Zdrav Vestn 2008; 77: 135–9
135
Prikaz primera/Case report
JETRNA AMILOIDOZA – PREDSTAVITEV BOLNIKA IN PREGLED
LITERATURE
HEPATIC AMYLOIDOSIS – CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW
Maša Knehtl,1 Davorin Ćeranić,1 Dejan Urlep,1 Ivana Glumbić,2 Rajko Kavalar,2
Marjan Skalicky,1 Pavel Skok1
1 Oddelek za gastroenterologijo in endoskopijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5,
2000 Maribor 2 Oddelek za patološko morfologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
Izvleček
Izhodišča
Bolniki in metode
Amiloidoza je skupina bolezni, za katere je značilno zunajcelično odlaganje amiloida. Klinično sta najpomembnejši in najpogostejši amiloidoza AL in amiloidoza AA. Amiloido-zo AL najdemo največkrat v sklopu primarne amiloidoze, plazmocitoma ali B-celičnega limfoma, proteinski predhodnik so lahke verige imunoglobulinov. Amiloidozo AA poznamo kot sekundarno ali reaktivno in je posledica osnovne vnetne bolezni.
V prispevku avtorji predstavljamo 52-letnega bolnika, ki smo ga obravnavali zaradi neopredeljene jetrne bolezni in slabokrvnosti, ugotovljene ob zdravljenju patoloških zlomov vretenc. Žal med prvim zdravljenjem ni pristal na jetrno biopsijo za pojasnitev narave jetrne bolezni. Posmrtno je bila ugotovljena amiloidoza, ki je prizadela jetra in druge organe. Neposredni vzrok smrti je bilo raztrganje vranice in izkrvavitev v trebušno votlino. Opisane so oblike amiloidoze, ki običajno predstavljajo bolezen z neugodnim potekom.
Zaključki
Ključne besede    jetrna amiloidoza; bolezni kopičenja; etiologija; zdravljenje; zapleti
Predstavili smo bolnika z redko obliko primarne amiloidoze, ki je bila vzrok usodnega zapleta. Po podatkih iz literature je preživetje teh bolnikov 1–2 leti od ugotovitve bolezni.
Abstract
Background
Patients and methods
Amyloidosis is a disorder of protein metabolism that leads to extracellular deposition of insoluble proteinaceous material. Clinically important are amyloidosis AL and AA. Primary or AL form is associated with immunocyte dyscrasia, multiple myeloma, macroglo-bulinemia or monoclonal gammopathy, the precursor protein are immunoglobulin light chains. Amyloidosis AA or reactive amyloidosis is associated with chronic inflammatory disease.
The authors are presenting a 52-year old man who was transferred to their department for diagnostic proceedings of anaemia and liver disease from the department of orthopaedics, where he was treated for compression fractures of the spine. Unfortunately, during the first hospitalisation the patient refused liver biopsy. The patient died due to spleenic rupture and exsanguination into abdominal cavity. At autopsy, amyloidosis was found with amyloid deposits in the liver and other organs. In the article, different forms of this disease with grim prognosis are described.
Avtor za dopisovanje / Corresponding author:
Prof. dr. Pavel Skok, dr. med., e-mail: pavel.skok@sb-mb.si
136
Zdrav Vestn 2008; 77
Conclusions             The authors presented a patient with primary amyloidosis which led to fatal complication.
According to the literature, patients with this form of amyloidosis have median survival of 1–2 years from establishing the diagnosis.
Key words             hepatic amyloidosis; infiltrative diseases; etiology; treatment; complications
Uvod
Amiloidoza je skupina bolezni, katerih značilnost je zunajcelično kopičenje fibrilarnih (nitkastih) beljakovin, ki nastanejo s konformacijsko spremembo topnih predučinkovin.1, 2 Klinično sta najpomembnejši in najpogostejši primarna amiloidoza in sekundarna ami-loidoza.3–5 Vzrok primarne amiloidoze (AL) ni znan, fibrile so iz delov monoklonskih lahkih verig.3, 6 Klinično se najpogosteje izrazi z nefrotskim sindromom z okrnjeno ledvično funkcijo ali brez, s srčnim popuščanjem, periferno in avtonomno nevropatijo, povečanimi jetri ter makroglosijo. Pri 10 % bolnikov je pridružen multipli mielom. Sekundarna amiloidoza ali reaktivna amiloidoza (AA) lahko nastane kot posledica kronične okužbe, vnetja ali maligne bolezni.2, 7 V nerazvitih deželah je sekundarna amiloidoza posledica tuberkuloze (TBC), osteomielitisa in gobavosti, v razvitih deželah pa se kot izvorne bolezni pogosteje pojavljajo revmatoidni artritis, kronične vnetne bolezni črevesja, neoplazme in kronična vnetja kože predvsem zaradi intravenskega vbrizgavanja droge.8 Jetrna amiloidoza, ki se lahko razvije v sklopu AL in jo ugotovijo v 70 % primerih avtopsij, se značilno pojavi pri moških, starejših od 50 let.4, 8 Amiloid se kopiči v različnih delih organa, kar vpliva na izraženost kliničnih in laboratorijskih znakov bolezni. Klinični pojavi so redki; če se izrazijo, je napoved izida slaba. Najpogostejši simptomi so hujšanje, utrujenost, bolečine v trebuhu, neješčnost in siljenje na bruhanje. Med najpogostejšimi kliničnimi znaki so povečana jetra in vranica, nabiranje proste tekočine v trebušni votlini, otekline udov, purpura in pajkasti nevusi. V laboratorijskih izvidih jetrnih testov je najpogosteje bolezensko spremenjena aktivnost alkalne fosfataze, aktivnost drugih encimov pa v začetnem stadiju ni povišana. Nekateri bolnikov naj bi imeli po podatkih iz literature pridružene zunajjetrne oblike bolezni: nefrotski sindrom, srčno popuščanje, periferne okvare živcev, ortostat-sko hipotenzijo in sindrom zapestnega kanala.4, 9–13 Etiologijo jetrne okvare potrdimo z biopsijo, ki pa je tvegana zaradi motenj strjevanja krvi in poškodbe tkiva ob biopsiji. Pričakovano preživetje bolnikov s primarno amiloidozo in prizadetostjo jeter od ugotovitve bolezni je običajno 1–2 leti.12, 14 Možnosti zdravljenja so različne, ob zdravljenju z različnimi učinkovinami, kot so kolhicin, melfalan, prednison in različne kombinacije, v zadnjem obdobju tudi »proti amiloidu« usmerjena monoklonska protitelesa ter transplantacija jeter, je napoved izida slaba. Najpogostejši vzrok smrti je napredovalo srčno popuščanje ali nenadna srčna smrt zaradi motenj ritma. V prispevku predstavljamo bolnika s primarno amiloidozo in prizadetostjo jeter. Vzrok smrti je bilo spontano raztrganje vranice, ki je povzročilo izkrvavitev v trebušno votlino.
Predstavitev bolnika
52-letni bolnik, po rodu iz Makedonije, z ugotovljenimi kompresijskimi zlomi tretjega, petega in dvanajstega prsnega ter petega lumbalnega vretenca, je bil premeščen na gastroenterološki oddelek zaradi diagnostične obravnave slabokrvnosti in opredelitve vzroka jetrne bolezni. S histopatološkim pregledom biopsije petega lumbalnega vretenca so potrdili kavernozni hemangi-om, ki so ga zdravili z embolizacijo, ponovne biopsije vretenc pa ni dovolil. Do svojega enainpetdesetega leta starosti je bil zdrav, redno ni uporabljal nobenih zdravil. Iz verskih razlogov alkohola dosledno ni užival, prav tako ni bilo podatkov o morebitni zlorabi drugih snovi. Ob kliničnem pregledu je bil bolnik shujšan, subikteri-čen z vidnimi pajkastimi nevusi po koži, RR 110/80 mm Hg, pulz 88/min, ritmičen. Nad srcem je bil slišen sistol-ni šum s širjenjem v vrat in levo pazduho. Jetra so bila povečana, mehka, obloroba, širila so se 10 cm pod desni rebrni lok ter čez središčnico tudi pod levi rebrni lok. V levem glutealnem predelu je bila vidna izboklina velikosti 10 × 5 cm, boleča na pritisk. Koža nad njo je bila topla, pordela (nekaj dni pred tem je bolnik prejel v ta predel intramuskularno injekcijo analgetika). V laboratorijskih izvidih smo ugotovili normocitno anemijo (Hb 94 g/l, MCV 94 fl), blago povišane dušične retente (kreatinin 110 mikromol/l), malo povišan celokupni (43 mikromol/l) in direktni (23 mikromol/l) bilirubin, povišano aktivnost gama-glutamilne transferaze (7,8 mikro-kat/l) in alkalne fosfataze (2,3 mikrokat/l), protrombin-ski čas je bil blago podaljšan (0,63). V serumski elektro-forezi proteinov so bile vrednosti albuminov minimalno znižane (28,8 g/l), vrednosti gama globulinov pa minimalno zvišane (23,6 g/l). Ostali laboratorijski izvidi so bili v mejah normale. S slikovnimi preiskavami trebuha (UZ in CT) smo ugotovili močno povečana, homogena jetra brez vključkov, v žolčniku drobne kamne, žol-čevode primerne širine in povečano vranico. Tudi z razširjenimi laboratorijskimi preiskavami (serološkimi dokazi hepatitisa in avtoimunih oblik jetrne bolezni, s tumorskimi označevalci, preiskavami bakra in cerulo-plazmina v serumu, Mantouxjevim testom ter drugimi) nismo uspeli opredeliti etiologije jetrne bolezni. Endoskopija zgornje prebavne cevi je potrdila portalno hi-pertenzivno bolezen želodca brez izraženih varic požiralnika, koloskopija pa hemoroidalne vozliče. Ehokar-diografska preiskava pomembnejših motenj krčljivosti ali bolezenskih sprememb na zaklopkah ni potrdila. Z UZ glutealnih predelov smo ugotovili manjšo količino tekočine v podkožju, poskus ultrazvočno vodenega po-srkanja tekočine ni bil uspešen. Med zdravljenjem je bolnik prejemal zaviralec protonske črpalke (Omepra-zol 20 mg/dnevno), zaviralec receptorjev beta (Propra-nolol 10 mg/2-krat dnevno), analgetik (Tramadol 50– 100 mg/dnevno), za zdravljenje osteoporoze po priporočilu endokrinologa pa kalcitonin (Miacalcic 200 IE 1 vpih/24 ur), bifosfonat (Fosamax 1 tbl/teden), vitamin D (Alpha-D3 1 mcg tbl). V skladu z željo bolnika in svojcev smo bolnika odpustili kljub nepojasnjeni etio-logiji bolezni.
Knehtl M, Ćeranić D, Urlep D, Glumbić I, Kavalar R et al. Jetrna amiloidoza – predstavitev bolnika in pregled literature          137
Sl. 1. Amiloidoza jeter (barvanji HE in SAB). Figure 1. Hepatic amyloidosis (HE and SAB staining).
opredeljena kot nezanesljiva. Hematopoeza v kostnem mozgu je bila normalna, s primernim številom plazmatk. Na Sliki 1 je prikazano perisinusoidalno kopičenje ami-loida v jetrih, na Sliki 2 pa predel raztrganja vranice.
Razpravljanje
Amiloidoza je motnja presnove beljakovin, pri kateri se v medceličnini odlaga netopna beljakovina, ki jo običajno tvorijo tri sestavine: (nefibrilarni) glikopro-tein, imenovan serumski amiloid P (SAP), fibrilarni (nitkasti) protein, ki je različen pri različnih oblikah te bolezni, in glukozaminoglikana, zlasti heparin ali dermata sulfata, ki se nekovalentno vežeta z beljako-vinami.2, 9, 10, 14 Kljub raznolikosti kemične sestave ami-loida je ultrastrukturna morfologija fibril (nitk) podobna: dolge so 7–15 nm, toge, zvijugane in nerazveja-ne.9 Najpreprostejša metoda za dokaz amiloida ob kliničnem sumu je posrkanje trebušnega podkožnega maščevja, najpogostejša preiskava za potrditev bolezni pa biopsija sluznice danke ali prizadetega orga-na.15–17 Pri pregledu s svetlobnim mikroskopom so odlage amiloida homogena in amorfna hialina snov.18 Po barvanju z barvilom Kongo rdeče se pod polariza-cijsko svetlobo odlage obarvajo značilno zeleno. Vrsto amiloida določimo z imunocitokemično tehniko. Z elektronskim mikroskopom ugotovimo obliko depozitov, njihovo velikost in razporeditev.18 V preteklosti so skušali razvrstiti amiloidozo v različne oblike glede na etiologijo in prizadetost tarčnih organov. Najpogosteje uporabljana klasifikacija je tista, ki deli bolezni na:
– primarno amiloidozo, pri kateri ni očitne povezave z drugo boleznijo; – sekundarno amiloidozo, ki je običajno pridružena
kroničnim vnetnim obolenjem; – amiloidozo, pridruženo neoplazmam; – družinsko amiloidozo;
–  amiloidozo, pridr. multiplemu mielomu.5, 8, 13, 17 V literaturi je moč najti tudi klasifikacijo, ki amiloido-zo razvršča v primarno (AL), sekundarno ali reaktivno (AA), dedno, dializno, senilno in organsko speci-
Sl. 2. Raztrganina vranice. Figure 2. Ruptured spleen.
Ponovno smo ga sprejeli dva meseca kasneje zaradi izrazite slabokrvnosti (Hb 60 g/l, MCV 96 fl) in podkožnih krvavitev ob podaljšanem protrombinskem času (0,42). Po transfuzijah koncentriranih eritrocitov in simptomat-skem zdravljenju se je bolnikovo stanje izboljšalo. Zaradi tveganosti posega in po pogovoru s svojci se za biopsijo jeter kljub sumu na infiltrativno bolezen nismo odločili. Mesec dni kasneje je bil bolnik ponovno sprejet. Umrl je pol ure po sprejemu s klinično sliko hemora-gičnega šoka. Pri avtopsiji so ugotovili spontano raztrganje vranice ter izkrvavitev v trebušno votlino kot neposredni vzrok smrti. V trebušni votlini je bilo 2,5 l krvi. Jetra so bila povečana, rumenkasta, čvrsta na otip, tehtala so 3300 g. Vranica je imela na zgornjem polu razpoko ovojnice, dolgo 2 cm, ob razpoku je bil subkapsularni hematom. Tehtala je 400 g, bila je mehkejša na otip. Hi-stopatološko so dokazali kopičenje eozinofilne snovi v jetrih, vranici, ledvicah, nadledvičnicah, trebušni slinavki in osteoporozo vretenc. S specialnim barvanjem tkivnega vzorca jeter (Kongo rdeče in SAB – Sulphate Alci-an Blue) so snov opredelili kot amiloid. Imunohistoke-mično barvanje za verige kapa je bilo negativno, za verige lambda blago pozitivno, zaradi česar je bila reakcija
138
Zdrav Vestn 2008; 77
fično.10, 12, 19 Prevladuje mnenje, da je včasih težavno razlikovati med posamičnimi oblikami. Mnenja so, da obliko amiloidoze lahko natančno določimo le takrat, kadar je molekularno opredeljena tudi specifična nitkasta (fibrilarna) beljakovinska struktura, ki se nahaja v amiloidnih depozitih.18 Te oblike amilo-idnih beljakovin so: AA, AL, AH, Aß2 mikroglobulin, ATTR, ACys, Agel, AApoAI, AApoAII, Alys, Afib.18, 20 Primarna amiloidoza AL je redka bolezen, pogosteje prizadene moške po 40. letu.8 Med simptome, ki se izrazijo pri 40–70 % bolnikov, sodijo slabost, hujša-nje in otekline, ki so običajno posledica srčnega popuščanja in redko pridružene nabiranju proste tekočine ali drugim znakom portalne hipertenzije. Pri četrtini bolnikov se pojavijo tudi parestezije, čeprav so pogostejše pri družinskih oblikah te bolezni. Med ostalimi simptomi se pogosteje pojavljajo še kašelj in dispneja zaradi prizadetosti pljuč, purpurne ali pete-hialne spremembe na koži, sindrom karpalnega kanala, ortostatska hipotenzija zaradi avtonomne nev-ropatije, krvavitve iz prebavne cevi in driska/malab-sorpcijski sindrom zaradi prizadetosti prebavil.8, 14, 16 V primeru, da se amiloid kopiči tudi v jetrih, se pogosto pojavi hepatomegalija, redkeje izrazita holestaza, jetrna encefalopatija ali hitro naraščajoč ascites. Še zlasti napredovala holestatska oblika bolezni naj bi bila pogosteje pridružena obliki amiloidoze AL. V jetrih se amiloid odlaga v perisinusoidalnih Disseje-vih prostorih, sinusoidalno, v žilah portalnih polj ali pa je vzorec kopičenja kombinacija naštetih.4, 8, 13 He-patomegalijo pri kliničnem pregledu potrdimo pri 40–50 % bolnikov, ki imajo sistemsko amiloidozo s kopičenjem AL ali AA beljakovine, in je najpogostejši izraz bolezni. Med laboratorijskimi dokazi okvarjene jetrne funkcije često ugotovimo povišanje alkalne fosfataze, hipoalbuminemijo ter podaljšanje protrom-binskega časa. Redkeje so bolezensko spremenjene aktivnosti drugih jetrnih transaminaz ali serumski bilirubin. Značilno je, da je ob ugotovitvi diagnoze pri 80 % bolnikov z AL jetrno obliko amiloidoze moč potrditi izrazito hiperholesterolemijo, ki je lahko, ni pa nujno, združena z nefrotskim sindromom. Kot posledica jetrne amiloidoze se često razvije spleno-megalija zaradi portalne hipertenzije ali kopičenja amiloida v jetrih.4, 7, 8, 15 Potrditev amiloidoze v odsotnosti osnovne bolezni je težavna.22 Trenutno nimamo specifičnega laboratorijskega testa, ki bi bolezen potrdil, potrebna je histološka potrditev kopičenja amiloida v tkivu. Čeprav ima jetrna biopsija visoko specifičnost za bolezen, pa se pogosteje uporablja aspiracijska biopsija trebušnega podkožnega maščevja, endoskopska biopsija sluznice želodca, dvanajst-nika, najpogosteje pa ob kliničnem sumu biopsija sluznice danke.7, 8, 11 Kljub kopičenju amiloida v jetrih in bolezenskim spremembam, ki se ob tem razvijejo, je neposredna smrtnost redko povezana z napredovalo jetrno okvaro, običajno je vzrok prizadetost drugih organov, vključno z ožiljem. Čeprav so motnje strjevanja krvi pri bolniku z jetrno amiloidozo pogoste, je potrebno poudariti, da so drugi dejavniki, kot je infiltracija sten krvnih žil z amiloidom, pomembnejši za razvoj zapletov, ki so včasih tudi usodni.13, 15 Srednje preživetje bolnikov z obliko AL jetrne amilo-
idoze je po podatkih večine avtorjev 1 leto od ugotovitve bolezni.8, 16, 23 Bolezen napreduje, saj ni specifičnega zdravljenja, s katerim bi bilo moč zavreti odlaganje teh beljakovin in prizadetosti organov. Neugodna napoved izida bolezni je praviloma povezana z napredovanjem srčnega popuščanja in pešanjem ledvične funkcije.24 Zdravljenje je usmerjeno zlasti v upočasnitev napredovanja bolezni in prizadetosti srca, ledvic in drugih organov. V literaturi je moč najti podatke, da so pri amiloidozi AL v nekaterih ustanovah uporabili citoreduktivno zdravljenje in/ali presaditev matičnih celic (Gertz s sod. 2002) z namenom odstraniti bolezensko spremenjene celice B ali pla-zmatke.23, 24 Pri bolnikih z amiloidozo AA so nekateri avtorji že v preteklosti (Skinner s sod. 1996, Kyle s sod. 1997, 1998, 2002, Sezer s sod. 2000) ugotovili izboljšan potek bolezni ob zdravljenju s kolhicinom (zlasti pri bolnikih z družinsko obliko mediteranske vročice) ali drugimi kombinacijami zdravil (kolhi-cin/melfalan, prednison/kolhicin). Pri drugih bolnikih z AA amiloidozo, ki se pojavlja v poteku kroničnih bolezni, so ugotovili, da dobro vodenje osnovne bolezni (Bernstein 2002) vpliva na upočasnitev prizadetosti organov.14, 16, 20, 21, 23, 25 Tudi v zadnjih letih so
nekateri avtorji (Buxbaum 2004, Leung s sod. 2005, Shah s sod. 2005, Sirohi s sod. 2006 in Palladini s sod. 2006) objavili izsledke o rezultatih zdravljenja s sodobnimi kombinacijami zdravil, tudi specifičnih, »proti amiloidu« usmerjenih monoklonskih protiteles (Solomon s sod. 2003), ki vplivajo na podaljšano preživetje teh bolnikov.26–32 Pri delu bolnikov, zlasti tistih z dednimi oblikami amiloidoze, so v izbranih kliničnih centrih opravili presaditev jeter, s katero so upočasnili potek bolezni in zapletov.15, 24 Kljub naštetim dejstvom o uspešnosti različnih oblik zdravljenja je potrebno poudariti, da je napoved izida bolezni pri teh bolnikih slaba. Usodni so zlasti zapleti, ki nastanejo zaradi kopičenja amiloida v organih, kar je pred nedavnim v našem okolju poudaril tudi Ekart s sod. (2004).30, 33, 34 Pri našem opisanem bolniku ob endoskopskih preiskavah nismo odvzeli vzorcev sluznice prebavne cevi, s čimer bi lahko potrdili amiloidozo. V obdobju, ko so pogoji to še dopuščali, se bolnik ni odločil za jetrno biopsijo, ob napredovanju bolezni pa je bil poseg tvegan in ga tudi svojci niso dopustili. Zavedati se moramo dejstva, da poteka izida ne bi spremenili, čeprav bi bolezen ugotovili med zdravljenjem in uvedli zdravljenje z učinkovinami, ki jih uporabljajo v nekaterih izbranih kliničnih centrih. Avtopsija je potrdila odlage amiloida v različnih organih. Z nobenim zdravljenjem tega procesa ne bi mogli ustaviti. Zaplet, ki je bil neposredni vzrok smrti, raztrganje vranice, sodi med izjemno redke, saj je v literaturi opisanih le nekaj deset bolnikov. Po mnenju avtorjev gre za splet dejavnikov, ki vplivajo na motnje strjevanja krvi, hkrati z bolezensko spremenjenim ožiljem zaradi odlaganja amiloida.25 Seveda pa je dokončne zaključke o vzroku tega zapleta na omejenem številu bolnikov težko sprejemati, kar ponazori podatek, da je v podatkovni bazi PubMed v obdobju 1964–2006 objavljenih le 26 člankov o spontanem raztrganju vranice ob amiloidozi, med njimi le
3 pregledni.35
Knehtl M, Ćeranić D, Urlep D, Glumbić I, Kavalar R et al. Jetrna amiloidoza – predstavitev bolnika in pregled literature          139
Zaključki
Primarna amiloidoza s prizadetostjo jeter je napredujoča bolezen z omejenimi možnostmi zdravljenja in slabim izidom. Kljub redkosti je potrebno ob nepojasnjeni jetrni okvari diferencialnodiagnostično pomisliti tudi nanjo.
Literatura
1.  Cohen AS, Calkins E. Electron microscopic observations on a fibrous component in amyloid of diverse origins. Nature 1959; 183: 1202–3.
2.  Glenner GG. Amyloid deposits and amyloidosis. The beta-fibril-loses. N Engl J Med 1980; 302: 1283–92.
3.  Kyle RA, Greipp PR. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983; 58: 665–83.
4.  Gertz MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis, primary (AL), immu-noglobulin light chain: the natural history in 80 patients. Am J Med 1988; 85: 73–80.
5.  Gertz MA, Kyle RA. Primary systemic amyloidosis – a diagnostic primer. Mayo Clin Proc 1989; 64: 1505–19.
6.  Hawkins PN, Lavender JP, Pepys MB. Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with 123 I – labeled serum amyloid P component. N Engl J Med 1990; 323: 508–13.
7.  Patel SA, al-Haddadin D, Schopp J, Cantave I, Duarte B, Watkins JL. Gastrointestinal manifestations of amyloidosis: a case of di-verticular perforation. Am J Gastroenterol 1993; 88: 578–82.
8.  Serra L, Poppi MC, Criscuolo M, Zandomeneghi R. Primary systemic amyloidosis with giant hepatomegaly and portal hypertension: a case report and a review of the literature. Ital J Gastroen-terol 1993; 25: 435–8.
9.  Herrera GA, Sanders PW, Reddy BV, Hasbargen JA, Hammond WS, Brooke JD. Ultrastructural immunolabeling: a unique diagnostic tool in monoclonal light chain-related renal diseases. Ultrastruct Pathol 1994; 18: 401–16.
10.  Gertz MA, Kyle RA. Amyloidosis: prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum 1994; 24(2): 124–38.
11.  Pascali E. Diagnosis and treatment of primary amyloidosis. Crit Rev Oncol Hematol 1995; 19: 149–81.
12.  Skinner M, Anderson JJ, Simms R, Falk R, Wang M, Libbey C, et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: A randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine alone. Am J Med 1996; 100: 290–8.
13.  Halm U, Berr F, Eggers E, Wohlgemuth B, Mossner J. Primary amyloidosis of the gastrointestinal tract and liver – two case reports. Z Gastroenterol 1997; 35: 131–7.
14.  Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: Colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997; 336: 1202–7.
15.  Goss JA, Stribling R, Martin P. Adult liver transplantation for metabolic liver disease. Clin Liver Dis 1998; 2: 187–210.
16.  Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Ther-neau TM. Long-term survival (10 years or more) in 30 patients with primary amyloidosis. Blood 1999; 93: 1062–6.
17.  Sezer O, Niemoller K, Jakob C, Langelotz C, Eucker J, Possinger K. Novel approaches to the treatment of primary amyloidosis. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 2343–50.
18.  Anesi E, Palladini G, Perfetti V, Arbustini E, Obici L, Merlini G. Therapeutic advances demand accurate typing of amyloid deposits. Am J Med 2001; 111: 243–4.
19.  Comenzo RL. Primary systemic amyloidosis. Curr Treat Options Oncol 2000; 1: 83–9.
20.  Gertz MA, Rajkumar SV. Primary systemic amyloidosis. Curr Treat Options Oncol 2002; 3: 261–71.
21.  Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, Falk RH, Berk JL, Dem-ber LM, et al. Low dose continuous oral melphalan for the treatment of primary systemic (AL) amyloidosis. Br J Haematol 2002; 117: 886–9.
22.  Bernstein CN. Treatment of the extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 513–6.
23.  Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Gastineau DA, Chen MG, Ansell SM, et al. Stem cell transplantation for the management of primary systemic amyloidosis. Am J Med 2002; 113: 549–55.
24.  Park MA, Mueller PS, Kyle RA, Larson DR, Plevak MF, Gertz MA. Primary (AI) hepatic amyloidosis: clinical features and natural history in 98 patients. Medicine (Baltimore) 2003; 82: 291–8.
25.  Oran B, Wright DG, Seldin DC, McAneny D, Skinner M, Sancho-rawala V. Spontaneous rupture of the spleen in AL amyloidosis. Am J Hematol 2003; 74: 131–5.
26.  Nilsson MR. Techniques to study amyloid fibril formation in vitro. Methods 2004; 34: 151–60.
27.  Solomon A, Weiss DT, Wall JS. Immunotherapy in systemic primary (AL) amyloidosis using amyloid-reactive monoclonal antibodies. Cancer Biother Radiopharm 2003; 18: 853–60.
28.  Palladini G, Perfetti V, Obici L, Caccialanza R, Semino A, Adami F, et al. Association of melphalan and high-dose dexamethaso-ne is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 2004;103: 2936–8.
29.  Buxbaum JN. The systemic amyloidosis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 67–75.
30.  Ekart R, Bevc S, Dajčman D, Hojs R. Sekundarna amiloidoza ob Crohnovi bolezni ter nefrotični sindrom: prikaz primera. Zdrav Vestn 2004; 73: 177–9.
31.  Leung N, Dispenzieri A, Fervenza FC, Lacy MQ, Villicana R, Cavalcante JL, Gertz MA. Renal response after high-dose melphalan and stem cell transplantation is a favorable marker in patients with primary systemic amyloidosis. Am J Kidney Dis 2005; 46: 270–7.
32.  Shah KB, Inoue Y, Mehra MR. Amyloidosis and the heart: a comprehensive review. Arch Intern Med 2006; 166: 1805–13.
33.  Sirohi B, Powles R. Epidemiology and outcomes research for MGUS, myeloma and amyloidosis. Eur J Cancer 2006; 42: 1671–83.
34.  Palladini G, Perfetti V, Merlini G. Therapy and management of systemic AL (primary) amyloidosis. Swiss Med Wkly 2006; 136: 715–20.
35.  Aydinli B, Ozturk G, Balik AA, Aslan S, Erdogan F. Spontaneous rupture of the spleen in secondary amyloidosis: a patient with rheumatoid arthritis. Amyloid 2006; 13: 160–3.
Prispelo 2007-09-24, sprejeto 2007-12-04