98 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3497 Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19 Incidence and expression of Hashimoto's thyroiditis during covid-19 epidemic Tim Medved,1 Nastja Medle,1 Katja Zaletel,1,2 Katica Bajuk Studen,1,2 Simona Gaberšček1,2 Izvleček Izhodišča: SARS-CoV-2, ki povzroča bolezen covid-19, vstopa v celice preko receptorja za angiotenzin konvertazo 2, ki je izražen tudi v ščitnici. Pri okužbi s SARS-CoV-2 se močno odzove imunski sistem, kar bi lahko vplivalo na pojavnost in izra- ženost avtoimunskih bolezni pri genetsko dovzetnih posameznikih. Zato smo želeli raziskati vpliv epidemije covida-19 na pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa (HT), ki je najpogostejša avtoimunska bolezen ščitnice. Metode: V retrospektivno klinično raziskavo smo zajeli podatke iz zdravstvene dokumentacije 4.844 bolnikov, ki so bili prvič pregledani v Ambulanti za bolezni ščitnice na Kliniki za nuklearno medicino UKC Ljubljana v obdobju 11 mesecev pred epidemijo covida-19, in 4.084 bolnikov, ki so bili pregledani v 11 mesecih med epidemijo covida-19. Po opravljenem kliničnem pregledu, ultrazvočnem pregledu ščitnice in laboratorijskih meritvah so specialisti za bolezni ščitnice postavili diagnozo ščitnične bolezni. Podatke smo statistično analizirali z Mann-Whitneyevim testom U in s testom χ2. Rezultati: Med epidemijo covida-19 smo ugotovili statistično značilno večjo pojavnost hipotirotičnega HT (p=0,037) in HT brez protiteles (p=0,022), ne pa tudi hipertirotičnega HT (p=0,673) in evtirotičnega HT (p=0,653). Med epidemijo so imeli hi- potirotični bolniki višjo koncentracijo tirotropina (p=0,001), hipertirotični bolniki pa višjo koncentracijo prostega tiroksina (p=0,002) kot pred njo. Zaključek: Med epidemijo covida-19 se je povečala pojavnost hipotirotičnega HT in HT brez protiteles. Hipotiroza in hiper- tiroza zaradi HT sta bili med epidemijo bolj izraženi kot pred njo. Abstract Background: SARS-CoV-2, causing coronavirus disease covid-19, enters cells via the angiotensin-converting enzyme 2 re- ceptor, which is also expressed in the thyroid gland. When infected with SARS-CoV-2, the immune system reacts strongly, which could affect the incidence and expression of autoimmune diseases in genetically susceptible individuals. Therefore, Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 2 Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Simona Gaberšček, e: simona.gaberscek@gmail.com Ključne besede: ščitnica; Hashimotov tiroiditis; SARS-CoV-2; covid-19; epidemija Key words: thyroid, Hashimoto's thyroiditis; SARS-CoV-2; covid-19; epidemic Prispelo / Received: 13. 9. 2023 | Sprejeto / Accepted: 9. 1. 2024 Citirajte kot/Cite as: Medved T, Medle N, Zaletel K, Bajuk Studen K, Gaberšček S. Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19. Zdrav Vestn. 2024;93(3–4):98–105. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3497 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3497 doi 13.9.2023 date-received 9.1.2024 date-accepted Endocrinology, secreting systems, diabetology Endokrinologija, sekretorni sistemi, diabetologija discipline Original scientific article Izvirni znanstveni članek article-type Incidence and expression of Hashimoto’s thyroiditis during covid-19 epidemic Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19 article-title Incidence and expression of Hashimoto’s thyroiditis during covid-19 epidemic Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19 alt-title thyroid, Hashimoto’s thyroiditis, SARS-CoV-2, covid-19, epidemic ščitnica, Hashimotov tiroiditis, SARS-CoV-2, covid-19, epidemija kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 3 4 98 105 name surname aff email Simona Gaberšček 1,2 simona.gaberscek@gmail.com name surname aff Tim Medved 1 Nastja Medle 1 Katja Zaletel 1,2 Katica Bajuk Studen 1,2 eng slo aff-id Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Nuclear Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 99 IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19 1 Uvod Koronavirusno bolezen 19 (angl. coronavirus dise- ase 2019, covid-19) povzroča virus SARS-CoV-2 (an- gl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Poteka lahko brez simptomov oz. z blagimi simptomi prizadetosti zgornjih dihal, nekateri bolniki pa zaradi prizadetosti spodnjih dihal potrebujejo hospitalizacijo (1). Prve primere bolezni so odkrili konec leta 2019 na Kitajskem, marca 2020 pa je Svetovna zdravstvena or- ganizacija (SZO) razglasila pandemijo covida-19 (2). V Sloveniji smo prvi primer okužbe dokumentirali 4. marca 2020, med aprilom 2020 in 28. februarjem 2021 pa potrdili 189.883 primerov okužbe s SARS-CoV-2 (3). Uvedenih je bilo veliko ukrepov, ki so omejevali druženje ljudi. Večino ukrepov, vključno z nošenjem mask, so med majem in septembrom 2020 prehodno ukinili in jih nato zaradi porasta števila okužb ponovno uveljavili. Cepljenje proti SARS-Cov-2 se je v Sloveniji začelo 27. decembra 2020. Do 28. februarja 2021 je bilo z vsaj enim odmerkom cepljenih 125.177 starejših pre- bivalcev in zdravstvenih delavcev. V letu 2020 sta v Slo- veniji krožili predvsem prvotna in alfa različica virusa, februarja 2021 pa so se pojavili prvi primeri različice beta (4,5). SARS-CoV-2 je virus iz družine koronavirusov, za katere je značilno, da povzročajo zlasti bolezni dihal- nega, prebavnega in živčnega sistema (1). Virus je zelo nalezljiv in se širi kapljično in aerogeno, lahko pa tu- di kontaktno (6). V ovojnici tega RNA virusa je belja- kovina bodice S, ki se veže na receptor za angiotenzin konvertazo 2 (angl. angiotensin-converting enyzme 2, we wanted to investigate the impact of the covid-19 epidemic on the incidence and expression of Hashimoto’s thyroiditis (HT), the most common autoimmune thyroid disease. Methods: In a retrospective clinical study, we included data from the medical records of 4,844 patients who were examined for the first time in their lives in the Outpatient Department for Thyroid Diseases at the Department of Nuclear Medicine at the UMC Ljubljana in the eleven months before covid-19 and 4,094 patients who were examined in the eleven months during covid-19. The thyroid disease specialists diagnosed a thyroid disease based on clinical examination, thyroid ultra- sound, and laboratory measurements. The data were statistically analysed using the Mann-Whitney U test and the χ2 test. Results: During the covid-19 epidemic, we found a statistically significant higher incidence of hypothyroid HT and HT with- out antibodies, but not hypothyroid HT and euthyroid HT (p=0.037, p=0.022, p=0.673, and p=0.653, respectively). During the epidemic, hypothyroid patients had a higher concentration of thyrotropin, while hyperthyroid patients had a higher concentration of free thyroxine than before it (p=0.001 and p=0.002, respectively). Conclusion: During the covid-19 epidemic, the incidence of hypothyroid HT and HT without antibodies increased, most likely due to the impact of SARS-CoV-2 on the immune system. Hypothyroidism and hyperthyroidism due to HT were more pronounced during the epidemic than before it, probably due to the later recognition of the disease during this period, but also possibly due to the action of SARS-CoV-2 as a trigger and accelerator of the development of autoimmune thyroid disease. ACE2) na površini epitelnih celic. Izraženost receptor- jev ACE2 je največja v tankem črevesju, testisih, srcu, ščitnici, ledvicah in pljučih, zato naj bi bili bolj dovzet- ni za okužbo s SARS-CoV-2 (7). Po okužbi se aktivira imunski sistem, ki se odzove s sproščanjem provnetnih citokinov (8). Hashimotov tiroiditis (HT) je avtoimunska bole- zen ščitnice, za katero je značilen postopen propad ščitničnega tkiva in razrast veziva (9). Poteka lahko s prehodno hipertirozo zaradi poškodbe foliklov in iz- plavljanja ščitničnih hormonov, čemur sledi različno dolgo obdobje evtiroze. Običajno pa se zaključi s trajno hipotirozo. Pogosteje pa začetni subklinični hipotirozi sledi klinična hipotiroza. Bolniki s HT imajo zvišano serumsko koncentracijo protiteles proti ščitnični pe- roksidazi (antiTPO) in/ali proti tiroglobulinu (antiTG). Ultrazvočno je žleza hipoehogene strukture (9). HT brez protiteles je posebna oblika bolezni, pri kateri bol- niki nimajo zvišane koncentracije protiteles antiTPO in/ali antiTG, imajo pa hipoehogeni ultrazvočni vzorec in pogosto tudi moteno delovanje ščitnice. Pojavnost HT v Sloveniji se je v letih 2011–2014 gibala med 1.761 in 2.033 primerov na 1.000.000 prebivalcev. Bolezen je 5−10-krat pogostejša pri ženskah kot pri moških (10). SARS-CoV-2 prehaja v ščitnico preko receptor- jev ACE2, ki so v žlezi izraženi celo bolj kot v pljuč- nem parenhimu, zato je ščitnica verjetno prav tako izpostavljena okužbi s SARS-CoV-2. Poleg neposre- dnega učinka pa bi lahko virus k pojavu ščitnične bo- lezni prispeval tudi preko imunsko pogojenega vnetja 100 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3497 (11,12). Domnevajo, da bi pri genetsko dovzetnih ose- bah okužba s SARS-CoV-2 lahko sprožila ali poslabša- la avtoimunsko bolezen ščitnice. Možni mehanizmi so hiperstimulacija imunskega sistema, molekulska mimi- krija, virusni in bakterijski superantigeni in T-celični odziv nanje ter limfocitna apoptoza, ki ji sledi razvoj avtoreaktivnih limfocitov (8,13). Epitop virusa bi lahko aktiviral poliklonsko T-celico, ki napade antigene na ti- rocitu. To se lahko zgodi pozno po okužbi, zato je težko povezati nastanek HT izključno z virusom (14). Zaradi majhnega števila sistematičnih kliničnih raziskav o pojavnosti in izraženosti ščitničnih bolezni med epidemijo covida-19 in zaradi domnev, da lahko SARS-CoV-2 sproži avtoimunsko bolezen ščitnice, smo z našo raziskavo želeli potrditi/ovreči hipotezo, da sta pojavnost in izraženost HT med epidemijo covida-19 večji kot pred njo. 2 Metode 2.1 Zasnova raziskave Raziskava je bila retrospektivna in klinična. Izvaja- li smo jo na Oddelku za bolezni ščitnice na Kliniki za nuklearno medicino Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana (UKCL). V raziskavo smo vključili podatke vseh bolnikov, ki so bili prvič pregledani v Ambulan- ti za bolezni ščitnice na Kliniki za nuklearno medici- no UKCL med 1. 4. 2019 in 29. 2. 2020 (obdobje pred epidemijo covida-19) ter med 1. 4. 2020 in 28. 2. 2021 (obdobje med epidemijo covida-19). V raziskavo nis- mo vključili podatkov bolnikov, ki so prišli na pregled ponovno. V našo ambulanto že več desetletij prihajajo bolniki s področja, ki zajema približno 1.000.000 prebi- valcev in ustreza polovici prebivalstva Slovenije, iz dru- ge polovice Slovenije pa bolniki obiskujejo ambulante v drugih zdravstvenih ustanovah. Število prebivalcev Slo- venije se v opazovanem obdobju ni pomembno spre- menilo, zato je ostalo področje zajemanja enako (15). Stabilno področje zajemanja omogoča, da iz števila novih primerov na 1.000.000 prebivalcev ugotavljamo pojavnost in izraženost bolezni v celotni slovenski po- pulaciji (10). Bolnike s HT smo razdelili v štiri podsku- pine: a) hipotirotične, b) hipertirotične in c) evtirotične bolnike z zvišano koncentracijo protiteles antiTG in/ ali antiTPO ter č) evtirotične ali hipotirotične bolni- ke, ki so imeli HT, a niso imeli zvišane koncentracije protiteles antiTG ali antiTPO. Za četrto skupino smo se odločili, ker se v literaturi HT običajno opredeljuje kot bolezen z zvišano koncentracijo protiteles, klinična praksa pa kaže, da obstaja tudi HT brez protiteles in z ultrazvočnimi značilnostmi HT. Slednji HT smo ločili od prvih 3 skupin zaradi primerljivosti naše raziskave z ostalimi. Primerjali smo pojavnost in izraženost HT pred epidemijo covida-19 in med njo. Podatke smo pridobili iz zdravstvene dokumentacije, ki je bila v papirni in elektronski obliki. Bolnike je obrav- navalo 8 specialistov interne medicine, ki se ukvarjajo z boleznimi ščitnice. Obravnava je za vse bolnike poteka- la po ustaljenem postopku. Pridobili in analizirali smo podatke o starosti in spolu, o diagnozi bolezni ščitnice, ki je bila navedena v izvidu prvega pregleda, ne pa tudi anamnestičnih podatkov o prebolelem covidu-19 ali o cepljenju proti covidu-19, ker niso bili zanesljivi. Za ugo- tavljanje izraženosti ščitnične bolezni smo beležili labo- ratorijske vrednosti TSH, prostega T4 (pT4), prostega T3 (pT3), protiteles antiTPO in antiTG. Izračunali smo raz- merje pT4/pT3. Opravili smo ultrazvočni pregled ščitnice s sondo 7,5 MHz in ocenili ehogenost žleze. 2.2 Laboratorijske meritve Serumsko koncentracijo TSH, pT4, pT3, antiTG in antiTPO smo merili s kemiluminiscentno imuno- metrično metodo s sistemom Advia Centaur XP Im- munoassay (Siemens Medical Solutions Diagnostics, Dublin, Irska). Območje normalnih vrednosti za TSH je bilo med 0,59 in 4,23 mIU/L, za pT4 med 11,5 in 22,7 pmol/L, za pT3 med 3,5 in 6,5 pmol/L, za antiTG pod 60 kIU/L in za antiTPO pod 60 kIU/L. 2.3 Statistične metode Statistično analizo smo izvedli s programom Statisti- ca software (StatSoft, Tulsa, ZDA). Pogostost pojavlja- nja različnih oblik HT smo primerjali s testom χ2. Za primerjavo vrednosti, ki niso bile razporejene normal- no, smo uporabili Mann-Whitneyev test U. Vrednost p <0,05 smo upoštevali kot statistično značilno razliko. Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (soglasje številka 0120-489/2021/3 z dne 8. 12. 2021). 3 Rezultati 3.1 Starost in spol V obdobju enajstih mesecev pred covidom-19 je bilo pregledanih 4.844 bolnikov, in sicer 1.139 moških (23,5 %) in 3.705 žensk (76,5 %), s povprečno starostjo 54±22,9 leta, v 11 mesecih med covidom-19 pa 4.084 bolnikov, in sicer 1.042 moških (25,5 %) in 3.042 žensk 101 IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19 (74,5 %), s povprečno starostjo 53,6±18,6 leta. Med ob- dobjema nismo ugotovili razlik v starosti (p = 0,438), je pa bil delež moških nekoliko večji med epidemijo covi- da-19 kot pred njo (p = 0,030). 3.2 Pojavnost Hashimotovega tiroiditisa Iz Tabele 1 je razvidno, da se je v času epidemije co- vida-19 statistično značilno povečala pojavnost hipotiro- tičnega HT in HT brez protiteles. 3.3 Izraženost Hashimotovega tiroiditisa 3.3.1 Izraženost hipotirotičnega Hashimotovega tiroiditisa Pri hipotirotičnih preiskovancih s HT (Tabela 2) je bi- la med epidemijo bolezen značilno bolj izražena kot pred epidemijo, kar se je zrcalilo v značilno višji koncentraciji TSH, višji koncentraciji pT3 in nižjem razmerju pT4/pT3. Legenda: N – število bolnikov; HT – Hashimotov tiroiditis; a – test χ2. Spremenljivka Pred covidom-19 Med covidom-19 Vrednost P Vsi bolniki [N] 4.844 4.084 / HT – vsi [N, %] 1.992 (41,1 %) 1.763 (43,6 %) 0,054a Hipotirotični HT [N, %] 944 (19,5 %) 862 (21,3 %) 0,037a Hipertirotični HT [N, %] 103 (2,1 %) 80 (2 %) 0,673a Evtirotični HT [N, %] 726 (15 %) 592 (14,6 %) 0,653a HT brez protiteles [N, %] 219 (4,5 %) 229 (5,7 %) 0,022a Tabela 1: Primerjava pojavnosti različnih oblik Hashimotovega tiroiditisa pred epidemijo covida-19 in med njo. Prikazujemo število in delež bolnikov v primerjavi s celotnim številom bolnikov. Legenda: N – število bolnikov; SD – standardna deviacija; TSH – tirotropin; pT4 – prosti tiroksin; pT3 – prosti trijodtironin; pT4/ pT3 – razmerje med prostim tiroksinom in prostim trijodtironinom; a – test χ2; b – Mann-Whitneyev test U. Spremenljivka Pred covidom-19 Med covidom-19 Vrednost P Moški/ženske [N] 215/729 225/637 0,112a Starost [leta] povprečje ± SD 57,9 ± 18,7 56,6 ±19,3 0,184b TSH [IU/L] mediana, razpon 6,86 (4,24−240,66) 6,93 (4,24−295,55) 0,001b pT4 [pmol/L] mediana, razpon 12,6 (1,3−21,4) 12,7 (1,1−22,8) 0,505b pT3 [pmol/L] mediana, razpon 4,5 (0,3−9,9) 4,6 (0,06−6,7) 0,005b pT4/pT3 mediana, razpon 2,8 (0,06−31,0) 2,7 (0,22−26,2) 0,031b Tabela 2: Izraženost hipotirotičnega Hashimotovega tiroiditisa pred epidemijo covida-19 in med njo. 102 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3497 3.3.2 Izraženost hipertirotičnega Hashimotovega tiroiditisa Pri hipertirotičnih bolnikih s HT je bila koncentracija pT4 med epidemijo covida-19 statistično značilno višja kot pred epidemijo (Tabela 3). Ostalih značilnih razlik v izraženosti bolezni pred epidemijo in med njo nismo ugotovili. 3.3.3 Izraženost evtirotičnega Hashimotovega tiroiditisa Pri evtirotičnih bolnikih s HT, ki imajo normalno se- rumsko koncentracijo TSH, pT4 in pT3, katerih območje normalnih vrednosti je široko, nismo ugotovili značilnih razlik v koncentraciji teh hormonov oz. v izraženosti bo- lezni pred epidemijo covida-19 in med njo (Tabela 4). Legenda: N – število bolnikov; SD – standardna deviacija; TSH – tirotropin; pT4 – prosti tiroksin; pT3 – prosti trijodtironin; pT4/ pT3 – razmerje med prostim tiroksinom in prostim trijodtironinom, a – test χ2; b – Mann-Whitneyev test U. Spremenljivka Pred covidom-19 Med covidom-19 Vrednost P Moški/ženske [N] 16/87 13/67 0,944a Starost [leta] povprečje ± SD 48,9 ± 20 51,1 ±18,4 0,375b TSH [IU/L] mediana, razpon 0,05 (0,005−0,58) 0,05 (0,008−0,54) 0,198b pT4 [pmol/L] mediana, razpon 18,2 (9,8−57,2) 19,3 (10,2− 47,8) 0,002b pT3 [pmol/L] mediana, razpon 5,2 (3,1−25,1) 5,7 (2,4−26,6) 0,121b pT4/pT3 mediana, razpon 3,3 (1,9−7,2) 3,2 (1,8−6,5) 0,839b Tabela 3: Izraženost hipertirotičnega Hashimotovega tiroiditisa pred epidemijo covida-19 in med njo. Legenda: N – število bolnikov; SD – standardna deviacija; TSH – tirotropin; pT4 – prosti tiroksin; pT3 – prosti trijodtironin; pT4/ pT3 – razmerje med prostim tiroksinom in prostim trijodtironinom; a – test χ2; b – Mann-Whitneyev test U. Spremenljivka Pred covidom-19 Med covidom-19 Vrednost P Moški/ženske [N] 76/650 72/520 0,378a Starost [leta] povprečje ± SD 50,3 ± 17,9 49,3 ±17,9 0,196b TSH [IU/L] mediana, razpon 2,47 (0,60−4,22) 2,45 (0,59−4,23) 0,962b pT4 [pmol/L] mediana, razpon 14,6 (3,19− 46) 14,6 (1,88−26,1) 0,272b pT3 [pmol/L] mediana, razpon 4,7 (2,3−8,1) 4,7 (2,0−7,3) 0,071b pT4/pT3 mediana, razpon 3,1 (2,0−16,9) 3,1 (0,5−103,8) 0,506b Volumen ščitnice [mL] mediana, razpon 8,9 (1,2−67,9) 9 (0,8−44) 0,858b Tabela 4: Izraženost evtirotičnega Hashimotovega tiroiditisa pred epidemijo covida-19 in med njo. 103 IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19 3.3.4 Izraženost Hashimotovega tiroiditisa brez protiteles Pri bolnikih s HT brez protiteles pred epidemijo co- vida-19 in med njo nismo odkrili značilnih razlik v iz- raženosti bolezni (Tabela 5). 4 Razprava Z rezultati raziskave smo dokazali večjo pojavnost hipotirotičnega HT in HT brez protiteles med epidemijo covida-19 kot pred njo. HT je bil med epidemijo covi- da-19 tudi bolj izražen kot pred njo, kar se je pri hipo- tirotičnem HT zrcalilo v višji koncentraciji TSH in pT3 ter nižjem razmerju pT4/pT3, pri hipertirotičnem HT pa v višji koncentraciji pT4. V literaturi nismo zasledili ra- ziskav, ki bi primerjale pojavnost in izraženost HT pred epidemijo covida-19 in med njo. 4.1 Pojavnost Hashimotovega tiroiditisa Izbrali smo dolgi opazovani obdobji (11 mesecev) pred epidemijo covida-19 in med njo. S tem smo že- leli povečati zanesljivost rezultatov, tudi v primerjavi z rezultati edine podobne objavljene raziskave (16). Z izbiro opazovanega obdobja smo se izognili vplivu raz- ličice beta SARS-CoV-2 na pojavnost in izraženost HT in ugotavljali le vpliv prvotne različice in alfa različice SARS-CoV-2. Pojavnost hipotirotičnega HT je bila med epidemi- jo covida-19 statistično značilno večja kot pred njo. To bi lahko bila posledica vpliva SARS-CoV-2 na genetsko dovzetne osebe. Bolniki s hipotirotičnim HT imajo iz- razitejše simptome kot bolniki z evtirotičnim HT in so jih verjetno prav zato tudi med epidemijo prepoznali. Menimo, da bi se lahko v prihodnje pojavnost hipoti- rotičnega HT še povečala, saj je bilo verjetno med epi- demijo covida-19 odkritih manj subkliničnih oblik bo- lezni, ki bodo šele postale klinično izražene. Zato bi bilo koristno v prihodnosti izvesti novo raziskavo o pojav- nosti HT, ki bi zajela daljše obdobje. V literaturi so sicer opisani samo 3 primeri HT, ki se je na novo zanesljivo pojavil po prebolelem covidu-19, pred tem pa ga ni bilo (17). Naši rezultati se ujemajo z izsledki velike nemške kohortne raziskave, ki je pokazala, da je okužba s SAR- S-CoV-2 povezana z večjim tveganjem za pojav avtoi- munskih bolezni, tudi HT (18), ter z izsledki italijanske prospektivne raziskave, ki je pokazala večjo pojavnost HT pri osebah, ki so prebolele covid-19, kot pri tistih, ki ga niso (19). Pojavnost hipertirotičnega HT se med opazovanima obdobjema ni razlikovala. Prehodna hipertirotična faza HT nastane, ko se poškodujejo ščitnični folikli in spro- ščajo uskladiščeni ščitnični hormoni. Simptomi hiper- tirotičnega HT so ponavadi zelo neizraziti in prehodni, zato je diagnoza predvsem laboratorijska (10). Morda se prav zato nekateri primeri hipertirotičnega HT med epidemijo covida-19 niso prepoznali. Legenda: N – število bolnikov; SD – standardna deviacija; TSH – tirotropin; pT4 – prosti tiroksin; pT3 –prosti trijodtironin; pT4/ pT3 – razmerje med prostim tiroksinom in prostim trijodtironinom; a – test χ2; b – Mann-Whitneyev test U. Spremenljivka Pred covidom-19 Med covidom-19 Vrednost P Moški/ženske [N] 57/162 68/160 0,43a Starost [leta] povprečje ± SD 55,4 ± 18,7 54,7 ± 18,4 0,63b TSH [IU/L] mediana, razpon 1,91 (0,008−8,16) 3,02 (0,01−7,18) 0,465b pT4 [pmol/L] mediana, razpon 14,4 (8,8−29,9) 14,4 (10,4−0,2) 0,761b pT3 [pmol/L] mediana, razpon 4,7 (2,7−10) 4,8 (3,0−10,2) 0,266b pT4/pT3 mediana, razpon 3,0 (1,7−6,5) 3,0 (2−5,2) 0,748b Volumen ščitnice [mL] mediana, razpon 6,6 (1,2−19) 6,2 (0−57,3) 0,408b Tabela 5: Izraženost Hashimotovega tiroiditisa brez protiteles pred in med epidemijo covida-19. 104 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3497 Pojavnost evtirotičnega HT se med opazovanima ob- dobjema ni statistično značilno razlikovala. Diagnoza evtirotičnega HT je predvsem laboratorijska, saj bolezen nima značilnih simptomov (10). Med epidemijo bi pri- čakovali celo manjšo pojavnost evtirotičnega HT, saj je znano, da se je v prvem letu epidemije zmanjšal obisk bolnikov pri osebnem zdravniku (20). Domnevamo, da je v tem obdobju več primerov evtirotičnega HT ostalo neprepoznanih, kar bi lahko v prihodnje povzročilo po- rast primerov hipotirotičnega HT. Pojavnost HT brez protiteles je bila med epidemijo co- vida-19 statistično značilno večja kot pred njo. Klinične izkušnje kažejo, da je HT brez protiteles lahko predsto- pnja HT s protitelesi, lahko pa vztraja kot HT brez pro- titeles, samo s hipoehogenim ultrazvočnim vzorcem in motnjo v delovanju ščitnice, najpogosteje s hipotirozo. HT si lahko predstavljamo kot zvezno dogajanje oz. bo- lezen, pri kateri so na začetku daljice popolnoma zdravi posamezniki, na drugem koncu pa tisti s polno razvitim HT s protitelesi. Možno je, da se je pri nekem posame- zniku HT pričel razvijati med epidemijo covida-19, a takrat protitelesa še niso bila dovolj izražena, da bi jih zaznali v serumu. Če bi raziskavo izvajali kasneje, pa bi morda ugotovili večjo pojavnost HT s protitelesi, saj bi bilo dovolj časa za razvoj bolezni. Domnevajo, da igrajo pri razvoju seronegativnega HT v primerjavi s seropozi- tivnim večjo vlogo okoljski kot genetski dejavniki (21). Kroženje SARS-CoV-2 v populaciji bi lahko bilo eden od razlogov za večjo pojavnost HT brez protiteles, kar pa se ne ujema z našo ugotovitvijo o enaki pojavnosti hiperti- rotičnega in evtirotičnega HT. 4.2 Izraženost Hashimotovega tiroditisa Ugotovili smo, da je bila hipotiroza zaradi HT bolj izražena med epidemijo covida-19 kot pred njo, kar se je zrcalilo v višji serumski koncentraciji TSH in pT3 ter nižjem razmerju pT4/pT3. Znano je, da koncentracija TSH narašča z izraženostjo hipotiroze in da se z niža- njem koncentracije pT3 veča aktivnost dejodaze tipa 2, ki pretvarja T4 v T3 (22). Zaradi tega se sorazmerno (glede na T4) poveča tvorba T3 in zniža razmerje pT4/pT3, kar smo dokazali tudi v naši raziskavi. Nižanje razmerja pT4/ pT3 z naraščanjem koncentracije TSH oz. z resnostjo hi- potiroze smo predhodno že ugotavljali pri bolnikih s hipotirozo zaradi HT (23). Čim nižje je razmerje pT4/ pT3, tem bolj je hipotiroza izražena (24,25). Vzroka za večjo izraženost hipotiroze zaradi HT med epidemijo sta verjetno dva. Prvi, verjetnejši, je, da se je hipotiro- za bolj razvila zaradi slabše dostopnosti do zdravstve- nih in laboratorijskih storitev in manjšega napotovanja k specialistu. Ta vzrok potrjuje tudi naša ugotovitev o manjšem številu prvih obravnav med epidemijo kot pred njo, čeprav se čakalna doba na prvi pregled v Am- bulanti za bolezni ščitnice med epidemijo ni podaljšala (neobjavljeni podatek Klinike za nuklearno medicino). Drugi morebitni vzrok za bolj izraženo hipotirozo zaradi HT v času epidemije pa je bolj hipotetičen in bi lahko bil povezan z vlogo SARS-CoV-2 kot sprožilca in pospeše- valca razvoja HT. Po limfopeniji zaradi covida-19 lahko pride do razmnožitve belih krvničk in morda tudi do nastanka večjega števila avtoprotiteles pri dovzetnih po- sameznikih. V tem primeru bi hipotirotični HT razvile predvsem dovzetne osebe s hujšim potekom covida-19. Tudi hipertiroza zaradi HT se je med epidemijo bolj izrazila kot pred njo. To se je odslikavalo v višji serumski koncentraciji pT4. V ščitnici je shranjenega veliko več T4 kot T3, saj tam nastane ves T4 in le približno 10 % T3. Za hipertirotični HT je značilno izplavljanje uskladiščenih ščitničnih hormonov – torej predvsem T4 – iz tirocitov (9). Višja koncentracija pT4 med epidemijo kot pred njo bi lahko nakazovala intenzivnejše vnetno dogajanje v ščitnici, vendar naša raziskava ni bila zastavljena na tak način, da bi to lahko dokazali. Izraženost HT se pri evtirotičnih bolnikih s HT in pri bolnikih s HT brez protiteles med epidemijo ni spreme- nila. Rezultat pomeni, da smo bolnike, pri katerih smo ugotovili evtirotični HT, odkrili na približno enaki sto- pnji razvoja bolezni v obeh opazovanih obdobjih. Skle- pamo lahko, da SARS-CoV-2 ni vplival na izraženost te oblike HT. Prednosti naše raziskave so veliko število vključenih bolnikov, celovito in poenoteno opredeljene ščitnične bolezni, izvirnost, saj v literaturi ni raziskav, ki bi opre- deljevale pojavnost in izraženost ščitničnih bolezni na podoben način, minimalen vpliv cepljenja na rezultate, saj se je cepljenje pričelo v zadnjih 2 mesecih opazovane- ga obdobja in zajelo majhen delež populacije. Pomanj- kljivosti raziskave so retrospektivna zasnova, odsotnost zanesljive informacije o prebolelosti covida-19 ter kro- ženje samo prvotne in alfa različice SARS-CoV-2 v opa- zovanem obdobju. 5 Zaključek Ugotovili smo, da se je med epidemijo covida-19 po- večala pojavnost hipotirotičnega HT in HT brez proti- teles. Hipotiroza in hipertiroza zaradi HT sta bili med epidemijo bolj izraženi kot pred njo. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. 105 IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK Pojavnost in izraženost Hashimotovega tiroiditisa med epidemijo covida-19 Literatura 1. Zhang YZ, Holmes EC. A genomic perspective on the origin and emergence of SARS-CoV-2. Cell. 2020;181(2):223-7. DOI: 10.1016/j. cell.2020.03.035 PMID: 32220310 2. Pramono LA. COVID-19 and thyroid diseases: how the pandemic situation affects thyroid disease patients. J ASEAN Fed Endocr Soc. 2020;35(2):155- 7. DOI: 10.15605/jafes.035.02.01 PMID: 33442185 3. Znanstveno društvo Sledilnik. COVID-19. Sledilnik. Ljubljana: Znanstveno društvo Sledilnik; 2023 [cited 2023 Jan 12]. Available from: https:// covid-19.sledilnik.org/sl/stats. 4. Vlada Republike Slovenije. Coronavirus disease COVID-19. Ljubljana: Vlada RS; 2022 [cited 2023 Jan 12]. Available from: https://www.gov.si/ en/topics/coronavirus-disease-covid-19/. 5. Nacionalni laboratorij za zdravje, okolje in hrano. Nove različice koronavirusa. Maribor: NLZOH; 2022 [cited 2023 Jan 12]. Available from: https://www.nlzoh.si/objave/nove-razlicice-koronavirusa/. 6. Blinc A, Buturović Ponikvar J, Fras Z. Airborne spread of SARS-CoV-2 – a commentary by the Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana. Zdr Vestn. 2022;91(5–6):255-61. DOI: 10.6016/ ZdravVestn.3274 7. Duntas LH, Jonklaas J. COVID-19 and thyroid diseases: a bidirectional impact. J Endocr Soc. 2021;5(8). DOI: 10.1210/jendso/bvab076 PMID: 34189381 8. Ruggeri RM, Campennì A, Deandreis D, Siracusa M, Tozzoli R, Petranović Ovčariček P, et al. SARS-COV-2-related immune-inflammatory thyroid disorders: facts and perspectives. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(7):737-59. DOI: 10.1080/1744666X.2021.1932467 PMID: 34015983 9. Zaletel K, Gaberšček S. Hashimoto’s thyroiditis: from genes to the disease. Curr Genomics. 2011;12(8):576-88. DOI: 10.2174/138920211798120763 PMID: 22654557 10. Gaberšček S, Gaberšček B, Zaletel K. Incidence of thyroid disorders in the second decade of adequate iodine supply in Slovenia. Wien Klin Wochenschr. 2021;133(5-6):182-7. DOI: 10.1007/s00508-020-01662-5 PMID: 32377868 11. Lisco G, De Tullio A, Jirillo E, Giagulli VA, De Pergola G, Guastamacchia E, et al. Thyroid and COVID-19: a review on pathophysiological, clinical and organizational aspects. J Endocrinol Invest. 2021;44(9):1801-14. DOI: 10.1007/s40618-021-01554-z PMID: 33765288 12. Mohammadi B, Dua K, Saghafi M, Singh SK, Heydarifard Z, Zandi M. COVID-19-induced autoimmune thyroiditis: exploring molecular mechanisms. J Med Virol. 2023;95(8):e29001. DOI: 10.1002/jmv.29001 PMID: 37515444 13. Fallahi P, Elia G, Ragusa F, Paparo SR, Patrizio A, Balestri E, et al. Thyroid Autoimmunity and SARS-CoV-2 Infection. J Clin Med. 2023;12(19):6365. DOI: 10.3390/jcm12196365 PMID: 37835009 14. Lisco G, De Tullio A, Stragapede A, Solimando AG, Albanese F, Capobianco M, et al. COVID-19 and the endocrine system: a comprehensive review on the theme. J Clin Med. 2021;10(13):2920. DOI: 10.3390/jcm10132920 PMID: 34209964 15. Statisitčni urad Republike Slovenije. SiStat. Prebivalstvo. Ljubljana: Statistični urad RS; 2022 [cited 2023 Jan 12]. Available from: https:// pxweb.stat.si/SiStatData/pxweb/sl/Data/-/05A1002S.px/table/ tableViewLayout2/. 16. Brancatella A, Viola N, Rutigliano G, Sgrò D, Santini F, Latrofa F. Subacute thyroiditis during the SARS-CoV-2 pandemic. J Endocr Soc. 2021;5(10). DOI: 10.1210/jendso/bvab130 PMID: 34458656 17. Brancatella A, Viola N, Santini F, Latrofa F. COVID-induced thyroid autoimmunity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023;37(2):101742. DOI: 10.1016/j.beem.2023.101742 PMID: 36813660 18. Tesch F, Ehm F, Vivirito A, Wende D, Batram M, Loser F, et al. Incident autoimmune diseases in association with SARS-CoV-2 infection: a matched cohort study. Clin Rheumatol. 2023;42(10):2905-14. DOI: 10.1007/s10067-023-06670-0 PMID: 37335408 19. Rossini A, Cassibba S, Perticone F, Benatti SV, Venturelli S, Carioli G, et al. Increased prevalence of autoimmune thyroid disease after COVID-19: A single-center, prospective study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1126683. DOI: 10.3389/fendo.2023.1126683 PMID: 36967795 20. Lexpera. Zagovorniki pacientovih pravic med epidemijo zaznali številne stiske. Ljubljana: Lexpera; 2022 [cited 2023 Jan 12]. Available from: https://www.iusinfo.si/medijsko-sredisce/v-srediscu/265300. 21. Rotondi M, de Martinis L, Coperchini F, Pignatti P, Pirali B, Ghilotti S, et al. Serum negative autoimmune thyroiditis displays a milder clinical picture compared with classic Hashimoto’s thyroiditis. Eur J Endocrinol. 2014;171(1):31-6. DOI: 10.1530/EJE-14-0147 PMID: 24743395 22. Maia AL, Kim BW, Huang SA, Harney JW, Larsen PR. Type 2 iodothyronine deiodinase is the major source of plasma T3 in euthyroid humans. J Clin Invest. 2005;115(9):2524-33. DOI: 10.1172/JCI25083 PMID: 16127464 23. Gaberšček S, Grmek J, Zaletel K, Pirnat E, Hojker S. The role of serum free thyroxine to free triiodothyronine ratio in the diagnostics of thyroid dysfunction. Eur J Nucl Med. 2011;38:394. 24. Grmek J, Gaberšček S, Biček A, Zaletel K. Usefulness of free thyroxine to free triiodothyronine ratio for diagnostics of various types of hyperthyroidism. Zdrav Vestn. 2015;84(5):366-72. DOI: 10.6016/ ZdravVestn.1261 25. Mortoglou A, Candiloros H. The serum triiodothyronine to thyroxine (T3/T4) ratio in various thyroid disorders and after Levothyroxine replacement therapy. Hormones (Athens). 2004;3(2):120-6. DOI: 10.14310/horm.2002.11120 PMID: 16982586