 2007: progres v pljučih in mehkih tkivih  KT 2. reda etopozid, karboplatin • Maj 2007: progres v pljučih  RT • 1. 9. 2007 bolnik umre Genski polimorfizmi kot možen razlog toksičnosti MTX in neučinkovitosti zdravljenja s KT Možni neželeni učinki: 1. Renalna toksičnost 2. Hepatotoksičnost 3. Mielotoksičnost Kemorezistenca Krivulja tarčnega izločanja MTX 67 Krivulja tarčnega izločanja MTX in krivulja izločanja MTX pri našem bolniku 1000 100 X T M . t n ce 10 kon g o L 1 0,1 1 2 3 Log konc. MTX 20 2 0,2 Kako deluje MTX? VIR: Hegyi M, Arany A, Semsei AF , Csordas K, Eipel O, Gezsi A, et al. Pharmacogenetic analysis of high-dose methotrexate treatment in children with osteosarcoma. Oncotarget. 2016. Toksični učinki 68 Mielotoksičnost 140 130 120 110 100 90 80 1 2 4 5 8 9 10 11 15 17 19 Dan po aplikaciji MTX Hb (g/l) 0 5 10 15 1 2 4 5 8 9 10 11 15 17 19 Levkociti Levkociti (x 10E11/l) Nevtrofilci (*10 E12) 150 200 250 300 350 1 2 4 5 8 9 10 11 15 17 19 trombociti (*10E9) IZVID GENSKE ANALIZE NAŠEGA BOLNIKA Genski polimorfizem SNP Genotip SLCO1B1 rs4149056 TT wt/wt SLCO1B1 rs11045879 TT wt/wt SLCO1B1 rs2306283 AA pol/pol ABCC2 rs2804402 CC wt/wt ABCC2 rs717620 GA wt/pol ABCC2 rs2273697 GG wt/wt SLC19A1 rs1051266 GA wt/pol ABCB1 rs1045642 CC wt/wt MTHFD1 rs2236225 GA wt/pol MS rs1805087 AA wt/wt MTRR rs1801394 AG wt/pol Goričar K, et al. Influence of the folate pathway and transporter polymorphisms on methotrexate treatment outcome in osteosarcoma. Pharmacogenet Genomics. 2014 Oct;24(10):514-21 Polimorfizmi povezani z renalno toksičnostjo • Pri bolnikih s polimorfizmom SLCO1B1 večji delež renalne toksičnosti, a statistično nesignifikantno (majhen vzorec!) • Na renalno toksičnost vpliva predvsem večja koncentracija zdravila po 48 in 72, torej bi lahko možnost za pojav ARI lahko povečali polimorfizmi vpleteni v farmakokinetiko MTX, mehanizem je nastanek precipitatov 69 SNP-ji in hepatotoksičnost • ABCC2 rs717620 v HET statistično dokazano manj hepatotoksičnosti Genski polimorfizmi in mielotoksičnosti: razlaga • Var in HET za ABCC2 rs2273697 povezana z večjo pojavnostjo za mielotoksičnost Možni vzroki kemorezistence REV1 rs3087403 CT wt/pol ERCC2 rs13181 AA wt/wt ERCC2 rs1799793 AG wt/pol SLCO1B1 rs11045879 TT wt/wt SLCO1B1 rs4149056 TT wt/wt Metotreksat Cisplatin 70 • Kakšna bo v prihodnje vloga farmakogenomike? A. Gre za stranpot, prihodnost je v imunoterapiji. B. Bo eden izmed gradnikov personalizirane medicine, vendar ne najpomembnejši. C. Imela bo ključno vlogo v personalizirani medicini. D. Drugo. Sklepi • Citostatsko zdravljenje je bistveno izboljšalo izhod zdravljenja osteogenega sarkoma, še vedno je to zdravljenje neučinkovito pri 40 % bolnikov • Nakazuje se, da bo z analizo tumorskega tkiva mogoče predvideti učinek posameznega citostatika in z analizo zarodnega genskega materila verjetnost neželenih učinkov, izoblikovali bi se lahko določeni prediktivni markerji • T o bi bil lahko pomemben korak v individualiziranemu kemotreapevtskemu zdravljenju Pomanjkanje DPD encima in toksičnost fluoropirimidinov Nežka Hribernik, dr. med. Matej Pernek, dr. med. Mag. Zvezdana Hlebanja, dr. med. Asist. Dr. Martina Reberšek, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, november 2016 71 Pomankanje encima DPD • Farmakogenetični sindrom ↓ encima dihidropirimidin dehidrogenaze- DPD • DPD je ključen encim v metabolizmu fluoropirimidinov • Kodira ga DPYD gen → parcialna ali popolna insuficienca → akumulacija in toksičnost • Pojavi se pri aplikaciji standardnih doz fluoropirimidinov • 5 % populacije • Opisani smrtni primeri 5-FU in kapecitabin • 5-fluorouracil (5-FU) je analog pirimidina • Kapecitabin je predzdravilo, ki se encimsko pretvori v 5-FU • Pogosto uporabljena citostatika • Pri raku debelega črevesa se uporabljata adjuvantno, neoadjuvantno, pri metastatski bolezni • XELOX/FOLFOX, XELIRI/FOLFIRI, FOLFIRINOX • Ozko terapevtsko okno • 40-50% pacientov s toksičnostjo gradusa ¾ naj bi imelo pomanjkanje DPD 1 1 Hany Ezzeldin, Robert Diasio. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency, a Pharmacogenetic Syndrome Associated with Potentially Life-Threatening Toxicity Following 5-FU Administration. Clinical Colorectal Cancer, Vol.4, No.3, 181-189, 2004 Klinična slika pomanjkanja DPD ≈ Stranski učinki predoziranja fluoropirimidinov • ↑TT ( z nevtropenijo) • Mukozitis • Stomatitis • Driska • Slabost • Bruhanje • Rektalne krvavitve • Kožne spremembe • Nevrološke motnje • Huda toksičnost je prvi znak! • Sum je postavljen na podlagi klinične slike • Laboratorijski izvidi – Levkopenija z izrazito nevtropenijo – Trombopenija – Anemija 72 Diagnoza Klinična slika! • Huda toksičnost je prvi znak! • Sum je postavljen na podlagi klinične slike! • Presejalno testiranje splošne populacije pred aplikacijo fluoropirimidinov se ne priporoča Testiranje • Detekcija ↑ vrednosti uracila oz. timina • Radioencimske metode za določitev aktivnosti DPD • Genotipski testi (kompleksnost DPYD gena) • Molekularne analize pacientov z znanim pomanjkanjem DPD so identificirale več kot 128 mutacij in polimorfizmov v DPYD genu 2 – Aleli povezani z izrazito zmanjšano funkcijo so DPYD*2A, DPYD*13, DPYD*9 – Prisotni so pri ˂ 10 % 2 Morel A, Boisdron-Celle M, Fey L, et al. Clinical relevance of different dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther 2006. Terapija • Prekinitev nadaljnjih aplikacij fluoropirimidinov že ob kliničnem sumu! • Agresivna podporna terapija! • Aplikacija G-CSF? • Hemodializa? • Aplikacija pirimidinskega analoga? KLINIČNI PRIMER bolnika JK, let. 1965 • Družinska anamneza: mati ca dojke (tretji red zdravljenja prejemala kapecitabin – prolongirana nevtropenija, trombopenija, mukozitis – redukcija odmerka na 75%, podaljšani intervali brez th) • Pridružena obolenja: arterijska hipertenzija, povrhnji tromboflebitis spodnjih okončin • Redna terapija: perindopril 4 mg • Brez znanih alergij • Socialna anamneza: poročen, živi skupaj z ženo, imata sina 73 Klinični primer – diagnostični postopki • Junij 2016: občasne bolečine v desnem spodnjem delu trebuha, prisotne zadnje 3 mesece • UZ trebuha (6.6.2016): 5x5 cm velika masa v področju cekuma, reaktivne priležne bezgavke • Hospitalizacija v regionalni bolnišnici zaradi abdominalnih bolečin (9.6.-14.6.2016): - CT trebuha (10.6.2016): zadebeljena stena terminalnega ileuma in baze cekuma, lokoregionalno številčnejše bezgavke (ddg. terminalni ileitis?, tumorska formacija?) - RTG p/c: b.p. - prejema antibiotično in analgetično terapijo, mesalazin → izboljšanje - odpustna diagnoza: tumor cekuma/terminalni ileitis?, za nadaljnjo Klinični primer – kirurško onkološko zdravljenje • Hospitalizacija na KO za abdominalno kirurgijo (5.7. – 19.7.2016): - 13.7.2016: desna hemikolektomija, poseg b.p. • Patohistološki izvid: zmerno diferenciran adenokarcinom cekuma z vraščanjem v proksimalni segment slepiča, prisotna izrazita peritumorska limfatična invazija, brez vaskularne invazije, brez perinevralne invazije, stadij pT3 pN0 (0/34) R0, st. IIA • Konzilij za gastrointestinalne tumorje: svetovano dopolnilno sistemsko zdravljenje Klinični primer – sistemsko onkološko zdravljenje • 30.8.2016: prvič pregled na Onkološkem inštitutu Ljubljana – indicirano dopolnilno zdravljenje s kapecitabinom v monoterapiji • 6.9.2016: pričetek jemanja kapecitabina - shema: 2500 mg/12 ur, 14 dni, sledi teden dni pavze • 16.9.2016: preko elektronske pošte sporočilo onkologinji - po štirih dneh jemanja pojav močnih abdominalnih bolečin, prejel spazmolitik in analgetik - nato pojav razjed na notranji strani ustnic - občutljiva, pekoča stopala - drobni papulozni izpuščaji po trupu, rdečina pod pazduho - jemal kapecitabin celokupno 10 dni • Isti dan opravljen telefonski klic, svetovana predčasna prekinitev s kapecitabinom 74 • 19.9.2016: Predčasna kontrola na Onkološkem inštitutu zaradi stopnjevanja težav kljub prekinitvi - več razjed po ustih, nezmožnost uživanja hrane, pogostejše odvajanje blata - močno izražen sindrom roka-noga, hiperpigmentiranost kože • Hospitalizacija od 19.9. do 5.10.2016 - ob sprejemu uvedena parenteralna prehrana, odvzete kužnine sterilne - laboratorijske preiskave 19.9.2016: L 3.58, N 2.09, Hb 145, T 66 23.9.2016: L 2.21, N 1.46, Hb 123, T 19, CRP 11 → prejel trombocitno plazmo 28.9.2016: L 0.40, Hb 110, T 31, CRP 17 → ob tem febrilno stanje, empirično uveden piperacilin s tazobaktamom, febrilen nato ni bil več 5.10.2016: L 2.54, Ne 1.01, Hb 111, Tr 197, CRP 25 - postopno tudi popravljanje stanja kože, sposoben enteralnega prehranjevanja Prizadeta ustna sluznica po nekaj dneh kapecitabina Z dovoljenjem bolnika JK Ustne razjede Z dovoljenjem bolnika JK 75 Sindrom roka-noga Z dovoljenjem bolnika JK Pordela koža trebuha Z dovoljenjem bolnika JK Krvave ustne razjede prve dni hospitalizacije Z dovoljenjem bolnika JK 76 Oluščena koža tekom hospitalizacije Z dovoljenjem bolnika JK Klinični primer – genetsko testiranje • PHARMACOGENETIC ANALYSIS Aviano, 07/10/2016 Analysis Result • Polymorphism rs 3918290 (gene DPYD) IVS14+1GA [heterozygous] • Polymorphism rs 67376798 (gene DPYD) 2846 AA [wild type] • Polymorphism rs 55886062 (gene DPYD) 1679 TT [wild type] • Comment: according to the current pharmacogenetic guidelines (www.pharmgkb.org) a dose adjustment is suggested for fluoropyrimidines administration (50% dose reduction at first cycle). The drug dosage can be successively adjusted by the physician according to the common clinical practice. • POSEBNA ZAHVALA DR. VITI DOVŽAN TER CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO • ISTITUTO NAZIONALE TUMORI – AVIANO! Klinični primer – zadnji pregled • Kontrolni pregled na Onkološkem inštitutu (25.10.2016): • Vztrajanje utrujenosti, v splošnem boljše počutje • Pridobivanje na kondiciji • Dober apetit, brez težav pri prehranjevanju • Laboratorijski izvidi • L 6.51 • N 4.2 • Hb 135 • T 162 • Ostaja na rednih kontrolah na OI 77 ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer (Annals of Oncology 2016) • Številne genetske mutacije v DPYD genu, nekaj jih vodi v pomanjkanje aktivnosti DPD • DPD aktivnost je prediktivni biomarker za potencialno toksičnost pri uporabi fluoropirimidinov • Rutinsko testiranje pred uvedbo fluoropirimidinov se ne priporoča • Bolniki z znanim parcialnim pomanjkanjem DPD aktivnosti → prilagoditev doze • Bolniki z znanim popolnim pomanjkanjem naj ne prejmejo fluoropirimidinov • Kaj pa za adjuvantno zdravljenje V razmislek … • ESMO nima izdelanih priporočil glede testiranja pred uvedbo fluoropirimidinov v sklopu dopolnilnega zdravljenja • Kako pravilno postopati pri bolniku s stanjem po operaciji kolorektalnega karcinoma st.II z negativnimi prognostičnimi dejavniki? • Naš predlog: • Opraviti testiranje na MSI/MMR • V primeru poz. izvida za MSI/MMR → brez dopolnilnega zdravljenja • V primeru neg. izvida za MSI/MMR → testiranje na mut DPD?? • Bi pri našem bolniku v primeru razsoja rakave bolezni predpisali fluoropirimidine? • NAJLEPŠA HVALA ZA POZORNOST 78 FN ob zdravljenju z irinotekanom (case report) Marija Ignjatović & Rok Devjak Izred.prof.Janja Ocvirk BD (1951, ♂): anamneza • 62 letni bolnik • Družinska A.: rak na DČ (mama, teta in stara mama) • Pridružene B.: – po holecistektomiji – po operaciji trebušne kile • Redna T.: nima • Razvade: bivši dolgoletni kadilec BD (1951, ♂) • Kolonoskopija 2004 – zaradi hemohezij – izvid: notrnji hemoroidi • Kolonoskopija 2014 – zaradi družinske obremenjenosti ter občasnih manjših hemohezij v zadnjem mesecu, drisk in vetrov – izvid: ulcerirana TU formacija velikosti okrog 3 cm v zgornji tretinji rektuma – Patohistološki izzvid: adenokarcinom rektuma 79 BD (1951, ♂): zamejitev bolezni • CT trbušnih organov – najmanj 5 jetrnih zasevkov  največji v desnem jetrnem režnju (2.5 cm) • CT prsnih organov – brez zasevkov BD (1951, ♂) • MR male medenice  T3, MRF-,N1 – zadebeljena stena rektuma v dolžini 4cm in na globini 7 cm od ACL – infiltrira muscularis proprio (v večjem delu) in maščevje (na 1-3 uri) – globina invazije do 10 mm – oddaljenost do MRF je 6mm – znaki EMVI – 2 drobni bezgavki BD (1951, ♂) • Tumorski markerji (CEA in CA 19-9): • izhodišne vrednosti  v mejah normale • ob prvem pregledu na OI  CEA 15.9, CA19-9 289 • Genotip: wild type 80 Dg: Primarno metastatski adenokarcinom srednje tretjine rektuma s potencialno resektabilnimi metastazami v jetrih Plan zdravljenja konzilija: neoadjuvantna RKT operacija primarnega tumorja in resekcija jetrnih metastaz BD (1951, ♂) BD (1951, ♂): zdravljenje • 21.7.2014  1.ciklus ST po shemi XELIRI + bevacizumab • Kapecitabin: 1000 mg/m2 • Irinotecan 250 mg/m2 • Bevcizumab 7.5mg/kg TT • 11.8.2014  2.ciklus ST po shemi XELIRI + bevacizumab • 12.8.2014  priprava na simulator • 25.8. – 29.8.2014  RT  bolnik ni prišel • 3.9.2014  3.ciklus ST  bolnik ni prišel OIM • Febrilna nevtropneija (anamneza: 2 dni trajajoče febrilno stanje s TT do 40°C, ob tem slabost, bruhanje in driska) • Laboratorijski izvidi ob sprejemu: • Hb 124 • T 70 • L 0.7 • Nev 0.1 • CRP 227 • Kreatinin 109 • PCT (23.8.): 36 • Mikrobiološki izvidi: Sputum - Klebsiella oxytoca • Th: širokospektralni AB BD (1951, ♂): SG bolnišnica, 22.8. 81 Ileus  NGS  aspiracija želodčne vsebine v pljuča • Urgentno operiran (29.8.2014): • paretični obstruktivni ileus  bipolarna kolostoma • CIT – Sepsa z respiratorno odpovedjo • Mehanska ventilacija • Vazoaktivna potpora (noradrenalin) • AB + AM + hydrocortison – Okužba laporatomijske rane  dehiscenca  ponova operiracija (6.9.) BD (1951, ♂): SG bolnišnica BD (1951, ♂) • ponovna kontrola približno 2 meseca po 2.ciklusu • CT trebuha: • Progres jetrnih zasevkov: D jetreni režanj (vsaj 7 zasevkov), L jetrni režanj (največji meri 2.1cm) • Ni opisa primarnega tumorja • PS po WHO 2-3 • predstavljen začetek 3.ciklusa za 2 tedna BD (1951, ♂): OI, 6.10. • 3. ciklus ST po shemi XELIRI + bevacizumab • Kapecitabin: 1000 mg/m2 • Irinotecan 250 mg/m2 • Bevcizumab 7.5mg/kg TT • DOLGODELOJOČI RD ZA GRANULOCITE • Brez večjih težav • 4. ciklus ST • dolgodelojoči RD za granulocite • 5x5 Gy • Hospitaliziran v SB SG zaradi okužbe (L7.3, N5.8) • 5. ciklus ST (brez večjih težav) BD (1951, ♂) 82 • Kontrolni CT trebuha • TU rektuma z znaki invazije perirektalnega maščevja in 2 bezgavkami velikosti do 0.9 cm • Zasevki v jetrih brez dinamike (v primerjavi z Oktrobrom 2014) • 6.ciklus ST brez bevacizumaba (zaradi načrtovane operacije) BD (1951, ♂) • Januar 2015: • Nizka sprednja resekcija + terminalna kolostoma • Resekcija zasevkov v L jetrnem režnju + ligatura D vene porte • Marc 2015: • Desna hemihepatektomija (odstranjeno več kot 10 zasevkov) • Redno spremljanje pri kirurgih (Ro resekcija) BD (1951, ♂):UKC Mb – dvofazna op. • September 2015 • Recidiv jetrnih zasevkov • Pljučni zasevki • Suspektan osteoblastni zasevek v lumbalni hrbtenici • Karcinoza peritoneja in plevre • Uvedena ST po shemi: XELOX + cetuximab (PS po WHO 1) • Ukinjena že po 1.ciklusu: • PS po WHO 3 • SU: kožna toksičnost gradusa II - III • Komplikacije ob predhodni ST BD (1951, ♂):ponovitev bolezni 83 ZAKAJ FN ? Motnja v preosnovi irinotekana? Drugo? Irinitekan • Inhibitor topoizomeraze I • Predvsem v zdravljenju GI karcinoma • Običajeno v kombinacji z drugimi citostatiki • Najpogostejši SU: • Driska (88%, >24h) oz. (51% , <24h) • Slabost (86%) • Utrujnost (76%) • Levkopenija (63%) • Anemija in alopecija (61%) • Nevtropenija (54%, huda 28%) Metabolizam irinotekana 84 Encim UGT UGT UGT1 UGT1A ugt2a ugt2b ugt2 • Kromosom 2q37  UGT1A gen  9 izoencima • Določene izoforme so tkivno specifične – UGT1A1 konjugira: • bilirubin • endogene hormone • zdravila (IRINOTEKAN) UGT1A1 • Izjemno polimorfen (113 genetskih variant) • Več TA sekvenc  manjša aktivnost encima več SU UGT1A1*1/*1 (wt) UGT1A1*28 UGT1A1*1/*28 (heterozigot) UGT1A1*28/*28 (homozigot) Št.TA SEKVENC V PROMOTERU 6x 7x AKTIVNOST ENCIMA normalna Študija • Shulman et al; Clinical implications of UGT1A1*28 genotype testing in colorectal cancer patients; Cancer, 2011 • 329 bolnikov (Izraelska populacija), retrospektivna študija povezav genotipov in kliničnih izhodov. • UGT1A1*28/*28 genotip je močno povezan s hudo hematološko toksičnostjo, višjo stopnjo hospitalizacij in napovedni dejavnik nižje stopnje preživetja pri bolnikih s kolorektalnim rakom, ki so zdravljeni z irinotekanom. 85 GENETSKO TESTIRANJE – koga? kdaj? Francoska združena delovna skupina RNPGx (National Phamacogenetics Network) in skupina GPCO-Unicancer (Group of Clinical Onco-pharmacology) EGAPP working group Evaluation of Genomic Practice and Prevention (EGAPP) je ameriška delovna skupina, ki preučuje validnost in uporabnost genetskih testov za klinično uporabo. PRIPOROČILA ESMO NCCN 86 Kaj je najbolj verjeten vzrok FN pri bolniku? • Motnja v preosnovi irinotekana zaradi zmanjšanje aktivnosti encima UGT1A1 • Kombinirano zdravljenje s kapecitabinom? • Kapecitabin 1000 mg/m2 • Irinitekan 250 mg/m2 • Bevacizumab 7.5 mg/kgTT BD (1951, ♂) 1.ciklus 2.ciklus 3.ciklus 4.ciklus 5.ciklus 6.ciklus Lev 9.05 9.8 11.18 16.9 9.5 10.4 Nev 5.7 5.29 6.05 11.14 6.08 7.4 C.Bil 10 15 12 12 12 ? Kateri izmed spodnjih sindromov je povezan s presnovo irinotekana? • Budd-Chiari sy • Glibert-ov sy • Metabolni sy • Kapecitabin 1000 mg/m2 • Irinitekan 250 mg/m2 • Bevacizumab 7.5 mg/kgTT BD (1951, ♂) 87 KLINIČNI PRIMER: Farmakogenomika in možne interakcije EGFR tirozin kinaznih inhibitorjev DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE 2016 Pripravile: Urška Janžič, dr.med. Nina Turnšek Hitij, dr.med. Loredana Mrak, dr. med. Mentorici: prof. dr. Tanja Čufer, dr.med. asist. dr. Lea Knez, mag.farm Predstavitev primera • 67-letna bolnica, nekadilka • Simptomi: Kašelj, GVT D goleni • Spremljajoče bolezni: AH, astma • DG: Adenokarcinom LZR pljuč (T4N3M1b), EGFR mutacije neznane, zasevki v skeletu, L nadledvičnici • Th: 1. linija KT cisplatin/gemcitabin Predstavitev primera • Ob KT hujši NU • Najboljši odgovor stagnacija bolezni • Po 5. ciklih KT  vzdrževalno zdravljenje z erlotinibom 88 Predstavitev primera • Po 1 mesecu th z erlotinibom  makulopapulozni izpuščaj G2 • Uvedba lokalne th z vlažilnimi in kortikosteroidnimi kremami • Slabšanje izpuščaja na G3 - erlotinib začasno ukinjen za 14 dni  izboljšanje izpuščaja na G1 - nato odmerek znižan na 100 mg/dan • Radiološka evaluacija po 2 mesecih erlotiniba: PR Predstavitev primera • Nadaljevanje terapije z znižanim odmerkom erlotiniba 100 mg/dan: • Ponovno poslabšanje kožne toksičnosti na G2 (koža obraza, skalpa, rok) • Nobenih drugih neželenih učinkov •10 mesecev po uvedbi erlotiniba zamenjava za gefitinib 250 mg/dan • Kmalu za tem izbruh papuloznega akneiformnega izpuščaja G3 po koži rok, obraza, dlani, nog • Paronihija G2 89 Kožna toksičnost ob prejemanju gefitiniba 250 mg/dan Kožna toksičnost ob prejemanju gefitiniba 250 mg/dan 1. Rosell R et al. Lancet Oncology. 2012 2. Mok T et al. NEWJM. 2009 3. Sequist et al. JCO. 2013 Kožna toksičnost Učinkovina Vsi G G3/4 Erlotinib 1 85% 14% Gefitinib 2 66% 3% Afatinib 3 89% 16% 90 Glede na neželene učinke zdravljenja smo predpostavljali, da je bila večja toksičnost posledica večje izpostavljenosti gefitinibu. Možni vzroki večje izpostavljenosti 4. Peters et al. Cancer Treatment Reviews. 2014 5. Baxter K. et al. Stockley‘s Drug interactions. 8th edition. 2008 • Hrana • Želodčni pH ABSORPCIJA • P - glikoproteini DISTRIBUCIJA • Citokromi • Interakcije • Polimorfizmi METABOLIZEM • Z blatom EKSKRECIJA VPRAŠANJE – vpliv hrane Ob sočasnem jemanju EGFR TKI-jev s hrano se zgodi naslednje: 1. Absorpcija erlotiniba se podvoji 2. Absorpcija erlotiniba se zmanjša za 50% 3. Absorpcija gefitiniba se potroji 4. Absorpcija gefitiniba se zmanjša za 25% 91 ABSORPCIJA – vpliv hrane ZDRAVILO (učinkovina) Vpliv jemanja s hrano Navodilo v SmPC Erlotinib Koncentracija erlotiniba se ob jemanju s hrano poveča (podvoji) 6 1h pred ali 2h po hrani Gefitinib Biorazpoložljivost neodvisna od hrane 7 Jemanje neodvisno od hrane Afatinib Izpostavljenost afatinibu se ob hkratnem jemanju s hrano zmanjša za cca 40% 8 1h pred ali 3h po hrani 6. Ling et al. Anticancer drugs 2009. 7 Swaisland et al. Clinical Pharmacokinetics 2005. 8 Freiwald et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2014 VPRAŠANJE – vpliv želodčnega pH Ob sočasnem jemanju erlotiniba in gefitiniba z zdravili, ki zvišujejo želodčni pH, se zgodi naslednje: 1. Inhibitorji protonske črpalke (IPČ) pomembno zmanjšajo absorpcijo obeh TKI-jev 2. Antacidi in H2 antagonisti pomembno zmanjšajo absorpcijo obeh TKI-jev 3. Erlotinib in gefitinib sta bistveno slabše topna pri višjem želodčnem pH 4. Vse našteto ABSORPCIJA – vpliv želodčnega pH ZDRAVILO (učinkovina) Vpliv želodčnega pH Erlotinib Ob hkratnem jemanju omeprazola 40 mg se AUC zmanjša za 46% 4,9 Učinki sočasnega dajanja erlotiniba in ranitidina ali antacidov niso znani, vendar je biološka uporabnost najverjetneje zmanjšana. Gefitinib Podatkov za sočasno jemanje z IPČ ni, so podatki, da se ob pH>5 AUC zmanjša za 47%. Ob hkratnem jemanju ranitidina se AUC zmanjša za 44- 70% 4, 9 Afatinib Dobro topen tudi pri višjem pH – zato verjetno ni nobenega vpliva ob hkratnem jemanju z IPČ ali antacidi 4 Peters et al. Cancer Treatment Reviews. 2014 9 Budha et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2012. • Erlotinib in gefitinib sta topna pri nizkem pH (<5), medtem ko je afatinib topen tudi pri višjem pH (>5). • Zdravila, ki povečajo pH v želodcu, zmanjšajo topnost in posledično absorbcijo in sistemsko izpostavljenost erlotiniba in gefitiniba. 92 METABOLIZEM Citokromi, vpleteni v metabolizem 10, 11 ERLOTINIB GEFITINIB Glavni CYP3A4 CYP3A4 Ostali CYP1A2 CYP2D6 10 Nielka et al. Cancer Treatment Reviews. 2009 11 Ling et al. Drug metabolism and disposition. 2005 METABOLIZEM – interakcije z zdravili CYP 1A2 Inhibitorji (↑ Cpl erlotinib) Antibiotiki: ciprofloksacin Induktorji (↓ Cpl erlotinib) Antiepileptiki: karbamazepin Antituberkulotiki: rifampicin CYP 2D6 Inhibitorji (↑ Cpl gefitinib) Antidepresivi: bupropion, fluoksetin, paroksetin, duloksetin, sertralin Antimikotiki: terbinafin Induktorji (↓ Cpl gefitinib) Glukokortikoidi CYP 3A4 Inhibitorji (↑ Cpl erlotinib, gefitinib) Antibiotiki: klaritromicin, telitromicin, eritromicin Azolni antimikotiki: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, flukonazol Antiretrovirusna zdravila: indinavir, ritonavir Antiemetiki: aprepitant Antiaritmiki: verapamil, diltiazem Sok grenivke Induktorji (↓ Cpl erlotinib, gefitinib) Antiepileptiki: fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, Antiretrovirusna zdravila: efaviranez, nevirapin Antituberkulotiki: rifampicin Glukokortikoidi Šentjanževka ZDRAVILA, KI JIH PACIENTKA PREJEMA: • Fragmin® (dalteparin) sc 12.500 IE/dan • Aspirin P® (acetilsalicilna kislina) po 100 mg /dan • Symbicort® (budezonid in formeterol) 160/4,5 μg 2x2 vp/dan • Anaton® (enalapril in hidroklortiazid) po 20/12,5 mg/dan • Preductal MR® (trimetazidin) po 35 mg 2x/dan 4 Peters et al. Cancer Treatment Reviews. 2014 12 Teo et al. Brit Journ Clin Pharm. 2014 http://medicine.iupui.edu/CLINPHARM/ddis/main-table​ Če pacienti ob prejemanju erlotiniba / gefitiniba kadijo, se zgodi naslednje: 1. Kajenje nima vpliva na presnovo gefitiniba in erlotiniba 2. Kajenje zmanjša izpostavljenost erlotinibu za 50% 3. Kajenje poveča izpostavljenost gefitinibu za 50% 4. Ni podatka o vplivu kajenja na presnovo erlotiniba in gefitiniba VPRAŠANJE - kajenje 93 METABOLIZEM – citokrom CYP1A2 Kajenje = induktor CYP1A2 ERLOTINIB – se presnavlja preko CYP1A2  kajenje zmanjša izpostavljenost erlotinibu za 50-60%. GEFITINIB – se ne presnavlja preko CYP1A2  kajenje ne vpliva na presnovo Konc. erlotiniba po 150 mg (A) in 300 mg (B) odmerku zdravila. AUC kadilcev je znašal cca. ½ tistega pri nekadilcih, prav tako je bil dosežen nižji C max 13 13 Hamilton M et al. Cancer Therapy: Clinical. 2006 14 Hughes A et al. JCO. 2009 METABOLIZEM – citokrom CYP2D6 ERLOTINIB GEFITINIB Najpomembnejš i citokromi v metabolizmu zdravil 7, 8 CYP3A4 CYP3A4 CYP1A2 CYP2D6 CYP2D6 15 • med najbolj polimorfnimi geni CYP450 družine • Doslej znanih > 70 variant POVEZAVA MED GENOTIPOM IN FENOTIPOM CYP2D6 16 Fenotip (aktivnost encima) Genotip (delež pri Kavkazijcih) Ultra hitri (>2) Nosilci več kopij funkcionalnih alelov (1-10%) Hitri (1-2) Nosilci dveh funkcionalnih alelov (75-80 %) Intermediarni (0,5) Nosilci enega funkcionalnega alela (10-15%) Slabi (0) Nosilci dveh nefunkcionalnih alelov (5-10%) 15 Ingelman – Sundeberg. The Pharmacogenomics Journal. 2005 16 Dolžan V et al. Zdr Vestnik. 2002 Pri pacientki smo opravili analizo polimorfizmov CYP2D6: Bolnica je heterozigot za alel CYP2D6*4  nosilka vsaj enega (možno da tudi dveh) neaktivnih alelov CYP2D6, kar lahko vodi v zmanjšano presnovo preko CYP2D6 = intermediarni ali slab metabolizator METABOLIZEM – polimorfizem CYP2D6 15 Ingelman – Sundeberg. The Pharmacogenomics Journal. 2005 94 VPRAŠANJE - ukrepi Za kakšno ukrepanje bi se odločili glede na rezultat preiskave polimorfizma CYP2D6? 1. Nadaljevanje z istim odmerkom gefitiniba in intenziviranje nege kože 2. Menjava terapije za učinkovino, kjer CYP2D6 ni vpleten v metabolizem 3. Spremljanje plazemskih koncentracij gefitiniba in ustrezna prilagoditev odmerka 4. Ukinitev terapije z EGFR TKI Zaključki • Spremembe v farmakokinetiki zdravila lahko vplivajo na želene in neželene učinke zdravljenja • Z analizo dejavnikov, ki vplivajo na farmakokinetiko zdravila, lahko razložimo odstope od pričakovanih izidov zdravljenja • Pri zdravljenju z EGFR TKI moramo nasloviti interakcije na ravni absorpcije (hrana in zdravila z vplivom na želodčni pH) in metabolizma (inhibitorji/induktorji CYP in polimorfizmi CYP). • Izogibaj se polipragmaziji in zdravljenju različnih „stanj“, saj je v primeru, da obstaja učinkovito zdravljenje raka izpeljava tega zdravljenja (vedno) glavni cilj in najboljša izbira za bolnika! LITERATURA 1. Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non- small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 2. Mok T et al. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. NEJM. 2009 3. Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013 4. Peters S. et al. Cancer Treatment Reviews. 2014 5. Baxter K. et al. Stockley‘s Drug interactions. 8th edition. 2008 6. Ling et al. Effect of food on the pharmacokinetics of erlotinib, an orally active epidermal growth factor receptor tyrosine – kinase inhibitor, in healthy individuals. Anticancer drugs 2009. 7. Swaisland et al. Single-Dose Clinical Pharmacokinetic Studies of Gefitinib. Clinical Pharmacokinetics 2005. 8. Freiwald M et al. Population pharmacokinetics of afatinib, an irreversible ErbB family blocker, in patients with various solid tumors. Cancer Chemotherapy Pharmacology. 2014 9. Budha NR et al. Drug Absorption Interactions Between Oral Targeted Anticancer Agents and PPIs: Is pH-Dependent Solubility the Achilles Heel of Targeted Therapy? Clin Pharm and therap. 2012. 10. Nielka P van Erp et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors. Cancer treatment reviews. 2009 11. Ling J et al. Metabolism and excretion of erlotinib, a small molecule inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in healthy male volunteers. Drug Metabolism. 2006 12. Teo YL et al. Metabolism-related pharmacokinetic drug-drug interactions with tyrosine kinase inhibitors: current understanding, challenges and recommendations. Br J Clin Pharmacol. 2015 13. Hamilton M et al. Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib. Clin Cancer Res. 2006 14. Hughes AN et al. Overcoming CYP1A1/1A2 mediated induction of metabolism by escalating erlotinib dose in current smokers. J Clin Oncol. 2009 15. Ingelman – Sundenberg M et al. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. The Pharmacogen J. 2005. 16. Dolžan V et al. Genetski Polimorfizem CYP2D6 in ekstrapiramidni Stranski Učinki Antipsihotičnih Zdravil. Zdrav Vest. 2002. 95 KLINIČNI PRIMER Zdravljenje raka pri bolnikih s transplantiranim organom Avtor: Dušan Mangaroski, Ana Demšar, Marina Čakš, Klara Geršak Mentorji: doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, Samo Rožman, mag. farm., dr. Simona Borštnar. Ljubljana, 19.11.2016 1. Incidenca malignomov pri transplantiranih bolnikih v primerjavi s splošno populacijo? 1. manjša 2. enaka 3. 1x večja 4. 2x večja 5. 10x večja EPIDEMIOLOGIJA 96 EPIDEMIOLOGIJA • OSNOVNA BOLEZEN - primarni sklerozantni holangitis - višja incidenca KVČB - višja incidenca RDČD - alkoholna jetrna ciroza - ORL raki (alkohol in tobak) • IMUNOSUPRESIVNA ZDRAVILA A) sproščena imunska zavora tumorske rasti B) okužba z onkogenim virusom C) rakotvorni potencial zdravila DEJAVNIKI TVEGANJA za nastanek RAKA pri bolnikih s TRANSPLANTIRANIM ORGANOM IMUNOSUPRESIJA A) sproščena imunska zavora tumorske rasti 97 IMUNOSUPRESIJA B) okužba z onkogenim virusom EBV Limfoproliferativne bolezni HPV Ca cerviks, anus, vulva, ORL HHV-8 Kaposi sarkom Castelmanova bolezen HBV, HCV HCC HTLV-1 T-celična levkemija odraslih IMUNOSUPRESIJA C) rakotvorni potencial zdravila VPLIV NA IMUNSKI SISTEM VPLIV NA TUMORSKO RAST KORTIKOSTEROIDI - IL-1, IL-2, IL-6, TNF alfa, IFN beta,… / ANTIMETABOLITI - azatioprin - mikofenolat deplecija limfocitov (- sinteza RNA, DNA) DNA poškodbe (UVA svatloba) KALCINEVRINI - ciklosporin - takrolimus - IL-2, +TGF beta DNA poškodbe proliferativni učinek TGF beta mTOR INHIBITORJI - IL-2, IL-4 antiproliferativni učinek na limfocite antiproliferativni in antiangiogeni učinek (PI3K, STAT3) PROTITELESA proti limfocitom -timoglobulin -muromonab -basiliximab deplecija limfocitov (o) / + ostali dejavniki tveganja ŠE BOLJ POMEMBNA PREVENTIVA pri TX!! starost, moški spol, povečan BMI sočasna virusna okužba izpostavljenost sončnih žarkov Tx malignoma iz donora v redkih primerih dializa pred Tx ledvice SB in zmanjšana pojavnost mlg 98 PRIKAZ PRIMEROV PRIMER 1 • Bolnica L.C, 58 let • DA: primerov rakastega obolenja v družini ne pozna. • GA: prva menstruacija pri 13-ih, zadnja pri 47-ih. Rodila je 2x, prvič v starosti 19 let, dojila 10 mesecev. Kontracepcij ni jemala. • DRUGE BOLEZNI: AH, SB tipa 2 na inzulinu, Osteoporoza; St. po Tx ledvic 2006 zaradi P- ANCA vaskulitisa, pred tem je bila 4 leta dializna bolnica • REDNA TERAPIJA: Sandimmun Neoral 25 + 25mg (CIKLOSPORIN), Medrol 4 mg (METILPREDNISOLON), Myfortin 3 x 540 mg (MIKOFENOLAT), diltiazem 3 x 90mg, metoprolol 2 x 100mg, kalcitriol 0,25 mcg, pantoprazol 40 mg, kalijev citrat in hidrogenkarbonat 2 x 1tbl, telmisartan 40 mg, doksazosin 4 mg, alendronska kislina 70 mg 1x tedensko, humani insulin po shemi. PRIMER 1 FEBRUAR 2013: • klinično tipna rezistenca v levi dojki - ob redni kontroli v ZD Metelkova • MAMOGRAFIJA: žarkast tumor premera 3,4 cm v zg. zunanjem kv. leve dojke, sumljive patološke bezgavke. • CITOLOŠKA PUNKCIJA spremembe v dojki: KARCINOM • UZ pazdušnih BEZGAVK: suspektna bezgavka v levi pazduhi • UZ vodena tankoigelna BIOPSIJA BEZGAVKE v levi aksili: METASTAZA adenokarcinoma • SCINTIGRAFIJA SKELETA IN UZ ABDOMNA: NI znakov razsoja 99 PRIMER 1 MAREC 2013: • QUAX in disekcija pazdušnih bezgavk - pooperativni potek brez zapletov • PATOHISTOLOŠKI IZVID: IDC G2 M1, 6 cm, R0, VI+ ER 100%, PR 3% MIB-1 do 5% HER-2 negativen (IHC in FISH) N= 3/19 T3N1M0 – st. IIIA 2. Za kakšno zdravljenje bi se odločili? 1. KT 2. KT + RT 3. KT + HT 4. KT + RT + HT 5. RT + HT 6. HT PRIMER 1 APRIL 2013: MAMARNI KONZILIJ: - dopolnilna KT, - dopolnilna HT ter - RT leve mamarne regije in SCL lože 100 3. Za katero KT in HT bi se odločili? 1. FEC 100 + DOCE 100 + AI 2. EC 4X + AI 3. EC 4X + TAM 4. TC + AI 5. TC + TAM 6. AC + TAM 7. CMF + AI PRIMER 1 • Posvet s kolegi iz tima – kratkotrajna KT glede na intrinzični podtip raka • Pregled v NEFROLOŠKI AMBULANTI: odložena predvidena uvedba everolimusa zaradi KT MAJ 2013 – JULIJ 2013: 4xEC St. po FN po 1.ciklusu dopolnilne KT  sekundarna profilaksa s kratkodelujočim G-CSF  prilagoditev imunosupresivne Th s strani nefrologov PRIMER 1 AVGUST 2013: - dopolnilna HT z letrozolom - dopolnilna RT (avgust – september 2013: leva dojka in leva scl. loža - 25 x 2 Gy + 7 x 2 Gy na ležišče tumorja  radiodermatitis I st.) DECEMBER 2013: - 2x hospitalizirana v vmesnem času (oktober 2013 ARI ob pljučnici - Pneumocystis Jerovecii) - st. po obravnavi in izključitvi aktivne pljučne tuberkuloze na Kliniki Golnik - dobro splošno počutje, zadihanost ob hitri hoji, blaga jutranja okorelost ob Femari - imunosupresivna Th: Sandimun Neoral 50 mg zj. + 25 mg zv. (CIKLOSPORIN), Certican 2x 0,25 mg (EVEROLIMUS) - PS po WHO1, kontrolni lab. izvidi b.p  nadaljevanje z letrozolom MAREC 2015: - dobro splošno počutje, artralgije ob letrozolu; Izboljšano delovanje presajene ledvice po mnenju nefrologa - PS po WHO 1, lab. Izvidi bp - mamografija obeh dojk: novo nastale MK v zunanjem zg. kv. leve dojke - VDIB leve dojke: maščobna nekroza 2016: bp 101 INTERAKCIJE med PROTITUMORNIMI zdravili in IMUNOSUPRESIVI • Farmako D I N A M I Č N E • SINERGISTIČNE ali ANTAGONISTIČNE (zdravilo ↑/↓ učinkovitost ali toksičnost drugega zdravila) Primer: aditivna nefrotoksičnost (ciklosporin in cisplatin), mielosupresija • Farmako K I N E T I Č N E • vodijo v spremembo koncentracije zdravila/njihovih metabolitov zaradi interakcij na nivoju ADME • večina interakcij se zgodi zaradi sekundarnih učinkov na zdravila metabolizirajoče encime ali na prenešalce zdravil • nekateri najpogosteje uporabljeni imunosupresivi  metabolizirajo preko CYP3A4 encima ter P-gp • Preko teh dveh mehanizmov  najpogostejše interakcije med imunosupresivi in drugimi zdravili 102 • CYP 3A4 • INHIBICIJA: inhibitor se reverzibilno/ireverzibilno veže in zavre metabolizem substrata → povišajo se koncentracije substrata • INDUKCIJA: najpogosteje induktor preko vezave na receptor sproži sintezo novih citokromov → pospeši se metabolizem substrata, znižajo se plazemske konc. substrata Farmako K I N E T I Č N E • P- gp • od ATP odvisna črpalka • odločilna vloga pri zaščiti tkiv pred ksenobiotiki in endogenimi metaboliti • vpliva na privzem in distribucijo številnih zdravil • prisoten na membranah enterocitov (izločanje lumen GIT), renalnih tubulov (izločanje v urin), hepatocitov (izločanje v žolč), endotelijskih celic krvno-možganske bariere (zmanjšana absorbcija v CŽS). Farmako K I N E T I Č N E 103 INTERAKCIJE (D, X) z najpogostejšimi imunosupresivi CIKLOSPORIN MEHANIZEM U Č IN E K Afatinib P-gp inh. ↑ konc. afatiniba Bosutinib P-gp inh. ↑ konc. bosutiniba Crizotinib CYP3A4 inhibicija ↑ konc. ciklosporina Dabrafenib CYP3A4 indukcija ↓ konc. ciklosporina Doksorubicin P-gp inh. in CYP3A4 inh. ↑ konc. doksorubicina Enzalutamid CYP3A4 indukcija ↓ konc. ciklosporina Etopozid P-gp inh. in CYP3A4 inh. ↑ konc. etopozida Everolimus Inh. CYP3A4 in/ali P-gp ↑ konc. everolimusa Idelalisib CYP3A4 inh. ↑konc. ciklosporina Metotreksat ? ↑ konc. metotreksata in ciklosporina Mitoksantron ? ↑ konc. mitoksantrona Nivolumab ? imunosupresivi zmanjšajo terapevtski učinek nivolumaba Pazopanib P-gp inh. ↑ konc. pazopaniba Topotekan P-gp inh. ↑ konc. topotekana Vinkristin P-gp inh. ↑ konc. vinkristina INTERAKCIJE (D, X) z najpogostejšimi imunosupresivi MIKOFENOLAT MOFETIL, AZATIOPRIN MEHANIZEM U Č IN E K Nivolumab ? imunosupresivi zmanjšajo terapevtski učinek nivolumaba 104 INTERAKCIJE (D, X) z najpogostejšimi imunosupresivi INTERAKCIJE (D, X) z najpogostejšimi imunosupresivi EVEROLIMUS MEHANIZEM U Č IN E K Abirateron acetat P-gp inh. ↑ konc. everolimusa Aprepitant CYP3A4 inhibicija ↑ konc. everolimusa Crizotinib CYP3A4 inhibicija ↑ konc. everolimusa Dabrafenib CYP3A4 indukcija ↓ konc. everolimusa Enzalutamid CYP3A4 indukcija ↓ konc. everolimusa Ibrutinib P-gp inh. ↑ konc. everolimusa Idelalisib CYP3A4 inhibicija ↑ konc. everolimusa Imatinib CYP3A4 inhibicija ↑ konc. everolimusa Lapatinib P-gp inh. ↑ konc. everolimusa Nilotinib CYP3A4 inhibicija ↑ konc. everolimusa Nivolumab ? imunosupresivi zmanjšajo terapevtski učinek nivolumaba Sunitinib P-gp inh. ↑ konc. everolimusa Tamoksifen P-gp inh. ↑ konc. everolimusa Vemurafenib P-gp inh. ↑ konc. everolimusa Bolnica 1 (TX ledvice, IDC leve dojke) • OPeracija • EPIRUBICIN • CIKLOFOSFAMID • RT • HT: LETROZOL } KT 105 • CIKLOSPORIN • MIKOFENOLAT • Granisetron • Medrol • Filgrastim } Podporna terapija } imunospresija EPIRUBICIN CIKLO- FOSFAMID LETROZOL GRANI- SETRON FILGRASTIM CIKLO- SPORIN 0 C 0 0 0 MIKO- FENOLAT 0 0 0 0 0 APREPITANT METO- KLOPRAMID METIL- PREDNISOLON CIKLOSPORIN C C C MIKOFENOLAT 0 0 0 106 RT in IMUNOSUPRESIJA • NI PODATKOV o prekomerni toksičnosti pri transplantiranih (v kolikor prejemajo standardne doze tako radikalne kot dopolnilne RT) • VEČJA PAZLJIVOST! pri izbiri polja RT PRIMER 2 • Bolnica V.M.N, 50 let • DA: v ožji družini ni rakavih bolezni • OB: prebolela običajne • GA: menarha v starosti 15 let, noseča 3x, rodila 2x v starosti 28 in 33 let, dojila 3 oz. 4 mesece • DRUGE BOLEZNI: osteoporoza, depresija, M.Gilbert; St. po Tx srca avgust 2009 zaradi Ebsteinove anomalije, St. po AVR aortne zaklopke, st. po TIA po drugem porodu (10 let na AKZ) • REDNA TERAPIJA: Nolpaza 40 mg zj., Sandimmun Neoral 2x100 mg (CIKLOSPORIN), Myfenax 2x1000 mg (MIKOFENOLAT), Primotren 1 tbl dnevno, Cipralex 10 mg dnevno zv., Plivit D3 15 gtt dnevno PRIMER 2 6. JUNIJ 2016: - 10 mesecev opaža tipno spremembo v levi dojki - UZ DIB: IDC s prisotno perinevralno invazijo - CA 15-3: 61 22. JUNIJ 2016: - CT prsnega koša s KS: obojestransko v pljučih, najizraziteje pa desno apikalno so vidne številne drobne nepravilne nodularne zgostitve. Diferencialno diagnostično pridejo v poštev ali infekt pri imunosuprimiranem pacientu. Povišana desna prepona ter trakasta zgostitev parenhima desno posterobazalno zaradi slabše prezračenosti - CT vratu in trebuha s KS: ni znakov razsoja maligne bolezni 23. JUNIJ 2016: - predoperativni anesteziološki pregled ter posvet s kardiologom: sposobna za KRG poseg, ni zadržkov za sistemsko KT ali RT 1. JULIJ 2016: - mamarni konzilij: operativno zdravljenje tumorja v levi dojki  nato ponovna predstavitev + ponovni CT prsnega koša čez 2 do 3 mesece 107 PRIMER 2 6. JULIJ 2016 - ekscizija netipnega raka in disekcija pazdušnih bezgavk - operativni potek brez zapletov 13. JULIJ 2016 - PATOHISTOLOŠKI IZVID: IDC, GII, M2, največji makroskopski premer tumorja približno 5 cm, prisotna CA limfangioza, obsežna PNI in INI, IDC sega fokalno v medialni, superiorni in posteriorni ekscizijski rob, ER 100%, PR 95%, MIB-1: 15%, HER-2 negativen (IHC in Fish). N = 12/12 - največji zasevek 8mm z vraščanjem v perinodalno maščevje, v katerem so multipli infiltrati IDC, vaskularna invazija. T3N3MX 21. JULIJ 2016 - ablacija leve dojke - dokončni patohistološki izvid: 4 žarišča rezidualnega IDC, premera 2 do 3 cm. KRG robovi niso infiltrirani 4. Za kakšno zdravljenje bi se odločili? 1. KT 2. KT + HT 3. KT + RT + HT 4. RT + HT 5. Samo RT 6. Samo HT PRIMER 2 AVGUST 2016: - MAMARNI KONZILIJ: dopolnilna sistemska KT, HT in RT • PRVI PREGLED v amb. onkologov internistov: - dobro splošno počutje - PS po WHO 0 - KRG rana brez znakov vnetja - predviden kontrolni CT prsnega koša in scintigrafijo okostja 108 PRIMER 2 AVGUST 2016: - SCINTIGRAFIJA okostja: NI sprememb sumljivih za razsoj v kosteh • CT prsnega koša nativno: številni drobni nodularni infiltrati v pljučih  v primerjavi s prejšnjo CT preiskavo brez dinamike – meta? Infiltrati zaradi imunosupresije? - AD HOC KONZILIJ (v odsotnosti kardiologov): plan zdravljenja: POPOLNA HORMONSKA BLOKADA: TAMOXIFEN (Nolvadex) in GOSERELIN (Zoladex) • Pomembna vloga kliničnega farmacevta! Primer: Primotren in Cipralex podaljšujeta QT interval  dodatno podaljšuje QT interval tudi Nolvadex  potrebna previdnost! 5. Dopolnilna RT? 1. DA 2. NE 3. NE VEM PRIMER 2 SEPTEMBER 2016: - pregled pri radioterapevtih: glede na Tx srca, slikovne preiskave in vrednost TU markerja, RT leve mamarne regije in leve SCL lože NE BI doprineslo k zdravljenju 109 INTERAKCIJE med PROTITUMORNIMI zdravili in IMUNOSUPRESIVI Bolnica 2 (TX srca, IDC leve dojke) • OPeracija • GOSERELIN • TAMOXIFEN } HT • CIKLOSPORIN • MIKOFENOLAT } imunospresija 110 GOSERELIN TAMOXIFEN CIKLOSPORIN 0 C MIKOFENOLAT 0 0 H V A L A 11/17/2016 1 Pharmacokinetics and Drug Interactions Irene Brana, MD Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain Early Clinical Drug Development Group (UITM) Ljubljana, Slovenia, November 2016 Outline  Pharmacotherapy Essentials  ADME: absorption, distribution, metabolism and elimination  Pharmacokinetics representation  Anti-Cancer Drug Classes  Factors influencing drug levels  Food-drug interactions  Drug-drug interactions  Renal dysfunction  Liver dysfunction  Relevant Side Effects – Immune related Adverse Events Overview Pharmacotherapy Essentials 11/17/2016 2 Pharmacotherapy Essentials  Pharmacokinetics:  Description of what happens to a drug after it has been administered to the patient  Involves documenting “ADME”  Absorption  Distribution  Metabolism  Elimination  Pharmacodynamics:  Description of the pharmaceutical effects that the drugs has on the patient Calvert A.H. (2012) “Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: main Concepts and Clinical Applications”. In Sessa C et al. ESMO Handbook of Clinical Pharmacology of Anticancer Agents ADME: Absorption Bioavailability:  Fraction of the dose of a drug that is absorbed Influenced by:  Absorption through the gastrointestinal mucosa  First-pass metabolism in the liver Modified from Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme Calvert A.H. (2012) “Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: main Concepts and Clinical Applications”. In Sessa C et al. ESMO Handbook of Clinical Pharmacology of Anticancer Agents ADME: Absorption - Vismodegib Limited bioavailability  Limited solubility in the GI tract  Drug can be absorbed only during a limited period of GI transit time Graham RA et al. Clin Cancer Res 2011; 17(8):2512-20 11/17/2016 3 ADME: Distribution (1)  Influenced by:  Drug characteristic  Size  Solubility  Blood-tissue barriers  Blood-brain barrier vs  Liver: fenestrated endothelium  Membrane penetration  Diffusion vs active transport  Protein binding Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme ADME: Distribution (2)  Protein binding  Primarily to albumin  Free drug portion  Drug performing effect  Undergoing metabolism  Being eliminated Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme ADME: Metabolism Phase I Reactions ≈ cytochrome P450 enzymes  Hydrolytic cleavages  Oxidations  Reductions  Alkylations  Dealkylations Phase II Reactions Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme 11/17/2016 4 ADME: Elimination Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme Pharmacokinetics Representation Pharmacokinetics Representation (1)  Cmax: maximum (or peak) serum concentration that a drug achieves in a specified compartment after the drug has been administrated  Tmax: time at which the C max is observed  Area Under the Curve (AUC): plot of concentration of drug in blood plasma against time. It is a measurement of Exposure  Exposure: A measure for the amount of drug that an organism has interacted with 11/17/2016 5 Pharmacokinetics Representation (2)  Volume of distribution  Theoretical volume that would be necessary to contain the total amount of an administered drug at the same concentration that it is observed in the blood plasma  A measure of the theoretical volume that an agent distributes to Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme Pharmacokinetic Representation (3)  Clearance:  A measure of the elimination of a compound from the blood given as volume cleared/time  Terminal half-life:  interval during which the concentration decreases by one-half Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme Anti-Cancer Drug Classes 11/17/2016 6 Anti-Cancer Drug Classes Cytotoxics Hormone-Therapy Targeted Agents Immunotherapy Alkylating agents Antiestrogens Monoclonal Antibodies Cytokines IL-2, IFN-gamma Antifolates Aromatase inhibitors Antibody Drug Conjugates Monoclonal Antibodies Antimetabolites GH-RH Agonist Small molecules Anti-CTLA4 Antimicrotubule drugs GH-RH Antagonist Kinase inhibitors Anti-PD1 / Anti-PDL1 Antitumour antibiotics Antiandrogens Enzime inhibitors Vaccines Cytidine analogues Protein inhibitors Cell therapy Fluoropyrimidines Agonist/antagonist Small Molecules Platinum analogues Other Topo-isomerase inhibitors Peptides Oligonucleotides ESMO Handbook of Clinical Pharmacology of Anticancer Agents Anti-Cancer Drug Classes Novel Cytotoxics - Nanoparticles Nanoparticles  Particles in the size range 1–100 nm  Composed by:  Therapeutic entities  Components that assemble with the therapeutic entities  Potential advantages:  Enhanced permeability and retention (EPR) effect  Change toxicity profile  Change distribution  Novel indications Davis ME, et al. Nat Rev Drug Discov. 2008 Sep;7(9):771-82 Wang-Gillam A at 2016 ASCO Annual Meeting Doxorubicin Liposomal Doxorubicin Pegylated Liposomal Doxorubicin Nanoliposomal irinotecan Anti-Cancer Drug Classes: Novel cytotoxics Nanoparticles – Protein-bound chemotherapy Paclitaxel Nab-paclitaxel Kris MG et al. Cancer Treat Rep. 1986 May;70(5):605-7 Ibrahim, et al. Clin Cancer Res 8:1038-1044, 2002 Linear Kinetics Non-Linear Kinetics 11/17/2016 7 Anti-Cancer Drug Classes Monoclonal Antibodies Antibodies produced by identical immune cells that are all clones of a unique parent cell  Effect:  Tumor-specific IgG Immune-mediated effect  Tumor-specific IgG direct effect  Antibody Drug Conjugates  Immune-checkpoint blockade  Antigen-based retargeting of cellular immunity  Pharmacokinetics  Long half-life  Exception: bispecific antibodies Weiner G. Nat Rev Cancer. 2015 Jun;15(6):361-70 Anti-Cancer Drug Classes Antibody Drug Conjugates Componets  Monoclonal antibody  Tumor specific  Target expressed only in tumor  Tumor selective  Target overexpressed in tumor in comparison to normal tissues)  Linker  Therapeutic entity  Pharmacologic – TDM1 (emtansine – DM1)  Radioactive (Ibritumomab tiuxetan -Yttrium 90 )  Toxine Smaglo BG et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Nov;11(11):637-48 Factors Influencing Drug Levels 11/17/2016 8 Factors Influencing Drug Levels Mathijssen, R. H. J. et al. (2014) Determining the optimal dose in the development of anticancer agents Nat. Rev. Clin. Oncol. Factors Influencing Drug Levels Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme ADME: Absorption  Sources of variability  Drug design  Gastrectomy/G-tube  Food  pH  Concomitant medications Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology. 2000. Thieme 11/17/2016 9 ADME: Absorption Food-Drug Interactions Mathijssen RH et al Nature Reviews Clinical Oncology 11, 272–281 (2014) ADME: Absorption Food-Drug Interactions: Abiraterone Fasting High-Fat meal Lesson 1: Abiraterone with food: NOPE! Abiraterone + Abiraterone + High-fat meals can increase total systemic exposure (AUC) 2-10-fold Food Increases Absorption Take without food • Lapatinib • Abiraterone • Nilotinib • Olaparib • Pazopanib • Erlotinib ADME: Absorption Food-Drug Interaction Take without food Take with food No specific advise Food Decreases Drug Levels • Afatinib • Dabrafenib • Trametinib • Sorafenib • Tegafur • Temozolomide • Capecitabine • Lenalidomide • TAS102 tipiracil hydrochloride Food Increases Drug Levels • Lapatinib • Abiraterone • Nilotinib • Olaparib • Pazopanib • Erlotinib • Alectinib • Bosutinib • Palbociclib • Vorinostat • Vemurafenib • Cabozantinib (moderate) • Regorafenib (low fat meal) 11/17/2016 10 ADME: Absorption pH / Acid Reducing Drugs Decreased Absorption Confirmed effect Potential effect Anti EGFR/HER2 CML therapy Antiangiogenic TKI Erlotinib Bosutinib Pazopanib Dabrafenib Gefitinib Dasatinib Ibrutinib Lapatinib Nilotinib (modest) No Effect CML Therapy Antiangiogenic TKI Other Osimertinib Imatinib Vandetanib Vismodegib Ponatinib Cabozantinib Palbocicib Other therapies NSCLC Capecitabine Crizotinib ADME: Absorption pH / Acid Reducing Drugs Mathijssen RH et al Nature Reviews Clinical Oncology 11, 272–281 (2014) ADME: Distribution  Hypoalbuminemia  Concomitant medications  Blood brain barriers in brain metastasis  Intratumoral interstitial pressure  Edema, pleural effusion, ascites 11/17/2016 11 ADME: Metabolism Drug-Drug Interaction: example CYP3A4 RIFAMPICIN Efavirenz Nevirapine St John’s Wort Barbiturates Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin Dexamethasone Pioglitazone HIV NNRTI Tuberculosis St John’s Wort Barbiturates Antiepileptics Dexamethasone Azolic Antifungals HIV – protease inhibitors Macrolid antibiotics Ketoconazole Indinavir Telithromycin Itraconazole Ritonavir Clarithromycin Voriconazole Saquinavir Posaconazole Nelfinavir Boceprevir Telaprevir Antifungals HIV – protease inhibitors Antibiotics Food/Herbal Ca2 Channel Blockers Fluconazole Atazanavir Macrolids Quinolone Grapefruit Diltiazem Erythromycine Ciprofloxacine Verapamil CYP3A4 INDUCERS CYP3A4 MODERATE INHIBITORS CYP3A4 STRONG INHIBITORS ADME: Metabolism Drug-Drug Interaction: example CYP3A4 Smith DA, et al Br J Clin Pharmacol. 2009 Apr;67(4):421-6 Rakhit A et al. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Jan;64(1):31-41 Erlotinib + CYP3A4 INDUCER Rifampicin CYP3A4 INHIBITOR Ketoconazole Lapatinib Erlotinib + Erlotinib Erlotinib ADME: Metabolism Drug-drug Interaction A. Thomas-Schoemann et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2014 11/17/2016 12 ADME: Metabolism Drug-Drug Interaction: CYP3A4 only CYP3A4 Inducers Inhibitors Abiraterone strong Osimertinib strong Sorafenib strong Vandetainib strong Vismodegib strong Exemestane Caution* Olaparib strong/moderate Palbociclib strong/moderate *double exemestane CYP3A4 Inducers Inhibitors Bosutinib strong/moderate strong/moderate Ibrutinib strong/moderate strong/moderate Axitinib strong/moderate strong Crizotinib strong/moderate strong Dasatinib strong strong Lapatinib strong strong Nilotinib strong strong Ponatinib strong strong Sunitinib strong strong Temsirolimus strong strong Bortezomib strong Caution Cabozantinib strong Caution Imatinib strong Caution Romidepsin strong Caution ADME: Metabolism Drug-Drug Interaction: CYP3A4 and others CYP3A4 CYP 1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2D6 P-glycoprotein (P-gp) BCRP UGT Inducers Inhibitors Inhibitor Inducers Inhibitor Inhibitor Inducers Inhibitors Inhibitor Inducer Inhibitor Erlotinib Strong Caution Caution Caution Pazopanib Strong Inducers Strong Yes Everolimus Strong Strong/ moderate Strong Strong Idelalisib Strong Caution Caution Vemurafenib Strong Caution Strong Caution Strong Caution Regorafenib Strong Strong UGT1A9 Strong inh Dabrafenib Strong Strong Strong Strong Tamoxifene Yes Yes Yes Yes Letrozole Potential Potential Potential Gefitinib Strong Caution Caution ADME: Metabolism Anticancer Agents* Not Metabolized by CYP3A4 CYP 1A2 CYP2A6 CYP2C8 UGT1A1 P-glycoprotein (P-gp) Pomalidomide Yes Avoid CYP1A2 inhibitors Tegafur Yes Avoid CYP2A6 inhibitors –decrease metabolization to active metabolite Enzalutamide Yes Avoid CYP2C8 inhibitors Belinostat Yes Avoid strong inhibitors UGT1A1 Afatinib Yes Avoid P-gp inhibitors and inducers Trametinib Yes Avoid strong P-gp inhibitors *Targeted agents and oral chemotherapies – intended for a continuous use activity CYP1A2 Inhibitors CYP2A6 Inhibitors CYP2C8 Inhibitors UGT1A1 Inhibitors P-Glycoprotein Inhibitor Inducer Ciprofloxacin Fluvoxamine Cimetidine Methoxsalen Ketoconazole Nicotine Grapefruit Gabapentin Gemfibrozil Trimethoprim Glitazones Montelukast Quercetin Atazanavir, indinavir, flunitrazepam, gemfibrozil, ketoconazole, propofol erlotinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, silybum marianum, valeriana officinalis Amiodarone, Captopril, Carvedilol Diltiazem, Felodipine, Verapamile Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin Itraconazole, Ketoconazole Cyclosporin, Quinidine Lopinavir/ritonavir Carbamazepine Phenytoin Rifampicin St John's wort Ritonavir/tipranavir 11/17/2016 13 ADME: Metabolism Drugs with no reported drug interaction by P450 CYP  Alectinib  Lenvatinib  TAS102 tipiracil hydrochloride  Carfilzomib  Vorinostat  Fulvestrant Useful online resource to check P450 CYP interactions http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ ADME: Metabolism Herbal Products Mathijssen RH et al Nature Reviews Clinical Oncology 11, 272–281 (2014) 11/17/2016 14 ADME: Metabolism Pharmacogenomics Drug Genetic Variation Mechanism Outcome 5FU/analogue DPD PK Toxicity 6MP and AZA TPMT PK Toxicity Irinotecan UGT1A1 PK Toxicity Aromatase Inhibitors TCL1 PD? Toxicity Warfarin CYP2C9 & VKORC1 PK & PD Toxicity Cisplatin TPMT and COMT Unclear Toxicity Tamoxifen CYP2D6 PK Efficacy 5FU/analogue TS PK Toxicity 5FU/analogue MTHFR PK Toxicity Cyclophosphamide CYPs PK Eff & Tox MoAbs Fc-gamma-RII & III PD Efficacy EGFR TKIs EGFR, ABCG2 PD Eff & Tox Cisplatin DNA repair SNPs PD Eff & Tox Dasatinib CYP3A4/3A5 PK Eff & Tox Pharmacokinetics will be affected by:  organ altered metabolic capacity.  altered excretion pursuant to altered blood flow.  production of toxic compounds that damage organs ADME: Elimination Renal and Hepatic Dysfunction ADME: Elimination Renal Dysfunction Agent 90–60 ml/min 60–30 ml/min 30–15 ml/min <15 ml/min and/or haemodialysis Ifosfamide Intermittent Intermittent Intermittent Intermittent dose/day: 1.5 to 3 g/m 2 ; dose/cycle: 5 to 10 g/m 2 dose/day: 1.5 to 3 g/m 2 ; dose/cycle: 5 to 10 g/m 2 dose/day: 1.5 to 3 g/m 2 ; dose/cycle: 5 to 10 g/m 2 dose/day: 1.13 to 2.25 g/m 2 ; dose/cycle: 3.75 to 7.5 g/m 2 Continuous Continuous Continuous Continuous dose/day: 5 to 8 g/m 2 dose/day: 5 to 8 g/m 2 dose/day: 5 to 8 g/m 2 dose/day: 3.75 to 6 g/m 2 Melphalan Oral Oral Oral Oral 0.15 to 0.25 mg/kg/day 0.11 to 0.19 mg/kg/day for 4 to 7 days 0.11 to 0.19 mg/kg/day for 4 to 7 days Multiple myeloma: 0.075 to 0.125 mg/kg/day for 4 to 7 days i.v. i.v. i.v. 100 to 200 mg/m 2 or 2.5 to 5.0 mg/kg for 2 or 3 days 75 to 150 mg/m 2 or 1.88 to 3.75 mg/kg for 2 or 3 days 20 to 100 mg/m 2 or 1.25 to 2.5 mg/kg for 2 or 3 days Carboplatin Adjust according to patient using a formula such as the Calvert or Chatelut formula Cisplatin 50 to 120 mg/m 2 every 3 to 6 weeks Not recommended. Carboplatin would be preferable despite a loss of activity (except for germinal tumour) Not recommended. Carboplatin would be preferable despite a loss of activity (except for germinal tumour) Not recommended. Carboplatin would be preferable despite a loss of activity (except for germinal tumour) Oxaliplatin 85 or 100 mg/m 2 every 2 weeks or 130 mg/m 2 every 3 weeks 85 or 100 mg/m 2 every 2 weeks or 130 mg/m 2 every 3 weeks 85 or 100 mg/m 2 every 2 weeks or 130 mg/m 2 every 3 weeks Contraindicated Fludarabine i.v. i.v. i.v. i.v. 25 mg/m 2 /day 20 mg/ m 2 /day 15 mg/ m 2 /day 15 mg/ m 2 /day ESMO Handbook: Cancer Treatments in Special Clinical Situations 11/17/2016 15 ADME: Elimination Renal Dysfunction Agent 90–60 ml/min 60–30 ml/min 30–15 ml/min <15 ml/min and/or haemodialysis Methotrexate i.v. i.v. i.v. Contraindicated Solid tumours: 30 to 50 mg/m 2 Solid tumours: 20 to 40 mg/m 2 Solid tumours: 15 to 25 mg/m 2 High dose methotrexate contraindicated Capecitabine 1250 mg/m 2 every 12 hours 950 mg/m 2 every 12 hours Contraindicated Contraindicated Cytarabine Normal dose Normal dose Normal dose Normal dose An initial dose 100 mg/m 2 /day for 7 to 10 days or 200 mg/m 2 /day for 5 to 10 days followed by 20 mg/m 2 /day for 5 to 10 days An initial dose 100 mg/m 2 /day for 7 to 10 days or 200 mg/m 2 /day for 5 to 10 days followed by 20 mg/m 2 /day for 5 to 10 days An initial dose 100 mg/m 2 /day for 7 to 10 days or 200 mg/m 2 /day for 5 to 10 days followed by 20 mg/m 2 /day for 5 to 10 days An initial dose 100 mg/m 2 /day for 7 to 10 days or 200 mg/m 2 /day for 5 to 10 days followed by 20 mg/m 2 /day for 5 to 10 days High dose High dose High dose High dose 2 to 3 g/m 2 every 12 hours 1 to 2 g/m 2 every 12 hours 1 g/m 2 every 12 hours to 24 hours 1 g/m 2 every 24 hours Hydroxyurea 2.5 to 25 mg/kg depending on the indication 2.5 to 25 mg/kg depending on the indication 2.5 to 25 mg/kg depending on the indication 2.5 to 25 mg/kg depending on the indication Raltitrexed >65 ml/min: 3 mg/m 2 every 3 weeks; 65–55 ml/min: 2.25 mg/m 2 every 4 weeks; 54–25 ml/min: 1.5 mg/m 2 every 4 weeks; <25 ml/min and haemodialysis: contraindicated >65 ml/min: 3 mg/m 2 every 3 weeks; 65–55 ml/min: 2.25 mg/m 2 every 4 weeks; 54–25 ml/min: 1.5 mg/m 2 every 4 weeks; <25 ml/min and haemodialysis: contraindicated >65 ml/min: 3 mg/m 2 every 3 weeks; 65–55 ml/min: 2.25 mg/m 2 every 4 weeks; 54–25 ml/min: 1.5 mg/m 2 every 4 weeks; <25 ml/min and haemodialysis: contraindicated >65 ml/min: 3 mg/m 2 every 3 weeks; 65–55 ml/min: 2.25 mg/m 2 every 4 weeks; 54–25 ml/min: 1.5 mg/m 2 every 4 weeks; <25 ml/min and haemodialysis: contraindicated ESMO Handbook: Cancer Treatments in Special Clinical Situations ADME: Elimination Renal Dysfunction Agent 90–60 ml/min 60–30 ml/min 30–15 ml/min <15 ml/min and/or haemodialysis Pemetrexed 500 mg/m 2 by single i.v. infusion over 10 min 60–45 ml/min: 500 mg/m 2 by single i.v. infusion over 10 min 60–45 ml/min: 500 mg/m 2 by single i.v. infusion over 10 min 60–45 ml/min: 500 mg/m 2 by single i.v. infusion over 10 min <45 ml/min and haemodialysis: contraindicated <45 ml/min and haemodialysis: contraindicated <45 ml/min and haemodialysis: contraindicated Etoposide Oral Oral Oral 80 to 300 mg/m 2 /day for 3 to 5 days, followed by 50 to 100 mg/m 2 /day 60 to 225 mg/ m 2 /day for 3 to 5 days, followed by 37.5 to 75 mg/ m 2 /day 40 to 150 mg/ m 2 /day for 3 to 5 days, followed by 25 to 50 mg/ m 2 /day Etoposide i.v. i.v. i.v. 50 to 150 mg/ m 2 /day for 1 to 3 days 37.5 to 112.5 mg/ m 2 /day for 1 to 3 days 25 to 75 mg/ m 2 /day for 1 to 3 days Topotecan 1.5 mg/ m 2 /day 60–40 ml/min: 1.5 mg/ m 2 /day; 39– 20 ml/min: 0.75 mg/ m 2 /day; <20 ml/min and haemodialysis: not available 60–40 ml/min: 1.5 mg/ m 2 /day; 39– 20 ml/min: 0.75 mg/ m 2 /day; <20 ml/min and haemodialysis: not available 60–40 ml/min: 1.5 mg/ m 2 /day; 39– 20 ml/min: 0.75 mg/ m 2 /day; <20 ml/min and haemodialysis: not available Bleomycin 10 to 20 mg/m 2 7.5 to 15 mg/m 2 7.5 to 15 mg/m 2 5 to 10 mg/m 2 Lenalidomide 25 mg/day 10 mg/day 15 mg every other day 5 mg/day ESMO Handbook: Cancer Treatments in Special Clinical Situations ADME: Elimination Hepatic Dysfunction Drug Dysfunction Dose Docetaxel Normal LF 75 mg/m 2 every 3 weeks Bilirubin >ULN or AST/ALT >1.5× ULN plus AP >2.5× ULN Omit Doxorubicin Normal LF 50–75 mg/m 2 every 3 weeks AST >ULN Reduce by 25% Bilirubin 1.75–2.5× ULN Reduce by up to 50% Bilirubin 2.5–5× ULN Reduce by up to 75% Bilirubin >5× ULN Omit Epirubicin Normal LF Fixed dose 125 mg every 3 weeks (a) AST 4–6× ULN Reduce by 25% AST 6–12× ULN Reduce by 50% AST >12× ULN Reduce by 75% Erlotinib Normal LF 150 mg per day AST >3× ULN or TB >ULN Reduce by 50% Etoposide Normal LF 120 mg/m 2 for day 1–3 Bilirubin 1.25–2.5× ULN Reduce by up to 50% Bilirubin >2.5× ULN Substantially reduce or omit Everolimus Normal LF 10 mg every day Bilirubin >2× ULN Reduce by 50% Gemcitabine Normal LF 1000 mg/m 2 per week Mild to moderate LD Consider 800 mg/m 2 per week, then increase Drug Dysfunction Dose Imatinib Normal LF Up to 800 mg per day AST >ULN and bilirubin ≤1.5× ULN 500 mg per day is maximum recommended dose Bilirubin >1.5× ULN Consider reduction to 300 mg per day Bilirubin >3× ULN or AST/ALT >5× ULN Hold treatment until bilirubin >1.5× ULN Irinotecan Normal LF 350 mg/m 2 every 3 weeks Bilirubin 1.5–3× ULN 200 mg/m 2 every 3 weeks Bilirubin 3–5× ULN Omit Ixabepilone Normal LF 40 mg/m 2 every 3 weeks Bilirubin 1.5–3× ULN Reduce by 25% Paclitaxel Normal LF 175 mg/m 2 every 3 weeks AST/ALT >ULN 135 mg/m 2 every 3 weeks Bilirubin 1.25–2× ULN 115 mg/m 2 every 3 weeks Bilirubin 2–3.5× ULN 100 mg/m 2 every 3 weeks Bilirubin >3.5× ULN Omit Sorafenib Normal LF 400 mg twice daily Bilirubin 1.5–3× ULN Reduce by 50% Bilirubin 3–10× ULN Omit Temsirolimus Normal LF 25 mg every week Bilirubin >3× ULN 60% reduction to 10 mg every week ESMO Handbook: Cancer Treatments in Special Clinical Situations 11/17/2016 16 Anti-Cancer Agent Relevant Side Effects Immune-Related Adverse Events  Most toxicities grade 1-2  Grade 3-4  7-12 % with anti-PD1/anti-PDL1 MoAb  10-18% with anti-CTLA4 MoAb  Early recognition and treatment are essential  Symptom improvement after immunosuppressive treatment has been implemented:  Fast: gastrointestinal, hepatic and renal.  Longer: skin and endocrine Champiat S et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74 Naidoo J et al. Ann Oncol. 2015 Dec;26(12):2375-91. Immune-Related Adverse Events Management Severity— CTCAE grade Ambulatory versus inpatient care Corticosteroids Other immunosuppressive drugs (infliximab, mycophenolate mofetil) Immunotherapy 1 Ambulatory Not recommended Not recommended Continue 2 Ambulatory Topical or Systemic steroids methylprednisolone 0.5–1 mg/kg/day Not recommended Suspend temporarily 3 Hospitalization Systemic steroids (Oral or i.v.) methylprednisolone 1–2 mg/kg/day for 3 days then reduce to 1 mg/kg/day To be considered for patients with unresolved symptoms after 3–5 days of steroid course Organ Specialist referral advised Suspend and discuss resumption based on risk/benefit ratio with patient 4 Hospitalization consider intensive care unit Systemic steroids i.v. methylprednisolone 1–2 mg/kg/day for 3 days then reduce to 1 mg/kg/day To be considered for patients with unresolved symptoms after 3–5 days of steroid course Organ specialist referral advised Discontinue permanently Champiat S et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74 11/17/2016 17 Immune-Related Adverse Events  Antibiotic prophylaxis to prevent opportunistic infections  trimethoprim/sulfamethoxazole  Slow corticosteroids tapering – more than 1 month  Example: decrease prednisone by 5 mg per week Prednisone Methylprednisolone Dexamethasone 100 mg 80 mg 16 mg Example tapering dose (weekly tapering) 5 mg 4 mg 0.8 mg Maximun allowed steroid dose to start/resume therapy (1) 10 mg 8 mg 1.6 mg 6.25 mg 5 mg 1 mg 1) if previous toxicity allows resuming therapy Conclusions  Comorbidities, drug-drug, and food-drug interactions are common among patients with cancer  Oncologist should be able to recognize these potential interactions  Other drugs or food that may increase drug levels – causing toxicity  Other drugs of food that may decrease drug levels – ineffective treatment  Novel anti-cancer agent classes are entering in the clinic  Different side-effect spectrum  Early recognition and treatment of Immune Related Adverse Events (iAE) is essential  Slow steroid tapering after a iAE is key to avoid iAE recurrence Acknowledgements UITM Staff  Josep Tabernero  Jordi Rodon  Analia Azaro  Juan Martin  Maria Ochoa de Olza  Cinta Hierro  Maria Vieito ESMO  Josep Tabernero  Andres Cervantes  Miklos Pless