147 leto XIV / št. 2 / december 2010 ONKOLOGIJA / za prakso Zdrav­lje­nje­z­L-ti­rok­si­nom­med­no­seč­nost­jo­pri­bol­ni­cah­­ po­ope­ra­ci­ji­ščit­ni­ce Ni­ko­la­Be­ši­ć Pov ze tek Po vi ša na koncen tra ci ja TSH ma te re med no seč nost jo je po ve za na z za ple ti med no seč nost jo in po njej ter z za sto jem razvoja plo da in nje go vih mož ga nov. No seč ni ce, ki so jim ki rurš ko ali z ra dio jo dom od stra ni li ščit ni co, so gle de kon- cen tra ci je ščit nič nih hor mo nov od vi sne od vno sa L-ti rok si na s tab le ta mi. V li te ra tu ri je izred no malo po dat kov o tem, za ko li ko naj po ve ča mo od me rek L-ti rok si na med no seč nost jo pri bol ni cah z ra kom ščit ni ce, ki so ime le ope ra ci jo ščit ni ce in ab la ci jo os tan ka ščit ni ce z ra dio jo dom. V pros pek tiv ni štu di ji pri 36 bol ni cah z ra kom ščit ni ce, ki jem lje jo L-ti rok sin v za vor nih od mer kih, smo ugo to vi li, da se lah ko kon cen tra ci ja TSH med no seč nost jo zelo spre me ni. TSH je os tal za vrt samo v če tr ti ni pri me rov. V tret jem tri me seč ju je bil pri bol ni cah, ki so ime le za vrt TSH, pov preč ni od me rek L-ti rok si na 160 μg. Pri ne ka te rih bol ni cah smo med no seč nost jo spre me ni li od me rek L-ti rok si na, in si cer v pov preč ju za 31,5 μg. Vsem no seč ni cam, ki jem lje jo L-ti rok sin, mo ra mo čim prej po za no si tvi do lo či ti kon cen tra ci jo TSH in ščit nič nih hor mo nov. Sve tu je mo, da med no seč nost jo kon cen tra ci jo hor mo nov do lo ča mo na 4 ted ne, da lah ko pra vo ča sno spre me ni mo od me rek L-ti rok si na in tako pre pre či mo po rast kon cen tra ci je TSH, saj je lah ko ško dljiv za no seč ni co in plod oz. otro ka. Uvod Ščit nič ni hor mo ni so po mem bni za nor ma len po tek no seč no- sti in raz voj plo da (1, 2). V pri mer ja vi z zdra vi mi no seč ni ca mi ima jo no seč ni ce s hi po ti ro zo po go ste je za ple te: spon ta ni splav, ar te rij sko hi per ten zi jo, od luš če nje plo dov ni ce in po- po rod no kr va vi tev (1, 3). Neu strez no zdrav lje nja hi po ti ro za med no seč nost jo lah ko pov zro či za stoj ra sti plo da in majh no po rod no te žo no vo ro jenč ka, po ve ča pa tudi tve ga nje za pe ri na tal no smrt (1, 3, 4). Ma te ri ni ščit nič ni hor mo ni so po- mem bni za raz voj plo do vih mož ga nov (1, 3). Otro ci no seč nic, ki so ime le izra že no hi po ti ro zo, so po go ste je ne vrop si ho loš ko upo čas nje ni, ima jo ni zek in te li genč ni ko lič nik in uč ne te ža ve (1, 3–5). Na men štu di je V li te ra tu ri je izred no malo po dat kov o tem, za ko li ko naj po ve ča mo od me rek L-ti rok si na med no seč nost jo pri bol ni cah z ra kom ščit ni ce, ki so ime le ope ra ci jo ščit ni ce in ab la ci jo os tan ka ščit ni ce z ra dio jo dom. Pred za no si tvi jo bol ni ce z me du lar nim ra kom ščit ni ce ali s pa pi lar nim mi kro kar ci nom jem lje jo L-ti rok sin v na do mest nih od mer kih, ve či na dru gih bol nic pa mora je ma ti L-ti rok sin v za vor nih od mer kih. Ma te rial in me to de V zad njih 10 le tih smo na On ko loš kem in šti tu tu Ljub lja na po ope ra ci ji ščit ni ce sprem lja li po tek 103 no seč no sti 81 žensk. S štu di jo smo že le li ugo to vi ti, kak šen od me rek L-ti rok si na mo ra jo je ma ti no seč ni ce, da TSH os ta ne za vrt. V pros pek- tiv ni štu di ji smo ana li zi ra li 36 no seč no sti 28 žensk (sred nja sta rost ob za no si tvi 29,9 ± 0,6 leta). Pri vseh bol ni cah smo pred za no si tvi jo na pra vi li to tal no ti roi dek to mi jo in ab la ci jo os- tan ka ščit ni ce z ra dio jo dom, L-ti rok sin so do bi va le v za vor nih od mer kih. Kon cen tra ci jo TSH in ščit nič nih hor mo nov smo do lo či li pred no seč nost jo, med njo in po njej. Med no seč- nost jo smo kon cen tra ci jo hor mo nov me ri li na 6 do 8 ted nov. Us trez na za vo ra TSH je bila, če je bil TSH 0,01 do 0,29 m U/l in je bil pro sti T3 zno traj re fe renč ne ga ob moč ja. Re zul ta ti V ta be li 1 so pri ka za ni od mer ki L-ti rok si na in kon cen tra ci ja TSH pri na ših bol ni cah. TSH je bil za vrt med po te kom 9, zno- traj re fe renč ne ga ob moč ja med po te kom 22 in zvi šan med po te kom 5 no seč no sti. Od mer ka L-ti rok si na ni smo spre me ni li v po te ku 14 no seč no sti (pov preč ni od me rek 159 μg). TSH je os tal za vrt pri 5, zno traj re fe renč ne ga ob moč ja pa je bil pri 9 no seč ni cah. Ugo to vi li smo, da se lah ko kon centra ci ja TSH pri bol ni cah z ra kom ščit ni ce, ki jem lje jo L-ti rok sin v za vor nih od mer kih, med no seč nost jo zelo spre me ni. TSH je os tal za vrt samo v če tr ti ni pri me rov. V tret jem tri me seč ju je bil pri bol ni cah, ki so ime le za vrt TSH, pov preč ni od me rek L-ti rok sina 160 μg. Pri ne ka te rih bol ni cah smo od me rek spre me ni li, in si cer v pov preč ju za 31,5 μg. Ta­be­la­1.­­Pov preč ni od mer ki L-ti rok si na in kon cen tra ci ja TSH gle de na ob dob je no seč no sti pri na ših 36 no seč ni cah. Od me rek L-ti rok si na pov preč je (μg) Pov preč je TSH (m U/l) pred no seč nost jo 1. tri me seč je 2. tri me seč je 3. tri me seč je po po ro du 147 146 155 165 157 0,09 2,10 1,46 0,61 0,05 Raz pra va Fi zio loš ke po tre be po ščit nič nih hor mo nih se med no seč- nost jo po ve ča jo pred vsem na ra čun po ve ča nja ko li či ne TBG (thyro xin bin ding glo bu lin) v se ru mu (1, 2, 6). Zdra va ščit ni ca ob us trez ni pre skr bi z jo dom (po pri po ro či lih Sve tov ne zdravs tve ne or ga ni za ci je naj bi no seč ni ca dnev no zau ži la 200 μg jo di da) ko li či no ščit nič nih hor mo nov v te le su us trez no pri la go di spre mem bam, ki se zgo di jo med no seč nost jo (1, 2, 7). Kon cen tra ci ja ščit nič nih hor mo nov pri no seč ni cah, ki smo jim ki rurš ko ali z ra dio jo dom od stra ni li ščit ni co, pa je od vi sna od vno sa ti rok si na s tab le ta mi (8–11). V zad njih le tih je bilo v stro kov ni li te ra tu ri ob jav lje nih ne kaj član kov (1, 4, 9–11), ki 148 leto XIV / št. 2 / december 2010 so spre me ni li prej ve ljav na pri po ro či la za zdrav lje nje no seč nic s ščit nič ni mi hor mo ni. Po dob no kot mi so tudi Loh in sod. so ugo to vi li (10), da pri no seč ni cah, ki so za ra di raka pred za no si tvi jo je ma le za vor ne od mer ke hor mo nov in so zato ime le TSH manj kot 0,4 m U/l, od mer ka med no seč nost jo po go sto sploh ni bilo tre ba spre me ni ti. Pri ti stih no seč ni cah z ra kom ščit ni ce, ki so pred za no si tvi jo je ma le na do mest ni od me rek L-ti rok si na (0,4 m U/l ≤ TSH < 4,5 m U/l), pa so po go sto mo ra li po ve ča ti od me rek že v pr vem tri me seč ju (10). Po dob no so Man del in sod. ugo to vi li (12), da pri no seč ni cah, ki so pred za no si tvi jo je ma le pre ve lik od me rek L-ti rok si na, med no seč nost jo ni bilo po tre be po po ve ča nju od mer ka, saj je bila kon cen tra ci ja TSH ves čas majh na. Po dru gi stra ni pa so mo ra li pri preo- sta lih bol ni cah, ki so je ma le pov preč no 104 μg L-ti rok si na v na do mest nem od mer ku, od me rek med no seč nost jo po ve ča ti za 45 % (12). Po dob no kot pri teh so tudi šved ski ra zi sko val ci pri 63 bol ni cah, ki so pred za no si tvi jo je ma le L-ti rok sin v na- do mest nem od mer ku (pov preč no 100 μg), med no seč nost jo mo ra li po ve ča ti od me rek pri 67 % no seč nic za pov preč no 50 % (4). Več kot po lo vi ca teh bol nic je L-ti rok sin je ma la za ra di ti roi di ti sa Has hi mo to (4). Nosečni ce ima jo dru gač ne re fe renč ne vred no sti ščit nič nih hor mo nov in TSH kot nor mal na po pu la ci ja Do pred ne kaj leti ni bilo po dat kov o tem, kak šne so re fe- renč ne vred no sti hor mo nov TSH, pro ste ga T3 in pro ste ga T4 v raz lič nih ob dob jih no seč no sti. Das he in sod. so leta 2005 ob ja vi li po dat ke o kon cen tra ci ji TSH v po te ku 13.599 no seč- no sti in do ka za li, da ima ve li ko no seč nic pred vsem v zgod nji no seč no sti fi zio loš ko do sti niž ji TSH (celo 0,1 m U/l), kot so dom ne va li dot lej (13). Kdaj in kako spre me ni ti od me rek L-ti rok si na? Ne ka te ri av tor ji (Loh iz ZDA, Ver ga iz Ita li je) za go var ja jo sta liš če, da je tre ba od me rek L-ti rok si na spre me ni ti gle de na iz vi de kon cen tra ci je TSH in ščit nič nih hor mo nov (10, 11), med tem ko dru gi (Ale xan der in Jas sa s Har var da v ZDA) me ni jo, da je tre ba od me rek L-ti rok si na po ve ča ti že ta koj ob za čet ku no seč no sti (6, 9). Ko rak dlje je šel Ro ton di iz Neap lja, ki je bo do čim no seč ni cam od me rek L-ti rok si na po ve čal že pred za no si tvi jo (8). Žal na vpra ša nje, kak šna je op ti mal na spre mem ba od mer ka, še ved no ni ja sne ga od go vo ra. Ale xan der in sod. so ana li zi ra li od nos med od mer kom L-ti rok si na in kon cen tra ci jo TSH med po te kom 20 no seč no- sti 19 žensk (6). Vzrok za je ma nje L-ti rok si na je bil ti roi di tis Has hi mo to (N = 8), rak ščit ni ce (N = 6), ba ze dov ka (N = 3) in sta nje po ope ra ci ji za ra di be nig ne gol še (N = 2). Ugo to vi li so, da je tre ba od me rek L-ti rok si na po ve ča ti že peti te den no- seč no sti. Zato sve tu je jo, naj no seč ni ca za 30 % več ji od me rek L-ti rok si na zač ne je ma ti čim prej po za no si tvi (6). Loh in sod. po ro ča jo o spre mem bi od mer ka L-ti rok si na in kon cen tra ci ji TSH med po te kom 38 no seč no sti (10). Ugo to vi li so, da vzrok hi po ti ro ze vpli va na ve li kost spre mem be od mer- ka (10). Pred za no si tvi jo so bol ni ce s pri mar no hi po ti ro zo (N = 12) pov preč no je ma le 92 μg, po zdrav lje nju ba ze dov ke ali gol še (N = 8) 140 μg in po zdrav lje nju raka ščit ni ce (N = 18) 153 μg. Do tret je ga tri me seč ja so mo ra li pri no seč ni cah s pri mar no hi po ti ro zo od me rek po ve ča ti za 16 %, pri ti stih z ba ze dov ko ali gol šo za 51 % in po zdrav lje nju raka za 26 % (10). Opa zi li so, da ima jo no seč ni ce s pri mar no hi po ti ro zo še ved no preo sta nek ščit ni ce, ki po ma ga za do sti ti po ve ča ni po tre bi po ščit nič nih hor mo nih med no seč nost jo (10). Po dru gi stra ni pa so mo ra li od me rek L-ti rok si na bolj po ve ča ti no seč ni cam, ki za ra di ki rurš ke od stra ni tve ali ra dio jod ne ga zdrav lje nja niso ime le preo stan ka ščit nič ne ga tki va, ki bi med no seč nost jo po ma ga lo za go to vi ti več ščit nič nih hor mo nov (10). Tudi ra zi sko val ci iz Mi la na so ugo to vi li, da vzrok hi po ti ro ze, za ra di ka te re no seč ni ca jem lje L-ti rok sin, vpli va na ve li kost spre mem be od mer ka (11). Pov preč ni od me rek L-ti rok si na pred za no si tvi jo je bil pri la tent ni hi po ti ro zi 63 μg, ma ni fest ni hi po ti ro zi 97 μg in pri hi po ti ro zi po ra dio jod ni ab la ci ji 108 μg (11). V tret jem tri me seč ju so od me rek v pri mer ja vi z od mer- kom pred no seč nost jo pri la tent ni hi po ti ro zi po ve ča li za 70 %, pri izra že ni hi po ti ro zi za 45 % in po ra dio jod ni ab la ci ji za 49 % (11). Ran do mi zi ra ne štu di je o je ma nju L-ti rok si na Ro ton di in sod. (8) so ran do mi zi ra li žen ske, ki so je ma le L-ti rok sin in so že le le za no si ti, v 2 sku pi ni. Žen ske iz prve sku- pi ne so še na prej je ma le L-ti rok sin v na do mest nem od mer ku, žen ske iz dru ge sku pi ne pa so je ma le L-ti rok sin v del no za vor nem od mer ku (TSH 0,32 do 0,7 m U/l; pro sti T3 zno traj re fe renč ne ga ob moč ja). Pov preč ni na do mest ni od me rek je bil 143 μg, del no za vor ni od me rek pa kar 178 μg (8). Ugo to vi li so, da no be na od no seč nic, ki je je ma la L-ti rok sin v del no za vor nem od mer ku, ni ime la po ve ča ne kon cen tra ci je TSH, v nas prot ju z no seč ni ca mi, ki so je ma le L-ti rok sin v na do mest- nem od mer ku (8). Opa zi li so tudi, da no be na od bol nic s ti roi di ti som Has hi mo to ni ime la po ve ča ne kon cen tra ci je TSH (8). Ta­be­la­2. Pra vi la za je ma nje ščit nič nih hor mo nov (14) med no seč nost jo. Do pol nje na na vo di la za je ma nje ščit nič nih hor mo nov med no seč nost jo Kon cen tra ci jo hor mo nov do lo či mo čim prej po za no si tvi. Med no seč nost jo do ločamo kon cen tra ci jo hor mo nov na 4 ted ne. Ščit nič ne hor mo ne jem lje mo na tanč no v ta kem od mer ku, kot ga pred pi še zdrav nik. Stal no jem lje mo ena ke od mer ke ščit nič nih hor mo nov (oz. ena ke tab le te is te ga proi zva jal ca). Dnev ni od me rek ščit nič nih hor mo nov se zau ži je zju traj na pra zen že lo dec, 20 do 30 mi nut pred zaj tr kom. Po pi je mo jih z na vad no vodo (ni ka kor ne z mle kom, saj kal cij pre pre ču je re sorpci jo iz pre ba vil). Še le pol ure poz ne je lah ko vza me mo dru ga zdra vi la. Če ščit nič nih hor mo nov ne vza me mo zju traj, jih vza me mo isti dan pol ure pred ko si lom ali ve čer jo na pra zen že lo dec. Če je po zdrav ni ko vem na vo di lu tre ba spre me ni ti od me rek ti rok si- na, ga naj več krat spre me ni mo le za 25 μg. La bo ra torij ska do lo či tev kon cen tra ci je hor mo nov prej kot 6 ted nov po spre mem bi od mer ka ščit nič nih hor mo nov še ne odra ža no ve ga rav no ves ja med hor mo ni in je po go sto lah ko zelo za va ja jo ča, zato naj iz vi de pre gle da stro kov njak za ščit ni co. Na dan od vze ma krvi za do lo či tev ščit nič nih hor mo nov zauži je mo hor mo ne šele po od vze mu krvi. Tako se izog ne mo po ve ča ni vred- no sti pro ste ga T4 v la bo ra to rij skih iz vi dih. Ščit nič nih hor mo nov ne sme mo hra ni ti na to plem ali na svet lo bi. Yas sa in sod. (9) so iz ved li pros pek tiv no ran do mi zi ra no štu di jo na no seč ni cah, ki so pred za no si tvi jo je ma le L-ti rok sin v na- do mest nem od mer ku (pov preč no 110 μg). Vsem so od me rek L-ti rok si na po ve ča li ta koj ob za no si tvi (9). Po lo vi ci bol nic so od me rek po ve ča li za 29 % (na 145 μg), dru gi sku pi ni pa za 43 % (na 156 μg). Tako so v prvi sku pi ni bol nic za vo ro TSH ONKOLOGIJA / za prakso 149 leto XIV / št. 2 / december 2010 do se gli v 32 %, v dru gi pa kar v 65 %. TSH je bil manj kot 0,1 m U/l pri 8 % bol nic iz prve sku pi ne in pri 26 % bol nic iz dru ge sku pi ne (9). Z mul ti va riat no ana li zo so ugo to vi li, da je neod vi sni na po ved ni de jav nik za na sta nek za vo re TSH, če je od me rek L-ti rok si na ve lik vsaj 100 μg. Ugo to vi tev nji ho ve štu di je je, da po ve ča nje od mer ka L-ti rok si na za 29 % ta koj ob za no si tvi pre pre či po rast TSH na več kot 2,5 m U/l v 85 %, na več kot 5 m U/l pa v 100 % (9). Kako po go sto te sti ra ti bol ni ce, ki jem lje jo L-ti rok sin? Yas sa in sod. so no seč ni cam pr vih 20 ted nov no seč no sti na 2 ted na vze li krv ne vzor ce ter do lo či li kon cen tra ci jo ščit nič nih hor mo nov in TSH (9). Ugo to vi li so, da bi, če bi kri od vze li na 4 ted ne, zaz na li pa to loš ko spre mem bo kon cen tra ci je hor mo- nov v 92 % pri me rov. Z od vze mom krvi na 6 ted nov pa bi zaz na li pa to loš ko spre mem bo kon cen tra ci je hor mo nov samo v 73 %. Zato sve tu je jo, da no seč ni cam, ki jem lje jo ščit nič ne hor mo ne, jem lje mo kri za do lo či tev hor mo nov na 4 ted ne (ta be la 2). Sklep Ščit nič ni hor mo ni so po mem bni za nor ma len po tek no seč- no sti in raz voj plo da. Med no seč nost jo se ma te ri ne po tre be po ščit nič nih hor mo nih po ve ča jo. Kon cen tra ci jo ščit nič nih hor mo nov in TSH mo ra mo pri no seč ni cah, ki jem lje jo ščit nič ne hor mo ne, do lo či ti na 4 ted ne, da lah ko pra vo ča sno spre me ni mo od me rek L-ti rok si na in tako pre pre či mo po rast kon cen tra ci je TSH. Viri 1. Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro-Green A. Ma na ge ment of thyroid dysfunc tion du ring preg nancy and post par tum: an En do cri ne So ciety Cli ni cal Prac ti ce Gui de li ne. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (8 Suppl): S1–47. 2. Ga berš ček S, Ger šak K, Ce rar MV, Hoj ker S, Korn hau ser-Ce rar L, Me glič Ma toh V, Mol nar-No vak H, No vak-An to lič Ž, Pir nat E, Za le tel K. No seč nost in ščit ni ca. Zdrav Vestn 2004; 73: 25–29. 3. Toft A. Increased levothyroxine requirements in pregnancy--why, when, and how much? N Engl J Med 2004; 351: 292–4. 4. Hallengren B, Lantz M, Andreasson B, Grennert L. Preg nant wo men on thyro xi ne sub sti tu tion are of ten dysre gu la ted in early preg nancy. Thyroid 2009; 19: 391–4. 5. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O'Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ. Ma ter nal thyroid de fi ciency du ring preg nancy and sub se quent neu ropsyc ho lo gi cal de ve lop ment of the child. N Engl J Med 1999; 341: 549–55. 6. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR. Ti ming and mag ni tu de of in crea ses in le voth yro xi ne re qui re ments du ring preg nancy in wo men with hypoth yroi dism. N Engl J Med 2004; 351: 241–9. 7. Fister P, Gaberscek S, Zaletel K, Krhin B, Gersak K, Hojker S. Thyroid vo lu me chan ges du ring preg nancy and af ter de li very in an io di ne-suf fi cient Re pub lic of Slo ve nia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 145: 45–8. 8. Ro ton di M, Maz ziot ti G, Sor vil lo F, Pis co po M, Ciof fi M, Ama to G, Ca rel la C. Effects of increased thyroxine dosage pre-conception on thyroid function during early pregnancy. Eur J En do cri nol 2004; 151: 695–700. 9. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK. Thyroid hor mo- ne early ad just ment in preg nancy (the THERAPY) trial. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3234–41. 10. Loh JA, War tofsky L, Jon klaas J, Bur man KD. The magnitude of increased levothyroxine requirements in hypothyroid pregnant women depends upon the etiology of the hypothyroidism. Thyroid 2009; 19: 269–75. 11. Ver ga U, Ber ga masc hi S, Cor te laz zi D, Ron zo ni S, Mar co ni AM, Beck-Pec coz P. Adjustment of L-T4 substitutive therapy in pregnant women with subclinical, overt or post-ablative hypothyroidism. Clin En do cri nol (Oxf) 2009; 70: 798–802. 12. Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA. In crea sed need for thyro xi ne du ring preg nancy in wo men with pri mary hypoth yroi- dism. N Engl J Med 1990; 323: 91–6. 13. Das he JS, Ca sey BM, Wells CE, Mc In ti re DD, Byrd EW, Le ve no KJ, Cun ning ham FG. Thyroid-stimulating hormone in singleton and twin pregnancy: importance of gestational age-specific reference ranges. Ob stet Gyne col 2005; 106: 753–7. 14. Be ši ć N. Za vor no in na do mest no zdrav lje nje s ščit ničnimi hor mo- ni. On ko lo gi ja 2008; 12: 33–34. ONKOLOGIJA / za prakso