LETNIK 59 SUPPLEMENT 2 MAREc 2020 M ED IcIN S K I R A Z G LED I LETN IK 59 S U P P LEM EN T 2 M A R Ec 20 20 23. SchROTTOVI DNEVI 3 Precision Medicine – Igor Švab, Mateja Kokalj Kokot 9 Quaternary Prevention – Mateja Bulc 15 Genetic Risk – A New Tool of Primary Prevention – Janez Rifel 19 Telemedicine in Family Medicine – Mihela Krepek, Marija Petek - Šter 25 How to Advise on Allergy Self-medication at the Pharmacy? – Nataša Pišek 33 Which Medicines Are Not Recommended in Concomitant Therapy in Glaucoma Patients? – Svetlana Vujović 53 Antioxidants – What Really Works and What Is Reasonable to Recommend? – Ana Skerlovnik 59 Dermal Magistral Preparation – How to Choose the Appropriate Excipient – Simona Mitrovič, Irena Lavrič Štrukelj, Andreja Čufar 65 The Painful Foot: Macrovascular and Microvasular Diabetes Complications – Mojca Lunder 75 Key Cli ni cal Points in the Eva lua tion of Neu ro pat hic Pain – Igor Rigler 79 Diabetic Patient Management and Therapy Optimization – Aleksander Stepanović 85 Novelties in the Treatment of Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women – Bojana Beović 91 A New Possibility for Osteoporosis Treatment in Primary Care – Matej Rakuša 97 Fatigue in Women – Nataša Tul Mandić 105 A Scientific-Expert View on Probiotics: The Present and The Near Future – Rok Orel, Anija Orel 111 Clinical Nutrition – Milena Blaž Kovač, Nada Rotovnik Kozjek 117 Vitamin D – Antonela Sabati Rajić 121 Treatment of Patients with Pathological Liver Tests – Borut Štabuc 131 Optimal Treatment of Heart Failure Patients in Family Physician Practices – Suzana Milanović Ravter 137 New Treatment Possibilities in Haemophilia – Irena Preložnik Zupan, Saša Anžej Doma, Karla Rener 143 New Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms – Dejan Bratuš 149 Elimination of Hepatitis C: Where Are We Standing and Where Are We Going? – Mojca Matičič 159 Brucellosis – Tatjana Lejko Zupanc 165 Epidemiology and Diagnostics of Lung Cancer – Katja Mohorčič 171 Advancements in Systemic Treatment of Lung Cancer with a Focus on Immunotherapy – Tanja Čufer 183 Clinical Evidence Regarding the Use of Rosemary Essential Oil-Based Medicine to Ease Muscular Pain – Nataša Kos 187 Dr. McGill’s Lower Back Rehabilitation Protocol – Jure Gubanc 23. SchROTTOVI DNEVI 3 Sistemska medicina – Igor Švab, Mateja Kokalj Kokot 9 Kvartarna preventiva – Mateja Bulc 15 Genetsko tveganje – novo orodje v primarni preventivi – Janez Rifel 19 Telemedicina v družinski medicini – Mihela Krepek, Marija Petek - Šter 25 Kako svetovati pri samozdravljenju alergij v lekarni? – Nataša Pišek 33 Katera zdravila se ne priporočajo v sočasni terapiji pri bolniku z glavkomom? – Svetlana Vujović 53 Antioksidanti - kateri zares delujejo in katere je smiselno priporočati? – Ana Skerlovnik 59 Dermatiki v magistralni recepturi - pomen izbire prave mazilne podlage – Simona Mitrovič, Irena Lavrič Štrukelj, Andreja Čufar 65 Noga, ki boli: makrovaskularni in mikrovaskularni zapleti sladkorne bolezni – Mojca Lunder 75 Kli nič ne opor ne toč ke pri obrav na vi ne vro pat ske bo le či ne – Igor Rigler 79 Vodenje bolnika s sladkorno boleznijo in optimizacija terapije – Aleksander Stepanović 85 Novosti pri zdravljenju nezapletenih okužb sečil pri ženskah – Bojana Beović 91 Nova možnost zdravljenja osteoporoze na primarni ravni – Matej Rakuša 97 Utrujenost pri ženskah – Nataša Tul Mandić 105 Znanstveno-strokovni pogled na probiotike: sedanjost in bližnja prihodnost – Rok Orel, Anija Orel 111 Klinična prehrana – Milena Blaž Kovač, Nada Rotovnik Kozjek 117 Vitamin D – Antonela Sabati Rajić 121 Obravnava bolnikov s patološkimi jetrnimi testi – Borut Štabuc 131 Optimalna obravnava bolnika s srčnim popuščanjem v ambulanti zdravnika družinske medicine – Suzana Milanović Ravter 137 Nove oblike zdravljenja hemofilije – Irena Preložnik Zupan, Saša Anžej Doma, Karla Rener 143 Nove smernice za zdravljenje bolnikov s simptomi spodnjih sečil – Dejan Bratuš 149 Eliminacija hepatitisa C: kje smo in kam gremo? – Mojca Matičič 159 Bruceloza – Tatjana Lejko Zupanc 165 Epidemiologija in diagnostika raka pljuč – Katja Mohorčič 171 Novosti v sistemskem zdravljenju raka pljuč s poudarkom na imunoterapiji – Tanja Čufer 183 Klinični dokazi o uporabi zdravila z eteričnim oljem rožmarina za lajšanje mišične bolečine – Nataša Kos 187 Kako je videti rehabilitacija hrbtenice po metodi dr. McGilla? – Jure Gubanc 23 Schrottovi dnevi-NSL-verzija1_naslov.qxd 9.3.2020 10:13 Page 1 ME DI cIN SKI RAZ GLE DI Let nik 59; Sup ple ment 2; Ma rec 2020 URED NIŠ TVO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAV NI URED NIK Tilen Kristanc ODGOVORNI UREDNIK Anžej Hladnik TEhNIČNI UREDNIKI Anamarija Hribar, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Samo Roškar, Gašper Tonin URED NIŠ KI ODbOR Tjaša Gortnar, Lucija Kobal, Nina Kobal, Vanesa Koračin, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Naneta Legan, Gaja Markovič, Jure Puc, Zala Roš, Uroš Tršan, Lana Vodnik, Nika Vrabič, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORIcA ZA ANGLEŠKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOVNIcI Ana Karin Kozjek ZbOR NIK AbSTRAhIRAJO IN/ALI INDEKSIRAJO Bio lo gi cal Abstracts, Biomedicina Slovenica, Bow ker Inter na tio nal, Che mi cal Abstracts, Nutri tio nal Abstracts 23. SchROT TO VI DNE VI Zbor nik predavanj OR GA NI ZA TOR JI Združenje zdravnikov družinske medicine Zavod za razvoj družinske medicine Katedra za družinsko medicino GLAV NI URED NI KI Mateja Kokalj Kokot, Špela Tevžič, Rajko Vajd UREDNIŠKI ODbOR Mateja Kokalj Kokot, Igor Švab, Tonka Poplas Susič, Rajko Vajd, Špela Tevžič, Marija Petek Šter, Danica Rotar Pavlič, Andreja Čufar POKROVITELJI Lek, Krka, Merck Sharp & Dohme, GlaxoSmithKline, Medis, Novartis Oncology, AstraZeneca, Roche, Novartis, Abbott, Astellas Pharma, Medias International, Medicopharmacia cOPYRIGhT © MEDIcINSKI RAZGLEDI 2020 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. 23 Schrottovi dnevi-NSL-verzija1_naslov.qxd 9.3.2020 10:13 Page 2 3 Sistemska medicina – Igor Švab, Mateja Kokalj Kokot 9 Kvartarna preventiva – Mateja Bulc 15 Genetsko tveganje – novo orodje v primarni preventivi – Janez Rifel 19 Telemedicina v družinski medicini – Mihela Krepek, Marija Petek - Šter 25 Kako svetovati pri samozdravljenju alergij v lekarni? – Nataša Pišek 33 Katera zdravila se ne priporočajo v sočasni terapiji pri bolniku z glavkomom? – Svetlana Vujovič 53 Antioksidanti - kateri zares delujejo in katere je smiselno priporočati? – Ana Skerlovnik 59 Dermatiki v magistralni recepturi – pomen izbire prave mazilne podlage – Simona Mitrovič, Irena Lavrič Štrukelj, Andreja Čufar 65 Noga, ki boli: makro- in mikrovaskularni zapleti sladkorne bolezni – Mojca Lunder 75 Kli nič ne opor ne toč ke pri obrav na vi ne vro pat ske bo le či ne – Igor Rigler 79 Vodenje bolnika s sladkorno boleznijo in optimizacija terapije – Aleksander Stepanovič 85 Novosti pri zdravljenju nezapletenih okužb sečil pri ženskah – Bojana Beović 91 Nova možnost zdravljenja osteoporoze na primarni ravni – Matej Rakuša 97 Utrujenost pri ženskah – Nataša Tul Mandić 105 Znanstveno-strokovni pogled na probiotike: sedanjost in bližnja prihodnost – Rok Orel, Anija Orel 111 Klinična prehrana – Milena Blaž Kovač, Nada Rotovnik Kozjek LetniK 59 SUPPLeMent 2 MArec 2020 23. Schrottovi dnevi 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 1 117 Vitamin D – Antonela Sabati Rajić 121 Obravnava bolnikov s patološkimi jetrnimi testi – Borut Štabuc 131 Optimalna obravnava bolnika s srčnim popuščanjem v ambulanti zdravnika družinske medicine – Suzana Milanović Ravter 137 Nove oblike zdravljenja hemofilije – Irena Preložnik Zupan, Saša Anžej Doma, Karla Rener 143 Nove smernice za zdravljenje bolnikov s simptomi spodnjih sečil – Dejan Bratuš 149 Eliminacija hepatitisa C: kje smo in kam gremo? – Mojca Matičič 159 Bruceloza – Tatjana Lejko Zupanc 165 Epidemiologija in diagnostika raka pljuč – Katja Mohorčič 171 Novosti v sistemskem zdravljenju raka pljuč s poudarkom na imunoterapiji – Tanja Čufer 183 Klinični dokazi o uporabi zdravila z eteričnim oljem rožmarina za lajšanje mišične bolečine – Nataša Kos 187 Kako je videti rehabilitacija hrbtenice po metodi dr. McGilla? – Jure Gubanc 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 2 3Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 3–8 Igor Švab1, Ma te ja Ko kalj Ko kot2 Si stem ska me di ci na PrecisionMedicine iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: po dat kov ne zbir ke, dru žin ska me di ci na, di gi tal na me di ci na, ge no mi ka Družinskamedicinažeodnekdajzagovarjaindividualnipristopprioskrbibolnikov.Zad- njaletasmostehnološkimnapredkompričakorenitimspremembamvmedicini,priče- mernekaterežesedajmočnospreminjajoustaljenepotiobravnaveinorganizacijozdravs- tveneoskrbe,drugepabodotavplivimelevbližnjiprihodnosti.Enaključnihsprememb seobetanapodročjuvodenjainobdelavebolnikovihpodatkov.Trenutnosmovobdob- juprehodaizpapirnategavdigitalnizdravstvenikarton,kiponujavečmožnostiinveč- jipotencialustreznejšegadolgoročnegavodenja.Prehodnoobdobje,kisledi,bopredstav- ljaloprecejšenzalogajvsemzdravnikom,sajjeprednamipovečanjetakokoličinekot raznovrstnostibolnikovihanamnestičnihinbiometričnihpodatkov.Trenutnosovsitishra- njeninarazličnihlokacijahinnidogovorjeno,kdonajbibildolgoročniskrbniktehpo- datkov.Česeodločimo,datoprevzamestroka,sezdiizbiradružinskemedicinenajbolj logičnarešitev,vprašanjepaje,čejetodolgoročnozabolnikanajboljoptimalnainnaj- varnejšaizbira.Vsekakorbitopomenilovelikizzivzazdravstvenopolitikoinsamozdravs- tvenoinfrastrukturo.Masovnozbiranjepodatkovoposameznikuizvennjegovedomene predstavljanoveetičneizzive,skaterimibisemoralispoprijeti.Negledenaskrbništvo zbirkebokoličinapodatkovomogočalaučinkovitejšoobravnavopoenistraniterodpi- ralaštevilnanovavprašanjabolnikovpodrugi.Obstoječiinbodočizdravnikisebodovvsa- kemprimeruotemmoraliizobraziti,dabodolahkorešilivsetedileme.Negledenavse – paostajaosnovnopravilo,dazdravimobolnike –innepodatkov. ABStrAct KEY WORDS: big data, fa mily me di ci ne, pri mary care, di gi tal health, ge no mics Familymedicinehasalwaysadvocatedanindividualizedapproachtopatientcare.Me- dicineischangingrapidlyfornumerousreasons.Oneofthemisthedevelopmentofnew technologiesthataregoingtoradicallychangemedicalpracticeinthefuture.Oneofthe key changeswillinvolvetheincreasingimportanceofgooddatamanagement.Traditio- naldatamanagementthatwasbasedonpaperrecordsisbeingconvertedtoelectronic medicalrecordsthatoffergreatpotentialforpatientmanagement.Thistransitionwill alsogiverisetonewchallengesforthepractisingphysician.Wearefacingthechallen- geofnewdatasources,whichareincreasinginvolumeandvariety.Currently,allthese 1 Prof. dr. Igor Švab, dr. med., Ka te dra za dru žin sko me di ci no, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Po ljan ski na sip 58, 1000 Ljub lja na; igor.svab @mf.uni-lj.si 2 Asist. Ma te ja Ko kalj Ko kot, dr. med., Zdravs tve ni dom Gro sup lje, Pod goz dom ce sta I/14, 1290 Gro sup lje; ma te ja @ko kalj-ko kot.si 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 3 dataarestoredindifferentlocationsandthereisnoconsensusonwhetheronesingle specialtyisgoingtotakeresponsibilityformanagingpatientdata.Primarycarepracti- cewouldseemthelogicalsolutiontotheproblem.Thiswouldposeachallengetohealth- carepolicyandinfrastructure.Thebigdataapproachtomedicalcaregivesrisetonew ethicalchallengesthatwewillhavetoaddress.Existingandfuturephysicianswillhave tobeeducatedinordertoaddressalltheseissuesforthebenefitoftheirpatients.Ne- vertheless,allphysiciansshouldstillbearinmindthatevenwiththevastdevelopment ofprecisionmedicine,thepatientisstillmorethanjustacollectionofdata. zmanjšanjeakutnihboleznizaradiizboljša- njaživljenjskihpogojevinukrepovjavne- gazdravja,zaradičesarseježivljenjskadoba precejpodaljšala.Kroničneboleznivečino- manisoozdravljive,leobvladljive.Glavni vzroksmrtisonenalezljivebolezni,napr- vihštirihmestihsosrčno-žilnebolezni,rak, sladkornabolezeninkroničnepljučnebo- lezni(2). raz voj me di cin ske zna no sti Razvojstrokeomogočazdravnikom,da zdra- vijo bolnike po znanstveno utemeljenih smernicah,kisestalnoizboljšujejo.Topo- meni,dajetudioskrbabolnikovpostalabolj kompleksna,trebajesleditivednovečpa- rametrom. Zaradi stalnega spreminjanja jezdravnikutežkosleditivsemnovostim. druž be ne spre mem be Zdemokratizacijoznanjasoinformacijepro- sto dostopne vsem in povsod, predvsem zuporabointerneta.Mnenjaseprostoiz- menjujejo –negledenastrokovnouteme- ljitev –prekosocialnihmedijev.Bolnikiso postaliboljneodvisni(3).Pogostoposeže- joposamozdravljenjupredobiskomzdrav- nikainimajomnenjeopotrebnidiagnostiki inzdravljenju,kopridejo.Podrugistrani jihvelikakoličinaslabopreverjenihpodat- kovzmedeinprestraši.Fraza»verjemitemi, jazsemzdravnik«nedelujeveč,vdanaš- njiobravnavimoramoupoštevatibolniko- va mnenja, prepričanja in prioritete, ter skupajpoiskatizadovoljivorešitev. 4 Igor Švab, Ma te ja Ko kalj Ko kot Si stem ska me di ci na Uvod Vsakčlovekjeedinstven.Našezdravjejedo- ločenoznašimipodedovanimilastnostmi, znašimživljenjskimslogominokoljem. Vpraksibitomoralopomeniti,dajetudi pristopkoskrbibolnikaindividualen;inda principuniverzalnegapristopasmernicni primeren.Konceptpersonaliziranemedici- neninovinjeprisotenodsamegazačetka medicine.Družinskamedicinažeodnekdaj zagovarja individualni pristop pri oskrbi bolnikov.Sistemskamedicinaponujaveli- kekoristi:šenikolidoslejnibilomogoče predvideti,kakosebonašeteloodzvalona določenazdravila,aliugotoviti,kdoodnas je ogrožen za razvoj določenih bolezni. Sedajsmopredizzivom,kakoprilagoditi zdravstvenesisteme,dabomolahkoizko- ristilimočgenomsketehnologijeinznano- stizaizboljšanjezdravjaprebivalstva.Smo napotikvključevanjupersonaliziranega pristopavsplošnozdravstvonanacional- niravni(1). Trenutnosmopričahitrimspremem- bamvdružbiinzdravstvenihsistemih,ki se jih države trudijo prilagoditi. Najpo- membnejšespremembesostaranjepopula- cije,razvojmedicinskeznanostiterdružbene spremembe. Sta ra nje po pu la ci je s spre me nje ni mi vzor ci obo lev no sti in umr lji vo sti Kroničneboleznisoglavnivzrokobolevno- sti, umrljivosti in invalidnosti praktično po vsemsvetu.Najpomembnejšivzrokje 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 4 BoLniK, ZdrAvStveni PodAtKi in nJihovA KoMPLeKSnoSt Boljkotkadarkoliprejsedanesmedicina trudiprilagoditizdravstvenestoritvespe- cifičnimpotrebamposameznikainprebi- valstva(napovedna,preventivna,participa- tivnaindinamičnamedicina),hkratipase nenehnoizboljšujeinučiizpodatkov.Po- datkisezajemajotakoizstarih(papirnati inelektronskizdravstvenizapisi)kottudi novihvirov(pametnitelefoni,senzorji,pa- metnenaprave)(4). raz voj elek tron ske kar to te ke Tradicionalnojebilazdravstvenakartote- ka bolnika zbirka zabeležk o bolnikovih obiskih, bolj alimanj le kot opomnik za zdravnika,kajsejestembolnikomžedo- gajalo.Preddigitalnodobosobilivkarto- tekizabeleženiobiskiterosebna,družinska, socialnaanamneza,zbirkakroničnihbolez- ni,izvidiobiskovkliničnihspecialistovter diagnostičnihpreiskav.Podatkisobilisla- bopregledniintežkodostopni.Nekjejebil določenpodateksicernapisan,vendar je bilozelozamudnonajtinjegovolokacijo, včasihjeobstajalcelosamovzdravnikovem spominu.Sprihodomračunalnikakotde- lomosnovneopremejenastalelektronski zdravstvenikarton.Tasedajvsebujevseže omenjenoinšedodatnevprašalnike,točkov- nike,opomnike,postaljeosnovazaobra- čunavanjestoritev,preverjanjekakovosti,za raziskaveinnadzor.Žalelektronskizdravs- tvenikartonniizpolnilvsehpričakovanj(5). novi viri po dat kov Vsevečjakompleksnostvodenjabolnikov jepovzročila,dajezakliničnoodločitevpo- trebnihvednovečpodatkov(6).Tipodatki sezbirajonarazličnihravnehzdravstvain pogostonisovidni ostalim specialistom. Zbirkeogromnihkoličinzdravstvenihpo- datkovsehitropovečujejo –vzrokzatoso številninoviviri.Raznoraznenapravein aplikacijesedajmerijočlovekovekorake, porabljenekalorije,srčniutrip,vzorecspa- nja.Ljudjejihvelikouporabljajosamiza spremljanje lastnegaživljenjskegasloga, aimajotudimožnostuporabevzdravstve- nenamene(npr.zaznavaaritmij).Nastale sotudiaplikacijezasladkornobolezenin hipertenzijo,katerihvsebinolahkobolnik posredujesvojemuzdravniku.Vuporabije npr.mikrofonzapametnitelefon,kiponoči beležimorebitnoagonalnodihanje. Program umetneinteligenceprepoznaspremenjen vzorecdihanjainlahkokličenapomoč(4). EnostavnejšiprimerjeuporabaGPS-sledil- cazadementneosebe,čezatavajooddoma. Praktičnauporabatehnovihaplikacijjeraz- lična.Vrazvitihdržavahinvpremožnejših okoljihzdravnikispremljajobolnikepreko pametnih telefonov za vodenje različnih stanj, od pooperativnega spremljanja in vodenja sladkorne bolezni do paliativne oskrbe.RaziskavavVelikiBritanijijepo- kazala,daso tovrstniprogramiprimerni predvsemzamlado,zdravo,delovnopopu- lacijo,staro20–64let,kiživivpremožnej- šihpredelih(7). Podatki o genskem zapisu predstav- ljajospecifičenvirinformacij.Posebniso zato,kerse,zarazlikooddrugihinforma- cij,nespreminjajoinpotrebujejoprimer- noanalizo,predensolahkouporabni.Prav takosoizjemnoveliki –samoenzapisši- rokegasekvencioniranjalahkopresežeen terabajt podatkov. Trenutno se podatki ogenetskemzapisushranjujejonarazlič- nihlokacijahinnisoglasja,kdonajjihhra- niinkdonajimadonjihdostop. iZZivi ZA PrihodnoSt Uvajanjevelikihkoličinpodatkovvmedici- nospremljavelikoizzivov.Vjavnostiobsta- jajopomislekigledezasebnosti,etike,uprav- ljanja informacij in vstopa komercialne industrijevnekaterezdravstvenesisteme. Last niš tvo po dat kov Zakonskogledanojebolniklastnikpodat- kov,kijihdeliskomerkoliželi –karlah- ko (ali ne) vključuje zdravnika. Povečana 5Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 5 samostojnost bolnikov lahko pomeni, da zdravnikunebodoznaneinformacije,kibi mukoristilepriobravnavibolnika,hkrati paimazdravnikodgovornostvarovatibol- nikovepodatke,kisomuznani. Za seb nost Zaradi spremembe delovanja zdravstva imasedajvečljudikotkadarkoliprejvpo- gledvbolnikoveosebnepodatkeinvarnost jevelikokratvečkotpomanjkljiva.Pravilo- masoljudje,kidelajovzdravstvu,zaveza- nipoklicnimolčečnosti,ajesamvirpodat- kov slabo zaščiten (npr. geslo zadostop, nalepljenonamonitor,alikoda,napisana naprofesionalnekartice).Dostopdoveli- kekoličinezdravstvenihpodatkovimatudi ne-zdravstvenoosebje,npr.nazavarovalni- cah.Večjiproblemsoaplikacijeinkomer- cialni testi, kjer se uporabniki zavežejo (velikokratnevedealipasejimtonezdi sporno),dasvojepodatkepodarjajolastni- kuaplikacijevlast,injihtauporabljazana- daljnjeraziskavealivdrugenamene. Slu čaj ne najd be in pra vi ca ve de ti Genetskitestinosijossebojresneetičnedi- leme.Genetskotestiranjemladoletnihoseb ješeposebejobčutljivopodročje.Običajno jetakšnotestiranjemladoletnihupraviče- nolevprimerih,kostaodrezultatovtesta odvisnapreventivnointerapevtskoukrepa- nje.Četestninujen(kotnaprimerpribo- leznih,prikaterihtežavenastopijovodrasli dobiinprednastopomneobstajanobeno učinkovitozdravljenje),sepreložinakasnej- šeobdobje,kojeosebapolnoletnainspo- sobna informirane samostojne odločitve gledetestiranja.Včasihnamgenetskote- stiranjeotrokpokažeinformacije,kijihni- smoiskaliinsolahkopomembnezasvojce (npr. testiranje hčerke, odkrije se, da je BRCA-pozitivna,njenamamajebiladose- dajzdrava).Prigenetskemtestiranjuosta- jazelopomembnapravicadonepoznavanja rezultata, kjer je vsakemu posamezniku dovoljeno,daseopredelidovsakegatesti- ranja posebej.Nesporna je trditev, da bi skorajvsakdohotel(inmordacelomoral) vedetigenetskeinformacije,kibilahkopri- vedledointervencije,kibipreprečilaaliub- lažilaresnoobolevnostaliumrljivost(8). Za nes lji vost in pro sto do stop no te sti ra nje Zanesljivostinformacijjepomembna.Bolni- ki(inzdravstvenoosebje)sepogostone za- vedajo,datestiniso100%zanesljivi.Vzad- nji letih se pojavljajo številni genetski testi,kisooglaševaniinprodajaniprekoin- ternetasstranipodjetij,kinisodelzdravs- tvenegasistema.Številnigenetskitesti,ki se prodajajo neposredno potrošnikom, zdravstvenisistemjemljekotneustreznein neveljavne,sajnjihovakakovostinuporab- nostnistapreverjeniinpotrjeni.Večinatest- nihrezultatovvresnicinezmorenapove- dati,alisebopribolnikupojaviladoločena bolezentervkakšnimerisebobolezenizra- zila.Genetskotestiranjeimalahkozelovelik inresenvplivnaposameznikaindružino, zatojezelopriporočljivo,daseopravige- netskosvetovanje,kjerjevčasihvključena tudipsihološkapodporapredtestiranjem inponjem.Zaposameznike,prikaterihso rezultatikliničnegapomena,jetrebaupo- rabitinačelakvartarnepreventivezapre- prečevanje prekomerne medikalizacije, zlastikadarsorezultatinegotovialinete- meljijonadokazih.Upoštevasetudimož- nost premajhnemedikalizacije posamez- nikov,čenjihovigenomskirezultatiniso pravilnorazlagani(9). Uprav lja nje Zaprimernodelozvelikokoličinopodat- kovbotrebaprilagoditiračunalniškoinfra- strukturovzdravstvu.Zagotavljanjetein primerneinternetnepovezavebošedodat- noposlabšalooskrbovodročnihinmanj razvitihobmočjihtertakopovečalorazli- komedbogatiminrevnimprebivalstvom. Pomembnobibilo,daseprogramimedse- bojpovežejoinuskladijo,dasepoenosta- 6 Igor Švab, Ma te ja Ko kalj Ko kot Si stem ska me di ci na 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 6 viizmenjavapodatkovinnjihovadostop- nost(zdoslednimupoštevanjemvarnosti). Trenutnopovezovanjepredstavljaprecejšen problem,sajsejevsaksistemrazvijallo- čenoinnizadostnegainteresasstraniod- ločevalcev,dabisejihprisililovpovezo- vanje. izo bra že va nje Vbližnjiprihodnostibodozdravnikipotre- bovalidodatneveščineinznanja,dabodo lahkoodgovorilinanovepotrebeprebivals- tva.Učenjeuporabedigitalnetehnologije botrebavključitivvseravniučenja,karlah- kopredstavljaproblem,sajsovelikokrat učenciboljveščirokovanjazmodernoteh- nologijokotučitelji.Izobrazitisemoramo o novih zbirkah podatkov in izpostaviti etičnedileme,kiseporajajo(10).Nekate- rekliničnespecialnostibodomoraleprido- bitispecifičnaznanjazaanalizopodatkov. ZAKLJUČeK Soočamosezrevolucijovmedicini,kjer bodopodatkiizjemnopomembni.Glavna nalogazadružinskegazdravnikabomed vsemitemipodatkinajtismiselzakoristpa- cienta.Enoizmedključnihvprašanjbood- govornostzabolnikovepodatke.Kdonajjih zbira,kdodovoljujedostop –komuinkdaj? Vednopasemoramozavedati,dabomodru- žinski zdravniki zdravili ljudi; in da jim bomolahkopomagali,botrebaitiprekosa- megasuhegazbiranjapodatkov,sledenja protokolominsmernicamterbolnikaobrav- navatikotceloto. 7Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 7 LiterAtUrA 1. NHS En gland: 100 000 ge no mes pro ject [in ter net]. NHS En gland; [ci ti ra no 2020 Feb 5]. Do seg lji vo na: https://www.en gland.nhs.uk/ge no mics/100000-ge no mes-pro ject/. 2. World Health Or ga ni za tion, Na tio nal In sti tu te on Aging, Na tio nal In sti tu tes of Health. Glo bal Health and Aging. NIH pub li ca tion. 2011; 11–7737. 3. Cal vil lo J, Román I, Roa LM. How tech no logy is em po we ring pa tients? A li te ra tu re re view. Health Ex pect. 2015; 18 (5): 643–52. 4. Car J, Sheikh A, Wicks P, et al. Be yond the hype of big data and ar ti fi cial in tel li gen ce: Buil ding foun da tions for know led ge and wis dom. BMC Me di ci ne. 2019; 1–5. 5. Evans, RS. Elec tro nic health re cords: Then, now, and in the fu tu re. Yearb Med In form. 2016; 25 (Suppl 1): S48–S61. 6. Aber nethy AP, Et he red ge LM, Ganz PA, et al. Ra pid-lear ning system for can cer care. J Clin On col. 2010; 28 (27): 4268–74. 7. Ro land M. Ge ne ral prac ti ce by smartp ho ne. BMJ. 2019; 366: 4713. 8. Berk man BE, Hull SC. The “right not to know” in the ge no mic era: Time to break from tra di tion? Am J Bi oeth. 2014; 14 (3): 28–31. 9. Mol ster CM, Bow man LF, Bil key AG, et al. The evo lu tion of pub lic health ge no mics: Ex plo ring its past, pre sent, and fu tu re. Front Pub lic Health. 2018; 6: 247. 10. Ru ba no vich CK, Cheung C, Man del J, et al. Physi cian pre pa red ness for big ge no mic data: A re view of ge no mic me di ci ne edu ca tion ini tia ti ves in the Uni ted Sta tes. Hu man mo le cu lar ge ne tics. 2018; 27 (R2): R250–8. 8 Igor Švab, Ma te ja Ko kalj Ko kot Si stem ska me di ci na 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 8 Ma te ja Bulc1 Kvar tar na pre ven ti va QuaternaryPrevention »Mo dern me di ci ne is doing great harm. Doc tors are fai ling in our duty to pro tect well being. The - se are all un stop pab le for ces; pro te sting, it seems, is just how ling in the wind. For me, me di ci ne is about what we don’t do, rat her than what we do do. It’s not about know led ge but ex pe rien ce, ca ring, and ac cep ting un cer tainty.« Des Spen ce iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: vr ste pre ven ti ve, do bro bit in ško da, pri mum non no ce re Po mednarodnem slovarju Svetovne organizacije družinskih/splošnih zdravnikov je kvartarnapreventivaopredeljenakotukrepizaprepoznavanjebolnika,kimugrozipre- večmedicine,dagazaščitimoprednepotrebnimiintervencijamiinmupredlagamole intervencije,kisoetičnosprejemljive.TakonceptjeprvipredlagalMarcJamoulle,na- menjenpajebilvečinomabolnikomstežavami,abrezdokazljivebolezni.Članekjename- njenširjenjupoznavanjapojmainkonceptakvartarnepreventive,kitemeljinaprepričanju, damorabitiidejakvartarnepreventivevselejvzavestizdravnikov,obvsakemukrepu aliposegu,kigapredlagajoposameznikualibolniku.Razpravaokvartarnipreventivije dandaneszagotovonamestu,jeključnegapomenazasodobnomedicinoinsejerazširi- lapovsemsvetu.Človeklahkoutrpiškodozaradimedicinskihposegovvseodspočetja dosmrti.Opredelitevkvartarnepreventiveizleta1986imaomejitve,kerizključujebol- nikeinmedicinskeposegevvsehvrstahpreventivnihdejavnosti.Vtemnovempredlo- guopredelitvejekvartarnapreventivaopredeljenakotukrepizazaščitoposameznika (osebe/bolnika)predmedicinskimiposegi,kibilahkopovzročilivečjoškodokotkorist. ABStrAct KEY WORDS: types of pre ven tion, be ne fit and harm, pri mum non no ce re AccordingtoTheWorldOrganizationofNationalColleges,AcademiesandAcademicAs- sociationsofGeneralPractitioners/FamilyPhysicians’InternationalDictionaryforGe- neral/FamilyPractice,quaternarypreventionisdefinedasactiontakentoidentifypatients atriskofovermedicalization,toprotectthemfromnewmedicalinvasion,andtosug- gestinterventions,whichareethicallyacceptable.Theconceptofquaternaryprevention wasinitiallyproposedbyMarcJamoulleandthetargetsweremainlypatientssuffering fromaconditionwithoutaprovendisease.Thearticleaimstobroadentheunderstanding ofquaternaryprevention,basedonthebeliefthattheideaofquaternaryprevention should 1 Prim. doc. dr. Ma te ja Bulc, dr. med., Ka te dra za dru žin sko me di ci no, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Poljan ski na sip 58, 1000 Ljub lja na; kdr med @mf.uni-lj.si 9Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 9–14 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 9 noodgovornost,darazvojusledijoingakri- tičnoanalizirajoterustreznoukrepajo. Članekjenamenjenširjenjupoznavanja pojmainkonceptakvartarnepreventive,ki temeljinaprepričanju,damorabitiideja kvartarnepreventivevselejvzavestizdrav- nikov,obvsakemukrepualiposegu,kiga predlagajobolniku. vrSte Preventive Zadnjih50letsmopoznalitriglavnekate- gorijepreventive:primarno,sekundarnoin terciarno.Tetriločenekategorijejedoločila Svetovnaorganizacijadružinskih/splošnih zdravnikov(angl.The World Or ga ni za tion of Na tio nal Col le ges, Aca de mies and Aca de mic As so cia tions of Ge ne ral Prac ti tio ners/Fa mily Physi cians,WONCA)vMednarodnemslo- varjuzasplošno/družinskomedicinoleta 2003.Opredelilisojihkot(2): • primarnapreventiva– ukrepizaizogiba- njealiodpravljanjevzrokovboleznipri posameznikuin/alivpopulaciji,preden serazvijebolezen, • sekundarnapreventiva –ukrepizaodkri- vanjezdravstvenihtežavvzgodnjifazipri posameznikualipopulaciji,daomogoči- mohitroozdravitevalizmanjšamo/pre- prečimo širjenje bolezni (presejanje, določanjetveganjainzgodnjadiagnoza šelatentnebolezni), • terciarnapreventiva –ukrepizazmanj- šanjekroničnihučinkovbolezninazdrav- jepriposameznikualivpopulaciji,pre- prečevanjefunkcionalnihokvar,posledic inzapletovakutnealikroničnebolezni. 10 Ma te ja Bulc Kvar tar na pre ven ti va alwaysbeinthemindsofphysicians,ateverymeasureorinterventiontheyproposeto apatient.Thedebateonquaternarypreventioniscertainlywell-knowntoday,crucialto modernmedicine,andhasspreadworldwide.Apersoncansufferdamagecausedbyme- dicalproceduresfromconceptiontodeath.Jamoulle’sdefinitiononquaternarypreven- tionhaslimitationsbecauseitexcludespatientsandmedicalinterventionsinallthree typesofpreventiveactivities.Inthisnewproposal,quaternarypreventionisdefinedas anactiontakentoprotectindividuals(persons/patients)frommedicalinterventionsthat arelikelytocausemoreharmthangood. Uvod Sodobna medicina je človeštvu prinesla ogromnoprednosti.Stranskiučinektehus- pehovpaje,žal,neutemeljenoprepričanje, dajevečmedicinenujnotudiboljše,negle- denakontekst.Pravzatojevsevečtežav, povezanihsprevečmedicine,čezmernim diagnosticiranjem(prediagnosticiranjem)in čezmernimzdravljenjem.Vsevečjekontrol- nihpregledov,preiskavinzdravljenj,zaskrb- ljenostzaradilastnegazdravjajeizjemno razširjena.Neutemeljenizdravniškiukre- pivodijovnepotrebnozapravljanjesredstev, vvsevečjoneenakostvzdravstvuin,kar ješenajslabše,vneposrednoškodozabol- nikeinzdravedržavljane. Dabiodvrnilitorazraščanjeprediag- nosticiranja,jetrebaocenitiinposredova- tinovedokazeopravočasnihinustreznih diagnostičnihpostopkih,obenemzvešči- namisporazumevanja,kisonujnezaobveš- čanjebolnikovinnjihovihdružinodejan- skempomenunjihovediagnoze(1). Večinadružinskihzdravnikovjebolniku prvistikzzdravstvenimsistemom,dostop- nainstalnazdravstvenapomočprinajraz- ličnejšihzdravstvenihtežavah,negledena njihovostarost,spolindrugeosebnelastno- sti.Polegtegasemnogizdravnikidružinske medicine ukvarjajo še z raziskovanjem, spoučevanjeminvseboljtudizadministra- tivnimiobveznostmi.Lahkosodellokalnih, regionalnih,državnihinvčasihtudimedna- rodnihekip.Torejlahkoevropskidružinski zdravnikimočnovplivajonarazvojzdravs- tvenegavarstva,karpapomenitudistrokov- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 10 Primarnapreventivavključujetudine- katereukrepezakrepitevzdravjainposeb- no zaščito (npr. imunizacija), terciarna preventivapavključujetudirehabilitacijo. Idejaopreprečevanjubolezniinzgod- njadiagnostikastaprivlačnitakozabolni- kekotzazdravnike.Veravzgodnjeodkri- vanjejepostalazelopriljubljena,nekatera področjazdravstveneinfinančnepolitike so jo prevzela za svojo, promovirala in prispevala k priljubljenosti preventivne dejavnostiintakopovzročilatudiškodo – medikalizacijovsakdanjegaživljenja. Poudarjanjepreventivejeprivedlodo vse večjega števila rednih zdravstvenih pregledov zdravih ljudi (angl. pre ven ti ve health checks),kertakobolnikikotnekate- rizdravnikižalprecenjujejoprednosti in podcenjujejoškodopreventivnihinkurativ- nihintervencij(2). Vpreventivnemdeludružinskemedi- cinegrezaposvetmedicinskegastrokov- njakazzdravimposameznikom,zasrečanje medzdravnikomint. i.bolnikombrezbo- lezni,sajjeosebazdravainsedobropoču- ti,zarazlikoodbolnika,kisepočutislabo inzatosampoiščezdravniškopomoč,med- temkonapreventivnepregledezdravstve- ni delavci aktivno vabimo svoje zdrave opredeljene bolnike v ambulanto (etični problem). Posebnakategorijasobolniki,kisesi- cerpočutijoslabo,nedabiimelibolezen, kersoboljogroženizaprediagnosticiranje, nepotrebnozdravljenjeinnasplohpreveč medicine.Zazmanjšanjetehtveganjvpri- meru,daimabolnikbolezenbrezbolezni, jeuvedelMarcJamoulleleta1986novoka- tegorijopreventive,kijojeimenovalkvar- tarnapreventiva(3). KoncePt KvArtArne Preventive MarcJamoullejevtempredlogupomemb- noprispevalkakademskiinznanstveniraz- praviovrstahinpomenupreventivevos- novnemzdravstvu,leta1999jebilta koncept integriranvMednarodnislovarorganiza- cijeWONCAzasplošno/družinskomedici- no.Kvartarnapreventivajebilaopredelje- nakotukrepizaprepoznavanjebolnika,ki mu grozi preveč medicine, zaščita pred pretiranimiposegiinzdravljenjemterod- ločanjelezaetičnosprejemljiveukrepe(4). MarcJamoullejepredstavilštirikate- gorijepreventive(slika1)(3).Tadiagram kažekonceptualnorazlikovanjemedbolez- nijo in subjektivnim občutkom slabega zdravjainpočutja,kitemeljinateoretičnem konstruktupatofiziologije. Opredelitev kvartarne preventive po MarcuJamoullu vMednarodnemslovarju zasplošno/družinskomedicinoje:»Vseak- tivnosti za ugotavljanje bolnikov, ki jih ogrožapretiranozdravljenje(angl.over me - di ca li za tion),dagazaščitimopreddodatni- mimedicinskimiposegiinmupredlagamo letiste,kisoetičnosprejemljivi«(3). Tadvakonceptajemogočeuporabitiza štiripodročjanapodlagikombinacijebolez- niin»bolezni«.Značilenprimerbibilbol- nikzbiomedicinskoalipsihiatričnonepo- jasnjenimisimptomi.Kvartarnapreventiva najbipomenila,dasemorazdravnikvzdr- žatimorebitnihškodljivihinvazivnihpose- govpritakšnihbolnikih. Topajedandanesomejitevmodela,kaj- tibolnikivpreostalihtrehkvadratihtuditve- gajoprevečmedicine,prevečtestovinprei- skav,zdravljenjainprediagnosticiranja,torej pravvsipotrebujejozaščitoprednepotrebni- miinetičnovprašljivimiposegimedicine. ŠKodA ZArAdi MedicinSKe intervenciJe Na področju primarne preventive imajo nekateri preventivni posegi pomembne zdravstvenekoristi(npr.polioimunizacija), poznamopatudinekajposegov,kisopov- zročili znatnoškodo (kampanja cepljenja protigripimednedavnopandemijogripe, kijepovzročilaznatnoškodopristotinah otrok,kizdajtrpijozaradinarkolepsije,ki jopovzročacepivo)(5). 11Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 11 Primersekundarnepreventive,kidoka- zano ne zmanjšuje niti zbolevnosti niti smrtnostinitiskupnegatveganjazabolez- nisrcainžiljainrake,pačpalepovečuje število novihdiagnoz,odkrivanjeinciden- talomov, lažno pozitivnih rezultatov in posledičnonepotrebnihzdravljenj,sopre- ventivni pregledi, zlasti t. i.menedžerski pregledi,kilahkobistvenoposlabšajoka- kovostživljenjazdravihljudi. Primer škode v terciarni preventivi je uporabaantiaritmikovprimiokardnemin- farktu,kisicerzmanjšajoaritmijo,apoveča- josmrtnost,pravtakotudihormonskopome- nopavzalno nadomestno zdravljenje, ki je sicerzmanjšalopojavboleznisrcainžilja, obenempakrepkopovečalošteviloprimerov rakadojk,možganskekapiintrombembolič- nihdogodkov.Tudiintenzivnejšinadzorgli- 12 Ma te ja Bulc Kvar tar na pre ven ti va kemijesicerznižadeležglikiranegahemo- globina,anezmanjšaumrljivosti(1, 2, 7). Številnidejavnikiprispevajokintenziv- nejšiizpostavljenostiprebivalstvamedici- ni,karimalahkopozitivne,atudinegativne posledice.Kampanjetrgovanjazboleznimi (angl.di sea se mon ge ring),razširjeneoprede- litvediagnozinznižanemejepragamed normalniminpatološkimsovsepogoste- jemehanizmi,kizdraveosebespreminja- jovbolnike. Trgovanjezboleznimipogostoizviraiz ekonomskihvzgibovinlahkoustvarinego- tovostprizdravihljudeh,povzročijoiska- njemedicinskepomočiponepotrebnem, čemurslediprekomernopreiskovanje,pre- tiranozdravljenjeinprediagnosticiranje. Nižanjepraga,preverjenoprizeloraz- širjenihpatologijah(npr.sladkornabolezen, Zdravnik naravni razvoj bolezni odsotna prisotna Bolnik I Primarna preventiva II Sekundarna preventiva bolezen IV Kvartarna preventiva III Terciarna preventiva Dejavnosti za zgodnje odkrivanje zdravstvenih težav pri posamezniku ali v populaciji, zdravljenje, preprečevanje širjenja bolezni, preprečevanje posledic (npr. presejanja, naključno iskanje bolezni, zgodnja diagnostika). Dejavnosti za odstranjevanje ali zmanjšanje vzrokov zdravstvenih problemov pri posamezniku ali v populaciji, preden se problem pojavi. Promocija zdravja in zaščita (npr. cepljenja). dobro počutje Identificirati bolnike, ki jih ogroža pretirano zdravljenje, nepotrebni posegi, preiskave, priporočati le dokazano učinkovite intervencije. Zmanjševanje kroničnih vplivov zdravstvenega problema posameznika ali populacije, funkcionalnih posledic akutnega ali kroničnega zdravstvenega problema, rehabilitacija. Sli ka 1. Vr ste pre ven ti ve po Mar cu Ja moul lu do leta 2018 (5). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 12 arterijskahipertenzija,motnjevpresnovi maščob),nenadomapreoblikujetisočevče- rajšezdravihposameznikovvbolnike,kar povzročamultimorbidnostinpolifarmaci- jo,prekomernozdravljenje,večjetveganje stranskihučinkovinškodozaradinepotreb- negazdravljenja(6).Vsetosorazlogizatr- ditev,dajekvartarnapreventivadandanes boljpotrebnakotkadarkoliprej(1). novA oPredeLitev KvArtArne Preventive John Brodersen je kvartarno preventivo opredelilkot vseaktivnostizazaščitopo- sameznika(oseb/bolnikov)predmedicinski- miintervencijami,kilahkopovzročajoveč škodekotkoristi (2, 7). 13Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: Dobro počutje I Primarna preventiva II Sekundarna preventiva KVARTARNA PREVENTIVA IV III Terciarna preventiva Ukrepi za izogibanje ali odpravljanje vzrokov bolezni pri posamezniku in/ali v populaciji, preden se razvije bolezen. Ukrepi za odkrivanje zdravstvenih težav v zgodnji fazi pri posamezniku ali populaciji, da omogočimo hitro ozdravitev ali zmanjšamo/preprečimo širjenje bolezni. Definicija: ukrepi za zaščito posameznikov (oseb/bolnikov) pred medicinskimi posegi, ki lahko povzročijo več škode kot koristi. Slabo počutje, bolezni ni. Ukrepi za zmanjšanje kroničnih učinkov bolezni na zdravje pri posamezniku ali v populaciji, preprečevanje funkcionalnih okvar, posledic in zapletov akutne ali kronične bolezni. Slabo počutje Cilj: zmanjšati medikalizacijo (predignosticiranje in pretirano zdravljenje) ter iatrogeno povzročeno škodo. Sli ka 2. Pred log nove de fi ni ci je kvar tar ne pre ven ti ve (2). Novaopredelitevmorajasnoopredeli- ti,dasovsitrijekvadrati(vsetrivrstepre- ventive)obenemtudipodročjekvartarne preventive.KolegiCarlosMartins,Maciek Godycki-Cwirko, Bruno Heleno in John Brodersen, vsi člani Evropske mreže za preventivoinpromocijozdravjavdružin- skimedicini(angl.Eu ro pean Net work for Pre - ven tion and Health Pro mo tion in Fa mily Me - di ci ne and Ge ne ral Prac ti ce, EUROPREV), delovneskupineevropskegadelaorganiza- cijeWONCA,sopredlagalinovodefinicijo, ki opredeljuje kvartarno preventivo kot ukrepzazaščitoposameznikov(oseb/bol- nikov)predmedicinskimiposegi,kilahko povzročajovečškodekotkoristi(slika2) (2, 5, 7).Vtemnovemmodelusekvartarna 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 13 14 Ma te ja Bulc Kvar tar na pre ven ti va preventivarazširi,premaknevsrediščedia- grama.Tonepomeni,dajeprejšnjiJamoul- lovkvadratprazen,tamostanejobolniki,ki sepočutijobolni,medicinapanepotrdibo- lezni,medicinskonepojasnjenastanja,funk- cionalnemotnjeipd. Tamodelindefinicijaspreminjatakvar- tarno preventivo v zavest, ki mora biti vzdravnikoviglaviinsrcuprisotnavselej, kopredlagabolnikupreiskavo,poseg,zdrav- ljenjealikontrolo. ZAKLJUČeK Dandanes je iatrogena škoda možna od spočetja,votroštvutervcelotnemzdravem življenju,kotnaprimerprisamoomejenibo- lezni(angl.self-li mi ted di sea se),prikroničnih boleznihalivterminalnifazibolezni.Kon- cept kvartarne preventive zahteva, da to zdravstvenostanjeprepoznajotakostrokov- njakikotbolniki.Topresegazgoljprepre- čevanjeprediagnosticiranjaaliprekomerne- gazdravljenja,vključujepreprečevanjevseh vrstškode,kakorkolipovezanihzmedicin- skointervencijo. Kvartarnapreventivavplivanavsetri stopnjepreventivnedejavnosti,obenempa jesoglasjemedrazličnimiavtorjiotesnipo- vezanostimedpojmomkvartarnapreventi- vainnačelomnezlonamernosti,vmedicinski etiki,znanemkotpri mum non no ce re. LiterAtUrA 1. Bulc M, Roch fort A, Si gurds son JA, et al. Po si tion pa per on over diag no sis and ac tion to be ta ken. Ljub lja na: WONKA Eu ro pe; 2018. 2. Mar tins C, Godyc ki-Cwir ko M, He le no B, et al. Qua ter nary pre ven tion: Re vie wing the con cept. Eur J Gen Pract. 2018; 24 (1): 106–11. 3. Ja moul le M. In for ma tion et in for ma ti sa tion en me de ci ne ge ne ra le. In: Ber leur J, Lo bet-Ma ris CI, Pos wick RF, eds. Les in for ma-G-iciens. Na mur: Pres ses Uni ver si tai res de Na mur; 1986. p. 193–209. 4. Bent zen N. Won ca dic tio nary of ge ne ral/fa mily prac ti ce. Co pen ha gen: Ma neds skrift for Prak tisk Lae ger ger ning; 2003. 5. Bulc M. Na če la pre ven ti ve. In: Švab I, Ro tar-Pa vlič D, eds. Družin ska me di ci na: uč be nik. Ljub lja na: Zdru že nje zdrav ni kov dru žin ske me di ci ne; 2012. p. 237–45. 6. Wij nans L, Le com te C, de Vries C, et al. The in ci den ce of nar co lepsy in Eu ro pe: be fo re, du ring, and af ter the inf luen za A(H1N1)pdm09 pan de mic and vac ci na tion cam paigns. Vac ci ne. 2013; 31 (8): 1246–54. 7. Bro der sen J, Schwartz LM, He neg han C, et al. Over diag no sis: what it is and what it isn’t. Edi to rial. BMJ Evid Ba sed Med. 2018; 23 (1): 1–3. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 14 1 Doc. dr. Ja nez Ri fel, dr. med., Ka te dra za dru žin sko me di ci no, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Po ljan ski na sip 58, 1000 Ljub lja na; Splo šna am bu lan ta Ko men da, Zdravs tve ni za vod Re vi ta, Gla var je va ce sta 61a, 1218 Ko men da; ja nez.ri fel @mf.uni-lj.si 15Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 15–7 Ja nez Ri fel1 Ge net sko tve ga nje – novo orod je v pri mar ni pre ven ti vi GeneticRisk –A NewToolofPrimaryPrevention iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: dru žin ska anam ne za, splet na a pli ka ci ja, ge net sko tve ga nje Družinskaanamnezajepomembendelanamnezemedpreventivnoobravnavovambu- lantahdružinskemedicine.Trenutnoobesegapoizvedovanjeoenialidvehzaporednih družinskihgeneracijah,predvsemoboleznihsrcainžilja,arterijskihipertenzijiinslad- kornibolezni,nepatudiodrugihboleznihzverjetnogenetskoetiologijo.VSlovenijiza zdajnerazpolagamozaplikacijo,skaterobinapodlagialgoritmadoločilistopnjetve- ganjazarazvojdoločenihkroničnihbolezni.Raziskovalcizatorazvijajospletnoorodje zadoločanjeravnitveganjazadoločenemonogenskeinpoligenskebolezni.Vpresečno raziskavobospomočjonamenskegavzorčenjaprostovoljnovključenih40ambulantdru- žinskemedicine,kibodozbiralepodatkemed1.200zdravimiudeležencipreventivnih pregledov.Zbiralibododemografskepodatke,družinskoanamnezootrehzaporednihdru- žinskihgeneracijah,anamnezopridobljenihinprirojenihdejavnikovtveganjazaizbra- nebolezniindrugepomembnekliničnedejavnike.Spomočjojavnozdravstvenegaorod- ja,kiboomogočaloocenodružinskeobremenjenosti,bodoučinkovitejeidentificiraliljudi spovečanimtveganjemzapojavizbranihmonogenskihinpoligenskihbolezni,karbo pomembnozmanjšalojavnozdravstvenoobremenitev. ABStrAct KEY WORDS: fa mily hi story, web ap pli ca tion, ge ne tic risk Familyhistoryisanimportantpartofthepatients’medicalhistoryduringpreventivema- nagementatmodelfamilymedicinepractices.Itcurrentlyincludesaone-ortwo-gene- rationalinquiry,predominatelyregardingcardiovasculardiseases,arterialhypertension, anddiabetes,butnototherdiseaseswithaprobablegeneticaetiology.Exceptforfamily history,noapplication-basedalgorithmtodeterminetherisklevelforspecificchronicdi- seasesisavailableinSlovenia.Awebapplication-basedalgorithmaimedatdetermining therisklevelforselectedmonogenicandpolygenicdiseaseswillbedeveloped.Thedata willbecollectedinapproximately40modelfamilymedicinepracticeswiththesample includingapproximately1,200healthypreventiveexaminationattendees.Demographic data,three-generationalfamilyhistory,medicalhistoryofacquiredandcongenitalrisk factorsforselecteddiseases,andotherimportantclinicalfactorswillbedocumented.Apub- lichealthtool,whichwillenablefamilypredispositionassessment,willcontributetothe effectiveidentificationofpeopleatincreasedriskofselectedmonogenicandpolygenic diseases,thusreducingasignificantpublichealthburden. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 15 Uvod Vdružinskimediciniimadružinskaanam- neza že stoletja zelo pomembno vlogo. Spomočjodružinskeanamnezedobizdrav- nikključnepodatkeoozadjuinkontekstu bolnikovihtežavterpodatkeogenetskinag- njenostizarazvojbolezni.Družinskaanam- nezazdravnikuomogočacelovitoobravna- vobolnikazupoštevanjemnajrazličnejših genetskih,okoljskihinkulturnihdejavni- kovindejavnikebolnikovegaživljenjskega sloga(1). Družinskaanamnezajedelanamneze vokvirupreventivneobravnavebolnikov vreferenčnihambulantahdružinskemedi- cine intrenutnovključujepoizvedovanje oenialidvehzaporednihdružinskihgene- racijah,predvsemoboleznihsrcainžilja, arterijskihipertenzijiinsladkornibolezni, nepatudigenetskeobravnavein/alidru- žinskeanamnezeostalihbolezni,kiimajo verjetnogenetskoetiologijo.Vpreteklosti smozdravnikijemalidružinskoanamnezo prisimptomatskihbolnikih,dabinašlige- netskonagnjenostzarazvojdoločenebolez- ni,sodobnipristoppazagovarjaocenoge- netskegatveganjaprizdravihljudeh. Pozitivnadružinskaanamnezajebistve- napridoločanjutveganjazapojavmonogen- skih bolezni. Redkemonogenske bolezni predstavljajopomembnobremeinzvišuje- jotveganjezapojavkroničnihnenalezljivih bolezni,insicerboleznisrcainžilja,slad- kornebolezniinrakaprimlajšihljudeh (1). Duševneboleznivdružini,predvsemdepre- sija,sodejavniktveganjazapojavdepresi- ješedvegeneracijikasneje(2).Povišanotve- ganjezaAlzheimerjevodemencotrajavsaj trigeneracije(3).Družinskaanamnezaishe- mičneboleznisrca,kisejepojavilavzgod- nejšihletih,zvišaumrljivostneodvisnood drugihdejavnikovtveganja(4). Družinskaanamnezajezelopomemb- napriodkrivanjuredkihbolezni.Ocenju- jejo,da5,3%novorojenčkovzbolizaradi genetskeboleznidodopolnjenega25.leta starosti(5). Ameriškicenterzapreprečevanjeinob- vladovanje bolezni(angl.Cen ters for Di sea - se Con trol and Pre ven tion,CDC)svetujedolo- čanje genetskegatveganjazapetbolezni: • ishemičnobolezensrca, • sladkornobolezen, • rakadebelegačrevesaindanke, • rakadojkin • rakajajčnikov. Polegocenetveganjajetrebaizdelatioseb- ninačrt,namenjenpreprečevanjurazvoja bolezni.Zadoločitevgenetskegatveganja jepomembnoštevilobolnikovzboleznijo vdružini,njihovastarostobzačetkubolez- niinvnekaterihprimerihprenospooče- tovi alimaterini strani.Zgodnjeodkritje boleznilahkovplivananjenpotek,zlastiče bolezendiagnosticiramoževasimptomat- skemobdobju.Ocenapovečanegatveganja zapojavdoločenebolezniomogočizdravs- tvenim delavcem izvrševanje posebnih ukrepovvpopulacijizvišjimtveganjem,kar vključujenatančnejše,zgodnejšein/alipo- gostejšepresejanje. rAZiSKovALni ProJeKt TrenutnovSlovenijineobstajaaplikacija, skaterobilahkonapodlagialgoritmado- ločalistopnjetveganjazarazvojizbranihbo- lezniinbizdravnikuomogočalakakovost- nejšedelo. Od sredine leta 2018do sredine leta 2021potekavSlovenijiprojektRazvojal- goritmazadoločanjegenetskegatveganja naprimarniravnizdravstvenegavarstva: novoorodjeprimarnepreventive,podvods- tvomizr. prof. dr.ZalikeKlemencKetiš, dr.med.PriprojektusodelujejoMedicinski fakultetiUniverzevLjubljaniinvMaribo- ru,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zdravstveni dom Ljubljana in Zavod za razvojdružinskemedicine.Projektfinanci- raAgencijazaraziskovanjeRepublikeSlo- venijepodštevilkoL7-9414.Raziskovalci razvijajoalgoritemzadoločanjestopnjetve- ganjazarazvojizbranihmonogenskihinpo- 16 Ja nez Ri fel Ge net sko tve ga nje – novo orod je v pri mar ni pre ven ti vi 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 16 ligenskihbolezni, hkrati pabodoocenili obremenitevslovenskepopulacijestvega- njemzarazvojgenetskopogojenihbolez- niinizdelalikliničnepotiukrepanjaobdo- ločeni stopnji tveganja. Rezultate bodo potrdili s klinično-genetskim pristopom naosnovidružinskihrodovnikovinmeto- desekvenciranjanovegeneracije.Podatke bodozbraliv40ambulantahdružinskeme- dicine.Vvzorecbovključenih1.200zdra- vih posameznikov,kisebodoudeležilipre- ventivnihpregledov.Vraziskavibodozajeli demografskepodatke,družinskoanamne- zozaizbraneboleznipritrehzaporednih družinskihgeneracijah,anamnezopridob- ljenihinprirojenihdejavnikovtveganjaza 17Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: izbranebolezniinpomembnekliničnede- javnike.Genetikibodorazvilialgoritemza ocenogenetskenagnjenostiinorodjepo- trdilinarealnihpodatkih. ZAKLJUČeK V prihodnjihmesecih lahko pričakujemo novo javnozdravstveno orodje, s katerim bomolahkoocenilidružinskoobremenje- nostzaizbranemonogenskeinpoligenske bolezni.Stemboraziskavaprispevalakpre- poznavanjuosebzzvišanimtveganjemza izbrane bolezni in tako k učinkovitemu preprečevanjubolezni,kipredstavljajopo- membnojavnozdravstvenobreme. LiterAtUrA 1. Se lič P, Kle menc Ke tiš Z, Zel ko E, et al. De ve lop ment of an al go rithm for de ter mi ning of ge ne tic risk at the pri mary health ca re le vel – a new tool for pri mary pre ven tion: A study pro to col. Zdr Varst. 2020; 59 (1): 27–32. 2. Weis sman MM, Berry OO, War ner V, et al. A 30-year study of 3 ge ne ra tions at high risk and low risk for de pres - sion. JAMA Psychia try. 2016; 73 (9): 970–7. 3. Can non-Al bright LA, Fo ster NL, Schliep K, et al. Re la ti ve risk for Alz hei mer’s di sea se ba sed on com ple te fa mily hi story. Neu ro logy. 2019; 92 (15): e1745–53. 4. Ta mo siu nas A, Ra di sau skas R, Klum bie ne J, et al. The prog no stic va lue of fa mily hi story for the es ti ma tion of car dio vas cu lar mor ta lity risk in men: Re sults from a long-term co hort study in Lit hua nia. PL o S One. 2015; 10 (12): e0143839. 5. Ver ma IC, Puri RD. Glo bal bur den of ge ne tic di sea se and the role of ge ne tic scree ning. Se min Fe tal Neo na tal Med. 2015; 20 (5): 354–63. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 17 18 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 18 Mi he la Kre pek1, Ma ri ja Pe tek - Šter2 te le me di ci na v dru žin ski me di ci ni TelemedicineinFamilyMedicine iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: te le me di ci na, ar te rij ska hi per ten zi ja, slad kor na bo le zen, am bu lan ta dru žin ske me di ci ne, pi lot ni pro jekt Razvojsodobnihinformacijsko-komunikacijskihtehnologijjeomogočil,dasediagnosti- ka,zdravljenjeinspremljanjebolnikovlahkoizvajajotudinadaljavospomočjot. i.tele- medicinskeobravnave.Metodaseježedobrouveljavilavnekaterihrazvitihdržavah,nekaj pozitivnihizkušenjstelemedicinskoobravnavopasmosipridobilitudivSloveniji.Ssta- ranjemprebivalstvasepovečuješteviloosebskroničnimiboleznimi,šeposebejstapo- gostiarterijskahipertenzijainsladkornabolezen.Večinabolnikovsezdravinaprimarni ravnizdravstvenegavarstva,kjerzanjeskrbijozdravnikidružinskemedicine.Prihajajo generacijeaktivnihkroničnihbolnikov,kisoveščiuporabeinformacijsko-komunikacij- skihtehnologijinkipričakujejo,dajimbomokotenoizmedmožnostiobravnavekronič- nih bolezniponudilitudimožnosttelemedicinskeobravnave.Vprispevkubomoprikazali pilotniprojektvodenjabolnikovzarterijskohipertenzijoinsladkornoboleznijo,kijepo- tekalvzdravstvenemdomuTrebnje. ABStrAct KEY WORDS: te le me di ci ne, hyper ten sion, dia be tes, fa mily me di ci ne, pi lot study Thedevelopmentofinformationandcommunicationtechnologiesenabledtheexchange ofinformationforlong-distancediagnosisandthetreatmentofpatientswiththehelp oftelemedicineservices.Thismethodhasbeenroutinelyofferedindevelopedcountries; inSloveniawe’vealsogainedsomepositiveexperiencewithtelemedicineservices.The numberofpatientswithchronicdiseasesisincreasingduetopopulationageing.Hyper- tensionanddiabetesarebothverycommon;familymedicinepractitionersaretreating themajorityofthesepatients.Thenumberofactivechronicpatientsisincreasingand willincreasefurthermoreinthefuture.Thosepatientsareversedintheuseofinforma- tionandcommunicationtechnologiesandarethereforeexpectingtelemedicineservi- cestobeoneoftheoptionsformanagingchronicdiseases.Thisarticlewillpresentapilot projectontheclinicalmanagementofpatientswithhypertensionanddiabetesthattook placeattheHealthCentreTrebnje. 1 Mi he la Kre pek, štud. med., Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Vra zov trg 2, 1000 Ljub lja na; mi he la kre pek @gmail.com 2 Prof. dr. Ma ri ja Pe tek - Šter, dr. med., Ka te dra za dru žin sko me di ci no, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Po ljan ski na sip 58, 1000 Ljub lja na; Zdravs tve ni dom Treb nje, Go liev trg 3, 8210 Treb nje 19Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 19–23 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 19 Uvod Naraščajoč trend staranja prebivalstva in neugoden življenjski slog vodita v vedno večjoprevalencoarterijskehipertenzije(AH) insladkornebolezni(SB).VSlovenijiimatako žeskoraj50%odraslihAHinskoraj10%SB. Obeboleznidolgoostanetabrez izraženih simptomov,takodavelikdeležbolnikovpre- cejčasaostajaneodkrit,medzdravljenimipa ševednoobstajavelikproblemneupošteva- njazdravnikovihnavodilinnerednegajema- njazdravil.Tovodivneurejenevrednostikrv- negatlakaoz.krvnegasladkorja,karpa je povezanozvečjimtveganjemzazaplete.Do- kazanojenamreč,daobeboleznibrezzdrav- ljenjapovečatatveganjezasrčno-žilnebolez- ni(1, 2).VednovečjaprevalencaAHinSB skupajsporastomdrugihkroničnihbolezni pomenivednovečjoobremenitevdelovnih skupinnaprimarniravniinogrožanjihovo vzdržnost.Zatojepotrebenrazvojnovejših strategij,kijihbodorazbremenile.Obhkrat- nemnapredkuinformacijsko-komunikacijskih tehnologijinvednovečjiuporabitehmedpre- bivalstvomsekotenaizmedmožnostiponu- jatelemedicinskaobravnava(TMO). KAJ Je teLeMedicinA? Izraztelemedicinavdobesednemprevodu pomenizdravljenjenadaljavoinizviraiz70. letprejšnjegastoletja.OpredelitevSvetovne zdravstveneorganizacijezanjoseglasi:upo- rabainformacijsko-komunikacijskihtehno- logijzaizmenjavoinformacij,pomembnihza diagnozo,zdravljenjeterpreprečevanjebo- lezniinpoškodb,terzaizmenjavoinforma- cijvraziskovalnenameneinzakontinuira- no izobraževanje zdravstvenih delavcev. Njenglavninamenjeizboljšanjezdravjapo- sameznikovincelotnihskupnosti(3). PrednoSti in oMeJitve teLeMedicinSKe oBrAvnAve MedprednostiTMOštejemo(4, 5): • izboljšanjedostopnostidostoritev,doka- terihsicernebiimelidostopazaradipro- storskih,časovnihalidrugihovir, • večjaudobnostzabolnike,sajprejmejo oskrbovudobjusvojegadomainsotako boljzadovoljni, • boljšivpogledzdravnikavbolnikovosta- nje, • izboljšanjeznanjabolnikaonjegovibo- lezniinnjegovaaktivnavključenost,kar vodivboljšeodločitvegledeživljenjske- gaslogainvvečjeupoštevanjenavodil zdravljenja, • bolj realno (večinomanižje) izmerjene vrednostikrvnegatlaka,karomogočatudi diagnozisindromabelehaljeinprikritehi- pertenzijeternatančnejšedoločanjesrčno- -žilnega tveganja, • vedno večja dostopnost informacijsko- -komunikacijsketehnologije,karpomeni dostopnejšo podporoinvečorodijzapro- mocijozdravja, • večjastroškovnaučinkovitostnadolgirok (dokazizatososicerzazdajskromni)in • manjša obremenitev zdravnika, saj del delaprevzamejodiplomiranemedicinske sestre(DMS),sprostipasetudiurnikin zdravniklahkosprejmevečbolnikov. OmejitveTMOpredstavljajo(4): • povečanaobremenitevDMSinpotreba ponovemkadru,kigajetrebaizobraziti, • velikzačetnifinančnivložekinzazdajše pomanjkljividokaziostroškovniučinko- vitosti –zavarovalnicenekažejovelike- gainteresa, • zazdajšepomanjkljivnadzor,predpisiin smernicenapodročjuTMO, • slaboznanjebolnikovouporabiinforma- cijsko-komunikacijsketehnologijein • predajanjeobčutljivihpodatkov,katerih varnostmorabitivednozagotovljena. teLeMedicinA v SLoveniJi Leta2008sejevSlovenijizačelasistem- skaizvedbaprojektaeZdravje,kigajespr- vafinanciralaEvropskaunija,leta2015pa jeprešelpodokriljeNacionalnegainštitu- tazajavnozdravjeingafinanciraMinistrs- tvo za zdravje (6). Danes pod njegovim 20 Mi he la Kre pek, Ma ri ja Pe tek - Šter te le me di ci na v dru žin ski me di ci ni 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 20 okriljemdeluje17aplikacij,kisovseuspe- šnoprestalepilotnefaze.Omenitiveljapro- jekteTeleKap,Teleradiologijainpaprojekt Oddelkazanapredovalosrčnopopuščanje UniverzitetnegakliničnegacentraLjublja- naPametnisistemintegriranegazdravstva inoskrbe,vsklopukateregajepotekal tudi pilotniprojektzdravstvenegadomaTreb- nje(7).OmenitiveljašeprojektAmbulan- tezasrčnopopuščanjeSplošnebolnišnice SlovenjGradec.Tamsoleta2014,kotdel evropskega projekta UNITED4HEALTH, k standardni obravnavi bolnikov dodali tudiTMO.Pokazaliso,daTMOkotdoda- tekhklasičniobravnaviomogočibolnikom aktivnejšovlogopriobravnavinjihovebo- lezniinimatakopozitivnekliničneučin- ke.STMOjemogočedrastičnovplivatina pogostostindolžinobolnišničnihzdravljenj pribolnikihssrčnimpopuščanjem(8). teLeMedicinA v vodenJU ArteriJSKe hiPertenZiJe in SLAdKorne BoLeZni – PriKAZ PiLotneGA ProJeKtA VpilotnemprojektuZdravstvenegadoma Trebnjesmoželelipreveriti,alijeTMOna primarniravnivslovenskemokoljuizve- dljiva.Ugotovitismoželelitudi,kakoTMO sprejemajobolnikiinzdravstvenoosebje, kakšnesoobremenitvezdravstvenegaoseb- jaterkakoTMO-vodenjevplivanavodenje inizidebolnikoveobravnave.Zvključeva- njembolnikovsozačelidecembra2018,pro- jekt pa se je zaključil decembra 2019. Vključenisobili104bolniki,54bolnikov zdiagnozoAH,17zdiagnozoSBin33zdiag- nozo AHinSB. Po tek obrav na ve Vključevanjebolnikov Vraziskavosobilivabljenibolniki,kise vodijoizključnoambulantno,priizbranem zdravnikuspecialistudružinskemedicine inimajonovoodkritoAHin/aliSBtipa2, znanoAHin/aliSBtipa2obuvedbifarma- kološkegazdravljenjaaliimajoneurejeno 21Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: AHin/aliSBtipa2.Pogojzavključitevje bil,dasoznaliupravljatizmerilciinelek- tronskimi pripomočki. Kot enega od ne- formalnihkriterijevzavključitevsmotako izbraliuporabopametnegatelefona.Izklju- čenisobilivsi,zakaterejezdravnikmenil, danisozmožnisodelovanjaoz.jimsodelo- vanjenebiprineslokoristi. Izobraževanjeinuvajanjebolnikov Povključitvibolnikovvprojektsmo jim določiliparametrespremljanjainnjihove normalnevrednostiterjihpovabilinain- dividualnoizobraževanje.Naizobraževanju smojihseznanilisprojektom,merilciinpa- metniminapravami. Režimizvajanjameritev Bolnikisokrvnitlakinsladkorvkrvime- rilipovnaprejdoločenishemišestmese- cev(slika1,slika2).Vprimeruneurejenosti spremljanegaparametrasodobilinavodi- lazadodatnemeritve. Analizameritevinukrepanje Rezultatimeritevsoseprekovarneinter- netnepovezavenapametninapravi,kije bilapovezanazmerilniki,poslalinastrež- nik,dokateregajenatoprekoprogramana računalniku dostopala DMS. Sporočanje rezultatovjebiloizbranosemaforsko:pri normalnih vrednostih (obarvane zeleno) ukrepnibilpotreben,primejnopovišanih vrednostih (oranžen alarm) je ukrepala DMS(nefarmakološkosvetovanje),pripo- navljajočepovišanihvrednostih(rdečalarm) pajeukrepalzdravnik.Ciljnevrednostije zdravnikvsodelovanjuzDMSdoločilin- dividualno,takojebilazagotovljenaindi- vidualizacijaoskrbe.Tudibolnikisotakoj dobilipovratnoinformacijootem,kajnji- hovirezultatipomenijo. Pre li mi nar ni re zul ta ti pi lot ne ga pro jek ta Prvi vtisi bolnikov in zdravstvenih ti- mov, vključenihvprojekt,sobilivečinoma 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 21 pozitivni,kljubtemupasmonaletelinane- kajomejitev.Bolnikesoksodelovanjuva- bilinjihoviosebnizdravniki,kijihdobro poznajo,karsejeizkazalozazelopomemb- nozasodelovanjebolnikov.Mnogimbol- nikomjenamrečuporabapametnihnaprav inaktivnavključenostvspremljanjenjiho- vega zdravstvenega stanja predstavljala izzivindodatnomotivacijovskrbizalast- nozdravje.Nekaterimpajetopredstavljalo samododatenstresinskrb.Starejšihbol- nikovzaradislabeinformacijskepismeno- stivečinomanismovključevalivprojekt. Izkazalosejetudi,dasodomaizvedeneme- ritvekrvnegatlakavelikokratnižjekotob ambulantnihpregledih.Dobilismozanes- ljivoizmerjenevrednostikrvnegatlaka,ki sonamomogočileustreznoprilagoditevod- merkovzdravilzazniževanjekrvnegatlaka. Takosmoseizogniliškodljivimučinkom prevečagresivnegaalinezadostnegazdrav- ljenja.Zaradivelikekoličinepodatkov,kijih jebilotrebapregledatiinovrednotiti,seje povečal obseg dela zdravstvenega tima, predvsemDMS.Vprimeru,dabiseTMO širšeuveljavilanaprimarniravni,bibilo po- trebnozaposlovanjedodatnihDMS(9, 10). ZAKLJUČeK VpilotnemprojektuTMO-vodenjabolnika zAHoz.SBsmoprepoznalivečprednosti kot omejitev, še posebej, kadar so v njo vključenimotiviranibolniki.Dobroizobra- ženeinusposobljenetermotiviraneDMS intimskipristopkbolnikuskroničnimibo- leznimipasozauvajanjetelemedicinskega 22 Mi he la Kre pek, Ma ri ja Pe tek - Šter te le me di ci na v dru žin ski me di ci ni Doma 0 1 2 3 4 5 6 Doma Doma AmbulantaAmbulanta meseci Sli ka 1. She ma oprav lja nja me ri tev krv ne ga tla ka. Doma 0 1 2 3 4 5 6 Doma Doma LaboratorijLaboratorij meseci Laboratorij Sli ka 2. She ma oprav lja nja me ri tev krv ne ga slad kor ja. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 22 vodenjavambulantahdružinskemedicine nujenpogoj.Prihodnostjejasna –prihaja- jonovegeneracijeaktivnihkroničnihbol- nikov,kisoveščiuporabesodobnihtehno- logijinkipričakujejo,dajimbomoponu- dilitudimožnostobravnavenadaljavo. 23Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. 17. maj: Sve tov ni dan hi per ten zi je [in ter net]. Na cio nal ni in šti tut za jav no zdrav je RS; c2014 [ci ti ra no 2020 Jan 4]. Do seg lji vo na: https://www.nijz.si/sl/17-maj-sve tov ni-dan-hi per ten zi je-2017 2. Na cio nal ni pro gram za ob vla do va nje slad kor ne bo lez ni: Stra te gi ja raz vo ja 2010–2020 [in ter net]. Mi ni strs tvo za zdrav je RS; 2010 [ci ti ra no 2020 Jan 4]. Do seg lji vo na: https://dia be tes-zve za.si/wp-con tent/up loads/fi les/ Na ciol nal ni%20pro gram%20za%20dia be tes%202010.pdf 3. Te le me di ci ne: op por tu ni ties and de ve lop ments in Mem ber Sta tes [in ter net]. World Health Or ga ni sa tion; 2010 [ci ti ra no 2020 Jan 4]. Do seg lji vo na: https://www.who.int/goe/pub li ca tions/goe_te le me di ci ne_2010.pdf 4. Mi le ski M, Kru se CS, Ca ta la ni J, et al. Adop ting te le me di ci ne for the self-ma na ge ment of hyper ten sion: syste ma tic re view. JMIR Med In form. 2017; 5 (4): e41. 5. Bo brie G, Po stel-Vi nay N, De lon ca J, et al. Self-mea su re ment and self-ti tra tion in hyper ten sion: a pi lot te le - me di ci ne study. Am J Hyper tens. 2007; 20 (12): 1314–20. 6. e Zdrav je [in ter net]. Re pub li ka Slo ve ni ja GOV.SI; c2020 [ci ti ra no 2020 Jan 4]. Do seg lji vo na: http://www.mz.gov.si/ si/po go ste_vse bi ne_za_jav nost/pro jekt_e_zdrav je/ 7. e Zdrav je [in ter net]. Mi ni strs tvo za zdrav je RS; [ci ti ra no 2019 Maj 19]. Do seg lji vo na: http://www.ez drav.si/ 8. Po toč nik M. Pro ces vo de nja bol ni ka s srč nim po puš ča njem ob upo ra bi te le me di ci ne v Splo šni bol ni šni ci Slo venj Gra dec [ma gi str sko delo]. Uni ver za v Ma ri bo ru, Fa kul te ta za zdravs tve ne vede, Ma ri bor; 2018. 9. Pe tek Šter M. Vo de nje bol ni ka z ar te rij sko hi per ten zi jo v am bu lan ti dru žin ske me di ci ne s po moč jo te le me - di ci ne – pred sta vi tev na ših iz ku šenj. In: XXVIII. stro kov ni se sta nek Zdru že nja za ar te rij sko hi per ten zi jo. Zbor nik. Ljub lja na: Zdru že nje za ar te rij sko hi per ten zi jo; 2019. p. 151–3. 10. Kli nar T, Pe tek Šter M. Te le me di cin ska obrav na va pa cien tov s kro nič no bo lez ni jo [se mi nar ska na lo ga]. Uni ver za v Ljub lja ni, Me di cin ska fa kul te ta, Ljub lja na; 2019. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:13 Page 23 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 24 Na ta ša Pi šek1 Kako sve to va ti pri sa moz drav lje nju aler gij v le kar ni? HowtoAdviseonAllergySelf-medicationatthePharmacy? iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: aler gi ja, aler gij ski ri ni tis, ast ma, ato pij ski der ma ti tis, ur ti ka, ana fi lak si ja Alergijajepreobčutljivostosebenadoločenosnov,alergen,kigaimunskisistemnapačno prepoznavakottelesuškodljivosnov.Zaradinastankaspecifičnihprotitelesimunoglo- bulinovEnaalergenprideobponovnemstikuznjimdobolezenskegaodziva.Nekateri alergenisostalnoprisotni,drugipaboljsezonski,zatojepolegzdravljenjazelopomemb- natudipreventiva –izogibanjealergenu.Zaradiobsežnostipojavljanjaalergijvlekarno ljudjepogostopridejopopomočzasamozdravljenjeznakovinsimptomovrazličnihaler- gijskihbolezni,najpogostejezazdravljenjealergijskegarinitisa,astme,atopijskegadermati- tisa,alergijenahrano,alergijenazdravilaterzdravljenjaurtik.Alergijesodijovstrokovno oskrbozdravnika,vendarsipripreprečevanju,lajšanjuinodpravljanjuneprijetnihaler- gijskihpojavovinsimptomovlahkobolnikipomagajotudisami.Zdravstvenidelavcivle- karniimamonalogo,dassvetovanjeminzdravilipomagamobolnikupriblažjihoblikah alergijevprocesusamozdravljenja.Popostavljenidiagnoziinprepoznanihalergenihbol- nikusvetujemotudiustreznepreventivneukrepe,skaterimipreprečimoalivsajbistve- noublažimopojavinpotekalergijskebolezni.Zdravljenjezzdraviliprilagodimovsakemu bolnikuposebej,upoštevamotežobolezniinvodilnisimptomalergijskebolezni.Farmacev- tikotzdravstvenidelavcimoramoprepoznatisvojovlogotudipriobravnavianafilaksije. ABStrAct KEY WORDS: al lergy, al ler gic rhi ni tis, asth ma, ato pic der ma ti tis, ur ti ca ria, anaphy la xis Anallergyisaperson’shypersensitivitytoaparticularsubstance,anallergenthatismis- takenlyrecognizedbytheimmunesystemasaharmfulsubstancetothebody.Dueto theformationofspecificimmunoglobulinEantibodiestotheallergen,whenitcomes intocontactwithit,adiseaseresponseoccurs.Someallergensareconstantlypresentand othersmoreseasonal,soinadditiontotreatment,prevention –allergenavoidanceisvery important.Duetothewiderangeofallergies,peopleoftengotothepharmacyforhelp inself-medicationforthesignsandsymptomsofvariousallergicdiseases.Theymostcom- monly seekmedicineusedtotreatallergicrhinitis,asthma,atopicdermatitis,foodal- lergies,drugallergiesandurticaria.Allergiesarepartofadoctor’sprofessionalcare,but patientscanalsohelpthemselvesinpreventing,alleviatingandeliminatingunpleasant allergicphenomenaandsymptoms.Thepharmacy’shealthcareprofessionalsaretasked 1 Na ta ša Pi šek, mag. farm., Jav ni zdravs tve ni za vod Ma ri bor ske le kar ne Ma ri bor, Minařiko va uli ca 6, 2000 Ma ri bor 25Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 25–32 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 25 zonskialergijskirinitistertrajnialergijski rinitis.Samozdravljenje alergijskegarini- tisajenačelomaprimernoobobčasnopri- sotnihblagihdozmernihsimptomih.Gre zasimptome,kinisostalnoprisotni,pačpa soizraženimanjkotštiridninatedenintra- jajomanjkotštiritedne(6). Najboljšatera- pijapripreprečevanjualergijskegariniti- sajeizogibanjealergenu,kjerjetomogoče. Odstranitijetrebahišneljubljenčke,čeje vzrokbolezniživalskadlaka,terpreproge inzavese,čejevzroktežavhišniprah.Pri težavahspršicosepriporočajošeposebne protialergijskeprevleke(7).Pelodomvetro- cvetksebolniktežkopopolnomaizogne.Po- membnojevedeti,kdajcvetijoposamezne alergogenerastline.Koristnojespremlja- tiinformacijeopojavljanjupelodovinnji- hovitrenutnipomembnosti,kisovčaso- pisih,nateletekstuinspletu(spletnastran Nacionalnegainštitutazajavnozdravje – Napovedoobremenjenostizrakascvetnim prahom).Vsončnemalivetrovnemvreme- nujevzrakuvelikopeloda,malopa,kadar jedeževno.Največalergenajevzrakupred nevihto.Kadarjekoncentracijapelodave- lika,svetujemo,dabolnikostanevzaprtem prostoru. Zračenje prostorov svetujemo vnočnihurahalikadardežuje.Zdravljenje zzdraviliprilagodimovsakemubolnikupo- sebej,upoštevamotežobolezniinvodilni simptomalergijskebolezni.Prisamozdrav- ljenju svetujemotudinefarmakološkeukre- pe,kotsoizogibanjealergenominupora- bafiziološkealihipertoničneraztopineza izpiranje nosu. Kadar ima bolnik težave znosominočmi,seobičajnoodločimoza 26 Na ta ša Pi šek Kako sve to va ti pri sa moz drav lje nju aler gij v le kar ni? withprovidingcounselingandmedicationtohelpthepatientwithmilderformsofallergy intheself-medicationprocess.Oncethediagnosisisdeterminedandallergensidentified, thepatientisadvisedtotakeappropriatemeasurestopreventoratleastsignificantlymi- tigatetheonsetandcourseoftheallergicdisease.Medicationistailoredtoeachpatient, takingintoaccounttheseverityofthediseaseandtheleadingsymptomoftheallergicdi- sease.Pharmacistsashealthcareprofessionalsneedtorecognizetheirrole intreatinganaphy- laxis aswell. Uvod Besedaalergijaizviraizgrščine,njenprvo- tenpomenjereagiratidrugače,danespase uporabljapredvsemvsmislupreobčutlji- vegaodzivanja(1).Alergijajepreobčutlji- vostosebenadoločenosnov,alergen,kiga imunskisistemnapačnoprepoznavakotte- lesuškodljivosnov.Zaradinastankaspeci- fičnihprotiteles(imunoglobulinov(Ig)E) naalergenprideobponovnemstikuznjim dobolezenskegaodziva.Nekaterialergeni sostalnoprisotni,drugipaboljsezonski,zato jepolegzdravljenjazelopomembnatudi preventiva –izogibanjealergenu(2).Pred- videvajo,dajetrenutnozaradialergijskih bolezniprizadete30–40%svetovnepopu- lacije (3). Zaradi obsežnosti pojavljanja alergijsevlekarnoljudjepogostoobrnejo po pomoč za samozdravljenje znakov in simptomov različnih alergijskih bolezni. Alergijesodijovstrokovnooskrbozdrav- nika,vendarsipripreprečevanju,lajšanju inodpravljanjuneprijetnihalergijskihpo- javovinsimptomovlahkopomagamotudi sami.Vnadaljevanjubomopredstavilialer- gijskebolezni,skaterimisenajpogosteje srečamovlekarni,invlogozdravstvenihde- lavcevvlekarniprinjihovemobvladovanju. ALerGiJSKi rinitiS Alergijskirinitisjealergijskovnetjenosne sluznice,kigapovzročineustrezenodziv imunskegasistemaprotialergenom,kipri- dejo vnos.Kažesezzamašenostjoin/aliiz- cedkomiznosu(4).Spremljajočisimptomi sotudikihanje,srbežnosu,obraznabole- činainposlabšanjevoha(5).Poznamose- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 26 antihistaminikvtabletah.Kadarimabol- niktežavelezočmi,namestosistemskega svetujemolokalniantihistaminik.Prihudi oblikirinitisasouspešnilelokalnigluko- kortikoidi.Običajnojetrebazdruževativeč vrstpreprečevalnihinolajševalnihzdravil. Prisezonskemalergijskemrinitisusenos leredkomaši.Česene,solahkoučinkovi- tižeantihistaminiki.Čeimabolnikobsi- stemskemantihistaminikuševednoizra- zitetežaveznosom,svetujemoenkratdo dvakratdnevnorednoprejemanjelokalne- ganosnegaglukokortikoida.Kadarjesezo- nacvetenjadolgainpribolnikih,kiimajo hkratišealergijonapršico,sepojavizama- šenostnosu.Vtemprimerujezdraviloiz- borarednoprejemanjelokalneganosnega glukokortikoida.Koristitudiobčasnojema- njelokalnegadekongestiva(8).Antihista- minikiučinkujejopredvsemnasimptome, kotsokihanje,srbenjeinizcedekiznosu. Manjvplivajonaprehodnostnosu.Oralni antihistaminikizmanjšujejotudizunajnosne simptome(oči,žrelo,koža).Lokalniučinku- jejohitroinsouporabnipredvsemkott. i. reševalnozdravilo.Dekongestivisopripo- ročljiviprizamašenemnosu.Sistemskode- lujoči simpatikomimetiki delujejo vazo- konstriktorno.Lokalnauporabananosni sluznicijezaradimožnostirinitisa,povzro- čenegazzdravili,omejenanapetdosedem dni. Lokalni nosni glukokortikoidi imajo močno protivnetno delovanje in blažijo simptome,kotsokihanje,srbenje,rinore- jainkongestijatervplivajougodnotudina voh.Optimalenučineksepojavivtednudni, zatonisonajboljprimernizaobčasnialer- gijskirinitis,sopanajučinkovitejšezdravi- lozazdravljenjetegaobolenja,predvsemob redniuporabi(9).Zzdravljenjemalergijske- ga rinitisasezmanjšatudiverjetnostraz- vojaastmeoz.seizboljšanjenaurejenost, čeježeprisotna(10). AStMA Astma jekroničnavnetnabolezendihalnih poti.Bolezenprizadenevelikeinmaledi- halnepoti,tj.tiste,kisoožjeoddvehmi- limetrov(11).Ocenjujejo,davSlovenijipre- valencaastmeznaša16,3%(12).Astmoima do50%bolnikovzalergijskimrinitisom, preko80%bolnikovzastmopaimaaler- gijskirinitis(13).Predvidevase,davnetje bronhijevpriljudehzgenetskonagnjenost- josprožijoalergeni,poklicnialergenialivi- rusi.Osnovnivzrokvnetjajeneznan.Tipič- ni simptomi astme so piskanje, oteženo dihanje,tiščanjevprsnemkošuinkašelj,ki selahkopojavljajoposamičnoalivkombi- naciji(14).Urejenostastmesezelodobrooce- nispomočjovprašalnikovzaocenoaktivno- stiastme.Vnašemprostorujezatonajbolj širokouporabljenvprašalnikTestnadzora astme(angl.Asth ma Control Test,ACT).Pri- merenjetudizauporabovzunanjilekarni, sajrezultatilahkolekarniškemufarmacev- tupredstavljajoosnovozanasvetoz.ukre- panje.Astmajezelodinamičnabolezenin privsakembolnikupotekanekolikodruga- če,zatojetudizdravljenjeprivsakemmalo drugačno.Samozdravljenjejeedininačin,ki omogočibolnikuuspešennadzorbolezni. Samozdravljenjesevedanepomeni,dajebol- nikprepuščensamemusebiinsvojiiznaj- dljivosti.Vpogovorihzzdravnikom,medi- cinskosestroinfarmacevtomsenauči,kaj jeastma,kajjopovzročialiposlabšaterkako najpreprečinjenoposlabšanjeoz.kakojoub- lažitiinpozdraviti(15).Lekarniškifarmacevt vzunanjilekarnilahkopomembnoprispe- vakurejenostiboleznizaradipoznavanja zdravilterpogostihstikovzbolnikomobpo- novnihdvigihzdravil.Nalogafarmacevta vlekarnije,dabolnikapoučio: • razlikahmedpreprečevalnimiinolajše- valnimizdravili(pomembnoje,dapribol- nikihpreveri,čepoznajotorazliko), • glavnihneželenihučinkih,kijihlahkopri- čakujepriuporabizdravil(bolnikunpr.sve- tujeizpiranjeustpouporabiinhalacijskih glukokortikoidov, saj je izpirek treba izpljunitiinnepogoltniti,dasestemzmanj- ša pogostostustnekandidozeterobsegsi- stemskeabsorpcijeinneželenihučinkov), 27Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 27 • pravilnitehnikivdihovanjaindatotudi preveri, • ugotavljanjuinnadzorusprožilnihdejav- nikovastme, • prepoznavanjuzgodnjihznakovposlab- šanja, • uporabimerilnikazadoločanjemaksimal- negapretokazrakavizdihu(angl. peak ex - pi ra tory flow, PEF), in • ukrepanjužeobzgodnjihznakihposlab- šanja. AtoPiJSKi derMAtitiS Atopijskidermatitisjepogosta,kronična, ponavljajočase,močnosrbečavnetnabo- lezenkožedojenčkov,malihotrok,mladost- nikovinodraslih(16).Približno80%otrok zatopijskimdermatitisompoznejevživlje- njulahkorazvijeenoodalergijskihbolezni dihal.Bolnikiimajozelosuhoinobčutlji- vokožo,poslabšanjaspremljamočnosrbe- nje(17).Zaatopijskidermatitissoznačil- nesimetričnorazporejene,neostroomejene ekcematoidnespremembezrdečino,me- hurčkiinrosenjemvakutnifazivnetjater bunčicami,zadebeljenimiploščami,krasta- miinluščenjemvfazikroničnegavnetja (18).Terapevtskojeenaodboljzahtevnih kožnihbolezni.Gledenato,davzroknastan- kabolezninivcelotipojasnjen,atopijske- gadermatitisanimožnozdravitivzročno. Samozdravljenje atopijskega dermatitisa jeusmerjenovobvladovanjeinprepreče- vanjavnetjainsrbenjakože,torejkčimbolj- šemunadzorupotekabolezniinprepozna- vanjuzunanjihdejavnikov,kilahkovplivajo naposlabšanjekožnegastanja.Prizdravlje- njuatopijskegadermatitisajenajpomemb- nejša inbistvena redna inpravilnanega kože(19).Prikopelihseizogibamohladne ali pretoplevode,alkalnihmil,šamponov, penečihsekopeli.Priporočamo lekrajše kopanje,nevečkottridopetminut.Sve- tujemoumivanjezmili,kiimajopHblizu vrednostikislinskegaplaščakože(pH5,5). Poumivanjukožonežnoosušimo,takoda josamopopivnamo.Posebejmoramobiti pozorninapregibe,dajihdobroosušimo. Takojpokopeliševlažnokožonamažemo sprimernimnegovalnim/zaščitnimizdel- kom,kinajimačimmanjdišavinkonzer- vansov,vsebujepanajsnovi,kipomagajo priobnovivlažnostiinoslabljenifunkciji kože (sečnina, mlečna kislina, pantenol, maščobnekisline,alantoinitd.).Pomemb- najeredna,vsakodnevnanegasuhekože, obposlabšanjutudivečkratnadan.Obred- niuporabinegovalnihizdelkovjedokaza- no zmanjšana poraba kortikosteroidnih zdravil,tudiizbruhiboleznisoredkejšiin blažji.Vobdobjih,kokožanivnetaoz.bo- lezennimočnejeposlabšana,priporočamo tudioljnekopeli(20).Mazilnepodlage,ki soprimernezaizboljšanjepregradnefunk- cijekože,morajovsebovatitakooljnokot vodnofazo,sajmoramosuhikožinadomeš- čatitakovodokotmaščobo.Pomembnaje redna,vsakodnevnanegasuhekože,ob po- slabšanjutudivečkratnadan.Antihistami- nikiseprizdravljenjuatopijskegaderma- titisapogostouporabljajo,vendardokaziza njihovouporabonisoprepričljivi.Koristni solepriposameznihbolnikih,kiimajopri- druženourtikarijo,alergijskirinitisalimo- ten spanec, saj lahko zmanjšajo srbež in izboljšajospanje(21).Zdravstvenidelavci vlekarnisvetujemopriustrezninegiato- pičnekožeinbolnikanapotimokzdravniku, čeopazimoakutnaposlabšanjabolezni.Če jekožaakutnovnetnaoz.sekundarnoim- petiginizirana,svetujemotudikopelizan- tiseptikom(npr.shipermanganom:vvodi raztopimonekajzrnchipermanganain tako raztopljenegadodamovodi,dadobimovodo svetlovijoličastebarve). UrtiKA Urtikarijaoz.koprivnicajeheterogenasku- pinabolezni,katerihskupnaznačilnostje nenadenpojavurtikoz.koprivkin/alian- gioedema.Grezapogosto,zmastocitipo- gojenobolezen,katereživljenjskaprevalen- caznaša20%.Zaurtikosoznačilneosrednja oteklinarazličnihvelikosti,navadnoobda- 28 Na ta ša Pi šek Kako sve to va ti pri sa moz drav lje nju aler gij v le kar ni? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 28 nazrefleksnordečino,srbežinizginotje v30minutahdo24urah.Urtikepogosto spremljaangioedem,zakateregajeznačil- nanenadnaoteklinamehkihtkiv,kiobčasno boli,izzvenipav72urah.Ločimoakutno urtikarijo,kitrajašesttednovalimanj,ter kronično,kitrajavečkotšesttednov.Akut- naurtikarijapogostospremljaokužbe,red- kejepanastanezaradipreobčutljivostiza zdravilaalihrano(22).Namenzdravljenja kroničneurtikarijejehitroinpopolnoiz- boljšanjeznakov(urtike,angio-edem)ter simptomov(srbež).Najprejskušamougo- toviti,inčejelemogoče,odstranitivzro- keinsprožilnedejavnikezanastanekalipo- slabšanjeurtikarije.Prikroničnospontani urtikariji še vedno svetujemo odstraniti poslabševalce(aditivivhrani,psihični stres, aspirin,nesteroidnaprotivnetnazdravila, zaviralciangiotenzinskekonvertaze,okuž- be,estrogenihormoni).Jemanjenesedativ- nihantihistaminikov,zaviralcevhistamin- skegareceptorjaH1,svetujemoprikronični spontaniurtikarijistalnoinnesamoobpo- slabšanjusimptomov.Vobičajnempripo- ročenemodmerkusoučinkovitipripolovi- cibolnikov(50%)(23). Zdravstvenidelavci vlekarnibolnikuzasamozdravljenjeblaž- jeoblikeakutneurtikarijesvetujemoanti- histaminike(sistemskozaviralcehistamin- skegareceptorjaH1inlokalnodimetinden), kisona voljobrezrecepta,inbolnikana- potimokzdravniku,česestanjeneizbolj- ša(samozdravljenjelahkotrajanajvečdeset dni).Bolnikanapotimokzdravnikutakoj, česestanješeposlabša(24). ALerGiJA nA ZdrAviLA Neželeniučinkizdravilsopogostatežava. Pojavijosepri10–20%bolnišničnozdrav- ljenihbolnikovinpri7%splošnepopula- cije.Bolnikijihpogostopripisujejopreob- čutljivostizazdravila,čepravgrev80–90% zapričakovaneneželeneučinkezdravilza- radinjihovihfarmakološkihalitoksičnih učinkov.Pripribližno10%pacientovgreza pravoalergijo(25).Antibiotikisonajpogo- stejši razlog preobčutljivosti za zdravila. Mednjimisonajpogostejšibetalaktamski antibiotiki,predvsempenicilini.Alergijske reakcijepovzročajoprekoIgEintudizdru- gimimehanizmi.Alergenodelujejobeta- laktamskiobroč,presnovkipenicilinov(pe- nicilojskakislina,peniciloat,peniloat),kot tudi stranske verige na betalaktamskem obroču(26). Pomembnajedelitevreakcijna takojšnje,kisepojavijovprviuripoprejet- juzdravilavoblikiurtikarije,angioedema, bronhospazma,rinitisa,anafilakse.Tereak- cijesoredke,vendarpotencialnoživljenj- skoogrožajoče.Zakasnelereakcijesepoja- vijovečkoturopoprejetjuzdravila,vobliki urtikarije,angioedema,makulopapuloznih izpuščajev,fiksnegaizpuščajapozdravilih itd.Pomembnarazlikaje,dasotereakcije neprijetne,vendarpravilomanisoživljenj- skoogrožajoče.Običajnosetozgodipoveč dnehprejemanja,makulopapulozniizpuš- čaji pa trajajo še več dni po prenehanju jemanjaantibiotika.Pogostose tazaplet zgodi,čebolnikantibiotikprejemaobviru- sniokužbi.Mehanizemjeceličnapreobčut- ljivost.Kadarjepozitivenkožnitestzaler- gensko determinanto betalaktamskega obroča,jetrebabolnikuodsvetovatipreje- manjevsehpenicilinskihincefalosporin- skihantibiotikov.Kadarjepozitivenkožni testsstranskoverigo,jemožnanavzkriž- nostzantibiotiki,kiimajoenakostransko verigo,nepamedvsemibetalaktamskimi antibiotiki.Aspirininnesteroidnaprotivnetna zdravila,najboljpapirazolinskianalgetiki, povzročajo psevdoalergijsko reakcijo za- radizaviranjaaktivnostiencimaciklook- sigenaze. Lahkopovzročijourtikarije. Po reakcijizenimodtehzdraviljetrebaod- svetovativsazdravilaizomenjenihskupin. Tembolnikomlahkobreztveganjanavzkriž- nepreobčutljivostipredpišemolecentral- neanalgetike.Alergijskereakcijepocepi- vihinpobiološkihzdravilihsoredke(27). Farmacevtvlekarnimorapoznatimorebit- no navzkrižno reaktivnost povzročiteljev preobčutljivostnihreakcij.Pobolnikovem 29Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 29 opisusimptomovinznakovterčasovniod- visnostiodizpostavitvezdravilupresodi,ali bolnik opisuje normalen neželen učinek zdravila ali morebitno preobčutljivostno reakcijonazdravilo.Čezdravstvenidelavec vlekarniposuminamorebitnopreobčut- ljivostnoreakcijonazdravila,morabolni- kaposlatikzdravniku(24). ALerGiJA nA hrAno Samo1–2%težavvzvezisprehranojealer- gijskih,mnogopogostejšajepsevdoalergi- jaalipasomehanizmipopolnomadrugačni. Kliničnasimptomatikaprialergijinahra- nojeraznolika.Simptomisepojavijovpre- bavilihkotbolečineinkolike,napenjanje, driska,bruhanje.Pozaužitjualergenaselah- kovkratkemčasupojaviurtikarijainan- gioedem,prinekaterihparinitisinastma. Moženzapletjetudianafilaksija.Približno 20%preobčutljivostnihreakcijnahranose odvijananeimunološkinačin.Predvsemdo- datkikhranivindustrijskiproizvodnjiso vzrok za psevdoalergije oz. intolerance. Tudiprialergijinahranoveljapravilo,da jenajpomembnejšarazpoznavavzročnega alergena,natopanjegovaizločitevizpre- hrane.Izprehranemoramoizločitilealer- gene,kibolnikuzaresškodijo.Bolnikane smemoobremenjevatispreširokimiprepo- vedmiuživanjahranil.Poučitigajetreba tudioenakovrednihnadomestnihživilih, daboimeluravnoteženoprehrano.Bolnik insvojcimorajodobitiinformacijootem, kjevsesenahajavzročnialergen.Pripsev- doalergiji obstaja razmerjemed količino zaužitega psevdoalergena in simptomi, zatobolnikspsevdoalergijoobičajnopre- nesemajhnokoličinoživila.Pripravialer- gijipajezasimptomatikodovoljženekaj mikrogramovalergena.Ediniuspešenna- činzdravljenjaalergijenamlekojedieta brezkravjegamlekainmlečnihizdelkov.Če jeotrokalergičennabeljakovinekravjega mlekainjedojen,jenadietibrezmlekado- ječamati. Če otrok ni dojen, je osnovno zdravljenjeprialergijinamlekopopolnaiz- ključitevbeljakovinkravjegamlekaizpre- hrane. Če dojenje nimogoče, svetujemo vlekarnispecialnemlečneformule(eksten- zivnohidroliziranemlečnebeljakovineka- zeinaalisirotke)(28). AnAFiLAKSiJA Anafilaksijajeresna,življenjeogrožajoča, generaliziranapreobčutljivostnareakcija,ki serazvijevminutahindelkateresosimp- tomiinznakiprizadetostidihal(edemsluz- nicegrla,bronhospazem)insrčno-žilnega sistema (hipotenzija, sinkopa).Pri večini bolnikovsoprisotnetudispremembenako- žiinsluznicah(srbež,urtikarija,angioedem) tertahikardija.Anafilaksijonajvečkratpov- zročajoalergenivhrani,zdravilainpikižu- želk(29).Farmacevtikotzdravstvenidelavci moramoprepoznatisvojovlogopriobrav- navianafilaksije.Sodelujemopriizobraz- bibolnikagledeprepoznaveinravnanjaob anafilaksiji.Pribolnikumoramopreveriti, aliimazdravilazasamozdravljenjeanafi- laksijeinnavodila,kdajinkakojihupora- biti,terdatum,kojetrebazdravilonadome- stitiznovim(npr.samoinjektoradrenalina, tablete antihistaminika/glukokortikoida). Bolnikaspodbujamokčimprejšnjipravil- niuporabiadrenalina(vlekarnahimamo testnesamoinjektorje).Bolnik,kijeupora- bilsamoinjektoradrenalina,mora poiskati zdravniškopomoč,tudičesezdi,danima večsimptomovanafilaksije. 30 Na ta ša Pi šek Kako sve to va ti pri sa moz drav lje nju aler gij v le kar ni? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 30 LiterAtUrA 1. Schmelz A. Aler gi je pri otro cih. Ptuj ska Gora: In obs me di cus; 1999. p. 8 2. Tom šič T. Aler gi je. In: Tom šič T, ed. Aler gi je: Stro kov no iz po pol nje va nje s po droč ja far ma ci je; 2018 Jun 13, 14, 21; Ljub lja na, Slo ve nia. Ljub lja na: Fa kul te ta za far ma ci jo; c2018. p. 4. 3. Bu lat-Kar dum L. Aler gi ja-mo der na epi de mi ja. Me di cus. 2013; 22 (2): 79−82. 4. Bro žek JL, Bous quet J, Agac he I, et al. Al ler gic Rhi ni tis and its Im pact on Asth ma (ARIA) gui de li nes-2016 re vi sion. J Al lergy Clin Im mo nol. 2017; 140 (4): 950−8. 5. Bauc hau V, Dur ham SR. Pre va len ce and rate of diag no siis of al ler gic rhi ni tis in Eu ro pe. Eur Res pir J. 2004; 24 (5): 758−64 6. Bous quet J, Van CP, Khal taev N. Al ler gic rhi ni tis and its im pact on asth ma. J Al lergy Clin Im mu nol. 2001; 108 (5 Suppl 1): S147−334 7. Dreš ček M. Bol nik z aler gij skim ri ni ti som, ast mo ali KOPB v am bu lan ti dru žin ske ga zdrav ni ka. In: Tuš M, ed. Pre poz na va nje in zdrav lje nje bo lez ni di hal. Stro kov no iz po pol nje va nje za ma gi stre far ma ci je v letu 2019; 2019; Ljub lja na. Ljub lja na: Le kar niš ka zbor ni ca Slo ve ni je; c2019. p. 51−3. 8. Ko šnik M. Aler gij ske bo lez ni di hal. In: Tuš M, ed. Pre poz na va nje in zdrav lje nje bo lez ni di hal. Stro kov no izpo - pol nje va nje za ma gi stre far ma ci je v letu 2019; 2019; Ljub lja na. Ljub lja na: Le kar niš ka zbor ni ca Slo ve ni je; c2019. p. 18−21. 9. Mad jar B. Aler gij ski ri ni tis: gra di vo za ma gi stre far ma ci je. Ljub lja na: Le kar niš ka zbor ni ca Slo ve ni je; 2015 10. Meo lic S. Aler gij ski ri ni tis. Zbir ka knji žic za zdrav je. Ljub lja na: Gla xo Smith Kli ne. 11. Škr gat S. Bol nik z ast mo v am bu lan ti dru žin ske ga zdrav ni ka. In: Ko šnik M, ed. Os no ve kli nič ne aler go lo gi je in ast me. Pouk bol ni ka z ast mo: Uč na de lav ni ca. Ljub lja na: Aler go loš ka in imu no loš ka sek ci ja Slo ven ske ga zdrav niš ke ga druš tva; c2018. p. 91−101. 12. Šuš ko vič S. Pre va len ca in kli nič ne zna čil no sti ast me pri odra slih v Slo ve ni ji. Ljub lja na: As tra Ze ne ca; 2009. 13. Šuš ko vič S, Škr gat Kri stan S. Ast ma. In: Ko šnik M, ed. In ter na me di ci na. Ljub lja na: Lit te ra pic ta; 2011. p. 397−407. 14. Škr gat S. Pri po ro či la za obrav na vo bol ni ka s kro nič no ob struk tiv no pljuč no bo lez ni jo na pri mar ni in spe cialistični pul mo loš ki rav ni v Slo ve ni ji. Zdrav Vestn. 2016; 85: 693−706 15. Ko šnik M. Sa moz drav lje nje ast me. In: Šuš ko vič S, Ko šnik M, Šor li J, eds. Ast ma. Gol nik: Kli ni ka za pljuč ne bolezni in aler gi jo Gol nik; 2000. p. 103. 16. Biz jak M. Ato pij ski der ma ti tis. In: Ko šnik M, ed. Os no ve kli nič ne aler go lo gi je in ast me. Pouk bol ni ka z astmo: Uč na de lav ni ca. Ljub lja na: Aler go loš ka in imu no loš ka sek ci ja Slo ven ske ga zdrav niš ke ga druš tva; c2018. p. 65−71. 17. Dra goš V. Ato pij ski der ma ti tis-so dob no zdrav lje nje. Farm Vestn. 2006; 5: 96−9. 18. Dra goš V. Ato pij ski der ma ti tis. In: Ber nik Go lu bi ć Š, ed. Pre poz na va nje in zdrav lje nje spre memb na ko ži: zbornik pris pev kov. Stro kov no iz po pol nje va nje ma gi strov far ma ci je v letu 2012: 2012; Ljub lja na. Ljub lja na: Le kar niška zbor ni ca Slo ve ni je; c2012. p. 41. 19. Scott AS. Ato pic der ma ti tis and dry skin. In: Be rar di RR, Fer re ri SP, Hume LA et al, eds. Hand book of nonpres - crip tion drugs. An in te rac ti ve ap proach to self-care. 16th ed. Was hing ton (DC): Ame ri can Phar ma cits As socia - tion; c2009. p. 627−42. 20. Šmuc Ber ger K. Ato pij ski der ma ti tis in pre grad na funk ci ja ko že-po men pri mer ne nege ko že. In: Pla nin šek Ručigaj T, Lun der T, Ko šnik M, eds. Zbor nik se stan ka: Aler gij ske bo lez ni ko že; 2010 Feb 12–13; Ptuj. Gol nik: Uni ver zi tet na kli ni ka za pljuč ne bo lez ni in aler gi jo; c2010. p. 52−6. 21. Vo grin K. Ato pij ski der ma ti tis in zdrav lje nje. Le kar niš tvo. 2018; 46 (1): 14−9. 22. Zu ber bier T, Abe rer W, Ase ro R, et al. The EAACI/GALEN/EDF/WAO Gui de li ne for the de fi ni tion, clas si fi cation, diag no sis and ma nag ment of ur ti ca ria. Al lergy. 2018; 73 (7): 1393–414 23. Zi darn M. Di le ma na ur gen ci: Ur ti ka ri ja ali ana fi lak si ja? In: Ko šnik M, Mar čun R, eds. Zbor nik se stan ka: Urtikarija v vsak da nji prak si; 2015 Apr 10; Ljub lja na. Ljub lja na: Aler go loš ka in imu no loš ka sek ci ja Slo ven ske ga zdravniš - ke ga druš tva; c2015. p. 4−5. 24. Fa rič Tuš V. Raz lič ni pri sto pi za ob vla do va nje zna kov in simp to mov aler gij – sve to va nje v le kar ni. In: To mašič T, ed. Aler gi je: Stro kov no iz po pol nje va nje s po droč ja far ma ci je; 2018 Jun 13, 14, 21; Ljub lja na. Ljub lja na: Fa kul te ta za far ma ci jo; c2018. p. 66−7. 25. Ko pač P. Anam ne za preob čut lji vo sti za pe ni ci lin. In: Ko šnik M, ed. Ak tual ne teme v aler go lo gi ji: Zbor nik sestanka; 2011 Apr 16; Ljub lja na. Gol nik: Uni ver zi tet na kli ni ka za pljuč ne bo lez ni in aler gi jo; c2011. 26. Żukie wicz-Sobc zak WA, Wróblew ska P, Adamc zuk P, et al. Drugs as im por tant fac tors cau sing al ler gies. Postepy Der ma tol Aler gol 2015; 32 (5): 388−92. 31Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 31 27. Ko šnik M, Mu šič M, Zi darn M. Preob čut lji vost za zdra vi la. In: Ko šnik M, ed. Os no ve kli nič ne aler go lo gi je in ast me. Pouk bol ni ka z ast mo: uč na de lav ni ca. Ljub lja na: Aler go loš ka in imu no loš ka sek ci ja Slo ven ske ga zdrav - niš ke ga druš tva; c2018. p. 82−4. 28. Ko šnik M, Mu šič E. Aler gi ja za hra no. In: Ko šnik M, ed. Os no ve kli nič ne aler go lo gi je in ast me. Pouk bol ni ka z ast mo: uč na de lav ni ca. Ljub lja na: Aler go loš ka in imu no loš ka sek ci ja Slo ven ske ga zdrav niš ke ga druš tva; c2018. p. 58–61. 29. Ko šnik M, Glav nik V, Ve sel T, et al. Do go vor o obrav na vi ana fi lak si je. Gol nik: Aler go loš ka in imu no loš ka sekcija Slo ven ske ga zdrav niš ke ga druš tva; 2015. p. 32 32 Na ta ša Pi šek Kako sve to va ti pri sa moz drav lje nju aler gij v le kar ni? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 32 Svet la na Vu jo vi ć1 Ka te ra zdra vi la se ne pri po ro ča jo v so ča sni te ra pi ji pri bol ni ku z glav ko mom? WhichMedicinesAreNotRecommendedinConcomitantTherapy inGlaucomaPatients? iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: glav kom ši ro ke ga za kot ja, glav kom oz ke ga za kot ja, in trao ku lar ni tlak, vid ni ži vec, sim pa to mi me ti ki, an ti ho li ner gi ki, kor ti ko ste roi di Glavkomjeskupinaočesnihbolezni,kipovzročijonapredujočookvarovidnegaživcana mestu,kjertaizstopiizočesa.Obokvarividnegaživcapridedoizpadovvvidnempolju. Jedruginajpogostejšivzrokslepotenasvetu.Zaradineopaznegapotekaboleznipolovi- caobolelihneopazipojavabolezni.Edenodglavnihdejavnikovtveganjajevisokočesni tlak.Vsakopovišanjeočesnegatlakaza1mmHgjepovezanoz10%povečanimtveganjem zanapredovanjeoziromakonverzijoočesnehipertenzijevglavkom.Včlankusooprede- ljenazdravilaoziromaskupinezdravil,kizaradisvojegamehanizmadelovanjapovzroča- jodvigočesnegatlakainposledičnozvečajomožnostzanastanekglavkomaalipaposlabšajo žeobstoječiglavkomodprtegazakotja,oziromapovzročajozapiranjekotapribolnikih, kisodovzetnizaglavkomzaprtegazakotja.Spregledompovzetkovznačilnostizdravil jepripravljentabelaričenpregledtehskupinzdravil,kontraindikacij,opozorilinneže- lenihučinkov.Pritehzdravilihjetreba,zlastiprikroničniterapijiinpridoločenihsku- pinahbolnikov,imetivmislihtodejstvoinbitipozorennamožnemotnjevidatermed zdravljenjemrednospremljatiočesnitlak. ABStrAct KEY WORDS: wide (open)-an gle glau co ma, nar row (an gle-clo su re) glau co ma, in trao cu lar eye pres su re, op tic ner ve, sympat ho mi me tics, an tic ho li ner gics, cor ti co ste roids Glaucomaisagroupofeyediseases,whichcausesprogressivedamagetotheopticner- veontheareawhereitprotrudesfromtheeye.Itisthesecondmostcommoncauseof blindnessintheworld.Duetotheimperceptiblecourseofthedisease,halfofglauco- masremainundetected.Oneofthemainriskfactorsofthediseaseisahighintraocular pressure.Everyincreaseofintraocularpressureof1mmHgincreasestheriskofprogres- sionorconversionofeyehypertensionintoglaucomafor10%.Thearticlepresentsme- dicines,whichincreaseeyepressureandtheriskofglaucomaonset,ortheyworsenan existingopenangleglaucoma,becauseoftheirmechanismofaction,andothers,which causeclosureofangleinpatientssusceptibletotheangle-closureglaucoma.Asummary ofproductcharasteristicsprovidesatabularreviewofthesegroupsofmedicines, 1 Svet la na Vu jo vi ć, mag. farm., Le kar na Slo ven ske voj ske, Mi ni strs tvo za obram bo, Voj ko va ce sta 55, 1000 Ljub lja na; svet la na vu jo vic @ya hoo.com 33Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 33–51 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 33 zennepotekasimetrično.Zatojepomemb- no,dasebolezenodkrijedovoljzgodaj,da sepreprečihudaokvaraoz.popolnaizgu- bavida(2, 3). Dejavnikitveganjazanastanekprimar- negaglavkomaodprtegazakotjaso(2): • starost(po40.letustarostijezavsakoleto tveganjepovečanoza4%oz.za 26%na desetletje), • IOT(višjiIOTjepovezansprevalencoin incidencoglavkoma;9%na1mmHg), • rasa(večjetveganjepriafrokaribskiinla- tinoameriškipopulaciji), • dednost, • psevdoeksfoliacija(11,2%večjetveganje zaglavkomodprtegazakotja), • centralnadebelinaroženice(kjerjerože- nicatanjšaza40µm,do40%večjetvega- njezarazvojglavkomaodprtegazakotja), • kratkovidnost, • perfuzijskitlakočesa, • ostalebolezniinstanja:sladkornabole- zen,hipertenzija,migrena,Raynauldov sindrom. Jemedvodilnimivzrokinepovratneslepo- tenasvetu.MedEvropejci,starimi40–89 let,jihzaprimarnimglavkomomodprtega zakotjazboli2,4%.Bolezensstarostjona- rašča (pri 80 letih4,3%).Od zbolelih za glavkomomjih5–10%oslepinaobeoče- si(2, 3). ČesepodatkiprenesejonaSlove- nijo,jezbolelozaglavkomom22.729oseb starosti40–90let,odtehjenajmanj1.136 slepihnaobeočesi.Privečkot50%oseb glavkomniodkrit(4). Leta2015jebilo57,5 milijonovljudinasvetuzglavkomomod- prtegazakotja.Številonajbidoleta2020 naraslona65,5milijonov(6). 34 Svet la na Vu jo vi ć Ka te ra zdra vi la se ne pri po ro ča jo v so ča sni te ra pi ji pri bol ni ku z glav ko mom? contraindications,warningsandsideeffects.Whenthesemedicinesareused,especially withchronictherapyandincertaingroupsofpatients,weneedtokeepthatfactinmind andbealerttosymptomssuchasvisualimpairments.Furthermore,weshouldalsomo- nitorintraocularpressureduringthetherapy. Uvod Glav kom Opredelitev Glavkomjeskupinaočesnihbolezni,ki pov- zročijonapredujočookvarovidnegaživca namestu,kjertaizstopiizočesa.Obokva- rividnegaživcapridedoizpadovvvidnem polju.Tiizpadiostanejodolgoneopaženi, sajsepojavijoobsrediščuvidnegapoljain zatoneposlabšajoostrinevida.Kadarod- mrejovsavlaknavidnegaživca,pridedosle- pote.Glavkomjedruginajpogostejšivzrok slepotenasvetu.Zaradineopaznegapote- kaboleznipolovicaobolelihneopazipoja- vabolezni(1, 2). Vzrokzanastanekglavkoma Vsprednjemdeluočesakrožiprekatna vod- ka,zaradikateresevočesuvzpostavido- ločennotranjitlak.Prekatnavodkavmajh- nihkoličinahnastajavočesuinizočesa odtekaskozimikroskopskomajhnekanalč- kevočesnemzakotju(kotmedšarenicoin roženico).Zavzdrževanjezaokozdravega očesnega tlaka (intraokularni tlak, IOT) mora izočesaodtečienakakoličinapre- katnevodke,kotnastane.Čeizočesasko- zikanalčkevzakotjuodtekamanjšakoli- činaprekatnevodke,seočesnitlakzvišain povzročipoškodbovidnegaživca(2). Vrsteglavkomov Pri mar ni glav kom od pr te ga za kot ja Jenajpogostejšaoblikaglavkoma.Skozika- nalčkevodprtemzakotjuneodtekazadost- nakoličinaprekatnevodke.Bolezenpote- kapočasi, brezbolečin in težav zvidom (kroničnaoblika).IOTsepostopnozvišuje inokvarjavidniživec.Pogostoizpadvid- nefunkcijenadomestidrugooko,čebole- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 34 Ia tro ge ni glav kom se kun dar no od pr te ga zakot ja Kortikosteroidi Dolgotrajno zdravljenje s kortikosteroidi lahkopovzročiakutnoalikroničnopovi- šanjeIOT.TveganjezapovišanjeIOTjeod- visnoodkemijskestrukture(jakosti)korti- kosteroida,odmerka,pogostostiodmerjanja, trajanjazdravljenjainnačinadajanja.Dru- žinskaanamneza,sladkornabolezen,krat- kovidnost,revmatoidniartritis,otroškoob- dobjealiobdobjestarostnikasodejavniki tveganja za t. i. steroidni odgovor. Korti- kosteroidi inducirajo spremembe v tra- bekularnemzunajceličnemmatriksu(gli- koproteini), kar pripelje do zmanjšanega odtekanjaočesnevodke(2). GlavniznakjezvišanjeIOT,kisepoja- vidvadošesttednovpozačetkuzdravljenja in se normalizira po koncu zdravljenja. Lahkopridedoedemaroženice,dolgotraj- nopaselahkopoškodujevidniživec. Stopnjaneželenihučinkovkortikoste- roidovnapovišanjeIOTjeodvisnatudiod načinaaplikacijezdravila.Kotjeizpostav- ljenovtabeli1,jenajvečjamožnostzapo- višanjeIOTinposledičnonastankaglav- komapritopikalnihzdravilihzaokularno uporabo,sledijosistemskazdravilaskor- tikosteroidiinnazadnjemmestuinhalacij- skiglukokortikoidi(6–10): • Priuporabitopikalnihzdravilskortiko- steroidizaokularnouporabo(očesne kap- ljice,mazila,intravitrealnivsadki)lahko pridepridolgotrajnemzdravljenjudo po- višanjaIOT. • Priuporabisistemskihkortikosteroidov jeprevidnostpotrebnazlastipridoločenih skupinahbolnikov(bolnikissladkorno boleznijo,otroci,starejši)pridolgotrajni uporabiinvisokihodmerkih.Nevarnost zanastanekglavkomajemanjšakotpri topikalnihočesnihpripravkih. • Priuporabiinhalacijskihglukokortikoi- dovjezaradiizrednomajhnesistemske absorpcijezelomajhnaverjetnost,dabi prišlodopovišanjaIOTinposledično glavkoma.Boljizpostavljenesodoločene skupinebolnikov(bolnikissladkornobo- leznijo,dednopredispozicijo,otrociinsta- rejši). Prizdravljenjuskortikosteroidijepriporo- čeno: • preduvedbokroničneterapijealiobvi- šanjuodmerkaobveznakontrolaIOT, • upoštevatistarostbolnikainpridružene bolezniterpreveriti,aliimabolnikdedno nagnjenostknastankuglavkoma, • očesnekapljiceinmazilaskortikosteroidi uporabljatinajvečdvatedna, • menjavaučinkovinezmanjmočnimkor- tikosteroidom. Glav kom za pr te ga za kot ja Prinekaterihočehješarenicaaliiris(del, kidoločabarvoočesa)zeloblizukanalčkom vzakotjuinoviraodtekanjeprekatnevod- ke.Okojemanjšeindaljnovidno,šarenica palahkopovsemprekrijekanalčkevzakot- ju,pričemerseIOThitroinmočnozviša. Vprimeruprimarnozaprtegakotaimajo bolnikianatomskonagnjenostkomenjene- mupojavu,prisekundarnemzaprtjukota papridedozaprtjakota (fibrovaskularna membranarasteprekokotaingazapre,ne- vrovaskularni glavkom), iatrogeni vzrok solahkodoločenazdravila,kipovzročijoza- piranjekota,npr.antiholinergiki. Pojaviseakutninapadssimptomi,kot sohudabolečinavočesuinokrognjega, glavobol, mavrični krogi okrog izvorov svetlobe,meglenvid,hudaočesnabolečina, včasih nastopi slabost z bruhanjem (11). Brezsimptomovakutneganapadapoteka 60%glavkomovzaprtegazakotja.Potreb- nojetakojšnjezdravljenje,kiprivečinipri- zadetihpopravivid.Čezzdravljenjemza- mudimo, je posledicanepovratnaokvara očesainposlabšanjevida. Pogostostprimarnegaglavkomazza- prtimzakotjem(angularnegaglavkoma)je 11-kratmanjšaodprimarnegaglavkoma zodprtimzakotjem(0,20%)(4). Glavkom 35Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 35 36 Svet la na Vu jo vi ć Ka te ra zdra vi la se ne pri po ro ča jo v so ča sni te ra pi ji pri bol ni ku z glav ko mom? zaprtegazakotjajepogostejšipriAzijcih, odprtegazakotjapapriEvropejcihinAfri- čanih.Leta2013je20milijonovljudivsta- rosti40–80letnasvetuzbolelozaglavko- momzzaprtimzakotjem(75%vAziji).Do leta2020najbitoštevilozraslona32mi- lijonov(11). Akut ni glav kom za pr te ga za kot ja, pov zro čen s far ma ko loš ko mi dria zo Širjenjezenicestopikalnimialisistemskimi zdravililahkopovzročizaprtjekotavoče- snemzakotju.Akutnastanjazaprtegakota selahkozgodijopribolnikih,kisobili zdrav- ljenissistemskimialilokalnimiočesnimi antiholinergikialisimpatomimetiki.Lah- kogrezazdravila,kiimajoantiholinergič- niučinekzaosnovnimehanizemdelovanja (npr.biperiden,tiotropij)alipanastopikot neželeniučinekzdravila(npr.anksiolitiki). Teoretičnolahkokaterokolipsihoaktivno zdravilovplivanazapiranjeočesnegakota, takodatanisokontraindiciranapriglav- komuzodprtimzakotjem. Sistemskazdravila,kipovzročijomidria- zoinzapiranjekota,sozdravilazantiholi- nergičnim-parasimpatolitičnim učinkom kotglavnimalineželenimučinkomzdra- vila,kotso: • inhalacijskibronhodilatatorji(tiotropij), • antidepresivi (selektivni zaviralci po- novnegaprivzemaserotonina,triciklič- niantidepresivi), • mišičnirelaksanti, • antiepileptiki(topiramat), • H1-antihistaminikistarejšegatipa(difen- hidramin), • uspavala(doksilamin)in • ostaliparasimpatolitiki. Antiholinergikisokompetitivniinhibitor- jivezavenaacetilholinskemuskarinskere- ceptorje(antimuskarinskiučinek).Muska- rinskireceptorjisenahajajotudivciliarnem telesuočesa.Posledicaantiholinergičnega delovanjanaočesujemidriaza.Povzročijo lahkoakutnoepizodoglavkomapribolni- kihzglavkomomzzaprtimzakotjem,kar je prikazanovtabelah2–10(11–13). Drugavečjaskupinasoα-adrenergični simpatomimetiki,npr.: • zdravilapriprehladu,gripi(npr.psevdo- efedrin,fenilefrin) • nosniinočesnidekongestivi(npr.ksilo- metazolin) Vežejosepredvsemnaα-adrenergičnere- ceptorjeinspodbujajosproščanjenorepi- nefrina,česarposledicajemidriaza.Podrob- nejesopredstavljenivtabeli11(13). ZAKLJUČeK Glavkomodprtegazakotjaostanevveliko primerihnediagnosticiran,doklernepride doženapredovaleokvarevidnegaživca.Pri zdravilih,kotsokortikosteroidi,kivpliva- jonapovišanjeIOT,moramoimetitoved- novmislihinpridolgotrajnemjemanjuali višanjuodmerkaopozoritibolnikanamo- rebitnemotnjevidamedzdravljenjemter spremljatiIOTpreduvedbozdravilinmed samimzdravljenjem. Prisimpatikomimetikihinantiholiner- gičnihzdravilihjetrebapoznatibolnikovo anatomskonagnjenostzaglavkomozkega zakotjateropozoritibolnike,najbodopozorni namožneneželeneučinke,kotso motnje vida,bolečinevočesuindrugesimptome, kisoznačilnizaakutnostanjeglavkoma zaprtega zakotja, ki je urgentno stanje voftalmologiji. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 36 37Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. Cven kel B. Glav kom. Ljub lja na: Oče sna kli ni ka Ljub lja na; 2012. 2. Eu ro pean glau co ma so ciety. Eu ro pean Glau co ma So ciety Ter mi no logy and Gui de li nes for Glau co ma, 4th Edition. 2017; 101 (5): 73–123. 3. Cven kel B. Ka ko vost v zdravs tvu/Smer ni ce za od kri va nje in zdrav lje nje glav ko ma. Zdrav Vestn. 2005; 47 (10): 559–62. 4. Cven kel B. Zdrav lje nje glav ko ma in suho oko. Zdrav vestn. 2016; 85 (4): 257–63. 5. Sklep o do lo či tvi te ra pevt ske sku pi ne za zdrav lje nje glav ko ma (2014). Urad ni list RS, št. 35/13; Do seg lji vo na: https://www.zzzs.si/zzzs/info/egradiva.nsf/0/30e85cf53f22603fc1257d58002055ab/$FILE/Sklep%20o%20dolo% C4%8Ditvi%20terapevtske%20skupine%20zdravil%20z%20lokalnim%20delovanjem%20za%20zdravljenje%2 0glavkoma.PDF 6. Ja cobs DS. Open-an gle glau co ma: Epi de mio logy, cli ni cal pre sen ta tion, and diag no sis. Up To Date [in ter net]. 2019 [ci ti ra no 2020 Jan 28]. Do seg lji vo na: https://www.up to da te.com/con tents/open-an gle-glau co ma-epi - de mio logy-cli ni cal-pre sen ta tion-and-diag no sis/ab stract/29 7. Gar be E, Le Lo rier J, Boi vin JF, et al. In ha led and na sal glu co cor ti coids and the risks of ocu lar hyper ten sion or open-an gle glau co ma. JAMA. 1997; 277 (9): 722–7. 8. Mitc hell P, Cum ming RG, Mac key DA. In ha led cor ti co ste roids, fa mily hi story, and risk of glau co ma. Oph talmology. 1999; 106 (12): 2301–6. 9. Gon za lez AV, Li G, Suis sa S, et al. Risk of glau co ma in el derly pa tients trea ted with in ha led cor ti co ste roids for chro nic airf low ob struc tion. Pulm Phar ma col Ther. 2010; 48 (2): 65–70. 10. Saag GK, Furst ED, Bar nes JP. Ma jor side ef fects of in ha led glu co cor ti coids. Up To Date [in ter net]. 2019 [ci tira - no 2020 Jan 28]. Do seg lji vo na: https://www.up to da te.com/con tents/ma jor-side-ef fects-of-in ha led-glu co - cor ti coids 11. Jen ni fer S Wei zer. An gle-clo su re glau co ma. Up To Date [in ter net]. 2020 [ci ti ra no 2020 Jan 28]. Do seg lji vo na: https://www.up to da te.com/con tents/an gle-clo su re-glau co ma/ 12. Su M, Mat hew Gold man. An tic ho li ner gic poi so ning. Up To Date [in te rent] 2020 [ci ti ra no 2020 Jan 28]. Do segljivo na: https://www.up to da te.com/con tents/an tic ho li ner gic-poi so ning 13. Mutch ler E, De ren dorf H. Drug Ac tions. Ba sic prin ci ples and the ra peu tic as pects. Medp harm Sci Pub. 1995. 799S; 124. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 37 38 Svet la na Vu jo vi ć Katerazdravilasenepriporočajov sočasniterapijipribolnikuz glavkomom? Ta be la 1. Pr e g le d zd ra vi l s  k or ti ko st e r oi di g le de n a ko n t ra in di ka ci je in o po zo ri l a pr i p o v i š a n em in tr ao ku la r n em tl a k u in g la v k o m u. A TC  – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic c he m ic al ), IO T  – in tr ao ku la r n i t la k. 39Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 40 Svet la na Vu jo vi ć Katerazdravilasenepriporočajov sočasniterapijipribolnikuz glavkomom? Ta be la 2 .P re gl ed a nt ih ol in er gi ko v/ pa ra si m pa ti ko lit ik ov g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em t la ku in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (z dr av ila , kj er je a nt ih ol in er gi čn i u či ne k os no vn i). A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic c he m ic al ), IO T – in tr ao ku la rn i t la k. 41Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: Ta be la 3 .P re gl ed H 1- an ti hi st am in ik ov , g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em t la ku in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (a nt ih ol in er gi čn i u či ne k se po ja vi k ot n ež el en i u či ne k) . A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic c he m ic al ), IO T – in tr ao ku la rn i t la k. 42 Svet la na Vu jo vi ć Katerazdravilasenepriporočajov sočasniterapijipribolnikuz glavkomom? Ta be la 4 .P re gl ed z dr av il za b ol ez ni s eč il, g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em t la ku in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (a nt ih ol in er gi čn i u či ne k se p oj av i k ot n ež el en i u či ne k) . A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic c he m ic al ), IO T – in tr ao ku la rn i t la k. 43Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: Ta be la 5 .P re gl ed a nt ie pi le pt ik ov , g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em t la ku in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (a nt ih ol in er gi čn i u či ne k se p oj av i ko t n ež el en i u či ne k) . A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al th er ap eu ti c ch em ic al ), IO T – in tr ao ku la rn i t la k, G A BA – γ- am in om as le na k is lin a (a ng l. γ- am in ob ut yr ic ac id ). 44 Svet la na Vu jo vi ć Katerazdravilasenepriporočajov sočasniterapijipribolnikuz glavkomom? Ta be la 6 .P re gl ed a nt ip ar ki ns on ik ov , g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em tl ak u in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (a nt ih ol in er gi čn i u či ne k se p oj av i ko t n ež el en i u či ne k) . A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al th er ap eu ti c ch em ic al ), IO T – in tr ao ku la rn i t la k, C O M T – ka te ho l- O -m et ilt ra ns fe ra za (a ng l. ca te ch ol - O -m et hy lt ra ns fe ra se ), D O PA – d ih id ro ks if en ila la ni n (a ng l. di hy dr ox yp he ny la la ni ne ). Ta be la 7 .P re gl ed a nt ip si ho ti ko v, g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em t la ku in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (a nt ih ol in er gi čn i u či ne k se p oj av i ko t ne že le ni u či ne k) . I O T – in tr ao ku la rn i t la k, A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic c he m ic al ).. 45Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 46 Svet la na Vu jo vi ć Katerazdravilasenepriporočajov sočasniterapijipribolnikuz glavkomom? Ta be la 8 .P re gl ed a nk si ol it ik ov /b en zo di az ep in ov , g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em t la ku in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (a nt ih ol in er gi čn i uč in ek s e po ja vi k ot n ež el en i u či ne k) . A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic c he m ic al ). Ta be la 9 .P re gl ed a nt id ep re si vo v, g le de n a ko nt ra in di ka ci je in o po zo ril a pr i p ov iš an em in tr ao ku la rn em t la ku in g la vk om u z za pr ti m z ak ot je m (a nt ih ol in er gi čn i u či ne k se p oj av i ko t n ež el en i u či ne k) . I O T – in tr ao ku la rn i t la k, S SR I – s el ek ti vn i z av ira lc i p on ov ne ga p riv ze m a se ro to ni na (a ng l. se ro to ni n- se le ct iv e re up ta ke in hi bi to rs ), G A B A – γ- am in om as le na ki sl in a (a ng l. γ- am in ob ut yr ic a ci d) . 47Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 48 Svet la na Vu jo vi ć Katerazdravilasenepriporočajov sočasniterapijipribolnikuz glavkomom? Ta be la 1 0. Pr eg le d ne ka te rih o st al ih z dr av il, k i v pl iv aj o na m id ria zo in p ov iš an je in tr ao ku la rn eg a tl ak a. A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic ch em ic al ), IO T – in tr ao ku la rn i t la k, N M D A – N -m et il- D -a sp ar ta t, V EG F – ži ln i e nd ot el ni ra st ni d ej av ni k (a ng l. va sc ul ar e nd ot he lia l g ro w th f ac to r) . 49Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 50 Svet la na Vu jo vi ć Katerazdravilasenepriporočajov sočasniterapijipribolnikuz glavkomom? Ta be la 11 .P re gl ed α -a dr e n er gi čn ih s im pa ti ko m i m e t i k ov , g le de n a ko n t ra in di ka ci je in o po zo ri l a pr i p o v i š a n em in tr ao ku la r n em tl a k u in g la v k o m u z  za pr ti m z a k ot je m . A TC – a na to m sk o- te ra pe vt sk o- ke m ič na (a ng l. an at om ic al t he ra pe ut ic c he m ic al ), A SA – a ce ti ls al ic iln a ki sl in a (a ng l. ac et yl sa lic yl ic a ci d) , O Ž S  – os re d n ji ži vč ni s i s te m , N A  – n o r a d re na lin . g la v k o m a 51Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 52 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 52 Ana Sker lov nik1 An tiok si dan ti – ka te ri za res de lu je jo in ka te re je smi sel no pri po ročati? Antioxidants –WhatReallyWorksandWhatIsReasonable toRecommend? iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: an tiok si dan ti, ra di ka li, vi ta min C, vi ta min E, koen cim Q10, fla vo noi di Pomembnosejezavedati,daimajoradikaliintudiantioksidantidvojnonaravo –oboji solahkotakokoristnikotškodljivi.Kadarjenašorganizemzdrav,mrežaantioksidantov vtelesusprotiučinkovitoodstranjujemorebitnepresežnekoličineradikalov.Obdoloče- nihbolezenskihstanjihinfizičnih,psihičnihalidrugihobremenitvahterpristarejših, kozačnesintezatelesulastnihantioksidantovupadati,pajesmiselnanjihovaobčasna dodatnauporaba.Česeodločimozauživanjeantioksidantov,imajoprednosttistipriprav- ki,kivsebujejokombinacijofiziološkihantioksidantov(npr.vitaminC,vitaminE,koencim Q10),sajtidelujejokotmrežamedsebojnopovezanihreducentov,kijocelicaneprestano ob- navlja. ABStrAct KEY WORDS: an tio xi dants, ra di cals, vi ta min C, vi ta min E, coenzy me Q10, fla vo noids Itisimportanttoobservethatbothradicalsandantioxidantsaredualinnature:theycan bothbebeneficialandharmful.Whenourbodyishealthy,anantioxidantnetworkinthe bodypromptlyandeffectivelyremovesanyexcessamountsoffreeradicals.Occasional useofantioxidants,however,isreasonableinthecaseofcertainmedicalconditions,physi- cal,psychologicalorotherstresses,andespeciallyintheelderly,inwhichthenatural synthesisofendogenousantioxidantsbeginstodecline.Whenoptingforadditionalan- tioxidants,thepreparationsthatcontainacombinationofphysiologicalantioxidants(e.g. vitaminC,vitaminE,coenzymeQ10)arepreferred,sincetheyfunctionasanetworkof interconnectedreducingagentsconstantlybeingrenewedinthecell. 1 Ana Sker lov nik, mag. farm., Ko roš ka le kar na, Ob Suhi 9, 2390 Rav ne na Ko roš kem; ana.sker lov nik@gmail.com 53Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 53–8 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 53 AntioKSidAnti in rAdiKALi ra di ka li Radikalisospojinezenimalivečneparni- mielektroninazunanjielektronskiovojni- ci,karjihnaredikemijskozeloreaktivne. Vreakciji,znanikotoksidacija,prihajado hitregainnepredvidljivegaspajanjaradika- laskaterokolibližnjomolekulo(npr.zbe- ljakovinami,maščobami,sladkorjialinu- kleinskimikislinami).Pritemlahkonastane novaspojina,kiimapravtakolastnostra- dikalainlahkosprožinovoverižnoreakcijo. Radikalisolahkoendogeni(nastajajovte- lesupripresnovikisika,fagocitozi,apopto- zi,koagulaciji,hipoksijiitd.)alieksogeni(ci- garetnidim,zdravila,prehrana,pesticidi, ozon,ultravijoličnosevanjeitd.).Radikali, kinastajajovtelesu,nisovednonujnoško- dljivizaorganizem.Vnekaterihfizioloških procesihinceličnihfunkcijahlahkodelu- jejotudikotobveščevalnemolekule(1). An tiok si dan ti Antioksidant jevsakasnov,kilahkoprepre- či,upočasnializavreoksidacijodrugemo- lekule.Antioksidantivreakcijahzradikali nudijovodikovatomalielektron,stempa reaktivenradikalpretvorijovmanjreakti- venradikalalinereaktivniprodukt.Pri tem seantioksidantpretvorivstabilenradikal, kivečinomanisposobennadaljevatioksi- dacije(3). An tiok si dan ti – kdaj in ka te ri? Vtelesudelujezelodobersistemantioksi- dativnezaščite.Vsebujenamrečštevilnean- tioksidanteznajrazličnejšimistrukturami inmehanizmidelovanja,kisoprisotnisko- rajpovsodvtelesu.Pravtakosejerazvila mrežaantioksidantov –obnovljivihantiok- sidantov,vkateriposamezenantioksidant obnovi oksidiranega predstavnikamreže (npr.vitaminCobnovivitaminE). Telesulastniantioksidanti(encimiin drugebeljakovine,koencimQ10,sečnaki- slina,lipojskakislina,melatonin)sonaju- činkovitejši,sajsenjihovakoncentracijapri- lagaja potrebamorganizma. Sepa s sta- rostjonastajanjenekaterihzmanjšuje(npr. koencimQ10),zatopostanejovseboljpo- membnieksogeniviri.Prieksogenihanti- oksidantih(vitaminE,vitaminC,vitaminA, flavonoidi)pajenašetelostalnoodvisno odnjihoveprisotnostivhrani,njihovere- sorpcijeizprebavilinodpresnove.Kadar jenašorganizemzdrav,mrežaantioksidan- tovvtelesusprotiteručinkovitoodstranju- jemorebitnepresežkeradikalov,zatodo- daten vnos s prehranskimi dopolnili ni potreben.Obdoločenihbolezenskihstanjih, fizičnihinpsihičnihalidrugihobremeni- tvahterpristarejših,kozačnenastajanjeen- dogenihantioksidantovslabeti,pajesmi- selnaobčasnauporabaantioksidantov(3). vi ta min c VitaminCjenajpomembnejšivodotopnian- tioksidantvtelesu(4).Rastlineinmnoge živaligalahkosintetizirajosameizgluko- ze,človekpajezaradiokvaregenazaen- cim,kikatalizirazadnjostopnjobiosinteze, odvisenodvitaminaC,kigadobimoshra- no.Čeželimovtelesuvesčasvzdrževati kar največjozalogovitaminaC,gamoramo dnevnozaužitipribližno200mg,česarpa zuživanjemuravnotežene,ssadjeminze- lenjavobogateprehranenitežkodoseči(3). PrimeriuporabevitaminaC: • Stres:VitaminCjeudeleženpriizločanju adrenalinaindrugihstresnihhormonov. Vnadledvičnihžlezahsenahajasorazmerno velikakoličinavitaminaC,kisepridol- gotrajnemstresumočnozmanjša. • Nosečniceindoječematere:VitaminC prehajaskoziposteljicozaktivnimtrans- portominnjegovakoncentracijavplodu jeobičajnoza50%višjakotvplazmima- tere.Pravtakoseizločatudivmaterino mleko. • Kadilci: Imajovprimerjavi znekadilci izrazitoznižanekoncentracijevitamina Cvplazmi,zatoimajopovečanopotrebo povitaminuC(približno250mg/dan)(4). 54 Ana Sker lov nik An tiok si dan ti – ka te ri za res de lu je jo in ka te re je smi sel no pri po ročati? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 54 • Boleznisrcainožilja:VitaminCzavira oksidacijolipoproteinovznizkogostoto (angl.low den sity li po pro tein, LDL)in stem aterosklerozo.Vraziskavahsodokazali, dasovišjeplazemskekoncentracijevita- minaCpovezanezredkejšimpojavljanjem srčnihobolenj, miokardnegainfarkta,an- gine pektorisinmožganskekapi. • Delovanjeprotirakavimobolenjem:Vi- taminCdokazanodelujeprotirakotvor- nimspojinam,kotjenitrozamin,kina- stajavreakcijahnitratovalinitritov,ki soprisotninpr.vhranialicigaretnem dimu(5).Ponekaterihraziskavahnajbi visoki iv. odmerki vitaminaC delovali prooksidativnonarakavecelice,vendar vplivvitaminaCnarakavecelicedanes šenidovoljpoznan(6). • Telesninapor:Antioksidantilahkoublažijo poškodbemišicinoksidacijobeljakovin, kinastanezaraditelesnevadbe(5). • Prehlad:Veljaprepričanje,davelikiod- merkivitaminaCpomagajopriprehladu ingripi,vendarkliničneraziskavetega ne potrjujejo(3).Opazilinisonitizmanjšanja tveganja za nastanek prehlada niti skrajšanjaprehlada.Vskupini,kijeraz- vilaprehlad,nibiloznačilnihrazlikvja- kostisimptomovmedljudmi,kisojema- livitaminC,intistimi,kiganiso(4). • Drugeokužbe:VitaminCsejeizkazalza uspešnega pri odstranitvi He li co bac ter pylo ri vželodcu.Pravtakosejeizkazal zaučinkovitegaprilokalnemzdravljenju okužbezvirusomHer pes sim plex (5). • Kolagen:VitaminCjekofaktorvsajosmih encimov,kisodelujejoprinastajanjuko- lagena.Kolagen,kinastanevodsotnosti askorbata,netvoripravilnihvlaken,kar povzročislaboceljenjeraninkrhkostžil- nihsten(3). • Koža:Obnanosunakožozmanjšaškodlji- veučinkeultravijoličnegasevanja,spod- bujasintezokolagenainzmanjšujenasta- janjegubterpigmentacije.Uporabavkoz- metičnih pripravkihjesmiselna,glavna težavapritempajenjegovastabilnost(4). • Moškaneplodnost:UporabavitaminaC sejeizkazalazakoristnopripreprečeva- njupoškodbsemenskeDNKinstempri preprečevanju moške neplodnosti, saj vplivanaencim,kipovzročafragmenta- cijoDNK(7). • Sepsa:VzadnjemčasusevitaminCupo- rabljatudikotterapevtskosredstvopri zdravljenjusepse.Njegovafiziološka vlo- gaprisepsije,dazmanjšujeoksidativni stresinvnetje,povečasintezovazokon- striktorjevterizboljšadelovanjeimunskih celic.Trenutnopotekavečjarandomizi- rananadzorovanaraziskavazapotrditev tehugotovitev(10). vi ta min e Jeantioksidantvlipofilnihokoljihcelice (3). Preprečujeoksidacijolipidov,kisobistve- nasestavinaceličnemembrane(8).Vhrani ješirokozastopan(bogatvirsorastlinska olja), zato je njegovo pomanjkanje zelo redko(1).Evropskaagencijazavarnosthra- ne(angl.Eu ro pean Food Sa fety Aut ho rity, EFSA) določa 300mg kot najvišji spre- jemljiviodmerek,kigazdravaodrasla ose- balahkozaužijevsakdanbreztveganjaza zdravje(9). PrimeriuporabevitaminaE: • PomanjkanjevitaminaE:Doznatnega izčrpanjazalogpridešeleprinezadost- niabsorpcijimaščobizčrevesja,priro- jenihnapakahvpresnoviinpribolez- nih, ki prizadenejo tvorbo žolča (npr. cističnafibroza).Pojavijosepoškodbe živčevja,okvaremrežniceineritrociti nenormalnihoblik,karlahkopreprečimo zvisokimiperoralnimiodmerkiα-toko- ferola (3). • Novorojenčki:Vredkihprimerihlahko pridedohemolitičnegasindromanedo- nošenčkov,kigazdravimozα-tokofero- lom(3). • Boleznisrcainožilja:VitaminEzaviraok- sidacijoLDLinstemščitipredrazvojem ateroskleroze. 55Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 55 • Nevrodegenerativnebolezni:Epidemio- loškeraziskavesopokazale,danajbiviso- kiodmerkivitaminaEzmanjšalimožnost zanastanekAlzheimerjeveinParkinso- novebolezni. • Vnetnebolezni:Veniizmedraziskavsodo- kazali,davisokiodmerkiprirevmatoidnem artritisuzmanjšajovnetjeinbolečino,ne zmanjšajopatveganjazanastanekvnetja. • Kajenjeinonesnaženostzraka:Vitamin Enajbiščitilpredoksidantiindrugimi dražečimisnovmivvdihanemzraku. • Koža:UporabavitaminaEprekkožejo vlaži inščitipredpoškodbamizultra- vijoličnimi žarki,pravtakonajbideloval protinastankugub,zatosepogostoupo- rabljavkozmetičnihpripravkihzakožo. • Sladkornabolezentipa2:VitaminEima zaščitnovlogoprirazvojusladkornebo- leznitipa2.VisokiodmerkivitaminaE (900mg/dan)najbiizboljšaliodzivnost za inzulin.Pravtakopanajbiimelzaščitno vlogoprizmanjšanjuzapletovsladkorne bolezni(5). Koen cim Q10 KoencimQ10 aliubikinonsodelujevoksida- cijsko-redukcijskihreakcijahmitohondrijske dihalneverige.Človeškotelogasintetizira samo,vendarnjegovonastajanjesstarost- joupada(8).Niznano,alijeugodenučinek prehranskihdopolnilposledicaantioksida- tivnih lastnosti ali nadomeščanja ob po- manjkanjuendogenegakoencimaQ10.Mor- dagretudizakombinacijoobehučinkov(3). PrimeriuporabekoencimaQ10: • Boleznisrcainožilja:Dokazalisopozitiv- neučinkejemanjakoencimaQ10 posrčnem zastoju,okvarahsrčnihzaklopkinsrčnem popuščanju,sajpomagapriokrevanjutkiv poishemičnihpoškodbah(8).Kliničnera- ziskavesopravtakopokazale,dalahkodo- datekkoencimaQ10 znižakrvni tlak, iz- boljšaendotelijskofunkcijoinokrevanjepo obvodukoronarniharterij,opazilipasotudi zmanjšanjepogostostimigren(5). • Ateroskleroza:Kerjeprisotenvcelični membrani, varuje lipide pred peroksi- dacijo,polegtegapaobnavljavitaminE. Uporabajezatosmiselnapriljudehshi- perholesterolemijo(8). • Starost:Sstarostjoupadaendogenasin- tezakoencimaQ10,zatojenjegovododat- nouživanjesmiselno(5). • Zdravljenjesstatini:Statinilahkozmanj- šajosintezokoencimaQ10,kerimata sho- lesterolomskupendelbiosinteznepoti (8).Neželeniučinkistatinov,kotsomio- patija,mialgijainrabdomioliza,selah- koizboljšajozdodatkomkoencimaQ10 (5). Fla vo noi di Flavonoidisovrastlinskemsvetuširokoza- stopani,znanihjevečkot10.000spojin(3). Najboljši vir flavonoidov v prehrani so sadje,zelenjava,zeleničajintemnačoko- lada.Čepravzačlovekanisoesencialni,so zazdravjezelokoristni.Epidemiološkera- ziskavesopokazale,dasflavonoidiboga- taprehranapodaljšaživljenjeinzmanjša tveganjezaboleznisrcainožiljaterrakava obolenja.In vi tro soflavonoidizeloučinko- vitiantioksidanti,pozitivniučinkivtelesu pasonajverjetnejerezultatdrugihmeha- nizmovdelovanja(vplivnamnogeencime inreceptorje)(5). Primeriuporabeflavonoidov: • Protivnetnodelovanje:Epidemiološke ra- ziskavesopokazale,dajepriljudeh,ki uživajohrano,bogatossadjeminzelenja- vo,prisotnanižjaravenvnetnihkazalcev. • Imunskisistem:Kvercetinimaučinekna mnogeceliceimunskegasistema,prav tako pa vpliva na izločanje histamina. Veniizmedmanjšihraziskavsejeizka- zalzaučinkovitegaprizdravljenjualergij- skegarinitisa,insicervoblikinosnega pršila. • Srceinožilje:Nekateriflavonoidiins fla- vonoidi bogatahrana so se izkazali za učinkoviteprizmanjševanjutveganjaza boleznisrcainožilja.Ugodnodelujejopri 56 Ana Sker lov nik An tiok si dan ti – ka te ri za res de lu je jo in ka te re je smi sel no pri po ročati? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 56 hipertenziji (kvercetin, čokolada), iz- boljšajoendotelijskofunkcijo(čokolada, zeleni čaj, borovnice), znižajo koncen- tracijoLDLvplazmi (zeleničaj,sojine beljakovine),znižujejoplazemskokoncen- tracijoglukoze,trigliceridovinholeste- rola(proantocianini)terzavirajoagregaci- jotrombocitov(grozdnisok,kakav,rdeče vino). • Kognitivnefunkcije:Kliničneraziskave sopokazale,daprehrana,bogatasflavo- noidi(vino,čokolada,grozdnisok,borov- niceitd.),izboljšakognitivnefunkcije. • Debelostinsladkornabolezen:Sflavonoi- dibogatahranajepovezanazmanjšim pridobivanjem telesne teže. Zeleni čaj poveča termogenezo in zmanjšuje tek. Kakavzmanjšujeinzulinskorezistenco. Resveratrolizboljšaglikemičninadzorin občutljivostnainzulin.Flavonoidideluje- jozaščitnoprirazvojusladkornebolezni. • Delovanjeprotirakavimobolenjem:Ve- činaepidemiološkihraziskavjepokazala, dahrana,bogatasflavonoidi,zmanjšuje tveganjezarakapljuč,prostateindanke (5). ZAKLJUČeK Boljpomembnoodtega,kako»močan«oz. »učinkovit«jeantioksidant,jedejstvo,dade- lujeob»pravemčasunapravemmestu«. Če seodločimozauporaboantioksidantov, imajoprednostpripravki,kivsebujejokom- binacijofiziološkihantioksidantov.Smisel- nost uporabe različnih antioksidantov je vtem,dasevtelesuporazdelijorazličnoin stemlahkodelujejonavečmestih.Posa- meznegaantioksidantanismiselnouživati vsakodnevnodaljšičas,sajsevtelesulah- kovzpostavijopresnovnepoti,kiganare- dijoneučinkovitega.Pravtakonismiselno uživativisokihodmerkovantioksidantov, saj sozamnogeugotovili,davvišjihodmer- kihdelujejoprooksidativno –torejravno nasprotno,kotbiželeli(3). 57Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 57 LiterAtUrA 1. Medi ć-Ša rič M, Bu hač I, Bra da man te V. Vi ta mi ni in mi ne ra li, re sni ce in pred sod ki. Ptuj: In obs me di cus; 2002. p. 295–320. 2. Sio mek A. NF-κB sig na ling path way and free ra di cal im pact. Acta Bioc hi mi ca Po lo ni ca. 2012; 59 (3): 323–31. 3. Pe čar S, Mrav ljak J. Šu mi živ lje nja ali ra di ka li in dru ge reak tiv ne sno vi v te le su. Ljub lja na: Slo ven sko far ma - cevt sko druš tvo; 2015. p.138–98. 4. Roz man B, Gaš per lin M. Vi ta min C in nje go vi de ri va ti v far ma cevt skih in koz me tič nih iz del kih. In: Pre hranska do pol ni la I: Mi ne ra li in vi ta mi ni. Ljub lja na: Fa kul te ta za far ma ci jo; 2009. p. 77–84. 5. Combs GF, Mc Clung JP. The vi ta mins, fun da men tal as pects in nu tri tion and health, 5th ed. Mas sac hu setts: Aca de mic Press; 2017. p. 208–493 6. Co sta Ca ritá A, Fon se ca-San tos B. Vi ta min C: One com pound, se ve ral uses. Ad van ces for de li very, ef fi ciency and sta bi lity. Na no me di ci ne: NBM. 2020; 24: 102–17. 7. Ili ć BS, Ko la re vi ć A, Koci ć G. As cor bic acid as DN ase I in hi bi tor in pre ven tion of male in fer ti lity. Bioc hem Biophys Res Com mun. 2018; 498 (4): 1073–77. 8. Ja neš D. Koen cim Q10 in vi ta mi ni, top ni v li pi dih – vir več ne mla do sti? In: Pre hran ska do pol ni la I: mi ne ra li in vi ta mi ni. Ljub lja na: Fa kul te ta za far ma ci jo; 2009. p. 122–38. 9. Over view on to le rab le up per in ta ke le vels as de ri ved by the scien ti fic com mit tee on food (SCF) and the EFSA pa nel on die te tic pro ducts, nu tri tion and al ler gies (NDA), 4 ed.; 2018 Sept; EFSA; 2018. 10. Kas hi ou ris MG, L’Heu reux M, Cab le CA. The emer ging role of vi ta min C as a treat ment for sep sis. Nu trients. 2020; 12 (2): 292. 58 Ana Sker lov nik An tiok si dan ti – ka te ri za res de lu je jo in ka te re je smi sel no pri po ročati? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 58 Si mo na Mi tro vič1, Ire na La vrič Štru kelj2, An dre ja Ču far3 der ma ti ki v ma gi stral ni re cep tu ri – po men iz bi re pra ve ma zil ne pod la ge DermalMagistralPreparation –HowtoChoosetheAppropriateExcipient iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: ma gi stral ni der mal ni pri prav ki, ma zil ne pod la ge, združ lji vost, sta bil nost Medmagistralnimipripravki,kisepripravljajovlekarnah,jenajvečdermalnih,prika- terihjezazagotavljanjestabilnostiinučinkovitostiključnegapomenaizbiramazilnepod- lage.NeustrezendisperznisistemalipHmazilnepodlagelahkopovzročinezdružljivosti in/alirazpadvgrajeneučinkovineinstemneučinkovitostpripravka.Priizbirisestavin magistralnegazdravilapasozdravnikiinfarmacevtiomejenitudinaučinkovineinpod- lage,kijihjedovoljenopredpisovativbremeobveznegazdravstvenegazavarovanja,saj sovnasprotnemprimerumagistralnazdravilasamoplačniška.Vprispevkusopredstavlje- neoficinalneinindustrijskoizdelanemazilnepodlageinstrokovnoutemeljenekombi- nacije,kisoskladnesPraviliobveznegazdravstvenegazavarovanja.Predstavljenisotudi primerimagistralnihpripravkovznekaterimipogostouporabljenimiučinkovinami. ABStrAct KEY WORDS: der mal ma gi stral for mu lae, ex ci pients, com pa ti bi lity, sta bi lity Amongmagistralpharmacypreparationsmostofthemaredermal.Thechoiceoftheap- propriateexcipientiscrucialtoensurestabilityandeffectivenessofthesepreparations. ChoosinganinappropriatedispersesystemorexcipientpHcancauseincompatibilities and/ordecompositionoftheactiveingredientandthustheineffectivenessofpreparation. However,whenchoosingthecomponentsofamagistralpreparation,doctorsandphar- macistsarealsolimitedtotheactivesubstancesandexcipientsthatarereimbursedby healthinsurance,otherwisethepatientsshouldpaythemoutofpocket.Thearticlepre- sentsofficialandindustrialexcipientsandjustifiedcombinationswithactivepharma- ceuticalsubstancesthatalsocomplywiththeRulesofCompulsoryHealthInsurance. Examplesofmagistralpreparationswithsomecommonlyusedactivepharmaceutical ingredientsarealsoincluded. 1 Si mo na Mi tro vič, mag. farm., Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Le kar na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na, si mo na.mi tro vic @kclj.si 2 Ire na La vrič Štru kelj, mag. farm., Le kar na bol ni šni ce dr. Pe tra Dr ža ja, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Vod ni ko va ce sta 62, 1000 Ljub lja na 3 dr. An dre ja Ču far, mag. farm., Le kar na Uni ver zi tet ne ga kli nič ne ga cen tra Ljub lja na, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na; Ka te dra za so cial no far ma ci jo, Fa kul te ta za far ma ci jo, Uni ver za v Ljub lja ni, Voj ko va ce sta 7, 1000 Ljub lja na; Ke mo far ma ci ja d. d., Ce sta na Brdo 100, 1000 Ljub lja na; 59Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 59–63 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 59 Uvod Poltrdnidermalnipripravkipredstavljajo največjideležmedmagistralnimipriprav- ki,kijihnapodlagizdravniškihreceptovpri- pravljamovlekarnah (1).Osnovapripoltrd- nihpripravkihsomazilnepodlage.Največ magistralnihpripravkovzavzemarazredče- vanjekortikosteroidovinpripravanegoval- nihkremalimazil,kjervmazilnepodlage vgrajujemoolja.Odmazilnihpodlagsenaj- večpredpisujejoamfifilnepodlage. Kakovostvlekarniizdelanihdermalnih pripravkovzagotavljamozuporabokako- vostnihsestavininizdelavopopredpisanih postopkih in upoštevanju dobrih praks. SkladnozzahtevamiZakonaolekarniškide- javnostimorajolekarnezapripravomagi- stralnihzdraviluporabljatiučinkovine,ki ustrezajomonografijamEvropskefarmako- peje,alikadarsnovniopisanavposebni monografiji Evropske farmakopeje, dru- gimveljavnimfarmakopejam,inindustrij- skoizdelanazdravila (2).Dermalnipripravki spadajopretežnomednesterilnefarmacevt- skeizdelke,prikaterihmoramoobupošte- vanjuveljavnihsmernicdobreproizvodne praksemedizdelavozagotovitinizkomi- krobnoobremenitevkončnefarmacevtske oblike(skupnošteviloaerobnihmikroorga- nizmovnajveč102,skupnoštevilokvasovk in plesni največ 101, odsotnost bakterije Staphy lo coc cus au reus inPseu do mo nas ae ru - gi no sa)(3). Farmacevtjeodgovorenzakakovostma- gistralnegapripravkavesčasuporabe.Pri izdelavimoramobitipozorninaskladnost učinkovinspodlagointudinaskladnost učinkovinmedseboj,čejihjeveč.Nesklad- nostselahkokažekotvidnespremembepri- pravka(spremembetopnosti,kosmičenje, obarjanje,razpademulzij,rekristalizacija, obarvanje, spremembe reoloških lastno- sti),ševečkratpapridedoprikritihnesklad- nosti, ki lahko spremenijo učinkovitost zdravilneučinkovine.Takimneskladnostim semoramoizognitispoznavanjemlastno- stiučinkovininpodlag.Vprimeru,kodve zdravilniučinkovinimedsebojnistasklad- nialinistaskladnizenakomazilnopodla- go,moramopripravitiželenokombinacijo vdvehrazličnihmagistralnihpripravkih (eritromicin/sečnina,metronidazol/eritro- micin,eritromicin/tretinoin)(3). MAZiLne PodLAGe, Ki Se LAhKo PredPiSUJeJo v BreMe ZAvodA ZA ZdrAvStveno ZAvArovAnJe SLoveniJe ofi ci nal ne ma zil ne pod la ge po ve ljav nem do dat ku k evrop ski far ma ko pe ji – For mu la rium Slo ve ni cum Oficinalne podlage, v katere vgrajujemo zdravilneučinkovinealiznjimirazredču- jemogotovaglukokortikoidnamazilaali kreme,so:mazilozlanolinskimialkoholi, mazilozlanolinskimialkoholizvodo,hi- drofilnomazilo,hidrofilnomazilozvodo, neionskahidrofilnakrema,hidroksietilce- luloznigelinkarboksimetilceluloznigel. Vseomenjenepodlagejedovoljenopredpi- sovativbremeobveznegazdravstvenegaza- varovanja(4). in du strij sko proi zve de ne ma zil ne pod la ge za vgrad njo zdra vil nih učin ko vin Industrijskepodlageso:Belobaza,Linola-Fett NinLinolaoz.Linolapodlagezazdravlje- njeobolelekožepripsoriazi,ihtioziindi- skeratoziinzaonkološkepaciente,Basis cremeinExcipialpodlage(sšiframi,kijih določigeneralnidirektorzavodaznavodi- lom,kiseobjavinaspletnistranizavoda) zazdravljenjeobolelekožepripsoriazi,ih- tioziindiskeratoziinzaonkološkepacien- te (4). in du strij sko proi zve de ne ma zil ne pod la ge za raz red če va nje go to vih glu ko kor ti koid nih ma zil Zarazredčevanjegotovihglukokortikoidnih mazilselahkouporabljajo:Belobaza,Basis cremeinExcipialpodlagesšiframi,kijih 60 Si mo na Mi tro vič, Ire na La vrič Štru kelj, An dre ja Ču far der ma ti ki v ma gi stral ni re cep tu ri – po men … 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 60 določigeneralnidirektorzavodaznavodi- lom,kiseobjavinaspletnistranizavoda (4). neo fi ci nal ne ma zil ne pod la ge za vgrad njo zdra vil nih učin ko vin ali raz red če nje go to vih glu ko kor ti koid nih ma zil Neoficinalnemazilnepodlagezavgradnjo zdravilnihučinkovinalirazredčenjegoto- vihglukokortikoidnihmazilinkrem,prika- terihmorabitirecepturaizpisanavceloti, razenvprimerunaslednjihmazilnihpod- lag,kisoopredeljenevKodeksugalenskih izdelkovso:mazilnapodlagasholesterolom (Euceroloz.lat.ex ci piens cum cho le ste ro lo ali un guen tum cho le ste ro li), hladilno mazilo zolivnimoljem,hladilnomazilostekočim parafinominmazilnapodlaga –emoliens (lat.un guen tum emol liens)(4, 5). Oficinalne,neoficinalnealiindustrijsko proizvedenemazilnepodlageselahkopred- pisujejobrezzdravilneučinkovinelevpri- merih,čegrezazdravljenjeobolelekožepri psoriazi,atopijskemdermatitisu,kroničnih vnetnihdermatozah,ihtiozi,diskeratozi,če gapredpišealipredlagadermatolog,inza zdravljenjepoškodovanekožepriopeklinah inzaonkološkepaciente (4). nAČrtovAnJe derMALneGA MAGiStrALneGA ZdrAviLA v LeKArni Far ma cevt sko-teh no loš ke os no ve Zapravilnonačrtovanjepripravedermalne- gamagistralnegazdravilavlekarnijepo- trebnonatančnopoznavanjefizikalno-ke- mičnih lastnosti učinkovine in lastnosti mazilnepodlage. vpliv ph ma zil ne pod la ge na sta bil nost vgra je ne učin ko vi ne in nje no učin ko vi tost Delovanjeinstabilnostučinkovinevpri- pravkustavprvivrstiodvisnaodpHmazil- ne podlage.Odstopanja,kisovečjakot1,5-2pH enoti, negativno vplivajo na terapevtsko učinkovitostinstabilnostcelotnegamagi- stralnegapripravka. Kombinacijeučinko- vinsproblematičnokemičnostabilnostjo (npr. tretinoin, hidrokinon) inučinkovin zekstremnimpH-optimumom(eritromicin spH8;betametazon-17-valeratspH3,5–4,5; betametazondipropionatspH4–5)niso smiselne (6). nez druž lji vost učin ko vin z ma zil ni mi pod la ga mi in med se boj Dabiseizognilinezdružljivostiposamez- nihučinkovininmazilnihpodlag,jetreba upoštevatinaslednjapravila(6): • Kationskihučinkovin(amonijevekvartar- ne spojine – tenzidi, aluminijev klorid heksahidrat, lokalni anestetiki, antihi- staminiki,antimikotiki,antiseptikiipd.) nesmemokombiniratizanionskimiučin- kovinami inanionskimimazilnimipod- lagami,kivsebujejocetilstearilalkohol, natrijevlavrilsulfat,natrijevstearatipd. • Fenolnihučinkovin(salicilnakislina,re- sorcinol,fenol,hidrokinon),tanina,katra- nov,aluminijevegakloridainpovršinsko aktivnihučinkovinnesmemokombinira- tizmakrogolnimipodlagami(esteralieter polietilenglikola,polioksietilenglicerin- monostearatipd.). • Površinskoaktivnihučinkovinnesmemo kombinirati s hidrofobnimi podlagami emulzijskegasistemavodevolju(V/O). Pri me ri ma gi stral nih pri prav kov z iz bi ro us trez ne ma zil ne pod la ge Redčenjegotovegaindustrijskoizdelanega kortikosteroidnegamazilaalikreme Terapevtska učinkovitost magistralnega zdravila je odvisna od pravilnega izbora emulzijskegasistemainučinkovine.Čena- mestoučinkovineuporabljamoindustrijsko izdelanekortikosteroidnekremealimazi- lazučinkovinobetametazondipropionat,je bistvenegapomenazaredčenjepravileniz- bormazilnepodlage,kimoraimetipH4–5. Mazilnapodlagaizborazaredčenjehi- drofilnekortikosteroidnekremejeosnovna 61Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 61 krema(lat.cre mor ba sa lis spH5–6)inne- ionskahidrofilnakrema(lat.un guen tum no - nio ni cum aquo sum s pH 3–5). Optimalna mazilnapodlagazaredčenjehidrofobnih kortikosteroidnihmazilpastaosnovnahi- drofobnakrema(lat.cre mor ba sa lis hydrop - ho bi cus spH3,5–5)inmazilozlanolinskimi alkoholizvodo(lat.la nae al co ho lum aquo - sum spH3,5–5).Letakoizdelamostabil- nomagistralnozdravilo,kijeterapevtsko učinkovito,kersmozagotovilioptimalnipH za učinkovino betametazon in optimalni emulzijskisistem,kijeenakindustrijskoiz- delanemudermatiku (6). Sečnina5 %in10 %v hidrofilnialilipofilni kremi Sečninasejevpreteklostiuspešnoinvar- nouporabljalazazdravljenjerazličnihkož- nih težav velikega števila bolnikov (7). Sečninadelujevlažilnoinkeratolitično,zato seuporabljazazdravljenjeobolenj,zaka- terajeznačilnasuha,luščečasekoža,kot soihtioza,kserozainpsoriaza.Sečnina tudi pospešujeprodiranjevkožo,zatojolahko kombiniramozdrugimiučinkovinami,kot sokortikosteroidialiantimikotiki.Obtem imasečninazelomaloneželenihučinkov, njenavarnostinučinkovitostpasejedo- kazovalaskozistoletjauspešneuporabe. Vkoncentraciji5–10%seuporabljaza negosuhe,atopičnekože,20%zapoveča- njeprodiranjadrugihučinkovin,40%inveč pakotkeratolitikzaraztapljanjenohtov(6). Prodiranjesečninevkožojeodvisnood izbirepodlage.Izemulzijskihsistemov olja vvodi(O/V)prodirapočasiinenakomerno. Dosežeglobljeplasti.Takosepovečaspo- sobnost vezave vode in tudi zadrževanje vodedaljčasa. IzemulzijskihsistemovO/Vdosežehi- trokoncentracijovzunanjihplasteh.Zato sehidrofilnekremeuporabljajozahitrohi- dratacijo.Hitroprodrejovkožoinnimajo okluzivnegaučinka.Zatoimajovkozmetič- nempogleduhidrofilnekremeprednost. Hidrofilnakremassečninojeprimer- nazanegonogpridiabetikih.Prejsopri- poročali lipofilnekreme inmazila,kipa zaradi okluzivnega delovanja motijo ali celoblokirajoznojenje(6). V vodnih raztopinah zaradi hidrolize razpadavamonijevcianatinnaprejvamo- nijakinogljikovdioksid.Hitrostreakcijeje odvisnaodpHintemperature.Optimalen pHje6,2.VnepufranihpripravkihsepHhi- tropovečuje,karšepospešihidrolizo.Zato jetrebapripravkessečnino,vkaterihjepri- sotnavoda,zaščititipredhidrolizozlaktat- nimpufrom,pripravkepapolnimovdobro zaprtevsebnike,daneizgubljajovodeinne pridedorekristalizacije (6). Izdelavamagistralnegamazila z metronidazolomv hidrofilnikremi Terapevtska koncentracijametronidazola vdermatološkipraksije1–3%vhidrofil- nikremiin0,75–1%vhidrofilnemgelu (6). OptimumterapevtskegadelovanjajepripH 4,6–5,4.Priporočenereceptureso:metroni- dazolvhidrofilnikremi1–3%,metronida- zolhidrogel0,75%in1%. Nezdružljivekombinacijezmetronida- zolomvdermalnihpripravkih:eritromicin zaradioptimumaterapevtskegadelovanja pripH8–8,5;cinkovoksid,kervkombina- cijizmagistralnimzdravilompovišapHpri- pravkanad8. Izdelavamagistralnegazdravila z eritromicinom Terapevtskakoncentracijaeritromicinaje 0,5–4%vkremi,gelualialkoholnirazto- pini.VpH-območjuokoli7jerazgradnjahi- tra, in sicer približno 14% v 24 h. Raz- gradnjapripHmanjkot6potečev1–3 h. OptimumterapevtskegadelovanjajepripH 8–8,5,kardosežemoskorekcijoscitronsko kislino.Priporočenareceptura:eritromicin krema1%,2% (6). 62 Si mo na Mi tro vič, Ire na La vrič Štru kelj, An dre ja Ču far der ma ti ki v ma gi stral ni re cep tu ri – po men … 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 62 ločitipkože.Napodlagitehpodatkovfar- macevtlahkoizberenajprimernejšiemul- zijskisistem,kiboustrezalaktivniučinko- viniintipukože.Letakolahkozagotovimo izdelavoučinkovitega,kakovostnegainvar- negadermalnegamagistralnegazdravila. 63Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ZAKLJUČeK Za pravilno načrtovanje magistralnega dermalnegazdravilajenujnosodelovanje zdravnikaterapevtainfarmacevtaizdeloval- camagistralnegazdravila.Zdravnikpoda diagnozo,izbereaktivnoučinkovinoindo- LiterAtUrA 1. Štru kelj La vrič I. Ana li za iz da nih ma gi stral nih zdra vil v le kar ni Bol nišnice dr. Pe tra Držaja v letu 2019. In ter ni po dat ki. Ljub lja na: neob jav lje no; 2020. 2. Za kon o le kar niški de jav no sti (ZLD-1). 2016. Uradni list RS, št. 85/16, 77/17 in 73/19. 3. Jer mol A. Ma gi stral ni der mal ni pri prav ki v zu na nji le kar ni. Pre poz na va nje in zdrav lje nje spre memb na koži. Ljubljana: Le kar niška zbor ni ca Slo ve ni je; 2013, p. 13–34. 4. Pra vi la ob vez ne ga zdravs tve ne ga za va ro va nja. 2018. Urad ni list RS, št. 79/94, 73/95, 39/96, 70/96, 47/97, 3/98, 3/98, 51/98 – odl. US, 73/98 – odl. US, 90/98, 6/99 – popr., 109/99 – odl. US, 61/00, 64/00 – popr., 91/00 – popr., 59/02, 18/03, 30/03, 35/03 – popr., 78/03, 84/04, 44/05, 86/06, 90/06 – popr., 64/07, 33/08, 7/09, 88/09, 30/11, 49/12, 106/12, 99/13 – ZSV ar Pre-C, 25/14 – odl. US, 25/14, 85/14, 10/17 – ZČm IS in 64/18). 5. Obre za A, Gašper lin M. Ko deks ga len skih iz del kov. Ljub lja na: Le kar niška zbor ni ca Slo ve ni je; 2009. p. 167. 6. Grm S. Ko deks ma gi stral nih pri prav kov. Ljub lja na: Le kar niška zbor ni ca Slo ve ni je; 2013. p. 2350–5613. 7. Pan M, Hei nec ke G, Ber nar do S, et al. Der ma tol On li ne J. Urea: a com pre hen si ve re view of the cli ni cal li te ra ture [in ter net]. 2013 [ci ti ra no 2020 Feb 2]; 19 (11). Do seg lji vo na: https://esc ho lars hip.org/uc/item/11x463rp. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 63 64 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 64 Moj ca Lun der1 noga, ki boli: ma kro va sku lar ni in mi kro va sku lar ni za ple ti slad kor ne bo lez ni ThePainfulFoot:MacrovascularandMicrovasularDiabetes Complications iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: dia be tič na noga, ne vro pa ti ja, pe ri fer na ar te rij ska bo le zen, kro nič ni za ple ti slad kor ne bo lez ni Sladkornabolezenjestanjekroničnehiperglikemije,kipovzročanastanekkroničnihza- pletov.Kroničnezapletesladkorneboleznidelimonamakrovaskularneinmikrovasku- larnezaplete.Prinastankumikrovaskularnihokvarimaključnipomenhiperglikemija, medtemkojenastanekmakrovaskularnihokvarkompleksnejši,sajsoprinjihovemna- stankupoleghiperglikemijeključnitudidrugidejavnikitveganjazaboleznisrcainži- lja.Bolnikissladkornoboleznijopogostonavajajobolečinevstopalu,zakateresolahko vzrokmakrovaskularni(perifernaarterijskabolezen)alimikrovaskularni(diabetičnane- vropatija)zapleti.Sprepoznavanjemkroničnihzapletovnanogiinpravočasnimukrepa- njemlahkopreprečimonastanekpoškodb,amputacijindrugihzapletovnanogi. ABStrAct KEY WORDS: dia be tic foot, neu ro pathy, pe rip he ral ar te rial di sea se, chro nic dia be tic com pli ca tions Diabetesmellitusisaconditionofchronichyperglycaemiathatcauseschroniccompli- cations, which can be divided intomacrovascular andmicrovascular complications. Hyperglycaemiaiscrucialfortheoccurrenceofmicrovascularcomplications,whereas theformationofmacrovascularcomplicationsismorecomplex –inadditiontohyper- glycemia,otherriskfactorsforcardiovasculardiseasesarealsoimportant.Diabetespa- tientsfrequentlyreportpainfulfoot,whichcanbecausedbymacrovascular(peripheral arterialdisease)ormicrovascular(diabeticneuropathy)complications.Withearlyrecog- nitionofchroniccomplicationsofthefootandpropertimingofactions,furtherinjuries, amputationsandothercomplicationsofthefootcouldbeprevented. 1 Asist. dr. Moj ca Lun der, dr. med., Kli nič ni od de lek za en do kri no lo gi jo, dia be tes in pre snov ne bo lez ni, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na; moj ca.lun der @kclj.si 65Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 65–73 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 65 Uvod Sladkornabolezen(SB)jestanjekronično povišanihvrednostikrvnegasladkorja(1). Njenapojavnostsepostopomapovečuje,kar jepričakovatitudivprihodnjihdesetletjih. PolegbremenasameSBvelikozdravstve- notežavopredstavljajonjenikroničnizaple- ti.Medslednjeprištevamomikrovaskularne inmakrovaskularnezaplete(2–5).Zgodnje preprečevanje,odkrivanjeinzdravljenjeje ključno pri preprečevanju napredovanja mikrovaskularnihinmakrovaskularnihza- pletov. MiKrovASKULArni in MAKrovASKULArni ZAPLeti SLAdKorne BoLeZni Mi kro va sku lar ni za ple ti slad kor ne bo lez ni MedmikrovaskularnezapleteSBprište- vamodiabetičnoretinopatijo,nevropatijo in diabetično ledvično bolezen. Mikro- vaskularnizapletiprizadenejopredvsem manjše žile, ki omogočajo uravnavanje krvnega tlaka in dostopnost hranilnih snovitkivom(2, 3).Okvaremikrocirkula- cijenastanejozaradineposrednegavpliva povišanihvrednostikrvnegasladkorjana endotelijske celice v steni manjših žil. Okvaramendotelijskihcelicsledinjihova hipertrofija in zadebelitev žilne stene, ki postopomapripeljedo razvojamikro- vaskularnihzapletov(6).Gledenameha- nizemnastankajejasno,dajepojavnost mikrovaskularnihzapletovpovezanazure- jenostjo SB – boljše kot je dolgoročno urejena,manjšajeverjetnostnastankain razvojamikrovaskularnihzapletov.Vra- ziskavahsopokazali,dajepovezavamed urejenostjoglikemijeinpojavnostjomikro- vaskularnihzapletovlinearna(slika1) (7). Povišanevrednostiglikemijevmikrocir- kulacijisprožijookvaro,kijevzačetnihfa- zah ob izboljšanju urejenosti glikemije šereverzibilna,vnapredovalihfazahpapo- staneireverzibilna(5). Ma kro va sku lar ni za ple ti slad kor ne bo lez ni Makrovaskularni zapleti SB prizadenejo predvsemvelikearterijeinpotekajovobli- kiaterosklerozeinnjenihzapletov.Najpo- gostejesoprizadetearterijespodnjihudov (perifernaarterijskabolezen(PAB)),koro- narnearterije(ishemičnabolezensrca)in možgansketerkarotidnearterije(možgan- sko-žilnebolezni)(2, 8).Mehanizemnastan- kamakrovaskularnihokvarjevprimerjavi zmikrovaskularnimiokvaramiboljkom- pleksen.Prinastankumakrovaskularnihok- varjehiperglikemijatista,kisprožiprveok- varedelovanjaarterij,medkateriminajprej nastaneravnookrnjenodelovanjeendote- lija,kijepribolnikihsSBizrazitonepovrat- naokvara.Začetnaokvaraarterijtorejna- stanezaradivplivahiperglikemije,sčimer sepovečamožnostokvaržilnestene,kina- stanejozaradiostalihdejavnikovtveganja zaaterosklerozo,kotsopovišankrvnitlak, povišanevrednostimaščobvkrviipd.Vpliv dejavnikovtveganjanažilnostenojeadi- tiven,insicervečdejavnikovtveganja,kot jeprisotnih,obsežnejšeokvaremakrocirku- lacije nastanejo. Prepletanje vseh dejav- nikovtveganjavodivnastanekateroskle- rotičnihspremembinposledičnovrazvoj makrovaskularnihsprememb.Priprepreče- vanjuokvarmakrocirkulacijejeurejenost glikemijepomembnaledelnooz.levfazi začetnihokvararterijskestene.Vkasnejših fazahjepolegdobrourejeneglikemijepo- membentudičimboljšinadzor naddrugi- midejavnikitveganja,kisoSBpridruženi, kotsoarterijskahipertenzija,dislipidemi- ja,kajenjeipd.(slika1) (5). KroniČni ZAPLeti SLAdKorne BoLeZni nA SPodnJih oKonČinAh ZbolečinamivnogahsopribolnikihsSB povezanirazličnivzroki,odmakrovaskular- nihzapletovjenajpogostejeprisotnaPAB, odmikrovaskularnihzapletovpadiabetična nevropatija;možnipasotudidrugivzroki. 66 Moj ca Lun der noga, ki boli: ma kro va sku lar ni in mi kro va sku lar ni za ple ti slad kor ne bo lez ni 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 66 Pe ri fer na ar te rij ska bo le zen pri bol ni ku s slad kor no bo lez ni jo PojavnostPABjepribolnikihsSBpribliž- nopetkratpogostejšakotvsplošnipopu- laciji,ocenjenoje,dajePABprisotnapri 20–40%bolnikovsSB(9–11).BolnikisSB inPABimajoodštiridopetkratvečjetve- ganjezanastanekkritičneishemijeinam- putacije spodnje okončine v primerjavi ssplošnopopulacijo(9, 10).Najpogostejši dejavnikitveganjazarazvojinnapredova- njePABsonezdravživljenjskislog,arterij- skahipertenzija,dislipidemija,SB,kronič- na ledvična bolezen, debelost, kajenje, starostinprisotnostboleznisrcainžilja(7). ZaPABjeznačilnonastajanjeateroskle- rotičnihsprememb(plaki)varterijahspod- njihokončin.Vzačetnemobdobjusozoži- tvešekliničnonepomembne,zatojePAB večinomaasimptomatska.Kozožitvenapre- dujejoinpostanejohemodinamskopomemb- ne,sepojavijokliničnisimptomiinznaki, najpogostejevoblikit. i.intermitentneklav- dikacije.Tojebolečina,kisepojavimedhojo podoločeniprehojenirazdalji(klavdikacij- skarazdalja)inpokratkempočitkumine.Ko zožitve dodatno napredujejo, se bolečina pojaviževmirovanju,karimenujemopojav kritičneishemije,kiudogroža(12).Pribol- nikihsSBjeprizadetostarterijvsklopuPAB običajnovečsegmentna,napredovanjeate- rosklerotičnihspremembjehitrejše,pogo- stejejeprisotnakroničnakritičnaishemija inrazjedenaspodnjihokončinah,povečana jemožnostokužbe,amputacijesopogostej- še,celjenjeranjeslabše(11, 13).Mehanizem nastankaPABpribolnikihsSBjeboljzaple- tenvprimerjavissplošnopopulacijo,sajje izrazitejšaaktivacijavnetnegaodgovorain oksidativnegastresa(10). 67Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: HIPERGLIKEMIJA ENDOTELNA DISFUNKCIJA DEJAVNIKI TVEGANJA (AH HLP ipd.), vnetje oksidativni stres povezanost z urejenostjo glikemije JE linearna MIKROvaskularni zapleti MAKROvaskularni zapleti povezanost z urejenostjo glikemije NI linearna OKVARE E EŽILN STEN Sli ka 1. She mat ski pri kaz na stan ka mi kro va sku lar nih in ma kro va sku lar nih za ple tov slad kor ne bo lez ni (5). AH – ar te rij ska hi per ten zi ja, HLP – hi per li po pro tei ne mi ja. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 67 Diagnostikaperifernearterijskebolezni Prianamnezismopozorninapojavklavdi- kacijskebolečine;obrazvojukritičneishe- mijesebolečinapojavljavmirovanju.Pri kliničnempregledujeključnotipanjepe- rifernih arterijskih pulzov (stegenskega, podkolenskegainstopalnihpulzova. dor - sa lis pe dis ina. ti bia lis po ste rior).Obpregledu kožeugotavljamoprisotnosttrofičnihspre- memb,razjedalicelogangrene.Pomembno jepoudariti,dajekliničnaslikapribolni- kihsSBinžeprisotnoperifernonevropa- tijotežja,sajzaradiperifernenevropatijepo- gostoznačilnihklavdikacijskihbolečinoz. bolečinevmirovanjuneobčutijo(11, 12, 14). Zaradimediokalcinoze(manjstisljivearteri- je)soperifernipulzilahkozavajajočetipni innaosnovizgoljkliničnegapregledalah- kospregledamoPAB(15). Osnovnadiagnostičnapreiskavazaod- krivanjePABjemeritevgleženjskegaindek- sa(GI),kijerazmerjemednajvišjimizmer- jenim sistoličnim tlakom na gležnju in najvišjimizmerjenimsistoličnimtlakomna nadlakti.VrednostGIrazvrstibolnikesPAB narazličnestopnjebolezni(slika2).Dodat- nolahkoopravimotudimeritevsegment- nihperfuzijskihtlakovnaspodnjihokonči- nah,prikateriizmerimotlakenavečravneh (14, 16).PribolnikihsSB,kiimajomedio- kalcinozo,jevrednostGInad1,31(3, 10). Pritehbolnikihjevnadaljnjidiagnostiki potrebna pletizmografska meritev tlaka palcananogi.Mediokalcinozanamrečne prizadenedrobniharterijprstovnog,zato sovtempredeluarterijestisljiveinlahko izmerimoarterijskitlak.Takolahkodolo- čimot. i.palčniindeks,kijerazmerjemed perfuzijskimtlakompalcainsistoličnimtla- kom na nadlakti (slika 2) (11, 17). Poleg naštetihmetodsipomagamotudissko- zikožnooksimetrijo(angl.trans cu ta ne ous oxi me try,TcPO2),spomočjokateredoloči- monasičenostkrviskisikomvkapilarah, kiležijo1–2mmpodkožo(11, 18, 19).Naj- boljnatančnoopredelitevrazsežnostiPAB omogočajoslikovnemetode,kisopodlaga 68 Moj ca Lun der noga, ki boli: ma kro va sku lar ni in mi kro va sku lar ni za ple ti slad kor ne bo lez ni zaodločanjeorevaskularizacijskihposegih. MedslikovnemetodeuvrščamoUZ-doppler- sko preiskavoarterij,računalniškotomogra- fijo z angiografijo (angl. com pu ted to mo - graphy an gio graphy, CTA) ali magnetno- resonančno angiografijo (angl.mag ne tic re so nan ce an gio graphy, MRA). Digitalna subtrakcijskaangiografija(angl.di gi tal sub - trac tion an gio graphy, DSA)omogočaana- tomskoopredelitevspremembintudiisto- časnirevaskularizacijskiposeg(11, 14, 16). Poenostavljendiagnostičnialgoritemzaod- krivanjePABpribolnikusSBjeprikazan nasliki2. Zdravljenjeperifernearterijskebolezni ZapreprečevanjenapredovanjaPABjepo- trebenčimboljšinadzornaddejavnikitve- ganja,sčimerlahkoupočasnimonapredo- vanjePAB,karješeposebnopomembnopri bolnikihsSB(11, 20).Porastglikiranegahe- moglobina(HbA1c)za1%povečapojavnost PABza28%,povečapasetudiverjetnost amputacijespodnjihudov.Zatojepribol- nikihsSBključnegapomenačimboljšaure- ditevglikemije,zavečinobolnikovjecilj HbA1c< 7,0%(7).Nujenjetudičimboljši nadzornadostalimidejavnikitveganjain dobrasekundarnapreventiva.Bolnikemo- tiviramozazdravživljenjskislog.Svetujemo opustitevkajenja.Potrebnajetudidobraure- jenost krvnega tlaka (zaželena vrednost <140/85mmHg),kjersopomembnizaviral- ci sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Ključenjetudičimboljšinadzornadmaš- čobami(ciljnavrednostlipoproteinovnizke gostote(angl.low den sity li po pro tein,LDL) je< 1,8mmol/l,gledenanajnovejšamed- narodnapriporočilacelo<1,4mmol/l),kjer sopomembnistatiniindrugaantihiperli- pemičnazdravila.Priporočenojetudi,davsi bolnikissimptomatskoPABinSBprejema- joantiagregacijskozdravljenjezacetilsa- licilnokislinovodmerku75–150mg/dan (vprimerunjeneganeprenašanjapaklopi- dogrelvodmerku75mg/dan)(11, 20–22). Glede na rezultate nedavnih raziskav so 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 68 ugotovili,dajedodatekrivaroksabanavod- merkudvakratpo2,5mgdnevnokacetil- salicilnikislini100mgdnevnopribolnikih ssimptomatskoPABstatističnoznačilno zmanjšal tveganjeza ishemičnedogodke vspodnjiokončini (akutna ishemijauda, kroničnakritičnaishemija,velikaamputa- cijauda).Tveganjesejezmanjšalozakar 46%,zatosedodatekrivaroksabanavtej skupinibolnikovšeposebejpriporoča(vpri- meru, da bolnik nima kontraindikacij za uvedbo)(23). dia be tič na ne vro pa ti ja Diabetičnanevropatijajeokvaranormalne- gadelovanjaživčevja,prizadenelahkosen- zorično,motoričnoinavtonomnoživčevje (24).Razširjenostdiabetičnenevropatijeje ocenjenana16–66%.Verjetnostzanjenna- staneksepovečastrajanjemSBinsslabim nadzoromglikemije(24, 25). Najpogostejeprepoznanaoblikanevro- patijepribolnikusSBjesimetričnasenzo- rično-motorična nevropatija, ki ima tudi ključnovlogoprirazvojudiabetičnenoge. 69Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ANAMNEZA klavdikacijska bolečina*, bolečina v mirovanju KLINIČNI PREGLED tipanje pulzov na nogah**, pregled kože nog DOLOČITEV GI GI < 0,9*** GI 0,9–1,3 GI > 1,31 Znižana vrednost Znižana vrednost PAB potrjena skozikožna oksimetrija, UZ arterij, CTA/MRA/DSA PAB potrjena PAB izključena DIAGNOSTIKA Meritev palčnega indeksa PAB izključena Normalna vrednost Normalna vrednost Nestisljive arterije= MEDIOKALCINOZA ± ZDRAVLJENJE Sli ka 2. Poe no stav ljen diag no stič ni al go ri tem za od kri va nje pe ri fer ne ar te rij ske bo lez ni pri bol ni kih s slad - kor no bo lez ni jo. Gle ženj ski in deks je raz mer je med naj viš jim iz mer je nim si sto lič nim tla kom na glež nju in naj viš jim iz mer je nim si sto lič nim tla kom na nad lak ti. * – ob pri sot no sti dia be tič ne ne vro pa ti je je lah ko klav - di ka cij ska bo le či na od sot na, ** – pul zi na no gah so pri me dio kal ci no zi lah ko laž no tip ni, *** – vred nost gle ženj ske ga in dek sa < 0,4 po me ni kri tič no is he mi jo. GI – gle ženj ski in deks, PAB – pe ri fer na ar te rij ska bo - le zen, CTA – ra ču nal niš ka to mo gra fi ja z an gio gra fi jo (angl. com pu ted to mo graphy an gio graphy), MRA – mag net no re so nanč na an gio gra fi ja (angl. mag ne tic re so nan ce an gio graphy), DSA – di gi tal na sub trak cij ska an gio gra fi ja (angl. di gi tal sub trac tion an gio graphy). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 69 Zanjojeznačilnaprizadetostsenzoričnihin motoričnihživcev,začnese vnajbolj distal- nihdelihokončin(14).Senzoričnanevro- patija sekažekot izgubljenoz.oslabljen občutek za dotik, bolečino, vibracijo ali temperaturo(25).Zaradiizgubezaščitneob- čutljivostinastopalusobolnikinagnjeni kpoškodbaminnastankunebolečihrazjed terzapletom,kotsookužbeinamputaci- je. Nekateribolnikiimajooblikobolečesen- zoričnenevropatije,prikaterisepojavlja- jospontanebolečine,kijihbolnikilahko občutijokotzbadanje,mravljinčenje,peko- čebolečine,nemirnenoge,krče,ipd.Simp- tomi in znaki senzorične nevropatije se značilnoposlabšajoponočiinvmirovanju (24, 25).Okvaraperifernegamotoričnega živčevjavodivatrofijoinizgubomočidi- stalnihmišicstopalainposledičnovnasta- nekdeformacijstopala.Značilnajefleksija interfalangealnihsklepovinhipereksten- zija metakarpofalangealnih sklepov, kar vodivnastanekznačilnedeformacijestopa- lazrazvojemkladivastihoz.krempljastih prstov,kispremenijomehanikostopala,pri- tiskinastopalopostanejonepravilnoraz- 70 Moj ca Lun der noga, ki boli: ma kro va sku lar ni in mi kro va sku lar ni za ple ti slad kor ne bo lez ni porejeni,stopalojetakoizpostavljenopoš- kodbam(14, 24, 25). Avtonomnanevropatijavključujepriza- detostavtonomnihživcevpocelotnemte- lesu. Na stopalu povzroča spremembo tekstureinturgorjakožetersuhostinraz- pokanostkože(14).Kožapostaneboljtoga, nastajajohiperkeratotičnespremembe.Te jetrebarednoodstranjevati,sajobnapre- dovanjupovzročajočedaljevečjipritiskna globokatkivainstempovečujejotveganje zanastanekrazjede (24, 25).Nastanek in značilnostidiabetičnenevropatijenanogi staprikazananasliki3. Diagnostikadiabetičnenevropatije Prisotnostsenzoričnenevropatijeocenju- jemospreizkusomobčutljivostinadotik zdesetgramskimSemmes-Weinsteinovim monofilamentom.Polegtegaocenjujemo tudiobčutekzavibracijes128Hzglasbe- nimivilicamiinobčutekzatoplotnozaz- navanje.Lahkopreizkušamotudiobčutek zabolečino.Bolečonevropatijovrednotimo s pomočjo standardiziranih vprašalnikov (14).Zgodnjeodkrivanjediabetičnenevro- HIPERGLIKEMIJA + drugi dejavniki tveganja DIABETIČNA NEVROPATIJA periferna senzorična nevropatija zmanjšan/odsoten občutek za bolečino, vibracije, zaznavanje toplote poškodbe, spremenjena mehanika hoje deformacije, tvorba kalusa na obremenjenih mestih suha koža, nastajanje razpok spremembe v potenju (zmanjšano/odsotno) atrofija mišic, ki jih oživčujejo prizadeti živci periferna motorična nevropatija avtonomna nevropatija Sli ka 3. She mat ski prikaz na stan ka in značil no sti dia be tične ne vro pa ti je na nogi (17, 26, 27). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 70 patijejeključnopripreprečevanjunadalj- njihzapletov,kiposlabšajokakovostživlje- njainpovečajoumrljivost(14, 24, 25). Zdravljenjediabetičnenevropatije Obizgubizaščitneobčutljivostisobolniki nagnjenikpogostejšimpoškodbam. Zatoso obpotrditvinevropatijeključnipreventiv- niukrepiindobrapodučenostbolnika,saj stempreprečujemonastanekrazjed(14).Za preprečevanje nastanka in napredovanja diabetičnenevropatijejeključenčimbolj- šinadzornadurejenostjoglikemije.Poleg tegasesvetujetudičimboljšinadzornad klasičnimi dejavniki tveganja za bolezni srcainžilja,bolnikespodbujamokrednite- lesniaktivnosti(14, 24, 25). Zdravljenjebolečediabetičnenevropa- tijepotekastopenjsko.Odnefarmakoloških ukrepovjeključnegapomenazdravživljenj- ski slog. Od farmakološkega zdravljenja imamonavoljozdravilarazličnihskupin. Kotzdraviloprvegaizborasepriporočajo antiepileptiki(pregabaliningabapentin)in antidepresivi(duloksetininamitriptilin). Medzdraviladrugegaizborasodijozdravi- lazlokalnimdelovanjemintramadol,zdra- vilatretjegaizborasoostaliopioidi.Čezdra- viloprvegaizboranimazadostnegaučinka, gazamenjamozdrugimzdravilomalidru- gozdravilododamoprvemu.Številnibol- nikizaučinkovitoobvladovanjebolečinepo- trebujejovečkotenozdravilo(14, 24, 25). Predpričetkomzdravljenjadiabetične nevropatijejetrebaizključitidrugevzroke senzorično-motoričnih nevropatij, kot so prehranskopomanjkanje(npr.pomanjkanje vitaminaB12),zlorabaalkohola,uremija,hi- potiroidizem,paraneoplastičnanevropati- ja, nevropatija, povzročena z zdravili, vaskulitisiipd.(25). dia be tič na noga Diabetičnanogapredstavljaskupinosindro- mov, pri katerihnevropatija, ishemija in okužbapovzročijopropad tkiva,karvodi vpovečanjeobolevnostiinlahkotudivam- putacijo(26).Onevropatskemstopalugo- vorimo,ko jeprisotna samonevropatija; onevroishemičnemstopalupa,čepajepri- druženašeishemija.Nevropatskostopalo je običajno deformirano, rožnato, toplo, sprimernokapilarnopolnitvijo,običajnoje prisotnasuhakoža.Stopalnipulzisotipni, odsotnapajeobčutljivostnadesetgramski monofilament;oslabljenjetudiobčutekza bolečinointemperaturo.Razjedesopravi- lomaneboleče, večinoma se nahajajo na podplatu –namestihnajvečjeobremenitve. Nevroishemičnostopalojeredkodeformi- rano,pogostojecianotično,hladno,zupo- časnjenokapilarnopolnitvijo,zdeformira- nimi nohti in zmanjšano poraščenostjo; stopalnipulziobičajnonisotipni.Občutek zabolečinojeobičajnonormalen,zatoso ranebolečeinsepojavljajonarobovih sto- pala,predvsemnakonicahprstov(11, 26, 27). ZAKLJUČeK Kronični zapleti SB predstavljajo veliko zdravstvenotežavopribolnikihsSB,saj povzročajovečjoinvalidnost,slabšokako- vostživljenjainzgodnejšoumrljivost.Na- stanek mikrovaskularnih zapletov lahko zmanjšamozizboljšanjemurejenostiglike- mije.Nastanekmakrovaskularnihzapletov jekompleksnejši,zatojeključnacelostna obravnavabolnikasSB,kivključuječim boljšinadzornaddejavniki tveganja.Pri obravnavibolnikovsSBsepogostosreču- jemozbolečinamivnogah,zakateresood kroničnih zapletov SB lahko vzrok ma- krovaskularni(PAB)alimikrovaskularniza- pleti (diabetična nevropatija). S prepoz- navanjemkroničnih zapletovnanogi in pravočasnimukrepanjemlahkoprepreči- monastanekpoškodb,amputacijindrugih zapletov,nastanekdiabetičnenogeterbol- nikutudiizboljšamokakovostživljenja. 71Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 71 LiterAtUrA 1. Jaacks LM, Sie gel KR, Guj ral UP, et al. Type 2 dia be tes: A 21st cen tury epi de mic. Best Pract Res Clin En docrinol Me tab. 2016; 30 (3): 331–43. 2. Chaw la A, Chaw la R, Jag gi S. Mi cro va su lar and ma cro vas cu lar com pli ca tions in dia be tes mel li tus: Di stinct or con ti nuum? Indian J En do cri nol Me tab. 2016; 20 (4): 546–51. 3. Ora sa nu G, Plutzky J. The pat ho lo gic con ti nuum of dia be tic vas cu lar di sea se. J Am Coll Car diol. 2009; 53 Suppl 5: S35–42. 4. Ja kus V, San do ro va E, Kal ni no va J, et al. Mo ni to ring of glyca tion, oxi da ti ve stress and inf lam ma tion in re lation to the oc cur ren ce of vas cu lar com pli ca tions in pa tients with type 2 dia be tes mel li tus. Physiol Res. 2014; 63 (3): 297–309. 5. Lun der M, Ja nic M, Sa bo vic M. Pre ven tion of vas cu lar com pli ca tions in dia be tes mellitus pa tients: Fo cus on the ar te rial wall. Curr Vasc Phar ma col. 2019; 17 (1): 6–15. 6. Ma don na R, Ba li stre ri CR, Geng YJ, et al. Dia be tic mi croan gio pathy: Pat ho ge ne tic in sights and no vel the rapeutic ap proac hes. Vas cul Phar ma col. 2017; 90: 1–7 7. Skr ha J, Sou pal J, Skr ha J Jr., et al. Glu co se va ria bi lity, Hb A1c and mi cro vas cu lar com pli ca tions. Rev En do cr Metab Di sord. 2016; 17 (1): 103–10. 8. King RJ, Grant PJ. Dia be tes and car dio vas cu lar di sea se: pat hophy sio logy of a life-threa te ning epi de mic. Herz. 2016; 41 (3): 184–92. 9. Nai doo P, Liu VJ, Mau to ne M, et al. Lo wer limb com pli ca tions of dia be tes mel li tus: a com pre hen si ve re view with cli ni co pat ho lo gi cal in sights from a de di ca ted high-risk dia be tic foot mul ti dis ci pli nary team. Br J Ra diol. 2015; 88 (1053): 20150135. 10. Yang SL, Zhu LY, Han R, et al. Pat hophy sio logy of pe rip he ral ar te rial di sea se in dia be tes mel li tus. J Dia be tes. 2017; 9 (2): 133–40. 11. Ja nic M, Lun der M. So dob na obrav na va pe ri fer ne ar te rij ske bo lez ni pri bol ni kih s slad kor no bo lez ni jo. Med Razgl. 2018; 57 (4): 557–67. 12. Blinc A, Ko zak M, Šabo vič M, et al. Pri po ročila za od kri va nje in zdrav lje nje pe ri fer ne ar te rij ske bo lez ni. Zdrav Vestn. 2017; 86: 158–74. 13. Thi ru voi pa ti T, Kiel horn CE, Arm strong EJ. Pe rip he ral ar tery di sea se in pa tients with dia be tes: Epi de mio logy, mec ha nisms, and out co mes. World J Dia be tes. 2015; 6 (7): 961–9. 14. Za le tel J, Rav nik Ob lak M. Slo ven ske smer ni ce za kli nično obrav na vo slad kor ne bo lez ni tipa 2. 3rd ed. Ljubljana: Kli nični od de lek za en do kri no lo gi jo, dia be tes in pre snov ne bo lez ni, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nični center Ljub lja na in Kli nični od de lek za en do kri no lo gi jo, dia be tes in bo lez ni pre sno ve, Pe dia trična kli ni ka Ljubljana; 2016. 15. Mar so SP, Hiatt WR. Pe rip he ral ar te rial di sea se in pa tients with dia be tes. J Am Coll Car diol. 2006; 47 (5): 921–9. 16. Fo ley TR, Arm strong EJ, Wal do SW. Con tem po rary eva lua tion and ma na ge ment of lo wer ex tre mity pe rip heral ar tery di sea se. Heart. 2016; 102 (18): 1436–41. 17. Bai ley MA, Grif fin KJ, Scott DJ. Cli ni cal as ses sment of pa tients with pe rip he ral ar te rial di sea se. Se min In tervent Ra diol. 2014; 31 (4): 292–9. 18. Shis heh bor MH. Acu te and cri ti cal limb isc he mia: When time is limb. Cle ve Clin J Med. 2014; 81 (4): 209–16. 19. Pe ter-Riesch B. The dia be tic foot: The ne ver-en ding chal len ge. En do cr Dev. 2016; 31: 108–34. 20. Ry den L, Grant PJ, An ker SD, et al. ESC Gui de li nes on dia be tes, pre-dia be tes, and car dio vas cu lar di sea ses deve - lo ped in col la bo ra tion with the EASD: The Task For ce on dia be tes, pre-dia be tes, and car dio vas cu lar di seases of the Eu ro pean So ciety of Car dio logy (ESC) and de ve lo ped in col la bo ra tion with the Eu ro pean As so cia tion for the Study of Dia be tes (EASD). Eur Heart J. 2013; 34 (39): 3035–87. 21. Eu ro pean Stro ke Or ga ni sa tion. ESC Gui de li nes on the diag no sis and treat ment of pe rip he ral ar tery di sea ses: Do cu ment co ve ring at he rosc le ro tic di sea se of ex tra cra nial ca ro tid and ver te bral, me sen te ric, re nal, up per and lo wer ex tre mity ar te ries: The Task For ce on the Diag no sis and Treat ment of Pe rip he ral Ar tery Di sea ses of the Eu ro pean So ciety of Car diology (ESC). Eur Heart J. 2011; 32 (22): 2851–906. 22. An tit hrom bo tic Tria lists (ATT) Col la bo ra tion. As pi rin in the pri mary and se con dary pre ven tion of vas cu lar disea - se: Col la bo ra ti ve meta-analy sis of in di vi dual par ti ci pant data from ran do mi sed trials. Lancet. 2009; 373 (9678): 1849–60. 23. Kru ger PC, Anand SS, de Vries TAC, et al. Pa tients with pe rip he ral ar tery di sea se in the COMPASS trial. Eur J Vasc En do vasc Surg. 2018; 56 (6): 772–3. 24. Vi nik AI. Cli ni cal prac ti ce. Dia be tic sen sory and mo tor neu ro pathy. N Engl J Med. 2016; 374 (15): 1455–64. 72 Moj ca Lun der noga, ki boli: ma kro va sku lar ni in mi kro va sku lar ni za ple ti slad kor ne bo lez ni 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 72 25. Pop-Bu sui R, Boul ton AJ, Feld man EL, et al. Dia be tic Neu ro pathy: A Po si tion Sta te ment by the Ame ri can Diabetes As so cia tion. Dia be tes Care. 2017; 40 (1): 136–54. 26. Bak ker K, Apelq vist J, Scha per NC, et al. Prac ti cal gui de li nes on the ma na ge ment and pre ven tion of the diabetic foot 2011. Dia be tes Me tab Res Rev. 2012; 28 Suppl 1: 225–31. 27. Ur bančič Ro van V. Dia be tična noga. In: Vu jiči ć S, Po lja nec Boh nec M, Žar gaj B, eds. Slad kor na bo le zen. Ljubljana: Slo vensko os teo loško društvo; 2013. p. 331–48. 73Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 73 74 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 74 Igor Ri gler1 Kli nič ne opor ne toč ke pri obrav na vi ne vro pat ske bo le či ne KeyClinicalPointsintheEvaluationofNeuropathicPain iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: ne vro pat ska bo le či na, zdrav lje nje, dru žin ska me di ci na Nevropatskabolečinajeposledicaokvarebolečinskihpotiosrednjegaaliperifernegaživ- čevja,pričemerjeokvaraperifernegaživčnegasistemapogostejša.Bolnikiznevropat- skobolečinozaznavajopekoče,elektrizirajočealimravljinčasteobčutkevokvarjeneminer- vacijskempodročju.Stestiranjemzaznavanjatemperatureinzbodljajalahkoopredelimo okvarotankihvlaken,zocenorefleksovmišičnegavretena,položajasklepovinzaznave vibracijpadebelihvlakenperifernegaživčevja.Pripregledumoramobitipozorninaalo- dinijoinhiperpatijo.Zdravljenjemorabitivprvivrstivzročno,obneučinkovitostipaprič- nemossimptomatskimiukrepi.Vambulantahdružinskemedicinesenajvečkratuporab- ljamonoterapijaalikombiniranozdravljenjeznaslednjimizdravili:amitriptilin,duloksetin, pregabalin,gabapentininkarbamazepin. ABStrAct KEY WORDS: neu ro pat hic pain, treat ment, fa mily me di ci ne Neuropathicpainisaconsequenceofpainpathwaysdysfunctionineithertheperiphe- ralorcentralnervoussystem,ofwhichthelatterismorecommon.Patientswithneuro- pathicpainexperienceburning,electrifyingortinglingsensationsinthecorresponding innervationterritory.Weevaluatethedysfunctionofsmallfibresbytestingsensation totemperatureandpinprick.Largenervefibresareassessedbytestingforpositionof joints,vibrationsandstretchreflexes.Duringexaminationweshouldpayspecialatten- tiontoalodiniaandhyperpathia.Treatmentshouldinfirstplacebefocusedonelimina- tingthecause.Incaseofinefficiency,weshouldreverttosymptomatictreatment.The mostcommonlyuseddrugsinthepracticeoffamilymedicine,eitherasmonotherapyor combinationtherapy,arethefollowing:amitriptyline,duloxetine,pregabalin,gabapen- tin andcarbamazepine. 1 Igor Ri gler, dr. med., Ne vro loš ka kli ni ka, Za loš ka ce sta 2, 1000 Ljub lja na; igor.ri gler @kclj.si 75Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 75–8 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 75 Uvod Avtortegabesedilasezavedaogromnega obsegamedicinskegaznanja,kigamorajo imetispecialistidružinskemedicine.Tozna- nje zaobjema različna specialistična po- dročja.Čemorataspecialistinsubspecialist podrobnopoznatiposamičnopodročjeme- dicine,sezadobroizvajanjepraksedružin- skegazdravnikapričakuje,daimapregled nadcelotnomedicino.Vlučipovedanegaje mojprispevekkratek,kliničnouporabenin pregledennapotek,kakoobravnavatibol- nikaznevropatskobolečinovambulanti družinskemedicine. KAKŠne oBLiKe BoLeČine PoZnAMo? Poznamonevropatskoinnociceptivnobo- lečino.Prvajeposledicaokvareosrednje- gaaliperifernegaživčevja,slednjapabodisi mehanskegaalikemijskegadraženjabole- činskihvlaken.Lahkobirekli,dajenocicep- tivnabolečinafiziološkiodzivna bolezensko dogajanje,nevropatskapapatološkiodziv nabolezenživčevja.Osrednjanevropatska bolečinajeposledicaokvaremožganovali hrbtenjačeinjevvsakdanjipraksimnogo redkejšaodperiferne.Običajnojoobravna- vajospecialisti,zatojevprispevkunebom večomenjal(1). KdAJ Pri BoLniKU PoSUMiti nA nevroPAtSKo BoLeČino? Nociceptivnobolečinosmoizkusiliževsi. Običajnojetopa,stalnainseposlabšaob premikanjualilokalnempritiskunaboleč predel. Občutenjenevropatskebolečinejeod- visnoodvrsteokvarjenihživčnihvlaken. Prinevropatijitankihvlaken,kijenajbolj značilnazapolinevropatijoobsladkorni bolezni,imajobolnikiobčutekpekočebo- lečine,kijolahkospremljatudimravljin- čenje.Aktivacijotankihvlakenpovzroči- joizvlečkičilija,takodabibolečinonajbolj plastičnoopisalikottisto,kijočutimo,ko pojemočili. Druga vrsta nevropatske bolečine je posledicaokvaredebelihživčnihvlaken.Ta povzročielektrizirajočoinzbadajočobole- čino,kinastanenenadno,trajanekajsekund inspontanoizzveni.Lahkosesprožizdo- ločenimgibom,hiperventilacijoalidotikom obolelega področja. Zbodljaji in napadi elektrikesebodisipojavljajovskupkihali pasokaotičnorazporejeniprekodneva(1). KAJ Je vZroK ZA PeriFerno nevroPAtSKo BoLeČino? Vzrokzaperifernonevropatskobolečinoso lahkookvaraperifernegaživca,korenineali polinevropatija. Mononevropatijajelahkoutesnitvena (posledicazožitveživcaobprehodihskozi anatomskekanale)alipakompresijska(po- sledicakroničnegazunanjegapritiskana anatomskoizpostavljenpredelperifernega živca).Najpogostejšesoutesnitvenanevro- patijamedianegaživcavzapestju,kompre- sijskanevropatijaulnarnegaživcavkomol- cuinperonealnegaživcaobglavicimečnice. Radikulopatijesonajvečkratposledica izbočenjamedvretenčneploščicealisteno- zantnespondilozeinspondiloartrozeled- venealivratnehrbtenice.Najpogostejšeso radikulopatijeodsekovL5,S1inC7. Polinevropatijesosistemskebolezni pe- rifernih živcevzaradiredkihgenetskihbo- lezni,avtoimunegaprocesaalipresnovnih motenj.Dalečnajpogostejšajepolinevro- patijaprisladkornihbolnikih,pozornipa moramobitišenapolinevropatijozaradipo- manjkanjavitaminaB12inpolinevropati- joobkrvnihdiskrazijah(2). KAJ rAZKriJe nevroLoŠKi PreGLed? Nevrološkipregledpribolnikihssumom naperifernonevropatskobolečinomorabiti usmerjen.Strofikomišicintestiranjemgro- be mišične moči preverjamo morebitne znakeokvaremotoričnihaksonov.Refleksi mišičnegavretenaodražajodelovanjesklo- pa med senzoričnimi proprioceptivnimi 76 Igor Ri gler Kli nič ne opor ne toč ke pri obrav na vi ne vro pat ske bo le či ne 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 76 vlaknitermotoričnimsistemom.Sonajbolj občutljivznakzaokvaroperifernegaživčev- janasploh,sajhitrooslabijoaliugasnejože obzmernoblagiokvarivrefleksnemkrogu. Testiranjeobčutljivostijepriocenjeva- njunevropatskebolečinenajpomembnejše, sajbolečinanastanesamopriokvarisen- zoričneganitja.Perifernisenzoričnisistem delimonatankaindebelavlakna.Slednja testiramospreverjanjemdotika,položaja sklepov,refleksimišičnegavretenainzaz- navanjemvibracij zglasbenimivilicami. Tankavlaknatestiramozzaznavotempe- ratureinzbodljaja.Pozornimoramobitina alodinijoinhiperpatijo.Prvapomenibole- čezaznavanjedražljaja,kibimoralbitine- boleč,drugapapretiranobolečezaznavanje malobolečegadražljaja. Priokvarikorenininperifernihživcev sonevrološkemotnjeodsekovne,odvisne odinervacijskegapodročja,pripolinevro- patijipasosimptomiinznakiokvarenaj- večkratvdistalnihpredelihudov,predvsem vpodplatih,stopalihingolenih,obnapre- dovali polinevropatiji pa tudiv rokah in podlakteh(2). KAKo ZdrAviMo nevroPAtSKo BoLeČino? Nevropatskobolečinovednozdravimonaj- prejvzročno,natopašesimptomatsko.Pri mononevropatijahinradikulopatijahjetre- babodisiodstranitivzrokalipapočakati, daspontanoizzvenijo.Slednjeveljapred- vsemzaradikulopatije,kivečinomaizzve- nijobrezkirurškegazdravljenja.Polinevro- patijo zaradi pomanjkanja vitamina B12 zdravimoznadomeščanjemB12,polinevro- patijoprisladkornihbolnikihpasstrogim nadzoromkrvnegasladkorja. Šelekojevzročnozdravljenjeneučinko- vito,seposlužimosimptomatskegazdrav- ljenja.Obstajamnogorazličnihzdravilza lajšanje nevropatske bolečine, za prakso družinskemedicinepajevečkotdovolj,če zdravnikdobropoznapetnajpogostejeupo- rabljenihzdravil innjihoveodmerke(2): • amitriptilin25–100mgzvečer, • duloksetin30–120mgvenkratnemdnev- nemodmerku,bodisizjutrajalizvečer, • pregabalinvodmerku50–300mgdvakrat dnevno, • gabapenin300–1.200mgtrikratdnevno in • karbamazepin100–800mgdvakratdnevno. Navedenazdravilasopriposameznembol- nikulahkoučinkovitavnizkihalivisokih odmerkih.Včasihjihjetrebakombinirati medseboj.Amitriptilin,duloksetininpre- gabalinnajboljedelujejonapekočeobčut- ke,kijihpovzročanevropatijatankihvlaken, gabapentin,karbamazepininpregabalinpa nazbadajočeinelektrizirajočesimptomeob nevropatijidebelihvlaken. Čezdravljenjesteminevromodulator- nimizdraviliniučinkovito,selahkoposlu- žimoopiatov,protibolečinskihobliževin blokadživcevalikorenin.Slednjeseobičaj- noizvajavrazličnihspecialističnihinpro- tibolečinskihambulantah,zato jihv tem prispevkuneomenjam(2). ZAKLJUČeK Zdravljenjenevropatskebolečinejevprvivr- stivzročno.Četonedeluje,jetrebauvesti nevromodulatornazdravila,bodisikotmo- noterapijoalikombiniranozdravljenje.Smi- selnojeločitimedsimptomi,kijihpovzro- čaokvaratankihalidebelihvlaken,sajtako lažjeizberemonajučinkovitejšezdravilo. 77Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 77 LiterAtUrA 1. Col lo ca L, Lud man T, Bou has si ra D, et al. Neu ro pat hic pain. Nat Rev Dis Pri mers. 2017; 3: 17002. 2. Cruc cu G, Trui ni A. A re view of neu ro pat hic pain: From gui de li nes to cli ni cal prac ti ce. Pain Ther. 2017; 6 (Suppl 1): 35–42. 78 Igor Ri gler Kli nič ne opor ne toč ke pri obrav na vi ne vro pat ske bo le či ne 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 78 Alek san der Ste pa no vi ć1 vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja DiabeticPatientManagementandTherapyOptimization iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: slad kor na bo le zen, bo le či na, zdrav lje nje Sladkornabolezenpredstavljavelikjavnozdravstveniprobleminspadamednajpogostej- šerazloge,zaradikaterihbolnikiobiščejozdravnikadružinskemedicine.Velikdelslad- korneboleznitipa2bilahkopreprečilizzdravimnačinomživljenja.Zzgodnjimpre- poznavanjembolezniinpravočasnimzdravljenjempalahkopreprečimozapletesladkorne bolezni.Prizdravljenjusopomembninefarmakološkiukrepi,četinisoučinkoviti,papred- pišemozdravila,naprimarniravninajpogostejemetformininsulfonilsečnine.Diabetič- nanevropatijajeskupnopoimenovanjezarazličnekliničneoblikeprimarnihnevropatij. Najpogostejšajedistalnasimetričnasenzoričnainmotoričnapolinevropatija.Dejavni- kitveganjazapojavdiabetičnenevropatijesostopnjahiperglikemijeintrajanjesladkor- nebolezni,mikrovaskularneishemičnespremembe,glikolizirajočikončnipresnovki,vnetna mikrovaskulopatija,pomanjkanjerastnihfaktorjev,disfunkcijaionskihkanalčkovmem- branživčnihcelicinmotenapresnovaesencialnihaminokislin.Zdravilaprveizbireza zdravljenjebolečediabetičnenevropatijesotricikličniantidepresivi,zaviralciponovne- gaprevzemanoradrenalinainserotoninaterligandiα-2-δkalcijevihkanalčkov.Vklinič- nipraksistazaradivarnostioziromaenostavnejšegaodmerjanjanajboljšaizbiraprega- balinin/aliduloksetin.Priporočendnevniodmerekpregabalinaje300–600mg,duloksetina pa60–120mgnadan.Čegrezalokaliziranobolečino,lahkopredpišemo5%lidokainski obliž12urdnevno.Učinkovitjetuditramadol,vendarimaslabšivarnostniprofilinpre- našanjevprimerjavizmožnostmiprveizbire.Pravtakojeučinkovittapendadol,vendar segapriporočale,česobolečinehudeinzanjihnimamomožnostialternativnegazdrav- ljenja.Močnihopioidovse,čejelemožno,zazdravljenjebolečediabetičnenevropatije izogibamo.Učinkovitesotudivaje,akupunktura,magnetoterapija,masaža,laserzazmanj- šanjeoteklin,vnekaterihprimerihtudielektroterapija. ABStrAct KEY WORDS: dia be tes, pain, the rapy Diabetesisamajorpublichealthproblemandisoneofthemostcommonreasons why patientsvisitafamilydoctor.Muchoftype2diabetescouldbepreventedthrough ahealthylifestyle.Earlydetectionofdiabetesandtimelytreatmentcanhelpprevent diabetescomplications.Non-pharmacologicalmeasuresareimportantfortreatment,but 1 Prim. asist. dr. Alek san der Ste pa no vi ć, dr. med., Os nov no zdravs tvo Go renj ske, Zdravs tve ni dom Škof ja Loka, Sta ra ce sta 10, 4220 Škof ja Loka; alek san der.ste pa no vic1@guest.ar nes.si 79Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 79–84 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 79 kimtveganjemzasladkornobolezentipa 2. Mednjimiaktivnoiščemožeobolele,pri ostalihpazdodatnimiukrepizmanjšujemo pojavnostbolezni.Medogroženimiposeb- nopozornostnamenjamootrokominmla- dostnikomternosečnicam(1). ZdrAvLJenJe BoLniKA S SLAdKorno BoLeZniJo ne far ma ko loš ko zdrav lje nje Prehrana Bolnikomomogočimostrukturiranoizobra- ževanjeoprehranipri sladkornibolezni. Prviposvetopravimoobugotovitvibolez- ni,natopazagotovimostalnosvetovanje. Bolnikomssladkornoboleznijotipa2 inprekomernotelesnomasooz.debelostjo, svetujemozmanjšanjetelesnemasezavsaj 5–10%všestihmesecihinnatovzdrževa- njeznižanetelesnemase.Priporočimoživ- ljenjskislog,kivključujeuživanjeprimerne prehraneinzadostnotelesnodejavnost. Telesnadejavnost Zaizboljšanjeurejenostiglikemije,vzdrže- vanjeprimernetelesnemaseinzmanjšanje tveganjazanastaneksrčno-žilnihbolezni 80 Alek san der Ste pa no vi ć vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja Uvod Sladkornabolezenzaradisvojevelikepo- gostostiterzahtevneinkompleksneobrav- nave predstavlja velik javnozdravstveni problem.Sladkornabolezensamainnjene posledicespadajomednajpogostejšerazlo- ge,zaradikaterihbolnikiobiščejozdravni- kadružinskemedicine.Pričakovatije,dase bozaradistaranjaprebivalstvataproblem vprihodnješepovečeval.Velikdelsladkor- neboleznitipa2bilahkopreprečilizzdra- vimnačinomživljenja.Zatomoramovsa- kegaposameznikaozavestitiinvzpodbujati, daizberezdravživljenjskisloginprevza- meodgovornostzasvojezdravje.Hkratimo- rajobitizagotovljenipogojizazdravživ- ljenjski slogvvsehokoljih instarostnih obdobjih, kar družba uresničuje z javno- zdravstvenimi politikami in ukrepi ter zavzemanjemzazdravjevvsehpolitikah. Zzgodnjimprepoznavanjembolezniin pra- vočasnimzdravljenjempalahkoprepreči- mozapletesladkornebolezni,kipredstav- ljajovelikobremetakozaposameznikakot zanjegovebližnje,zazdravstvenisistemin zacelotnodružbo.Zvzpostavitvijosistema- tičnegapresejanjaodkrivamoosebezveli- ifnoteffective,medicationsareprescribed,attheprimarylevelmostcommonlymet- forminandsulfonylureas.Diabeticneuropathydenotesvariousclinicalformsofprimary neuropathies.Distalsymmetricsensoryandmotorpolyneuropathyarethemostcom- mon.Riskfactorsfordiabeticneuropathyincludehyperglycaemiaanddurationofdiabe- tes,microvascularischemicchanges,glycolysismetabolites,inflammatorymicrovasculopathy, lackofgrowthfactors,dysfunctionofnervemembranechannels,andimpairedmetabo- lismofessentialaminoacids.Firstchoicedrugsforthetreatmentofpainfuldiabeticneu- ropathyaretricyclicantidepressants,noradrenalineandserotoninreuptakeinhibitors, andα-2-δcalciumchannelligands.Inclinicalpractice,pregabalinand/orduloxetineare thebestchoicesbecauseofsafetyorsimplerdosing.Therecommendeddailydoseis 300–600mgofpregabalinand60−120mgofduloxetinedaily.Forlocalizedpain,a5% lidocainepatchcanbeprescribedfor12hoursaday.Tramadolisalsoeffective,buthas apoorersafetyprofileandtolerabilitycomparedtofirst-choiceoptions.Tapentadolis effective,butisonlyrecommendedifthepainissevereandwedonothaveotherade- quatetreatmentoptions.Strongopioidsareavoidedwheneverpossibleforthetreatment ofpainfuldiabeticneuropathy.Exercises,acupuncture,magnetotherapy,massage,la- sertoreduceswelling,andinsomecaseselectrotherapyarealsoeffective. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 80 svetujemobolnikuvsaj150minutaerob- netelesnedejavnosti(50–70%maksimalne srčnefrekvence)natedenalivsaj90minut anaerobne vadbe (70–85 % maksimalne srčnefrekvence)nateden,kinajboenako- mernorazporejenaprekovsajtrehdni vted- nu,meddvemavadbamapanajnemineta večkotdvadneva. Pribolnikihzzmanjšanoobčutljivost- jospodnjihokončinsoobliketelesnede- javnostizvečjoobremenitvijostopal(npr. daljšahoja,tek,igrezžogo)zaradizveča- nega tveganja za nastanek razjed lahko kontraindicirane.Pribolnikihzrazjedona nogisoteoblikedejavnostipravilomaod- svetovane. Pribolnikihzdiabetičnoretinopatijoso obliketelesnedejavnosti,kizvišajoznotraj- očesnikrvnitlakalikrvnitlak(npr.borilne veščine,potapljanje)lahkokontraindicira- nezaradizvečanegatveganjazanastanek hematovitreusainodstopmrežnice. Pribolnikihzavtonomnonevropatijoso lahkokontraindiciranetisteobliketelesne dejavnosti,prikaterihprihajadohitrih spre- membpoložajatelesaalisrčnefrekvence, pregrevanjatelesaalizvečanegatveganja zanemoishemijosrčnemišice. Razvade Kadilcemsvetujemoopustitevkajenja,pri temjimomogočimopodporo.Bolnikompri- poročimomanjtveganouživanjealkohol- nihpijač(dnevnododvemericimoškimin doenomericoženskam). Zdrav lje nje z zdra vi li Zdravljenjes peroralnimiantihiperglikemiki Zdravljenjesperoralnimiantihiperglike- miki začnemo takrat, konefarmakološko zdravljenjeponajvečtrehmesecihneza- doščazavzdrževanjeciljneravniurejeno- stiglikemije.Priuvajanjufarmakološkega zdravljenjapriporočamodiferenciranpri- stopgledenastopnjoglikemije,izraženo zglikiranimhemoglobinom(HbA1c),inpri- sotnostsimptomovbolezni. Met for min Metforminostajatemeljnozdravilovzdrav- ljenjusladkorneboleznitipa2.Vmonote- rapijialivkombinacijizdrugimiantidia- betikijezvidikaučinkovitostiinvplivana telesnomasozelougoden,zatogajesmi- selnouporabitiprivsehsladkornihbolni- kihtipa2,čezanjnikontraindikacij. Sul fo nil seč ni ne Sulfonilsečninelahkouporabimokotprvo zdravilopribolnikih,kinisodebelioz. nima- jočezmernetelesnemase,inpritistih,ki ne morejoalinesmejoprejematimetformina. Zdravljenjezačnemozmajhnimiodmer- kiinjihsčasoma,gledenaglikemijo,po- stopno povečujemo, iz previdnosti pred morebitnohipoglikemijo. Gli ni di Glinidi so skupina zdravil, ki učinkovito uravnavahiperglikemijovobdobjupoza- užitjuhrane,sajvplivanahitroizločanjein- zulina ob obrokih.Glavni predstavnik je repaglinid.Kerimazdravilokratekčasde- lovanja,jenevarnosthipoglikemijevpri- merjavi z sulfonilsečninamimanjša. Po- sebnoprimerenjezabolnikezrazgibanim načinomživljenja,prikaterihbibiladolgo- trajnostdelovanjasulfonilsečninlahkone- zaželena.Dajemogapredglavnimiobroki hrane.Kadarbolnikizpustiobrokhrane,naj opustitudiodmerekrepaglinida. Akar bo za Akarbozadelujelokalnovsluznicitankega črevesjainzaviraencimeα-glukozidaze,ki razgrajujejoogljikovehidrate.Nipriporoč- ljivakotzdraviloprvegaizbora,kerjemanj učinkovitaoddrugihantihiperglikemikov, največkratjopredpisujemovprimerih,kogre zaizoliranopostprandialnohiperglikemijo. Za vi ral ci ko trans por ter ja na tri je vih io nov in glu ko ze 2 Zaviralcikotransporterjanatrijevihionov in glukoze2(angl. so dium glu co se co-trans por ter-2, 81Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 81 SGLT-2) delujejotako,dazmanjšajoreab- sorpcijoglukozevledvičnihtubulihinpo- večajonjenoizločanjezurinom.Učinekje odvisenodizhodiščnekoncentracijeglukoze: privišjihkoncentracijahjekoličinazuri- nomizločeneglukozevečja.Kosekoncen- tracijaglukozevkrvipribližujenormalni, njihovučinekpostopomaizzveneva,zatone povečajotveganjazahipoglikemijo.Izkaza- lisosekotučinkovitiprizniževanjuravni krvnegasladkorjaintelesnemase. Za vi ral ci en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 Zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) imajonevtralenvplivnatelesnomasoin seuporabljajoizključnovkombinacijskem zdravljenjuzmetforminom,sulfonilsečni- noaliobema.Pritejskupinizdravilnepoz- namopomembnihstranskihučinkov,razen opisanegavečjegatveganjazaokužbose- čilinvnetjenosnegadelažrela,vendarje odstotekpojavljanjatehzapletovredek. Ago ni sti glu ka go nu po dob ne ga pep ti da 1 Agonistiglukagonupodobnegapeptida1 (angl.glu ca gon-like pep ti de-1, GLP-1)sono- vostvzdravljenjusladkorneboleznitipa2 innisonitiperoralnazdravilanitinesodi- jomedinzuline. Glavnapredstavnikastaek- senatidinliraglutid.Zdravilisedajeta vob- likisubkutanihinjekcijenkratalidvakrat dnevno. Zdraviliugodnovplivatanazniža- njetelesnemase,ugodenučinekimata tudi naznižanjesistoličnegakrvnegatlakainna ostale označevalce srčno-žilnih obolenj. Najpogostejšistranskiučinkisoslabost, bru- hanje indriska.Priuporabitehzdravilje biloopisanihnekajprimerovvnetijtrebušne slinavke,zatojepribolnikupotrebnoustrez- no ukrepanjeobbolečinivtrebuhu. Upo- rabljamojihvkombinacijskemzdravljenju zmetforminom,sulfonilsečninoaliobema. Zdravljenjez inzulini Zdravljenjezinzulinomzačnemotakrat,ko znefarmakološkimiukrepiinzdravljenjem z največjimi odmerki ter kombinacijami drugihantihiperglikemičnihzdravilneus- pemovzdrževatiglikemičnihparametrov podindividualnodoločenimiciljnimivred- nostmioz.zaradipridruženihboleznizdrav- ljenje z drugimi antihiperglikemičnimi zdravilinimožno.Vstandardnozdravljenje zinzulinomuvrščamohumaneinzulinein njihoveanaloge.Zadolgoročnozdravljenje uporabljamo: kratkodelujoče inzuline in njihoveanaloge,srednjedolgodelujočein- zulineinnjihovedolgodelujočeanalogeter dvofazneinzuline.Potrebnojestrukturira- no izobraževanje bolnika, ki ga izvajajo ustreznoizobraženizdravstvenistrokovnja- kiskupajzbolnikominnjegovimibližnji- mi(2). diABetiČnA nevroPAtiJA Diabetičnanevropatijajeskupnopoimeno- vanjezarazličnekliničneoblikeprimarnih nevropatij,kisopovezanessladkornobo- leznijoinjimnimogočedoločitidrugega vzroka. Najpogostejša je distalna sime- tričnasenzoričnainmotoričnapolinevro- patija(približno85%vsehdiabetičnihne- vropatij)(3).Dejavnikatveganjazapojav diabetičnenevropatijestastopnjahipergli- kemijeintrajanjesladkornebolezni.Znaki nevropatije,naprimerpodaljšanjeprevod- nihhitrosti,seprilaboratorijskihživalih pojavijoževprvemmesecuhiperglikemi- je,začetekzdravljenjazinzulinomalihi- poglikemičnimizdravilipalahkoteznake ublažiinodloži(4).Pomembnovlogopri nastankudiabetičnenevropatijeimajotudi mikrovaskularne ishemične spremembe, glikozirajoči končni presnovki, vnetna mikrovaskulopatija,pomanjkanjerastnih faktorjev, disfunkcija ionskih kanalčkov membranživčnihcelicinmotenapresno- vaesencialnihaminokislin(5).Dejstvoje, dazaradirazličnihmehanizmovnastanka invečkrat slaboobvladaneglikemijena- stankadiabetičnenevropatijenemoremo povsempreprečiti. 82 Alek san der Ste pa no vi ć vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 82 op ti mi za ci ja zdrav lje nja bo le če dia be tič ne ne vro pa ti je Zdravilaprveizbire Vsesmernicekotzdravilaprveizbirepri- poročajo triciklične antidepresive (zlasti amitriptilin),zaviralceponovnegaprevze- manoradrenalinainserotonina(angl.se ro - to nin–no re pi nep hri ne reup ta ke in hi bi tors,SNRI) (npr.duloksetin)inligandeα-2-δkalcijevih kanalčkov(gabapentin,pregabalin).Čeprav imatapregabaliningabapentinenakmeha- nizemdelovanjainsorandomiziranekontrol- ne raziskavepokazaleenakoučinkovitost, imapregabalinugodnejšifarmakokinetič- niprofilodgabapentinainjezatovklinič- nipraksiboljšaizbira(6). Priporočendnevni odmerekpregabalinaje300–600mg(raz- deljenonadvadela). Večinakliničnihpreskušanjvskupini antidepresivovjepokazala,dajeučinkovi- tostSNRInižjakotpritricikličnihantide- presivih.Povprečnoštevilobolnikov,kijih jetrebazdraviti,dasepreprečiendodaten slabrezultat(angl.num ber nee ded to treat, NNT)jepribližno6,4zaSNRIin3,6zatri- cikličneantidepresive(7).Vendarpatrici- kličniantidepresivipristarejšihbolnikih pogosto povzročajo omotico, zaspanost, ortostatskohipotenzijo,suhaustainzaprt- je.Poleg tegaso tricikličniantidepresivi kontraindiciranipribolnikihzglavkomom, hipertrofijoprostateinmotnjamisrčnega ritma.SNRIimajovelikoboljšivarnostni profilinimajozatopristarejšihbolnikih prednostpredtricikličnimiantidepresivi(8). Priporočendnevniodmerekamitriptilnaje 25–150mgnadan,duloksetinapa60–120mg nadan. Zdraviladrugeizbire Obližis5%lidokainominz8%kapsaici- nomsoprimernizazdravljenjelokalizira- nenevropatskebolečine.Lidokainimasi- cermanjdokazovzaučinkovitost,vendar imaminimalnoneželenihučinkovinjenje- govauporabavarna.Ravnoobratnoveljaza kapsaicin,kilahkopovzročinelagodjeinpe- kočobčutek.Priporočeniodmerek8%kap- saicinajeendoštirjeobližiza30–60min vsaketrimesece,priporočeniodmerek5% lidokainapajeendotrijeobližienkratna dando12 h(7). Ostalazdravila Tramadol,šibekopioidniagonist,kidelu- je tudikotSNRI,nekaterapriporočilaše vednouvrščajomedzdraviladrugeizbire zazdravljenjenevropatskebolečine,kljub temudazatonimaspecifičneindikacije.Ra- ziskave tramadola za zdravljenje nevro- patskebolečinesovečinomadalepozitivne rezultatevsmisluučinkovitosti,vendarima slabšivarnostniprofilinprenašanjevpri- merjavizmožnostmiprveizbire. Tapentadolspodaljšanimsproščanjem jepodobentramadolu,sajimadvojnime- hanizemdelovanjazazagotavljanjeanal- getičnegaučinka.Vežesenaµ-opioidnire- ceptorzvečjoafinitetokottramadolinima selektivnoaktivnostponovnegaprevzema noradrenalina.Kotrezultat,tapentadolza- gotavlja boljšo analgezijo kot tramadol, vendarzvečjimtveganjemzarespiratorno depresijoinmožnostzasvojenosti,čeprav ševednomanjodtiste,povezanezmočni- miopioidi.Zdise,dajekroničnabolečina zaradidiabetičnenevropatiješeposebejod- zivnanatapentadol(9). Močniopioidi,kotstahidrokodonaliok- sikodon, so bili v nekaterih priporočilih uvrščenimedzdraviladrugeizbire.Vzad- njihletihpaso,tudipodvlivomvseveč podatkovozlorabi(zlastivZDA),vvečini smernicšeletretjaizbira.Neželeniučinki pogostovodijodoprekinitveuporabeopi- oidovinvključujejoslabost,zaprtjeinbru- hanje. Potrebna je skrbna titracija in izogibanjedolgotrajniuporabi. Nefarmakološkemetode Večinomaseavtorjistrinjajo,dasoučinko- vitevaje,tudiakupunktura(niboljšaodfar- makoterapije,jepavarnejšaoz.imamanj neželenihučinkov)inmagnetoterapija,zlasti 83Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 83 visokofrekvenčnaponavljajočasetranskra- nialnamagnetnastimulacija(angl.re pe ti - ti ve trans cra nial mag ne tic sti mu la tion, rTMS), masaža,laserzazmanjšanjeoteklin,vne- katerihprimerihtudielektroterapija(čeprav sejetranskutanaelektričnanevrostimula- cija(TENS)večinomaizkazalazaneučin- kovito).Na tem področju je kakovostnih raziskavrelativnomalo. ZAKLJUČeK Diabetičnenevropatijesenedapovsempre- prečiti. Za njeno zdravljenje priporočila kotzdravilaprveizbirepriporočajoantide- presive(tricikličniantidepresivi,SNRI)ali antikonvulzive(pregabalinaligabapentin). Vprimeruneuspehaselahkododašeeno zdraviloprvegaizboraalisedotedanjezdrav- ljenje (čejebilopovsemneučinkovito)za- menjazadrugozdraviloprvegaizbora. Tre- nutnesmerniceopredeljujejokotustrezno preizkusnoobdobještiritednezadulokse- tin,štiridošesttednovzavenlafaksin,pet dodesettednovzagabapentin,štiritedne zapregabalininšestdoosemtednovzatri- cikličniantidepresiv (2, 3). Pomembnoje upoštevati priporočila za odmerjanje za vsakozdravljenje,vključnostitracijodonaj- višjegadovoljenegaodmerka,čejetopo- trebnoinbolniktakeodmerkeprenaša,saj lahkopremajhnoodmerjanjepovzročine- ustrezno lajšanje bolečin. Če zdravljenje prvegaizboraneuspe,poskrbnemtitriranju inustreznempreskušanjusledidodajanje zdravildrugegaalitretjegaizbora,vkom- binacijiznefarmakološkimimetodamiali napotitevvprotibolečinskoambulanto. 84 Alek san der Ste pa no vi ć vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja LiterAtUrA 1. Mi ni strs tvo za zdrav je Re pub li ke Slo ve ni je. Na cio nal ni pro gram za ob vla do va nje slad kor ne bo lez ni. Stra tegija raz vo ja 2010–2020 [in ter net]. 2010 [ci ti ra no 2020 Jan 20]. Do seg lji vo na: https://dia be tes-zve za.si/wp-con tent/ up loads/fi les/Na ciol nal ni%20pro gram%20za%20dia be tes%202010.pdf 2. Slo ven ske smer ni ce za kli nič no obrav na vo slad kor ne bo lez ni tipa 2. Dia be to loš ko zdru že nje Slo ve ni je, Združe nje en do kri no lo gov Slo ve ni je, Kli nič ni od de lek za en do kri no lo gi jo, dia be tes in pre snov ne bo lez ni, In ter na kli nika UKC Ljub lja na. Ljub lja na, 2016. 3. Al ber ti KG, Zim met PZ. De fi ni tion, diag no sis and clas si fi ca tion of dia be tes mel li tus and its com pli ca tions. Part 1: diag no sis and clas si fi ca tion of dia be tes mel li tus pro vi sio nal re port of a WHO con sul ta tion. Dia bet Med. 1998; 15 (7): 539−53. 4. Dyck PJB, Sin nreich M. Dia be tic neu ro pat hies. Con ti nuum. 2003; 9: 19−34. 5. Poly def kis M, Grif fin JW, Mc Art hur J. New in sights into dia be tic poly neu ro pathy. JAMA. 2003; 290: 1371−6. 6. Sills GJ. The mec ha nisms of ac tion of ga ba pen tin and pre ga ba lin. Curr Opin Phar ma col. 2006; 6 (1): 108–13. 7. Fin ne rup NB, At tal N, Ha rou tou nian S, et al. Phar ma cot he rapy for neu ro pat hic pain in adults: A syste ma tic re view and meta-analy sis. Lan cet Neu rol. 2015; 14 (2): 162–73. 8. Kaj dasz DK, Iyen gar S, De sa iah D, et al. Du lo xe ti ne for the ma na ge ment of dia be tic pe rip he ral neu ro pat hic pain: Evi den ce-ba sed fin dings from post hoc analy sis of three mul ti cen ter, ran do mi zed, doub le- blind, pla - ce bo-con trol led, pa ral lel-group stu dies. Clin Ther. 2007; 29: 2536–46. 9. Va di ve lu N, Kai A, Ma slin B et al. Ta pen ta dol ex ten ded re lea se in the ma na ge ment of pe rip he ral dia be tic neuro - pat hic pain. Ther Clin Risk Ma nag. 2015; 11: 95–105. 10. Dwor kin RH, O’Con nor AB, Au det te J, et al. Re com men da tions for the phar ma co lo gi cal ma na ge ment of neuro - pat hic pain: ano ver view and li te ra tu re up da te. Mayo Clin Proc. 2010; 85 (3): S3−S14. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 84 Bo ja na Beo vi ć1 no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah NoveltiesintheTreatmentofUncomplicatedUrinaryTractInfections inWomen iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: ne za ple te ne okuž be se čil, be ta lak tam ski an ti bio ti ki, fluo ro ki no lo ni, tri me to prim/ sul fa me tok sa zol, fos fo mi cin, ni tro fu ran toin Nezapleteneokužbesečilsozelopogostvzrokzaobiskprizdravnikunaprimarnirav- ni.NajpogostejšipovzročiteljjebakterijaEsc he ric hia coli,kijevzadnjemčasupostalaod- pornaprotištevilnimantibiotikom.Trimetoprim/sulfametoksazoljevarnoinučinkovito zdravilo,ajeravenodpornostivSlovenijitaka,daizkustvenozdravljenjepogostoniveč možno.Betalaktamskiantibiotikivperoralnioblikisoprimernilezazdravljenjeokužb spodnjihsečil,cefalosporinisoševednodobroučinkoviti,sopamanjzaželenizaradivpliva namikrobnoodpornost.Uporabafluorokinolonovjebilanedavnozaradineželenihučinkov omejenanaindikacije,prikaterihnibilodrugihmožnostizdravljenja.Odpornostbakte- rijeE. coli zafluorokinolonevSlovenijiomejujenjihovoizkustvenorabo,polegtegapa fluorokinolonizelovplivajonarazvojmikrobneodpornosti.VSlovenijinovizdravili,ni- trofurantoininfosfomicin,ohranjatadobromikrobnoobčutljivostinstatrenutnopripo- ročenizazdravljenjenezapletenihokužbspodnjihsečil.Zaperoralnozdravljenjeokužb zgornjihsečilnimamonarazpolagonobenihresučinkovitihzdravil,poskusimolahko sfluorokinoloni,sicerjepotrebnanapotitevvbolnišnico. ABStrAct KEY WORDS: un com pli ca ted uri nary tract in fec tions, β-lac tam an ti bio tics, fluo ro qui no lo nes, tri met ho prim/sul fa met ho xa zo le, fos fomy cin, ni tro fu ran toin Uncomplicatedurinarytractinfectionsareacommonreasonforvisitingageneralprac- titioner.ThemostcommoncausativepathogenisEsc he ric hia coli,whichhasrecentlybe- comeresistanttomanycommonlyusedantibiotics.Trimethoprim/sulfamethoxazoleis asafeandeffectivedrugbutitsempiricaluseislimitedduetoahighlevelofE. coli re- sistanceinSlovenia.Oralbeta-lactamantibioticsareonlysuitableforlowerurinarytract infections.Thein vi tro susceptibilityofE. coli tocephalosporinsisstillrelativelyhigh, buttheirwidespreaduseisnotdesirablebecauseoftheirresistanceselectionpotential. Theuseoffluoroquinoloneshasbeenlimitedtoindicationswithnootheroptionsdue tovariousadverseeffects.ThesusceptibilityofE. coli tofluoroquinolonesinSlovenia limitstheiruseinempiricaltreatment.Atthesametimefluoroquinolonesareassociated 1 Prof. dr. Bo ja na Beo vi ć, dr. med., Kli ni ka za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta nja, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljublja na, Jap lje va uli ca 2, 1525 Ljub lja na; bo ja na.beo vic @kclj.si 85Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 85–90 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 85 nihdrugihbolezni,nosečnicebrezpomemb- nihdrugihbolezni,okužbesečilprimoških brezpomembnihdrugihbolezniinsladkor- nebolnikesstabilnosladkornoboleznijoin brezpomembnihdrugihbolezni(3). PovZroČiteLJi oKUŽB SeČiL Nezapleteneokužbespodnjihinzgornjihse- čilpovzročapribližnoenakspekterpovzro- čiteljev(2).Vvelikimednarodniraziskaviso ugotovili,danezapletenicistitispriženskah povzročajobakterijeEsc he ric hia coli (76%),En - te ro coc cus fae ca lis (4,08%), Staphy lo coc cus sa prophy ti cus (3,58%),Kleb siel la pneu mo ni ae (3,54%)inPro teus mi ra bi lis (3,45%).Druge bakterijesoprecejredkejše(4).Zaradiveli- kepogostostibakterijeE. coli jezaizkustve- nozdravljenjeokužbsečilpomembnanjena občutljivostzaantibiotike.VSlovenijinima- modobrihpodatkovoobčutljivostipovzro- čiteljevokužbsečilzaantibiotike.Podatkise namrečzbirajoizlaboratorijev,kiopravlja- jorutinskodiagnostiko.Grezaizolateizraz- ličnihkužnin,skupajsoobravnavanitakobol- nišničnikotzunajbolnišničnipovzročitelji. Zatosemoramoprirazlagipodatkovzave- datitehomejitev.Medperoralnimiantibio- tiki,kisoprimernizaambulantnozdravlje- njeokužbsečil,jebilabakterijaE. coli vletu 2017občutljivazaamoksicilinv50,9%,za amoksicilinsklavulanskokislinov79,9% (pri okužbah zgornjih sečil) in v 89,4% (pri okužbahspodnjihsečil),zacefuroksim v89,8%,zacefalosporinetretjegeneracije v91%,zatrimetoprimssulfametoksazolom (angl.tri met ho prim/sul fa met ho xa zo le,TMP/ SMX)v70,2%,zaciprofloksacinv78,1%in zanitrofurantoinv99%(5). 86 Bo ja na Beo vi ć no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah Uvod Okužbesečilsopopogostostiobiskovpri zdravnikunaprimarniravninadrugemme- stu,takojzaokužbamidihal(1).Medpov- zročiteljiokužbsečilsevzadnjemčasupo- javljajovednoboljodpornebakterije,zaradi česarjezdravljenjevednoboljzahtevno.Pri obravnavibolnikajetrebaupoštevatinele njegovostanje,ampaktudidejavniketve- ganjazaokužbozodpornimibakterijami. Obenemjepomembno,posebejkergreza pogostopredpisaneantibiotike,daznjihovo rabonepospešujemorazvojaprotimikrobne odpornosti. Pogostostakutnegacistitisasejevde- setihletihpovečalaza10%,pogostostakut- nega pielonefritisapaceloza30%.Pove- čanjesoopazilitudidrugodposvetuinga pripisujejopogostimponovitvamokužbe zaradi slabše občutljivosti povzročiteljev za antibiotike(1).Okužbesečilsoposebej pogostepriženskah,vsajenkratvživljenju zbolipolovicažensk,enaodtrehpazboli žepred24.letom(2). oPredeLitve oKUŽBe SeČiL PoopredelitviEvropskegaurološkegazdru- ženjaonezapletenihokužbahsečilgovori- mo,čegrezaakutnosporadičnoaliponav- ljajočesevnetjespodnjihalizgornjihsečil (cistitisalipielonefritis)pripremenopavz- nihženskah,kinisonosečeinnimajoana- tomskihalifunkcionalnihboleznisečilali sočasnihbolezni(2). Nemške smernice med nezapletene okužbesečiluvrščajopolegokužbprizdra- vihženskahdomenopavzešeokužbepri ženskahpomenopavzi,kinimajopomemb- withanincreaseinantimicrobialresistance.Recently,nitrofurantoinandfosfomycinhave becomeavailableontheSlovenianmarketandexhibitexcellentantimicrobialactivities. Atthemoment,nitrofurantoinandfosfomycinarerecommendedfirstlinedrugsforun- complicatedlowerurinarytractinfections.Thechoiceofdrugsfororaltreatmentofun- complicatedupperurinarytractinfectionsispoor.Fluoroquinolonesmaybeusedinsome cases;however,referraltoahospitalandparenteraltreatmentisoftenwarranted. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 86 AntiBiotiKi ZA ZdrAvLJenJe oKUŽB SeČiL tri me to prim s sul fa me tok sa zo lom V zadnjem času so postali povzročitelji okužbsečil,vključnozE. coli,pogostood- porniprotiTMP/SMX.Če jevpopulaciji odpornihvečkot20%sevovE. coli,izkus- tvenegazdravljenjaokužbsečilstemzdra- vilom ne priporočajo (6). TMP/SMX je vglavnemvarnozdravilo,povzročapalah- koneželeneučinkesstraniprebavil,preob- čutljivostnereakcije,hematološkemotnje inledvičnopopuščanje(7, 8). Be ta lak tam ski an ti bio ti ki Medpenicilinskimiantibiotikijeamoksi- cilinževečdesetletijslabšeučinkovitproti E. coli indrugimenterobakterijam,kiizlo- čajobetalaktamaze,zatogazazdravljenje okužbsečillahkouporabljamovkombinaci- jisklavulanskokislino,vendarsejevzad- njemčasutudiobčutljivostzakombinacijo poslabšala.Amoksicilinsklavulanskokisli- nodoseževisokekoncentracijevseču,zato galahkovdoločenihprimerihuporablja- moprizdravljenjuokužbsečilzbakterija- mi,kibibilenatokombinacijoodporne,če bišlozasistemskookužbo(5).Zaradivpli- va na črevesno floro, ki polegneželenih učinkovvplivatudinarazvojprotimikrob- neodpornosti,jeamoksicilinsklavulansko kislinozazdravljenjenezapletenihokužbse- čilprimerenleizjemoma(7). Ob upoštevanju mejnih vrednosti EUCAST(EuropeanCommitteeonAntimi- crobialSusceptibilityTesting)zadoločanje občutljivostibakterijeE. coli zacefadroksil bi lahkozanezapleteneokužbespodnjih sečiluporabljaližeprvogeneracijocefalo- sporinov.PravtakojeE. coli dobroobčut- ljivazacefalosporinedrugeintretjegene- racije(9).Obtemsemoramozavedati,da je s peroralnimioblikamicefalosporinovzara- dinizkekoncentracije,kijodosegajovtki- vih,možnozdravitileokužbespodnjihse- čil(10).Cefalosporinisosorazmernovarna zdravila,lahkojihpredpisujemotudinoseč- nicam.Zaradiselekcijskegapritiskanaraz- vojmikrobneodpornostisecefalosporini, predvsemvišjihgeneracij, zazdravljenje okužbsečilredkouporabljajo(7). Fluo ro ki no lon ski an ti bio ti ki Med fluorokinolonskimi antibiotiki za zdravljenjeokužbsečillahkouporabljamo levofloksacin,ciprofloksacininnorfloksa- cin,slednjegasamozanezapleteneokužbe spodnjih sečil.Dobro součinkoviti proti aerobnimpoGramunegativnimbakterijam, predvsementerobakterijaminPseu do mo nas ae ru gi no sa.Imajodobrobiološkouporab- nost.Fluorokinolonidobroprodirajovtki- voprostate,zatosošeposebejprimerniza zdravljenjeokužbsečilprimoških.Vzad- njemčasusejeobčutljivostpovzročiteljev okužbsečilzafluorokinoloneprecejzmanj- šala,pomembenjetudimočanselekcijski pritisk,kigaimajofluorokinolonskianti- biotikinarazvojprotimikrobneodporno- sti (7). Nekateri odsvetujejo izkustveno zdravljenjeokužbsečilsfluorokinoloni,če odpornost v populaciji presega 10% (6). Flurokinoloniimajotudištevilneneželene učinkesstraniživčevja,sistemagibal,žilja innekateredruge,zaradikaterihjeEvrop- skaagencijazazdravilanjihovoraboome- jilale naindikacije,prikaterihuporabadru- gihzdravilnimožna(11). Fos fo mi cin Fosfomicinsezazdravljenjenezapletenih okužbsečiluporabljavoblikiperoralnesoli s trometaminom.Biološkauporabnost je zmerna,večinazdravilaseizločissečem. Spekterdelovanjaješirok,delujeprotiente- robakterijam,poGramupozitivnimkokom inceloprotiP. ae ru gi no sa,negledenaob- čutljivostzadrugeantibiotike.Zazdravlje- njenezapletenihokužbspodnjih sečil se uporabljavenemodmerku,kiimaminima- lenvplivnačrevesnofloro.Odpornostpro- tifosfomicinusevdolgihletihuporabeni posebejpovečala.Kliničniučinekfosfomicina pri zdravljenju akutnega nezapletenega 87Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 87 cistitisajebilsprvaocenjenkotslabšiod primerjalnihzdravil,vkasnejšimetaanali- zipajebilaučinkovitostprimerljiva(12). Nedavnojebilaobjavljenarandomizirana raziskava,kijeprimerjalafosfomicininni- trofurantoinprizdravljenjunezapletenih okužbspodnjihsečilpriženskah,kijepo- kazalanekolikoslabšokliničnoinbakterio- loškoučinkovitostfosfomicina(13).Neže- leniučinkifosfomicinasoredki,vdolgih letihuporabeposvetusejeizkazalzavar- nozdravilo(7, 14). ni tro fu ran toin Nitrofurantoinimadobrobiološkouporab- nost,vendarob temnedosega terapevt- ske koncentracijevkrvi.Izločanjevsečuje zmerno.DobrojeučinkovitprotiE. coli,tudi česevizločabetalaktamazeširokegaspek- tra,medtemkojeučinkovitostprotidrugim enterobakterijamslabša,protiPro teus spp. niučinkovit.PravtakoniučinkovitprotiP. ae ru gi no sa. Protienterokokomdelujenegle- denanjihovoobčutljivostzadrugeantibio- tike.Nitrofurantoin imanekaj neželenih učinkov.Pogostisoneželeniučinkisstra- niprebavil,kisoblažjipridoločenihobli- kahzdravila(manjprioblikisspremenje- nim sproščanjem) (15). Pri dolgotrajni 88 Bo ja na Beo vi ć no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah uporabiselahkopojavipnevmonitisspo- sledičnopljučnofibrozo,hepatitis,perifer- nanevropatija,vključnozoptičnimnevri- tisom, anemijo, posebej pri ljudeh spomanjkanjemglukoza-6-fosfatdehidro- genazeinpriotrocih,mlajšihodtrehme- secev. Zaradi slednjega nitrofurantoina medporodomindojenjemneuporabljamo, sicerjevnosečnostivaren(7). KAKo ZdrAviti neZAPLetene oKUŽBe SeČiL v SLoveniJi Priizbiriantibiotikazaizkustvenozdrav- ljenje nezapletenih okužb sečil moramo upoštevatiobčutljivostpovzročiteljevzaan- tibiotike,patudineželeneučinkeinekološ- kivplivnarazvojmikrobneodpornosti,saj gre za pogosto antibiotično zdravljenje. Vtabeli1sopredstavljenerazlikemedan- tibiotiki,primernimizazdravljenjenezaple- tenihokužbspodnjihsečil. Gledenanavedenosezazdravljenjene- zapletenihokužbspodnjihsečilzaradine- želenihučinkovinslabeobčutljivostineod- ločamozafluorokinolone,pravtakozaradi razvojaodpornostinismiselnaširokaraba amoksicilinasklavulanskokislinoalice- falosporinov. TMP/SMX, proti kateremu jebakterijaE. coli vSlovenijiprecejodpor- ta be la 1. Pri mer ja va an ti bio ti kov za zdrav lje nje ci sti ti sa (16). TMP/SMX – tri me to prim s sul fa me tok sa zolom, +++ – (> 90 % era di ka ci ja pov zro či te lja in ob čut lji vost bak te rij, majh na ko la te ral na eko loš ka ško da, malo ne že le nih učin kov), ++ – (80–90 % era di ka ci ja pov zro či te lja in ob čut lji vost bak te rij, sred nje ve li ka ko la teralna eko loš ka ško da, mož ni so hudi ne že le ni učin ki), + – (< 80 % era di ka ci ja pov zro či te lja in ob čut lji vost bakterij, ve li ka ko la te ral na eko loš ka ško da, po dat kov o ne že le nih učin kih ni). An ti bio tik era di ka ci ja občut lji vost Ko la te ral na nežele ni pov zročite lja bak te rij eko loška škoda učinki Fos fo mi cin ++ +++ +++ +++ Ni tro fu ran toin +++ +++ +++ ++ TMP/SMX +++ + ++ ++ Ci prof lok sa cin +++ ++ + ++ Le vof lok sa cin +++ ++ + ++ Norf lok sa cin +++ ++ + ++ Cef po dok sim prok se tila ++ ++ + +++ a po dob no ve lja za dru ge be ta lak tam ske an ti bio ti ke 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 88 na, je verjetno še učinkovit pri mladih, zdravihženskah,prikaterihjemožnostza odpornebakterijemajhna,apodatkovoob- čutljivostibakterijeE. coli vtejpopulaciji nimamo(5).Zatozazdravljenjeizbirene- zapletenihokužbsečilvSlovenijipriporo- čamobodisifosfomicinbodisinitrofuran- toin. Nitrofurantoin ima nekoliko slabši varnostniprofil,fosfomicinpaslabšoučin- kovitost(7, 13).Zatojeodločitevindividual- nainodvisnaodogroženostibolniceintve- ganjazaneželeneučinke.Posebejslabaje izbiraantibiotikovzaizkustvenozdravlje- njenezapletenihokužbzgornjihsečil,kibi jihželelizdravitisperoralnimiantibiotiki. ObčutljivostzaTMP/SMX,fluorokinolone inamoksicilinsklavulanskokislinojesla- ba,cefalosporinskiantibiotikivperoralni oblikipazazdravljenjeokužbzgornjihse- čilnisoprimerni(5, 10).Gledenanavede- nepodatkejezatoševednonajboljprimer- naizkustvenaizbiraflurokinolonskianti- biotik(ciprofloksacin,levofloksacin),kiga poprejemuizvidaurinokulturezamenjamo zvarnejšimzdravilom.Zavedatisemora- mo,dazdravljenjelahkoneboučinkovito. ZAKLJUČeK Izbiraantibiotikovzazdravljenjenezaple- tenihokužbsečilsejevzadnjemčasuza- radiodpornostipovzročiteljevprotiantibio- tikomtudivSlovenijiprecejspremenila.Za zdravljenjeokužbspodnjihsečilzatotrenut- nolahkopriporočamonitrofurantoinalifos- fomicin.Prizdravljenjunezapletenihokužb zgornjihsečilsoševednonajprimernejši fluorokinoloni,čepravjemožno,dazdrav- ljenjeneboučinkovito. 89Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 89 LiterAtUrA 1. So čan M. Epi de mio lo gi ja po go stih okužb v Slo ve ni ji. In: Beo vi ć B, Lej ko Zu panc T, To ma žič J, eds. In fek tološki sim po zij 2017. Ljub lja na: Sek ci ja za pro ti mir kob no zdrav lje nje, Ka te dra za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta - nja Me di cin ske fa kul te te Ljub lja na, Kli ni ka za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta nja Uni ver zi tet ne ga klinič - ne ga cen tra Ljub lja na; 2017. p. 27–32. 2. EAU: Gui de li nes on uro lo gi cal in fec tions [in ter net]. Eu ro pean As so cia tion of Uro logy; c2020 [ci ti ra no 2020 Jan 18]. Do seg lji vo na: http://uro web.org/gui de li ne/uro lo gi cal-in fec tions 3. Deutsc he Ge sellsc haft für Uro lo gie. Epi de mio lo gie, diag no stik, the ra pie präven tion un kom pli zier ter er wor - be ner Harn weg sin fek tio nen bei er wach se nen Ak tua li sie rung 2017. Dtsch Arz tebl Int. 2017; 114: 866–73. 4. Na ber KG, Schi to G, Bot to H, et al. Sur veil lan ce study in Eu ro pe and Bra zil on cli ni cal as pects and an ti mi crobial re si stan ce epi de mio logy in fe ma les with cysti tis (ARESC): im pli ca tions for em pi ric the rapy. Eur Urol. 2008; 54 (5): 1164–78. 5. Štrum belj I, Pirš M, Ber ce I, et al. Pre gled ob čut lji vo sti bak te rij za an ti bio ti ke – Slo ve ni ja 2017 [in ter net]. 1st ed. Ljub lja na: Slo ven ska ko mi si ja za ugo tav lja nje ob čut lji vo sti za pro ti mi krob na zdra vi la (SKUOPZ); 2018. [citi - ra no 2020 Jan 18]. Do seg lji vo na: http://www.imi.si/stro kov na-zdru ze nja/skuopz 6. Gup ta K, Hoo ton TM, Na ber KG, et al. In ter na tio nal cli ni cal prac ti ce gui de li nes for the treat ment of acu te uncom - pli ca ted cysti tis and pye lo nep hri tis in wo men: A 2010 up da te by the In fec ti ous di sea ses so ciety of Ame ri ca and the Eu ro pean so ciety for mi cro bio logy and in fec ti ous di sea ses. Clin In fect Dis. 2011; 52 (5): e103–20. 7. Wa gen leh ner FM, Wullt B, Per let ti G. An ti mi cro bials in uro ge ni tal in fec tions. Int J An ti mi crob Agents. 2011; 38 Suppl 2: 3–10. 8. Tur nrid ge J. Tri met ho prim, co-tri mo xa zo le (Co-T) and re la ted agents. In: Gray son ML, Cos gro ve SE, Cro we E, et al, eds. Ku cers’ The Use of An ti bio tics. Lon don: Hod der Ar nold; 2010. p. 1076–149. 9. Na drah K, Štrum belj I, Beo vi ć B. Oce na ob čut lji vo sti pov zro či te ljev ne za ple te nih okužb se čil za pe ro ral ne beta - lak tam ske an ti bio ti ke z ma te ma tič nim mo de lom. Zdrav Vestn. 2019; 88: 458–63. 10. EUCAST: AST of bac te ria [in ter net]. The Eu ro pean Com mit tee on An ti mi cro bial Sus cep ti bi lity Te sting; c2020 [ci ti ra no 2020 Jan 18]. Do seg lji vo na: http://www.eu cast.org/ast_of_bac te ria/gui dan ce_do cu ments/ 11. EMA: Di sab ling and po ten tially per ma nent side ef fects lead to sus pen sion or re stric tions of qui no lo ne and fluo ro qui no lo ne an ti bio tics [in ter net]. Eu ro pean Me di ci nes Agency; c1995–2020 [ci ti ra no 2020 Jan 18] Do segljivo na: www.ema.eu ro pa.eu/en/news/di sab ling-po ten tially-per ma nent-side-ef fects-lead-sus pen sion-re stric - tions-qui no lo ne-fluo ro qui no lo ne 12. Fa la gas ME, Vou lou ma nou EK, To gias AG, et al. Fos fomy cin ver sus ot her an ti bio tics for the treat ment of cystitis: a meta-analy sis of ran do mi zed con trol led trials. J An ti mi crob Che mot her. 2010; 65 (9): 1862–77. 13. Hutt ner A, Ko walczyk A, Tur je man A, et al. Ef fect of 5-day ni tro fu ran toin vs sin gle-dose fos fomy cin on clinical re so lu tion of un com pli ca ted lo wer uri nary tract in fec tion in wo men: A ran do mi zed cli ni cal trial. JAMA. 2018; 319 (17): 1781–9. 14. Fa la gas ME, Vou lou ma nou EK, Sa mo nis G, et al. Fos fomy cin. Clin Mi cro biol Rev. 2016; 29 (2): 321–47. 15. Spen cer RC, Mo se ley DJ, Green smith MJ. Ni tro fu ran toin mo di fied re lea se ver sus tri met ho prim or co-tri moxa - zo le in the treat ment of un com pli ca ted uri nary tract in fec tion in ge ne ral prac ti ce. J An ti mi crob Che mot her. 1994; 33 Suppl A: 121–9. 16. Kranz J, Schmidt S, Le bert C. Un com pli ca ted bac te rial com mu nity-ac qui red uri nary tract in fec tion in adults. Dtsch Arz tebl Int. 2017; 114 (50): 866–73. 90 Bo ja na Beo vi ć no vo sti pri zdrav lje nju ne za ple te nih okužb se čil pri žen skah 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 90 Ma tej Ra ku ša1 nova mož nost zdrav lje nja os teo po ro ze na pri mar ni rav ni A NewPossibilityforOsteoporosisTreatmentinPrimaryCare iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: os teo po ro za, zdrav lje nje, zo le dron ska ki sli na Osteoporozajesistemskabolezenkosti,zznižanomineralnokostnogostotoinslabšoka- kovostjokosti,kivodivpovečanolomljivostkosti.Osteoporoznizlomipovečajoobolev- nostinumrljivost,sotudivelikojavnozdravstvenobreme.Predzdravljenjemmoramoizključiti sekundarnevzroke.Medzdravljenjemjetrebazagotovitizadostenvnosbeljakovin,kal- cijainuvestinadomeščanjevitaminaD.Zazdravljenjeosteoporozeuporabljamozdravila izskupineantiresorptivovinosteoanabolnozdraviloteriparatid.Učinkovitostjepogosto nižjazaradislabeadherence.Zoledronskakislinajenajmočnejšibisfosfonat,aplikacije sointravenozne,enkratletno.Učinkovitozmanjšatveganjezazlompriprimarniinsekun- darni osteoporozi.Dokazanotudipodaljšapreživetjepozlomukolka.Centrizaparente- ralnoaplikacijozdravilbodoomogočilizdravljenjezzoledronskokislinotudinaprimarni ravni. ABStrAct KEY WORDS: os teo po ro sis, treat ment, zo le dro nic acid Osteoporosisisasystemicdiseasewithdecreasedmineraldensityandlowerbonequa- lity,whichleadstoincreasedbonefragility.Osteoporoticfracturesleadtoincreasedmor- bidityandmortality,aswellasposeanenormousburdenforthepublichealthcaresystem. Priortotreatment,wehavetoexcludesecondaryosteoporosis.Duringtreatment,wehave toensureadequateintakeofprotein,calciumandsubstitutevitaminD.Wetreatosteo- porosiswithantiresorptivemedicationandteriparatide,whichisanosteoanabolic.Ef- ficiencyisreducedbylowadherencetothemedicationregimen.Zoledronicacidisthe mostpotentbisphosphonate;itisadministeredonceyearly,intravenously.Iteffectively reducesriskforfractureinprimaryandsecondaryosteoporosis.Italsoprolongslifeex- pectancyafterhipfracture.Centresforparenteraldrugapplicationwillalsoenablezo- ledronicacidtreatmentinprimarycare. 1 Asist. Ma tej Ra ku ša, dr. med., Kli nič ni od de lek za en do kri no lo gi jo, dia be tes in pre snov ne bo lez ni, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na; ma tej.ra ku sa @gmail.com 91Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 91–5 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 91 Ma tej Ra ku ša nova mož nost zdrav lje nja os teo po ro ze na pri mar ni rav ni92 poFRAX.Podogovorujevisokotveganje vsaj20%zaštirivrstenajpogostejšihos- teoporoznihzlomovin/alivsaj5%tvega- nje za zlomkolka.Vrednosti sonižjepri bolnicahzdravljenihzzaviralciaromataze, terpriantiandrogenemzdravljenju.FRAX nimožnouporabljatizapredmenopavzal- neženskeinmoškemlajšeod50let.Sla- bostivprašalnikaFRAXso,daneupošteva vsehdejavnikovtveganjazazlom,padcev, odmerkaalitrajanjazdravljenjaskortiko- steroidi,številainvrstezlomov(5). Predzdravljenjemosteoporozemoramo izključitisekundarnevzrokeindrugebolez- nikosti.Trebajeopravitiskrbnoanamnezo inkliničnipregledterdoločitihemogram, ravnikalcija,fosfata,kreatinina,alkalnefos- fataze(AF),aspartataminotransferaze(AST), alaninaminotransferaze(ALT)intirotropi- na(angl.thyroid sti mu la ting hor mo ne,TSH). Prizlomihvretencanaredimošeproteino- gramzaizključitevplazmocitoma.Primoš- kihskliničnimiznakihipogonadizmado- ločimocelokupnitestosteron(5). Medzdravljenjemjetrebazagotovitiza- dostenvnosbeljakovin(1 g/kgtelesneteže dnevno)dovoljvitaminaDinkalcija.Vpr- vemmesecusvetujemozapolnitevzalogvi- taminaD,bolnikiprejemajoholekalciferol 2.000mednarodnihenot(angl.in ter na tio - nal units, IU)nadan.Vzdrževalniodmerek je800–1.000 IU/dan.Ženskamnad50let in moškimnad70 let starosti svetujemo 1.200mg/dankalcija,mlajšimpa1.000mg/dan. Za zdravljenje osteoporoze uporabljamo zdravilaizskupineantiresorptivov(bisfos- fonati(BP),denosumab,selektivnimodu- latorjiestrogenskihreceptorjev),osteoana- bolno zdravilo (teriparatid) in stroncijev ranelat, ki spodbuja izgradnjo in zavira razgradnjokosti.Naprimarniravnisenaj- boljuporabljajoperoralniBP(alendronat, risedronat in ibandronat) in denosumab. Teriparatidsepredpisujepoindividualni obravnavinastrokovnemkolegijuKlinič- negaoddelkazaendokrinologijo,diabetes inboleznipresnoveUniverzitetnegaklinič- Uvod Osteoporozajesistemskabolezenkosti,ki sekaževznižanimineralnikostnigostoti (MKG)inslabšikakovostikosti.Značilnaje povečanalomljivostkosti(1).Gledenade- finicijoSvetovnezdravstveneorganizacije jeopredeljenakotznižanjeMKGza2,5stan- dardne deviacije (SD) glede na največjo vrednostvmladosti,zupoštevanjemrase inspola(2).Merimonadogovorjenihme- stihledvenehrbtenice,kolkainvratasteg- nenice,vdoločenihprimerihtudidistalne tretjinekoželjnice.Kakovostkostiocenimo zvprašalnikomFRAX,kijeprostodostopen nainternetu.Podatkisobilipridobljenivve- likihepidemiološkihraziskavah.Vprašalnik lahko uporabljamo neodvisno ali skupaj zmeritvijoMKG(3).Osteoporozodelimona primarnoinsekundarno.Primarnajepri- sotna pri ženskah po menopavzi in pri moškihvvišjistarosti.Sekundarnaosteo- porozajeposledicaendokrinihobolenj(hi- perkorticizem,hipertiroza,hiperparatiroidi- zem itd.), drugih obolenj (revmatoidni artritis,primarnabiliarnaciroza,kronična vnetnačrevesnabolezenitd.)inzdravil (glu- kokortikoidi,zaviralciaromataze,analogi gonadoliberina(angl.go na do tro pins re lea - sing hor mo ne, GNRH)itd.)(4).Najpogostej- šiosteoporoznizlomisozlomivretenc,kol- ka, proksimalne nadlahtnice in zapestja. Zlomipovečajoobolevnostinumrljivost, predstavljajopatudivelikojavnozdravstve- nobreme(2). ZdrAvLJenJe oSteoPoroZe Zaosteoporozozdravimobolnikezzniža- noMKGnadogovorjenihmestih.Polegnaj- nižje izmerjene T-vrednosti upoštevamo šestarostinspol,kineodvisnoodMKGvpli- vatanatveganjezazlom.Takozdravimovse ženske,kisostarevsaj70let,inmoške,ki so starivsaj80letinimajoT-vrednost≤–2,5SD. Če somlajši,mora biti T-vrednost nižja, vstarosti50let≤ –4,0 SD(5). Zaosteoporozozdravimovsebolnike zizračunanimvisokimtveganjemzazlom 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 92 ta be la 1. Pro tiz lom na učin ko vi tost zdra vil za zdrav lje nje po me no pav zal ne os teo po ro ze, če jih da je mo s kal - ci jem in vi ta mi nom D, po po dat kih ran do mi zi ra nih, s pla ce bom kon tro li ra nih ra zi skav (5). + – do ka za na učin ko vi tost, – – ni po dat kov, HNZ – hor mon sko na do mest no zdrav lje nje. Učin ko vi na Zlo mi vre tenc ne vre tenč ni zlo mi Zlom kol ka alen dro nat + + + ri se dro nat + + + iban dro nat + +a – zo le dron ska ki sli na + + + HNZ + + + ra lok si fen + – – de no su mab + + + te ri pa ra tid + + – stron ci jev ra ne lat + + +a a  v pod sku pi ni bol ni kov (nak nad na ana li za) negacentraLjubljanainOddelkazaendo- krinologijo in diabetologijo Univerzitet- negakliničnegacentraMaribor.Dovoljen jezabolniceinbolnike,kisoutrpeliosteo- poroznizlomvretenca,kolkaaliproksimal- nenadlahtnicepovsajenemletuzdravlje- njazantiresorptivi.Učinkovitostzdravilpri preprečevanjuzlomovjeprikazanavtabe- li1(5). Zo le dron ska ki sli na Zoledronska kislina (ZK) je najmočnejši BP.Učinkovitostzdravilajebiladokazana napopulaciji7.765pomenopavzalnihbol- nic,kisojihzdravilis5mgZKenkratlet- nozaobdobjetrehlet.Prejemalesotudi 1.000–1.500mg/dan kalcija in 400–1.200 IU/danvitaminaD.MKGjenaledvenihrb- teniciporaslaza6,71%,nakolkuza6,02%, innavratustegneniceza5,06%.Ugotovi- lisotudiznižanjetveganjazamorfološki zlomvretencaza70%,zlomkolkaza41%, nevretenčnezlomeza25%inzavseklinič- nezlomeza33%(6).Običajnozdravljenje zZKjetrileta,natoobičajnonaredimote- rapevtskipremor.Gledenaraziskavo,kjer soprimerjali616bolnic,kisojihzdravili zZKšedodatnatrileta,s617bolnicami, kisoprejemaleplacebo,sougotovili,daje Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 93 šestletnozdravljenjesmiselnopribolnicah, ki imajopotrehletihnakolkuševedno T-vrednost≤ –2,5 SD,alipasoobzdravlje- njuimeleosteoporoznizlomvretenca.Po- daljšanošestletnozdravljenjezmanjšatve- ganjezamorfometričnezlomevretenc(7). ZKjeučinkovitatudipozlomihkolka.Bol- nikisobilivpovprečjuspremljani19me- secev.Dokazaliso,dasobolniki,kisopre- jeliZKv90dnehpozlomukolka,imeliza 30%nižjetveganjezazlomdrugegakolka, 46%zakliničnivretenčnizlomin27%za nevretenčnizlom.ZKjeedinozdraviloza zdravljenjeosteoporoze,kidokazanozniža umrljivost;tajeza28%nižjagledenasku- pino,zdravljenosplacebom.Predinfuzijo ZKrutinskonisomeriliravni25-hidroksi (25-OH)vitaminaD,vsakbolnikpajepre- jel50.000–125.000EvitaminaDperoral- noaliintramuskularno.Natopasopreje- mali1.000–1.500mgelementarnegakalcija in 800–1.200 IU vitamina D dnevno (8). ZKdokazanopreprečujeosteoporozopov- zročenozglukokortikoidi(GK).Napopula- ciji833bolnicinbolnikovsoprimerjaliZK z risedronatompri bolnikih, ki so preje- mali ekvivalentprednizolona7,5mg/dan. VenemletutrajanjaraziskavejeMKG sta- tističnopomembnoboljporaslapribolnikih 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 93 Ma tej Ra ku ša nova mož nost zdrav lje nja os teo po ro ze na pri mar ni rav ni94 rAZPrAvA Zodpiranjemcentrovzaaplikacijoparente- ralnihzdravilseodpiramožnostzdravlje- njazzoledronskokislinotudinaprimarni ravni.Zalažjezdravljenjejepripravljenatr- gankassplošnimiinformacijamizazdrav- nika–predpisovalca,podatkizabolnika,kon- trolnimlistominopomnikomzavodenje bolnika. Opomnik zajema podatke glede predhodneterapije,pripravebolnika,zdravil, ki jih moramo uvesti pred zdravljenjem zZK,potrebnimilaboratorijskimipreiska- vamizavarnozdravljenje,navodilinadan aplikacijeinnadaljnjegazdravljenja. ZAKLJUČeK Osteoporozajepogostabolezen,posledica kateresolahkozlomi.Zlomipovečajoobo- levnostinumrljivostterpredstavljajoveli- kojavnozdravstvenobreme.Obstajajoučin- kovitazdravilazazdravljenjeosteoporoze, kiuspešnozmanjšajotveganjezazlom.Zo- ledronskakislinajenajmočnejšiBP,kise gaodmerjaenkratletno,potrebnajeparen- teralnaaplikacija.Zodpiranjemcentrovza aplikacijoparenteralnihzdravilsemožnosti zdravljenjaosteoporozenaprimarniravni lahkošeizboljša. zdravljenihzZKnaledvenihrbtenici;tako pribolnikih,zdravljenihdotrimesece (2,6% proti0,46%),kotpribolnikih,zdravljenih večkottrimesece(4,06%proti2,71%).Raz- likevpogostostizlomovnibilo(9). Zdraviloseapliciravobliki15-minut- neintravenskeinfuzijeenkratletno.Pred zdravljenjemzZKsvetujemozapolnitevza- log vitamina D, raven kalcija mora biti normalna.Ocenjujejo,dajepojavnosthipo- kalcemijeobupoštevanjunavodilmajhna (0,2%),simptomatskihprimerovhipokal- cemijepanisougotavljali.Preveritimora- motudiledvičnofunkcijo,sajjezdravljenje kontraindicirano,čejeocenaglomerulne filtracije(oGF)<35ml/min/1,73m2.Stranski učinkiZKsovečinomanenevarniinprehod- ni.Medpogosteštejemopovišanotelesno temperaturo, gripi podobne simptome, mrzlico,utrujenost,astenijo,bolečinepomi- šicahinkosteh,splošnoslabopočutje in reakcijonamestuinjiciranja.Občasnosepo- javijoperiferniedemi,žeja,reakcijaakutne fazevnetjainnekardiogenabolečinavpr- snemkošu.Zeloredkosepojavljataosteo- nekrozačeljustiinatipičnizlomkolka(10). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 94 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 95 LiterAtUrA 1. Ström O, Borg ström F, Ka nis JA, et al. Os teo po ro sis: Bur den, health care pro vi sion and op por tu ni ties in the EU: A re port pre pa red in col la bo ra tion with the In ter na tio nal Os teo po ro sis Foun da tion (IOF) and the Eu ropean Fe de ra tion of Phar ma ceu ti cal In du stry As so cia tions (EFPIA). Arch Os teo po ros. 2011; 6: 59–155. 2. As ses sment of frac tu re risk and its ap pli ca tion to scree ning for post me no pau sal os teo po ro sis. Re port of a WHO study group. World Health Or gan Tech Rep Ser. 1994; 843: 1–129. 3. Ka nis JA, Mc Clo skey EV, Jo hans son H, et al. Na tio nal Os teo po ro sis Gui de li ne Group. Case fin ding for the mana - ge ment of os teo po ro sis with FRAX—as ses sment and in ter ven tion thres holds for the UK. Os teo po ros Int. 2008; 19 (10): 1395–408. 4. Mir za F, Ca na lis E. Ma na ge ment of en do cri ne di sea se: Se con dary os teo po ro sis: Pat hophy sio logy and ma nage - ment. Eur J En do cri nol. 2015;173 (3): R131–51. 5. Koc jan T, Pre želj J, Pfei fer M. Smer ni ce za od kri va nje in zdrav lje nje os teo po ro ze. Zdrav Vestn. 2013; 82 (4): 207–17. 6. Black DM, Del mas PD, Ea stell R, et al. HORIZON Pi vo tal Frac tu re Trial. Once-yearly zo le dro nic acid for treatment of post me no pau sal os teo po ro sis. N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809–22. 7. Co sman F, Cau ley JA, Ea stell R, et al. Reas ses sment of frac tu re risk in wo men af ter 3 years of treat ment with zo le dro nic acid: When is it rea so nab le to dis con ti nue treat ment? J Clin En do cri nol Me tab. 2014; 99 (12): 4546–54. 8. Lyles KW, Colón-Eme ric CS, Ma ga zi ner JS, et al. HORIZON Re cur rent Frac tu re Trial. Zo le dro nic acid and clinical frac tu res and mor ta lity af ter hip frac tu re. N Engl J Med. 2007; 357 (18): 1799–809. 9. Reid DM, De vo ge laer JP, Saag K, et al. HORIZON in ve sti ga tors. Zo le dro nic acid and ri se dro na te in the preven - tion and treat ment of glu co cor ti coid-in du ced os teo po ro sis (HORIZON): A mul ti cen tre, doub le-blind, double- dummy, ran do mi sed con trol led trial. Lan cet. 2009; 373 (9671): 1253–63. 10. EMA: Pov ze tek glav nih zna čil no sti zdra vil [in ter net]. Lon don: Eu ro pean Me di ci nes Agency; c2005–2020 [citira no 2020 Jan 17] Do seg lji vo na: https://www.ema.eu ro pa.eu/en/do cu ments/pro duct-in for ma tion/ ac la sta-epar-pro duct-in for ma tion_sl.pdf. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 95 96 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 96 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 97–103 97 1 Izr. prof. dr. Na ta ša Tul Man di ć, dr. med., Bol ni šni ca za žen ske bo lez ni in po rod niš tvo, Preč na uli ca 4, 6230 Po stoj na; na ta sa.tul @guest.ar nes.si Na ta ša Tul Man di ć1 Utru je nost pri žen skah FatigueinWomen iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: utru je nost, žen ske, no seč nost, po po rod no ob dob je, so čut na utru je nost Utrujenostjenespecifičensimptom,pogostvzrokzaobiskzdravnika.Utrujenostjepo- membenzdravstveniproblem,kipopodatkihizAvstralijelahkoprizadenetudidopolo- vicoženskstarosti31–36let,medkaterimijih10%poiščezdravniškopomoč.Dokazana jepovezavamedutrujenostjoinslabšodelovnouspešnostjo,večjimštevilomdelovnih inprometnihnesrečterslabšokakovostjoživljenja.Vzrokizautrujenostsoštevilni,ven- darstaobjektivnaocenainiskanjevzrokovtežavna.Glavnavzrokazautrujenostprižen- skahstaslabokrvnostindepresija.Utrujenostjepogostejšavnosečnostiinpoporodnem obdobju,kojojetežkoločitiodpoporodnedepresije.Vzadnjihletihsejepojavilpojem sočutneutrujenosti,kinajboljprizadenemedicinskesestrenaurgentnihoddelkih.So- čutnautrujenostjetelesna,psihološkainčustvenaizčrpanostaliizgorelostljudi,kiskrbi- jozadrugeljudi.Najpomembnejšidelpriraziskovanjuutrujenostijenatančnaanamneza, sledikliničnipregled.Vsakpetibolnik,kiobiščezdravnikazaradiutrujenosti,imazna- kedepresije,priženskahpajetadeležlahkocelovišji. ABStrAct KEY WORDS: ti red ness, wo men, preg nancy, post par tum pe riod, com pas sion fa ti gue Fatigueisanon-specificsymptomandacommoncauseforvisitingadoctor.According todatafromAustralia,fatigueisanimportantmedicalproblemthataffectsuptohalf ofthewomenbetween31and36yearsofage,10%ofwhomseekmedicalhelp.Thecor- relationsbetweenfatigueandlesserworkproductivity,highernumberofworkandcar accidents,andqualityoflifehavebeenproven.Therearemanycausesoffatigue,objec- tiveassessmentanddiagnosticsofwhicharecomplicated.Themaincausesoffatigue amongwomenareanaemiaanddepression.Fatigueismorefrequentduringpregnancy andpostnatalperiodanditisdifficulttodistinguishitfrompostpartumdepression.The conceptofcompassionfatiguehasappearedduringthelastyears,towhichthenurses inurgentdepartmentsaremostexposed.Compassionfatigueisphysical,psychological, andemotionalexhaustionandburnoutofpeoplewhotakecareofothers.Themostim- portantpartofresearchingfatigueisathoroughanamnesis,followedbyaclinicalexa- mination.Everyfifthpatientthatvisitsadoctorbecauseoffatigueshowssignsofdepression andthepercentagecanbehigheramongwomen. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 97 Na ta ša Tul Man di ć Utru je nost pri žen skah98 Raziskovanjeproblemajetežkozaradi različnega (subjektivnega) razumevanja utrujenosti,pomanjkanjanatančnihopre- delitev,diagnostičnihmetod,težavnegain nepopolnegavključevanjavraziskovalnein kontrolneskupine,težkojetudisledenje. vZroKi ZA UtrUJenoSt Vzrokizautrujenostsoštevilni,nekateri zelopomembni.Velik izziv jeobjektivna ocena,iskanjevzrokovinodpravljanjeoz. zdravljenjeutrujenosti(4).Vvečiniprime- rovjetosamoomejujočestanje. Najpogostejši nesomatski vzroki so stres,anksioznost,depresija,somatskipavi- rusneokužbeinpostvirotičnastanja,kom- biniranivzroksonpr.motnjespanja.Zelo pomembnivzroki,kijihnesmemospregle- dati,somalignaobolenja,kardiomiopatije inaritmije,slabokrvnost,bakterijskein ne- katerevirusneokužbe(npr.HIV,hepatitis C) terhemokromatoza.Pogostojeutrujenost pridruženaboleznimprebavilinsečil,en- dokriniminpresnovnimmotnjam,noseč- nosti,včasihsepojavikotstranskiučinek zdravil. Pri več kot polovici bolnikov se venemletunepostavidiagnozeinostane »utrujenost«edinadiagnoza.Podatki,kako pogostoseodkrijesomatskivzrokzautru- jenost,sorazlični,navajajoštevilko8–50%, velikerazlikesoverjetnoposledicarazličnih definicijinzasnovraziskav(4). Vmetaana- lizisougotovili,dajepriiskanjuvzrokov zautrujenostnajpogostejeugotovljenade- presija(v18%),resnesomatskeboleznise odkrijejov3%,medtemiprevladujejoane- mijeinmalignebolezni(5). Sindromkro- ničneutrujenostisopotrdilivmanjkot2%, vnekaterihraziskavahcelopod0,2%.Od- govorinavprašanja,alijesindromkronič- neutrujenostisplohločenakliničnaiden- titeta,kajjeetiologijainpatofiziologija,še vednonisojasni(5). Pomembniopozorilniznaki,ki jihne smemozanemariti,so(4): • nenadenpojavutrujenostipri»zdravih« starejšihosebah(vzrok:malignabolezen, Uvod Utrujenostjedobropoznan,aslabooprede- ljenpojem,občutekutrujenostipajezelo subjektiven. Slovenskimedicinski slovar opredeljujeutrujenostkot»zmanjšanjete- lesnih,duševnihsil,zmožnostizaopravlja- nječesa,zaradidaljčasatrajajočega,čezmer- neganapora,obremenitvealizaradibolezni (kažesevzmanjšaniučinkovitostiinnag- njenostiknezgodam),sopomenkaje»fati- gacija«(1).Nekaterikdefinicijidodajajoše motnje spanja, občutek izčrpanosti, raz- dražljivostterupadmotivacijeinambicij, močnoželjopopočitku(2, 3).Utrujenostima vMednarodniklasifikacijibolezniinsorod- nihzdravstvenihproblemovzastatistične namene(MKB-10)kodoR53.Utrujenost(lat. las si tu do)jezelonespecifičensimptomin pogostvzrokzaobiskzdravnika,patudiza izostanekzdela,izšoleinopuščanjevsa- kodnevnihaktivnosti(3–5).Dokazanesopo- vezavemedutrujenostjoinslabšodelovno uspešnostjo,večjimštevilomdelovnihin prometnihnesreč.Popodatkihizliterature je1–7%vsehobiskovosebnegazdravnika zaradiutrujenosti,pogostejesenanjobra- čajoženske,najpogostejevstarosti34–39 let.Zanimivoje,dasebolnikipogostejeste- žavamiobrnejonazdravnicekotnazdrav- nike(4). Doutrujenostipridezaradipreti- ranetelesnealiduševneobremenitveoz. bolezni. Kratkotrajnautrujenostjeobičajenpojav potelesnemaliumskemnaporuinmine s počitkom ali s spremembo aktivnosti. Nimabolezenskepodlageinnizaskrblju- joča,pojavljaseprivsehljudeh.Poznamo tudikrajšičastrajajočoutrujenostobakut- nihboleznih,npr.virozah,pomanjkanjuspa- njaalitežjihnaporih,kijepričakovanain mine,kominebolezen,naporalisenaspi- mo. Dolgotrajna ali kronična utrujenost trajašestmesecevalidljeinninormalenpo- jav,jerazmeromaredkatežava,azaposa- meznikeizjemnopomembna.Kakojebilo vpreteklosti,nevemo,asplošnomnenjeje, dajetoproblemsodobnegasveta. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 98 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 99 ljenjskihobdobjih,najpogostejepriženskah vrodnidobi,injepomembenzdravstveni problem,kerlahkozeloposlabšakakovost življenja. Prevladuje anemija zaradi po- manjkanjaželeza(v70–90%).Vfizioloških razmerahizgubimozodluščenimicelica- miprebavil,kože,ssečeminznojemdnevno 1mgželeza,ženskevrodnidobipazmen- struacijošedodatnih15–20mgželezana mesec.Znosečnostjo,porodomindojenjem ženskaporabi500–1.000mgželeza(6).Sla- bokrvnostjepriženskahvsajdesetkratpo- gostejšakotprimoških.Vzahodnemsvetu najbiimelovečkot80%ženskvreproduk- tivnemobdobjuobčasnoznižanerezerveže- lezavtelesu.Priokoli40%ženskvrodni dobijeserumskiferitin≤ 30µg/L,karkaže nanizkezalogeželezavtelesu. Vzrokizaslabokrvnostpriženskahso prevelikaizgubakrvioz.železa,premajhen alineustrezenvnos,slabovsrkanježeleza v prebavilih, nekatere kronične bolezni, zlastiprebavil,inredkigenetskioz.hema- tološkivzroki(neustreznatvorbahemoglo- binaalieritrocitov,prekomernarazgradnja). Večjetveganjezaslabokrvnostjeprižen- skah,kiimajozelomočnealidolgotrajne menstruacije, pri mnogorodnicah, v no- sečnosti,poporoduinmeddojenjem,terpri ženskah,kiimajoneustreznoprehranoza- radirazličnihdiet(shujševalne,izločeval- nediete,ortoreksija),revščine(tudimigra- cije)alineznanjaopravilniprehrani.Večje tveganjejeprinekaterihkroničnihbolez- nih,zlastiboleznihprebavil(gastritis,raz- jede,hemoroidi)inledvic. Polegutrujenostiseprislabokrvnosti pojavijošeštevilnidruginespecifičnizna- ki –težavevsrčno-žilnemsistemu(palpi- tacije, dispneja, stenokardija, ortopneja, nikturija, lahko celo klavdikacije zaradi kompenzatornopovišanegaminutnegavo- lumnasrcaaliishemijemiokarda),vdelova- njuosrednjegaživčevjainmišičja(glavobol, vrtoglavica,šumenjevušesih,zaspanost, slabakoncentracija,hitrautrudljivost,splošna šibkost),sstraniprebavil(slabost,razjede anemija,aritmija,sladkornabolezen,od- povedledvic), • nenamernaizgubateže(malignabolezen, HIV,sladkornabolezen,hipertiroidizem), • nepravilne krvavitve (anemija, bolezni prebavil,rodil), • dispneja(anemija,odpovedsrca,aritmi- ja,boleznipljuč), • oteklebezgavke(malignebolezni,okužbe), • povišanatelesnatemperatura(okužbe), • nenadenzačetekaliposlabšanjesrčno-žil- nih,prebavnih,nevroloških,revmatološ- kih težav. Utru je nost pri žen skah Priženskahnautrujenostvplivazunanje (gospodinjstvo,skrbzaotrokeinstarejše članedružine,služba,večizmenskodelo,ka- riera)innotranjeokolje(spremembevhor- monih,kisomesečneinvrazličnihživljenj- skihobdobjih,nosečnost,dojenje,bolezni). Čepravsozunanjivplivipodobnipriobeh spolih,sopriženskahpogostoizrazitejši. Vvelikiavstralskiraziskavi,kijezajelaveč kot8.000ženskstarosti31–36let,sougoto- vili,dajeskorajpolovicavprašanihvzadnjem letuobčutilahudoutrujenost,10%pa jihje poiskalozdravniškopomoč.Polegsplošnih zdravnikovsoobiskaletudirazličnespecia- liste,bilecelosprejetevbolnišničnooskrbo, pogostejesohodilekzdravilcem.Večinajih jekzdravilcemhodilasočasnozobiskovanjem uradnemedicine.Težavesolajšalezjemanjem vitaminovinmineralov,rastlinskihprepara- tov,zjogoinmeditacijo.Poročaleso,daje utrujenostpomembnoposlabšalakakovost življenja.Zaradipomembnegazdravstvene- gainpsihosocialnegapomenajehudautru- jenostpriženskahpriznanakotpomemben zdravstveniproblemvAvstraliji. Podatkiiz ZDA govorijo, da hudo utrujenost ali po- manjkanjeenergijeobčuti20%žensk,starih 30–40let,odstotekjeenakkotpred20leti(3). Sla bo krv nost Glavnisomatskivzrokzautrujenostprižen- skahjeslabokrvnost.Pojavljasevvsehživ- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 99 Na ta ša Tul Man di ć Utru je nost pri žen skah100 ostalihčlanovdružine,skrbzagospodinjs- tvoinvčasihsekmalupojavijotudisluž- beneobveznosti, prinekaterih žev času porodniškega dopusta (samozaposlene, kmetice,znanstveniceindruge),karpogo- stospregledamoalineupoštevamo.Prive- činimladihmaterjemotennočnipočitek, karvplivanasproščanjemelatoninain rast- negahormona,kistaodgovornazaregene- racijo.Zatonipresenetljivo,dajeutrujenost vpoporodnemobdobjuzelopogosta,popo- datkihizliteraturejovprvihdvehletihma- terinstvaobčuti40–60%žensk.Pri10–20% ženskserazvijepoporodnadepresija.Utru- jenostindepresijastatesnopovezani,utru- jenostjeedenodvodilnihznakovpridepre- siji,inobratno,pojavdepresijenapoveduje tudivečjetveganjezautrujenostvkasnej- šihletih(8).Natančnaločitevtehdvehdiag- nozjetežka.Ženskespoporodnodepresijo navajajoobčutkepraznine,krivdeinpreti- ranozaskrbljenostzanovorojenčkaalidru- ge,česarpri»navadni«utrujenostini,sepa priobehentitetahpogostopojavljarazdraž- ljivost,občutekpreobremenjenosti,telesna utrujenostinslabšakognitivnazmogljivost. Kutrujenostisevedaprispevavedenjenovo- rojenčka.Približnočetrtinazdravihnovoro- jenčkovje»težavnih«,razdražljivih,pogosto jokajo,sezbujajoponoči,imajokratkačasov- naobdobjaspanja,karpovečautrujenostma- terintudimožnostzadepresijo.Zaradiraz- dražljivostimatersotudinovorojenčkišebolj razdražljivi,karlahkovodivzačarankrog. Materekotvzrokzautrujenostintudidepre- sijonasplošnonavajajozlastimotnjespanja inpočitka(8). Prihujšiutrujenostiselahko napačnopostavidiagnozadepresije.Razliko- vanjejepomembno,sajjepomočrazlična – pripoporodnidepresijijepogostotrebauve- stiantidepresive(karizboljšatudiutrujenost), vobehprimerihpamaterizagotovitipomoč pri opravilih in tudi psihološko podporo. Prognozajepripoporodnidepresijislabša. Vpoporodnemobdobjustapogostejša slabokrvnost in težavesščitnico, zato je smiselnoprivseh,kinavajajoutrujenost, vustihalivustnihkotičkih,flatulenca,ano- reksija,zaprtje,željapouživanjuneobičajnih stvari –ledu,gline,zemlje,zobnepaste),re- produktivnihorganov(motnjemenstrual- negaciklusa,amenoreja,menoragija,izgu- balibida),kože(suha,bledakoža,modrice, izpadanjelas,lomljivilasje,krhkinohti)(6). no seč nost Nosečnostječasintenzivnihtelesnihter čustvenihspremembinnivedno»blaženo stanje«,tudičepotekafiziološko.Nosečni- cesohitrejeutrujenekotnenosečeženske, pri redkih pa se pojavi huda utrujenost. Kutrujenostinajvečprispevajofiziološka anemija,nizekkrvnitlak,slabostiinmot- njespanja,kisoprinosečnicahpogostej- še.Prispevajopatudipsihološkespremem- be,strahovi(predizguboslužbealidohodka, predspremembami,kijihčakajo),anksioz- nostindepresija.Utrujenostposlabšaka- kovostživljenjainmedosebneodnose,po- večatveganjetežavpriporoduinzapletov vpoporodnemobdobju,zatojomoramoje- matiresnoinnosečniciponuditipsihološ- kopomočterzdravitimorebitnoanemijo. Delodajalcisonosečnicamdolžnizagoto- vitidelovnomesto,kijeprimernozanoseč- nice,zmožnostjovečkratnegapočitkain brezdelavnočnihizmenah. Kutrujenostiprispevajomotnjespanja indihanjavspanju,kinajbibileprisotne privečkot80%nosečnic,tudivzdravihno- sečnostih.Nosečnicepogostosmrčijo,kar kaženaslabšokakovostspanja.Vnosečno- stiprihajatudidointenzivnihimunoloških sprememb,kidokazanovplivajonakako- vostspanja.Dokazalisopovezavomed spre- membamivvrednostihcitokinov,motnjami spanjainutrujenostjoprinosečnicah.Utru- jenostlahkokaženaprovnetniodgovor,ki lahkoposlabšaizidenosečnosti(7). Po po rod no ob dob je Poporodusepriženskizačnejointenzivne telesnespremembe,dojenje,skrbzanovo- rojenčka.Ktemusedodajošeobveznostido 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 100 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 101 zdravstvenetime.Najprejsojoraziskova- liprimedicinskihsestrahnaurgentnihod- delkih.Sočutnautrujenostjetelesna,psi- hološkainčustvenaizčrpanostaliizgorelost ljudi,kiskrbijozadrugeljudi,pogostejepri- zadeneženske. Pogostojepoznoprepozna- na.Ljudje,kijodoživljajo,sovslužbimanj učinkoviti,težjeseustreznoodzovejonapo- trebebolnikov,zatodobijomanjpozitivne spodbude,karšeposlabšautrujenostiniz- črpanost.Četežavenisoprepoznane,zapu- stijodelovnomesto,karpredstavljaveliko izgubo.Opozarjajo,dabodovbodočepri- zadeticelizdravstvenisistemi,neleposa- mezniki(9). Sočutnautrujenostsekažesspremem- bamivobnašanjuinvedenju(oteženo vzpo- stavljanjeempatije,pomanjkanjeobjektiv- nosti, zamujanje,pretiranazaskrbljenost, strah,težavevkoncentraciji,zlorabanedo- voljenihsubstanc,motnjehranjenja,pogo- ste bolniške odsotnosti), v čustvovanju (občutekpraznine,nebogljenosti,nemoči, brezupa,otopelost,apatija,jeza,razdražlji- vost,obtoževanje,slabasamopodoba,neiz- polnjenost,neobčutljivostzasrečoalive- selje),pojavijosetelesniznaki(utrujenost, izčrpanost,glavoboli,prebavnetežave,vi- sokkrvnitlak,bolečinevprsnemkošu,ta- hikardija,motnjespanja,mišičnebolečine innapetost,anksioznost)(9). Ljudjepotre- bujejorazbremenitevinpsihološkopodpo- ro,izključitijetrebasomatskevzroke. PoStAvLJAnJe diAGnoZe in PreiSKAve Najpomembnejšidelpriraziskovanjuutru- jenostijenatančnaanamneza,kijisledikli- ničnipregled.Odločitev,katerepreiskave bomoopravili,jetežkainodvisnaodšte- vilnih dejavnikov. Pomembni dejavniki soodvisniodzdravnika(njegovoznanje, izkušnje,osebnost,strahpredtožbami),od bolnika(zaupanje,anksioznost,osebnost- nelastnosti,dosedanjaanamneza)inod zdravstvenegasistema(stroški,dostopna tehnologija)(4). preveritihemoglobin in tirotropin (angl. thyroid-sti mu la ting hor mo ne, TSH).Poporod- noslabokrvnostpreprečujemozodkrivanjem inzdravljenjemslabokrvnostivnosečnosti terspreprečevanjemobporodnihkrvavitev. Slabokrvnostpreprečujemotudizdodaja- njemvitaminovinželezavčasudojenja,saj seželezoaktivnoizločavmleko.Zaprepre- čevanjepomanjkanjaželezasokoristnipre- hranskidodatkihemskegaželeza. hor mon ske spre mem be pri žen skah Cikličnespremembehormonovlahkovpli- vajonapočutjeinrazpoloženježensk,obča- snotudinautrujenost.Največjiproblemso močne,pogostealidolgotrajnemenstrua- cije,kiizzovejoanemijo.Utrujenostsepo- gostejepojaviobmenopavzi.Čezelootežuje življenje,selahkouvedenadomestnohor- monskozdravljenjealiceloantidepresivi. So čut na utru je nost Dopoklicneutrujenostiprihajazaradipre- obremenjenostinadelovnemmestuinne- ustreznihurnikov,kineomogočajoustrez- nega počitka. K utrujenosti pomembno prispevanočnodelo,kimotispanjeinfi- ziološkiritem.Sevedarazličniljudjerazlič- noprenašajopreobremenitveinneustrez- neurnike. Vzadnjihletihsejepojavilpojemso- čutne utrujenosti (angl. com pas sion fa ti - gue),tudisočutnealiempatičneizčrpanosti. Pojavisepriljudeh,kidelajovpoklicih,kjer jepridelupotrebnavelikasočutnost (zdravs- tvo,sociala,izobraževanje).Občuteknude- nja pomoči in sočutja daje ljudemv teh poklicihobčutekkoristnostiinzadovoljs- tva,dapomagajo.Lahkopavoditudivstres inizčrpanost,pomembneduševneintele- snetežaveteropuščanjepoklica. Sočutnautrujenostizhajaizčustvene preobremenitveljudi,kiskrbijozatravma- tiziraneposameznikeinsonenehnopriča travmisoljudi.Travmaseizposameznika lahkoprenesenaokolico,nadružinoincele 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 101 Na ta ša Tul Man di ć Utru je nost pri žen skah102 nost.Raziskavekažejo,dasoobetavniozna- čevalcioksidativnegastresainneravnoves- jaavtonomnegaživčevja.Znižaneserum- skevrednostibiološkegaantioksidativnega potenciala(angl.bio lo gi cal an tio xi dant po - ten tial,BAP)soopazilipriljudehssindro- momkroničneutrujenosti,višjevrednosti BAPpasoznakprilagoditvenaoksidativ- ni stres.Ljudje,kidelajovečizmenskodelo, imajomotnjecirkadianegaritmainvred- nosti melatonina. Vrednosti BAP so pri njihširšeporazdeljenekotpridelavcih,ki delajole podnevi.Prinekaterihnočnodelo izzovevišjevrednostiBAP(10). PrePreČevAnJe UtrUJenoSti Z nAČinoM ŽivLJenJA in S PrehrAnSKiMi dodAtKi Za preprečevanje utrujenosti se svetuje zdrav življenjski slog, upoštevanje načel ozdraviprehrani,gibanju(vsajpolurednevno nasvežemzraku),izogibanjerazvadam(ka- jenje,alkohol,droge,prevečkaveinprave- gačaja)inpočitek.Pomembnisoprimerna telesnateža,kulturaspanja,sprostitevter stvarna pričakovanja do sebe in okolice. Vštevilnihraziskavahsoiskaliprehranske dodatke,kibiizboljšalitežavepriutrujeno- sti,avvečiniugotovili,daprizdravipre- hranidodatkinisopotrebni(11). Svetujemo jih nosečnicam in doječim materam. Če obstajavečjaverjetnostzapomanjkanježe- leza,svetujemododajanjehemskegaželeza. Vsakpetipacient,kiobiščezdravnikaza- radiutrujenosti, imaznakedepresije,pri ženskahpajetadeležlahkocelovišji (5). Pomembnojeiskanjepsihosocialnihvzro- kovinznakovzaduševnebolezni.Preiska- ve občasno naredimo z namenom, da bi pacientepomirili,ažalnedosežemoved- noželenegaučinkapomiritvealirazbreme- nitve,sajsovzrokidrugje.Preiskavebrez racionalne osnove se pogosteje naročajo pri starejšihbolnikihinsopriutrujenosti pogostejše kot pri ostalih diagnozah (4). Vmednarodnihraziskavahporočajo,dase najpogostejedoločajohemogram, feritin, ščitnični,jetrniinledvičnitesti,krvnislad- korinlev15%sorezultatipatološki in vmanjkot10%privedejodokliničnopo- membnediagnoze.Določitevhemoglobina, sedimentacije, krvnega sladkorja in TSH je vprvilinijiskorajenakoučinkovitapri odkrivanju pomembne problematike kot razširjenepreiskave. Priljudeh,kjerjena podlagi anamnezemajhna verjetnost, da bomospreiskavamiugotoviliresnebolez- ni,selahkoobprvemobiskuopravijoos- novniambulantitesti –urinskitestnilističi, hemoglobininkrvnisladkorizprsta,med pregledomsevedaizmerimokrvnitlakin ocenimoindekstelesnemaseterpacienta natančnopregledamo,sepogovorimoinga naročimonapregledčezmesecdni.Čeutru- jenost ostaja, naročimo razširjen spekter preiskav(4). Kersoobjektivneocenezelotežke,ra- ziskovalciiščejobiooznačevalcezautruje- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 102 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 103 LiterAtUrA 1. Ka li šnik M. Slo ven ski me di cin ski slo var. Ljub lja na: Me di cin ska fa kul te ta; 2002. p. 939. 2. Sted man’s Me di cal Dic tio nary. 28th ed., Bal ti mo re, Mary land: Lip pin cott Wil liams & Wil kins; 2006. 3. Sib britt DW, Leach M, Chang S, et al. Health care uti li za tion among young Au stra lian wo men with se ve re tired - ness: Re sults from the Au stra lian Lon gi tu di nal Study on Wo men’s Health (ALSWH). Health Care Wo men Int. 2017; 38 (9): 983–995. 4. Wil son J, Mor gan S, Ma gin PJ, et al. Fa ti gue–a ra tio nal ap proach to in ve sti ga tion. Aust Fam Physi cian. 2014; 43 (7): 457–61. 5. Stad je R, Dor nie den K, Baum E, et al. The dif fe ren tial diag no sis of ti red ness: A syste ma tic re view. BMC Fam Pract. 2016; 17 (1): 147. 6. Zver S. Bo lez ni krvi in kr vo tvor nih or ga nov. In: Ko šnik M, Šta jer D. In ter na me di ci na; 5. iz da ja, Ljub lja na: Medi - cin ska fa kul te ta, Slo ven sko zdrav niš ko druš tvo, Bu ča 2018; 1099–248. 7. Kaar ti nen M, Karls son L, Paa vo nen EJ, et al. Ma ter nal ti red ness and cyto ki ne con cen tra tions in mid-preg nancy. J Psycho som Res. 2019; 127: 109843. 8. Wil son N, Wynter K, Fis her J, et al. Re la ted but dif fe rent: Di stin guis hing post par tum de pres sion and fa ti gue among wo men see king help for un sett led in fant be ha vi our. BMC Psychia try. 2018; 18 (1): 309. 9. So ren son C, Bo lick B, Wright K, et al. An evo lu tio nary con cept analy sis of com pas sion fa ti gue. J Nurs Scholarsh. 2017; 49 (5): 557–563. 10. Eba ta C, Tat su ta H, Ta te mic hi M. Po ten tial ob jec ti ve bio mar kers for fa ti gue among wor king wo men. J Oc cup Health. 2017; 59 (3): 286–291. 11. Haß U, Her pich C, Nor man K. Anti-inf lam ma tory diets and fa ti gue. Nu trients. 2019; 11 (10): 2315. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 103 104 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 104 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 105–10 105 *Av tor ja si de li ta prvo avtorstvo 1 Prof. dr. Rok Orel, dr. med., Kli nič ni od de lek za ga stroen te ro lo gi jo, he pa to lo gi jo in nu tri cio ni sti ko, Pe dia trič na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Bo ho ri če va uli ca 20, 1000 Ljub lja na; Ka te dra za pe dia tri jo, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Bo ho ri če va uli ca 20, 1000 Ljub lja na; rok.orel @kclj.si 2 Asist. dr. Ani ja Orel, mag. inž. preh., Kli nič ni od de lek za ga stroen te ro lo gi jo, he pa to lo gi jo in nu tri cio ni sti ko, Pe dia trič na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Bo ho ri če va uli ca 20, 1000 Ljub lja na Rok Orel1*, Ani ja Orel2* Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost A Scientific-ExpertViewonProbiotics:ThePresentandTheNearFuture iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: mi kro bio ta, pro bio ti ki, učin ko vi tost, var nost Spremembevsestavičrevesnemikrobiote,kiporušijosimbiotičnorazmerjemednjoin gostiteljemterjihsskupnimimenomimenujemodisbioza,predstavljajopomembende- javniktveganjazapojavštevilnihnelečrevesnih,ampaktudisistemskihbolezni.Pris- pevekobravnavaosnovnemehanizmedelovanjaprobiotikovinpodročjanjihoveuporabe, predvsempametode,nakaterihtemeljiizborustreznegaprobiotikazaspecifičennamen uporabe.Pritemjeosvetljentakovidikučinkovitostikotvarnostiprobiotikov. ABStrAct KEY WORDS: mi cro bio ta, pro bio tics, ef fi cacy, sa fety Changesinthecompositionofthegutmicrobiota,whichdisruptthesymbioticrelations- hipbetweenitandthehost,collectivelyreferredtoasdysbiosis,representanimportant riskfactorformanydiseases,notonlyintestinalbutalsosystemic.Thepaperdealswith theprobiotics’basicmechanismsofaction,thescopeoftheirapplication,andinparti- cularthemethodsonwhichtheselectionoftheappropriatespecificprobioticforaspe- cificpurposeofuseisbased.Boththeefficacyandsafetyaspectsofprobioticsarehighlighted. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 105 ta be la 1. Poe no stav lje na tak so no mi ja čre ve sne mi kro bio te (3). deb lo raz re di ro do vi Fir mi cu tes Ba cil li, Clo stri dia Lac to ba cil lus, Ru mi no coc cus, Clo stri dium, Staphy lo coc cus, En te ro coc cus, Fae ca li bac te rium Bac te roi de tes Bac te roi de tes Bac te roi des, Pre vo tel la Pro teo bac te ria Gam ma pro teo bac te ria, Esc he ric hia, Pseu do mo nas Be ta pro to bac te ria Ac ti no bac te ria Ac ti no bac te ria Bi fi do bac te rium, Strep tomy ces, No car dia Rok Orel, Ani ja Orel Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost106 ganjazapojavštevilnihbolezni.Tenisole črevesne,ampaktudisistemske(npr.pres- novnisindrom,ateroskleroza,rak,alergij- ske in avtoimune bolezni, nevrološke in duševnebolezniitd.)(4). Dabilahkovsajnanačelniravnirazu- melivplivečrevesnemikrobiotenadelova- njeinzdravječloveškegaorganizma,mo- ramo opisati njune medsebojne vplive. Črevesnamikrobiotassvojimnaborom en- cimovpredstavljanajvečjipresnovni»or- gan«včloveškemtelesu.Črevesnimikro- organizmi za svojopresnovouporabljajo predvsemostankehrane,kiječloveškipre- bavnienciminemorejorazgraditidoeno- stavnihmolekul,kibiselahkoabsorbira- leprekočrevesnesluznice.Pribakterijski presnovinastajajoštevilnipresnovki,kijih človeškiorganizemlahkoporabljakotvir energije,učinkujejopalahkotudikotbio- aktivnemolekule,sajspodbujajorazličnefi- ziološkereakcije.Polegtegamikroorganiz- mistopajovneposrednistikzrazličnimi celicamiorganizma(npr.celicamičrevesne povrhnjiceinrazličnimicelicamiimunske- gainživčnegasistema).Pritemigrajoključ- no vlogoreceptorjizaprepoznavomoleku- larnih vzorcev (angl. pat tern re cog ni tion re cep tors, PRR),kisenahajajonapovršin- skih membranah in v citoplazmi večine človeških celic terprepoznavajo različne molekule,kisestavljajomikroorganizme. Vmanjšimerisopomembnitudispecifični receptorjizaepitopeantigenov,kisenaha- jajolenacelicahpridobljenegaimunskega sistema(5, 6). Vezavamikrobovoz.njihovih Uvod V zadnjih dveh desetletjih so odgojenja mikrobiološkihkulturneodvisnemoleku- larnogenetskeanalitičnemetodeomogočile dokajnatančenvpogledvsestavomikrob- nezdružbevčloveškihprebavilih.Rezulta- tivelikihmednarodnihprojektov,kotsta bilaMetaHITinprojektČloveškimikrobiom (angl.Hu man mi cro bio me pro ject),sopoka- zali,davčloveškihprebavilihprebivaveč kot2.000različnihvrstmikrobov,kisojih razvrstiliv12različnihdebel(1, 2).Mednji- mivečkot90%bakterijskihvrstpripada štirimdeblom:Pro teo bac te ria, Fir mi cu tes, Ac - ti no bac te ria in Bac te roi de tes.Poenostavljeno shemoglavnihdebelinnajboljznanihsku- pinbakterij,kijimpripadajo,prikazujeta- bela1(3). Sestava črevesne mikrobiote se med ljudmizelorazlikuje.Čepravjevobdobju odzaključkaprimarnekolonizacije,kiza- jemaprvihnekajletživljenja,dostarostniš- kegaobdobja,kosespetzačnepomembneje spreminjati,večinomadokajstabilna,lah- komanjšeinvečjespremembeopazujemo tudidnevno.Nasestavoinaktivnostčre- vesnih bakterij namreč vplivajo številni zunanji dejavniki, kot so vrsta prehrane, zdravstvenostanjeposameznika,zdravila itd.Ravnozaradivelikeraznolikostišeda- nestežkoopredelimo,kakšnajenormalna zdravamikrobiota.Kljubtemujeznano,da spremembevsestavi,kiporušijosimbiotič- norazmerjemedmikrobiototergostiteljem (sskupnimimenomjihimenujemodisbio- za),predstavljajopomembendejavniktve- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 106 bazične raziskave (mehanizmi delovanja) sistematični pregled uporabe različnih sevov pri isti indikaciji kandidatni sevi stopnja trdnosti dokazov priporočila, smernice učinkovitost, varnost metaanalize (isti sev, ista indikacija) klinične raziskave (randomizirane kontrolirane) Sli ka 1. So sled je ra zi skav, ki vo di jo do ob li ko va nja smer nic, ki na re ku je jo, ka te ri pro bio ti ki so učin ko vi ti za do lo čen na men. Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 107 merku,koristneučinkezazdravje(9).Da- nesjeznano,dasomehanizmidelovanjain zatotudikoristniučinkivezaninadoloče- neseveindacelopredstavnikidrugihse- vovistevrstenimajoenakihoz.imajolah- kopovsemdrugačneučinke. Lepprimer tegasorazličnisevibakterijeEsc he ric hia coli, od katerih so nekateri klasični patogeni mikroorganizmi(npr.enterohemoragična E. coli O157:H7),drugiobičajnikomenzali včloveškihprebavilih,sevE. coliNissle 2017 pajeedennajdljeuporabljanihprobiotikov z dokazano učinkovitostjo pri nekaterih specifičnihindikacijah(10).Zatonaspozi- tivnirezultatimetaanalizraziskavupora- be zelo različnih sevovpri isti indikaciji sicerlahkospodbudijoknadaljnjimraziska- vamnatempodročju,zvsakdanjegavidi- kapanimajovelikepraktičneuporabnosti. Nasliki1jeprikazanososledjeznans- tvenihraziskav,kivodidojasnihpodatkov, katere specifične probiotike (specifične seveinkombinacijespecifičnihsevov)je smiselnouporabitizadoločennamen.Ra- ziskovanjeprimernostisevasezačnevla- boratorijih,kjerznanstvenikizbazičnimi raziskavamipresejajoštevilnemikroorga- nizmeiniščejotake,kibinapodlagilast- nostiinmehanizmovdelovanja,odkritihna ravniceličnihkulturaliživalskihposkusov, lahkobilikliničnoučinkoviti invarniza delovnatakereceptorjesprožiceličnesig- nalnepoti,kipovzročijoprepisovanjespe- cifičnihgenovčloveškeceliceintvorboraz- ličnihproduktov(npr.citokinov),kisprožijo kaskadofiziološkihdogajanjvnašemorga- nizmu.Komunikacija(angl.cross-talk)med mikrobiinorganizmomgostiteljajenajbrž najpomembnejši mehanizem, s katerim lahko pojasnimo vpliv črevesnih mikro- organizmovnačrevesnosluznico,telesno presnovo in na delovanje imunskega ter živčnegasistema(7). ProBiotiKi Začetkiznanstvenihspoznanjomožnosti uporabeživihmikroorganizmovzakrepi- tevzdravjasicersegajoženaprehodiz19. v20.stoletjezraziskavaminobelovcaEli- jeMetchnikoffainnekaterihdrugihpionir- jevmikrobiologije,ajeponekajdesetletjih navdušenja znanstveno zanimanje zanje vsajvzahodnemsvetuiznepovsemjasne- garazlogaponiknilo(8).Ponovnosejepo- javilov80.letihprejšnjegastoletja,še večji razmah(predvsempaprecejtrdnejšedoka- zeonjihoviuporabnosti)pastaprineslaraz- vojboljšihanalitičnihtehnikinnatančneje uravnanametodologija. Najboljrazširjenadefinicijaprobiotikov je,dasotoživispecifičnimikroorganizmi, kiimajo,čejihuporabimovprimernemod- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 107 Rok Orel, Ani ja Orel Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost108 mačihrani(zlastifermentirani,npr.kislem zelju,repiinjogurtu)nahajajoprobiotiki in dazačloveka,kiseprehranjujezdravo, uporabaprobiotičnihizdelkovnismiselna. Vomenjenihživilihjesicerresvelikomlečno- kislinskih bakterij, a velika večina nima dokazanih koristnih učinkov na zdravje. Pravtakotiučinkinisospecifični,sajneob- stajajodokazi,dazmanjšujejopojavnostali ublažijopotekkakšneznaneboleznialimot- nje.Pravtakojerazširjenazmotnamisel- nostotem,dadoberprobiotikpokrivaši- rokspekteruporabe(alipovedanodrugače – »edenzavse«).Napodlagipoznavanjame- hanizmovdelovanja specifičnih sevov in rezultatovkliničnihraziskavvemo,dani takoindauniverzalnegaprobiotikani.Če seosredotočimolenato,kakšenučinekna imunskisistemimajorazličnisevinace- ličniravni,lahkougotovimo,danekateride- lujejokotspodbujevalciimunskegasiste- maindalahkoprinjihučinekboljverjetno pričakujemokotizboljšanjeodpornostiali papripodporizdravljenjaokužb,drugipa delujejokotregulatorjiimunskegasistema inzatolahkoodnjihpričakujemougodne učinkeprirazličnihboleznihspretiranim innenormalnimimunskimodzivom(12). Zatomoramozavsakoindikacijoznatiiz- bratipravilenprobiotik. Tovelikokratnipreprosto,ajevseeno prinekaterihstanjih,prikaterihsoučinko- vitostprobiotikovžedolgoproučevali,ve- činomanavoljodovoljraziskav,dalahko različnemednarodneskupinestrokovnjakov voblikismernicjasnosvetujejo,katere pro- biotikejesmiselnouporabiti.Doberprimer predstavljajosmernicezauporaboprobio- tikovpriakutniinfekcijskidriskiinsmer- nicezapreprečevanjedriskeobzdravljenju zantibiotikipriotrocih(13, 14).Zanimivo je,dapriodraslihzdriskonekateresmer- nice(še)nesvetujejouporabeprobiotikov, sajzanjihovoučinkovitostpritejpopula- cijinizadostidokazov(15).Tobisilahko razlagali,kotdaprobiotičnisevi,kisobili učinkovitipriotrocih,priodraslihniso učin- preprečevanjealizdravljenjedoločenebo- leznipričloveku.Slednjenatopreizkusijo značelomarandomiziranimiindvojnosle- pimikontroliranimikliničnimiraziskava- mi.Česesevizkažezakliničnoučinkovitega vvečtakihraziskavahpriistiindikaciji,lah- kogovorimooprobiotičnemsevu.Večino- maprivečznanihraziskavahzistimsevom priistiindikacijiopravimošemetaanalizo. Za razlikoodprejomenjenihmetaanaliz zrazličnimiprobiotikipaimajotirezulta- tizelovelikouporabnost,sajlahkonanji- hovipodlagistrokovnjakijasnoinzdovolj velikoverjetnostjopovedo,katereprobio- tikejesmiselnouporabljatiprirazličnihin- dikacijah. Polegizborapravilnegasevaalikom- binacijejezaučinkovitostpomembnatudi količinaživihmikroorganizmov,kijihza- užijemo,torejodmerekprobiotika.Veliko mehanizmovdelovanjaprobiotičnihmikro- organizmov jenamrečvezanihnanjihovo vitalnost.Kerjezakonskouravnavanjena področju hrane in prehranskih dopolnil precejohlapno,napolicahtrgovininlekarn velikokratnajdemoizdelke,kisoskorajgo- tovoneučinkoviti,vredkihprimerihpacelo nevarni.Izkazalosejenamreč,daštevilni izdelkinevsebujejospecifičnihsevov,ki naj bijih,vsebujejopadruge,verjetnone- učinkoviteseve,vposameznihprimerihpa celopogojnopatogenebakterije(11). Šebolj pogostatežavajepremajhnakoličinaživih mikroorganizmovvdnevnemodmerkuoz. preslabopreživetjemikroorganizmovviz- delku.Zatojezaustrezenučinekprobiotika poleg tega, da izberemo ustrezen sev/ kombinacijo z dokazano učinkovitostjo pri določeniindikaciji,ključnotudito,da izberemokakovostenizdelekzanesljivega proizvajalca. Upo ra ba pro bio ti kov Priuporabiprobiotikovsmovsakdanpri- čaštevilnimzmotam.Medljudmi,žaltudi medštevilnimizdravstvenimidelavci,še vednoveljaprepričanje,dasevzdravido- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 108 Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 109 rikoliživmikroorganizem,kivstopivtelo alisevnjemnahaja,tudiprobiotikipred- stavljajotveganjezapojavsistemskeokuž- be.Vrstaraziskavkaže,dajecelopribolni- kihzoslabljenimimunskimodzivom,kot soonkološkibolnikinazdravljenjuskemo- terapijoinradioterapijo,totveganjemajh- no(22, 23). PredkratkimjeEvropskaagenci- jazazdravilaposebejopozorilanatveganje fungemijepriuporabiprobiotičnekvasov- keSacc ha romy ces bou lar dii prikritičnobol- nihinimunskooslabljenihbolnikih.Raba tegaprobiotika,kijezarazlikoodvelikeve- činedrugihglivainnebakterija,jezatopri tehskupinahbolnikovkontraindicirana (24). Drugomožnonevarnostpredstavljaprenos genovzaodpornostnaantibiotikesprobio- tičnihmikroorganizmovnadrugemikro- organizme,kibivajovčrevesu.Takprenos jemoženprekokonjugacije,vendarle,če segenizaodpornostnahajajonaplazmid- niinnenakromosomskiDNK.Danessovsi probiotičnimikroorganizmi(vsajtisti,kijih vsvojeizdelkevgrajujejopreverjenipro- izvajalci) natančnogenetskoproučeni in opredeljeniintakonesmejovsebovati plaz- midneDNKzgenizaodpornostnaantibio- tike.Kerprobiotičnimikroorganizmilah- kovplivajonapresnovovčrevesjuinpreko bioaktivnihsnoviterkomunikacijesčloveš- kimicelicami tudipomembnousmerjajo delovanje imunskegasistema, teoretično sevedaobstajatuditveganjezapojavne- želenihpresnovnihaliimunskihposledic (npr.ojačanjaimunskegaodzivapribolni- kihzavtoimunskimiboleznimi).Kljubna- tančnemuspremljanjumorebitnihnežele- nihdogodkovzaenkrattakšnihučinkovše nisoopazili. koviti.Šelepodrobnejšipregledpapokaže, dasopriodraslihvečinokliničnihraziskav, vsajtistih,kisojihzaradiustreznemeto- dološkekakovostivključilivpripravosmer- nic,naredilispopolnomadrugimi,očitno neučinkovitimisevi.Topomeni,dabover- jetnotrebanareditikliničneraziskavetudi ssevi,kisoseizkazalipriotrocih,sajjezelo verjetno,dasebodotudipriodraslihizka- zalizaučinkovite. Možnihpodročijuporabeprobiotikovje veliko. Samonekatere izmed teh sonpr. izboljšanjeimunskegaodziva(odpornosti predokužbami)inpreprečevanjeterlajša- nje atopijskih bolezni (predvsem atopij- skegadermatitisa),funkcionalnihprebav- nihmotenj, kroničnih vnetnih črevesnih bolezni,jetrnihbolezniinmnogihdrugih. Zanekateraodtehpodročijuporabeje učin- kovitostposameznihsevovtrdnodokaza- na,namarsikaterempodročjupajetrdnost dokazovoučinkovitostimanjša(16).Vzad- njihletihseintenzivnoraziskujetudi upora- baprobiotikovzazdravljenjeavtoimunskih bolezni,debelosti,presnovnegasindroma, psihiatričnihmotenjindegenerativnihbo- lezniosrednjegaživčevja(17–20). vArnoSt ProBiotiKov Koseodločamo,alibiprinekembolniku uporabiliprobiotikaline,nipomembnale pričakovanakoristtakegazdravljenja,am- paktudi,kakšnimmožnimtveganjemgaiz- postavljamo.Izsledkištevilnihraziskav,ki sovključevaletudibeleženjeneželenihdo- godkov, raziskave na živalskih modelih, predvsempadolgoletnamnožičnaupora- bakažejonazelodobervarnostniprofilpro- biotikov(21). Kljubtemupatakokotkate- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 109 LiterAtUrA 1. Hu gon P, Du four JC, Col son P, et al. A com pre hen si ve re per toi re of pro kar yo tic spe cies iden ti fied in hu man beings. Lan cet In fect Dis. 2015; 15: 1211–9. 2. Li J, Jia H, Cai X, et al. An in te gra ted ca ta log of re fe ren ce ge nes in the hu man gut mi cro bio me. Nat Bio tech nol. 2014; 32: 834–41. 3. John son CL, Ver sa lo vic J. The hu man mi cro bio me and its po ten tial im por tan ce to pe dia trics. Pe dia trics. 2012; 129: 950–60. 4. Ap pan na VD, ed. Hu man mi cro bes - the po wer wit hin. Sin ga po re: Sprin ger; 2018. p. 81-122. 5. Thursby E, Juge N. In tro duc tion to the hu man gut mi cro bio ta. Bioc hem J. 2017; 474: 1823–36. 6. Zhang CX, Wang HY, Chen TX. In te rac tions bet ween in te sti nal mi crof lo ra/pro bio tics and the im mu ne system. Bio med Res Int. 2019; 2019: 6764919. 7. Die te rich W, Schink M, Zopf Y. Mi cro bio ta in the ga stroin te sti nal tract. Med Sci (Ba sel). 2018; 6 (4). pii: E116. 8. Gas bar ri ni G, Bon vi ci ni F, Gra men zi A. Pro bio tics hi story. J Clin Ga stroen te rol. 2016; 50: 116–9. 9. Hill C, Guar ner F, Reid G, et al. The In ter na tio nal Scien ti fic As so cia tion for Pro bio tics and Pre bio tics con sen sus sta te ment on the sco pe and ap pro pria te use of the term pro bio tic. Nat Rev Ga stroen te rol He pa tol. 2014; 11: 506–14. 10. Lo sur do G, Ian no ne A, Con tal do A, et al. Esc he ric hia coli Nis sle 1917 in ul ce ra ti ve co li tis treat ment: Syste ma tic re view and meta-analy sis. J Ga stroin te stin Li ver Dis. 2015; 24 (4): 499–505. 11. Ko la cek S, Hoj sak I, Ber ni Ca na ni R, et al. Com mer cial pro bio tic pro ducts: A call for im pro ved qua lity con trol. A po si tion pa per by the ESPGHAN Wor king Group for Pro bio tics and Pre bio tics. J Pe dia tr Ga stroen te rol Nutr. 2017; 65: 117–24. 12. Azad MAK, Sar ker M, Wan D. Im mu no mo du la tory ef fects of pro bio tics on cyto ki ne pro fi les. Bio Med Res In tern. 2018; 2018: 8063647. 13. Sza jew ska H, Gua ri no A, Hoj sak I, et al. Use of pro bio tics for ma na ge ment of acu te ga stroen te ri tis: A po si tion pa per by the ESPGHAN Wor king Group for Pro bio tics and Pre bio tics. J Pe dia tr Ga stroen te rol Nutr 2014; 58: 531–9. 14. Sza jew ska H, Ber ni Ca na ni R, Gua ri no A, et al. Pro bio tics for the pre ven tion of an ti bio tic-as so cia ted diarr hea in chil dren. J Pe dia tr Ga stroen te rol Nutr. 2016; 62: 495–506. 15. Ridd le MS, Du Pont HL, Con nor BA. ACG cli ni cal gui de li ne: Diag no sis, treat ment, and pre ven tion of acu te diarr - heal in fec tions in adults. Am J Ga stroen te rol. 2016; 111 (5): 602–22. 16. Floch MH, Wal ker WA, San ders ME, et al. Re com men da tions for pro bio tic use–2015 up da te. J Clin Ga stroen - te rol. 2015; 49: S69–S73. 17. Liu Y, Aloo ka ran JJ, Rhoads JM. Pro bio tics in au toim mu ne and inf lam ma tory di sor ders. Nu trients. 2018; 10: 1537. 18. Wang ZB, Xin SS, Ding LN, et al. The po ten tial role of pro bio tics in con trol ling over weight/obe sity and as so - cia ted me ta bo lic pa ra me ters in adults: A syste ma tic re view and meta-analy sis. Evid Ba sed Com ple ment Alternat Med. 2019; 2019: 3862971. 19. Her man A. Pro bio tics sup ple men ta tion in prophy la xis and treat ment of de pres si ve and an xiety di sor ders – re view of cur rent re search. Psychia tr Pol. 2019; 53: 459–73. 20. Cheng LH, Liu YW, Wu CC, et al. Psycho bio tics in men tal health, neu ro de ge ne ra ti ve and neu ro de ve lop men - tal di sor ders. J Food Drug Anal. 2019; 27: 632–48. 21. Do ron S, Snydman DR. Risk and sa fety of pro bio tics. Clin In fect Dis. 2015; 60: S129–34. 22. Lu D, Yan J, Liu F, et al. Pro bio tics in pre ven ting and trea ting che mot he rapy-in du ced diarr hea: A meta-analysis. Asia Pac J Clin Nutr. 2019; 28: 701–10. 23. De va raj NK, Sup piah S, Veet til SK, et al. The ef fects of pro bio tic sup ple men ta tion on the in ci den ce of diarrhea in can cer pa tients re cei ving ra dia tion the rapy: A syste ma tic re view with meta-analy sis and trial se quen tial analy sis of ran do mi zed con trol led trials. Nu trients 2019; 11. pii: E2886. 24. An nex I: Scien ti fic conc lu sions and grounds for the va ria tion to the terms of the Mar ke ting Aut ho ri sa - tion(s). European Me di ci nes Agency [smer ni ce na in ter ne tu]. 2017 [ci ti ra no 2020 Jan 20]. Do seg lji vo na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/saccharomyces-boulardii-cmdh-scientific-conclusions- grounds-variation-amendments-product-information/00009284/201702_en.pdf. 110 Rok Orel, Ani ja Orel Znans tve no-stro kov ni po gled na pro bio ti ke: se da njost in bliž nja pri hod nost 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 110 Mi le na Blaž Ko vač1, Nada Ro tov nik Koz jek2 Kli nič na pre hra na ClinicalNutrition iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: pre hra na, kli nič na pre hra na, pro ces pre hran ske obrav na ve Prehranaposameznikaimaneposredenvplivnanjegovozdravje.Gledenazadnjoopre- delitevEvropskegazdruženjazakliničnoprehranojevsaknaposameznikanaravnanpre- hranskiukrep,namenjentakopreventivikottudizdravljenju,ukrepkliničneprehrane. Ključnastrokovnavsebinapodročjakliničneprehranejeobravnavainraziskovanjepod- hranjenostiinpovezanihmotenjprehranskegainpresnovnegastanjaposameznika.Stro- kovnipostopkikliničneprehraneseizvajajoprekoprocesaprehranskeobravnave.Proces inukrepiprehranskeobravnavesoneločljivdelmedicinskegapregledainzdravljenja. Neupoštevanjetegapodročjapripomorekpodhranjenostibolnikov,karnegativnovpliva nanjihovozdravjeinmanjučinkovitoobvladovanjerazličnihbolezenskihstanj.Klinična prehranatakopredstavljaizhodiščepreventivnemedicine,jepomembnoorodjevpoteku zdravljenjainprofesionalnaodgovornostvsakegazdravnikaindrugihzdravstvenihde- lavcev. ABStrAct KEY WORDS: nu tri tion, cli ni cal nu tri tion, nu tri tio nal care pro cess Foodintakehasadirectimpactonanindividual’shealth.Giventhemodernconceptsof nutritionterminology,anynutritionalmeasure,preventiveorcurative,thatisindividually tailoredrepresentsclinicalnutrition.Thekeyobjectivesofclinicalnutritionarethetreat- mentandresearchofmalnutritionaswellasanyrelateddisordersofanindividual’snu- tritionalandmetaboliccondition.Professionalclinicalnutritionproceduresarecarried outthroughtheprocessofnutritionalcare.Theprocessandmeasuresofnutritionalcare areanintegralpartofmedicalexaminationandtherapy,andtheignoranceofthisarea contributestothemalnutritionofpatientsandlesseffectivediseasetreatment.There- fore,clinicalnutritionrepresentsthecornerstoneofpreventivemedicine,aneffective toolofcurativemedicine,andisaprofessionalresponsibilityofeveryphysician. 1 Asist. dr. Mi le na Blaž Ko vač, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Zdravs tve ni dom Ljub lja na-Šiš ka, Der če va uli ca 5, 1000 Ljub lja na; mi le na.blaz-ko vac @zd-lj.si 2 Doc. dr. Nada Ro tov nik Koz jek, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Enota za kli nič no pre hra no, On ko loš ki in šti tut, Za loš ka uli ca 2, 1000 Ljub lja na 111Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 111–15 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 111 Uvod Področjeprehranepredstavlja širokopo- dročjezrazličnimistrokovnimivsebinami. Napodročjeprehranečlovekauvrščamopo- dročjaprehranevokvirujavnegazdravja, spoznanjapreventivneprehrane inklini- čno prehrano(1).Področjejavnegazdravja vsebinskozajemaprehranskepolitike, ki omogočajovzpostavitevoblikinnačinov prehrane,kiimajopozitivenvplivnazdrav- je.Strokovnaizhodiščazapolitikejavnega zdravjanapodročjuprehranepaizhajajoiz uporabnihspoznanjepidemiološkihrazi- skavinstrokovnoosnovanihstrategijpre- ventivneinkliničneprehrane. KLiniČnA PrehrAnA Kliničnaprehranapredstavljamedicinsko področje, ki obravnavamedsebojni vpliv prehranskihvnosovenergijeinhranilpo- sameznikaternjegovegapresnovnegasta- nja(1).Strokovnaizhodiščakliničneprehra- netemeljijonaugotavljanjuprehranskih potrebposameznikaprekoprocesaprehran- skeobravnaveinnauporabistrokovnihpri- poročilkliničneprehrane.Natanačinopre- delimo inspremljamovplivprehranena posameznikovozdravje.Podogovorniopre- delitvi klinične prehrane se ta ukvarja »spreventivo,diagnostikoinzdravljenjem prehranskihinpresnovnihsprememb,mo- tenj prehranjenosti pri akutnih in kroni- čnih boleznihterstanjih,kijihspremljajo pomanjkanjealiprebitekvnosaenergije«. Strokovnaizhodiščainznanstvenaspozna- njapodročjakliničneprehranesodelme- dicinskihznanostiinpredstavljajoosnovo za prehransko obravnavo posameznikov, zdravihinbolnikov.Kersoprehranskain presnovna stanja bolnikov eden izmed ključnihdejavnikovzdravjaterpotekabo- lezenskihstanj,imajoprocesiinukrepikli- ničneprehraneizjemnovlogonapodročju vsehravnizdravstvenepreventiveinpred- stavljajododatnoorodje zaobvladovanje različnihbolezenskihstanj.Zatoklinična potobravnaveprehranskihinpresnovnih stanjnaprimarniravniuporabljaukrepein- dividualnoprilagojenekliničneprehrane in sledipotiprehranskeobravnavebolnika skozizdravstvenisistem (2). MotnJe PrehrAnJenoSti Podhranjenostjemotnjastanjaprehranje- nostiposameznika,kisekažezrazličnimi fenotipskimioblikami.Vpreteklostismo podhranjenostnajpogostejeopisovalisfe- notipskimioblikamikotstamarasmusali kvašiorkor. Angleškipodatkikažejo,dajedelež pod- hranjenostimedsplošnopopulacijovelik, 5–15% populacije, 25–40% bolnišnično zdravljenihbolnikovintretjinaoskrbova- nihvnegovalnihustanovah(3).Starostniki soprehranskonajboljogrožendelpopula- cije.Prevalencapodhranjenostistarostni- kovnad65letznaša1,3milijonavAngliji, večina(93%)jihžividoma.Stroškizdrav- stveneoskrbezaradipodhranjenostivEvro- pidosegajovsaj170milijardevrov(4).Po podatkih slovenske raziskave je prisotna v13%medsplošnopopulacijo,živečona svojihdomovih(5).Vraziskavi,kijebila preddobrimidesetimiletiopravljenavtreh slovenskihbolnišnicah,jebilopovprašal- nikuNRS2002(NutritionalRiskScreening 2002)prehranskoogroženihže66,3%bol- nikov,mlajšihod65let(6).Večinatehbol- nikovsejepozdravljenjuvtemstanjutudi vrnila domov.Angleška raziskava iz leta 2013jepokazala,davsakpodhranjenbol- nikvprvihšestihmesecihpoodpustupo- menizaskoraj1.000funtovzdravstvenih stroškovveč(7). Danesvemo,dasopatofiziološkivzro- kipodhranjenostizelorazličniinsezato lah- kozelorazlikujejotudipresnovnespremem- bevozadjudiagnozepodhranjenosti.Samo izvidezaposameznika,razenprinizkemek- stremuindeksatelesnemase(ITM< 18,5), prehranskegastanjabrezustreznegadia- gnostičnegapregledanemoremooceniti. Izhodiščezaprehranskoocenojepresejanje na prehransko ogroženost z validiranim 112 Mi le na Blaž Ko vač, Nada Ro tov nik Koz jek Kli nič na pre hra na 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 112 orodjem(npr.MUST –MalnutritionUni- versalTool,NRS2003).Pribolnikih,kiso prehranskoogroženi,natodiagnosticiramo podhranjenost po merilih GLIM (Global LeadershipInitiativeonMalnutrition)(8). Gledenatameriladoločimotudistopnjo podhranjenosti. Uporaba diagnostičnega postopkajenujna,kerlenatanačinlahko zaznamopodhranjenosttudipriposamezni- kih,kisosicerpomerilihSvetovnezdravs- tveneorganizacijedebeli. Zastrokovenpristopkobravnavipod- hranjenosti je torej nujno razumevanje prehranskihdiagnozinkonceptovnjihove obravnaveinzdravljenja.Vskladussodob- nostrokovnoopredelitvijoločimomotnje prehranjenostiinsprehranjenostjopove- zanepresnovnemotnje.Motnjeprehranje- nostiso:podhranjenost,prekomernatelesna masa,debelost,motnjemikrohranil(elek- troliti,vitamini,elementivsledovih)insin- dromvnovičnegahranjenja(angl.re fee ding syndro me). S prehranjenostjo povezane motnjepaso:krhkost,sarkopenijainkahek- sija(1). Kliničnonajboljpomembnamotnjapre- hranjenostijeenergijskaali/inhranilnapod- hranjenost alinedohranjenost(9).Kadarse telesnamasanegledenaITMzaradinena- merneizgubetelesnemaseznižaza10% vpolleta,sepovečanevarnostokužb,upo- časniseceljenjeran,poslabšasedelovanje srčno-žilnegaindihalnegasistema,pojavi semišičnašibkost,terdepresivnasimpto- matika,karposledičnovodivposlabšanje kakovostiživljenjaprirazličnihbolezenskih stanjihterpristarostnikih.Sstarostjojeziz- gubotelesnemasepovezanatudiizgubami- šičnemase(sarkopenija),stemjedodatno ogrožena funkcionalna sposobnost posa- meznika. Ob sočasni podhranjenosti se stempovečatveganjezarazvojkrhkostiin možnostpadcevterzmanjšakakovostživ- ljenjaposameznika. ProceS PrehrAnSKe oBrAvnAve Kliničnaprehranapredstavljamedicinsko področje, ki obravnavamedsebojni vpliv prehranskihvnosovenergijeinhranilpo- sameznikaternjegovegapresnovnegasta- nja. S prehransko obravnavo opredelimo prehranskoinpresnovnostanjeposamez- nikainnatogledenadiagnostičniizidna- stavimoustrezniprehranskinačrtzazdrav- ljenje(1).Kliničnaprehranasetorejukvarja zobravnavomotenjprehranjenosti,takona področjupreventivekottudizdiagnostiko inpersonaliziranimzdravljenjemprehran- skihstanj.Postopkikliničneprehraneopre- deljujejo: • ugotavljanjeprehranskegastatusa,prika- teremsonujnapoglobljenaznanjaugo- tavljanjatelesnesestaveterbiokemije, fiziologijeinpatofiziologijepresnove, • poznavanjeprehranskihnavadbolnika, določanjeprehranskihpotrebinpripravo načrtaprehranskeobravnave,potrebne- gazavzdrževanje,okrevanjeinizboljšanje zdravja(prehranskaterapijainpodpora), • prehransko(dietno)svetovanjeinvzgo- jokotsestavnadelapreventiveinzdrav- ljenjain • spremljanje,preverjanjeinmorebitnospre- minjanje prehranskihnavodiloz.prilaga- janjeprehranskestrategijemedzdravlje- njem. Prehranskaobravnavajetimskodelo,prika- teremsodelujejozdravnik,kliničnidietetik inmedicinskasestrater,čejepotrebno,tudi kineziolog,psiholog,delovniterapevtter drugizdravstvenidelavciinsodelavci.Kli- nični dietetik (prehranski svetovalec) je ključnistrokovnjak,kivsodelovanju zzdrav- nikomskrbizaizvajanjeprehranskegana- črta. Cilj prehranskepodpore je zagotoviti bolnikuprimerenenergijskivnos,ustrez- nehranilnesnoviinpotrebnemikroelemen- te.Naposameznikanaravnanaprehranska strategijaprikroničnihbolnikihpreprečuje 113Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 113 razvojpodhranjenosti,tertakopredstavlja vzporednozdravljenje,kiizboljšujeobvla- dovanjeosnovnebolezniinizboljšakako- vostbolnikovegaživljenja.Kliničnaprehrana imapravzatoposebnomestoinpomenpri obravnavibolnikovnaprimarniravni. PrAKtiČni eLeMenti KLiniČne oBrAvnAve BoLniKA nA PriMArni rAvni Model klinične obravnave na primarni ravnivsebujeključneelementeprehranske obravnaveinpodporeposameznika,njene načineinukrepe.Smiselnobibilo,dase bolnikeobravnavavprocesukliničnepoti prehranskeobravnave(10).Vanjovstopajo prekopresejanjanaprehranskoogroženost zvalidiranimvprašalnikomMUST(11). Na osnoviprehranskegapregleda,kivključuje tudimeritevsestavetelesa,sediagnostici- raprehranskostanjeinopredelipresnov- neprobleme,kisolahkovzrokzaposamez- nikovebolezenskesimptomeinznake. Terapevtskipristopkliničneprehraneje prehranskinačrtosnovanzavsakegaposa- meznika.Tapopotrebivključujetudiupo- rabomedicinskeprehrane,kadarjepribol- nikuprisotnadelnaalipopolnanezmožnost normalneprehrane,kotsonaprimeroral- niprehranskidodatki(OPD)(1).OPDsoži- vilazaposebnezdravstvenenamene,kijih zdravniklahkopredpišenareceptvprime- ru,danapodlagiprehranskegapregledapo- stavimoustreznoprehranskoalipresnov- nodiagnozo,kizahtevaprilagojen(dodaten, spremenjen)vnosenergijein/aliposamez- nihhranil.ZatojepredvsakouvedboOPD smiselnaosnovnaprehranskaobravnava,na podlagi katere lahko izberemo ustrezen OPD.Večinolahkozdravnikpredpišetudi narecept.Praktičenproblempredstavljase- danje omejeno predpisovanje pomerilih specialističneobravnavenamestopome- rilihstrokovneprehranskeobravnave.Vkli- ničnipraksibinaprimerlahkonatanačin tudidružinskizdravnikpredpisalOPD,ki vsebujeposebnahranilazazdravljenjepo- sameznihprehranskihstanj.Primer:sarko- penijajepogostopridruženakrhkostiinka- heksiji.Vprimerudiagnozesarkopenijeje danesposameznikomstemstanjemsmi- selnopredpisatiOPD,kivsebujehidroksi- metilbutirat(HMB)vodmerkuzazdravlje- nje. HMB sam ali pa kot del specifične prehranskestrategijevplivanapreprečeva- njeupadamišičnemaseinrazvojasarko- penijepristarostnikih(12).Zelozanimivi sotudipodatkiraziskave,kijeprikazala,da je HMBkotdeldodajanjamedicinskehra- ne, obogatene z beljakovinami, ki so jo podhranjenibolnikiprejemali90dnipood- pustuizbolnišnice,prispevalk50%zmanj- šani smrtnosti in izboljšanju njihovega prehranskegastanja(13). Pozitivneučinke uporabeugotavljajotudipribolnikihskro- ničnimiranami,pokirurškihposegihzara- dizlomakolka(14, 15).Podobnajetudiupo- rabadrugihspecifičnihoblikOPDkotdel prehranskestrategijeprikroničnihbolni- kih,kotsobolnikizobstruktivnopljučno, srčno,ledvičnoboleznijo,vnetnobolezni- jočrevesjainrakastimiobolenji. ZAKLJUČeK Proces in ukrepi prehranske obravnave so sestavnidelmedicinskegapregledain zdravljenja.Nepoznavanjealinezavedanje tegapodročjapripomorekpodhranjenosti bolnikov,karimazelopomembneposledi- cezanjihovozdravljenjeinkakovostživlje- nja.Podhranjenostjenajpogostejeposledi- capomanjkljivegavnosa,izrabealivsrkanja energijeinhranilzaradiposameznihalisi- stemskihdejavnikov,kipovzročajoizgubo telesnamaseinspremembodelovanjate- lesnihcelic,tkivinorganov.Bolniki,kiso podhranjeni,imajovečzapletovzdravljenja, daljšičasbolnišničnegazdravljenjainvečjo umrljivost.Kliničnaprehranatakopredstav- ljaosnovepreventivnemedicine,jepomemb- no orodjemedicinezauspešnozdravljenje inodgovornostvsakegazdravnika,tudina primarniravnizdravstvenegavarstva. 114 Mi le na Blaž Ko vač, Nada Ro tov nik Koz jek Kli nič na pre hra na 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 114 LiterAtUrA 1. Ce der holm, T, Ba raz zo ni R, Au stin P, et al. ESPEN gui de li nes on de fi ni tions and ter mi no logy of cli ni cal nutrition. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 49–64. 2. Ko vač Blaž M. Cli ni cal path way in pri mary care health ca re. Med Raz gl. 2017; 56 Suppl 1: 53–60. 3. Bar ra zo ni R. The “hid den” epi de mics in EUROPE. 2nd Con gress of Cli ni cal Nu tri tion and Me ta bo lic Care, Portorož, Slo ve nia. 2013. [ci ti ra no 2020 Jan 20]. Do seg lji vo na: http://kli nic na pre hra na.si/wp-con tent/up loads/2014/02/ Ba raz zo ni_FAM.pdf 4. Frei jer K. Nu tri tion Eco no mics–Di sea se re la ted mal nu tri tion & the eco no mic health care va lue of me di cal nutrition [dok tor sko delo]. Maa stricht: Maa stricht Uni ver sity; 2014 [ci ti ra no 2020 Jan 20]. Do seg lji vo na: http://pub.maa - strich tu ni ver sity.nl/5a5c4ad5-9836-41b3-b86e-40067eb44e73 5. Ke tiš-Kle menc Z, Go re njec Ru žič N, Ble guš R, et al. Risk from mal nu tri tion in fa mily prac ti ce non-at ten ders li ving in the com mu nity; A cross-sec tio nal study from Slo ve nia. Nu tri tion. 2020 [ci ti ra no 2020 Jan 20]. Dostopno na: https://doi.org/10.1016/j.nut.2019.110657 6. Ko rou ši ć Se ljak B, Mla kar Mast nak D, Mrev lje Ž, et al. A mul ti-cen ter sur vey on hos pi tal mal nu tri tion and cachexia in Slo ve nia. Eur J Clin Nutr. 2019; 6: 1–8. 7. Guest JF, Pan ca M, Bae yens JP, et al. Health eco no mic im pact of ma na ging pa tients fol lo wing a com mu nity- ba sed diag no sis of mal nu tri tion in the UK. Clin Nutr. 2011; 30: 422e9. 8. Ce der holm T, Jen sen GL, Cor re ia MI, et al. GLIM cri te ria for the diag no sis of mal nu tri tion–A con sen sus re port from the glo bal cli ni cal nu tri tion com mu nity. J Cac he xia Sar co pe nia Musc le. 2019; 10 (1): 207–17. 9. Soe ters P, Boz zet ti F, Cyno ber L, et al. De fi ning mal nu tri tion: A plea to ret hink. Clin Nutr. 2017; 36: 2017. 10. Kin sman L, Rot ter T, Ja mes E, et al. What is a cli ni cal path way? De ve lop ment of a de fi ni tion to in form the de ba te. BMC Med. 2010; 8: 31. 11. Ko vač Blaž M, Mla kar Mast nak D., Ko gov šek K. The cli ni cal path way of pa tients nu tri tio nal sup port in the health - ca re system. In: Zbor nik sim po zi ja kli nič ne pre hra ne. Ljub lja na: 2019. 12. Cra mer JT, Cruz-Jen toft AJ, Lan di F, et al. Im pacts of high-pro tein oral nu tri tio nal sup ple ments among malnou - ris hed men and wo men with sar co pe nia: A mul ti cen ter, ran do mi zed, doub le-blin ded, con trol led trial. J Am Med Dir As soc. 2016; 17 (11): 1044–55. 13. Deutz NE, Mat he son EM, Ma ta re se LE, et al. Read mis sion and mor ta lity in mal nou ris hed, ol der, hos pi ta lized adults trea ted with a spe cia li zed oral nu tri tio nal sup ple ment: A ran do mi zed cli ni cal trial. Clin Nutr. 2016; 35 (1): 18–26. 14. Ekin ci O, Ya nik S, Ter zio glu Be bi to glu B, et al. Ef fect of cal cium beta-hydroxy-beta-methyl but yra te (Ca HMB), vi ta min D, and pro tein sup ple men ta tion on po sto pe ra ti ve im mo bi li za tion in mal nou ris hed ol der adult patients with hip frac tu re: A ran do mi zed con trol led study. Nutr Clin Pract. 2016; 31 (6): 829–35. 15. Nis hi za ki K, Ike ga mi H, Ta na ka Y, et al. Ef fects of sup ple men ta tion with a com bi na tion of beta-hydroxy-beta- methyl but yra te, L-ar gi ni ne, and L-glu ta mi ne on po sto pe ra ti ve re co very of qua dri ceps musc le strength after to tal knee art hro plasty. Asia Pac J Clin Nutr. 2015; 24 (3): 412–20. 115Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 115 116 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 116 1 An to ne la Sa ba ti Raji ć, dr. med., Kli nič ni od de lek za en do kri no lo gi jo, dia be tes in bo lez ni pre sno ve, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na; antonela.rajic@kclj.si 117Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 117–20 An to ne la Sa ba ti Raji ć1 vi ta min d VitaminD iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: vi ta min D, hor mon, os teo po ro za VitaminDjevmaščobitopen,lipofilnivitamin.Njegovaposebnostje,dalahkoljudjevita- minD3sintetiziramosamiinzatonismoodvisniodvnosashrano.Gledenastrukturoin nanačindelovanjavcelicahgauvrščamomedhormone.VitaminDdelujekothormonin jevpletenvštevilneprocesevtelesu.Nastajavkožipodvplivomultravijoličnihsončnih žarkovB.Učinkeizvajapovezavinajedrnireceptor,vitaminD-receptor.Preskrbotelesazvi- taminomDocenjujemoprekoravni25-hidroksivitaminaDvkrvi.Nekatereraziskavena- kazujejo,daljudjezzadostnimikoličinamivitaminaDredkejezbolevajozasladkornoboleznijo, rakavimi,srčno-žilnimiinavtoimunskimiboleznimi.DodatekvitaminaD,popotrebitudi kalcija,jeobveznidelpreprečevanjainzdravljenjaosteoporoze.PritemvitaminDdeluje naenterocite,takodapospešiprivzemkalcija,innatubulnecelicevledvicah,takodapos- pešinjegovponovniprivzem.Kostnotkivozaraditegaostanezaščitenopredizplavljanjem kalcijaizkostnine.Vštevilniliteraturijenavedeno,dasodobervirvitaminaDmastnemor- skeribe,jajčnirumenjak,kravjemleko,jetraaligobe.To,karjenevarno,jevzbujanjeobčut- ka,dalahkozvečjokoličinoomenjenehranezadovoljimopotrebepovitaminuD. ABStrAct KEY WORDS: vi ta min D, hor mo ne, os teo po ro sis VitaminDisafat-soluble,lipophilicvitamin.VitaminD3canbesynthesizedinthebody onitsown,andthereforewedonotdependentonfoodintake,whichisanuncommonoc- currence.Accordingtoitsstructureandmodeofactionincells,itisclassifiedasahor- mone.VitaminDactsasahormoneandisinvolvedinmanyprocessesinthebody. Itis producedintheskinundertheinfluenceofultravioletraysB.Itexertsitseffectsafter bindingtothenuclearreceptor,thevitaminDreceptor.Thebody’ssupplyofvitaminD isassessedbylevelsof25-hydroxyvitaminDintheblood. Somestudiessuggestthatpeo- plewithsufficientamountsofvitaminDarelesslikelytocontractdiabetes,cancer,car- diovascularandautoimmunediseases.VitaminDsupplementation,includingcalciumif necessary,isamandatorycomponentofthepreventionandtreatmentofosteoporosis. Vi- taminDactsontheenterocytesbyacceleratingcalciumabsorptionandtubularcellsin thekidneysbyacceleratingitsreabsorption.Asaresult,bonetissueremainsprotected fromcalciumleakage. ManyliteraturereportsindicatethatgoodsourcesofvitaminD includeoilyfish,eggyolks,cow’smilk,liverormushrooms.Thedangerhereisthebe- lief,thatwecansatisfyourvitaminDneedsbyconsuminglargeramountsofthesefoods. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 117 Uvod Postrogidefinicijisovitaminisnovi,kiso nujnizaživljenjeinjihtelosamonetvori. VitaminDjevmaščobitopen,lipofil- nivitamin.Vodotopnivitaminisevtelesu običajnoneshranjujejo,inčejihvnesemo vtelovpresežku,sevečinomaizločijosse- čem.Nasprotnopasevmaščobahtopnivi- taminivtelesushranjujejo,inčejihvnašamo vpresežku,lahkopridedohipervitamino- ze(predvsemvitaminaAinD)(1). ZGrAdBA in tvorBA vitAMinA d VitaminDjeskupinadvehsekosteroidovin njunihpresnovkov,ergokalciferolaoz.vi- taminaD2inholekalciferolaoz.vitamina D3.Posebnostje,davitaminD3lahkosin- tetiziramosamiinzatonismoodvisniod vnosashrano.VitaminD2vnašamozrast- linskohrano,vendarseponačinudelova- njanerazlikujeodvitaminaD3,zatoju običajnoimenujemosskupnimimenom vitaminD.Gledenastrukturoinnanačin delovanjavcelicahgauvrščamomedhor- mone. Iz7-dehidroholesterolavnizureakcij nastajavitaminD.Tajeedennajpomemb- nejšihesencialnihbioregulatorjevpresno- vekalcijainfosfataprivišjerazvitihživalih. Skupajspeptidnimahormonomaparathor- monom(PTH)inkalcitoninom(angl.cal ci - to nin,CT)vzdržujehomeostazokalcijain fosfatatergazatouvrščamomedkalciotrop- nehormone.VitaminDdelujekothormon injevpletenvštevilneprocesevtelesu. Nastajavkožipodvplivomultravijolič- nih(UV)sončnihžarkovB.Največvitamina Dnastanetakrat,kosončnižarkiprodira- joskoziatmosferočimboljnavpično.Toje poletiokolipoldneva.Sončnižarkivsebu- jejo dovolj UV-žarkov, da spodbudijo na- stanekvitaminaDvkoži,leodaprilado septembravčasumed10.in16.uro.Koje vitaminDaktiviran,vnašemtelesudeluje kothormon,kiuravnavapresnovokalcija infosfatovterpomagamineraliziratinovo- nastalokostnino(2). MehAniZeM deLovAnJA in vir vitAMinA d PritemvitaminDdelujenaenterocite,tako dapospešiprivzemkalcija,innatubulne celicevledvicah,takodapospešinjegovpo- novniprivzem.Kostnotkivozaraditegaos- tanezaščitenopredizplavljanjemkalcijaiz kostnine.VseopisaneučinkevitaminDiz- vajapovezavinajedrnireceptor,vitamin D-receptor(VDR).PovezavizvitaminomD VDRnagenetskiravnipospešiizražanjekal- cijvežočihbeljakovin.DodatnovitaminD pospešujemineralizacijokostnine,takoda podobnouravnavagenskoizražanjekalcij vežočihbeljakovinvosteoblastih,insicer os- teokalcina,osteopontinainosteonektina (2). Vštevilniliteraturijenavedeno,daso dobervirvitaminaDmastnemorskeribe, jajčnirumenjak,kravjemleko,jetraali gobe. Nevarnopajevzbujanjeobčutka,dalahko zvečjokoličinoomenjenehranezadovolji- mopotrebepovitaminuD.Zazanimivost, moralibizaužitištiriporcijelososa(625g) za800mednarodnihenot(angl.in ter na tio - nal units, IU)vitaminaD.Vnovejšemčasu, posebejvzimskihmesecihodseptembrado aprila,soprehranskadopolnilaedinizanes- ljivivirvitaminaDzavse. PreskrbotelesazvitaminomDocenjuje- moprekoravni25-hidroksi(25-OH)vitami- naDvkrviz laboratorijskimpostopkom imunoesej.PodefinicijiSvetovnezdravstve- neorganizacijeinEndokrinološkegazdru- ženjaizleta2011pomanjkanjevitaminaD označuje izmerjena raven < 20 ng/ml (50nmol/l),nezadostnoraven20–30ng/ml (50–75nmol/l)innormalnoraven>30ng/ml (75 nmol/l).Evropskaagencijazavarno hrano(angl.Eu ro pean Food Sa fety Agency, EFSA)priporočavnos15 µg/dan (600 IU) vcelotnipopulaciji,starejšiodenegaleta (3). UČinKi vitAMinA d Zanimivoje,daEFSAnepriporočapoveča- nihvnosovnitiprinosečnicah,včasudo- jenja,nitipristarostnikih(npr.pomenopavz- nihženskah),sajnidokazov,dabipovečan 118 An to ne la Sa ba ti Raji ć vi ta min d 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 118 vnosvitaminaDpritehstanjihizboljšalpre- skrbotelesa(torejzvišalraven25-OHvi- taminaDvkrvi)instemprispevalkveč- jitrdnostikosti(4). Raziskavepotrjujejo,da jetrebapreprečitizgoljpomanjkanjevita- minaD,kertolahkooslabikostnotkivo,po- večani vnosi pa nimajo dodatnega pozi- tivnegaučinka, čeprav seuživajo skupaj skalcijem(5). Inštitutzavarovanjezdravja vSloveniji priporočadnevnovnos20 µg dnevno(800 IU)(6). Gledenašteviloraziskavsezanimanje zaučinkevitaminaDizletavletopovečuje. PriotrocihpomanjkanjevitaminaDpovzro- čarahitiszdeformacijamikosti.Pristarej- šihpovzročaosteomalacijo –mehkostko- stizbolečinamivkostehinmišicah,karje zaradiizgubemišičnemočipovezanotudi zzlomi.Posamezneraziskavesopokazale vplivvitaminaDnaimunskisistem.Števi- lookužbdihaljebiloznačilnovišjepritesti- ranihznizkoravnjovitaminaD(7). Vitamin Dimavlogovsinteziprotimikrobnihpep- tidov s stranimonocitov inmakrofagov. Prevalencakoronarnebolezni,srčnegapo- puščanjainperifernearterijskeokluzivne boleznijevišjapriosebahznizkoravnjovi- taminaD(8). VskladuzraziskavoNHANES III(NationalHealthandNutritionExami- nationSurvey)jenizkaravenvitaminaD vpovezavispovišanimkrvnimtlakom,pre- komernotelesnotežo,inzulinskorezisten- coinglukoznointoleranco(9). DodatekvitaminaD,popotrebitudikal- cija,jeobveznidelpreprečevanjainzdrav- ljenjaosteoporoze.VitaminDimaugodne učinkenaskeletno-mišičnisistem.Meta- analizekažejo,dadodatekvsaj800 IUvita- minaDdnevnouspešnozmanjšatveganje zapadce innevretenčnezlome,vključno zzlomomkolka(10, 11). Pravilnojetorej, daprivsehzosteoporozovprvemmese- cuzdravljenjazapolnimozalogevitamina Dsholekalciferolom(vitaminD3)2.000 IU (50µg)dnevnoali14.000 IUtedensko(Pli- vitD310kapljicdnevnoali70kapljicen- krattedensko).Nadaljujemozvzdrževalnim odmerkom holekalciferola 800–1.000 IU dnevnoali5.600–7.000 IUtedensko(12). Ti odmerkivitaminaDsovarniinvskladu ssedanjimimednarodnimipriporočili(13). Pozadnjihsmernicahnajbiimelodnevno uživanjevitaminaDboljšiučinekkotob- časnojemanjevelikihodmerkovvitaminaD (14). Dvakratalitrikratvečjevzdrževalne dnevneodmerkevitaminaDpotrebujejovsi zindeksomtelesnemase(ITM) >30kg/m2 inbolniki,kijemljejozdravilaprotiepilepsi- ji,glukokortikoidealizdravilaprotiHIV (15). Pribolnikihsprimarnoosteoporozojih jesmiselnododatilepriokrnjenemdelova- njuledvic(očistekkreatinina< 60ml/min), kojepretvorbaholekalciferolavaktivnoob- likopomembnozmanjšana(16).Aktivneob- likevitaminaD(alfakalcidol,kalcitriol)po nekaterihpodatkihzmanjšajotveganjeza zlomevretencinimajougodenučinekna mišičnomočternapreprečevanjepadcev (17). AktivnaoblikavitaminaDsejemlje vsakdan,alfakalcidolenkratdnevno,kal- citriolpadvakratdnevno,kerimakratko razpolovnodobo.Obzdravljenjuzaktivnimi oblikamivitaminaDjetrebazaradinevar- nostirazvojahiperkalcemijeinhiperkalci- urijedvadoštiritednepouvedbi,natopa rednonatridošestmesecev,določitiserum- skikalcijinpomožnostitudikalcijvseču. Če tonimogoče,raboaktivnihoblikvita- minaDodsvetujemo(18). 119Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 119 LiterAtUrA 1. Osred kar J, Marc J. Vi ta min D in pre snov ki: Fi zio lo gi ja, pa to fi zio lo gi ja in re fe renč ne vred no sti. Med Raz gl. 1996; 35 (4): 543–65. 2. Marc J. Re cep tor vi ta mi na D: Zgrad ba, de lo va nje in ge ne ti ka. Farm Vest. 1998; 49: 459–68. 3. Riz zo li R, Boo nen S, Bran di ML, et al. Vi ta min D sup ple men ta tion in el derly or post me no pau sal wo men: A 2013 up da te of the 2008 re com men da tions from the Eu ro pean So ciety for Cli ni cal and Eco no mic As pects of Os teo - po ro sis and Os te oart hri tis (ESCEO). Curr Med Res Opin. 2013; 29 (4): 305–13. 4. Eu ro pean Food Sa fety Aut ho rity (EFSA). Die tary re fe ren ce va lues for vi ta min D [in ter net]. 2016 [ci ti ra no 10 Feb 2020]. Do seg lji vo na: https://efsa.on li ne li brary.wi ley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2016.4547 5. He neg han C, Mah ta ni KR. Vi ta min D does not pre vent frac tu res and falls. BMJ Evid Ba sed Med. 2019; 24 (4): 147–8. 6. In šti tut za va ro va nje zdrav ja Re pub li ke Slo ve ni je. Re fe renč ne vred no sti za vnos vi ta mi nov in mi ne ra lov – ta - be la rič na pri po ro či la za otro ke, mla dost ni ke, odra sle in sta rej še [in ter net]. 2013 [ci ti ra no 10 Feb 2020]. Do - seg lji vo na: https://www.nijz.si/si tes/www.nijz.si/fi les/up loa ded/re fe renc ne_vred no sti_za_vnos.pdf 7. Gin de AA, Mans bach JM, Ca mar go CA Jr. As so cia tion bet ween se rum 25-hydroxy vi ta min D le vel and up per res pi ra tory tract in fec tion in the Third Na tio nal Health and Nu tri tion Exa mi na tion Sur vey. Arch In ter Med. 2009; 169 (4): 384–90. 8. Kim DH, Sa bour S, Sa gar UN, et al. Pre va len ce of hypo vi ta mi no sis D in car dio vas cu lar di sea ses (from the Natio - nal Health and Nu tri tion Exa mi na tion Sur vey 2001 to 2004). Am J Car diol. 2008; 102 (11): 1540–4. 9. Yet ley EA. As ses sing the vi ta min D sta tus of the US po pu la tion. Am J Clin Nutr. 2008; 88: 558S–64S. 10. Bisc hoff-Fer ra ri HA, Daw son-Hug hes B, Stae he lin HB, et al. Fall pre ven tion with sup ple men tal and ac ti ve forms of vi ta min D: a me taa naly sis of ran do mi sed con trol led trials. BMJ. 2009; 339: b3692. 11. Bisc hoff-Fer ra ri HA, Wil lett WC, Wong JB, et al. Frac tu re pre ven tion with vi ta min D sup ple men ta tion: a meta - analy sis of ran do mi zed con trol led trials. JAMA. 2005; 293 (18): 2257–64. 12. Pre želj J, Pfei fer M, Koc jan T, et al. No vo sti o vi ta mi nu D in kal ci ju v zdrav lje nju os teo po ro ze. Isis. 2008; 17: 74–5. 13. Daw son-Hug hes B, Mit hal A, Bo njour JP, et al. IOF po si tion sta te ment: Vi ta min D re com men da tions for older adults. Os teo po ros Int. 2010; 21 (7): 1151–4. 14. Comp ston J, Coo per A, Coo per C, et al. UK cli ni cal gui de li ne for the pre ven tion and treat ment of os teo po rosis. Arch Os teo po ros. 2017; 12 (1): 43. 15. Ho lick MF, Bin kley NC, Bisc hoff-Fer ra ri HA, et al. Eva lua tion, treat ment, and pre ven tion of vi ta min D de ficiency: An En do cri ne So ciety cli ni cal prac ti ce gui de li ne. J Clin En do cri nol Me tab. 2011; 96 (7): 1911–30. 16. La Clair RE, Hell man RN, Karp SL, et al. Pre va len ce of cal ci diol de fi ciency in CKD: A cross-sec tio nal study across la ti tu des in the US. Am J Kid ney Dis. 2005; 45 (6): 1026–33. 17. Ka nis JA, Mc Clo skey EV, Jo hans son H, et al. Eu ro pean gui dan ce for the diag no sis and ma na ge ment of os teopo - ro sis in post me no pau sal wo men. Os teo po ros Int. 2013; 24 (1): 23–57. 18. Koc jan T, Pre želj J, Pfei fer M, et al. Smer ni ce za od kri va nje in zdrav lje nje os teo po ro ze. Zdrav Vestn. 2009; 82: 207–17. 120 An to ne la Sa ba ti Raji ć vi ta min d 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 120 Bo rut Šta buc1 obrav na va bol ni kov s pa to loš ki mi je tr ni mi te sti TreatmentofPatientswithPathologicalLiverTests iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: funk cio nal ni je tr ni te sti, al kal na fos fa ta za, ami no trans fe ra zi, bi li ru bin Diagnozajetrnihboleznijezapletenproces,sajobstajalemalokliničnihznakovinlabo- ratorijskihterslikovnihpreiskav,značilnihzanjihoveposamezneoblike.Smotrnosestavlja- njeanamnestičnihpodatkov,rezultatovlaboratorijskih,slikovnihinhistološkihpreiskav pojasnivzroknastankabolezni,stopnjojetrneokvareterusmerizdravljenje.Biokemič- nijetrnitestislužijozaodkrivanje,ocenjevanjeinspremljanje nepravilnostivdelova- njujeterinnjihoveceličnecelovitosti.Gledenamedsebojnorazmerjebiokemičnihtestov, alkalnefosfataze,alaninskeaminotransferazeinaspartatneaminotransferazeločimohe- patocelični,holestatskiinmešanitipjetrneokvare.Povišankonjugiranibilirubinpome- nihepatoceličnookvaroaliholestazo.Ocenahepatoceličneokvarevključujetestiranje navirusnihepatitisA,BinC,ocenozasteatozo,alkoholnobolezenjeter,hemokromatozo, avtoimunskihepatitis,Wilsonovobolezeninpomanjkanjeα1-antitripsina.Polegtegamo- ramovednopomislitinaškodljivvplivzdravilintoksinov. ABStrAct KEY WORDS: li ver func tion tests, al ka li ne phosp ha ta se, tran sa mi na ses, bi li ru bin Thediagnosisofliverdiseaseisacomplexprocessduetothelackofspecificclinical signs,laboratorytestsandimagingfindings.Onlyproperinterpretationofclinicalhistory, laboratoryfindings,imagingandhistologycanelucidatethecauseofthedisease,the degreeofliverfailure,anddirecttreatment.Biochemicallivertestsareusedtodetect, evaluateandmonitorabnormalitiesinliverfunctionanditscellularintegrity.Depen- dingontherelationshipbetweenbiochemicaltests,wedistinguishalkalinephosphata- se,alanineaminotransferaseandaspartateaminotransferase,hepatocellular,cholestatic andmixedtypesofhepaticimpairment.Elevatedconjugatedbilirubinindicateshepato- cellularimpairmentorcholestasis.Theassessmentofhepatocellularimpairmentinclu- destestingforviralhepatitisA,BandC,assessmentforsteatosis,alcoholicliverdisease, hemochromatosis,autoimmunehepatitis,Wilson’sdisease,andα1-antitrypsindeficiency. Inaddition,theharmfuleffectsofmedicinesandtoxinsmustalwaysbeconsidered. 1 Prof. dr. Bo rut Šta buc, dr. med., Kli nič ni od de lek za ga stroen te ro lo gi jo, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Jap lje va ce sta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; bo rut.sta buc @kclj.si 121Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 121–29 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 121 Uvod Priobravnavibolnikazjetrnoboleznijomo- ramoupoštevatidružinskoanamnezo(dru- žinska hemolitična anemija, družinska hiperbilirubinemija,hemokromatoza,Wil- sonovabolezen),poizvedetiopitjualkoho- la,uživanjurazličnihzdravilinprehranskih dopolnilterizpostavljenostirazličnimstru- pomintoksinom.Znatančnoanamnezolah- koposumimonaokužboshepatotropnimi virusi(transfuzije,poklic,potovanja,tvegani spolniodnosi). Skliničnimpregledombolnikaskronič- no jetrno boleznijo ugotovimo značilne kožneznake,kotsopajkastinevusi,tele- angiektazije,palmarnieritem,zlatenicain ksantomi. Medendokrinimispremembamisopri moškihnajpogostejšizmanjšanjelibidain potenceterginekomastija.Priženskahse prsiobičajnozmanjšajo,menstruacijajene- redna,lahkonastopiamenoreja. Medkliničnimiznakisonajpogostejši ascites,razširjenepodkožnevenenalate- ralnistranitrebuha,hepatosplenomegali- jainpsihiatričnaternevrološkasimptoma- tika(1). Biokemičnijetrnitestislužijozaodkri- vanje,ocenjevanjeinspremljanjenepravil- nostivdelovanjujeterinnjihovecelične celovitosti(tabela1).Razdelimojihnati- ste,skaterimivprvivrstiopredelimoce- lovitosthepatocitovoz.jetrnopoškodbo – alaninskaaminotransferaza(ALT),aspartat- naaminotransferaza(AST),alkalnafosfata- za (AF) inbilirubin – in tiste, skaterimi opredelimo sintetsko sposobnost jeter – protrombinskičas(PČ),albumini,bilirubin. γ-glutamil transferaza (γ-GT) je nespeci- fična.Povišanavrednostγ-GTobsočasnem zvišanjuAFpotrjujejetrniizvorAF(2). Sspecifičnimibiokemičnimi,imunose- rološkimi,genetskimipreiskavamiinmo- lekulno-biološkimipostopki –zlastizve- rižnoreakcijospolimerazo(angl.poly me ra se chain reac tion, PCR) – lahko neposredno diagnosticiramovirusnehepatitiseinne- katerepresnovneboleznijeter,kotsohe- mokromatoza,Wilsonova bolezen in po- manjkanjeα1-antitripsina(3, 4). Diagnoza alkoholne okvare jeter, ne- alkoholnezamaščenostijeter(jenajpogo- stejšivzrokpatološkihjetrnihtestovvraz- vitem svetu in je povezan s presnovnim sindromom),inzzdravilipovzročenejetr- neokvare temelji predvsemnanatančni anamneziinizključitvidrugihvzrokovje- trneokvare. Vzrokizapatološkejetrnetestesošte- vilniinvključujejo: • okužbe:virusnihepatitisi, • presnovne:nealkoholnazamaščenostje- ter,Wilsonovabolezen,hemokromatoza, pomanjkanjeα1-antitripsina, • imunološke:avtoimunihepatitis(AIH), primarnisklerozirajočiholangitis(angl. pri mary scle ro sing cho lan gi tis,PSC),pri- marnabiliarnaciroza(PBC), • žilne, • infiltrativne, • rakave, • toksične:alkoholnaokvarajeterin • zzdravilipovzročenejetrnebolezni. Pomislitimoramotudinanejetrnevzroke patološkihjetrnihtestov,kotsozastojnabo- lezenjeter,šokovnajetra(zmanjšanapre- krvavitev jeter),mišičnebolezni,bolezni ščitnice, celiakija in popuščanje nadled- vičnežleze.Vjetrnihcelicahnastajajošte- vilnebeljakovine,medkaterimisonajpo- membnejši albumin, dejavniki strjevanja krvi(protrombin,fibrinogen,dejavnikiV, VII,IXinX)inceruloplazmin(4). Normalnelaboratorijskevrednostiso odvisneodspola,starosti,krvneskupinein postprandialnegastanjatersameposebine izključujejojetrnebolezni(npr.nihanje vred- nosti priokužbizvirusomhepatitisaC)(3). Gledenamedsebojnorazmerjebioke- mičnihtestovločimohepatocelični(razmer- jeALT:AF≥5),holestatski(razmerjeALT:AF ≤2),mešanitipjetrneokvare(ALT :AF2–5) insamostojnohiperbilirubinemijo. 122 Bo rut Šta buc obrav na va bol ni kov s pa to loš ki mi je tr ni mi te sti 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 122 ZviŠAne vrednoSti AMinotrAnSFerAZ (ALAninSKA AMinotrAnSFerAZA, ASPArtAtnA AMinotrAnSFerAZA) PopodatkihNHANESIII(NationalHealth and Nutrition Examination Survey) ima 7,9%populacijezvišanevrednostiamino- transferaz.Dokazanoje,dažeblagoalimej- nozvišanevrednostiaminotransferazpo- membno povečajo umrljivost pri ljudeh brezznanejetrnebolezni.Normalnevred- nostiaminotransferaztudineizključujejo jetrnebolezni.Takoima9%bolnikov,oku- ženihzvirusomhepatitisaC,in79%bol- nikov znealkoholno zamaščenostjo jeter normalnevrednostiaminotransferaz(2).Naj- pogostejši vzrokizapovišanjeaminotrans- ferazsoopisanivtabeli2. Diagnostičnaobravnavajeodvisnaod vrednostiaminotransferazinkliničneslike. Ločimopetstopenj,kisoopisanevtabeli3. Najvišjevrednosti(večkotdesetkratno povišanjenadzgornjonormalnovrednost) ugotavljamopriakutnihvirusnihhepatitisih (A,B,D,E),jetrniokvari,povzročenizneka- terimizdraviliintoksini(zelenamušnica, 123Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ta be la 1. Bio ke mič ni je tr ni te sti. ALT – ala nin ska ami no trans fe ra za, AST – as par tat na ami no trans fe ra za, AF – al kal na fos fa ta za, γ-GF – γ-glu ta mil trans fe ra za, ↑↑ – zviša no, ↓↓ – zni ža no. nor mal na funk ci ja Po men pa to loš kih vred no sti ALT Ka ta li za pre no sa ami no- sku pi ne ala ni na. ↑↑: he pa to ce lič na ok va ra Na ha ja se v ci to plaz mi je tr nih in led vič nih ce lic. AST Ka ta li za pre no sa ami no- sku pi ne L-as par ta ta. ↑↑: he pa to ce lič na ok va ra, poš kod ba Na ha ja se v je trih, srcu, ske let nih mi ši cah, mi šič nih ce lic (rab do mio li za, fi zič ni na por, led vi cah in mož ga nih. Odra ža pred vsem mio kard ni in farkt) mi to hon drij sko ok va ro he pa to ci tov. AF Na ha ja se v ko steh, tan kem čre ve su, ↑↑: zno traj- in zu naj je tr na ho le stat ska pla cen ti in ka na li ku lar ni mem bra ni ok va ra (za po ra žolč nih poti in/ali poš kod ba, he pa to ci tov. Vlo ga ni zna na. z zdra vi li pov zro če na je tr na ok va ra), in fil tra tiv ne bo lez ni je ter (sar koi do za, ami loi do za), ra ka ve bo lez ni je ter, za stoj na bo le zen je ter, bo lez ni ko sti, nor mal na rast ko sti v ob dob ju otroš tva in ado les cen ce, no seč nost γ-GT V celični mem bra ni raz lič nih tkiv (je tra, ↑↑: ho le stat ska ok va ra (so ča sno po vi ša nje led vi ce, tre bu šna sli nav ka, vra ni ca). γ-GT in AF po tr ju je je tr ni iz vor AF) Ce lo kup ni raz grad ni pro dukt hema ↑↑: za po ra žolč nih poti, mot nje presnove bi li ru bin bi li ru bi na, he pa ti tis, ci ro za, akut na je tr na od po ved In di rekt ni ne ko nju gi ra na ob li ka bi li ru bi na ↑↑: he mo li za, ne ka te re ded ne mot nje bi li ru bin presnove bi li ru bi na (Gil ber tov sin drom) Di rekt ni ko nju gi ra na ob li ka bi li ru bi na ↑↑: za po ra žolč nih poti, ok var je na funk ci ja bi li ru bin he pa to ci tov (kro nič na bo le zen je ter, ci ro za, je tr na od po ved), ne ka te ri ge net ski sin dro mi (Ro tor jev sin drom, Dub lin-John so nov sin drom) Pro trom bin ski čas str je va nja krvi ↑↑: pri za de ta funk cij ska spo sob nost je ter čas za ra di raz lič nih vzro kov (ci ro za, akut na je tr na od po ved) Al bu min reak tant akut ne faze, iz grad nja v je trih ↓↓ iz grad nja pri pri za de ti funk cij ski spo dob no sti je ter za ra di raz lič nih vzro kov 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 123 paracetamol,izdelkibrezrecepta),inšokov- nihjetrih(zmanjšanaprekrvavitevinposle- dičnahepatoceličnanekroza).Zašokovna jetra je značilna hitra vrnitev vrednosti aminotransferazvnormalnoobmočjepopo- novnivzpostavitviprekrvavitvejeter.Akut- najetrnaodpovedpomeninenadnohudo okvarosintetskefunkcije,kisekažezzve- čanimmednarodnimumerjenim razmerjem protrombinskegačasa(angl.in ter na tio nal nor ma li zed ra tio,INR),encefalopatijo,zla- tenicoinvečorganskoodpovedjopribolniku brezočitnepredhodnejetrnebolezni.Take- gabolnikajetrebatakojnapotitikspecia- listugastroenterologunegledenavrednost aminotransferaz.Prikroničnihjetrnihbo- 124 Bo rut Šta buc obrav na va bol ni kov s pa to loš ki mi je tr ni mi te sti leznih, alkoholnem hepatitisu, holestazi innovotvorbahsovrednostiASTinALTbla- godozmernopovišane(manjkotdesetkrat- nopovišanjenadzgornjonormalnovred- nost). Za alkoholni hepatitis je značilno povišanjeASTinALTvrazmerju2 : 1,po- višanevrednostiγ-GT,levkocitoza,zlateni- cainpovišanatelesnatemperatura(1, 5). Primejnoinblagozvišanihvrednostih aminotransferazobičajnoponovimolabo- ratorijskepreiskavepotrehališestihme- secih.Vprimerunadaljnjegazvišanjavred- nosti aminotransferaz bolnika napotimo kspecialistugastroenterologu.Prizmernem povišanjuvrednostiaminotransferaznapo- timobolnikakspecialistusstopnjonujno- ta be la 2. Vzro ki zvi ša nja ala nin ske ami no trans fe ra ze in as par tat ne ami no trans fe ra ze. ALT – ala nin ska ami no trans fe ra za, AST – as par tat na ami no trans fe ra za, HELLP – he mo li za, po vi ša ni je tr ni en ci mi in zni - ža no šte vi lo trom bo ci tov (angl. hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count). ALt > ASt ASt > ALt Je tr ni vzro ki Je tr ni vzro ki • neal ko hol na za maš če nost je ter • al ko hol na je tr na bo le zen • vi ru sni he pa ti tis • ci ro za (ka te re koli etio lo gi je) • z zdra vi li/ze lišč ni mi pri prav ki/pre hran ski mi • is he mič ni he pa ti tis do pol ni li pov zro če ne je tr ne bo lez ni • za stoj na bo le zen je ter • tok sič ni he pa ti tis • akut ni Budd-Chia ri jev sin drom • av toi mun ski he pa ti tis (1/6.000) • po pol na pa ren te ral na pre hra na • he mo kro ma to za (1/300) Nejetrnivzroki • Wil so no va bo le zen (1/30.000) • ske let no-mi šič na poš kod ba/rab do mio li za • po manj ka nje α1-an ti trip si na (1/2.500) • srč ni in farkt • no seč nost (HELLP-sin drom, akut na • bo lez ni ščit ni ce za maš če nost je ter med no seč nost jo) • hudi fi zič ni na po ri • vro čin ska kap • he mo li za • po puš ča nje nad led vič ne žle ze ta be la 3. Stop nje po vi ša nja ami no trans fe raz. ALT  – ala nin ska ami no trans fe ra za, AST  – as par tat na amino trans fe ra za. Po vi ša nje ALt in ASt nad nor mal no vred nost Stop nja Po men < dva krat 1 – mej no ve či no ma ne ne var no dva- do pet krat 2 – bla go kro nič ne je tr ne bo lez ni > pet- do 15-krat 3 – zmer no akut ni he pa ti tis > 15-krat 4 – ve li ko mo go ča akut na je tr na od po ved > 100-krat 5 – zelo ve li ko is he mič na ok va ra je ter 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 124 125Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ta be la 4. Diag no stič ni po sto pek obrav na ve zvi ša nih vred no sti ami no trans fe raz prve in dru ge stop nje. AST – as par tat na ami no trans fe ra za, ALT – ala nin ska ami no trans fe ra za, AF – al kal na fos fa ta za, PČ – pro trom - bin ski čas, INR – med na rod no umer je no raz mer je pro trom bin ske ga ča sa (angl. in ter na tio nal nor ma li zed ra tio), ANA – pro ti je dr na pro ti te le sa (angl. an ti nuc lear an ti bo dies), ASMA – pro ti glad ko mi šič na pro ti telesa (angl. anti-smooth musc le an ti bo dies). Zvi ša ne vred no sti ASt in/ali ALt (manj kot dva krat ali dva- do pet krat nad zgor njo nor mal no vred nost jo) • anam ne za in kli nič ni pre gled • uki ni tev he pa to tok sič nih zdra vil • vzdrž nost od al ko hol nih pi jač • oce na tve ga nja za za maš če nost je ter in okuž bo z vi ru sni mi he pa ti ti si • la bo ra to rij ske prei ska ve: AST/ALT, AF, bi li ru bin, trom bo ci ti, al bu mi ni, PČ/INR • se ro loš ke prei ska ve na vi ru se he pa ti ti sov B in C, vred no sti že le za in nje go vih za log • UZ ab dom na • V pri me ru ne ga tiv nih iz vi dov po no vi tev je tr nih te stov čez tri do šest me se cev. • Če vred no sti AST in ALT os ta ja jo zvi ša ne, opra vi mo do dat ne la bo ra to rij ske preiska ve: ANA, ASMA, ga ma glo bu li ni, ce ru lo plaz min, α1-an ti trip sin (+ fe no ti pi za ci ja) in po pre so ji iz klju či mo ce lia ki jo, bo re lio zo, bo le zen ščit ni ce, mi šič ne bo lez ni. • V pri me ru ne ga tiv nih iz vi dov je tre ba raz mi sli ti o biop si ji je ter. ta be la 5. Diag no stič ni po sto pek obrav na ve zvi ša nih vred no sti ami no trans fe raz tret je do pete stop nje. AST – as par tat na ami no trans fe ra za, ALT – ala nin ska ami no trans fe ra za, AF – al kal na fos fa ta za, PČ – pro trom bin - ski čas, INR – med na rod no umer je no raz mer je pro trom bin ske ga ča sa (angl. in ter na tio nal nor ma li zed ra tio), HAV Ig M – imu no glo bu lin M pro ti vi ru su he pa ti ti sa A, HAV Ig G – imu no glo bu lin G pro ti vi ru su he pa ti ti sa A, HB s Ag – po vr šin ski an ti gen vi ru sa he pa ti ti sa B (angl. he pa ti tis B sur fa ce an ti gen), HB c Ab Ig M – imu no - glo bu lin M pro ti sre dišč ne mu an ti ge nu vi ru sa he pa ti ti sa B (angl. he pa ti tis B core an ti body im mu no glo bu - lin M), HB c Ab Ig G – imu no glo bu lin G pro ti sre dišč ne mu an ti ge nu vi ru sa he pa ti ti sa B (angl. he pa ti tis B core an ti body im mu no glo bu lin G), HB s Ab – pro ti te lo za po vr šin ski an ti gen vi ru sa he pa ti ti sa B (angl. he pa ti tis B sur fa ce an ti body), HCV Ab – pro ti te lo za vi rus he pa ti ti sa C (angl. he pa ti tis C vi rus an ti body), PCR – veriž - na reak ci ja s po li me ra zo (angl. poly me ra se chain reac tion), ANA – pro ti je dr na pro ti te le sa (angl. an ti nuclear an ti bo dies), ASMA – pro ti glad ko mi šič na pro ti te le sa (angl. anti-smooth musc le an ti bo dies). Zmer no po vi ša ne vred no sti ASt in/ali ALt (več kot petkrat nad zgornjo normalno vrednostjo) • anam ne za in kli nič ni pre gled • uki ni tev he pa to tok sič nih zdra vil in uži va nja al ko ho la • oce na zna kov akut ne je tr ne od po ve di • la bo ra to rij ske prei ska ve: trom bo ci ti, AST/ALT, AF, bi li ru bin, al bu mi ni, PČ/INR • HAV Ig M, HAV Ig G, HB s Ag, HB c Ab Ig M, HB c Ab Ig G, HB s Ab, HCV Ab (po tr di tev s PCR, če je re zul tat po zi ti ven) • vred no sti že le za in nje go vih za log, ce ru lo plaz min, ANA, ASMA, ga ma glo bu li ni • tok si ko loš ke prei ska ve se ru ma in se ča • UZ ab dom na, UZ doppler • V pri me ru zna kov akut ne je tr ne od po ve di – ta kojš nji pos vet s spe cia li stom he pa to lo gom. • V pri me ru ne ga tiv nih iz vi dov je tre ba raz mi sli ti o biop si ji je ter, če je bol nik kli nič no sta bi len. stihitro.Pri velikemzvišanjuaminotrans- feraznapotimobolnikakspecialistusstop- njo nujnosti zelo hitro, pri zelo velikem zvišanju pa takoj. Diagnostični postopek obravnavepovišanihvrednostiaminotrans- ferazprveindruge stopnjejeprikazan vta- beli 4. Diagnostični postopek obravnave povišanih vrednosti aminotransferaz od tretjedopetestopnjejeprikazanvtabe- li5. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 125 ZviŠAne vrednoSti ALKALne FoSFAtAZe in BiLirUBinA ZvišanevrednostiAFinbilirubinastazna- čilnizaholestatskitipjetrneokvare.Zvišane vrednostiAFjetrnegaizvorasoznanilectako znotraj-kotzunajjetrneholestaze,hepatocelič- neokvareinzaporežolčnihpoti.Jetrniizvor AFpotrdimozizoencimiAFalizγ-GT(6). VzrokipovišanjaAFsoopisanivtabeli6(3–5). VprimeruzvišanjaAFbrezsočasnega zvišanjaaminotransferazalibilirubinamo- ramonajprejizključitizunajjetrnevzroke. Vprimeru,dajesočasnozvišanaγ-GT,po- mislimonahepatotoksičnazdravilainpre- hranskadopolnila.ČejeAFzvišanamanj kotdvakratnadnormalnovrednostjo,na- redimoUZinponovimolaboratorijskeprei- skavečeztridošestmesecev.Vprimeru ponovnozvišanihvrednostiAFodvzame- mokrizaprotimitohondrijskaprotitelesa (angl. anti-mi toc hon drial an ti body, AMA), protijedrnaprotitelesa(angl.an ti nuc lear an - ti bo dies, ANA)inprotigladkomišičnaproti- telesa(angl.anti-smooth musc le an ti bo dies, ASMA)ternapotimobolnikakspecialistu zamorebitnobiopsijojeter.Endoskopskare- trogradnaholangiopankreatografija(angl. en dos co pic re tro gra de cho lan gio pan crea to - graphy, ERCP)alimagnetnoresonančnaho- langiopankreatografija (angl.mag ne tic re so nan ce cho lan gio pan crea to graphy, MRCP) pridetavpoštevlevprimerurazširitvežolč- nihpoti.Diagnostičnipostopekzvišane AF obhkratnemzvišanjuaminotransferaz in/ali bilirubinajeprikazanvtabeli7. Hiperbilirubinemijajelahkoposledica povišanihvrednostikonjugiranega(direkt- nega)alinekonjugiranega (indirektnega) bilirubina v krvi. Indirektna hiperbiliru- binemijanastanezaradičezmernetvorbe bilirubinazaradipovečanegarazpadaeritro- citov,okvarjenegavstopabilirubinavhe- patocitizkrvi,spremembvceliciinznižane konjugacijeobprirojenemalipridobljenem pomanjkanjuoz.odsotnostikonjugacijske- gaencima.Direktnahiperbilirubinemijana- stanezaradiokvarjenegaizločanjabiliru- bina(znotraj-alizunajjetrnaholestaza). 126 Bo rut Šta buc obrav na va bol ni kov s pa to loš ki mi je tr ni mi te sti ta be la 6. Vzro ki zvi ša nja al kal ne fos fa ta ze. PBC – pri mar na bi liar na ci ro za, PSC – pri mar ni skle ro zi ra jo či ho lan gi tis (angl. pri mary scle ro sing cho lan gi tis), TBC – tu ber ku lo za. he pa to bi liar ni vzro ki dru gi vzro ki za po ra žol če vo da: žolč ni kam ni, rak, pa ra zi ti, bo lez ni ko sti: tu mor ji in za sev ki, Pa ge to va bo le zen, zo ži tev os teo ma la ci ja duk to pe ni ja, ho lan gio pa ti ja pri aid su hi per ti roi di zem ho le stat ske je tr ne bo lez ni (PBC, PSC, Ig G4 ho lan gio pa ti ja) hi per pa ra ti roi di zem z zdra vi li pov zro če na je tr na ok va ra tret je tri me seč je no seč no sti, otro ci gra nu lom ske bo lez ni je ter: sar koi do za, TBC, kro nič na led vič na od po ved gra nu lo ma toz ni he pa ti tis in fil tra ci ja je ter: ami loi do za, di fuz na ra ka va okuž be, vnet ne bo lez ni bo le zen, lim fom je ter ci ro za, he pa to ce lič ni rak lim fom, zu naj je tr ne ra ka ve bo lez ni is he mič na bo le zen žolč nih vo dov, sin drom iz gi nja jo čih slad kor na bo le zen žolč nih vo dov, akut na za vr ni tev pre sad ka je ter sep sa, abs ces že lodč na raz je da za stoj no srč no po puš ča nje po pol na pa ren te ral na pre hra na zno traj je tr na ho le sta za v no seč no sti 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 126 127Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ta be la 8. Vzro ki zvi ša nja bi li ru bi na. PBC – pri mar na bi liar na ci ro za, PSC – pri mar ni skle ro zi ra jo či ho lan gi tis (angl. pri mary scle ro sing cho lan gi tis). Po vi šan ko nju gi ran bi li ru bin Po vi šan ne ko nju gi ran bi li ru bin za po ra žol če vo da: žolč ni kam ni, rak, pa ra zi ti Gil ber tov sin drom vi ru sni he pa ti tis Cri gler-Naj ja rov sin drom tok sič ni he pa ti tis he mo li za (zno traj- in zu naj žil na) z zdra vi li pov zro če na je tr na ok va ra neu čin ko vi ta eri tro poe za akut ni al ko hol ni he pa ti tis re sorp ci ja ve li kih he ma to mov is he mi či he pa ti tis po po rod na zla te ni ca ci ro za hi per ti roi di zem ho le stat ske je tr ne bo lez ni: PBC, PSC zdra vi la in fil tra tiv ne je tr ne bo lez ni: sar koi do za, sta nje po trans fu zi ji gra nu lo ma toz ni he pa ti tis, tu ber ku lo za, di fuz na ra ka va bo le zen, lim fom je ter he pa to ce lič ni kar ci nom Wil so no va bo le zen av toi mun ski he pa ti tis za stoj na bo le zen je ter sep sa po pol na pa ren te ral na pre hra na zno traj je tr na ho le sta za v no seč no sti be nig na poo pe ra tiv na zla te ni ca sin drom iz gi nja jo čih žolč nih vo dov, duk to pe ni ja Dub lin-John so nov sin drom, Ro tor jev sin drom ta be la 7. Diag no stič ni po sto pek obrav na ve zvi ša ne al kal ne fos fa ta ze ob so ča snem zvi ša nju ami no trans - fe raz in/ali bi li ru bi na. EUZ – en do skop ski ul tra zvok, ERCP – en do skop ska re tro grad na ho lan gio pan krea - to gra fi ja (angl. en dos co pic re tro gra de cho lan gio pan crea to graphy), MRCP – mag net no re so nanč na ho lan gio pan krea to gra fi ja (angl. mag ne tic re so nan ce cho lan gio pan crea to graphy), AMA – pro ti mi to hon drijska pro ti te le sa (angl. anti-mi toc hon drial an ti body), ANA – pro ti je dr na pro ti te le sa (angl. an ti nuc lear an ti bodies), ASMA – pro ti glad ko mi šič na pro ti te le sa (angl. anti-smooth musc le an ti bo dies), AF – al kal na fos fa ta za. • anam ne za in kli nič ni pre gled • UZ ab dom na z na tanč nej šim pre gle dom de sne ga zgor nje ga kva dran ta • pri sot na raz ši ri tev žolč nih poti – EUZ, ERCP, MRCP • brez raz ši ri tve žolč nih poti – do lo či tev AMA, ANA, ASMA • po zi tiv na AMA – mož nost pri mar ne bi liar ne ci ro ze • ne ga tiv na AMA in AF > dva krat nad zgor njo nor mal no vred nost – biop si ja je ter ali MRCP • ne ga tiv na AMA in AF en- do dva krat nad zgor njo nor mal no vred nost – sprem lja nje • V pri me ru še ved no po vi ša ne vred no sti AF čez šest me se cev je tre ba raz mi sli ti o biop si ji je ter ali MRCP. Česslikovnodiagnostikoizključimoza- porožolčnihpoti,moramopomislitinaPSC inPBC.Meddednevzrokekonjugiranehi- perbilirubinemijesoditaDublin-Johnsonov sindrom(mutacijavkanalikularnemprena- šalcuzabilirubin)inRotorjevsindrom,ki imatabenigenpotekinjuločimonapodlagi histološkegaizvidabiopsijejeter(4). Vzro- kizvišanihvrednostibilirubinasoprikaza- nivtabeli8. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 127 motnje v presnovi bilirubina. Izključimo druge, manj pogoste vzroke. V primeru vztrajno povišanih vrednosti bilirubina, simptomovinpovišanihaminotransaminaz jetrebarazmislitiobiopsijijeter.Postopek obravnavepatološkihjetrnihtestov,značil- nihzaholestatskitipokvare,jepredstav- ljennasliki1. 128 Bo rut Šta buc obrav na va bol ni kov s pa to loš ki mi je tr ni mi te sti Vprimeru,dapri zvišanjubilirubina prevladujenekonjugiran(indirektni)biliru- bin,najprejizključimohemolizo –preveri- mo laktat dehidrogenazo (LDH), število retikulocitov,razmazkrvi –inGilbertovsin- drom(UDP-glukoroniltransferaza1,poli- peptid A1 (UGT1A1) genotip). Pomisliti moramonamožnostzzdravilipovzročene Nenormalni jetrni testi: holestatski tip okvare direktna hiperbilirubinemija povišana AF povišana -GTγ indirektna hiperbilirubinemija 1. UZ trebuha 2. določitev AMA, IgM 3. anamneza jemanja zdravil ali zelišč Izključiti hemolizo–LDH, št. retikulocitov, razmaz periferne krvi ni hemolize Gilbertov sindrom, z zdravili povzročena motnja v bilirubina (npr. rifampin) presnovi razširitev žolčnih poti brez razširitve žolčnih poti Holedoholitiaza Biopsija jeter PBC, PSC malih vodov, z zdravili povzročena okvara jeter, Dublin–Johnsonov sindrom Kamni, vidni na UZ ne EUZ, MRI/MRCP (ali ERCP) Lezija trebušne slinavke, »double-duct sign« Primarni/sekundarni sklerozantni holangitis Holangiokarcinom Neoplazma (adenokarcinom trebušne slinavke, limfom, nevroendokrini tumor) ERCP s krtačenjem, CA 19 9– EUZ +/- ERCP, opredelitev lezije pankreasa – FNA, krtačenje pankreatičnega voda žolčni vodi spremenjeni v smislu ogrlice z nanizanimi biseri strikture Sli ka 1. Diag no stič ni po sto pek obrav na ve zvi ša ne al kal ne fos fa ta ze in bi li ru bi na. AF – al kal na fos fa ta za, γ-GT – γ-glutamil trans fe ra za, LDH – lak tat de hi dro ge na za, AMA – pro ti mi to hon drij ska pro ti te le sa (angl. anti-mi toc hon drial an ti body), EUZ – en do skop ski ul tra zvok, MRCP – mag net no re so nanč na ho lan gio pan - krea to gra fi ja (angl. mag ne tic re so nan ce cho lan gio pan crea to graphy), ERCP – en do skop ska re tro grad na holan - gio pan krea to gra fi ja (angl. en dos co pic re tro gra de cho lan gio pan crea to graphy), PBC – pri mar na bi liar na ci ro za, PSC – pri mar ni skle ro zi ra jo či ho lan gi tis, CA19-9 – kar bo hi drat ni an ti gen 19-9, FNA – as pi ra cij ska biop si ja s tan ko iglo (angl. primary sclerosing cholangitis). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 128 ALBUMini in ProtroMBinSKi ČAS ZdoločanjemvrednostialbuminovinPČ opredelimosintetskofunkcijojeter.Vzdra- vem organizmu jetra običajno izgradijo 12 g albumina dnevno. Albumini zaradi dolgerazpolovnedobe(17–20dni)nisopri- mernizaocenoakutnejetrneokvare.Niž- jevrednostprikroničnijetrniboleznipome- nijoslabprognostičniznak.Nižjevrednosti solahkotudiposledicaslabeprehranjeno- sti,sistemskihboleznispovečanimkatabo- lizmom beljakovin, bolezni ledvic, mal- absorcijealibolezničrevesa. PČjepodaljšan,kadarjeznižanprotrom- binalisočasnošefibrinogenindejavniki V,VII,X.VrednostiPČsolahkopovsemnor- malneprikompenziranicirozi,doklerne pridedopomembnozmanjšanesintetske sposobnostijeter.PČnizanesljivkazalec tveganjazakrvavitevpribolnikihzjetrno cirozo.PČselahkopodaljšapriholestaziza- radimotenegaprivzemavmaščobahtop- nega vitamina K, pri parenhimski jetrni okvaripazaradizmanjšaneizgradnjekoa- gulacijskihdejavnikov,kisestavljajopro- trombinski kompleks. Ločitev razkrije K-vitaminski test. Bolnikom vbrizgamo vitaminK.PriholestazizvitaminomKse protrombinski čas popravi na normalno vrednost,priparenhimskijetrniokvarios- tanenespremenjen. 129Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. Šta buc B, Mar ko vič S. Bo lez ni je ter. In: Ko šnik M, Šta jer D, eds. In ter na me di ci na. Ljub lja na: Bu ča; 2018. p. 624–30. 2. Kwo PY, Co hen SM, Lim JK. ACG cli ni cal gui de li ne: Eva lua tion of ab nor mal li ver che mi stries. Am J Ga stroen terol. 2017; 112 (1): 18–35. 3. Šta buc B, Turk Je rov šek M. Pri stop k bol ni ku s pa to loš ki mi je tr ni mi te sti. In: Ko šnik M, Šta jer D, eds. In ter na me di ci na. Ljub lja na: Bu ča; 2018. p. 631–4. 4. Al ta mi ra no J, Or man ES, Ba tal ler R. Al co ho lic li ver di sea se. In: Po dolsky DK, Ca mil le ri M, Fitz JG, et al., eds. Yamada’s text book of ga stroen te ro logy. Chic he ster: Wi ley-Black well; 2016. p. 879–905. 5. Eu ro pean As so cia tion for the Study of the Li ver (EASL), Eu ro pean As so cia tion for the Study of Dia be tes (EASD), Eu ro pean As so cia tion for the Study of Obe sity (EASO). EASL–EASD–EASO. Clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J He pa tol. 2016; 64 (6): 1388–402. 6. Ah mad J, Fried man SL, Dancy gier H, eds. Mount Si nai ex pert gui des: He pa to logy. Chic he ster: John Wi ley & Sons Ltd; 2014. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 129 130 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 130 Su za na Mi la no vi ć Rav ter1 op ti mal na obrav na va bol ni ka s srč nim po puš ča njem v am bu lan ti zdrav ni ka dru žin ske me di ci ne OptimalTreatmentofHeartFailurePatientsinFamilyPhysician Practices iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: srč no po puš ča nje, iz ti sni de lež le ve ga pre ka ta, kom pen za tor ni me ha niz mi, pre kat ni na triu re tič ni pep tid, te melj na zdra vi la, ne pri li zin ski in hi bi tor, srč no re sin hro ni za cij sko zdrav lje nje Srčnopopuščanjejekliničnisindrom,kateregapogostostizletavletonarašča.Zaradi visokeumrljivostiinvečpotrebahpobolnišničnemzdravljenju,kijihpovzročajohitrej- šanapredovanjabolezni,seznižujekakovostživljenjainpovečujejostroškizdravljenja. Pomembnoje,dabolnikessrčnimpopuščanjempravočasnoprepoznamoinjihustrez- nozdravimo,sčimerlahkobistvenovplivamonakakovostživljenjabolnikovinnjiho- vopreživetje.Narazpolagoimamotemeljnazdravilainsimptomatskazdravilaternovejši neprilizinskizaviralec,kisejeizkazalzadobroprenosljivoinnajučinkovitejšezdravlje- njesrčnegapopuščanjaziztisnimdeležempod40%vambulantnemzdravljenju.Zanapre- dovaleoblikesrčnegapopuščanjaseposlužujemoinvazivnihmetodzdravljenja(srčno resinhronizacijskozdravljenje,presaditevmatičnihcelic,mehanskapodporalevegapre- katainpresaditev). ABStrAct KEY WORDS: heart fai lu re, ejec tion frac tion of left ven tri cu le, com pen sa tory mec ha nism, brain na triu - re tic pep ti de, fun da men tal me di ci nes, ne pry li sin in hi bi tor, car diac resync hro ni za tion the rapy Heartfailureisaclinicalsyndromeanditsfrequencyisincreasingyearbyyear.Dueto highmortalityrateandtheincreasedneedforhospitalizationsthatleadtofasterdisea- seprogression,lowerqualityoflifeandincreasethecostoftreatment,itisimportant thatpatientswithheartfailureareidentifiedandtreatedinatimelymanner,whichcan significantlyaffectthepatients’qualityoflifeandsurvival.Fundamentalandsymptoma- tic medicinesareavailable,aswellasanewerneprylisininhibitor,whichhasprovento beawell-toleratedandmosteffectivetherapyforheartfailurewithanejectionfraction oflessthan40%inoutpatienttreatment.Foradvancedheartfailure,invasivetreatments areused(cardiacresynchronizationtherapy,stemcelltransplantation,leftventricular mechanicalsupportandtransplantation). 1 Su za na Mi la no vi ć Rav ter, dr. med., Zdravs tve ni dom dr. Adol fa Drol ca, Uli ca tal cev 5, 2000 Ma ri bor; su za na.mi la no vic-rav ter @zd-mb.si 131Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 131–36 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 131 Uvod Kroničnosrčnopopuščanjejebolezensko stanje,prikateremokvarjenosrceobnor- malnihpolnilnihtlakihnizmožnočrpatido- voljkrvi,dabizadostilopresnovnimpo- trebam organizma brez stalne aktivacije kompenzatornihmehanizmov(1).Grezakli- ničnisindrom,kijelahkoposledicarazlič- nihbolezni –najpogostejenastanezaradi koronarnebolezni,arterijskehipertenzijeali boleznisrčnihzaklopk.Ostalirazlogi,kot sonepravilnostiendokarda,perikarda,mo- tenjsrčnegaritmaaliprevajanja,soredkej- ši(2). Srčnopopuščanjejeprisotnopri2–5% splošnepopulacije,pristarejšihod65let padeležpresega10%.Jeedinabolezensrca inžilja,katerepogostostizletavletona- rašča,sajseincidencasrčnegapopuščanja vsakoletopovečaza2%.Ponekaterihna- povedihnajbideležstarostnikovssrčnim popuščanjemdoleta2040presegel20%(3). de li tev gle de na iz ti sni de lež leve ga pre ka ta Gledenavrednostiztisnegadeleža(angl. ejec tion frac tion,EF)levegaprekatadelimo srčnopopuščanjena: • srčnopopuščanjezohranjenimEF(>50%), • srčnopopuščanjezmejnozmanjšanimEF (40–49%),in • srčnopopuščanjezzmanjšanimEF(<40%). Pa to fi zio loš ki me ha ni zem srč ne ga po puš ča nja Patofiziološkimehanizemsrčnegapopuš- čanjatemeljinaokvaričrpalnefunkcijesrca alinaokvaripolnjenjasrcavfazidiastole. Okvaračrpalnefunkcijevodivaktivacijo kroničnih kompenzatornih mehanizmov, kiprivedejodohemodinamskihsprememb spovišanjempolnitvenihtlakovterzaradi hipoperfuzijeledvicdonevrohormonskeak- tivacijerenin-angiotenzin-aldosteronskega sistema(RAAS)spovišanjemaldosterona inaktivacijosimpatičnegaživčevja,kar krat- koročno zagotovi organizmu zadovoljivo perfuzijo,dolgoročnopapovzročapreobli- kovanjemiokardazrazrastomvezivnega tkivainrazširitevprekataterposledičnopo- slabševanjesrčnegapopuščanja(4). Simp to mi in zna ki srč ne ga po puš ča nja Simptomiinznakisrčnegapopuščanjaso posledicazmanjšanegaminutnegasrčnega iztisainstemzmanjšaneperfuzijeorganov terpljučnein/alisistemskekongestije.Naj- pomembnejšisimptomisodispnejaobnapo- ru,paroksizmalnanočnadispneja,ortopneja, utrujenost,zmanjšanatelesnazmogljivost, otekanjeinnikturija.Predenpostaneklinič- naslikajasna,imajobolnikilahkožeasimp- tomatskenepravilnostisrca(sistoličnoali diastoličnodisfunkcijosrca),kisopredhod- niksrčnegapopuščanja,zatojepomembno zgodnjeprepoznavanjeinustreznozdrav- ljenje(3). opre de li tev simp to mov Opredelitevsimptomovdoločamopoles- tviciNYHA(NewYorkHeartAssociation): • NYHAI –brezsimptomovinomejitevpri običajnitelesniaktivnosti, • NYHAII –blagisimptomizblagodis- pnejoinutrujenostjotermanjšeomejitve pri običajnih telesnih aktivnostih, pri čemervmirovanjunitežav, • NYHAIII –pomembnaomejitevtelesne zmogljivosti,žeminimalninaporipovzro- čajohitroutrujenostinprekomernoza- dihanost,brezsimptomovsolevmiro- vanju,in • NYHAIV –velikeomejitveprivsakdanjih aktivnostih,simptomatskisoževmiro- vanjuinsopraktičnopriklenjeninapos- teljo. Najpomembnejšiznakisrčnegapopuščanja soobojestranskibazalnipokinadpljuči,pre- komernopolnjenevratnevene,tretjiton,ta- hikardija,vtisljiviedeminog,hladneokon- činesperifernocianozo,povečanajetrain ascites.Kazalcislabeperfuzijesošehipo- 132 Su za na Mi la no vi ć Rav ter op ti mal na obrav na va bol ni ka s srč nim po puš ča njem v am bu lan ti … 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 132 tenzijaobzdravljenjuzzaviralciangioten- zinskekonvertaze(angl.an gio ten sin I-con - ver ting enzy me, ACE), hiponatriemija ter poslabšanjeledvičnefunkcijesposledično hiperkaliemijo. do dat ne prei ska ve po leg os nov ne diag no sti ke Kosnovnidiagnostikisrčnegapopuščanja sodijolaboratorijskepreiskave,EKG,RTG p/cinUZsrcakottemeljnapreiskava. Laboratorijskepreiskavenajobsegajo hemogram,elektrolite,dušičneretente,je- trneteste,testekoagulacijeinpomožno- stidoločitevnatriuretičnegapeptida(angl. brain na triu re tic pep ti de,BNP),kisesproš- čaizprekatovobpovečanjupolnilnihtlakov injenjegovazvišanakoncentracijavisoko občutljivazasrčnopopuščanje.Imaravno nasprotenučinekkotRAAS(3). EKGnimaspecifičnihsprememb,zna- čilnihzasrčnopopuščanje,pomagapapri opredelitvietiologijeinnapovediizidabo- leznisrčnegapopuščanja,pričemerjeslab- šanapovedpriširšemQRS-kompleksuin podaljšanjudobeQTc(5). RTGp/clahkoprisrčnempopuščanju pokažeprerazporeditevpretoka,poudarjen intersticij,edem,povečanosrčnosencoin plevralniizliv. UZsrcajeključnapreiskavazaposta- vitevdiagnoze,ustreznozdravljenjeinsprem- ljanje uspehazdravljenja(2, 3). Meddiferencialnodiagnostikomoramo bitipozornipredvsemnaboleznipljuč,na kronično vensko popuščanje, limfedeme inneželeneučinkezdravil. Zdrav lje nje srč ne ga po puš ča nja Načinizdravljenjasoneposrednopoveza- nisstopnjobolezni.Priblažjioblikizadoš- čajonefarmakološkiukrepi(omejitevsoli na2–3 gdnevno,omejitevvnosatekočine, znižanjetelesneteže(TT)naindekstelesne mase(ITM) pod30,prenehanjekajenjain uživanjaalkohola,rednovsakodnevnoteh- tanjeinobporastuTTustreznoukrepanje) inzdravljenjezzdravili(6, 7).Prinapredo- valemsrčnempopuščanjupasopotrebne invazivnemetodezdravljenja(srčnoresin- hronizacijskozdravljenje,presaditevmatič- nihcelic,mehanskapodporalevegaprekata alipresaditevsrca). Ciljzdravljenjasrčnegapopuščanja zzni- žanim EF levega prekata je zmanjšanje simptomov,izboljšanjesplošnezmogljivosti inkakovostiživljenjaterzmanjšanještevila sprejemovvbolnišnicoinposlabšanj(3, 8). Temeljzdravljenjapredstavljajonevro- hormonalniantagonisti(zaviralciACE, anta- gonistialdosteronainzaviralciadrenergič- nihreceptorjevβ).Ktemeljnemuzdravljenju se po potrebi dodajo diuretiki. Novejše zdravilo,kizdružujesartan(valsartan)inne- prilizinskizaviralec(sakubitril),kiprepreču- jerazgradnjoBNPinstempodaljšanjegove ugodneučinke,sejevraziskavahpokaza- loučinkovitejšeodzaviralcevACEgledena umrljivostinpotrebeposprejemuvbolni- šnico.Kombinacijavalsartan/sakubitrilse priporočazaambulantnozdravljenjebolni- kov,kisokljuboptimalnemuzdravljenju stemeljnimizdravilišesimptomatskiinus- trezajomerilom(8, 9). Za vi ral ci an gio ten zin ske kon ver ta ze ZaviralciACEsotemeljnozdravilozasrč- nopopuščanje,kidelujejovazodilatatorno intakozmanjšujejopreobremenitevleve- gaprekata.Trebajihjetitriratidonajviš- jegaodmerka,kigabolnikišeprenašajo,da sezagotovizadostnazavoraRAAS.Pripo- ročljivisotudipriasimptomatskihbolni- kihssistoličnodisfunkcijolevegaprekata. Pomembnih kliničnih razlik med posa- meznimizaviralciACEni.Absolutnakon- traindikacijazazdravljenjejeobojestranska stenozarenalniharterijinangioedem.Re- lativne kontraindikacije so arterijska hi- potenzija, ledvičnopopuščanje(kreatinin >150mmol/l),hiperkaliemija(K+>5,4mmol/l), mitralnainaortnastenozaterhipertrofič- nakardiomiopatijazobstrukcijoviztočnem 133Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 133 delulevegaprekata.Stranskiučinkiso lah- kohipotenzija,kašelj,hiperkaliemijain led- vičnopopuščanje,zatosopotrebneredne kontroleelektrolitovindušičnihretentov (2, 3). ObneprenašanjuzaviralcevACEse jihzamenjassartani,zlastikandesartanin valsartan sta pokazala učinkovitost za zmanjšanjesprejemovvbolnišnicoinpo- daljšanježivljenja(3, 8). Za vi ral ci adre ner gič nih re cep tor jev β Zaviralciadrenergičnihreceptorjevβseupo- rabljajo kottemeljnozdravilopristabilnih bolnikih s srčnimpopuščanjem, delujejo antiaritmičnoinizboljšujejokrčljivostmio- karda.Sprvauvedemomajhneodmerke,ki jihpostopoma(večtednovalivečmesecev) zvišujemodotarčnihodmerkov.Kontrain- dikacijesobronhialnaastma,atrioventriku- larni(AV)blokII.aliIII.stopnje,bolezen sinusnegavozlainhipotenzija.Priuvaja- njuinpovečevanjuodmerkovredkopride dohipotenzije,bradikardije,AV-blokovali poslabšanjasrčnegapopuščanja,zaradiče- sarzdravljenjeobičajnoprekinemo(3, 8). An ta go ni sti al do ste ro na Antagonistaaldosterona (spironolaktonin eplerenon)imatablažjidiuretičniučinekin močan zaviralni učinek nevrohormonal- negasistema.Uporabljataseprinapredova- lemsrčnempopuščanju.Spironolaktonje priporočljivzasimptomatskebolnikezEF ≤35%,eplerenonpazabolnikessrčnimpo- puščanjempomiokardneminfarktu.Skupaj z zaviralci ACE lahko povzročijo hiper- kaliemijopristarejšihbolnikihinpribol- nikih z ledvičnim popuščanjem, zato so potrebnerednekontroleserumskegakalija (10, 11). ne pri li zin ski za vi ra lec an gio ten zin ske ga re cep tor ja Neprilizinskizaviralecangiotenzinskegare- ceptorja(angl.an gio ten sin re cep tor ne pry lisin in hi bi tor,ARNI)jenovaterapevtskaskupina, kidelujenaRAASinnaendopeptidaznisi- stem.Prvotovrstnozdravilozdružujeval- sartaninsakubitrilinpreprečujerazgradnjo natriuretičnihpeptidov(ANPinBNP),sči- mersepovečujejonjunifiziološkiučinki (povečanadiureza,natriurezainrelaksaci- jamiokarda).Tozdravilohkratiprepreču- je preoblikovanje miokarda in deluje na simptomesrčnegapopuščanja.Raziskave so pokazale, da tako zmanjšuje število sprejemabolnikovvbolnišnice,nenadno srčno-žilnosmrtza20%terpodaljšaživlje- njezaenododveleti.Učinkovitostzdrav- ljenja lahko spremljamo z določitvijo koncentracijeN-terminalnegaprohormona možganskeganatriuretskegapeptida(NT- proBNP)vkrvi.Tajeznižana,sajjedelova- njeBNPpodaljšano.Zdravilo sejeizkazalo zadobroprenosljivo(8, 9, 12, 13). Namenjenojebolnikomssrčnimpo- puščanjemzEF< 40%insodijovrazred NYHAII–IV.Kontraindiciranojeprihiper- kaliemiji,končniledvičnialijetrniodpove- diterznanemangioedemupozaviralcuACE alisartanu.Preduvedbojetrebazavsaj36 urprekinitizaviralecACE.Začnemoznaj- nižjimodmerkomingapostopomana2–4 tednetitriramodonajvišjegašeprenoslji- vegaodmerka.Pritempazimonasimpto- matskohipotenzijo in ravenserumskega kalija(9, 12). iva bra din Ivabradinupočasniutripin seuporabljakot alternativaalinadgradnjazaviralcevadre- nergičnihreceptorjevβpribolnikihzEF ≤35%infrekvencosrca≥70namin.Šedo- datnoizboljšujesimptomeinznakesrčne- gapopuščanjaterzmanjšujesmrtnost(3). An ta go ni sti kal ci je vih ka na lov Zazdravljenjebolnikovssrčnimpopušča- njemsenepriporočauporabaantagonistov kalcijevihkanalov,sajsozanjihpotencial- nonevarni.Varenjeleamlodipin(3). 134 Su za na Mi la no vi ć Rav ter op ti mal na obrav na va bol ni ka s srč nim po puš ča njem v am bu lan ti … 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 134 in va ziv no zdrav lje nje Srčnoresinhronizacijskozdravljenje(angl. car diac resync hro ni za tion the rapy,CRT)jein- diciranopribolnikihvrazredihNYHAIII aliIV,prikaterihsevšestihmesecihnedo- sežeželenegauspehazoptimalnimzdrav- ljenjemzzdravili.Bolnikimorajobitivsi- nusnemritmuzEF≤35%inQRS≥150ms. ZvstavitvijoCRTindvoprekatnimspodbu- janjem se zmanjša nesinhronost krčenja levegaprekata,kinastanezaradimotenepo- vezavemedelektričnoinmehanskoaktiv- nostjoprekatovinsestemizboljšačrpal- nafunkcijasrca(14). ZAKLJUČeK Preživetjebolnikovssrčnimpopuščanjem se je v zadnjih letih bistveno izboljšalo, vendarsmrtnostševednoostajazeloviso- ka:prvihpetletpreživimanjkotpolovica bolnikov.UmrljivostvrazreduNYHAIIIje 15–20%letno,vNYHAIVpavečkot50% letno(3). Zaradislabenapovediizidabolez- ni in rasti incidence za2% letno, je po- membno,dabolnikeprepoznamopravoča- snoinjihzačnemozdravitiše,kosoalise zdijoasimptomatskiinjesistoličnadisfunk- cijavidnalenaUZsrca.Lahkojihprepoz- namoobbežnikontrolivambulantidružin- skegazdravnika,čepravsaminenavajajo nobenihtežav,kersosemorebitinanježe navadili.Pomembnojetudi,dajihzdravi- mozvsemirazpoložljivimizdravilistitra- cijodonajvišjihšeprenosljivihodmerkov terpopotrebišesCRT.Obravnavabolni- kajesicerinterdisciplinarna,vendarnjego- vovodenjesodivambulantodružinskega zdravnika,kilahkossprotnimikontrolami uravnavazdravljenjeinpreprečiakutnapo- slabšanja,kizahtevajosprejemvbolnišnico, kajtitolahkonamrečposlabšabolnikovo stanjeinvečapotrebopoponovnemspreje- muterzašestkratpovečasmrtnostbolnikov (9, 12).Obvsakikontrolijeposebejpomemb- no opomnitibolnikenapomennefarmako- loškihukrepov,rednegatehtanjainprila- goditveodmerkadiuretika,pričemerjim lahkozadomovponudimodnevnike,vkate- resibodozapisovalidomačemeritvetla- kaintelesneteže.Poslanstvodružinskega zdravnikajecelostnovodenjebolnika,ka- morsoditudipsihološkapodporapogosto anksioznihindepresivnihbolnikovobsla- bikakovostiživljenjainskrbzacepljenje protigripiinpnevmokoku(15–18). 135Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 135 LiterAtUrA 1. Adams KF, Zan nad F. Cli ni cal de fi ni tion and epi de mio logy of ad van ced heart fai lu re. Am Heart J. 1998; 135: S204–15. 2. Hunt SA, Abra ham WT, Chin MH, et al. 2009 Fo cu sed up da te in cor po ra ted into the ACC/AHA 2005 Gui de li - nes for the Diag no sis and Ma na ge ment of Heart Fai lu re in Adults: A Re port of the Ame ri can Col le ge of Cardio - logy Foun da tion/Ame ri can Heart As so cia tion Task For ce on Prac ti ce Gui de li nes De ve lo ped in Col la bo ra tion With the In ter na tio nal So ciety for Heart and Lung Trans plan ta tion. J Am Coll Car diol. 2009; 53 (15): e1–90 3. Vr to vec B, Po gla jen G, So dob ni na či ni zdrav lje nja srč ne ga po puš ča nja. Zdrav Vestn. 2011; 80: 302–15. 4. Mansur SJ, Hage FG, Opa ril S. Have the re nin-an gio ten sin-al do ste ro ne system per tur ba tions in car dio vas cular di sea se been ex hau sted? Curr Car diol Rep. 2010; 12 (6): 450–63. 5. Mon zo L, Schia ri ti M, Cal vi si PF, et al. As so cia tion of pa tient-re por ted out co mes and heart rate trends in heart fai lu re: A re port from the Chi ron pro ject. Sci Rep. 2020; 10 (1): 576. 6. An ker SD, Ne gas sa A, Coats AJ, et al. Prog no stic im por tan ce of weight loss in chro nic heart fai lu re and the ef fect of treat ment with an gio ten sin-con ver ting-enzy me in hi bi tors: An ob ser va tio nal study. Lan cet. 2003; 361: 1077–83. 7. Ni co las JM, Fer nan dez-Sola J, Es truch R, et al. The ef fect of con trol led drin king in al co ho lic car diom yo pathy. Ann In tern Med. 2002; 136: 192–200. 8. Víto vec J, Špi nar J, Špi na rová L. In no va tions in phar ma co lo gi cal treat ment of heart fai lu re. Vni tr Lek. 2019; 65 (10): 611–9. 9. Jhund PS, Mc Mur ray JJ. The ne prily sin path way in heart fai lu re: a re view and gui de on the use of sa cu bi tril/valsartan. Heart. 2016; 102: 1342–7. 10. Pitt B, Rem me W, Zan nad F, et al. Ep le re no ne, a se lec ti ve al do ste ro ne bloc ker, in pa tients with left ven tricular dysfunc tion af ter myo car dial in farc tion. N Engl J Med. 2003; 348: 1309–21. 11. En zan N, Mat sus hi ma S, Ide T, et al. Spi ro no lac to ne use is as so cia ted with im pro ved out co mes in heart failure with mid-ran ge ejec tion frac tion. ESC Heart Fail. 2020. 12. Oku mu ra N, Jhund PS, Gong J. Ef fects of sa cu bi tril/val sar tan in the PARADIGM-HF Trial (Pros pec ti ve Compa - ri son of ARNI with ACEI to De ter mi ne Im pact on Glo bal Mor ta lity and Mor bi dity in Heart Fai lu re) Ac cording to Back ground The rapy. Circ Heart Fail. 2016; 9 (9): e003212. 13. Nan dal S, Chow CL, Han nah V. To le ra bi lity and ef fi cacy of sa cu bi tril/val sar tan in cli ni cal prac ti ce. In tern Med J. 2020; 10.1111/imj.14749. 14. Rørth R, De wan P, Kri sten sen SL. Ef fi cacy of an im plan tab le car dio ver ter-de fi bril la tor in pa tients with dia - be tes and heart fai lu re and re du ced ejec tion frac tion. Clin Res Car diol. 2020. 15. Sche rer M, Him mel W, Stan ske B, et al. Psycho lo gi cal di stress in pri mary care pa tients with heart fai lu re: A longi - tu di nal study. Br J Gen Pract. 2007; 57 (543): 801–7. 16. Ka do glou NPE, Brac ke F, Sim mers T et al. Inf luen za in fec tion and heart fai lu re—vac ci na tion may chan ge heart fai lu re prog no sis? Heart Fail Rev. 2017; 22: 329–36. 17. Var deny O, Clag gett B, Udell JA. Inf luen za vac ci na tion in pa tients with chro nic heart fai lu re. JACC Heart Fail. 2016; 4 (2): 152–8. 18. Bhatt AS, De Vore AD, Her nan dez AF. Can vac ci na tions im pro ve heart fai lu re out co mes? JACC Heart Fail. 2017; 5 (3): 194–203. 136 Su za na Mi la no vi ć Rav ter op ti mal na obrav na va bol ni ka s srč nim po puš ča njem v am bu lan ti … 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 136 Ire na Pre lož nik Zu pan1, Sa ša An žej Doma2, Kar la Re ner3 nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je NewTreatmentPossibilitiesinHaemophilia iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: he mo fi li ja, zdrav lje nje, fak tor ji str je va nja krvi, nove ob li ke zdrav lje nja Hemofilijajeredkabolezensprevalencookoli100primerovnamilijonprebivalcev.Zdrav- ljenjejebilo50letusmerjenovnadomeščanjemanjkajočegafaktorjastrjevanjakrvi.Vzad- njemdesetletjupajeprišlodoeksplozijeinovacijprizdravljenju–nekateresodeloma ševrazvoju,drugepatudiženatrgu.Novinačinizdravljenja,zlastigenskaterapija,je žedokazano učinkovitaprihemofiliji,vendarbilahkoimelatudiširšouporabo.Napredek zdravljenjavpovezavizboljšodiagnostikoomogočapomembnoizboljšanjeoskrbehe- mofilikov.Različnimehanizmidelovanjainprilagajanjanovihvrstzdravljenjavplivajo navarnoinučinkovitouporabo,tapamorabitiuravnoteženaznjihovoterapevtskoupo- rabnostjo. ABStrAct KEY WORDS: he mop hi lia, treat ment, clot ting fac tors, new treat ment op tions Haemophiliaisararediseasewithaprevalenceofaround100patientspermillionpeo- ple.For50years,treatmenthasbeenfocusedonreplacingthemissingbloodclotting factor.However,inthepastdecade,therehasbeenanexplosionofinnovationinthetreat- mentoptionsthatareeitherindevelopmentorhavebeenapprovedforhaemophilia.Se- veralofthesenewmodalities,especiallygenetherapy,demonstrateproofofprinciple inhaemophiliabutcouldhavebroaderapplications.Theseadvances,incombinationwith betterdiagnostics,arenowenablingclinicianstoimprovethestandardofcareforpeo- plewithhaemophilia.Thedifferentmechanismsofactionandmodificationsusedinthe- setherapieshaveimplicationsfortheirsafeandefficacioususe,whichmustbebalanced withtheirtherapeuticutility. 1 Prof. dr. Ire na Pre lož nik Zu pan, dr. med., Kli nič ni od de lek za he ma to lo gi jo, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni center Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na; ire na.zu pan @kclj.si 2 Asist. dr. Sa ša An žej Doma, dr. med., Kli nič ni od de lek za he ma to lo gi jo, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na 3 Kar la Re ner, dr. med., Kli nič ni od de lek za he ma to lo gi jo, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na 137Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 137–41 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 137 Uvod Hemofilijajedednabolezen.Prenašaseve- zanonaspolnikromosomX.Zbolijomoš- ki,ženskesoprenašalkebolezni.Vpribliž- notretjiniprimerovsebolezennededuje, ampaknakromosomuXnastanenova mu- tacija.Vredkihprimerihimajolahkoteža- veskrvavitvamitudideklice(prenašalke hemofilije) –lahkoimajonamrečzmanjša- noaktivnostfaktorjastrjevanjakrvi.Poz- namohemofilijoA,kovkrviprimanjkuje koagulacijskega faktorja VIII (FVIII), in hemofilijo B, ko primanjkuje faktorja IX (FIX).Ločimotristopnjebolezni:težkoob- liko(zaktivnostjofaktorjastrjevanjakrvi pod1%),srednjetežko(aktivnost1–5%)in lahkoobliko(zaktivnostjonad5%)(1).Izra- ženostznakovčezmernekrvavitvejesoraz- mernasstopnjopomanjkanjafaktorja.Tako lahkotežkooblikohemofilijeprepoznamo dopribližnoprvegaletastarosti,kootrok shodi,srednjooblikodo2–3letstarosti,lah- kooblikohemofilijepalahkoopredelimo tudišelevodraslidobi,čeosebašeniutr- pelapomembnepoškodbealibiladeležna operativnegaposega.Zatežkooblikohemo- filije so značilne ponavljajoče krvavitve vvelikesklepeinmišice,kinastanejože ob fiziološkihobremenitvah(t. i.spontane krvavitve).Zrednimvbrizgavanjemmanj- kajočegaFVIII/FIXvveno,običajnotrikrat tedenskoalipavsakdrugidan(t. i.preven- tivnozdravljenje),preprečujemospontane krvavitvevsklepeinmišiceterdrobnekr- vavitve,kilahkovodijovtrajnookvaroskle- povininvalidnost.Tajeedenizmednajpo- membnejšihzapletovhemofilije(1). ZdrAvLJenJe heMoFiLiJe Optimalna oblika nadomestnega zdrav- ljenjabolnikovstežkooblikohemofilijeje dolgotrajnarednaprofilaksaodotroštvado poznestarosti.Topreprečipogostespon- tanekrvavitve(zlastivsklepe)inzmanjšu- jerazvojkroničneboleznisklepov.Redno iv.vnašanjemanjkajočegafaktorjastrjeva- njakrvi3–4/tedenoz.vsaj150–200/leto,ki omogoča vzdrževanje aktivnosti faktorja nad1%instempreprečispontanekrva- vitve,večkratpredstavljaizzivzabolnike in svojce.Mnogokrat je težko zagotoviti venskipristopinzbratipogumtervoljoza redenvnos.Nekateristarejšibolnikishudo hemofiličnopoliartropatijosizaradipriza- detostiinkontrakturvkomolcihnezmo- rejovečsamizdravilavnestivžilo.Obtem sepriokoli20–30%bolnikovshemofilijo Avprvih150vnosihfaktorjapojavijotudi zaviralna aloprotitelesa, ki predstavljajo resen,zaživljenjenevarenzaplet.Vtakšnih primerihnadomeščanjefaktorjastrjevanja skorajnimaučinka.Potrebnasoobvodna zdravila,kotsoaktiviranikoncentratprotrom- binskega kompleksaaliaktiviranirekom- binantnikoagulacijskifaktorFVII(rFVIIa). Pripribližno80%bolnikovjezdravljenje zizzivanjemimunsketolerance,kijesestav- ljenoizrednih,pogostihodmerkovinfuzi- jemanjkajočegafaktorjastrjevanjapreko daljšegaobdobja,učinkovito(3).Greza zelo napornoindragozdravljenje.Natveganje zarazvojzaviralnihprotitelesvplivavečde- javnikov(2).Pomembnovlogoimagenetika, alizanamenimunsketoleranceuporabiti plazemskialirekombinantnikoagulacijski faktorpaješevednopredmetpolemike(4, 5). Natančna slovenskapriporočilaobravnave hemofilikovsobilaobjavljenavZdravniš- kemvestniku(6). tri sta rost ne sku pi ne bol ni kov s he mo fi li jo po kro nič ni pri za de to sti za ra di bo lez ni Bolnikestežkooblikohemofilijedaneslah- korazdelimovtristarostneskupine,kipo- menijohkrati tudirazličnokroničnopri- zadetost zaradi različnih (seveda vedno boljših)možnostizdravljenjavzadnjih50 letih.Bolniki,mlajšiod20let,sodeležni rednegapreventivnegazdravljenjaodzgod- njegaotroštvainzatojeprinjihkronična prizadetostvelikihsklepovskorajodsotna. Hodijonaredneobravnavekhematologu oz.pediatruhematoonkologu,kjersprotire- 138 Ire na Pre lož nik Zu pan, Sa ša An žej Doma, Kar la Re ner nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 138 šujejo težave. Bolniki starosti 20–45 let votroštvunisoimelimožnostipreventiv- negazdravljenjainimajozatodelnohemo- filično poliartropatijo. Potrebujejo redno ortopedskoobravnavo,podporoustreznefi- zioterapije,rednovodenjespecialistainfek- tologa (po potrebi stomatologa) in tudi spremljanjepojavasodobnihkroničnihbo- lezni.Bolniki,starejšiod45let,imajohudo hemofiličnopoliartropatijo,soinvalidiin sevedapotrebujejošeboljintenzivnovode- njevsehbolezenskihtežav,mnogoopera- tivnihposegov,rednofizioterapijoinostalo rednospecialističnopodporo.Procesvodi- johematologi,kilahkosodelujejotudina terenu,vsepomembnejšeobravnavepa po- tekajovUniverzitetnemkliničnemcentru (UKC)Ljubljana,sajsetamnahajajoustrezni laboratorijiza24-urnospremljanjeaktiv- nostimanjkajočihfaktorjevstrjevanjakrvi. Živ ljenj ska doba he mo fi li kov s tež ko ob li ko bo lez ni Uvedbapreventivneganačinazdravljenja hemofilijezvarnimiplazemskimiali re- kombinantnimi koagulacijskimi faktorji, uspešnozdravljenjeokužb,kotstaokužbi zvirusomahepatitisaCaliHIV,terboljša in celovita oskrba hemofilikov nasploh vcentrihzahemofilijo(vSlovenijijetak- šenCenterzahemofilijovUKCLjubljana, kijerazdeljennapediatričniininternistič- nidel)jeomogočilapomembnopodaljša- nježivljenjskedobe,kiseježeskorajprib- ližalapovprečnidoseženistarostisplošne populacije.Zaradikrajšeživljenjskedobehe- mofilikišeprednekajletinisoimelitežav zboleznimisrcainžilja,rakavimiobolenji, sladkornoboleznijo,avtoimunskimiobole- njiipd.Pojavtehboleznizahtevacelovito obravnavo,zatohematologivednosodelu- jemozdrugimispecialisti,kadarhemofi- likipotrebujejozdravljenjekatereodkro- ničnihaliakutnihobolenjobhemofiliji.Še donedavnegajebilosplošnosprejeto,da sobolnikishemofilijomanjogroženizabo- leznisrcainžilja,kisoglavnivzroksmrti vrazvitemsvetu.Vzadnjemčasupasora- ziskavepokazale,daaterosklerozahemofi- like prizadene podobno pogosto kot ne- hemofilike, podobna je tudi prevalenca dejavnikovtveganjazaishemičnobolezen srcapriobehskupinah(7). nove oBLiKe ZdrAvLJenJA heMoFiLiJe Znovimioblikamizdravljenjahemofilijesi prizadevamoizboljšatitrenutnistandard- ninačinzdravljenja,insicerspodaljšanim razpolovnimčasomdelovanjarekombinant- nihfaktorjev,zgenskimzdravljenjemhemo- filije,kišenivsplošniuporabi,inspovsem novimioblikamizdravljenja,kise poslužu- jejonovihpristopovvhemostazi(8–10). Fak tor ji s po dalj ša nim raz po lov nim ča som RazpolovničasFVIIIvplazmije10–12ur, FIXpa16–18ur.Faktorjispodaljšanimraz- polovnimčasomlahkozmanjšajopogostost vnosain/alipovečajonajnižjoravenpredna- slednjim iv. vnosom. Povečanje najnižje ravniaktivnostimanjkajočegafaktorjastr- jevanjakrvijepomembno,dadosežemočim manjšeštevilospontanihkrvavitevinpre- prečujemomikrokrvavitvevsklepe,sajte ravnotakovodijovboleznisklepov.Upo- rabljajoserazličnetehnikezaupočasnitev razgradnjefaktorjavplazmi.Takesonpr. fuzijsketehnikealipegilacija(kovalentno vezanje polietilen glikola na molekulo FVIII).Fuzijavključujetudidrugerekom- binantnebeljakovine,kotjedomenaimuno- globulinov,kilahkokristalizira(angl.frag - ment cry stal li zab le re gion,Fc),alialbumine, kiimajobistvenodaljšorazpolovnodobo vkrvi in ščitijopredzgodnjo razgradnjo faktorja. Razpolovni čas FVIII je omejen zvezavonavonWillebrandovfaktor(vWF), ki ima razpolovni čas okoli 18 ur.Da se zmanjša pogostost odmerjanja iz trikrat nadvakrattedensko,pričemerseohrani ravenfaktorjastrjevanja,morabitirazpo- lovničasvsaj1,3-kratvečjiodobičajnega 139Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 139 FVIII(10).PodaljšanarazpolovnadobaFIX je2,4-do4,8-kratdaljšaodobičajne,kar omogočaučinkovitopreventivnozdravlje- njezvnosomfaktorjaenkratna1–2tedna. Varnostniprofiltehzdraviljeopisankotpri- merljivsstandardnimzdravilomFIX(11). Pegiliranazdravilasodovoljenasamoza bolnike,starejšeod12let(12). Gen sko zdrav lje nje he mo fi li je Hemofilijajezaradisvojenaravenanekna- činidealnabolezenzagenskozdravljenje. Običajnogrezamutacijoenegagenainže majhen porast aktivnosti manjkajočega koagulacijskega faktorja (npr. ≥ 5%) po- membnoizboljšakliničnoslikobolnika,pri čemerseiztežkeoblikeboleznispremeni vlahko. Zarazlikooddozdajopisanihmožno- stizdravljenjagenskaterapijahemofilijepo- nujadolgotrajnejšepovečanjeravnifaktor- jevdonormalnekoncentracije.Tobidosegli že po enkratni infuziji rekombinantnega adenovirusnegavektorja,kivsebujegenza manjkajočikoagulacijskifaktor.Infuzijo,ki trajapribližno60minut,lahkosedajdaje- jožeambulantno.Rekombinantniadenovi- rusnivektorjisetrenutnouporabljajokot virusni prenašalci pri in vivo genskem zdravljenju,kernisopovezanizboleznimi, kažejomočanjetrnitropizem,virusnige- netskimaterialpasenevključujevgenom gostiteljskecelice(13, 14). dru ge nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je Novipristopikzdravljenjuhemofilijene uporabljajovečnadomeščanjamanjkajočih koagulacijskih faktorjev, ampak se nova zdravila vključujejo v koagulacijsko ka- skadonadrugihmestihoz.preprečujejode- lovanjenaravnihzaviralcevkoagulacijske kaskade(8, 9).Prvotakšnozdravilo,kiga žeimamonaslovenskemtržišču,jeemici- zumab.Grezarekombinantno,humanizi- ranobispecifičnomonoklonskoprotitelo, ki vpotistrjevanjakrvipovežeaktivirana FIXinXtertakonadomestifunkcijomanj- kajočegaaktiviranegaFVIII,kijenujnopo- trebenzaučinkovitohemostazo.Emicizu- mabnimastrukturnesorodnostisFVIIIin takonanjnedelujejozaviralnaprotitelesa protiFVIII,pravtakotudinepovzročinji- hovegarazvoja.Lahkosetorejučinkovito dajehemofilikomzzaviralnimiprotitele- sikothemofilikombreznjih.Emicizumab jeprvozdravilozahemofilijoA,kiganitre- badajativoblikiiv.infuzije,ampaksevne- se v obliki podkožne injekcije. Zdravilo vnašavvsakodnevnoklinično prakso tudi pomembnonovostzaradivplivanaosnov- ne teste strjevanja krvi. Povzroči lažno skrajšanjeaktiviranegaparcialnegatrom- boplastinskegačasa(aPTČ). Druganovazdravilazavirajozaviralce koagulacijskekaskade.Zzaviranjemnega- tivnihregulatorjevkoagulacijesepoveča količina trombina in s tem zaustavi ali preprečikrvavitve.Tipristopivključujejo majhnointerferenčnoRNA(angl.small in - ter fe ring ri bo nuc leic acid,siRNA),kipred tran- slacijo razgradiinformacijskoRNA(angl. mes sen ger ri bo nuc leic acid, mRNA),kikodi- raantitrombinIII.Drugazdravilazavira- jopotitkivnegafaktorjaznevtralizirajoči- miprotitelesi,nekatereusmerjaaktivirana beljakovinaC.Predkliničnipodatkikažejo, dabodotipristopiuporabnizazdravljenje bolnikovshemofilijoAaliB(brezalizza- viralci)inmordatudibolnikovzdrugimi redkimimotnjamikrvavitve.Tuditazdra- vilasebododajalapodkožovtedenskihin- tervalihalimordaceloredkeje. ZAKLJUČeK Standardnozdravljenjehemofilijevmoder- nemčasuobsegaprofilaktičnodajanjekon- centratamanjkajočegafaktorjastrjevanja krvi.Tojetrebaizvajatirednoiv.,insicer večkrattedensko.Koagulacijskifaktorji str- jevanja krvi s podaljšanim delovanjem lahkopodaljšajointervalmedposameznimi aplikacijamifaktorjaalipovečajoraven fak- torjastrjevanjaprednaslednjoaplikacijo. 140 Ire na Pre lož nik Zu pan, Sa ša An žej Doma, Kar la Re ner nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 140 Nove možnosti zdravljenja temeljijo na novihmehanizmihdelovanjainjihlahko dajemopodkožno.Emicizumab,kijevSlo- venijižedovoljenzauporaboodavgusta 2019,jepribolnikihshemofilijoAznatno zmanjšalštevilokrvavitev,negledena pri- sotnostzaviralnihprotiteles.Dolgoročnipo- datkiovarnostizdravilainpodatkiosočasni 141Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: uporabikoagulacijskihfaktorjevterobvod- nihzdravilševednonisonavoljo.Klinična preizkušanjagenskegazdravljenjahemofili- jesobilauspešnatakozahemofilijoAkot zahemofilijoB.Vnekaterihprimerihsobile dosežene normalne ravni faktorja strje- vanja. LiterAtUrA 1. Sri va sta va A, Bre wer AK, Mau ser-Bunsc ho ten EP, et al. Gui de li nes for the ma na ge ment of he mop hi lia. Haemop - hi lia. 2013; 19: e1–47. 2. Wight J, Pai sley S. The epi de mio logy of in hi bi tors in hae mop hi lia A: A syste ma tic re view. Hae mop hi lia. 2003; 9: 418–35. 3. Brack mann HH, Ol den burg J, Schwaab R. Im mu ne to le ran ce for the treat ment of fac tor VIII in hi bi tors—twenty years‘ ‚bonn pro to col‘. Vox Sang. 1996; 70 (1): 30–5. 4. Pey van di F, Man nuc ci PM, Ga ra gio la I, et al. A ran do mi zed trial of fac tor VIII and neu tra li zing an ti bo dies in he mop hi lia A. N Engl J Med. 2016; 374: 2054–64. 5. Gian gran de PLF, Her mans C, O’Ma hony B, et al. Eu ro pean hae mop hi lia con sor tium (EHC) and the Eu ro pean as so cia tion for hae mop hi lia and al lied di sor ders (EAHAD). Eu ro pean prin ci ples of in hi bi tor ma na ge ment in pa tients with hae mop hi lia. Orp ha net J Rare Dis. 2018; 13: 66. 6. Be ne dik Dol ni čar M, Fa ga nel Kot nik B, Ki ta nov ski L, et al. Na cio nal na pri po ro či la za obrav na vo bol ni kov s hemo - fi li jo. Zdrav Vestn. 2017; 86: 422–88. 7. An žej Doma S, Pre lož nik Zu pan I, An dolj šek D, et al. Sta ra nje bol ni kov s hudo ob li ko he mo fi li je: za ple ti in pri dru že ne bo lez ni. Zdrav Vestn. 2012; 81:153–60. 8. Mies bach W, Schwäble J, Müller MM, Sei fried E. Treat ment op tions in hae mop hi lia. Dtsch Arz tebl Int. 2019; 116: 791–8. 9. Rob Pe ters, Tim Har ris. Ad van ces and in no va tions in hae mop hi lia treat ment. Nat Rev. 2018; 17: 493–508. 10. Mah lan gu J, Young G, Her mans C, et al. De fi ning ex ten ded half-life r FVIII-A cri ti cal re view of the evi den ce. Hae mop hi lia. 2018; 24: 348–58. 11. Mah lan gu JN. Up da tes in cli ni cal trial data of ex ten ded half-life re com bi nant fac tor IX pro ducts for the treatment of hae mop hi lia B. Ther Adv He ma tol. 2018; 9: 335–46. 12. Man nuc ci PM. Be ne fits and li mi ta tions of ex ten ded pla sma half li fe fac tor VIII pro ducts in he mop hi lia A. Expert Opin In ve stig Drugs. V ti sku 2020. 13. Flot te TR, Car ter BJ. Ade no-as so cia ted vi rus vec tors for gene the rapy. Gene Ther. 1995; 2: 357–62. 14. Nath wa ni AC. Gene the rapy for he mop hi lia. He ma to logy Am Soc He ma tol Educ Pro gram. 2019; 2019 (1): 1–8. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 141 Ime zdravila: Hemlibra 30 mg/ml in 150 mg/ ml raztopina za injiciranje Kakovostna in količinska sestava: Hemlibra 30 mg/ml: Ena 1-ml viala vsebuje 30 mg emicizumaba* v koncentraciji 30 mg/ml. Hemlibra 150 mg/ml: Ena 0,4-ml viala vsebuje 60 mg emicizumaba* v koncentraciji 150 mg/ml. Ena 0,7-ml viala vsebuje 105 mg emicizumaba v koncentraciji 150 mg/ml. Ena 1-ml viala vsebuje 150 mg emicizumaba v koncentraciji 150 mg/ml. * Emicizumab je humanizirano monoklonsko protitelo - spremenjeni imunoglobulin G4, pridobljen z uporabo tehnologije rekombinantne DNA v celicah jajčnika kitajskega hrčka. Terapevtske indikacije: Zdravilo Hemlibra je indicirano za redno profilakso krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A (prirojenim pomanjkanjem faktorja VIII) z inhibitorji faktorja VIII in hudo hemofilijo A (prirojenim pomanjkanjem faktorja VIII, FVIII < 1 %) brez inhibitorjev faktorja VIII. Zdravilo Hemlibra se lahko uporablja v vseh starostnih skupinah. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije in/ali drugih motenj strjevanja krvi. Odmerjanje: Zdravljenje z obvodnimi zdravili, je treba prekiniti na dan pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Hemlibra. Profilaksa s faktorjem VIII se lahko nadaljuje še prvih 7 dni zdravljenja z zdravilom Hemlibra. Priporočeni odmerek zdravila Hemlibra je 3 mg/kg enkrat na teden prve 4 tedne in nato vzdrževalni odmerek bodisi 1,5 mg/kg enkrat na teden, 3 mg/kg enkrat na dva tedna ali 6 mg/kg enkrat na štiri tedne; vsi odmerki se dajejo v obliki subkutane injekcije. Trajanje zdravljenja: Zdravilo Hemlibra je namenjeno za dolgotrajno profilaktično zdravljenje. Prilagoditve odmerjanja med zdravljenjem: Za odmerjanje zdravila Hemlibra ni priporočenih prilagoditev. Zapozneli ali izpuščeni odmerki: Če bolnik izpusti načrtovano subkutano injekcijo zdravila Hemlibra, mu je treba naročiti, naj izpuščeni odmerek uporabi čim prej, in sicer do en dan pred dnem, ko ima načrtovan naslednji odmerek. Pediatrični bolniki: Za pediatrične bolnike ni priporočenih prilagoditev odmerjanja. Za bolnike, mlajše od 1 leta, ni podatkov. Starejši bolniki: Za bolnike, stare ≥ 65 let, ni priporočenih prilagoditev odmerjanja. Za bolnike, starejše od 77 let, ni podatkov. Okvara ledvic in jeter: Za bolnike z blago okvaro ledvic ali jeter ni priporočenih prilagoditev odmerjanja. Vodenje v primeru operacije: Varnosti in učinkovitosti emicizumaba niso formalno ocenili v okoliščinah kirurškega posega. Bolniki so imeli v kliničnih preskušanjih operativne posege, ne da bi prekinili profilakso z emicizumabom. Če je v perioperativnem obdobju potrebna uporaba obvodnih zdravil, glejte smernice za uporabo obvodnih zdravil v celotnem Povzetku glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Indukcija imunske tolerance: Varnost in učinkovitost emicizumaba nista ugotovljeni pri bolnikih, pri katerih poteka indukcija imunske tolerance. Podatkov ni na voljo. Način uporabe: Zdravilo Hemlibra je namenjeno le za subkutano uporabo in ga je treba injicirati z upoštevanjem ustreznega aseptičnega postopka. Injiciranje mora biti omejeno na priporočena mesta za injiciranje: trebuh, zunanji del nadlahti in stegna. Dajanje zdravila s strani bolnika in/ali skrbnika: Zdravilo Hemlibra je namenjeno za uporabo pod nadzorom zdravstvenega delavca. Po ustreznem usposabljanju za subkutano injiciranje si lahko zdravilo Hemlibra injicira bolnik sam ali mu ga injicira skrbnik, če zdravnik presodi, da je to ustrezno. Zdravnik in skrbnik morata skupaj ugotoviti, ali je primerno, da si otrok sam injicira zdravilo Hemlibra. Samoinjiciranje zdravila ni priporočljivo pri otrocih do 7. leta starosti. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Trombotična mikroangiopatija, povezana z zdravilom Hemlibra in koncentratom aktiviranega protrombinskega kompleksa (aPCC): Bolnike, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je treba v primeru uporabe aPCC nadzorovati glede TMA. V primeru pojava kliničnih simptomov in/ali laboratorijskih izvidov, skladnih s TMA, mora zdravnik nemudoma prenehati uporabljati aPCC, prekiniti zdravljenje z zdravilom Hemlibra in stanje obravnavati, kot je klinično ustrezno. Zdravniki in bolniki/skrbniki morajo za vsak primer posebej pretehtati koristi in tveganja nadaljnje profilakse z zdravilom Hemlibra, ko TMA popolnomaizzveni. Če je pri bolniku, ki prejema profilakso z zdravilom Hemlibra, indicirano obvodno zdravilo, glejte smernice za uporabo obvodnih zdravil v SmPC. Pri zdravljenju bolnikov z visokim tveganjem za TMA ali tistih, ki sočasno prejemajo zdravila, za katera je znano, da je njihovo jemanje dejavnik tveganja za razvoj TMA, je potrebna previdnost. Trombembolija, povezana z zdravilom Hemlibra in koncentratom aktiviranega protrombinskega kompleksa: Bolnike, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je treba v primeru uporabe aPCC nadzorovati glede trombembolij. V primeru pojava kliničnih simptomov slikovnih preiskav in/ali laboratorijskih izvidov, skladnih s trombotičnimi dogodki, mora zdravnik nemudoma prenehati uporabljati aPCC, prekiniti zdravljenje z zdravilom Hemlibra in stanje obravnavati, kot je klinično ustrezno. Zdravniki in bolniki/skrbniki morajo za vsak primer posebej pretehtati koristi in tveganja nadaljnje profilakse z zdravilom Hemlibra po popolnem izginotju trombotičnega dogodka. Če je pri bolniku, ki prejema profilakso z zdravilom Hemlibra, indicirano obvodno zdravilo, glejte smernice za odmerjanje obvodnih zdravil v SmPC. Smernice za uporabo obvodnih zdravil pri bolnikih, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra: Zdravljenje z obvodnimi zdravili je treba prenehati na dan pred začetkom zdravljenja z zdravilom Hemlibra. Zdravniki se morajo z vsemi bolniki in/ali skrbniki pogovoriti o natančnem odmerku in časovnem razporedu uporabe obvodnih zdravil, če so ta potrebna med izvajanjem profilakse z zdravilom Hemlibra. Zdravilo Hemlibra poveča bolnikov koagulacijski potencial. Zato je lahko potrebni odmerek obvodnega zdravila manjši kot brez profilakse z zdravilom Hemlibra. Odmerek in trajanje zdravljenja z obvodnimi zdravili sta odvisna od mesta in obsežnosti krvavitve ter bolnikovega kliničnega stanja. Uporabi aPCC se je treba izogniti, razen če ni na voljo nobenih drugih alternativ/možnosti zdravljenja. Smernice za odmerjanje obvodnega zdravila je treba upoštevati še vsaj 6 mesecev po prenehanju profilakse z zdravilom Hemlibra. Vpliv emicizumaba na koagulacijske teste: Emicizumab obnovi aktivnost tenaznega kofaktorja manjkajočega aktiviranega faktorja VIII (FVIIIa). Laboratorijski testi koagulacije, ki temeljijo na intrinzičnem času strjevanja, vključno z aktiviranim časom strjevanja krvi in aktiviranim parcialnim tromboplastinskim časom, merijo celotni čas strjevanja, vključno s časom, potrebnim za aktivacijo FVIII v FVIIIa s trombinom. Takšni testi, ki temeljijo na intrinzični poti, pokažejo pretirano kratke čase strjevanja med uporabo emicizumaba, ki ne zahteva aktivacije s trombinom. Pretirano kratki časi intrinzičnega časa strjevanja nato zmotijo vse teste posameznih faktorjev na podlagi aPTČ, na primer enostopenjski test aktivnosti FVIII. Emicizumab pa ne vpliva na teste posameznih faktorjev, ki uporabljajo kromogene ali imunske metode, in ti se lahko uporabljajo za nadzor koagulacijskih parametrov med zdravljenjem, s specifičnim upoštevanjem značilnosti kromogenih testov aktivnosti FVIII. Kromogeni testi aktivnosti faktorja VIII so lahko izdelani s človeškimi ali govejimi koagulacijskimi beljakovinami. Testi s človeškimi koagulacijskimi faktorji so odzivni na emicizumab, a lahko precenijo njegov klinični hemostatski potencial. Nasprotno testi z govejimi koagulacijskimi faktorji niso občutljivi na emicizumab in jih je mogoče uporabljati za nadzor aktivnosti endogenega ali infundiranega faktorja VIII ali za merjenje inhibitorjev FVIII. Emicizumab ostane aktiven v prisotnosti inhibitorjev faktorja VIII in tako povzroči lažno negativen rezultat v testih strjevanja na podlagi metode Bethesda za funkcijsko zavrtje faktorja VIII. Namesto tega je mogoče uporabiti kromogeno metodo Bethesda z uporabo kromogenega testa faktorja VIII na podlagi goveje beljakovine, ki ni občutljiv za emicizumab. Zaradi dolgega razpolovnega časa lahko ti učinki na preizkuse koagulacije trajajo do 6 mesecev po zadnjem odmerku. Pediatrična populacija: Pri otrocih, mlajših od 1 leta, ni podatkov. Razvoj hemostatičnega sistema pri novorojenčkih in dojenčkih je dinamičen in se spreminja, zato je treba pri teh bolnikih za oceno koristi in tveganja upoštevati relativno koncentracijo prokoagulacijskih in antikoagulacijskih beljakovin, vključno z možnim tveganjem za trombozo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Z emicizumabom ni bilo izvedenih ustreznih ali dobro kontroliranih študij medsebojnega delovanja zdravil. Klinične izkušnje kažejo, da obstaja medsebojno delovanje med emicizumabom in aPCC. Na podlagi predkliničnih poskusov obstaja možnost hiperkoagulabilnosti z rFVIIa ali FVIII in emicizumabom. Emicizumab poveča koagulacijski potencial, zato so lahko odmerkirFVIIa ali FVIII, potrebni za doseganje hemostaze, manjši kot brez profilakse z zdravilom Hemlibra. V primeru trombotičnega zapleta mora zdravnik razmisliti o prenehanju uporabe rFVIIa ali FVIII in prekiniti profilakso z zdravilom Hemlibra, kot je klinično indicirano. Nadaljnje zdravljenje je treba prilagoditi kliničnemu poteku pri posameznem bolniku. Izkušenj s sočasno uporabo antifibrinolitikov z aPCC ali rFVIIa pri bolnikih, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je malo. Pri bolnikih, ki prejemajo emicizumab, je treba upoštevati možnost trombotičnih dogodkov, če se sistemski antifibrinolitiki uporabljajo v kombinaciji z aPCC ali rFVIIa. Neželeni učinki: Zelo pogosti: glavobol, artralgija in reakcija na mestu injiciranja. Pogosti: driska, mialgija in zvišana telesna temperatura. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H/Rp Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 2.0/19. Informacija pripravljena: februar 2020 Samo za strokovno javnost 1-4 1 1 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek glavnih značilnosti zdravila pod ‘’Poročanje o domnevnih neželenih učinkih’’. et al. N Engl J,Med. et al. N Engl J Med. et al. et al. Blood Adv. De jan Bra tuš1 nove smer ni ce za zdrav lje nje bol ni kov s simp to mi spod njih se čil NewGuidelinesonManagementofMaleLowerUrinaryTract Symptoms iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: simp to mi spod njih se čil, diag no sti ka, zdrav lje nje VSlovenijiimamoževrstoletnavoljosmernicezaobravnavomoškihssimptomispod- njihsečil,kijihurologipripravljamonapodlagievropskihsmernic.Vtemprispevkupred- stavljamonovostivposodobljenihSmernicahzadiagnostiko,spremljanjeinzdravljenje moškihssimptomispodnjihsečilzaradibenigneprostatičneobstrukcije,kijihjeizda- loZdruženjeurologovSlovenijevletu2019,vprimerjavissmernicamiizleta2014.Na kratkoobravnavamotudipoglavjaozdravljenjubolnikovssimptomispodnjihsečil. ABStrAct KEY WORDS: lo wer uri nary tract symptoms, diag no stics, treat ment Formanyyears,Slovenianurologistshavebeenpreparingguidelinesforthemanage- mentofmenwithlowerurinarytractsymptomsinaccordancewithEuropeanguidelines. ThefollowingarticlepresentsthenoveltiesintheupdatedGuidelinesfortheManagement ofMaleLowerUrinaryTractSymptomsduetoBenignProstaticObstructionissuedby theSlovenianUrologicalAssociationin2019,comparedwiththeguidelinesissuedin 2014.Thechaptersontreatmentofmalepatientswithlowerurinarytractsymptomsare alsobrieflydiscussed. 1 Prim. dr. De jan Bra tuš, dr. med., Otroš ka ki rur gi ja, Kli ni ka za ki rur gi jo, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ma ri bor, Ljubljanska uli ca 5, 2000 Ma ri bor; de jan.bra tus @ukc-mb.si 143Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 143–47 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 143 Uvod Simptomispodnjihsečilsopogosteteža- ve,zaradikaterihbolnikipoiščejopomočpri zdravniku.Česmopredletiprimoškihte težavevglavnempovezovalispatologijo prostate,jedanespovsemjasno,daso vzro- kizasimptomespodnjihsečilraznoliki,izra- žajopasessimptomi,povezanimizurinira- njem.Zadnjihnekajlettesimptomedelimo natriskupine,insicernasimptomemote- negashranjevanjaseča,simptomemotene- gaodvajanjasečainnasimptomepoodva- janju seča (postmikcijski simptomi) (1). Izraženisimptomispodnjihsečilsoobičaj- nozabolnikazelonadležniinzmanjšuje- jonjegovokakovostživljenja(2).Zadiagno- stiko,spremljanjeinzdravljenjetehtežav imamovSlovenijiževrstoletnavoljoslo- venske smernice, ki sledijo evropskim smernicaminjihpripravljaZdruženjeuro- logovSlovenije.Evropskesmernicesose vzadnjihdesetletjihvskladuznovimi spoz- nanjistalnospreminjaleintakosobiletudi slovenskesmerniceženekajkratposodob- ljene.NajnovejšesmernicejeZdruženjeuro- logovSlovenijeizdalokonecleta2019in jihpredstavljamovtemprispevku,poleg tegapanakratkoprikazujemotudizdrav- ljenjemoškihssimptomispodnjihsečil. novoSti v SMernicAh ZA oBrAvnAvo MoŠKih S SiMPtoMi SPodnJih SeČiL Novježesamnaslovsmernic,kijesedaj oblikovantako,daobravnavamomoške,ki imajosimptomespodnjihsečilvpovezavi z benigno prostatično obstrukcijo, med- temkosmovprejšnjihsmernicahomenja- libenignopovečanjeprostate.Nasplohso seizrazivzvezistežavamizuriniranjem vzadnjemdesetletjukorenitospremenili. Doleta2011smogovoriliobenignihiper- plazijiprostate,odleta2012daljepagovo- rimoonenevrogenihsimptomihspodnjih sečilprimoških,vključnozbenignoprosta- tičnoobstrukcijo(3, 4).Dosedajsmovslo- venskihsmernicahsicernavajalibenigno povečanjeprostate,karpajebilopovezano zbesedilomsmernic,vkaterihsmoizme- ničnouporabljaliizrazapovečanjeprosta- teinprostatičnaobstrukcija.Sedajsmose odločilinatančnejesleditievropskimsmer- nicaminževnaslovuuporabiliizrazbenig- naprostatičnaobstrukcija. Dabibilesmernicečimboljuporabne zaširšikrogzdravnikov,kiobvsakdanjem delunimajovelikočasazaprebiranjeob- širnihgradiv,smonekaterapoglavja,kise namnisozdelapomembnazaobravnavo bolnikov,izpustili.Takovnovihsmernicah nivečpoglavjaoanatomiji,fiziologijiinpa- tofiziologijiprostate. KersoSmernicezadiagnostiko,sprem- ljanje in zdravljenje moških s simptomi spodnjihsečilizdelanepredvsemzazdrav- nikenaprimarniravni,smosedajdodalipo- glavjeospremljanjubolnikov,vrazličnih poglavjihpatudiposebnaopozorila,vključ- noznapotki,kdajbolnikassimptomispod- njihsečilnapotitikspecialistuurologu. Karnekajprostorasmotuditokratna- menilidoločanjuzaprostatospecifičnegaan- tigena(angl.pro sta te-spe ci fic an ti gen,PSA), kiješevednonekolikosporno.Določanje PSAjevevropskihsmernicahobravnavano vdvehpoglavjih.Vpoglavjuosimptomih spodnjihsečiljenavedeno,dalahkoprva,iz- hodiščnavrednostPSA,pomagapriodloči- tviozdravljenju,sajjepovezanazvelikost- joprostate in tveganjemzanapredovanje bolezni.Vpoglavjuorakuprostatepanajbi določitevPSAponudilizgoljmoškim,kiima- jo večje tveganje za razvoj raka prostate. Vvsakemprimerujetrebamoškeopozori- tiomožnihnevarnihposledicahdoločanja PSA,vsekakorpaserutinskodoločanjePSA moškim,prikaterihjepričakovanaživljenj- skadobakrajšaoddesetlet,odsvetuje(5). Posodobilismotudipoglavje,kinava- jamožnaoperativnazdravljenja,sajseje vzadnjihletihvsvetupojavilonekajnovih, predvsemminimalnoinvazivnihoperativ- nihmetod,izmedkaterihprinasnekaterih šeneizvajamo,jihpaveljaomeniti. 144 De jan Bra tuš nove smer ni ce za zdrav lje nje bol ni kov s simp to mi spod njih se čil 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 144 ZdrAvLJenJe Far ma ko loš ko zdrav lje nje Antagonisteadrenergičnihreceptorjevα1 najpogostejeuporabljamozalajšanjetežav sspodnjimisečiliinjihpredpisujemomoš- kimzzmernimialihudimisimptomi.De- lujejosimptomatsko,navelikostprostate innjenorastpanevplivajo.Najpogostejši neželeniučinkisohipotenzija,vrtoglavica inmotnjeejakulacije(5, 6). Inhibitorji 5α-reduktaze zavirajo rast prostateinjotudinekolikozmanjšajo. Učin- kovitejšisopriprostatah,večjihod40 cm3, učinekpajeopazenšelepovečmesecih.Do- kazanozmanjšajotveganjezazaporoodva- janjaurinainpotrebopokirurškemzdrav- ljenju.Neželeniučinkisevečinomaizrazijo zmotnjamispolnefunkcijeinvključujejo zmanjšanlibido,erektilnodisfunkcijoinmot- nje ejakulacije.Redkejesepojavipovečanje prsialibolečnostprsnihbradavic(5, 6). Antagonistimuskarinskihreceptorjev seuporabljajoprimoških,prikaterihsobolj izraženisimptomishranjevanjaurina.Ta zdravila zmanjšajo število neinhibiranih kontrakcijmišicedetruzorja(lat.m. de tru - sor ve si cae).Njihovineželeniučinkisove- činomasuhaustainoči,zaprtjeinmožne težavezodvajanjemseča,predvsemzara- dislednjegajihprevidnejepredpisujemopri moških,prikaterihsoprisotnetudimotnje praznjenjasečnegamehurja(5, 6). Agonistiadrenergičnihreceptorjevβ3 so indiciranivistihprimerihkotantagonisti muskarinskihreceptorjev,stemdanimajo vplivanakontrakcijedetruzorjamedsamim uriniranjem,temvečpovečujejorelaksaci- jodetruzorjavfazipolnjenjasečnegame- hurja.Zaraditegajemanjneželenihučinkov vzvezizodvajanjemseča,tudidrugihne- želenihučinkovpraktičnonialipasobla- giinnemoteči(5, 6). Inhibitorjifosfodiesterazetipa5so zdra- vila,kijihsiceruporabljamozazdravljenje težavzerekcijo,vendarpaobrednemje- manjuvdnevnidozidokazano izboljšajo simptomespodnjihsečilzaradibenignega povečanjaprostate.Možnineželeniučinki soglavobol,zardevanje,bolečinevhrbtu, vrtoglavica,dispepsija,mišičnaoslabelost inhipotenzija.Nesmemojihpredpisovati bolnikom,kijemljejonitratevkaterikoli obliki,delujejopaprekopovečanjakoncen- tracijecGMPinposledičnozmanjšajoto- nusgladkihmišicvdetruzorju,prostatiin sečnici(5, 6). Kom bi ni ra no zdrav lje nje Antagonistadrenergičnihreceptorjevα1 in inhibitor 5α-reduktaze sta indicirana za dolgotrajnozdravljenjebolnikovzvečjim tveganjemzanapredovanjebolezni,zzmer- nimialihudimisimptomispodnjihsečilin prostato,kimerivečkot40 cm3.Učinkovi- tosttegazdravljenjajeboljšaodkatereko- limonoterapije,sepazvečatudimožnost neželenihučinkov (5, 6). Antagonistadrenergičnihreceptorjev α1 inantagonistmuskarinskihreceptorjevpred- pišemobolnikom,prikaterihsimptomi spod- njihsečilvztrajajopomonoterapijizanta- gonistomadrenergičnihreceptorjevα1 inso prisotnipredvsemšesimptomishranjevanja urina.Previdnimoramobitipribolnikih,pri katerihjeprisotnatudibenignaprostatična obstrukcija.Možnojeuporabititudikombi- nacijoantagonistaadrenergičnihreceptor- jevα1 inagonistaadrenergičnihreceptorjev β3,avliteraturišenimamodovoljpodatkov otejkombinaciji,kibinasprepričalionje- niučinkovitostiinvarnosti(5, 6). Ze lišč ni pri prav ki Navoljosoštevilnizeliščnipripravkizalaj- šanjesimptomovspodnjihsečil,kisonajpo- gostejenarejeniizizvlečkovbučnihsemen, južnoafriškezvezdastetrave,lubjaafriške slive,pelodarži,jagodameriškepritlikave palmealikoreninvelikekoprive.Mehaniz- mi delovanja učinkovin teh izvlečkov so neraziskani,pravtakosopodatkioučin- kovitosti pomanjkljivi in raznoliki, zato vsmernicahnemoremopodatiposebnih priporočil za njihovo uporabo. Neželeni 145Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 145 učinkisoblagiinredkiinjihvečinamoš- kihpraktičnonima (5, 6). Ana lo gi va zo pre si na – dez mo pre sin Čezopravljenimipreiskavamiugotovimo, da je vzrok za simptome spodnjih sečil, predvsemzanočnouriniranje,nočnapoli- urija, lahko predpišemobolniku analoge vazopresina.Zuporabosezmanjšaizločanje urinaizledvicvnočnemčasuinstempo- trebapouriniranju.Lahkosepojavijoneže- leniučinki,kotsoglavobol,slabost,driska, bolečinavtrebuhu,omotičnost,suhausta inhiponatriemija(5, 6). ope ra tiv no zdrav lje nje Transuretralnaprostatektomija(angl.tran - su ret hral re sec tion of the pro sta te,TURP)je ševednozlatistandardoperativnegazdrav- ljenjasimptomovspodnjihsečil,povezanih zbenignimpovečanjemprostate.Grezaen- doskopski poseg, pri katerem s pomočjo visokofrekvenčnegaelektričnegatokasko- vinsko zanko resektoskopa skozi sečnico izrežemoosrednjidelprostate,spomočjo elektrokoagulacijepazaustavimomorebit- nokrvavitev.Možnazapletaposegastaveč- jakrvavitevint. i.TUR-sindrom,kisepo- javiobpovečaniresorpcijiizpiralnetekočine vsistemsrcainožiljainpripeljedohiper- volemijeinhiponatriemije.Uspešnosttega posega je dobra, najpogostejši neželeni učinekjeretrogradnaejakulacija,medtem kojeurinskainkontinencaredka.Možen je tudinastanektežavzerekcijo,karpani neposrednopovezanossamimposegom. Izmedpoznihzapletovjemožnazožitevseč- niceinbrazgotinjenjenavratusečnegame- hurja.Obstajamanjobsežnarazličicatega posega, ki jo imenujemo transuretralna incizijaprostate(TUIP)(5, 6). Odprtaprostatektomija sedanesupo- rablja lešepri izrazitopovečaniprostati (> 80–100 cm3),česoprisotnivečjikamni vsečnemmehurjuinkadarjeistočasnotre- baoskrbetitudidivertiklesečnegamehur- ja.Jenajinvazivnejšeoperativnozdravlje- njesimptomovspodnjihsečilvpovezavi spovečanoprostato,posledičnoimatudi največjoobolevnost,dolgoročnopadajenaj- boljšerezultate(5, 6). Laserskaprostatektomija jemožnavdveh oblikah,insicerkotlaserskaenukleacijaali laserskaevaporizacijaprostate.Možnajeupo- rabarazličnihvrstlaserjev.Prednostlaser- ske enukleacije in evaporizacije je pred- vsemmanjšamožnostkrvavitve,zatolahko takposegopravljamotudipribolnikihna antikoagulantni terapiji ali pri bolnikih zvisokimtveganjemzazapletespodročja srcainžilja,pomanjkljivostpastavisokacena in relativno zapleten potek operativnega posega,kizahtevadolgotrajnoučenje (5, 6). Prostatičnestente,kisolahkostalniali začasni,biostabilnialibiorazgradljivi,upo- rabljamoobretenciurinakotalternativo trajniurinskikateterizacijipribolnikih,ki nebipreneslibolj invazivnihpostopkov. Dolgoročnauspešnostprostatičnihstentov jenizka,visokjetudideležzapletov,pred- vsemzaradimožnostimigracije(5, 6). Prostatičnasidra uporabimozatransure- tralno fiksacijostranskihlobusovprostate sposebnimisidri(angl.pro sta tic uret hral lift) (5, 6). Intraprostatičneinjekcije sonovejši po- skusminimalnoinvazivnihoperativnih po- stopkovzazdravljenjesimptomovspodnjih sečilzaradibenignegapovečanjaprostate zintraprostatičnimiinjekcijamiraznihsno- vi,predvsemintraprostatičneinjekcijebo- tulinusnegatoksina(5, 6). ZAKLJUČeK Upam,dabodonajnovejšeslovenskeSmer- nicezadiagnostiko,spremljanjeinzdravlje- njemoškihssimptomispodnjihsečilzaradi benigneprostatičneobstrukciješenaprej vpomočprivsakdanjemdeluslovenskih zdravnikovindabodotudislovenskibol- niki,kiimajotežave,povezanezurinira- njem,šenaprejobravnavanivskladuznaj- novejšimimedicinskimispoznanji. 146 De jan Bra tuš nove smer ni ce za zdrav lje nje bol ni kov s simp to mi spod njih se čil 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 146 147Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. Abrams P, Car do zo L, Fall M, et al. The stan dar di sa tion of ter mi no logy of lo wer uri nary tract func tion: Re port from the Stan dar di sa tion Sub-com mit tee of the In ter na tio nal Con ti nen ce So ciety. Neu rou rol Urodyn. 2002; 21 (2): 167–78. 2. Agar wal A, Er yuz lu LN, Cart wright R, et al. What is the most bot her so me lo wer uri nary tract symptom? In di - vi dual- and po pu la tion-le vel pers pec ti ves for both men and wo men. Eur Urol. 2014; 65 (6): 1211–7. 3. Oel ke M, Ali vi za tos G, Em ber ton M, et al. Gui de li nes on be nign pro sta tic hyper pla sia. In: EAU Gui de li nes. Proce - edings of the 26th An nual EAU An nual Con gress; 2011 Mar 18–22; Vien na, Au stria. 4. Oel ke M, Bach mann A, Des ca ze aud A, et al. Gui de li nes on male lo wer uri nary tract symptoms (LUTS), inc luding be nign pro sta tic ob struc tion (BPO). In: EAU Gui de li nes. Pro cee dings of the 27th An nual EAU Con gress; 2012 Feb 24–28; Pa ris, Fran ce. 5. Gra vas S, Cor num JN, Gac ci M, et al. Gui de li nes on ma na ge ment of non-neu ro ge nic male lo wer uri nary tract symptoms (LUTS), incl. be nign pro sta tic ob struc tion (BPO). In: EAU Gui de li nes. Pro cee dings of the 34th Annual EAU Con gress; 2019 Mar 15–19; Bar ce lo na, Spain. 6. Bra tuš D, Haw li na S, Po te ko S, et al. Smer ni ce za diag no sti ko, sprem lja nje in zdrav lje nje moš kih s simp to mi spod njih se čil (SSS) za ra di be nig ne pro sta tič ne ob strik ci je (BPO). Ljub lja na: Zdru že nje uro lo gov Slo ve ni je; 2019. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 147 148 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 148 Moj ca Ma ti čič1 eli mi na ci ja he pa ti ti sa c: kje smo in kam gre mo? EliminationofHepatitisC:WhereAreWeStandingandWhere AreWeGoing? iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: he pa ti tis C, eli mi na ci ja, te sti ra nje, zdrav lje nje, Sve tov na zdravs tve na or ga ni za ci ja Vsvetuje71milijonovljudikroničnookuženihzvirusomhepatitisaC(HCV).Nova,na virusneposrednodelujočazdravila,učinkovitaprivečkot95%zdravljenih,sopovsem spremenilapoglednaobvladovanjehepatitisaC.Leta2016jeSvetovnazdravstvenaorga- nizacijasprejelaprvoglobalnostrategijoobvladovanjavirusnegahepatitisasciljem,da doleta2030eliminirahepatitisCkotjavnozdravstveniproblem,stemdazmanjšainci- dencookužbesHCVza90%inumrljivostza65%.KercepivaprotihepatitisuCnina voljo,preventivnodelujeuniverzalnadostopnostdozdravljenjahepatitisaC,karjeveli- kegapomenapredvsempripreprečevanjuokužbesHCVvskupinahzvelikimtveganjem zaokužbo.Evropskedržavesepribližujejoeliminacijskemuletu2030zrazličnohitrost- jo,sajsemedsebojmočnorazlikujejopoekonomskipodpori,političnivoljiinspodbu- diterinfrastrukturizaobvladovanjeokužbesHCV.Vprispevkupredstavljamokritičen pregleddogajanjanapotikeliminacijiHCVvEvropitakogledepomanjkanjaustreznih pristopovvnekaterihdržavahkottudiučinkovitihpristopovvdrugihdržavah,kibijih biloprimernoposnemati.ObodsotnosticepivaprotihepatitisuCjeprocesmakroelimi- nacijetežkoizvedljiv,sajzahtevamnožičnopresejalnotestiranjenaokužbosHCV.Veli- ko učinkovitejša in že dokazano uspešna je mikroeliminacija, ki se lahko izvaja vposameznihskupinahzvečjimtveganjemzaokužbo.Različnipokazateljipadanesže kažejo,dajeeliminacijahepatitisaCvsvetuizvedljiva,vendarnepovsoddoleta2030. Slovenijajenadobripoti,dadosežeeliminacijoHCVšepredletom2030. ABStrAct KEY WORDS: he pa ti tis C, eli mi na tion, te sting, treat ment, World Health Or ga ni za tion ChronichepatitisCvirus(HCV)infectionaffects71millionpeopleworldwide.Theavail- abilityofhighlyeffectivetreatmenthasrevolutionizedthetreatmentexpectationswith cureratesofover95%.In2016,theWorldHealthOrganizationlaunchedaglobalstra- tegytoachieveHCVeliminationasapublichealththreatbytheyear2030bydecrea- singHCVincidenceby90%anditsmortalityrateby65%.Intheabsenceofavaccine againsthepatitisC,universalaccesstoHCVtreatmenthasprovedtoserveasanoption 1 Prof. dr. Moj ca Ma ti čič, dr. med.,.Kli ni ka za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta nja, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Jap lje va uli ca 2, 1525 Ljub lja na; Ka te dra za in fek cij ske bo lez ni in epi de mio lo gi jo, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Vra zov trg 2, 1000 Ljub lja na; prof.ma ti cic @gmail.com 149Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 149–57 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 149 oKUŽBA Z virUSoM hePAtitiSA c OkužbasHCVvsvetupovzroča20%prime- rovakutnegahepatitisain70%primerov kroničnegahepatitisa ter je poleg virusa hepatitisaB(HBV)glavnivzrokzajetrno cirozo in raka na jetrih ter najpogostejši razlogzapresaditevjeterodraslih(5).Kar 70–85%okuženihostanekroničnookuže- nih,mednjimi75%tistih,kisoseokužili brezsimptomno.Četrtinadotretjinakronič- nookuženihnimanikoliizraženihsimpto- movinznakovkroničneokužbe,priostalih paserazvijekroničnihepatitisrazličnene- kroinflamatorneaktivnostiinstopnjefibro- ze,kiganajvečkratodkrijemonaključno(6). Od100kroničnookuženihsHCV,kiniso zdravljeni,jihbo20–40letpookužbipetza- gotovoumrlozaradirakanajetrihaliciro- zezodpovedjodelovanjajeter,šeenkratveč kottolikopajihboumrlozaradizunajjetr- nih manifestacij okužbe, ki so dokazano povezanesHCVinsopogojenebodisiimu- nopatogenetskoalipresnovno(6–8). cePivo Proti hePAtitiSU c ŽalcepivaprotihepatitisuCninavoljo,ker jevirusizrednoantigenskospremenljivza- radiprecejlabilnevirusnepolimerazeRNA, neprestanaizpostavljenostvisokemubre- 150 Moj ca Ma ti čič eli mi na ci ja he pa ti ti sa c: kje smo in kam gre mo? toreduceHCVtransmission,especiallyinhigh-riskpopulations.InEurope,HCVelimi- nationisproceedingatdifferentspeeds.WhilesomecountriesareontargetwiththeWHO’s objectives,otherslackeconomicsupport,politicalwillandadvocacyaswellassufficient infrastructures.ThisarticleaimstoprovideacriticaloverviewofthecurrentHCVeli- minationprogramsinEurope,highlightingtheelementswhichshouldbeimplemented toachieveeliminationandthosewhicharealreadyinplacetobefollowed.Withthelack ofvaccineagainsthepatitisC,macro-eliminationstrategiesbasedonmassscreeningare difficulttoimplement.Therefore,micro-eliminationshouldbeaimedforsinceithasalready provedtobeeffectiveinkeypopulationsofsomeEuropeancountries.Theelimination ofhepatitisCworldwideappearsplausible,butinseveralcountriesitwillprobablynot beachievedwithinthetimeframesuggestedbytheWorldHealthOrganization.Slove- niaisonitswaytoachieveHCVelimination,possiblybeforetheyear2030. Uvod PozadnjihpodatkihSvetovnezdravstvene organizacije(SZO)jevsvetu71milijonov ljudi,okuženihzvirusomhepatitisaC (HCV), mednjimi2,3milijonahkratitudisHIV(1). VsakoletosevsvetusHCVnanovooku- ži1,75milijonovljudi,350.000pajihpod- ležeposledicamteokužbe.Leta2013ješte- vilo smrtnih primerov zaradi virusnih hepatitisovprvičpresegloštevilosmrtnih primerovzaradiokužbesHIV,malarijein tuberkuloze,inševednonarašča(2).Stak- šnohitrostjoumrljivostilahkodoleta2030 pričakujemo20milijonovnovihsmrtiza- radihepatitisaC.Podatkizadnjihletkaže- jotudi,daštevilonanovookuženihvsako letopresežeskupnošteviloumrlihzaradi hepatitisaCintistih,kisoseuspešnopoz- dravilizzdravili,torejepidemijahepatiti- saCvsvetunarašča(3).Gonilnasilaepi- demijesHCVvEvropisoskupinezvelikim tveganjemzaokužbo,medkaterimipred- njačijoiv.uporabnikidrog(IUD),sledijojim moški,kiimajospolneodnosezmoškimi (MSM),vprimerjavissplošnopopulacijo pajeprevalencaokužbesHCVnesorazmer- novisokatudimedzapornikiinmigranti. Kar60%vsehokuženihsHCVvpreteklo- stiin80%okuženihvzadnjihletihnava- jaIUDkotmožninačinokužbe(4). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 150 menuvirusnegaantigenapaizčrpavaT-ce- ličniimunskiodziv,zatojerazvojcepiva vtakemprimeruizjemnozahteven.Vpre- teklostisožerazvilištevilnacepivaproti hepatitisuC,vendarnobenonipreseglodru- gefazekliničnihpreizkušanj.Enozadnjih, AdCh3NSmut1/MVA-NSmut,kijetemeljilo navirusnemvektorjumodificiranevakci- nijeAnkara,sopreizkušalivdvostopenjski, dvojnoslepi,randomiziraniinsplacebom kontroliraniraziskavivskupiniIUDvZDA (9).Cepivojebilovarnoinimunogeno,ven- darpasorezultatiprineslivelikorazoča- ranje, saj se je kronični hepatitis pojavil venakemdeležupricepljeniinkontrolni skupini. SodoBno ZdrAvLJenJe hePAtitiSA c Znovimimožnostmizdravljenja,kisona voljoodleta2014,jehepatitisCpostalpo- vsemozdravljivabolezen,sajimamovvsej zgodovinimedicinetokratprvičmožnost, dazuporabonavirusneposrednodelujo- čih učinkovin povsem pozdravimo kro- ničnovirusnookužbo invirusdosmrtno odstranimoiztelesa.Sodobnozdravljenje zzaviralcivirusnihencimovpolimeraze, proteazeinNS5A,kijihuporabljamovraz- ličnihkombinacijah,jeučinkovitovvečkot 95%, in to pri vseh bolnikih, tudi tistih spredhodnonajtežjeobvladljivoboleznijo oz.odpovedjodelovanjajeter,kottudipri tistihzzunajjetrnimizapletiokužbe(10–15). Zazdajsotazdravilanavoljoosebam,sta- rejšimod12let,pričakujemoparezultate raziskav,kibodoomogočilitudizdravlje- njeotrok(5).Novazdravilapanisoleiz- jemnoučinkovita,temvečsotudivarnain bolnikuprijazna,potencialniproblemlah- kopredstavljaleneugodnosoučinkovanje stemeljnimizdravili,kipajeobvladljivo. Stanjejecelotakoodlično,dajeleta2019 farmacevtskaindustrijaprenehalazrazvi- janjemnovihučinkovinprotihepatitisuC, sajocenjuje,dajevrhrazvojatovrstnihzdra- vilosvojen. eLiMinAciJA hePAtitiSA c Spodbujenastakoučinkovitimzdravljenjem in izjemno zaskrbljujočim epidemičnim stanjemokužbesHCVvsvetujeSZOleta 2016sprejelaprvoglobalnostrategijoob- vladovanjavirusnegahepatitisasciljem,da doleta2030eliminirahepatitisCkotjav- nozdravstveniproblem(3). Vendarvzgodovinimedicinepoznamo leensamprimereradikacijenalezljivebo- lezni –črnekoze,sajsoozadnjemprimeru te bolezni poročali leta 1977 iz Somali- je (16).Tanenadkriljivfenomenjeomogo- čilazeloširokozastavljenasvetovnakam- panjaučinkovitega cepljenjaproti črnim kozam.Cepivo,kibipreprečiloprenosHCV inmorebitnoponovnookužbosHCVvsku- pinahzvelikimtveganjem,žalninavoljo. KljubtemupaSZOocenjuje,dabizgoljzvr- stomedsebojpovezanihukrepov,kivklju- čujejookrepljenepreventivnedejavnosti, množičnotestiranjenaokužbosHCV,ta- kojšnjonapotitevokuženihosebvzdravniš- koobravnavo,takojšnjezdravljenjessodob- nimizdraviliindosmrtnizdravniškinadzor vprimerunapredovalebolezni,doleta 2030 vsvetuuspelizmanjšatiincidencookužbe sHCVza90%inumrljivostzaradiposle- dicokužbesHCVza65%(1, 3).Strokovnja- kiocenjujejo,dajeeliminacijahepatitisaC zdanašnjimznanjeminmožnostmiuresnič- ljiva,sajvirusnimaživalskegarezervoar- ja,senepomnožujezunajčloveka,lahkoga je dokazati z enostavnimi in natančnimi diagnostičnimimetodami,navoljopaima- motudivrstointervencijzapreprečevanje širjenjaokužbekottudiučinkovitazdravila za dokončnoozdravitevakutneinkronične okužbepriposamezniku,hkratipazdrav- ljenjedelujetudipreventivnopriprepre- čevanjunadaljnjegaprenosaokužbe (17). Vobsežnihraziskavahsopodkrepilitudi značilnopozitivenučinekzzdravilidose- ženeeradikacijeHCVpriposameznembol- nikunavsesplošnoumrljivostinrazvojje- trnoceličnegakarcinoma(18). 151Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 151 Zaenkrat smo od cilja SZO še precej oddaljeni.Problempredstavlja,dajemed ocenjenimi71milijoniokuženihnasvetu okužbaodkritalepri20%,lepičlih9%pa jedosedajžebilopozdravljenih(1).Naj- pomembnejši vzrok takovelikegadeleža neodkritihinnezdravljenihjedolgotrajni potekokužbe,kijedesetletjaobičajnopo- vsembrezbolezenskihsimptomovinzna- kovtersejeokuženisplohnezaveda,zato nemalokratzdravniškopomočpoiščešele tedaj,kojebolezenževzelonapredovali, mordaceloživljenjeogrožajočiobliki. Zgod- njeodkrivanjeokuženihsHCVinčimprejš- njezdravljenje,kivodidoozdravitve,sta ključdouspešnegaobvladovanjatovrstne okužbe.Vpraksipamorajobitivsetede- javnostičimboljenostavne,splošnorazšir- jeneinljudemprijazne. StrAteGiJe ZA doSeGAnJe eLiMinAciJe hePAtitiSA c Učinkovitoinmnožičnoobveščanjeinoza- veščanjeookužbisHCVterpoenostavitev dostopadonjenegaodkrivanja,diagnosti- kebolezniinzdravljenjasotemeljzaeli- minacijohepatitisaC,šeposebejvdržavah znizkimstandardominvobčutljivihsku- pinah (3).Najnovejšadognanjamedicine omogočajo uporabo hitrih in visoko ob- čutljivihterspecifičnihpresejalnihtestov st. i.refleksnimpotrditvenimtestomzado- kazprisotnostiHCVRNA,kiomogočajodo- kazokužbezenimodvzemomkrvivmanj koteniuri(19).Biopsijajeternivečpotreb- na,sajstanjejetrnefibrozepredzdravlje- njemlahkoocenimozneinvazivnimitesti, kotjeprehodnaelastografija,alizgoljsta- kimi, ki stratificirajobolezenna temelju koncentracijetrombocitov.Zuporabopan- genotipskihzdravilgenotipizacijaHCVni večpotrebna,kliničninadzormedzdravlje- njemlahkomočnozmanjšamo,sajjezdrav- ljenjevarnoinbolnikuprijazno,problem lahkopredstavljaleslabapredanostzdrav- ljenju (adherenca) (5). Ker je zdravljenje izrednoučinkovito,nekaterivizjemnih oko- liščinah tudi opuščajo potrditveni test ozdravitve.Sevedapavsetepoenostavitve obravnaveokuženihsHCVveljajolezabol- nikeznezapletenooblikobolezni.Vsitisti znapredovalooblikoalizunajjetrnimimani- festacijami potrebujejotudipoozdravitvi redenzdravniškinadzorprispecialistuza virusnihepatitis(infektolog,hepatolog). KerjemakroeliminacijaHCVkratkoroč- notežkodosegljivcilj,sajzahtevamnožično presejalnotestiranjenaHCV,velikoučin- kovitejšo in hitreje izvedljivo strategijo predstavljamikroeliminacijaHCV(20).Ker vskupinahzvečjimtveganjemzaokužbo (IUD,MSM,zaporniki,hemofiliki,hemodia- liziranibolniki,osebespresajenimiorga- niitd.)pričakujemovelikdeležokuženih sHCV,čimprejšnjetestiranjevsehosebiz posamezneskupineintakojšnjezdravljenje okuženihomogočanajhitrejšipristopkpo- polni eliminaciji hepatitisa C v določeni skupini(21–23). evroPA nA Poti K eLiMinAciJi hePAtitiSA c Evropskedržavesepribližujejoeliminacij- skemuletu2030zrazličnohitrostjo,sajse medsebojmočnorazlikujejopoekonomski podpori,političnivoljiinspodbuditerin- frastrukturizaobvladovanjeokužbesHCV (24).Mnogesesrečujejosštevilnimipre- prekami,mednjimiznepoznavanjemepi- demioloških razsežnosti okužbe s HCV vposameznihskupinahzvelikimtvega- njemzaokužbo,omejenodostopnostjodo novihzdravilzaradiševednovisokecene inomejujočihukrepov,stigmoindiskrimi- nacijoobčutljivihskupinokuženih,kotso IUD,MSM,zapornikiinmigranti(25–27). Težavepaimajotudivsamemzdravstve- nemsistemu,kimorazagotoviticelostno obravnavo,odmožnostitestiranjanaHCV inodkrivanjaokuženega,njegovenapotitve v obravnavo in zdravljenje, dosmrtnega zdravstveneganadzorapozdravljenihzna- predovalojetrnoboleznijo,dopreventivnih ukrepovzapreprečevanjenadaljnjegašir- 152 Moj ca Ma ti čič eli mi na ci ja he pa ti ti sa c: kje smo in kam gre mo? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 152 jenjaokužbeinzmanjševanjaškode,kotso nadomestno zdravljenje odvisnosti, pro- grammenjaveuporabljenihigelin»varne sobe« zavbrizgavanjenedovoljenihdrog (28). Vsinavedeniukrepimorajobitivpeti inutemeljenivnacionalnistrategijiinak- cijskemnačrtueliminacijehepatitisaC,ki pagamnogoevropskihdržavšeninitipo- stavilo,vdrugihpašenizaživelvresnič- nemživljenju(29, 30). Maloštevilnedržavesežepribližujejo končnemuciljueliminacijehepatitisaC.Ena takihjeIslandija,kjerjezgoljdveletipo uvedbiintenzivnekampanjeozaveščanja, vsesplošnegatestiranjanaHCVtakovsplo- šnipopulacijikotvskupinahIUDinzapor- nikov,vletih2015–2017prišlodoznižanja incidenceokužbesHCVza55%inzniža- njanjeneprevalencemedIUDzakar73% (31).Nažalostpatakirezultativdržavah zvisokoprevalencookužbeinodsotnostjo skupinzvelikimtveganjemzaokužboniso takoenostavnodosegljivi.IzjemajeEgipt zvisokoprevalencookužbesHCV(36%), kjersejespomočjoagresivnepolitike»ak- tivnotestiranjeintakojšnjezdravljenjehe- patitisaCvvsakovas«žepozdravila polovica okuženih,tojekarpetmilijonovljudi(32). SLoveniJA nA Poti K eLiMinAciJi hePAtitiSA c VSlovenijismoseobvladovanjainstem tudieliminacijehepatitisaClotiliizredno resnoinorganizirano.Najpomembnejša ka- kovostnašegapristopaje,dajeslovenska strategijazaskoraj20letprehitelastrate- gijoSZO,sajsmonacionalnostrategijoin smernice obvladovanjahepatitisaCposta- viliželeta 1997injihumestilivrutinsko delovanjejavnozdravstvenegasistema(33). Posebnainterdisciplinarnaskupinastrokov- njakovjetedajizdelalanacionalnostrate- gijonadzorovanja,odkrivanjainzdravljenja hepatitisaC,ževečkot20letpanepresta- nobdi naddejanskimstanjem,gaocenju- jeteruvajanovosti.Uspehitakegapristopa sopreseglivsanašapričakovanja,kronapa jebilopriznanjenaevropskiravni,sajjeug- ledna evropska ocenjevalna organizacija HealthConsumerPowerHousemedvsemi evropskimidržavamiSlovenijouvrstilana drugomestopoobvladovanjuvirusnegahe- patitisa(34). Ocenjujemo,dajevSlovenijipojavnost okužbesHCVvsplošnipopulaciji0,2–0,3%, vendarpajeprecejvečjapriosebahzzve- čanimtveganjemzaokužbo(35, 36).Največ- jajemedIUD(21–30%),kjerdosegacelo 39%medtistimi,kinisovključenivpro- gramezaodvisnike,naraščapamedMSM (37–39). Bolnike s hepatitisom C večinoma obravnavajospecialistiinfektologivpetih bolnišnicah(Univerzitetnikliničnicenter (UKC)LjubljanainUKCMariborterSplošne bolnišniceCelje,MurskaSobotainNovo mesto),osrednjaustanovajeKlinikazain- fekcijskebolezniinvročinskastanjaUKC Ljubljana. Gastroenterologi hepatologi obravnavajopredvsembolnikezzelonapre- dovaloboleznijoinnjenimikončnimipo- sledicami(odpoveddelovanjajeter,primarni karcinomjeter).Odleta1997imamovse- skozinavoljotrenutnopriporočenazdra- vila,kijihlahkopredpisujejolepriZavodu zazdravstvenozavarovanjeSlovenije(ZZZS) posebejimenovanispecialisti,vestačaspa tudibdimonadnjihovoučinkovitostjoin varnostjo.Žepredhodnakombinacijazdra- vil, pegiliran interferonα z ribavirinom, je bilauspešnapri 80%zdravljenih (40). Sprihodomnovih,navirusneposrednode- lujočihzdravilpasmovprvihtreh letih zdravljenja,vletih2015–2017,znjimius- pešnopozdravilikar97%vsehzdravljenih bolnikov(41). PosebnapozornostjeposvečenasHCV okuženimosebam,kiuporabljajoiv.droge. Obravnavamojihinterdisciplinarno.Leta 2008 je bila ustanovljena povezavamed mrežo18centrovzapreprečevanjeinzdrav- ljenjeodvisnostiodprepovedanihdrogin specialistiinfektologizazdravljenjehepa- titisaCvpetihslovenskihbolnišnicah(42). 153Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 153 Preprečevanje,odkrivanje,motiviranjein zdravljenjeokužbesHCVvtejskupini zve- likimtveganjemzaokužboježedoseglodo- brerezultate.Zraziskavosmoodkrili,daje učinkovitostzdravljenjahepatitisaCvtej skupinipovsemprimerljivazučinkovitost- jopridrugihbolnikih,vendarpajeozdravi- tevhepatitisaCpriIUDprineslašedodaten učinek:značilnopomembendeležuporab- nikovdrogjepouspešnemzdravljenjuhe- patitisaCmočnoizboljšalsvoježivljenjske navadeinživljenjskislog,karjebilaprva tovrstnapotrditevvsvetu. OdličnesadovejevSlovenijiobrodila strategijamikroeliminacije –aktivnegaiska- nja okuženihvdoločenihskupinahbolnikov, v katerih pogosteje pričakujemookužbo. Takosmoaktivnopoiskaliokuženeinokuž- bosHCVpovsemeliminiralimedsloven- skimihemofiliki (43). S tem jeSlovenija postalaprvadržavavsvetu,kinimanobe- negasHCVokuženegahemofilika.Enako smoHCVeliminiralivskupinibolnikovna hemodializi,bolnikovspresajenimiorga- ni,bolnikovzodpovedjodelovanjajeterin tistih,kisosookuženisHIV. Kje smo? VSlovenjiocenjujemo,daimamoobpre- valenci0,2–0,3%,skupno4.400–6.500oseb, okuženihsHCV.Mednjimijebiladoda- nesokužbaodkritažepri3.600okuženih (51–82%),1.000manjjihježebilovspe- cialističniobravnavi,2.400(30–51%)pajih ježeuspešnopozdravljenih(neobjavljeni podatki),karpredstavljabistvenoboljšere- zultatevprimerjavizglobalnimipodatki. Vendar pa moramo v bodoče odkriti še precejšnještevilookuženih,ševečpajih moramočimprejpozdraviti.Vnasprotnem primerupopredvidevanjihlahkovnasled- njihletihpričakujemopomembnoštevilo bolnikovzrakomnajetrih,odpovedjode- lovanjajeter,raznimizapletinaledvicah, srcu,sklepihinmišičjuterdrugihorgan- skihsistemih,kibijihdaneslahkospra- vočasnimzdravljenjempreprečili. Zmožnostjoanonimnegabrezplačnega testiranjanaKlinikizainfekcijskebolezni invročinskastanjaUKCLjubljanaomogo- čamovsem ljudem,kimenijo,da sobili vpreteklostiizpostavljeniokužbialitvega- njuzanjo,dasetestirajonaokužbosHCV, breznapotniceinbrezkarticezdravstvene- gazavarovanja. Nadaljnjastrategijazdravstvenegasi- stemazaobvladovanjehepatitisaCpagre vsmeriaktivnegaodkrivanjaokuženihin njihovegačimprejšnjegazdravljenja.Zato sonašaprizadevanjausmerjenavvečsmeri. Izbraniosebnizdravnikitestirajonaokužbo sHCVnelegledenaprisotnezdravstvene težavealinenormalnelaboratorijskeizvi- de,temvečtudigledenavprašalnikodejav- nikihtveganjazaokužbosHCV.Specialisti določenihvejmedicinesopresejalnotesti- ranjenaHCVvključilivrutinskinaborte- meljnih preiskav (nefrologi, revmatologi itd.).Vmrežicentrovzapreprečevanjein zdravljenjeodvisnostioddrogsetestiranje naHCVpriuporabnikihopravivsakih6–12 mesecevališepogosteje,obpozitivnemiz- vidupasleditakojšnjanapotitevkinfekto- logu.Testiranjejemožnotudizunajzdravs- tvenega sistema.Vnevladniorganizaciji MSMžeustaljenopotekatestiranjenaHCV invprimerupozitivnegarezultataustrez- nanapotitevkinfektologu.Prvičsmopo- nudilitestiranjetudinajboljogroženisku- piniaktivnihuporabnikovdrogvprogramih menjaveigelinvzavetiščihternaletelina dober odziv,šeposebej,kojim jebilanakra- jutestiranjaponujenatudimožnostocene stanjajeter(39). Kam gre mo? Slovenijajenadobripotikeliminacijihe- patitisaC,velikdeležježeopravila.Šena- daljebomospodbujalivsezgorajnaštete ukrepe.Šeposebejsebomovbodočepos- vetiliosebamnaprestajanjuzapornekaz- niintistimaktivnimuporabnikomdrog,ki nisorednovključenivnobenjavnozdravs- tveniprogram,namenjenodvisnikom.Vbo- 154 Moj ca Ma ti čič eli mi na ci ja he pa ti ti sa c: kje smo in kam gre mo? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 154 dočejimbonavoljomobilnaenota,kibo ponudilabrezplačnoinanonimnotestira- nje,kakortudipreiskavozaocenostopnje bolezni jeter innapotitevna zdravljenje. Temeljnipogojzauresničiteveliminacije hepatitisaCpaje,dakpotrebnimdejav- nostimpristopimopravvsiinvsakposvo- jihnajboljšihmočehprispevakizkoreninje- njuhepatitisaCvSloveniji. ZAKLJUČeK KljubodsotnosticepivaprotihepatitisuC jeSZOprepričana,danambozuporabodru- 155Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: gih preventivnih ukrepov, predvsem pa spomočjousmerjenegatestiranjainučin- kovitegazdravljenjahepatitisaCuspelaeli- minacijahepatitisa Ckotjavnozdravstvene- gaproblema.Čeprav se tonebopovsod zgodilodoleta2030,jeobmočnipolitič- ni,ekonomskiininfrastrukturnipodporicilj najverjetnejemočdosečipravvvsakievrop- skidržavi.Slovenijajenatejpotižezeloda- leč,ciljbomordadoseglamedprvimi,še predletom2030. LiterAtUrA 1. World Health Or ga ni sa tion (WHO). Glo bal he pa ti tis re port, 2017 [in ter net]. 2017 [ci ti ra no 2020 Jan 7]. Do segljivo na: http://apps.who.int/iris/bit stream/10665/255017/1/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf 2. World Health Or ga ni za tion (WHO). Glo bal health es ti ma tes 2016: Deaths by cau se, age, sex, by coun try and by re gion, 2000–2016. World health sta ti stics 2018: mo ni to ring health for the SDG s, su stai nab le de ve lop ment goals. Ge ne va: World Health Or ga ni za tion; 2018. p. 5–7. 3. World Health Or ga ni za tion (WHO). Glo bal health sec tor stra tegy on vi ral he pa ti tis 2016–2021 [in ter net]. 2016. [ci ti ra no 2020 Jan 7]. Do seg lji vo na: https://apps.who.int/iris/bit stream/hand le/10665/246177/WHO-HIV- 2016.06-eng.pdf?se quen ce=1 4. Eu ro pean Mo ni to ring Cen tre for Drugs and Drug Ad dic tion (EMCDDA). Eu ro pean Drug Re port. [in ter net]. 2019 [ci ti ra no 2020 Jan 7]. Do seg lji vo na: http://www.emcd da.eu ro pa.eu/system/fi les/pub li ca tions/11364/ 20191724_TDAT19001ENN_PDF.pdf 5. Eu ro pean As so cia tion for the Study of the Li ver. EASL re com men da tions on treat ment of he pa ti tis C 2018. J He pa tol. 2018; 69: 461–511. 6. You nos si ZM. He pa ti tis C in fec tion: A syste mic di sea se. Clin Li ver Dis. 2017; 21: 449–53. 7. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, et al. Es ti ma tion of sta ge-spe ci fic fi bro sis pro gres sion ra tes in chro nic he pa ti tis C virus in fec tion: A meta-analy sis and meta-re gres sion. He pa to logy. 2008; 48: 418–31. 8. Ca coub P, Co mar mond C, Do mont F, et al. Ex tra he pa tic ma ni fe sta tions of chro nic he pa ti tis C vi rus in fection. Ther Adv In fect Dis. 2016; 3: 3–14. 9. Na tio nal In sti tu te of Health (NIH). Sta ged pha se I/II he pa ti tis C prophy lac tic vac ci ne NCT01436357. NIH US Natl Libr Med Clin [in ter net]. 2019 [ci ti ra no 2020 Jan 7]. Do seg lji vo na: https://cli ni cal trials.gov/ct2/show/ NCT01436357 10. Manns M, Sa muel D, Gane EJ, et al. Le di pas vir and so fos bu vir plus ri ba vi rin in pa tients with ge noty pe 1 or 4 he pa ti tis C vi rus in fec tion and ad van ced li ver di sea se: a mul ti cen tre, open-la bel, ran do mi sed, pha se 2 trial. Lan cet In fect Dis. 2016; 16: 685–97. 11. Na hon P, Bour cier V, La ye se R, et al. Era di ca tion of he pa ti tis C vi rus in fec tion in pa tients with cirr ho sis re - duces risk of li ver and non-ni ver com pli ca tions. Ga stroen te ro logy. 2017; 152: 142–56. 12. Bru no S, Cro sig na ni A, Fac ciot to C, et al. Su stai ned vi ro lo gic res pon se pre vents the de ve lop ment of esop hageal va ri ces in com pen sa ted, Child-Pugh class A he pa ti tis C vi rus-in du ced cirr ho sis. A 12-year pros pec ti ve fol lowup study. He pa to logy. 2010; 51: 2069–76. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 155 13. Pas ca sio JM, Vi nai xa C, Fer rer MT, et al. Cli ni cal out co mes of pa tients un der going an ti vi ral the rapy whi le awaiting li ver trans plan ta tion. J He pa tol. 2017; 67: 1168–76. 14. Lledó GM, Car ras co I, Benítez-Gutiérrez LM, et al. Re gres sion of li ver fi bro sis af ter cu ring chro nic he pa ti tis C with oral an ti vi rals in pa tients with and wit hout HIV coin fec tion. AIDS. 2018; 32: 2347–52. 15. Ra mos-Ca sals M, Zig ne go AL, Fer ri C, et al. Evi den ce-ba sed re com men da tions on the ma na ge ment of extra - he pa tic ma ni fe sta tions of chro nic he pa ti tis C vi rus in fec tion. J He pa tol. 2017; 66: 1282–99. 16. Fen ner F, Hen der son DA, Ari ta I, et al. Small pox and its era di ca tion. World Health Or ga ni za tion [in ter net]. 1988 [ci ti ra no 2020 Jan 7]. Do seg lji vo na: https://apps.who.int/iris/hand le/10665/39485 17. Ed lin BR, Win kel stein ER. Can he pa ti tis C be era di ca ted in the Uni ted Sta tes? An ti vi ral Res. 2014; 11079–93. 18. Car rat F, Fon tai ne H, Do ri val C, et al. Cli ni cal out co mes in pa tients with chro nic he pa ti tis C af ter di rect-acting an ti vi ral treat ment: A pros pec ti ve co hort study. Lan cet. 2019; 393: 1453–64. 19. Fou ra ti S, Feld JJ, Che va liez S, et al. Ap proac hes for sim pli fied HCV diag no stic al go rithms. J Int AIDS Soc. 2018; 21: e25058. 20. La za rus JV, Sa freed-Har mon K, Thursz MR, et al. The mi cro-eli mi na tion ap proach to eli mi na ting he pa ti tis C: Stra te gic and ope ra tio nal con si de ra tions. Se min Li ver Dis. 2018; 38: 181–92. 21. Iver sen J, Dore GJ, Cat lett B, et al. As so cia tion bet ween ra pid uti li sa tion of di rect he pa ti tis C an ti vi rals and dec li ne in the pre va len ce of vi re mia among peo ple who in ject drugs in Au stra lia. J He pa tol. 2019; 70: 33–9. 22. Boe re kamps A, den Berk G, Lauw F, et al. Sub stan tial dec li ne in acu te HCV in fec tions among Dutch HIV+ MSM af ter DAA roll out. World Con fe ren ce CROI; 2017 Fe bruary 13–16; Seatt le (USA); 137LB. 23. Stöver H, Me ro ueh F, Mar co A, et al. Of fe ring HCV treat ment to pri so ners is an im por tant op por tu nity: Key prin ci ples ba sed on po licy and prac ti ce as ses sment in Eu ro pe 11 Me di cal and Health Scien ces 1117 Pub lic Health and Health Ser vi ces. BMC Pub lic Health. 2019; 19: 30. 24. Chen Q, Ayer T, Bet hea E, et al. Chan ges in he pa ti tis C bur den and treat ment trends in Eu ro pe du ring the era of di rect-ac ting an ti vi rals: A mo del ling study. BMJ Open. 2019; 9: e026726. 25. Han R, Zhou J, Fran çois C, et al. Pre va len ce of he pa ti tis C in fec tion among the ge ne ral po pu la tion and highrisk groups in the EU/EEA: A syste ma tic re view up da te. BMC In fect Dis. 2019; 19: 655. 26. Mars hall AD, Cun ning ham EB, Niel sen S, et al. Re stric tions for reim bur se ment of in ter fe ron-free di rect-acting an ti vi ral drugs for HCV in fec tion in Eu ro pe. Lan cet Ga stroen te rol He pa tol. 2018; 3: 125–33. 27. Dou glass CH, Pe dra na A, La za rus J V, et al. Path ways to en su re uni ver sal and af for dab le ac cess to he pa ti tis C treat ment. BMC Med. 2018; 16: 175. 28. Mad den A, Hop wood M, Nea le J, et al. Be yond in ter fe ron side ef fects: What re si dual bar riers exist to DAA he pa ti tis C treat ment for peo ple who in ject drugs? PL o S One. 2018; 13: 1–10. 29. Ma ti cic M, Zor man JV, Gre gor cic S, et al. Chan ges to the na tio nal stra te gies, plans and gui de li nes for the treatment of he pa ti tis C in peo ple who in ject drugs bet ween 2013 and 2016: a cross-sec tio nal sur vey of 34 Eu ro pean coun tries. Harm Re duct J. 2019; 16: 32. 30. Lom bar di A, Mon del li MU. He pa ti tis C: Is era di ca tion pos sib le? Li ver Int. 2019: 39: 416–26. 31. Olafs son S, Tyr fings son T, Ru nars dot tir V, et al. Treat ment as pre ven tion for he pa ti tis C (Tra P Hep C) – A nation - wi de eli mi na tion pro gram me in Ice land using di rect-ac ting an ti vi ral agents. J In tern Med. 2018; 283: 500–7. 32. Es mat G, El-Sa yed MH, Has sany M, et al. One step clo ser to eli mi na tion of he pa ti tis C in Egypt. Lan cet Gastroen - te rol He pa tol. 2018; 3: 665. 33. Ma ti čič M, Bri no vec V, Le šni čar G, et al. He pa ti tis C v Slo ve ni ji. ISIS 1999; 8: 49–51. 34. Health con su mer Po wer Hou se. Euro Health Con su mer In dex 2016 [in ter net]. 2016 [ci ti ra no 2020 Jan 7]. Dosegljivo na: https://health po wer hou se.com/fi les/EHCI_2016/EHCI_2016_re port.pdf 35. Al fa leh FZ, Nu gra hi ni N, Ma ti cic M, et al. Stra te gies to ma na ge he pa ti tis C vi rus in fec tion di sea se bur den - vo lu me 3. J Vi ral He pat. 2015; 22 Suppl 4: 42–65. 36. So čan M, Fre lih T, Klavs I, et al. Epi de mio loš ko sprem lja nje na lez lji vih bo lez ni v Slo ve ni ji v letu 2018. Ljubljana: Na cio nal ni in šti tut za jav no zdrav je, 2019. p. 47–52. 37. Na cio nal ni in šti tut za jav no zdrav je (NIJZ). Sta nje na po droč ju pre po ve da nih drog v Slo ve ni ji [in ter net]. 2018 [ci ti ra no 2020 Jan 7]. Do seg lji vo na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/publikacije-datoteke/ npslo_koncna_2018.pdf. 38. Kle šnik M, Ka ste lic A, Ca ran A, et al. Sta ge of li ver fi bro sis and lin ka ge to care in HCV-in fec ted peo ple who in ject drugs: Re sults from a na tio nal study in Slo ve nia. 6th World Con fe ren ce INHSU; 2017 Sept 5–8; New York (USA); 125. 156 Moj ca Ma ti čič eli mi na ci ja he pa ti ti sa c: kje smo in kam gre mo? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 156 39. Ma ti cic M, Cer no sa J, Ba jec B, et al. Pre va len ce and cha rac te ri stic sof HCV in fec tion in peo ple who in ject drugs ma na ged at low-tres hold set tings in Slo ve nia: Re sults of a na tio nal study. 8th World Con fe ren ce INHSU; 2019 Sep tem ber 11–13; Mon treal (Ca na da); 178. 40. Ma ti čič M. A na tio nal mul ti dis ci pli nary health ca re net work for treat ment of he pa ti tis C in peo ple who in ject drugs in Slo ve nia. BMC In fect Dis. 2014; 14 (6): S6. 41. Ma ti čič M, Pir nat Z, Me glič Vol kar J, et al. Out co mes of the na tio nal stra tegy on he pa ti tis C treat ment with di rect ac ting an ti vi rals in a real-life set ting: Re sults from a na tio nal sur vey in Slo ve nia. 49thWorld Con fe rence ILC/EASL; 2019 April 11–14; Vien na (Au stria); 1125. 42. Ma ti čič M, Ka ste lic A. Na cio nal ne us me ri tve ob vla do va nja okuž be z vi ru som he pa ti ti sa C pri uži val cih drog v Slo ve ni ji. Zdrav Vestn. 2009; 78: 529–39. 43. Ma ti čič M, Lek še A, Ko zinc M, et al. Mi cro-eli mi na tion of he pa ti tis C among pa tients with con ge ni tal bleeding di sor ders in Slo ve nia. J He pa tol. 2018; 68: S193–4. 157Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 157 158 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 158 Tat ja na Lej ko Zu panc1 Bru ce lo za Brucellosis iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: bru ce lo za, zoo no za, kli nič na sli ka, diag no za, zdrav lje nje Brucelozajezoonoza,razširjenapovsemsvetu.Gostiteljibakterijesoštevilneživali – govedo,svinje,ovce,koze,psi,podgane.Kužnasotkiva,kri,seč,izločkispolovil,mrtvo- rojenplod,šeposebnoposteljica,inmlekoživali.Okužbopričlovekupovzročipredvsem Bru cel la me li ten sis,patogenepasošeBru cel la abor tus,Bru cel la suis, Bru cel la ca nis inBru - cel la ovis.VSlovenijijeokužbaizjemnoredkainjepravilomavnesenaizdrugihdržav. Brucelozaobičajnopotekaakutnoalisubakutnozvročino,kijelahkostalna,rednopo- navljajočasealipasepojavljaneredno.Ostalisimptomisoobilnoznojenje,utrujenost, izgubaapetita,hujšanje,glavobol,bolečinevsklepihinmišicah.Prizapletenibrucelo- zisoprizadetiosrednježivčevje,hrbtenica,srceinmoda.Nevrobrucelozainendokardi- tisstanajpogostejšavzrokasmrtizaradiokužbezbrucelo.Kroničnabrucelozapogosto potekaznespecifičnimisimptomiinznakiterjojetežkoprepoznati.Zadiagnozojezelo pomembnaepidemiološkaanamneza –bivanjevendemskihpodročjih,uživanjenepaste- riziranegamlekainmlečnihizdelkoviznepasteriziranegamlekatertesenkontaktzoku- ženimiživalmi.Diagnozopostavimozmikrobiološkimdokazom –skulturo,serološko alimolekularnozverižnoreakcijospolimerazo(angl.poly me ra se chain reac tion, PCR).Ne- zapleteneprimerebrucelozezdravimozdoksiciklinomskupajzenimodaminoglikozidov dvadotritedne.Drugamožnostzdravljenjajezrifampinomindoksiciklinomšestted- nov.Zazdravljenjezapletenebrucelozeobičajnouporabljamokombinacijetrehantibio- tikov:rifampicina,trimetoprima/sulfametoksazolaindoksiciklinatridošestmesecev. ABStrAct KEY WORDS: bru cel lo sis, zoo no sis, cli ni cal pic tu re, diag no sis, the rapy Brucellosisisazoonoticdiseaseandisspreadworldwide.Thebacteriumhostsareani- mals –cattle,pigs,sheep,goats,dogs,rats.Infectioniscarriedthroughtissue,blood,uri- ne,genitalsecretions,andproductsofstillbirth,especiallytheplacentaandanimalmilk. HumaninfectionismainlycausedbyBru cel la me li ten sis,butinfectionswithBru cel la abor - tus, Bru cel la suis, Bru cel la ca nis, andBru cel la ovis arealsopossible.InSlovenia,theinfec- tionisextremelyrareandisgenerallyintroducedfromothercountries.Clinicalcourse ofbrucellosisisusuallyacuteorsubacutewithafever,whichmaybecontinuous,inter- mittent,orirregular.Othersymptomsincludeprofusesweating,fatigue,lossofappeti- te,weightloss,headache,jointandmusclepain.Incomplicatedbrucellosis,thecentral 1 Doc. dr. Tat ja na Lej ko Zu panc, dr. med., Kli ni ka za in fek cij ske bo lez ni in vro čin ska sta nja, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Jap lje va ce sta 2, 1000 Ljub lja na; Ka te dra za in fek cij ske bo lez ni in epi de mio lo gi jo, Me di cin ska fa kul te ta, Uni ver za v Ljub lja ni, Koryt ko va uli ca 2, 1000 Ljub lja na; tat ja na.lej ko @kclj.si 159Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 159–63 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 159 • skozipoškodovanokožo(npr.rano,vrez- nino), • zvdihavanjemin • prekočesneveznice. Zneposrednimstikomzokuženoživaljo, njenimiizločkialitkiviseokužijopredvsem mesarji,kmetje,veterinarjiinlovci.Kerse brucelezlahkotoširijopozraku,somož- neokužbelaboratorijskihdelavcev,insicer predvsemprekodihal inočesneveznice. Redkinačiniprenosasospolniprenos,pre- noszokuženematerenaotrokamedporo- domalizmaterinimmlekom,spresaditvijo organovalitransfuzijokrvi(1). ePideMioLoGiJA Globalnobremebrucelozepričlovekuos- tajaogromno.Svetovnazdravstvenaorga- nizacija ocenjuje, da letno zboli vsaj pol milijonaljudi,dejanskaincidencapanajbi bilašeod10-do15-kratvečja.Vdržavah, kjerizvajajocepljenjedomačihživaliindo- slednopasterizacijomleka,sejeletnošte- vilo primerov izrazito zmanjšalo.VZDA prijavijolešedo100primerovletno,od tega jih je60%prijavljenihvKalifornijiinTek- sasutersoneposrednaposledicauporabe uvoženihnepasteriziranihmlečnihizdelkov izMehike(2). Bolezenjeendemičnanapo- dročjuBližnjegavzhoda,Mediterana,Juž- neAzijeinJužneAmerike.VEvropijebilo 160 Tat ja na Lej ko Zu panc Bru ce lo za nervoussystem,spine,heartandtesticlesareaffected.Neurobrucellosisandendocardi- tisarethemostcommoncausesofdeathfrombrucellainfection.Inchronicbrucellosis thesymptomsarenonspecificandthediseaseisoftennotrecognized.Epidemiological historyisthemostimportantcluefordiagnosis –stayinginareaswithbrucellosis,con- sumptionofunpasteurizedmilkandmilkproductsandclosecontactwithinfectedanimals. Diagnosisisconfirmedwithamicrobiologicalculture,serologicallyorwithapolymera- se chainreaction.Uncomplicatedcasesofbrucellosisaretreatedwithatwotothreeweek courseofdoxycyclineincombinationwithoneoftheaminoglycosides.Alternativetreat- mentissixweeksofrifampinanddoxycycline.Forthetreatmentofcomplicatedbrucel- losis,combinationsofthreeantibioticsarecommonlyused:rifampicin,trimethoprim/ sulfamethoxazoleanddoxycyclineforthreetosixmonths. Uvod Brucelozajebolezen,skaterosevSloveniji redkosrečamo.Kerpasopodročja,kjerje brucelozašeaktivna,blizunašihmeja, mo- ramobolezenupoštevatipridiferencialni diagnostikinekaterihdrugihstanjprilju- dehzmožnoepidemiološkopovezavo. BAKteriJA Brucelozajezoonoza,razširjenapovsem svetu.BrucelesomajhniaerobnipoGramu negativnikokobacili.Občutljivesonasonč- nosvetlobo,ionizirajočesevanjeintoplo- to.Pričlovekulahkopovzročijobolezenštiri vrstebrucel,odkaterihjevsakaprilagoje- nanasvojegaosnovnegaživalskegagosti- telja.Večino okužbpri človekupovzroča Bru cel la me li ten sis,katereosnovniživalski gostiteljisodrobnica(ovceinkoze)terka- mele.DrugebrucelesošeBru cel la abor tus (govedo),Brucel la suis (domačiindivjipra- šiči)inBru cel la ca nis (pes).Brucelepri svo- jihživalskihgostiteljihvečinomanepovzro- čajobolezni.Okuženeživaliizločajobacile vgenitalnemizločku,mlekuinseču.Kuž- nasotuditkiva,kri,mrtvorojenplod,šepo- sebejposteljica.Priživalihjeokužbakro- ničnaintrajavseživljenje. Človekseokuži: • zuživanjemtoplotnoneobdelanegamle- kaalimesaokuženeživali,karjenajpo- gostejšinačinprenosa, 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 160 leta2016prijavljenih534potrjenihprime- rovbruceloze.Devetdržavniimeloprime- rovbruceloze,ItalijainGrčijapanajvišje število(62%vsehprijavljenihprimerov). Slovenijaježevrstoletpriznanakotdrža- vabrezbruceloze.Primeripričlovekuso vSlovenijizeloredkiinsopravilomavsi uvoženi(3). Polegstikazživalmiinuživanjaoku- ženihživalskihproizvodovjemožentudi laboratorijskiprenosbrucele.Vleta2013 objavljenempregledu28poročilolabora- torijskopridobljenibrucelozisonašli167 potencialnoizpostavljenihlaboratorijskih delavcev,medkaterimijebilo71laborato- rijsko pridobljenih bruceloz. Dodatno so identificirališedevetporočils186primeri laboratorijskeokužbe.Poanaliziposameznih primerovsougotovili,dajebilaizpostav- ljenost brucelilev11%posledicanesreče vlaboratoriju,v88%primerovjebilaiz- postavljenostposledicaaerosolizacijeorga- nizmovmedrutinskimiidentifikacijskimi postopki,lev1%okoliščinenisobilezna- ne.GlavnapovzročiteljicajebilaB. me li tensis v80%(135/167).Stopnjotveganjasooce- nilipopriporočilihCentrazanadzorinpre- prečevanjebolezni(angl.Cen ters for Di sea se Con trol and Pre ven tion,CDC)(4). Tveganje zapojavbrucelozejebilodesetkratvečje, česobilidelavciizpostavljenivelikemutve- ganju,inznačilnomanjše,česolaboratorij- skidelavcidobiliprotimikrobnozaščito (5). KLiniČnA SLiKA BrUceLoZe Brucelozo nekateri imenujejo tudi veliki imitator,sajposnemaštevilneklinične slike. Poglavitniznakiinsimptomisoodvisniod prizadetostiposameznihorganskihsiste- mov.Vročina,običajnozmrzlico,jenajpo- gostejšisimptominznakbrucelozeinsepo- javlja v 80–100 % primerov. Vročina je lahkorednoponavljajočasepri60%bol- nikovzakutnoinkroničnobrucelozoinni- hajočapri60%bolnikovssubakutnobruce- lozo.Obvročinilahkougotovimorelativno bradikardijo. Vročina neznanega izvora (angl.fe ver of unk nown ori gin, FUO)jepo- gostazačetnadiagnozapribolnikihnaob- močjihznizkopojavnostjobruceloze(6). Po- gostisosistemskisimptomi,npr.anoreksija, astenija,utrujenost,šibkostinslabopočut- jeterizgubateže.Pravtakosopogostitudi simptomisstranikostno-mišičnegasiste- ma,insicerbolečinevsklepih,spodnjem deluhrbta,hrbteniciterotekanjesklepov. Tisimptomiprizadenejokar55–80%bol- nikov.Bolečinevsklepihsolahkogenera- liziranealilokaliziraneznagnjenostjoza prizadetostsakro-iliakalnihsklepov.Akut- novnetjezgoljenegasklepajeredkejše.Ne- vropsihiatričnisimptomibrucelozesopo- gosti kljub redkineposredniprizadetosti osrednjegaživčnegasistema.Bolnikitoži- jozaglavobolom,depresijoinutrujenost- jo.Pogostesoprebavnetežaveinbolečine vtrebuhu,zaprtje,driskainbruhanje.Po- ročalisotudiogenitourinarnihokužbah zbrucelami:orhitis,okužbesečilinglome- rulonefritis.Redkopridedoakutneledvič- neodpovedi(1). Prizapletenibrucelozisoprizadetiosred- nje živčevje, hrbtenica (spondilodiscitis), srce(endokarditis)inmoda(orhitis).Nevro- brucelozainendokarditisstanajpogostej- šavzrokasmrtizaradiokužbezbrucelo(7). Brucelozniendokarditisjezeloredek(2%), vendarpredstavlja80%smrtizaradibru- celoze.Kliničnaslikajezelonespecifična indiagnozopogostozakasni.Bolezensepo kliničnislikinerazlikujeodendokarditisa, kigapovzročajodrugipovzročitelji(pojav novegašuma,emboličnidogodki,popuščanje zaklopk).Najpogostejejeprizadetaaortna zaklopka.Prizadetostosrednjegaživčevja lahkopotekazrazličnimikliničnimislika- mi.Akutnimeningoencefalitis(najpogostej- šanevrološkamanifestacija)sekažezzo- ženo zavestjo,meningealnim draženjem, prizadetostjo možganskih živcev, komo, žariščniminevrološkimiizpadiinepileptič- niminapadi.Prizadetojelahkotudiperi- fernoživčevjevoblikiperifernepoliradiku- lonevropatijesparaparezoinizguboobčutkov. 161Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 161 Pribolnikihzznakisistemskezastru- pitveinspovišanimijetrnimiencimijetre- basumitinaabscesjeter.Poročalisotudi ospontanembakterijskemperitonitisu. Prikliničnempregledubolnikazbru- celozojemednajpogostejšimifizikalnimi ugotovitvamihepatosplenomegalija(lah- ko tudisamostojnahepatomegalijaalisa- mostojnasplenomegalija).Pogostajetudi kostno-sklepnaprizadetost.Žariščneokuž- bekostiinsklepovsekažejokototeklina, občutljivostinomejenagibljivost.Sklepiso prizadetivsmisluvnetjazizlivominlokal- noobčutljivostjonapritisk.Bruceloznios- teomielitisvretenc,goleniceinzlastikolena lahkopotekabrezprisotnostipomembnih sistemskihsimptomov.Bolečinavdesnem zgornjemkvadrantuinzlatenicalahko kaže- tanajetrniabsces.Pribolnikihsperitoniti- somjemogočepričakovatisplošnoobčut- ljivostpripalpacijitrebuhainklinične znake ileusa(7). KroniČnA BrUceLoZA Okroničnialisubakutnibrucelozigovori- mo,kadarsosimptomiprisotnivečkotdva meseca.Kliničnosekažekotspondilitisin spondilodiscitis,sakroileitis,vnetjesklepov alibolečinavvelikihsklepih(kolk,koleno, gleženj)injelahkopodobnarevmatoidne- muartritisu.Ostalelokaliziraneokužbeso šeepididimoorhitis,abscesjeterinvranice. Simptomi,kijihpripisujejobrucelozi,soše večžariščnamotoričnanevropatija(podob- namultiplisklerozi),kroničnautrujenost, depresijainanksioznost.Prikroničniobli- kibruceloze,prikateribolezentrajadljekot enoleto(nediagnosticiranainnezdravlje- nabruceloza),bolnikipravilomanimajopo- višanetelesnetemperature,prevladujejobo- lečinevmišicah,utrujenost,depresijain bolečinevsklepih.Diferencialnodiagnostič- nojepritehbolnikihnajpomembnejšisin- dromkroničneutrujenosti.Kroničnoobliko povzročapredvsemB. me li ten sis inobičaj- noprizadeneodrasle,starejšeod30let.Niso pasivsistrokovnjakiedini,alisoresvse te težave posledica bruceloze. Kronična oblikajeredkapriotrocih(8, 9). diAGnoZA Zelo pomembna je anamneza – bivanje vendemskihpodročjihzbrucelozo,uživanje mlekainmlečnihizdelkoviznepasterizi- ranegamleka(kozje,ovčje,redkotudikrav- je)intesenkontaktzokuženimiživalmi. Najboljizpostavljenaskupinaprinassode- lavci,priseljenciizdržavbivšeJugoslavije innjihovidružinskičlani,kibivajovendem- skihpodročjih. Mikrobiološkolahkobrucelozodokaže- moskulturo,zmolekularnimitehnikami, kiuporabljajoPCRinserološko.Titri,viš- jikot1 :160obustreznikliničnisliki,sozelo sumljivizaokužbo,titri,višjikot1 : 320,pa sošeboljspecifični,šezlastivendemičnih področjih.Diagnozo lahkopotrdimotudi sserokonverzijoaliporastomtitrov.Pri akut- ni brucelozisopozitivnehemokulture, PCR inserologija.Čepošiljamobiološkimaterial nakulturo,moramoprisumunabrucelozo otemobvestitilaboratorij,sajsomožnela- boratorijskeokužbe.Prisumunakronično brucelozoodvzamemokrizaserologijoin morebitnoPCR,čeimamovzorcetkiva (10). ZdrAvLJenJe Nezapleteneprimerebrucelozezdravimo zdoksiciklinom100mgdvakratdnevnošest tednovskupajzenimodaminoglikozidov (prinasobičajnogentamicin)dvadotrited- ne.Drugamožnostzazdravljenjejezrifam- pinom600–900mgindoksiciklinomšest tednov.Ostaleterapevtskemožnostisoše trimetoprim/sulfametoksazol(angl.tri met - ho prim/sul fa met ho xa zo le, TMP/SMX) ali ciprofloksacinzdoksiciklinomalirifampi- nom(11). Zazdravljenjezapletenebrucelo- zeseobičajnouporabljajokombinacijetreh antibiotikov.Endokarditiszdravimoskom- binacijokirurškegainantibiotičnegazdrav- ljenja.Priporočenoantibiotičnozdravljenje jekombinacijarifampicina300–600mgna dan,TMP/SMX160/800mgna12urindok- 162 Tat ja na Lej ko Zu panc Bru ce lo za 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 162 siciklina200mg/24urperoralnotrido šest mesecev(12). Tudiceftriaksonimaaktivnost protibruceliinsejevposameznihprimerih izkazalkotprimernozdravilozazdravljenje nevrobruceloze in endokarditisa skupaj zdrugimiantibiotiki(npr.aminoglikozidom inrifampicinom),vendarpodatkitemeljijo lenaposameznihkliničnihprimerih(13). PrePreČevAnJe BrUceLoZe Najpomembnejšiukrepisoodkrivanje in odstranjevanjeokuženihživalitercepljenje zdravihdomačihživali.Laboratorijimora- joupoštevativarnostneukrepe,primožni 163Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: izpostavljenostiaerosolubrucelevlaborato- rijupajepriporočenazaščitazdoksicikli- nominrifampinomalisciprofloksacinom (14). ZAKLJUČeK Brucelozajezoonoza,kišeniizgubilana pomenu.Zaradipestrekliničneslikeje veli- kokratmožnavdiferencialnidiagnozi,ven- darnanjopogostopozabimo,sajjevnaših krajihredka.Zelopomembnisoepidemio- loškipodatki,kipajihmoramoaktivnoiska- ti.Nasplošnojeprognozabrucelozedobra, zdravljenjepajeresdolgotrajno. LiterAtUrA 1. Pi kelj Peč nik A. Bru ce lo za (mal teš ka mrz li ca, Ban go va bo le zen). In: To ma žič J, Str le F, eds. In fek cij ske bo lezni. Ljub lja na: Zdru že nje za in fek to lo gi jo, Slo ven sko zdrav niš ko druš tvo; 2017. p. 514–5. 2. Pap pas G, Pa pa di mi tri ou P, Akri ti dis N, et al. The new glo bal map of hu man bru cel lo sis. Lan cet In fect Dis. 2006; 6 (2): 91–9. 3. Eu ro pean Cen tre for Di sea se Pre ven tion and Con trol. Bru cel lo sis. In: ECDC. An nual epi de mio lo gi cal re port for 2016 [in ter net]. Stock holm: ECDC; 2018 [ci ti ra no 2020 Feb 3]. Do seg lji vo na: https://www.ecdc.europa.eu/en/ publications-data/brucellosis-annual-epidemiological-report-2016 4. Cen ters for Di sea se Con trol and Pre ven tion (CDC). La bo ra tory-ac qui red bru cel lo sis—In dia na and Min ne so ta, 2006. MMWR Morb Mor tal Wkly Rep 2008; 57 (2): 39–42. 5. Trax ler RM, Leh man MW, Bos ser man EA, et al. A li te ra tu re re view of la bo ra tory-ac qui red bru cel lo sis. Clin Micro - biol. 2013; 51 (9): 3055–62. 6. Shar da DC, Lu ba ni M. A study of bru cel lo sis in child hood. Clin Pe dia tr. 1986; 25 (10): 492–5. 7. Cor bel MJ, Food and Agri cul tu re Or ga ni za tion of the Uni ted Na tions, World Health Or ga ni za tion & World Or - ga ni sa tion for Ani mal Health. Bru cel lo sis in hu mans and ani mals [in ter net]. World Health Or ga ni za tion; 2006 [ci ti ra no 2020 Feb 3]. Do seg lji vo na: https://apps.who.int/iris/handle/10665/43597 8. Fran co MP, Mul der M, Gil man RH, et al. Hu man bru cel lo sis. Lan cet In fect Dis. 2007; 7 (12): 775–86. 9. al-Eis sa YA, Kam bal AM, al-Nas ser MN, et al. Child hood bru cel lo sis: A study of 102 ca ses. Pe dia tr In fect Dis J. 1990; 9 (2): 74–9. 10. Qu ei po-Or tu no MI, Col me ne ro JD, Bae za G, et al. Com pa ri son bet ween Light Cycler Real-Time Poly me ra se Chain Reac tion (PCR) as say with se rum and PCR-enzy me-lin ked im mu no sor bent as say with who le blood sam ples for the diag no sis of hu man bru cel lo sis. Clin In fect Dis. 2005; 40 (2): 260–4. 11. Tuon FF, Cerc hia ri N, Ce qui nel JC, et al. Gui de li nes for the ma na ge ment of hu man bru cel lo sis in the Sta te of Pa raná, Bra zil. Rev Soc Bras Med Trop 2017; 50 (4): 458–64. 12. Kul kar ni SK, Bhai rap pa S, Ran gan K P B. A tale of four val ves: Out co me of Bru cel la en do car di tis: A case series. Eur Heart J Case Rep. 2019; 3 (2): ytz035. 13. Fa ta ni DF, Al sa noo si WA, Ba da wi MA, et al. Cef tria xo ne use in bru cel lo sis: A case se ries. IDC ases. 2019; 18: e00633. 14. Cen ters for Di sea se Con trol and Pre ven tion (CDC). Bru cel lo sis re fe ren ce gui de: Ex po su res, te sting, and prevention [in ter net]. 2017 [ci ti ra no 2020 Feb 3]. Do seg lji vo na: https://www.cdc.gov/brucellosis/pdf/brucellosi- reference-guide.pdf 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 163 Reference: 1. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et. al.; for the KEYNO- TE-189 investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non– small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078–2092. 2. Keytruda EU SmPC 3. Hamid O, Robert C, Daud A, et. al. 5-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNO- TE-001. Annals of Oncology 2019; 30: 582-588. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih zna- čilnosti zdravila! Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Ime zdravila: KEYTRU- DA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indi- cirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) mela- noma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odra- slih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdrav- ljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkino- vim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) in zdravljenje z brentuksimabom vedotinom (BV) nista bila uspešna, in odraslih bolnikov, ki za presaditev niso primerni, zdravljenje z BV pa pri njih ni bilo uspeš- no; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, pred- hodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovale- ga ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravlje- njem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino. Zdravilo KEYTRU- DA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5- uorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombi- naciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo lini- jo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1 pri bol- nikih z NSCLC, urotelijskim rakom ali HNSCC: Pri bolnikih z NSCLC je priporočljivo opraviti testiranje izraženosti PD-L1 tumorja z validirano preiskavo. Bolnike s HNSCC ali predhodno nezdravljenim urotelijskim rakom je treba za zdravljenje izbrati na podlagi izraženosti PD-L1, potrjene z validirano preiskavo. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minu- tah. Priporočeni odmerek za kombinirano zdravljenje je 200 mg na 3 tedne, apli- ciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzet- ke glavnih značilnosti sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kom- biniranega zdravljenja skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je tre- ba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksi- tiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prila- goditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Za primere, kjer je treba zdravljenje zadržati, dokler se neželeni učinki ne zmanjšajo na stopnjo 0-1 in kadar je treba zdravilo KEYTRUDA trajno ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavi- li imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Veči- na imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več or- ganskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je tre- ba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pem- brolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo pove- zanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in ana laksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodina- mično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih ne- želenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično pro lakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontra- cepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembro- lizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 5.884 bolnikih z napredovalim melanomom, kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III (adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim rakom ali HNSCC s štirimi odmerki (2 mg/kg na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 7,3 mesece (v razponu od 1 dneva do 31 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom so bili utrujenost (32 %), navzea (20 %) in diareja (20 %). Veči- na poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombi- niranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 1.067 bolnikih NSCLC ali HNSCC, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg ali 10 mg/kg na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši ne- želeni učinki naslednji: anemija (50 %), navzea (50 %), utrujenost (37 %), zaprtost (35%), diareja (30 %), nevtropenija (30 %), zmanjšanje apetita (28 %) in bruhanje (25 %). Pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom je pri bolnikih z NSCLC pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje znašala 67 %, pri zdravljenju samo s kemoterapijo pa 66 %, pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom pri bolnikih s HNSCC 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksi- mabom 84 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom so ocenili v klinični študiji pri 429 bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic, ki so preje- mali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne in 5 mg aksitiniba dvakrat na dan. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (54 %), hipertenzi- ja (45 %), utrujenost (38 %), hipotiroidizem (35 %), zmanjšan apetit (30 %), sin- drom palmarno-plantarne eritrodisestezije (28 %), navzea (28 %), zvišanje vred- nosti ALT (27 %), zvišanje vrednosti AST (26 %), disfonija (25 %), kašelj (21 %) in zaprtost (21 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je bila med kombi- niranim zdravljenjem s pembrolizumabom 76 % in pri zdravljenju s sunitinibom samim 71 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Pov- zetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpiso- vanje in izdaja zdravila je samo na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišni- cah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V. , Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska. Datum zadnje revizije bese- dila: 14. november 2019. Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50 Vse pravice pridržane Pripravljeno v Sloveniji, februar 2020; SI-KEY-00082 EXP: 02/2022 Samo za strokovno javnost. H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. (pembrolizumab, MSD)Pomaga spreminjati pričakovanja o preživetju  pri metastatskem NSCLC *,1,2  in napredovalem melanomu3 *NSCLC – non-small cell lung cancer 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 164 Kat ja Mo hor čič1 epi de mio lo gi ja in diag no sti ka pljuč ne ga raka EpidemiologyandDiagnosticsofLungCancer iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: rak pljuč, in ci den ca, umr lji vost, de jav ni ki tve ga nja, pre se ja nje, simp to mi, diag no stič - ni po stop ki Rakpljučmedrakiposvetuševednoveljazavodilnivzrokobolevnostiinumrljivosti, sajletnozboliinumreskorajdvamilijonaljudi.Kajenjejevodilnidejavniktveganjain jevzrokza80–85%vsehpljučnihrakov.Ostalidejavnikitveganjasookoljskidejavniki, škodljivostinadelovnemmestu,nekaterespremljajočeboleznipljučtergenetskidejav- niki.PresejalniprogramzapljučnegarakavSlovenijišeninavoljo.Bolnikessumom napljučnegarakajetrebačimprejnapotitikpulmologuvusposobljendiagnostičnicenter, kiizvajatakoslikovnokottudiinvazivnopljučnodiagnostiko,daseizognemonepotreb- nemuinpogostozabolnikaškodljivemuponavljanjupreiskav.Najpogostejšisimptomi rakapljučsokašelj,hujšanje,težkasapa,bolečinavprsihaliramenu,hemoptiza,boleči- nevkosteh,betičastiprsti,vročina,utrujenostinsopogostoznaknapredovalebolezni. Namendiagnostikejeopredelitevobsegarakavebolezni,vrstebolezniintudisposobno- stibolnikazapredvidenozdravljenje.SlikovnadiagnostikaobsegaRTGpljuč,CTprsne- gakoša,trebuhainglaveterpozitronskoemisijskotomografijocelegatelesaz18F-fluor- deoksiglukozovprimerupotencialnoozdravljivebolezni.Zinvazivnimipreiskavamiželimo pridobitidovoljtumorskegatkivazanatančnopatološkoopredelitevbolezni.Najpogo- stejšeinvazivnepreiskavesobronhoskopija,perkutanapunkcijatumorjapodkontrolo CTaliUZinpunkcijazasevkov.Obsegdiagnostičnihpostopkovinzdravljenjamorabiti bol- nikuindividualnoprilagojeninvskladuznjegovimfunkcionalnimstanjemzmogljivosti. ABStrAct KEY WORDS: lung can cer, in ci den ce, mor ta lity, risk fac tors, scree ning, symptoms, diag no stic pro ce du res Lungcancerisstilltheleadingcauseofcancer-relatedmorbidityandmortalityacross theworldwithalmosttwomillionnewcasesanddeathseveryyear.Smokingisthelea- dingriskfactorandcausesaround80–85% ofalllungcancers.Otherriskfactorsareex- posuretoenvironmentalandoccupationalfactors,someunderlyingpulmonarydiseases, andgeneticfactors.AscreeningprogramforlungcancerisnotyetavailableinSlove- nia.Toavoidtherepetitionofinvestigations,patientswithsuspectedlungcancershould bereferredtoapulmonologistinaqualifieddiagnosticcentreassoonaspossible,whe- rebothimagingandinvasivepulmonarydiagnosticproceduresareperformed.Themost commonsymptomsoflungcancerarecough,weightloss,shortnessofbreath,chestor 1 Kat ja Mo hor čič, dr. med., Eno ta za in ter ni stič no on ko lo gi jo, Uni ver zi tet na kli ni ka za pljuč ne bo lez ni in aler gi jo Gol nik, Gol nik 36, 4204 Gol nik; katja.mohorcic@klinika-golnik.si 165Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 165–70 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 165 VSlovenijipredstavlja11,9%vsehrakovpri moškihin8,6%priženskah.Incidencaše vednonaraščapredvsemnaračunžensk(za približno5%letno),medtemkosejeprimoš- kihodsredine90.letprejšnjegastoletjaus- talila(napribližno90primerovboleznina 100.000prebivalcev).Vletu2016jezaradi rakapljučzbolelo1.517bolnikovinumrlo skorajenakoštevilobolnikov(1.206),sajje ševednopripribližnopolovicibolnikovbo- lezenodkritavneozdravljivifazi.Bolnikiso obdiagnozipogostovpreslabikožizakakr- šnokolionkološkozdravljenje.Vletu2016 takoskoraj30%novoodkritihbolnikovni prejelonobeneodoblikonkološkegazdrav- ljenja.Kirurškozdravljenjejeprejeloprib- ližno22%,sistemskozdravljenje31%inob- sevanje43%bolnikov. Pljučnirakjeedenizmedrakovznaj- slabšoprognozo.Petletnopreživetjebolni- kovjenajboljodvisnoodstadijabolezniob diagnozi. Preživetje se z razvojemnovih zdravilpočasi,avztrajnopovečuje.Petlet- nopreživetjevsehbolnikov,kisovSloveniji zarakompljučzbolelivobdobju2012–2016, jebilo15,4%,bolnicpa22%(3).Edinikli- ničniregisterbolnikovzrakompljučvSlo- venijidelujevokviruBolnišniceGolnikže od leta 2010. Zbira podatke za bolnike, diagnosticiraneinzdravljenevBolnišnici Golnik,karpapredstavljakarpribližno po- lovicovsehslovenskihbolnikovzrakom pljuč(4, 5). 166 Kat ja Mo hor čič epi de mio lo gi ja in diag no sti ka pljuč ne ga raka shoulderpain,hemoptysis,bonepain,nailclubbing,feverandfatigue,andareusually asignofanadvanceddisease.Thepurposeofdiagnosticsistoidentifytheextentofthe cancerdisease,typeofcancerandalsothepatient’sabilityfordiagnosticproceduresand treatmentoflungcancer.ImagingdiagnosticproceduresincludeX-ray,computedtomo- graphyofthethorax,abdomenandbrain,andwholebody18F-fluorodeoxsyglucosepo- sitron emissiontomographyincaseofapotentiallycurabledisease.Withinvasivediagnostic proceduresenoughtumourtissueshouldbeobtainedtosetanaccuratepathological diag- nosis.Themostcommoninvasiveproceduresarebronchoscopyandtransthoraciccom- putertomographyorultrasoundguidedneedlebiopsyofthetumourormetastaticsites. Theextentofdiagnosticsandtreatmentshouldbeindividuallyadjustedandinaccor- dancewiththepatient’sfunctionalcapacity. Uvod Kljubhitremunapredkuvdiagnostiki in zdravljenjurakpljučševednoveljazavo- dilnivzrokobolevnostiinumrljivostizaradi rakaposvetu.Vprispevkubodopredstav- ljeninajnovejšiepidemiološkipodatkiglede rakapljučvsvetuinvSloveniji,dejavniki tveganja,simptomiinustreznidiagnostični postopkiteševednozelozahrbtnebolezni. epi de mio lo gi ja raka pljuč Nasvetuzarakompljučletnozboliokrog 2,1milijonaljudiinskorajtolikojihzara- diteboleznitudiumre(1,8milijona)(1, 2). Slovenijasegledenaincidencoinumrlji- vostuvrščavsredinoevropskelestvice.In- cidenca inumrljivost za rakompljučsta tesnopovezanizvzorcemkajenja;večkot jekadilcev,večjepljučnegaraka.Inciden- carakasepovišazzamikomnekajdeset- letij za pojavom škodljivega dejavnika. Vrazvitihdržavahjebilaprevalencakadil- cevnajvišjavletih1940–1950,vrhinciden- cerakapljučpasejepojavilpoletu1970. Deležkadilcevsetipičnonajprejpovišapri moškihinšelenatopriženskah.Spojavom uspešnihprotikadilskihprogramovvraz- vitihdržavahseincidencainumrljivostže počasizmanjšujeta(2). PozadnjihpodatkihRegistrarakaRepub- likeSlovenijezaleto2016jerakpljučvSlo- venijinatretjemmestupopogostostiinna prvemmestupovzrokusmrtizaradiraka. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 166 de jav ni ki tve ga nja za raz voj raka pljuč Najpomembnejšidejavniktveganjazaraz- vojrakapljučostajakajenjecigaret.Vciga- retnemdimusonašli55potencialnihkar- cinogenihsnovi.Kajenjejevzrokza80–85% vsehpljučnihrakovinkadilciimajood10- do30-kratpovečanotveganjezarazvoj raka pljučvprimerjaviznekadilci(odvisnood številapokajenihcigaret,letkajenja,starosti obpričetkukajenja).Boljogroženizaraz- vojrakapljučsotudikadilcicigarinpasivni kadilci(2, 6).Elektronskecigarete(t. i.e-ci- garete)sonatrgupremaločasa,dabibila lahko dokazana povezava z rakom pljuč. Vendartudielektronskecigaretevsebuje- jofineoz.ultrafinedelce,škodljivekovine, kancerogenesnoviincitotoksine,kilahko povzročajooksidativnistresinvnetjenapo- dobennačinkotobičajnecigarete (7). Ostalidejavnikitveganjasopovezani zbolnikovimbivalnimindelovnimokoljem. Pomembnastaizpostavljenostradonuter onesnaženemuzrakuzaradikurjenjaraz- ličnihgoriv(2, 6).Danessemedzanesljivo rakotvornezapljučnegarakauvršča11po- klicevalidelovnihprocesovin18nadelov- nihmestihprisotnihsnovi –polegžezgoraj navedenihmedpomembnejšespadajoše: azbest,kremenčevprah,arzeninpoliciklični ogljikovodiki.Njihoveučinkepomnožiso- časnokajenje (8).Boljogroženizarazvoj pljučnegarakasotudibolnikiznekateri- miboleznimipljuč,kotsokroničnaobstruk- tivnapljučnabolezen(KOPB)inprebolela pljučnatuberkuloza(2, 6).Kzbolevanjupo- membnoprispevajotudigenetskidejavni- ki,sajimajonekadilci,kizbolijozapljučnim rakom,tipičnodrugačenmolekularnipro- filtumorjev(2, 6, 8). diag no stič ni po stop ki pri od kri va nju raka pljuč Diagnostičnaobravnavabolnikassumom narakapljučmorabitihitra,učinkovitain varna,znagnjenjemkčimmanjšemušte- viluinvazivnihposegov.Zatojeobsumu potrebnanapotitevkpulmologuvusposob- ljendiagnostičnicenter,kiizvajatakosli- kovno in invazivno pljučno diagnostiko. Zdiagnostikoželimočimprejopredelitiob- segrakavebolezni(zamejitevboleznivpo- dročnihbezgavkahalioddaljenihorganih), vrstobolezni(cito-/histološkitipraka)ter sposobnostbolnikazapredvidenozdravlje- nje(8). Presejanjerakapljuč Zaosebezvisokimtveganjemzapljučne- garakagledenaepidemiološkepodatkese popriporočilihnekaterihtujihzdruženjpri- poročavključitevvprogramepresejanja,če sotidostopni.Dvevelikiraziskavioz.pre- sejalnaprogramarakapljuč(ameriškara- ziskavaNationalLungScreeningTrial – NLST in nizozemsko-belgijski program NELSON)stadosedajžepotrdilizmanj- šanjeumrljivostizaradirakapljučpribol- nikih, vključenih v programe: ameriška raziskavaza20%,programNELSONpa gledenapreliminarnepodatkeza26%pri moškihinkarza39%priženskah(9, 10). VSloveniji presejanjerakapljučzazdajše ninavoljo. Simptomirakapljuč Četrtina bolnikov je asimptomatskih ob diagnozi,rakjenajdennaključnoinobičaj- noimajotibolnikinižjizačetnistadijbo- lezni.Simptomisoponavadiznakženapre- dovalebolezniinsoposledicalokalnerasti tumorja,vraščanjavsosednjestrukture,od- daljenih metastaz ali paraneoplastičnih sindromov. Rak pljuč lahko metastazira vkaterikoliorgan,najpogostejšamestaza- sevanjasopljuča,medpljučnebezgavke,je- tra, kosti, možgani in nadledvični žlezi. Najpogostejšisimptomiso:kašelj,hujšanje, težkasapa,bolečinavprsihaliramenu,he- moptiza,bolečinevkosteh,betičastiprsti, vročina, utrujenost (11). Ostali značilni simptomiinznakisošesindromzgornje votlevene,povečanebezgavke,stridor, hri- pavostindisfagija(12). 167Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 167 Slikovnepreiskave Bolnikezzgorajomenjenimisimptomije trebavpetihdnehnapotitinaRTGpljuč vdvehprojekcijahinvprimerupatološke- gaizvidaoz.čekljubnormalnemuizvidu ostaja visok sum na raka pljuč, bolnika napotitivustrezencenternadiagnostiko. Takojpanapotimobolnikassindromom zgornjevotlevene,znanovonastalohri- pavostjoalisHornerjevimsindromom.Od ostalihslikovnihpreiskavpridejovpoštev CTprsnegakošanativnoaliskontrastom. Vkolikortapotrdisumljivespremembeza pljučnegaraka,znamenomzamejitvebolez- nirazširimopreiskavošenaCTtrebuhain CTglave(alivčasihMRImožganov).Pozi- tronskoemisijskotomografijoz18F-fluor- deoksiglukozo (18F-FDG PET CT) celega telesapotrebujejovsibolniki,prikaterihje bolezenpotencialnomožnopozdravitira- dikalno.Spomočjotehzamejitvenihslikov- nihpreiskavdoločimoTNM-stadijbolezni (8, 13). Invazivnepreiskave Cito-alihistološkopotrditevinopredelitev tumorjaopravimozinvazivnimipreiskava- mi.Najpogostejeuporabljamobronhosko- pijozupogljivimbronhoskopomalivpri- meru,dagrezabronhoskopunedostopne lezije,perkutanopunkcijopodkontroloCT aliUZ.Slikovnediagnostičnepreiskaveza zamejitevrakavmediastinalnihbezgavkah nisodovoljzanesljive,zatoprioperabilnem rakuoz.lokoregionalnonapredovalemraku napravimosistematičnovzorčenjemedia- stinalnih bezgavk s pomočjo endobron- hialnegaUZ(EBUZ).Prirazsejanibolezni punktiramonajlažjedostopnolezijo(npr. plevralniizliv,podkožnametastaza,perifer- nabezgavka)(8, 13). Patološkaopredelitev Kerstanačinzdravljenjatertudipreživet- jebolnika,predvsemprirazsejanibolezni, najboljodvisnaodpodtiparakapljuč,semo- ramozelopotruditi,dazinvazivnimiprei- skavamidobimodovoljkakovostnotkivoza natančnoanalizorakavihcelic(8, 13).Rak pljučvosnoviševednodelimonadrobno- celični in nedrobnocelični rak, najpogo- stejšapodtipanedrobnoceličnegarakapljuč staploščatoceličnikarcinominadenokar- cinom.Deležploščatoceličnihkarcinomov sevzadnjihdvajsetihletihzmanjšujenara- čunadenokarcinoma,kijesedajnajpogo- stejšaoblikapljučnegaraka,medtemkode- leždrobnoceličnegarakapljučostajaenak (15–20%).Vzrokzaporastadenokarcinoma jelahkokajenjecigaretzboljšimifiltriin manjšovsebnostjokatrana,zatokarcinoge- niprispejodoboljperifernihdelovpljuč(2). Vzadnjemdesetletjusobiliprinedrobno- celičnemrakupljučodkritištevilnimole- kularnioznačevalci –genetskespremembe nacelicah,kisonapovednibiooznačeval- cizazdravljenjerazsejaneboleznizzelo učinkovitim in varnim tarčnim zdravlje- njemzzaviralci tirozinskihkinaz.Mole- kularneoznačevalceEGFR,BRAF,ALKin ROS1patologtestirarefleksnoobdiagnozi adenokarcinoma,karcinomazadenokarci- nomskokomponentoalinedrobnocelične- gakarcinomabreznatančnejšeopredelitve. Obdiagnoziploščatoceličnegainzgorajna- vedenihkarcinomov,kisoEGFR,BRAF,ALK inROS1negativni,izvedemoimunohisto- kemično določitev statusa PD-L1, ki je pomembnazaodločitevgledezdravljenja zimunoterapijo(8, 13). Ocenabolnikovegastanjazmogljivosti Nabolnikovozmožnosttakodiagnostikekot zdravljenja raka pljuč pomembno vpliva njegovostanjezmogljivosti.Največjivpliv imajobolnikovespremljajočebolezni.Sta- njezmogljivostiocenimospomočjoosnov- nih laboratorijskih preiskav, EKG, testov pljučnefunkcije,ocenesrčno-dihalnerezer- veinzocenodelovanjasrca.Obsegtako diagnostičnihpostopkovkottudizdravljenja morabitibolnikuindividualnoprilagojen invskladuznjegovimstanjemzmogljivo- sti.Neredkosezgodi,dasobolnikivpre- 168 Kat ja Mo hor čič epi de mio lo gi ja in diag no sti ka pljuč ne ga raka 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 168 slabemstanjuzakakršnokolidiagnostiko alionkološkozdravljenje(8, 13). Predstavitevbolnikanamultidisciplinarnem konziliju Poprejemuvsehpotrebnih izvidovdiag- nostičnihpreiskavjetrebadokumentacijo predstavitimultidisciplinarnemukonziliju, kipredlagazabolnikanajustreznejšeprvo zdravljenjeraka.Zdravljenjerakapljuč in tudi prognoza sta odvisni od začetnega stadijabolezni –zgodnejšikotje,boljšaje prognoza. Možnosti zdravljenja obsegajo operacijo, obsevanje in sistemsko zdrav- ljenje. Operacija je možna pri bolnikih zomejenoaliprinekaterihzlokoregional- norazširjenoboleznijo.Namenobsevanja vzgodnejšihfazahboleznijeozdravitevali dolgotrajnazazdravitevbolezni(radikalno obsevanje),prirazsejanioblikiboleznipaga uporabljamozablaženjesimptomov(npr. obsevanjebolečihmetastaz,simptomatskih zasevkovvcentralnemživčnemsistemu).Si- stemskozdravljenjeuporabljamokotdopol- nilnozdravljenjevzgodnjihstadijihbolezni, prirazsejaniboleznipajetoedinomožno zdravljenjeznamenompodaljševanjabol- nikovegaživljenja.Največkratseteoblike zdravljenjamedsebojprepletajo(8, 13). ZAKLJUČeK Kljubhitremurazvojudiagnostikeinzdrav- ljenjarakapljuč,šeposebejrazsejaneobli- kebolezni,ostajaprognozateboleznislaba. Čeželimozajezititobolezen,moramo vpri- hodnjenašoenergijoinfinančnasredstva usmeritivpreventivoinizobrazitiljudigle- deškodljivostikajenja.Dokazanoje,daso tudipresejalniprogramizaodkrivanjeraka pljučvelikouspešnejši,čevsebujejopro- gramezaodvajanjeodkajenja.Preventiv- neaktivnostisebodotudivbodočevvečini izvajalenaprimarniravni,kjerjevlogadru- žinskegazdravnikanajpomembnejša.Obe- nempabodovordinacijenaprimarniravni še dolgo zahajali bolniki z že razvitimi tipičnimi inmanj tipičnimi simptomi in znakirakapljuč,kjerjevlogadružinskega zdravnikazelopomembnaprihitrirazpoz- naviinnapotitvivustrezendiagnostični center. 169Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 169 LiterAtUrA 1. Bray F, Fer lay J, Soer jo ma ta ram I, et al. Glo bal can cer sta ti stics 2018: GLOBOCAN es ti ma tes of in ci den ce and mor ta lity world wi de for 36 can cers in 185 coun tries. CA Can cer J Clin. 2018; 68 (6): 394–424. 2. Bar ta JA, Po well CA, Wi sni vesky JP. Glo bal epi de mio logy of lung can cer. Ann Glob Health. 2019; 85 (1): 8. 3. Rak v Slo ve ni ji 2016. Ljub lja na: On ko loš ki in šti tut Ljub lja na, Epi de mio lo gi ja in re gi ster raka, Re gi ster raka Repub - li ke Slo ve ni je, 2019. 4. Ču fer T, Ko šnik M. Kli nič ni re gi ster bol ni kov z ra kom pljuč. On ko lo gi ja. 2013; 17 (1): 8–10. 5. Po ro či lo bol ni šnič ne ga re gi stra tu mor jev pr sne ga ko ša Kli ni ke Gol nik, 2010–2017 [in ter net]. Gol nik: Kli ni ka Golnik; 2018 [ci ti ra no 2020 Jan 9]. Do seg lji vo na: https://www.klinika-golnik.si/dejavnost-klinike/onkoloska-dejavnost/ klinicni-register-bolnikov-z-rakom-pljuc 6. Mal ho tra J, Mal vez zi M, Ne gri E, et al. Risk fac tors for lung can cer world wi de. Eur Res pir J. 2016; 48 (3): 889–902. 7. Zi darn M. Elek tron ske ci ga re te. Zbor nik se stan ka. Gol nik: Zdru že nje pnev mo lo gov Slo ve ni je, 2019. p. 25–9. 8. Boc N, Kern I, Roz man A, et al. Pri po ro či la za obrav na vo bol ni kov s pljuč nim ra kom. Ljub lja na: On ko loš ki inštitut, Slo ven sko zdrav niš ko druš tvo; 2019. 9. Na tio nal Lung Scree ning Trial Re search team, Aber le DR, Adams AM, et al. Re du ced lung-can cer mor ta lity with low-dose com pu ted to mo grap hic scree ning. N Engl J Med 2011; 365: 395. 10. De Ko ning H, Van der Aaist C, Ten Haaf K, et al. PL02.05 Ef fects of vo lu me CT lung can cer scree ning: Mortality re sults of the NELSON ran do mi sed con trol led po pu la tion ba sed trial [ab stract]. J Tho rac On col 2018; 13: S185. 11. Ost DE, Jim Yeung SC, Ta no ue LT, et al. Cli ni cal and or ga ni za tio nal fac tors in the ini tial eva lua tion of pa tients with lung can cer: Diag no sis and ma na ge ment of lung can cer, 3rd ed: Ame ri can Col le ge of Chest Physi cians evi den ce-ba sed cli ni cal prac ti ce gui de li nes. Chest. 2013; 143 (5 Suppl): e121S–e141S. 12. Del Giu di ce ME, Young SM, Vel la ET, et al. Syste ma tic re view of gui de li nes for the ma na ge ment of sus pected lung can cer in pri mary care. Can Fam Physi cian. 2014; 60 (8): e395–e404. 13. Mo hor čič K. Slo ven ska stro kov na pri po ro či la za obrav na vo bol ni kov s pljuč nim ra kom. Zbor nik se stan ka. Golnik: Zdru že nje pnev mo lo gov Slo ve ni je, 2019. p. 7–11. 170 Kat ja Mo hor čič epi de mio lo gi ja in diag no sti ka pljuč ne ga raka 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 170 Ta nja Ču fer1 no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji AdvancementsinSystemicTreatmentofLungCancerwitha Focus onImmunotherapy iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: rak pljuč, si stem sko zdrav lje nje, nova zdra vi la, tarč na te ra pi ja, imu no te ra pi ja RakpljučjeedennajpogostejšihrakovinvodilnivzroksmrtizaradirakavSlovenijiinpo svetu.Desetletjaopazovanaslaba,okoli10%petletnapreživetjasosezačelavtemdeset- letjuhitroizboljševatikotposledicauvedbetarčnegazdravljenja.Danesdosegajoprižen- skahžeokoli22%.Sistemskozdravljenjesevpletavzdravljenjevsehstadijevtakonedrob- noceličnegakotdrobnoceličnegarakapljuč.Doprelomastoletjasmoimelinavoljosamo kemoterapijo,kiimaomejendometprirakupljuč.Zuvedbotarčnegazdravljenjasosemož- nostiučinkovitegazdravljenjazačetrtinobolnikovznedrobnoceličnimrakompljučinpri- sotnimitarčamibistvenoizboljšale.Danespredstavljadoločitevtarčevprimarnemtumor- juintarčnozdravljenjesprotiEGFR/ALK/ROS1/BRAFusmerjenimizdravilistandardno zdravljenjebolnikovzrazsejanimneploščatoceličnimnedrobnoceličnimrakompljuč.Tako zdravljenibolnikiimajomožnostvečletnezazdravitve,ssrednjimicelokupnimipreživetji dovečkot80mesecev.Zuvedboimunoterapijevzdravljenjenajprejrazsejanega,natopa tudilokalnonapredovaleganedrobnoceličnegarakapljučinrazsejanegadrobnoceličnega rakapljučsoseznačilnoizboljšalemožnostizazdravitvetudipribolnikihbrezprisotnihmo- lekularnihoznačevalcev.SsamoimunoterapijopribolnikihzvisokoizraženostjoPD-L1ali skombinacijokemoterapijeinimunoterapijeprivsehostalihjemogočedosečiokoli70% enoletnihinokoli50%dvoletnihpreživetijpribolnikihzrazsejanimnedrobnoceličnimra- kompljuč.Tosopreživetjabolnikovzrazsejanimrakompljuč,kijihdozdajnismobeleži- li,inupatije,dajenekajtehbolnikovceloozdravljenih.Razvojnovihtarčnihzdravilinno- vihkombinacijzimunoterapijoternjihovauvedbavzdravljenjetudizgodnejšihstadijev pabovprihodnostišeizboljšalapreživetjeinkakovostživljenjabolnikovzrakompljuč. ABStrAct KEY WORDS: lung can cer, syste mic the rapy, no vel drugs, tar ge ted the rapy, im mu not he rapy Lungcancerisoneofthemostcommoncancersandthemostfrequentcauseofdeath duetocancerinSloveniaandworldwide.Poor5-yearsurvivalratesofapproximately10% thatwereobservedformanydecadesbegantoriseduetotheintroductionoftargetedthe- rapyintothetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancerandhavealreadyreached 1 Prof. dr. Ta nja Ču fer, dr. med., Kli nič ni od de lek za pljuč ne bo lez ni in aler gi jo, Uni ver zi tet na kli ni ka za pljuč ne bo lez ni in aler gi jo Gol nik, Gol nik 36, 4204 Gol nik; Katedra za onkologijo in radioterapijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; mailto:ta nja.cu fer @kli ni ka-gol nik.si 171Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 171–82 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 171 sijeinzazdravitevprirazsejanemRPkrat- ka,priobehrakihtrajajolenekajmesecev. Posledičnososrednjapreživetjabolnikov, zdravljenihsamosKT,slabainznašajopri razsejanemNDPRokoli12mesecev,priraz- sejanemDPRpaokolidevetmesecev(2). PomembennapredekvzdravljenjuRP je bilnarejennazačetkutegastoletjazrazpoz- navomolekularnihoznačevalcevinuvedbo tarčnega zdravljenja, usmerjenega proti temmolekularnimoznačevalcemvzdrav- ljenjerazsejanegaNDRP.Pregovornoslaba petletnapreživetjabolnikovzRP,kisose dolgadesetletjatakovsvetukotprinasgi- balaokoli10%,sosepoletu2010pričela naračunuvedbetarčnegazdravljenjaraz- sejaneboleznihitroizboljševati.Takosose petletnapreživetjabolnikovzRPzokoli 10%vobdobju2007–2011vSlovenijipri moškihdvignilana15%,priženskahpana 22%(2). Molekularnetarče,zakateresonavo- ljotarčnazdravila,soprisotnelepriokoli četrtinibolnikovzNDRP.Zatostabilaza obvladovanjeRPšetolikovečjegapomena razvojinuvedbaimunoterapije(IT)zzavi- ralcikontrolnihtočk(angl.check point in hi - 172 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji 22%inwomeninSlovenia.Systemictreatmentwithchemotherapyhasbeenincorpora- tedintothetreatmentofallstagesofbothnon-squamous-celllungcancerandsmall-cell lungcancersincethenineties.Duetolimitedefficacyofchemotherapy,theintroduction oftargetedtherapiesandimmunotherapyrevolutionisedtreatmentpossibilitiesforlung cancerpatients.Nowadays,reflextestingforEGFR/ALK/ROS1/BRAFmolecularalterations, followedbytargetedtherapyisrecommendedforallpatientswithadvancednon-squa- mous-celllungcancer.Incrediblyhighmediansurvivalratesofupto80monthscould beachievedbysubsequentuseoftargetedtherapiesinthosepatients.Withtheintroduc- tionofimmunotherapyinthetreatmentofadvancednon-squamous-celllungcancerand squamous-celllungcancer,thetreatmentpossibilitiesforpatientswithoutmoleculardri- versimprovedsustainablyaswell.Treatmentwithimmunotherapyaloneinpatientswith highPD-L1orwithacombinationofchemotherapyandimmunotherapyinallotherpa- tientsleadstounprecedentlyhigh1-yearand2-yearsurvivalratesofapprox.70%and 50%inadvancednon-squamous-celllungcancer.Whethersomeofthesepatientswilleven becuredistobeseeninthefuture.Theintroductionofnoveltargetedtherapyandim- munotherapycombinationsintoevenearlierstagesofdiseasewillfurtherimprovelong- termsurvivalratesandthequalityoflifeoflungcancerpatientsinthenearfuture. Uvod Sistemsko zdravljenje (SZ) se vklaplja vzdravljenjevsehstadijevrakapljuč(RP). Uporablja se kot dopolnilno, adjuvantno zdravljenje,poradikalnemkirurškemzdrav- ljenjuoperabilnegaRP.Skupajzobsevanjem seSZuporabljazaradikalnozdravljenjelo- kalno napredovalega RP, predstavlja pa tuditemeljnozdravljenjerazsejanegaRP. Dozačetkategastoletjajebilakemo- terapija(KT)edinosistemskozdravljenje raka(1, 2). Kemoterapijanaosnoviplatine zmanjšatveganjeponovitvebolezniinsmr- tiprioperabilnemRPinsepriporočavdo- polnilnemzdravljenjuvsehbolnikovspri- zadetimi regionalnimibezgavkami in/ali večjimitumorji,prinedrobnoceličnemraku pljuč(NDRP)inprivseh,sicerzeloredkih bolnikihzoperabilnimdrobnoceličnimra- kompljuč(DRP).DodatekKTkobsevanju zvišaverjetnostpetletnegapreživetjabol- nikov z lokalno napredovalimNDRP oz. DRPnaokoli40oz.20%.Prirazsejanibo- leznipajesKTnaosnoviplatinemogoče dosečiremisijoboleznipriokoli30%bol- nikovzNDPRinpriokoli80%bolnikov zDPR.Vendarpasosrednjatrajanjaremi- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 172 bi tors,CPI)vzdravljenjenajprejrazsejane- gaNDRP,nedavnopatudiDRP.Gledena obetavneizsledkekliničnihraziskav,vkate- rihjebiloopazovanoizrednovisoko,oko- li20%petletnopreživetjebolnikovzraz- sejanoboleznijo,boITgotovošedodatno izboljšalapreživetjeinkakovostživljenja bolnikovzrazsejanimRP(3). tArČno ZdrAvLJenJe rAKA PLJUČ Novemetodologijemolekularnebiologije, kotsosekvenciranjecelotnegagenomaraka, multiplogenotipiziranje,sekvenciranje nove generacije(angl.next-ge ne ra tion se quen cing, NGS),soomogočileboljšorazpoznavobio- logijeinmolekularnegenetikeRPterraz- vojtarčnihzdravil.Danespoznamožesko- rajdesetmolekularnihtarčRP,zakatere so natržiščualipavzadnjihfazahrazvoja tarčnazdravila,t. i.zaviralcitirozinkinaze (angl.thyro sin ki na se in hi bi tors, TKI),kiso predstavljenivtabeli1. Molekularnetarče,zakatereimamona voljotarčnazdravila,sovvelikivečinipri- sotnelepribolnikihzneploščatoceličnim NDRP. Molekularni označevalci so bili 173Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ta be la 1. Mo le ku lar ni oz na če val ci ne drob no ce lič ne ga raka pljuč in tarč no zdrav lje nje. NDRP – ne drob noce - lič ni rak pljuč, DRP – drob no ce lič ni rak pljuč, EGFR – re cep tor za epi der mal ni rast ni de jav nik (angl. epi dermal growth fac tor), ALK – ki na za ana pla stič ne ga lim fo ma (angl. ana pla stic lympho ma ki na se). Gen ska ne ploš ča to ce lič ni Ploš ča to ce lič ni Stan dard na tarč na Zdra vi la spre mem ba ndrP drP zdra vi la v raz vo ju ObveznotestiranjeprineploščatoceličnemNDRP Mu ta ci je EGFR 10–20 % < 1 % ge fi ti nib er lo ti nib afa ti nib osi mer ti nib da ko mi ti nib Pre raz po re di tve ALK 5 % < 1 % kri zo ti nib ce ri ti nib afa ti nib bri ga ti nib lor la ti nib Pre raz po re di tve ROS1 1–2 % 0 % kri zo ti nib ce ri ti nib lor la ti nib Mu ta ci je BRAF < 5 % 0 % da bra fe nib + ve mu ra fe nib tra me ti nib Testiranjezazdajniobvezno pre raz po re di tve RET 1–2 % 0 % pral se ti nib sel per ka ti nib fu zi je NTRK < 1 % 0 % la ro trek ti nib en trek ti nib mu ta ci je MET < 5 % < 5 % kri zo ti nib kap ma ti nib ka bo zan ti nib mu ta ci je HER2 < 5 % 0 % TDM1 afa ti nib po zio ti nib DS-8201a mu ta ci je KRAS 15–35 % < 5 % AMG 510 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 173 ugotovljenipriploščatoceličnemNDRPin priDRP,vendarzanjezazdajnimamoučin- kovitih zdravil. V vsakodnevni praksi se trenutnopriporočarutinskotestiranjena mutacijegenazareceptorzaepitelijski rast- nidejavnik(angl.epit he lial growth fac tor re - cep tor, EGFR),prerazporeditvegenazakina- zoanaplastičnegalimfoma(angl.ana pla stic lympho ma ki na se, ALK), prerazporeditve ROS1 inmutacijeBRAF prirazsejanemne- ploščatoceličnemNDRP(4). Zatetarčeso namrečdanesnavoljoinvrutinskiupora- bitarčnazdravila.Medzdravljenjemsemo- lekularnetarčelahkospreminjajo,zatose priporočaponovnodoločanjetarč,kiomo- gočajot. i.personaliziranozdravljenjevsa- kegaposameznegabolnika.Kerjedostop dotumorskegatkivapribolnikihzRPpo- gostotežak, jepomembenpodatek,da je mogočevečinomolekularnihoznačevalcev določititudivtumorskiDNA,krožeči vkrvi, zapridobitevkaterejepotrebensamopre- prostodvzemkrviizperifernevene. Metodedoločanjaposameznihmoleku- larnihoznačevalcevsorazlične,odmetode verižnereakcijespolimerazo,doimunohi- stokemijskihmetodaliin situ hibridizaci- je.Vprimerudoločanjavečmolekularnih označevalcevjenajustreznejšaintudice- novnougodnametodadoločanjaNGS.Po- membnopajevedeti,dajeetičnosprejem- ljivoinsmiselnodoločanjesamotistihmo- lekularnih označevalcev, za katere lahko individualnemubolnikuvprimerupozitiv- negarezultatatudiponudimotarčnozdravi- lo.Pravtakojepomembno,dasedoločanje lahkoizvajasamovizurjeneminakrediti- ranemlaboratoriju,kijevključenvmedla- boratorijskinadzorkakovostidela.Tarčno zdravljenjebrezdobroinzanesljivodolo- čenetarčejezadetekvprazno. tarč no zdrav lje nje raz se ja ne ga ne drob no ce lič ne ga raka pljuč Prvimejnikvrazvojutarčnegazdravljenja RP je bilo odkritje aktivirajočih mutacij EGFR,kisovnašipopulacijiprisotnepri okoli10–15%bolnikovzNDRP.Pogostej- šesoprižleznemraku,nekadilcihinžen- skah.Njihovemuodkritjujeleta2004hitro sledilapotrditevnjihovenespornenapoved- nevrednostizaodgovornaprotiEGFRus- merjenatarčnazdravila(EGFRTKI).Prva velikaprospektivnakliničnaraziskavaučin- kovitostiEGFRTKIgefitinibaprotiKTje pokazalaznačilnoboljšiodgovor(71%pro- ti47%)terznačilnodaljšisrednjičasdona- predovanja bolezni v prid gefitiniba (9,5 mesecevproti6,3mesecev)indotakratše nikoliopažena,neverjetnodolgasrednjace- 174 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji ta be la 2. Od go vor na zdrav lje nje, sred nji čas do na pre do va nja bo lez ni in sred nje ce lo kup no pre ži vet je bolni - kov z EGFR-mu ti ra nim ne drob no ce lič nim ra kom pljuč v pros pek tiv nih kli nič nih ra zi ska vah. ČNB – sred nji čas do na pre do va nja bo lez ni, CP – ce lo kup no pre ži vet je. ra zi ska va tarč no zdra vi lo od go vor (%) ČnB cP IPASS ge fi ti nib 71 9,5 21,6 NEJ002 ge fi ti nib 74 10,8 27,7 WJOTG ge fi ti nib 62 9,2 35,5 EURTAC er lo ti nib 58 9,7 19,3 OPTIMAL er lo ti nib 83 13,1 22,7 LUX-Lung 6 afa ti nib 67 11,0 22,1 LUX-Lung 7 afa ti nib 75 11,0 27,9 ARCHER-1050 da ko mi ti nib 75 14,7 27,9 FLAURA osi mer ti nib 80 18,9 38,6 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 174 lokupnapreživetjabolnikovzrazsejanim NDRP(21,6mesecevproti21,9mesecev)(5). Vtejraziskavijebilojasnopotrjeno,da bolnikizEGFR-negativnimNDRPnimajo dobrobitiodEGFRTKI,ampakceloškodo, indapribolnikihbrezprisotnemolekular- netarčetarčnozdravljenjenimamesta. Tako jebilpostavljenstandarddoločanjamole- kularnihoznačevalcevintarčnegazdravlje- nja.Kasnejeješešestpodobnihraziskav enoznačnopotrdiloznačilnodobrobitEGFR TKI,gefitiniba,erlotinibainafatinibaproti kemoterapijivprvilinijizdravljenjaEGFR- -pozitivnegaNDRP(6). ZdravljenjezEGFR TKI(erlotinib,gefitinib,afatinib)vodivre- misijo pri kar okoli 80% teh bolnikov, srednjičasdonapredovanjabolezniznaša 9–13mesecev,srednjapreživetjapaokoli 30mesecev,kotjepredstavljenotudivta- beli2.Tosopreživetja,kijihpreddobotarč- negazdravljenjaprirazsejanemRPnikoli nismomoglidoseči.Posameznibolnikiso vremisijitudipovečlet. KljubizredniučinkovitostiEGFRTKIpa setakokotprizdravljenjukateregakoliraz- sejanegarakastarčnimizdravili tudina EGFRTKIvednopodoločenemčasupoja- virezistencanazdravilo.Pripolovicibol- nikovgrezarazvojdoločenerezistenčne mutacijeEGFR,imenovaneT790M.Nato mutacijoježerazvitoprotiEGFRusmerje- notarčnozdravilonovegeneracije,osimer- tinib,nakateroponovnoodgovoriokoli 70% bolnikov vtrajanjuremisijeokoli10me- secevinbolnikomponovnopodaljšaživlje- nje(6). Opazovalneraziskavevsakodnevne praksekažejonavečkot3,5-letnosrednje preživetjeEGFR-mutiranihbolnikovzraz- sejanimNDRP,zdravljenihnajprejzafati- nibom in nato osimertinibom (7). Druge možnosti,kijihimamodanesnavoljoza še učinkovitejšezdravljenjebolnikovzEGFR- pozitivnimNDRP,sokombinacijeEGFRTKI sKTaliantiangiogenimizdravili,kipaso boljtoksičneodsamoEGFRTKI,vodijovše daljšeremisije.Drugaobetavnamožnostje uporabazdravilanovegeneracijeosimer- tinibatakojvprvemzdravljenju.Osimer- tinibsejevraziskaviFLAURAizkazalza učinkovitejšegaodzdravilprvegeneraci- je(gefitinibalierlotinib)vprvilinijizdrav- ljenja, vodil je v značilno daljše srednje celokupnopreživetje,kijeznašalokar38,6 mesecev.DodatnaprednostEGFRTKInove generacije je boljši prehod preko krvno- -možganskepregradeinnjihovboljšiučinek nazasevkevosrednjemživčnemsistemu (OŽS).TisopriEGFR-pozitivnemNDRPpo- gostiinsemedboleznijorazvijejoprioko- lipolovicibolnikov(8). Drugi mejnik v tarčnem zdravljenju NDRPpredstavljajoprerazporeditveALK, kisobileodkriteleta2007insosekmalu izkazalekotdobratarčazaprotiALKusmer- jenimTKI.PrerazporeditveALK soprisot- nepriokoli5%bolnikovzNDRP,ponovno najpogostejepribolnikihzžleznimrakom, nekadilcihterprimlajšihbolnikih.Potekbo- leznijenavadnozelohiter.Pogostajepri- zadetost plevre in perikarda z izlivi ter zasevkivOŽS.Vletihsobilarazvitašte- vilna,protiALKusmerjenazdravila,kotso krizotinib,ceritinib,alektinib,brigatinibin lorlatinib.ZALKTKIjemogočedosečire- misijopriokoli70–90%bolnikovzrazse- janimALK-pozitivnimNDRPvtrajanjudo 34mesecev(6, 8). ProtiALKusmerjenazdravilanovejše generacije,kotstaalektinibinbrigatinib, seponovnokažetazaučinkovitejšaodzdra- vilprvegeneracijeinjenjunauporaba smo- trnaževprvemreduzdravljenja(8). Pred- vsemsozdravilanovegeneracijeučinko- vitejšaprizasevkihvOŽS,kisopriALK- -pozitivnemrakušepogostejšikotpriEGFR- -pozitivnem.Kotnavsakotarčnozdravljenje setudinaALKTKIsčasomarazvijeodpor- nost.Kerjeprivečkotpolovicibolnikovta odpornostševednovezananaspremembe ALK,tokratmutacijeALK,jepomembno,da imamonavoljovečprotiALKusmerjenih zdravil,kijihuporabimovzaporedju.Ne- kateraopažanjakažejonato,dasodoločena protiALKusmerjenazdravilaučinkovitejša 175Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 175 prirazvojudoločenihmutacijALK.Vendar papodatkinisoenoznačniinrutinskodo- ločanjetehmutacijzaizborzaporednega zdravljenjazazdajnipriporočeno.Izsled- kiopazovalnihraziskavkažejo,dajeproti ALK usmerjeno zdravljenje razsejanega NDRPenonajučinkovitejšihtarčnihzdrav- ljenjrakadanes,karjepredstavljenovta- beli3.ZzaporednimzdravljenjemzvečALK TKI je mogoče doseči neverjetno dolga srednja preživetja bolnikov, zdravljenih vvsakodnevnipraksi,tudidosedemlet(10). Bolniki z ALK-pozitivnim NDRP lahko kljub razsejanibolezni kakovostno živijo tudidesetalivečlet,samočeimajodostop dovečlinijzdravljenjazALKTKI. PolegmutacijEGFR inprerazporeditev ALK imamodanesšedvamolekularnaoz- načevalca,kistavodilnaonkogenaNDRP. Tudiprotinjimaimamožerazvitatarčna zdravila.TosoprerazporeditveROS1 inmu- tacijeBRAF (4, 8). PrerazporeditveROS1 so prisotnepridobremodstotkubolnikov zne- ploščatoceličnimNDRP,kizelodobroodgo- vorijonazdravljenje(80%deležodgovorov) starčnimzdravilomkrizotinibom,kipoleg ALKinhibirajotudiROS1.Prihajajopaše novaprotiROS1usmerjenazdravila,kotso ceritinib,lorlatinibinentrektinib.Mutaci- jeBRAF soprisotnepriokoli3%bolnikov NDRPintarčnozdravljenjeskombinacijo dabrafenibaintrametiniba,nakateroodgo- 176 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji voriokoli70%bolnikovvtrajanjuokolide- setmesecev(8). ZdravljenjesprotiEGFR,ALK,ROS1in BRAFusmerjenimitarčnimizdravilipred- stavljadanesstandardnozdravljenjeprvega redaprivsehbolnikihzrazsejanimNDRP sprisotnotarčo(4). Proučujejopaseštevilni drugivodilnionkogeniNDRPinprotinjim usmerjena tarčna zdravila, kot so RET, NTRK,MET,HER2 inPIK3CA.Nekatera protiNTRKinRETprerazporeditvamus- merjenazdravilasopraktičnotikpredru- tinskouporaboprirazsejanemRP(8). tarč no zdrav lje nje ome je ne ga nedrobnoceličnega raka pljuč KljubizrednohitriuvedbiprotiEGFR/ALK/ ROS1/BRAF usmerjenih tarčnih zdravil vzdravljenjerazsejanegaNDRPpazazdaj še nimamo podatkov o učinkovitosti in varnostitarčnihzdravilprioperabilnemali lokalnonapredovalemNDRP.Edenodraz- logovjevtem,daraziskavedopolnilnega zdravljenjarakazahtevajodolgotrajnaopa- zovanja.Žalpajerazlogtudineustreznona- črtovanjeraziskavdopolnilnegatarčnega zdravljenjaNDRP.Karnekajraziskavjebilo narejenihnaslaboopredeljenipopulaciji bolnikovtakogledemutacijEGFRkottudi stadija bolezni. Poleg tegani bila vedno vključena dopolnilna KT, ki je dokazano učinkovitaprioperabilnemNDRP.Boljena- ta be la 3. Za po red no zdrav lje nje z več redi in hi bi tor jev ti ro zin ki na ze pro ti re cep tor ju za epi der mal ni rastni de jav nik ali ki na zi ana pla stič ne ga lim fo ma. Po dat ki iz vsa kod nev ne prak se. EGFR – re cep tor za epi der malni rast ni de jav nik (angl. epi der mal growth fac tor re cep tor), ALK – ki na za ana pla stič ne ga lim fo ma (angl. anaplastic lympho ma ki na se). ra zi ska va tar ča Za po red je tarč nih zdra vil Sred nje ce lo kup no pre ži vet je (me se ci) Gio Tag EGFR afa ti nib —> osi mer ti nib (T790M+ bol ni ki) 41,3 Du ruis se aux M, et al. ALK dri zo ti nib —> dru gi ALK TKI 89,6 On col tar get 2017. Wa ta na be, et al. Clin ALK kri zo ti nib —> alek ti nib —> dru gi ALK TKI 51,1 Lung Can cer 2016. Gai nor, et al. Clin ALK kri zo ti nib —> ce ri ti nib 49,4 Can cer Res 2015. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 176 črtovaneraziskavepotekajo,vendarpabomo moralinaizsledkedopolnilnegatarčnega zdravljenjaRPinnjegovomorebitnouved- bovvsakodnevnopraksošepočakati. ne že le ni učin ki tarč ne ga zdrav lje nja Čepravsmovzačetkumenili,dabodone- želeniučinkitarčnegazdravljenjazaradise- lektivnegadelovanjatehzdravilnatarče vrakavemtkivuzeloredki,sejeizkazalo, dajetarčnozdravljenjerakapogostopove- zanozneželenimiučinki.Privečinibolni- kovpridedokožnihsprememb,pogosteso tudidriskeinspremembenohtov.Včasihso tespremembetakohude,dajetrebazdrav- ljenjezanekajdniprekinitiinnatonada- ljevativznižanemodmerku(2). Zaustrezno obvladovanjeneželenihučinkovjepomemb- no dobropoznavanjeinizvajanjeukrepov zanjihovopreprečevanjeinučinkovito pod- pornozdravljenje,izvedenosstranicelot- negamultiprofesionalnegatima,kibolnika oskrbuje. iMUnoterAPiJA rAKA PLJUČ PokarnekajrazočaranjihnapodročjuIT rakasoraziskovalcivtemdesetletjukonč- noodkriliučinkovitainvarnazdravilaza raka,zaviralcekontrolnihtočk,zakarsopre- jelileta2018tudiNobelovonagrado.Za- viralcikontrolnihtočksoprotitelesa,kici- ljanozasedejozaviralnekontrolnetočkena limfocitihTalipanjihoveligandenatumor- skihcelicahintakoodstranijozavorozade- lovanjelimfocitovTprotirakavimcelicam. Danessevzdravljenjurakauporabljajošte- vilnizaviralcikontrolnihtočk.PriRPsose dosedajizkazalizaučinkovitepredvsemza- viralciPD-1nivolumabinpembrolizumab terzaviralciPD-L1atezolizumabindurva- lumab.Določenostopnjoučinkovitostista vkombinacijizzaviralciPD-1aliPD-L1po- kazalatudizaviralcaCTLA-4,ipilimumab intremelimumab(2, 8). Zarazlikoodtarčnegazdravljenja,kjer lahkozdoločitvijotarčezelodobroizbere- mobolnike,kibodoodgovorilinazdravlje- njepriIT,zazdajninapovednegadejavnika odgovoranaIT.NaITsCPIodgovorioko- li30%bolnikovzrazsejanimRP.Čeprav deležremisijnibistvenovečjikotprizdrav- ljenju s KT, pa so remisije dolgotrajne, tudivečletne.Posledičnoopažanjakažejo naohrabrujočapetletnapreživetjabolnikov, zdravljenih s CPI, ki znašajo okoli 20% (3, 8, 11). TadeležjezaRPizjemnovisokin upamo,dajekarnekajbolnikovzITcelo 177Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ta be la 4. Prvi red zdrav lje nja raz se ja ne ga raka pljuč z imu no te ra pi jo in pre ži vet je bol ni kov, vklju če nih v del ra zi ska ve z imu no te ra pi jo. RP – rak pljuč, IT – imu no te ra pi ja, KT – ke mo te ra pi ja, NP – ni po dat ka. ra zi ska va Pod tip rP Zdrav lje nje Sred nje eno let no dvo let no z it pre ži vet je (mes) pre ži vet je (%) pre ži vet je (%) NedrobnoceličniRP KN-024 vsi, PD-L1 ≥ 50 pem bro li zu mab 30,0 70,3 51,5 KN-189 ne ploš ča to ce lič ni pem bro li zu mab + KT 22,0 70,0 45,5 KN-407 ploš ča to ce lič ni pem bro li zu mab + KT 15,9 65,2 NP IM po wer130 ne ploš ča to ce lič ni ate zo li zu mab + KT 18,6 63,1 39,6 IM po wer150 ne ploš ča to ce lič ni ate zo li zu mab + KT + 19,2 67,3 43,4 be va ci zu mab DrobnoceličniRP IM po wer133 vsi ate zo li zu mab + KT 12,3 51,7 NP CASPIAN vsi dur va lu mab + KT 13,0 53,7 NP 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 177 ozdravljenih. Učinkovitost IT, za razliko odučinkovitostiostalihST,takomerimo sstopnjopreživelihpodveh,trehalicelo petihletihodzačetkazdravljenja.Vtabeli 4sopredstavljenestopnjepreživetij,kijih lahkošepovečamossočasnouporaboIT sKTaliobsevanjem. IzraženostPD-L1vtkivutumorjanina- povednidejavnikodgovoranazdravljenje sCPI,jepadejavnik,kivprimerupozitiv- nostipovečamožnostodgovoranazdrav- ljenje,predvsempanampriNDRPdanes pove,kateribolnikipotrebujejozdravljenje skombinacijoCPIinKT,katerimpazadošča manjtoksičnozdravljenjessamoCPI(11, 12). imu no te ra pi ja raz se ja ne ga raka pljuč ITsCPIjenajprejpokazalasvojoučinko- vitostvdrugemreduzdravljenjarazsejane- gaNDRP.Štirivelikeprospektivneklinič- neraziskave(CheckMate017,CheckMate 057,KEYNOTE-010inOAK)soenoznačno pokazaleznačilnoboljšasrednjapreživetja bolnikov,zdravljenihznivolumabom,pem- brolizumabomaliatezolizumabom,vpri- merjavisKTdrugegaredazdocetakselom pribolnikih,predhodnožezdravljenihsKT na osnovi platine. Pri teh predhodno že zdravljenihbolnikihsobilaopazovanadvo- letnapreživetjavprimeruzdravljenjazIT 20–30%(6). Napodlagitehohrabrujočih izsledkovsejezdravljenjezITzelohitro uvedlovstandardnozdravljenjedrugega redapribolnikihzrazsejanimNDRP(13). Iztehinšenekaterihdrugihindividualnih raziskavsmosetudinaučili,daITniučin- kovitapribolnikihsprisotnimitarčami,vsaj nepribolnikihzEGFRinALKspremem- bamivprimarnemtumorju. UspehuITvdrugemreduzdravljenja NDRPsovzadnjihletihsledileobjaveše boljobetavnihizsledkovzdravljenjasCPI vprviliniji,karjepredstavljenovtabeli4. VpomembniraziskaviKN-024,kijeprimer- jala učinkovitost pembrolizumaba proti standardniKTnaosnoviplatinevprvem reduzdravljenjarazsejanegaNDRPpribol- nikihzvisoko≥50%izraženostjoPD-L1,je nazdravljenjespembrolizumabomodgo- vorilokar44,8%bolnikov.Tveganjesmr- tisejeobpembrolizumabuznižaloza37% (razmerjeogroženosti(angl.ha zard ra tio,HR) 0,63;95%intervalzaupanja(IZ)0,47–0,86), srednje preživetje bolnikov, zdravljenih spembrolizumabom,jebiloznačilnobolj- ševprimerjavististimi,kisoprejeliKT (30,0mesecevproti14,2meseca)(14). Inkar jenajboljobetavno,dolgotrajnoopazovanje bolnikovjepokazaloizrednovisokadvolet- na srednja preživetja bolnikov, zdravlje- nih s pembrolizumabom. Po dveh letih opazovanjajebilošeživihkar51%bolni- kov(15).Napodlagitehizsledkovjedanes monoterapijaspembrolizumabomzdrav- ljenjeprvegaizborazabolnikezrazsejanim NDRP,katerihtumorjiimajo≥ 50%izraže- nostPD-L1(4). Izsledkizdravljenjazdru- gimCPI,nivolumabomvmonoterapiji,so biliprirazsejanemNDRPnegativni.Nivo- lumabseniizkazalzaučinkovitejšegaod standardneKT,respajebilataraziskavana- rejenanapopulacijibolnikov,kinibilaiz- branagledenaizraženostPD-L1. Prineizbranipopulacijibolnikovglede naPD-L1pasejekombinacijaCPIinKTiz- kazalazaučinkovitejšoodzgoljKT.Kom- binacijapembrolizumabainKTnaosnovi platinesejeizkazalazaznačilnoučinkovi- tejšoodsamoKTtakoprineploščatocelič- nem(raziskavaKN-189)kottudiploščato- celičnem(raziskavaKN-407)NDRP(8, 11). Vobehraziskavahjezdravljenjeskombi- nacijovodilovznačilnodaljšeremisijein daljšesrednjepreživetjebolnikov.Pomemb- nojepoudariti,dasobilaopazovanaeno- letnaindvoletnapreživetjabolnikov,zdrav- ljenihskombinacijookoli70%in50%in da je bila dobrobit kombinacije prisotna vobehraziskavahtudipribolnikihznega- tivnimPD-L1.Neposrednaprimerjavateh dvehraziskavzraziskavoKN-024nakazu- je,dajemanjtoksičnozdravljenjespem- brolizumabomvmonoterapijiprimerljivo 178 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 178 učinkovito kot kombinacija pembrolizu- mabainKTpribolnikihPD-L1≥50%. Zato sedanesvvsakodnevnikliničnipraksipri- poročazabolnikesPD-L1≥ 50%monote- rapijaspembrolizumabom,priostalihbol- nikihpakombinacijaCPIinKT(4). VkombinacijisKTnaosnoviplatine se je pri zdravljenju neploščatoceličnega NDRPzaznačilnoučinkovitejšoodsamoKT izkazalatudikombinacijaKTzdrugim CPI, atezolizumabom (8, 11). V raziskavi IM- power130 je kombinacija atezolizumab in KTvodilavznačilnodaljšeremisijein celokupnopreživetjevprimerjavissamo KT,vraziskaviIMpower150pasejekom- binacijaatezolizumabasKTinantiangio- genimzdravilombevacizumabomizkazala zaučinkovitejšoodKTinbevacizumaba.To jeedinaraziskavavprvilinijizdravljenja zIT,vkaterosobilivključenitudibolniki sprisotnimimolekularnimioznačevalci,in sicerEGFR-inALK-pozitivnibolniki.Kom- binacijaatezolizumabasKTinbevacizuma- bomjebilavtejraziskaviučinkovitejšaod samoKTinbevacizumaba,tudipriEGFR- inALK-pozitivnihbolnikih.Zatosenavkljub dilemamosmiselnostiinučinkovitostiIT pribolnikihsprisotnimimolekularnimitar- čamiozdravljenjustokombinacijolahko razmislipribolnikihpoprogresunatarč- noterapijo. Podolgihdesetletjihbreznapredkain KTkotedinesistemsketerapijesmobili vzadnjemletupričaobjavidvehraziskav, kistapotrdiliznačilnodobrobitdodatkaIT sCPIhKTnaosnoviplatinevprvemredu zdravljenjarazsejanegaDRP.Takododatek atezolizumabahKTvraziskaviIMpower133 kotdurvalumabavraziskaviCASPIANsta vodilavboljšecelokupnopreživetjebolni- kovvprimerjavissamoKT(16, 17). Sred- njepreživetjesejeobdodatkuCPIvobeh raziskavahpodaljšalozaokolitrimesece. Najpomembnejša pa so do sedaj nikoli opažena,relativnovisokaenoletnapreživet- jabolnikov,kisoprejeliobKTtudiCPI.Ta soznašalaokoli50%.Zanimivoje,dauči- nekITpriDRPniodvisenodizraženosti PD-L1.KombinacijaITinKTsesedajuva- javstandardnozdravljenjetudipribolni- kihzrazsejanimDRP. imu no te ra pi ja ome je ne ga raka pljuč ITsejedokajhitropričelaraziskovatitudi vzgodnejšihstadijihRP.Potekajoštevilne raziskavedopolnilnegazdravljenjasCPIpo radikalnemkirurškemzdravljenjuindopol- nilniKT.Izsledkepričakujemočeznekajlet. Prviizsledkikažejonavisokoučinkovitost zdravljenjasCPIinšeboljskombinacijo CPIinKTtudivneoadjuvantnemzdravlje- njuNDRP (18). Potekajo tudivelikepro- spektivnekliničneraziskave,kibododale odgovorgledeučinkovitostiinklinične upo- rabnostineoadjuvantneITvkombinaciji sKTpriomejenemNDRP. Imamopažepodatkeotem,dadodat- nozdravljenjezITizboljšapreživetjabolni- kovzlokalnonapredovalimNDRPvprime- ru,datibolnikipozaključenemsočasnem standardnemzdravljenjusKTinobseva- njemprejmejošeIT.Vvelikiprospektivni raziskaviPACIFICjebilougotovljeno,daza- porednoenoletnozdravljenjezdurvaluma- bompribolnikih,katerihbolezenobsočasni KTinRTninapredovala,značilnoizboljša časdonapredovanjabolezniincelokupno preživetjebolnikov.Tveganjeponovitve bo- lezniinsmrtisejezmanjšalozapolovico oz. tretjino,dveletnopreživetjebolnikov, zdravljenihtudizdurvalumabom,pajezna- šalokar66,3%.Zaradiomejeneučinkovito- stidurvalumabapriskupinibolnikovbrez izraženostiPD-L1,sezazdajtozdravljenje priporočasamopribolnikih,katerihtumor- jiimajoPD-L1≥ 1%(19). SinergističenučinekITinradioterapi- je je pričakovan zaradi t. i. abskopalnega učinkaobsevanjananeobsevanetumorske celice.Znanoje,daobsevanjespodbudi imun- ski odgovornaantigenerakavihcelicin tako lahkovodivuničenjetudineobsevanihra- kavihcelic.ZdodatkomITjepričakovati, 179Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 179 dabotaučinekševečji.Trenutnopotekajo številneraziskave,nelezaporedne,ampak tudisočasneuporabeITinobsevanja,zlasti prilokalnoomejenemRP.Prviizsledkiso obetavni, tudi toksičnost kombinacije IT in radioterapije,zakaterosmosebali,dabo velika,je,kotkažejopodatki,dobroobvla- dljiva. ne že le ni učin ki imu no te ra pi je NeželeniučinkiITsodrugačniodneželenih učinkovKTalitarčneterapije,sajsoavto- imunenaraveinlahkoprizadenejokaterikoli organ.Najpogostejšisohipotiroidizem,utru- jenost,spremembekože,artralgije,pnevmo- nitisindriska(20).Vprimerumonoterapije sCPIjeverjetnostneželenegaučinkakatere kolistopnjeokoli40–60%,verjetnosthudih neželenihučinkovpaokoli10%(21). Med hudimineželenimiučinki,kipriokoli1% bolnikovvodijovsmrt,sozlastimiokardi- tis,hipofizitisinkolitis.Deležneželenihučin- kovsevprimerukombiniranegazdravljenja zzaviralciCTLA-4poveča.Presenetljivopa 180 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji sedeležtakovsehkothudihneželenihučin- kovbistvenonepovečaobsočasnemzdrav- ljenjusCPIinKTaliRT.Trebapajevedeti, dajebiltakdeležneželenihučinkovopazo- vanvokvirukliničnihraziskav,vkatereso bilivključenisamobolnikibreztežjihsprem- ljajočihbolezniinvdobremstanjusplošne zmogljivosti(angl.per for man ce sta tus,PS) 0–1.Bistvenoje,daneželeneučinkeIThi- trorazpoznamoinustreznoreagiramo.Pri neželenihučinkihstopnjevečkot1jepotreb- na takojšna prekinitev IT in zdravljenje zglukokortikoidivvisokihodmerkih.Zaus- treznoobvladovanjeneželenihučinkovITje ševelikoboljkotzaobvladovanjeneželenih učinkovKTalitarčnegazdravljenjapotreb- nozelotesnosodelovanjeonkologa,družin- skegazdravnikainštevilnihdrugihspecia- listovodendokrinologa,gastroenterologa, dermatologadopulmologainšedrugih.Po- membnojeznanjezdravnikovrazličnihspe- cialnostipatudimedicinskihsesteroneže- lenih učinkih IT ter ozaveščen bolnik in svojci. NDPR eploščatocelični RP z molekularnimi označevalci (EGFR, ALK, ROS1, BRAF) n • eploščatocelični RP brez molekularnimi označevalci • loščatocelični RP n p arčno zdravljenjet embrolizumabp embrolizumab + KT Atezolizumab + KT p aterikoli PD L1 PS 0–1 k -PD L1 50 % PS 0–1 - ≥ rednje preživetjes enoletno: 70 % dvoletno: 50 % enoletno: 63–70 % dvoletno: 39–45 % EGFR+: 38 mesecev ALK+: 81 mesecev ROS1+: 52 mesecev BRAF+: 25 mesecev srednje preživetje: 30 mesecev srednje preživetje: 15–22 mesecev Sli ka 1. Al go ri tem zdrav lje nja raz se ja ne ga ne drob no ce lič ne ga raka pljuč s sred nji mi pre ži vet ji. NDPR – nedrob - no ce lič ni rak pljuč, RP – rak pljuč, KT – ke mo te ra pi ja, EGFR – receptor za epidermalni rastni dejavnik (angl. epidermal growth factor receptor), ALK – kinaza anaplastičnega limfoma (angl. anaplastic lymphoma kinase). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 180 ZAKLJUČeK Vzadnjemdesetletjujebilnarejenogromen napredeknapodročjusistemskegazdrav- ljenjaRP,zlastiprirazsejanibolezni.Algo- ritemzdravljenjarazsejanegaNDRPseje povsem spremenil in samo KT je ostala zdravljenjeizboralezabolnikevslabemPS, kotjerazvidnosslike1.Žesamozuved- botarčnegazdravljenjavzdravljenjeoko- ličetrtinebolnikovzrazsejanimNDRP,pri katerihstaprisotnimolekularnitarčiEGFR aliALK,sosedolgaletaopazovanaslaba preživetjabolnikovzRPpričelahitroizbolj- ševati. Uvedba dodatnih tarčnih terapij, predvsempauvedbaITvstandardnialgo- ritem prvega zdravljenja vseh bolnikov zrazsejanimNDRPbrezmolekularnihtarč, kismojimpričadanes,pabozagotovovo- dilavšeboljšepreživetjedanesobolelihin zdravljenihbolnikovzRP.Vfaziraziskav sovednonovatarčnazdravljenjakottudi novevrsteinkombinacijeimunoterapev- tikov,kivelikoobetajopravnapodročjuRP. Gledenaštevilokadilcevposvetuinprinas boRPostalvelikjavnozdravstveniproblem šenekajnaslednjihdesetletij.Inobvsehno- vihmožnostihzdravljenjabopravRPtisti, kibovprihajajočemdesetletjuzrcalilra- veninustreznostoskrberakavdoločenem okolju. 181Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. Ču fer T, Knez L. Up da te on syste mic the rapy of ad van ced non-small-cell lung can cer. Ex per Rev An ti can cer Ther. 2014; 14 (10): 1189–203. 2. Čr njac A, Ču fer T, Sta nič K. Raki to ra kal nih or ga nov. V: Stro jan P, Hočevar M, ur. On ko lo gi ja: Učbe nik za študente me di ci ne. Ljub lja na: On ko loški inšti tut Ljub lja na; 2018. 368–402. 3. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-year overall sur vi val for pa tients an ced non–small-cell lung can - cer trea ted with pem bro li zu mab: Re sults from the pha se I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019; 37 (28): 2518–27. 4. Planc hard D, Po pat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann On col. 2018; 29 (Suppl 4): 192–237. 5. Mok TS, Wu YL, Thong pra sert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; e861 (10): 947–57. 6. Fer ra ra R, Mez qui ta L, Bes se B. Progress in the management of advanced thoracic malignancies in 2017. J Thorac On col. 2018; 13 (3): 301–22. 7. Hoch mair MJ, Mo ra bi to A, Hao D, et al. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation- positive non-small-cell lung cancer: Updated analysis of the observational GioTag study. Fu tu re On col. 2019; 15 (25): 2905–14. 8. Re mon J, Ahn MJ, Gi rard N, et al. Advanced-stage non-small cell lung cancer: Advances in thoracic cncology 2018. J Tho rac On col. 2019; 14 (7): 1134–55. 9. Ra ma lin gam SS, Van steen ki ste J, Planc hard D, et al. Overall survival with ssimertinib in untreated, EGFR- mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020; 382 (1): 41–50. 10. Du ruis se aux M, Bes se B, Ca dra nel J, et al. Ove rall sur vi val with cri zo ti nib and next-ge ne ra tion ALK in hi bi tors in ALK-po si ti ve non-small-cell lung can cer (IFCT-1302 CLINALK): a French na tion wi de co hort re tros pec ti ve study. Oncotarget. 2017; 8 (13): 21903–17. 11. Pe ters S, Reck M, Smit EF, et al. How to make the best use of immunotherapy as first-line treatment for advanced/metastatic non-small-cell lung cancer. Ann On col. 2019; 30 (6): 884–96. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 181 12. Dafni U, Tsourti Z, Vervita K, et al. Im mu ne check point in hi bi tors, alo ne or in com bi na tion with che mot herapy, as first-line treat ment for ad van ced non-small cell lung can cer. A syste ma tic re view and net work meta-analysis. Lung Cancer. 2019; 134: 127–40. 13. No vel lo S, Barlesi F, Califano R, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann On col. 2016; 27 Suppl 5: 1–27. 14. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Ro bin son AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016; 375 (19): 1823–33. 15. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Up da ted analy sis of KEYNOTE-024: Pem bro li zu mab versus pla ti num-ba sed che mot he rapy for ad van ced non-small-cell lung can cer with PD-L1 tu mor pro por tion sco re of 50% or grea ter. J Clin Oncol. 2019; 37 (7): 537–46. 16. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-line ate zo li zu mab plus chemotherapy in ex ten si ve-sta ge smallcell lung can cer. N Engl J Med. 2018; 379 (23): 2220–9. 17. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Dur va lu mab plus pla ti num-eto po si de ver sus pla ti num-eto po si de in firstline treat ment of ex ten si ve-sta ge small-cell lung can cer (CASPIAN): a ran do mi sed, con trol led, open-la bel, phase 3 trial. Lancet.\ 2019; 394 (10212): 1929–39. 18. Sa H, Song P, Ma K, et al. Pe rio pe ra ti ve tar ge ted the rapy or im mu not he rapy in non-small-cell lung can cer. Onco Targets Ther. 2019; 12: 8151–9. 19. An to nia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018; 379 (24): 2342–50. 20. Cham piat S, Lambotte O, Bar re au E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann On col. 2016; 27 (4): 559–74. 21. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fa tal to xic ef fects as so cia ted with im mu ne check point in hi bi tors: A syste - ma tic re view and meta-analy sis. JAMA Oncol. 2018; 4 (12): 1721–8. 182 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 182 1Na ta ša Kos Kli nič ni do ka zi o upo ra bi zdra vi la z ete rič nim ol jem rož ma ri na za laj ša nje mi šič ne bo le či ne ClinicalEvidenceRegardingtheUseofRosemaryEssentialOil-Based MedicinetoEaseMuscularPain iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: ete rič no olje rožmarina, to pi kal no zdra vi lo, bo le či na v mi ši cah, kli nič no pre sku ša nje IZHODIŠČA.Vzrokizapojavmišičnebolečinesolahkopoškodbe,težjefizičnodelo,delo vprisilnihpoložajihalivsakodnevneaktivnosti.Namenmulticentrične,randomizirane, dvojno-slepe,splacebomkontroliranekliničneraziskavejebildokazatiučinkovitostin varnostzdravilaz10%eteričnegaoljarožmarina.METODE.Vraziskavosmovvključi- li148bolnikovzakutnomišičnobolečino,kisoentedenuporabljalizdraviloz10%ete- ričnimoljemrožmarinavtestniskupinialiplacebovkontrolniskupini.REZULTATI. Ohitrostinastopaučinkazmanjšanjabolečinevroku15minponanosujeporočalo54% preizkušancevvtestniskupini,vroku30minpa63%.Pripreizkušancih,starih40let alivečinzbolečino,kijeobvključitvitrajalasedemdnialiveč,smopokazalistatistič- noznačilnorazlikovzmanjšanjubolečinemedtestnoinkontrolnoskupino.Pritistihpreiz- kušancihvtestniskupini,kisejimjebolečinaposedmihdnehkliničnopomembnoznižala, sejebolečinaizzačetnepovprečne5,7točkeobvključitvipoštirihdnehznižalaza2,7 točke,posedmihdnehpaza3,5točke(p < 0,001).ZAKLJUČKI.Zdraviloz10%eteričnega oljarožmarinavoblikikremesejepokazalokotučinkovito,shitrimnastopomdelova- njainvarno.Zmanjšanjebolečinevmišicahjebilostatističnoinkliničnoznačilno,po- legtegapasopreizkušanciporočalitudiodrugihugodnihučinkih.Preizkušancisobili zzdravilomtudizelozadovoljni. ABStrAct KEY WORDS: ro se mary oil, to pi cal me di ci nal pro duct, musc le pain, cli ni cal trial BACKGROUNDS.Musclepainiscausedbyinjuries,hardphysicallabour,forcedpostu- reoreverydayactivities.Theaimofourmulticentre,randomized,double-blind,place- bo-controlledclinicaltrialwastoprovetheefficacyandsafetyofamedicinalproduct with10%rosemaryessentialoil.METHODS.Weincluded148patientswithacutemusc- lepain,whoweretreatedwithamedicinalproductcontaining10%rosemaryessential oilinthetestgroup,andplacebointhecontrolgroup.RESULTS.54%and63%ofpatients reportedtheonsetofactionofpainreductionafter15minand30min,respectively. Sub- jectsaged40yearsorolder,whohadapainlastingfor7daysormoreatthetimeofinclu- sion,hadstatisticallysignificantpainreductioncomparedtothecontrolgroup.Subjects 1 Doc. dr. Na ta ša Kos, dr. med., In šti tut za me di cin sko re ha bi li ta ci jo, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka 7, 1000 Ljub lja na; Ka te dra za fi zi kal no in re ha bi li ta cij sko me di ci no, Lin har to va ce sta 51, 1000 Ljub lja na; na ta sa.kos @kclj.si 183Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 183–86 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 183 zakutnomišičnobolečino,kisoenteden uporabljalizdraviloz10%eteričnimoljem rožmarinavtestniskupinialiplacebo vkon- trolniskupini.Spremljalismospremembo v jakosti bolečine z numerično lestvico (angl.nu me ric ra ting sca le,NRS),insicerob vključitvi,četrtiinsedmidan.Klinično po- membnozmanjšanjebolečinesmooprede- lilikotzmanjšanjebolečinezavsaj2NRS točki.Pravtakosmospremljaliocenopreiz- kušancevotem,kolikočasaponanosuje bolečinapopustila,pokolikodnehuporabe jebolečinapopustila,zadovoljstvozzdravi- lominvarnostzdravila.Vanalizopodatkov smovključilivsevključenepreizkušance. reZULtAti Ohitrostinastopaučinkazmanjšanjabole- činevroku15minponanosujeporočalo 54%preizkušancevvtestniskupini,vroku 30minpa63%. Pripreizkušancih,starih40letaliveč inzbolečino,kijeobvključitvitrajalateden dnialiveč,smopokazalistatističnoznačilno razlikovzmanjšanjubolečinemedtestno inkontrolnoskupino.Vtabeli1soprikaza- nideležipreizkušancev,kisoporočali,ka- teridanuporabejebolečinapopustila. Pripreizkušancih,kijihjebolečina ovi- ralapridnevnihinšportnihaktivnostihter sobilistari40letaliveč,smoposedmih dnehizmerilizmanjšanjebolečineza3,5 točkevtestniinza2,3točkevnumerični lestviciNRSvkontrolniskupini,pričemer jebilarazlikastatističnoznačilna(p=0,048). Vtestniskupinisejemišičnabolečina klinično pomembno zmanjšala pri 70% preizkušancihpoštirihdnehinpri76%po 184 Na ta ša Kos Kli nič ni do ka zi o upo ra bi zdra vi la z ete rič nim ol jem rož ma ri na za laj ša nje mi šič ne … inthetestgroupwithapainscoreof5.7atinclusionhadaclinicallysignificantreduc- tioninpain –2.7and3.5pointsafter4and7days,respectively(p < 0.001).CONCLU- SION.Amedicinalproductwith10%rosemaryessentialoilinacreamformulationis effective,hasafastonsetofaction,andissafe.Musclepainreductionwasstatistically andclinicallysignificant.Subjectsalsoreportedotherbeneficialeffectsandhighsatis- faction. iZhodiŠČA Vzrokizapojavmišičnebolečinesopoleg poškodbpogostotudiopravljanjevsakodnev- nih aktivnosti, težjega fizičnega dela ali delavprisilnihpoložajihterpreobremeni- tevkotposledicapretiranedelavneališport- nedejavnosti.Bolečinapomembnovplivana kakovostživljenja,čejenezdravimo,paprei- devkroničnoobliko(1, 2). Uporabazdravil rastlinskegaizvorazalajšanjebolečinjevpo- rastu(3). Eteričnooljenavadnegarožmari- nasejetradicionalnouporabljalozazdrav- ljenjemišičneinsklepnebolečinetermotenj periferneprekrvavitve,karpotrjujetudipo- ročiloEvropskeagencijezazdravila(angl. Eu ro pean Me di ci nes Agency, EMA)iz2010(4). Učinkovitosteteričnegaoljarožmarina zalajšanjebolečinejebilapotrjenavrazlič- nihposkusnihmodelihin vivo (5–7). Kompo- nenteeteričnegaoljarožmarina(predvsem glavnesestavine1,8-cineol,α-pineninka- fra)delujejonesamonainhibicijoencima ciklooksigenaza-2(COX-2),ampaktudina nociceptorje(angl.tran sient re cep tor po ten - tial chan nels, TRP)(7–14). Namenmulticentrične,randomizirane, dvojno-slepe,splacebomkontroliranekli- ničneraziskavejebildokazatiučinkovitost invarnostzdravilabrezreceptaz10% ete- ričnegaoljarožmarinavoblikikremepri lajšanjubolečinevmišicah.Raziskavosta odobriliKomisijaRSzamedicinskoetiko inJavnaagencijaRepublikeSlovenijeza zdravilainmedicinskepripomočke. Metode Vraziskavosmovambulantahzdravnikov družinskemedicinevključili148bolnikov 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 184 sedmihdneh.Pritemsejepovprečnabo- lečinastatističnoznačilnozmanjšalaza2 točkipoštirihdnehinza2,8točkpo sedmih dneh (p < 0,001). Pri tistih preizkušancih vtestniskupini,kisejimjebolečinaposed- mihdnehkliničnopomembnoznižala,se je bolečinaizzačetnepovprečne5,7točke ob vključitvipoštirihdnehznižalaza2,7 toč- ke,posedmihdnehpaza3,5točke(p<0,001). Opazilismo,dajebilaučinkovitostvečjapri preizkušancih, pri katerih je bolečina ob vključitvitrajalamanjkotsedemdni. Oizboljšanigibljivosti,zmanjšaniotekli- nialiizboljšanemperifernemkrvnemobtoku jeporočalo58%preizkušancevvtestnisku- pini.89%preizkušancevjeporočalo,dase zdravilovoblikikremedobronanaša,hitro vpijealinepuščaoljnihmadeževnakoži.Vonj zdravilne učinkovine rožmarinovega olja vzdravilujebilprijeten70%preizkušancev. Medpojavnostjotakoposameznihkot tudiskupnihneželenihdogodkovvtestni inkontrolniskupininibilostatističnozna- čilnihrazlik. rAZPrAvA Mišičnabolečinapomembnovplivanaka- kovostživljenja,zatojetrebabolečinopre- poznatiinzdraviti.Prizdravljenjubolniki pogostoposegajoponaravnihzdravilih,ki jihdojemajokotneškodljiva.Vtradicional- nimedicinisejerožmarinovoeteričnoolje uporabljalokotblaganalgetikzalajšanjebo- lečine,dobrihprimerljivihraziskav,kibido- kazalenjegovoučinkovitost,panismoza- sledili(2). 185Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: Nastopučinkavtestniskupinijehiter, sajjevečkotpolovicapreizkušancevobču- tilaolajšanjebolečineže15minpoupora- bi,skorajdvetretjinipapo30min. Pripreizkušancih,starih40letaliveč, pri katerih je bolečina pred vključitvijo trajalavsajsedemdni,jepristatističnozna- čilnemdeležupreizkušancevbolečinapo trehdnehpopustilapri3,7-kratvečpreiz- kušancihvtestnikotvkontrolniskupini. Dokazalismotudi,dasejebolečinaprisku- pinipreizkušancevvtestniskupini,starih 40letaliveč,kijihjebolečinaoviralapri dnevnihinšportnihaktivnostih,statistič- noznačilnoznižalaza53%večkotvkon- trolniskupini.Rezultatikažejozelodobro učinkovitostzdravilaz10%eteričnimol- jemrožmarina.Pripregleduliteraturepo- dobnihraziskavnismonašli.Našaraziskava jetakoprvatovrstna,kiugotavljapozitiv- neučinkepritejstarostniskupini. Vnaširaziskavisejevtestniskupini začetnamišičnabolečina5,7točkeposed- mihdnehstatističnoznačilnoznižalaza2,8 točke(p < 0,001).Kliničnopomembnozni- žanje smo izmerili pri kar trehod štirih preizkušancev,prikaterihsejebolečinazni- žalaceloza3,5točke.Večjoučinkovitostpri preizkušancih,prikaterihjebolečinatra- jalamanjkotsedemdnipripisujemovečji možnostispontaneozdravitve. Učinkovitolajšanjemišičnebolečinedo- polnjujejotudidrugiopisaniučinkipreiz- kušancev,mednjimiizboljšanjegibljivosti, zmanjšanjeoteklineinizboljšanperiferni krvniobtok.Preizkušancisotudikomentirali, ta be la 1. De le ži preiz ku šan cev, ki so se opre de li li, da jim je bo le či na po pu sti la po opre de lje nih dneh upo ra be. tra ja nje upo ra be Preiz ku šan ci, sta ri ≥ 40 let, z bo le či no ob vklju či tvi vsaj se dem dni zdra vi la do učin ka [dne vi] test na sku pi na kon trol na sku pi na p 2 14 % 14 % 1,000 3 52 % 14 % 0,034 4 62 % 21 % 0,036 ≥ 5 76 % 43 % 0,075 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 185 dasezdravilovoblikikremedobrovpijein nemastiterimaprijetenvonj,kidodatno pomirja, kar je pri lajšanju bolečine po- membno(15). ZAKLJUČKi Zdraviloz10%eteričnegaoljarožmarina voblikikremesejepokazalokotučinko- vito,shitrimnastopomdelovanjainvarno. Zmanjšanjebolečinevmišicahjebilosta- tističnoinkliničnoznačilno,polegtegapa so preizkušanci poročali tudi o drugih ugodnihučinkih.Preizkušancisobilizzdra- vilomtudizelozadovoljni. 186 Na ta ša Kos Kli nič ni do ka zi o upo ra bi zdra vi la z ete rič nim ol jem rož ma ri na za laj ša nje mi šič ne … LiterAtUrA 1. Dueñas M, Oje da B, Sa la zar A, et al. A re view of chro nic pain im pact on pa tients, their so cial en vi ron ment and the health care system. J Pain Res. 2016; 9: 457–67. 2. Arendt-Niel sen L, Fernández-de-Las-Peñas C, Gra ven-Niel sen T. Ba sic as pects of mus cu lo ske le tal pain: from acu te to chro nic pain. J Man Ma nip Ther. 2011; 19 (4):186–93. 3. Wirth JH, Hud gins JC, Pai ce JA. Use of her bal the ra pies to re lie ve pain: A re view of ef fi cacy and ad ver se effects. Pain Ma nag Nurs. 2005; 6: 145–167. 4. EMA: Com mit tee on Her bal Me di ci nal Pro ducts (HMPC). As ses sment re port on Ro sma ri nus of fi ci na lis L., aetheroleum and Ro sma ri nus of fi ci na lis L., fo lium [in ter net]. 2010 [ci ti ra no 2020 Feb 2]. Do seg lji vo na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/assessment-report-rosmarinus-officinalis-l- aetheroleum-rosmarinus-officinalis-l-folium_en.pdf 5. Ra sko vic A, Mi la no vic I, Pa vlo vic N, et al. Anal ge sic ef fects of ro se mary es sen tial oil and its in te rac tions with co dei ne and pa ra ce ta mol in mice. Eur Rev Med Phar ma col Sci. 2015; 19 (1): 165–72. 6. Ta ka ki I, Ber sa ni-Ama do LE, Ven drus co lo A, et al. Anti-inf lam ma tory and an ti no ci cep ti ve ef fects of Ro smarinus of fi ci na lis L. es sen tial oil in ex pe ri men tal ani mal mo dels. J Med Food. 2008; 11 (4): 741–6. 7. Martínez AL, González-Tru ja no ME, Pel li cer F, et al. An ti no ci cep ti ve ef fect and GC/MS analy sis of Ro smarinus of fi ci na lis L. es sen tial oil from its ae rial parts. Plan ta Me di ca. 2009; 75 (5): 508–11. 8. Ta kais hi M, Fu ji ta F, Uc hi da K, et al. 1,8-ci neo le, a TRPM8 ago nist, is a no vel na tu ral an ta go nist of hu man TRPA1. Mol Pain. 2012; 8: 86. 9. Tóth BI, Oláh A, Szöllősi AG, et al. TRP chan nels in the skin. Br J Phar ma col. 2014; 171 (10): 2568–81. 10. Prem ku mar LS. Tran sient re cep tor po ten tial chan nels as tar gets for phytoc he mi cals. ACS Chem. Neu ros ci. 2014, 5, 1117−30. 11. Kim DS, Lee HJ, Jeon YD, et al. α-pi ne ne ex hi bits anti-inf lam ma tory ac ti vity through the sup pres sion of MAPK s and the NF-κB path way in mou se pe ri to neal ma crop ha ges. Am J Chin Med. 2015; 43(4): 731−42. 12. Li XJ, Yang YJ, Li YS, et al. α-Pi ne ne, li na lool, and 1-oc ta nol con tri bu te to the to pi cal anti-inf lam ma tory and anal ge sic ac ti vi ties of fran kin cen se by in hi bi ting COX-2. J Eth nop har ma col. 2016; 179: 22−6. 13. Xu H, Blair NT, Clap ham DE. Camp hor ac ti va tes and strongly de sen si ti zes the tran sient re cep tor po ten tial va nil loid subty pe 1 chan nel in a va nil loid-in de pen dent mec ha nism. J Neu ros ci. 2005; 25 (39): 8924−37. 14. Chen W, Ver maak I, Vi ljoen A. Camp hor-a fu mi gant du ring the Black Death and a co ve ted fra grant wood in an cient Egypt and Baby lon-a re view. Mo le cu les. 2013; 18 (5): 5434−54. 15. Ah mad AH, Za ka ria R. Pain in ti mes of stress. Ma lays J Med Sci. 2015; 22: 52−61. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 186 Jure Gu banc1 Kako je vi de ti re ha bi li ta ci ja hrb te ni ce po me to di dr. Mc Gil la? Dr.McGill’sLowerBackRehabilitationProtocol iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: Mc Gill, led ve na hrb te ni ca, nes pe ci fič ne bo le či ne, me han ski vzrok, her ni ja, la bo ra to rij Vprispevkupredstavljamoosnovepristopakreševanjubolečinvhrbtenici.Sledilibomo odkritjempriznanegastrokovnjakanapodročjurazumevanjabolečininrehabilitacijeled- venehrbtenice,dr.StuartaMcGilla.Dr.McGilljekanadskibiomehanik,kijenaredilnaj- večraziskavinposkusov,skateriminamjeomogočenorazumevanjepoškodbinbolečin vledvenihrbtenici.Zaradisvojihznanstvenihugotovitevjebilsprvavečkratpovabljen kotmedicinskisvetovalecalikotsodniizvedeneckrazličnimzapletenimprimerom.Svo- jeugotovitveizlaboratorijajepreneselvpraktičnodelozbolnikiindanesknjemuprihaja- joljudjezvsegasveta,odnajrazličnejšihšportnikovdovsakdanjihljudi.Bistvonjegovega prispevkajeopozarjanje,daimajotudipoškodbeinbolečinevledvenihrbtenici,takokot vsakabolečinaalipoškodbavtelesu,svojvzrok.Nespecifičnebolečinetorejneobstaja- joinjedobolnikaneodgovorno,čeuporabljamotakšnoterminologijo.Njegovametoda nampomagareševatitežave,kinisourgentnooperativnegaznačaja(hudepoškodbe,ne- srečeinzlomihrbtenice),vtokategorijospadavelikavečinadanašnjihbolečininpoš- kodb,povezanihzledvenohrbtenico,npr.hudebolečinepriišiasualiherniaciji,stenoze itd.Vsetediagnozeinstanjasepojavijozaradidoločenegamehanskegavzroka.Razu- metimoramotorej,dahernijanivzrokzabolečine,inugotoviti,kajjehernijosplohpov- zročilo.Korazumemo,kateritipdržeinobremenitvepovzročibolečinoprinašembolniku, potemlahkotudinajdemoalternativnegibalnevzorce,prijemeinvaje,daodpravimopo- javljanjebolečine.Klinikadr.McGillaspremljarezultatesvojihbolnikovševeč10letpo svetovanjuinobravnaviindosegavečkot95%uspešnost. ABStrAct KEY WORDS: bio mec ha nics, nons pe ci fic back pain, mec ha ni cal cau se, trig ger, mo ve ment pat terns, tissue to le ran ce, tis sue adap ta tion pro cess Dr.StuartMcGillistheworld’sforemostauthorityonlowerbackrehabilitationproto- colsandtreatments.Hisresearchandscientificfindingshelpedusunderstandthemec- hanismsofmanymostcommonlowerbackdisordersandinjuries.Hisresearchfindings quicklygotthemedicalcommunity’sattentionandhestartedtolectureandgiveadvi- ceonvariousmostdifficultpatientcases.Hetransferredthosescientificfindingsinto thesphereofpracticewhenhestartedtousethisknowledgetodiagnoseandgiveadvice 1 Jure Gu banc, Kin Vi tal ki ne zio loš ki cen ter, Uli ca An to na Sko ka 2, 1230 Dom ža le; jure.gu banc @kin vi tal.si 187Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 187–93 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 187 smojožediagnosticirali)splohprišlo. Veči- natežavvhrbteniciimanamrečmehanski vzrok.Topomeni,datežave,kijihbolnikima, nisonastale,kerbitačlovekimelsmolo,am- pak,kerjeosebapreseglaravenadaptacije tkivvhrbtenicinavsakodnevneobremeni- tve.Nakratko,obnavljanjetkivnivečmo- glodohajativsakodnevnihobremenitev. Pomembnojevedeti,davečinadanaš- njihtežavshrbteniconimavzrokavenem akutneminvisokotravmatičnemdogodku. Bolečinosicerlahkooznačimokotakutno, vendarpavzrokzanjovečinomanienna- pačengib,pačpatisočeobremenitevskozi leta,kisosepočasinabiraleinpoškodova- letkivo.Redkejšisoprimeri,kjerbibilatki- va popolnoma zdrava in bi poškodbo povzročiltravmatskidogodek,kotjepro- metnanesrečaaliskokspadalom.Zatobom vtemčlankunamenilvečbesedpredvsem odpravi najpogostejših težav, saj je tak- šnihbolnikovsevedanajveč. Prikazanibodopogoji,podkaterimise lahko hrbtenica prilagodi na višjo raven sposobnosti prenašanja obremenitev oz. sepoškoduje. McGilljeugotovil,dapoškodbediskov alivretencnastanejonadvanačina:dolgo- trajnoponavljajočsegibalnivzorecpodniz- kimbremenom(npr.upogibvhrbteniciob dvigovanjubremen)alipapodvisokoobre- menitvijo,kjerpoškodbanastanevtrenutku. 188 Jure Gu banc Kako je vi de ti re ha bi li ta ci ja hrb te ni ce po me to di dr. Mc Gil la? tovariousathletesandpatientswithbackissues.Inthisessay,youwillgetaglimpse intothebasicideasbehindhisverysuccessfulapproach.Oneofhismostimportantles- sonsisthatthereisnosuchthingasnonspecificbackpain.Therealwaysisacause,we justneedtobecompetentenoughtofindit.Andthefirstpathtocompetencyistoun- derstandthemechanicalcauseandhowvariousforcesandloadsaffectourspineandsur- passthetissues’tolerancepoint.Whenwefindthenatureandmechanismthatcauses theincreaseinpain,wecanremovethispostureorloadandrespectourbodies’painthres- holdandtissueadaptationprocess.Oncewesuccessfullyremovethetriggerthebody canfinallyhealonitsown.Forexample,weneedtonotonlyunderstandtheherniation, buthowthisherniationoccurredandwhatloadsmakeitworse.Sowedonothealthe herniationdirectly,weremovethefaultymovementpatternsandthentheherniationde- sensitizesbyitself. Uvod Včlankubomnakratkopredstavildeloin ugotovitvedr.McGillapriodpravibolečin vhrbtu.Razumevanjevplivovgibanjana poškodbeodločilnopripomorepriodpravi težaveshrbtenico.Dosedanjinačinizdrav- ljenjanamrečkažejovednoslabšedolgoroč- nerezultate,zatoječaszapremislekotem, kakonaprej. Predstavilvambompredvsemmetodo dr.McGilla,svetovnoverjetnonajboljcenje- negastrokovnjakainbiomehanikazaledve- nohrbtenico.Kerznjimsodelujemosebno (prevedelsemtudinjegovoknjigoPostani samsvojmehanikhrbta),dobropoznamnje- goveznanstveneizsledkeintudipraktično delo.Vtemčlankupovzemamnjegovo pre- vedenodelo. Ciljpričujočegačlankajerazumevanje najpogostejšihpoškodbinbolečinevhrb- teniciterpotekrehabilitacijetehpoškodb. Predvsemsemoramovprašati,kakolahko pospešimoproceserehabilitacijevkratkem času,kigaimamonavoljoprideluzbol- niki. oPiS McGiLLove Metode Kaj se je zgo di lo pred her nia ci jo, poš kod bo fa set nih skle pov in bo le či no? Prvovprašanje,kisigamoramozastaviti, je,kakojesplohdobolečinalipoškodbe(če 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 188 Gibalnimehanizmi,kipovzročajopoš- kodbehrbtenice,so:upogibi, iztegi,upo- gib/iztegzrotacijoinkompresija. Privsehobremenitvahhrbtenicadeluje nekotustvarjalecgibanja,pačpakotpreno- sniksilemedspodnjimiinzgornjimiokon- činami. Zato je anatomsko inmehansko gledanozahrbtenicovarnejšeokoljetisto, kijostabilizira,šeposebejpodobremeni- tvami,četudinizkimi.Kerpotekavsenaj- pomembnejšeživčevjepravprekohrbtenice, moramozaresdobropreveriti,kjepribolni- kuprihajadot. i.neoptimalnihobremeni- tevoziromauhajanjasile.Zgradbahrbtenice nampokaže,danegrezakrogličnisklep, kotstakolkalirama,kistaobaodličnozgra- jenazagibanje,temvečboljzapalico,po- dobnoradijskemustolpualikovinskipalici oz.vzmeti.Hrbtenicatoleriradoločenomero upogibov,vendarjezatomanjprimernakot krogličnisklepi.Že samaanatomskazgrad- banamtojasnosporoča. Pravuhajanjasilprigibanjupovzročajo, dasesilenamestonaaktivnestabilizator- je,tj.mišičnisistem,prenesejonapasivne strukturehrbtenice.Poznavanjerazličnih mehanizmovgibanjainobremenitevnam pomagarazumeti,kakojebolnikpridobil svojtippoškodbe. Pri meri poš kodb CentralnaherniacijaL5-S1.Dominantengi- balnivzorecjeupogibhrbtenice.Kersosile navorovvtemsegmentunajvečje,sotudi poškodbe tegadelanajpogostejše.Raven sklepanampove,kateridelhrbtenicejebil najboljgibljivinjetakoprevzelnajvečobre- menitev.Sevedasetakšnihtipovpoškodb neodpravljazvajami,kibolnikašeboljsi- lijovupogibe. Levo-alidesnostranskaherniacija.Če jepoškodbadiskanalevistrani,jedominan- tengibalnivzorecpritejosebidiametral- no nasproten mestu poškodbe. Upogib hrbtenicevdesnotorejpovzročaherniaci- jolevostranskozadaj,inobratnozaupogib vlevo.Obatipaherniacijestaslabšapred- vsemzaradit. i.strižnihsil,okaterihbomo govorilipozneje. Bolečinealipoškodbefasetnihsklepov, spondilolisteze,stenozeinartritičnespre- membe.Tukajjevrstapoškodbezeloodvi- snaodgeneracijeinstarostibolnikater tega, kajjepočel,dasijetopoškodbopridobil. Primlajšihbodopogostejšespondiloliste- ze,šeposebejpriljudehzzeloekstenzijsko držoaliekstenzijskimšportom(ples,gim- nastika).Stenozebodopogostejšeprista- rejšihinsovečinomaposledicaneprimerno zdravljenihherniacijdesetletjanazaj.Skup- navsemtemoblikamjenetolerancadoek- stenzijehrbtenice,sajravnopriekstenziji fasetnisklepisprejmejonajvečobremeni- tev. BolečinezaradikompresijealiSchmor- lovehernije.Schmorlovehernijenastane- jokotposledicapreslabeprilagoditverast- nih(terminalih)ploščnakompresijo.Pri kompresijskihsilahsenamrečboljkotdi- skiupognejo(deformirajo)hrustančneter- minalneplošče,kisonaspodnjeminzgor- njemkoncuvretenc.Čehrustančnesnovi nisodovoljdobroprilagojenenasilokom- presije,nastanevnjihrazpoka,pokateri vsebinadiskaprodrevvretenastotelo.Ta tippoškodbelahkonastaneprislabotreni- ranihposameznikih,kiseenkratletnood- ločijozašportzvisokimiobremenitvami (smučanje,skokspadalom,košarka)in pred- hodnopostopomaneprilagajajovretenaste- gatelesa. Gi ba nje nas lah ko poš ko du je in ob va ru je Pogostoseprizdravljenjubolečinvhrbte- nicipodajajozelosplošninasvetibrezpred- hodnega razumevanja, kaj natančno se dogajazbolnikom.Ciljtegačlankajeugo- tovitev,dalahkobolnikerazdelimoglede narazličnetipegibalnihvzorcev,kijimpov- zročajopoškodbeintežave.Takolahkose- stavimoprogramnasvetov,kiboupošteval te njihove posebnosti. Kot smo spoznali do zdaj,imavsaktippoškodbesvojgibalni 189Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 189 vzorecoz.gibalnivzrok.Torejsogibanjein obremenitvetiste,kisotežavepovzročile. Moramopatudirazumeti,kakolahkogiba- njeinobremenitveizzovejopozitivnespre- membetelesa,nelenegativnih(poškodbe). DavisovinWolffovzakonveljatatudi prihrbtenici Davisovzakonpravi,dasetkivo,predvsem mišično,remodeliragledenaobremenitve. Topomeni,dabotkivohrbtenice(ligamen- ti,diski),kigabomoneprestanoraztegovali, prilagojenotako,dabozelolaksnooziro- mamehko.Stembostabilnostmanjša,po- dobno kot je mehka leskova šiba manj stabilnaoddebelejšegahrasta.Čeupošte- vamofiziološkesposobnostitkivinpsiho- loškesposobnostiposameznika(tozahteva izkušnje),vemo,dalahkotkivospravilno količinoobremenitevinstresaprilagodi- mo navišjoraventolerance.Tojebistvore- habilitacije. Tkivo izgubi svoje naravne lastnostielastičnostiinprožnosti,čepre- sežemoteobremenitve,intakoseprilagodi nanižjo,namestonavišjoraven.Lepprimer tegajeneleadaptacijamišic,pačpatudi adaptacijadiska.Pripravilni stabilizaciji imadiskvlogoabsorpciješoka,npr.pridvi- govanjubremen. PrimerpredstavljaL5-S1.Rehabilitaci- jadiskapotekatako,danajprejrazumemo, katerigibiherniacijoinbolečinešepove- čajoinkaterizmanjšajo.Česmougotovi- li,dajeherniacijavečjapriupogibih,potem boremodulacijadiskapotekalatako,daga bomozaprliinobremenjevalisciklikom- presijeindekompresije.Izogibalisebomo upogibom,kergrezaodpiranjerane. Najhitrejesecelijomišice,natosledi- jo ligamenti indiski innakoncukostne strukture.Diskiselahkozacelijoprejkot venemletu,tudizakostijepotrebnoprib- ližnotoliko,najdljepatrajaceljenjehru- stančnihstruktur,kotjeterminalnaplošča. Primer:poškodbakosti,vretenastegate- lesaalifasetnihsklepov(Schmorlovaher- nija,spondilolistezeitd.). Kostnestrukturevhrbtenicisogobaste- gatipainsecelijopočasnejekotdrugevr- stekosti(recimoroka).Trebajevedeti,da zvsakopravilnoinprimernoizbranoobre- menitvijoizzovemoučinekpravilneprilago- ditveinoblikovanjanovihgobastihpovezav vkostehhrbtenice.Razlikamedpoškodboin treningomjevtem,dasemedtreningom kostne formacijegostijo inmineralizirajo enakomerno,medtemkopripoškodbahko- stialitudidiskovrehabilitacijaustvarine- enakomerno gostejšo strukturo namestu rane.Sevedajetoobpoškodbineizogibno. Mišičnekontrakcijesopredvsemtiste, kiprilagajajovretencanavišjoraventoleran- ce.Prvinačin,kakopridedotega,jeznatez- nimisilamipripenjališčint. i.kokontrakci- jo,kiomogočastabilnost,sajsesilemišic okolihrbteniceizničijointakofiksiramoskle- pe.Tukajselahkozačneoblikovanjenovih mineralnihsnovi,ki»zacementirajo«kosti oziromarazpokebodisivterminalihploščah alivfasetnihsklepihinvretenastihtelesih. Grezat. i.piezoelektričneimpulze,ki spremenijoelektričninabojkosti.Kostpo zlomualipoškodbinamrečizgubipozitiv- nielektričniimpulzinstemsposobnostpri- vlačnostipozitivnonabitihionov,kinase vlečejomineralnesnovi inbeljakovinske molekule.Čeznamorazbrati,katerigibal- nivzorciinobremenitvenašemubolniku povzročajotežave,lahkotelesudamočas, dasekostremodelira.Hkratipridobimodra- gocenčastudizabolnika,daspravilnoob- likoinkoličinovajterobremenitevzopet izzovemopozitivnespremembevkosteh. Kopoznamorazličnetipepoškodbin vemo,katerigibalnivzorcijihpovzročajo terkakojevidetipravilnaprilagoditevtkiv napravilnoodmerjeneobremenitve,lahko začnemospraktičnimpostopkom. Prvi ko rak pri obrav na vi: po go vor in bra nje zna kov iz od go vo rov Bolnikvse,karjebiloopisanozgoraj,pogo- storazkrije,čegaledobroizprašamooraz- ličnihgibalnihvzrokihzanjegovetežave. 190 Jure Gu banc Kako je vi de ti re ha bi li ta ci ja hrb te ni ce po me to di dr. Mc Gil la? 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 190 Vprašamoganpr.:Alisevamtežavepo- javljajozjutrajpriumivanjuzob,oblačenju, sklanjanju?Čejeodgovorpritrdilen,spra- šujemonaprej,dapridemodonatančnega vzorca.Vprašamoga:Kdajtočnosevampri umivanjuzobpojavijotežave?Koseželi- teponovnodvigniti? Tiodgovorinamžedajonamigzana- šenasvetetejosebi.Očitnogrezaosebo,ki imatežavezupogibioziromanatančneje sstrižnimisilami. Strižnesilenastanejopriupogibihtru- pa,točnopritakšnihopravilih,kotjeumi- vanjezob(slika1).Česileprevzamehrb- tenicainnestabilizacijskestruktureokoli nje,potemboensklep»drsel«oziromase lomilprekodrugegaintakopovzročalnee- nakomerneobremenitvenadiskeinliga- mente.Takšentipbolečinejeznak,daima osebalahkopoškodbodiska,ligamentaali pagretudizaboljnedolženobčutekbole- činhrbtnihmišic,večinomaerektorjev. Drugo vprašanje, na katero pogosto dobimopritrdilenodgovor,agamoramoza- staviti,je:Alisebolečinepovečajomedse- denjemalitakrat,kospremenitepoložaj, kadarse,denimo,usedetevavtoaliobne- nadnemsunku? Bolečinepristatičnihpoložajihsopo- gosto lahko povezane s poškodbami ter- minalihplošč,sajdolgotrajna,četudinizka kompresija, močno deformira hrustanec insploščidisketerjihnaredi»žejne«.Med- temsobolečinepripremikihpogostoznak nestabilnostihrbtenice. Če oseba na vprašanje glede bolečin meddolgotrajnimsedenjemodgovoripri- trdilno,solahkovzrokizelopreprosti.Zo- petmoramoproblemopredelitinatančneje. Bolečinemedsedanjemimajonamrečve- činomadvapogostavzroka:obrnjenome- denico nazaj oziroma kifotično ledveno krivino –aliparavnonasprotno –pretira- nozategnjenoinvzravnanodržo,kjerled- venierektorjiizvajajokompresijonafasetne sklepeinpretiranolordotičnoledvenokri- vino. Bolečine,kisotočkovneinjihlahkopal- piramopravnafasetnihsklepih,sovečino- marezultatekstenzijskedrže.Vsetohitro razpoznamožeizpogovora,čeosebodobro izprašamo,kernamgibalnitestilahkovza- mejopreveččasainsebolečinepogostone pojavijotakoj. Pravtakojetrebabitipazljivzeksten- zijskimivajami,t. i.McKenziejevimivaja- mi,priljudeh,kiimajoherniacijeinteža- vezupogibi.Prinjihnesmemopretiravati zekstenzijami,sajistaosebalahkovpre- senetljivokratkemčasurazvijenetoleran- codoekstenzijinimahudetežavesfaset- nimisklepi. Zatopriporočamoučenjet. i.koncepta nevtralnehrbtenice.Grezakoncept,kjer sku- šamo priposameznikupoiskatinevtralne krivinehrbteniceinganaučiti,kakočim manjponepotrebnemobremenjevatihrb- tenico. Rehabilitacijahrbteniceimanamreč ve- likoprednostinposebnostpredrehabilita- cijodrugihsklepov:Nijetrebaneprestano upogibati, da ohranimo funkcionalnost. Pri poškodovanemramenskemskleputežko rečemobolniku,najrokenepremikaves mesec, saj bo tako delovno popolnoma 191Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: Sli ka 1. Pri kaz de lo va nja striž nih sil. Dr se nje ene ga dela nad dru gim. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 191 neopravilen.Gledenato,dajehrbtenicapo- vezavamedspodnjimiinzgornjimiokon- činami, todejstvopomeni,da lahkomo- bilnost in gibanje večinoma dobimo iz ramenskega,kolčnegainprsnegasistema sklepov,medtemkolahkoledvenohrbte- nicostabiliziramoinjitakopustimočasre- habilitacije. Sta bil nost Stabilnostjestanjehrbtenice,kjersoizni- čenevsestrižnesilelomljenja.Trebajeve- deti,dastabilnostinedosežemoskontrak- cijoabdominalnihalihrbtnihmišic,ampak ravnonasprotno:kontrakcijaabdominalnih mišicpovečasileupogibainstrižnesilena ledvenidelterstemsilevdiskih,kisotako neenakomernorazporejene.Pravtakokon- trakcijahrbtnihmišic,predvsemerektorjev, zgoljpovečakompresijenafasetnesklepe inpravtakovodivnestabilnohrbtenico. Pridvigovanjubremensezatonemore- moosredotočitisamonastiskanjetrebušnih mišic,sajtešedodatnopomagajogravita- cijskimsilam,dašeboljlomijonašohrbte- nico.Zatonasvetbolnikom»stiskajtrebušne mišice«ninajboljši. Stabilnostnamnamrečomogočasku- pekvsehmišic,kiobdajajohrbtenico.Tako mišicedelujejopodobnokotžice,kisona- peljaneokolijamboraaliradijskegastolpa. Čeenažicavlečeprevečvsvojosmer,se jamborlahkoporuši.Stabilnosttorejnidelo ene,pačpavsehmišic,kidelujejousklaje- nointakozavarujejohrbtenico(slika2). Upogibiiniztegineprihajajoizsklepov hrbtenice,pačpaizkolčnegasklepa.Stres nahrbtenicojetakozmanjšan,sajsmogi- banjepreneslinamobilnejšesklepe,kotje kolk. Lepprimer,kakobolnikapraktično nau- čitiuporabestabilnosti,jet. i.maneversu- perčvrstosti.Grezaučenjeaktivacijevseh mišicokolihrbteniceznamenomdoseči stabilnost. Stabilnost tako dosežemo, če sežemozrokamiinprstivtrebušnidelin okolitrebuha(potipamomišiceobliquus), 192 Jure Gu banc Kako je vi de ti re ha bi li ta ci ja hrb te ni ce po me to di dr. Mc Gil la? pritisnemoprstevtrebušnidel,natopajih zučvrstitvijomišicpotisnemostran.Tako bolnikenaučimoenakomerneuporabesta- bilnosti. Kako je to rej vi de ti Mc Gil lo va me to da na krat ko oziroma kako od pra vi mo bo le či ne v hrb tu? Najprejpoiščemomehanskivzrokvgibal- nihvzorcih.Mehanskivzroknepomeni,da iščemovzrokvherniaciji,temvečdapogle- damošeenkoraknazaj:kajjetopoškodbo povzročilo,oz.šeboljkonkretno,kajnatanč- nopovzročanašemubolnikutežavetrenut- no.Čeberemosamoizvide,lahkonapačno sklepamo,daimabolniktežave zupogibi (herniacijacentralno),vendarjevtemča- suzaradikinesiofobije(strahupredupogi- biingibanjem)razvilzelomočaneksten- zijskonetolerantenkompleksinimamorda trenutnovečje težave s fasetnimi sklepi. Zatojevednonajpomembnejšeto,karnam bolnikdejanskopoveosvojibolečini.Hkra- tipajepomembno,daznamotopovezati znjegovimigibalniminavadami.Takopri- demododrugetočke. Zaradi ne adostnez čvrstosti lahko hrbtenica izgubi optimalno nevtralno obliko in ji tako strižne ter kompresijske sile spremenijo nevtralni položaj. Pretirana čvrstost ali celo nesorazmerna čvrstost prav tako škoduje hrbtenici, saj potiska vretenca skupaj ali pa jih vleče neenakomerno. Čvrstost delovanja mišic mora biti zato »uglašena«. Pri primerni aktivaciji mišic, ki zagotavljajo stabilno hrbtenico, torej ne gre za način delovanja »vklopi in izklopi«, pač pa gre za različne jakosti vklopa. Več na: www.mehanikahrbta.si Sli ka 2. Pri kaz de lo va nja mi šic v rav no ves ju (levo) in v ne rav no ves ju sil (de sno). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 192 Vednoopravimohiterintemeljitpogo- vor,kinamrazkrijetežavebolnika.Čeugo- tovimo,daimatežave,kosemoradvigniti izupognjenihpoložajev,gamoramonau- čiti,kakoteopravitibrezbolečininuporab- ljatioporenaroke.Čeugotovimo,daima težavepripremikihinobračanjuhrbtenice, gamoramonaučiti,kakostabiliziratiintako zaščititihrbtenicovtakšnihtrenutkih.Ne- kajnajpogostejšihznakovzarazličnetipe bolečinvhrbturazberemoizodgovorovbol- nika:bolečineprijutranjemumivanjuzob alipavstajanjuizpostelje,bolečinepripre- mikanjuvpostelji,bolečineprivožnjipone- ravnem cestišču, bolečine pri nenadnih sunkih,topabolečinaprivzravnanihojiali prisedenjuitd.Našciljje,daspogovorom prepoznamovzorecingapotemtudiodpra- vimo. Četorejugotovimo,današegabolnika najboljmotijopremikihrbtenice(nestabil- nost pri obračanju v postelji ali sedanju vavtomobilinvstajanjuiznjega),lahkopre- poznamotippoškodbeingibalnivzorec,ki povzročabolečine –rotacijaalipamikro- premikizaradišibkestabilnosti.Čeugoto- vimo,kateradnevnaopravilabolnikupov- zročajotežave,galahkotuditakojzačnemo učiti,kakoselotititehnalogbrezbolečin. Tako lahko že takojvpraksipogledamo, kakoboopravilnalogosedanjanastolali obračanjaitd.brezbolečinvhrbtu.Tena- potkemulahkodamožetakoj –splohče spogovoromnajdemospecifičneaktivno- sti,kipovzročajotežave. Zeloznanamiseldr.McGillaje:»Vsa- kabolečinavhrbtuimasvojvzrokinno- benabolečinaninespecifična.Kopoiščemo vzrokingaodstranimo,postanebolečina popolnomaspecifična(1).« Bolnikumoramodativedeti,dasonje- govetežavezeloverjetnorešljiveinimajo vzrokterrešitve.Večinatežavvhrbtenici imanamrečsvojevzrokevponavljajočihse bremenihsspecifičnimimehanskimipov- zročevalcioziromagibalnimivzorci.Nega- tivnostrašenjeintudiprevečnespametno spodbujanjejenepotrebno.Bolnikamora- mosoočitizrealnostjoinmutudirazloži- ti,dalahkoskupajznašopomočjopoišče inodpravisvojebolečine. Bolniku ne dajemo splošnih navodil (plavanje, kolesarjenje, hoja ipd.), dokler spogovoromneugotovimoboljspecifične naravenjegovihtežav.Natespecifičnete- žavelahkotudipotempodamoboljspecifič- neodgovoreinrešitve,skaterimisilahko pomagasam. 193Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. Mc Gill S. Po sta ni sam svoj me ha nik hrb ta. Skriv no sti zdra ve hrb te ni ce, ki vam jih zdrav nik ni po ve dal. Mc Gil - lo va me to da oz dra vi tve bo le čin v hrb tu - ko rak za ko ra kom. Ljub lja na: Kin Vi tal ki ne zio loš ki cen ter; 2018 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 193 194 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 194 LETNIK 59 SUPPLEMENT 2 MAREc 2020 M ED IcIN S K I R A Z G LED I LETN IK 59 S U P P LEM EN T 2 M A R Ec 20 20 23. SchROTTOVI DNEVI 3 Precision Medicine – Igor Švab, Mateja Kokalj Kokot 9 Quaternary Prevention – Mateja Bulc 15 Genetic Risk – A New Tool of Primary Prevention – Janez Rifel 19 Telemedicine in Family Medicine – Mihela Krepek, Marija Petek - Šter 25 How to Advise on Allergy Self-medication at the Pharmacy? – Nataša Pišek 33 Which Medicines Are Not Recommended in Concomitant Therapy in Glaucoma Patients? – Svetlana Vujović 53 Antioxidants – What Really Works and What Is Reasonable to Recommend? – Ana Skerlovnik 59 Dermal Magistral Preparation – How to Choose the Appropriate Excipient – Simona Mitrovič, Irena Lavrič Štrukelj, Andreja Čufar 65 The Painful Foot: Macrovascular and Microvasular Diabetes Complications – Mojca Lunder 75 Key Cli ni cal Points in the Eva lua tion of Neu ro pat hic Pain – Igor Rigler 79 Diabetic Patient Management and Therapy Optimization – Aleksander Stepanović 85 Novelties in the Treatment of Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women – Bojana Beović 91 A New Possibility for Osteoporosis Treatment in Primary Care – Matej Rakuša 97 Fatigue in Women – Nataša Tul Mandić 105 A Scientific-Expert View on Probiotics: The Present and The Near Future – Rok Orel, Anija Orel 111 Clinical Nutrition – Milena Blaž Kovač, Nada Rotovnik Kozjek 117 Vitamin D – Antonela Sabati Rajić 121 Treatment of Patients with Pathological Liver Tests – Borut Štabuc 131 Optimal Treatment of Heart Failure Patients in Family Physician Practices – Suzana Milanović Ravter 137 New Treatment Possibilities in Haemophilia – Irena Preložnik Zupan, Saša Anžej Doma, Karla Rener 143 New Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms – Dejan Bratuš 149 Elimination of Hepatitis C: Where Are We Standing and Where Are We Going? – Mojca Matičič 159 Brucellosis – Tatjana Lejko Zupanc 165 Epidemiology and Diagnostics of Lung Cancer – Katja Mohorčič 171 Advancements in Systemic Treatment of Lung Cancer with a Focus on Immunotherapy – Tanja Čufer 183 Clinical Evidence Regarding the Use of Rosemary Essential Oil-Based Medicine to Ease Muscular Pain – Nataša Kos 187 Dr. McGill’s Lower Back Rehabilitation Protocol – Jure Gubanc 23. SchROTTOVI DNEVI 3 Sistemska medicina – Igor Švab, Mateja Kokalj Kokot 9 Kvartarna preventiva – Mateja Bulc 15 Genetsko tveganje – novo orodje v primarni preventivi – Janez Rifel 19 Telemedicina v družinski medicini – Mihela Krepek, Marija Petek - Šter 25 Kako svetovati pri samozdravljenju alergij v lekarni? – Nataša Pišek 33 Katera zdravila se ne priporočajo v sočasni terapiji pri bolniku z glavkomom? – Svetlana Vujović 53 Antioksidanti - kateri zares delujejo in katere je smiselno priporočati? – Ana Skerlovnik 59 Dermatiki v magistralni recepturi - pomen izbire prave mazilne podlage – Simona Mitrovič, Irena Lavrič Štrukelj, Andreja Čufar 65 Noga, ki boli: makrovaskularni in mikrovaskularni zapleti sladkorne bolezni – Mojca Lunder 75 Kli nič ne opor ne toč ke pri obrav na vi ne vro pat ske bo le či ne – Igor Rigler 79 Vodenje bolnika s sladkorno boleznijo in optimizacija terapije – Aleksander Stepanović 85 Novosti pri zdravljenju nezapletenih okužb sečil pri ženskah – Bojana Beović 91 Nova možnost zdravljenja osteoporoze na primarni ravni – Matej Rakuša 97 Utrujenost pri ženskah – Nataša Tul Mandić 105 Znanstveno-strokovni pogled na probiotike: sedanjost in bližnja prihodnost – Rok Orel, Anija Orel 111 Klinična prehrana – Milena Blaž Kovač, Nada Rotovnik Kozjek 117 Vitamin D – Antonela Sabati Rajić 121 Obravnava bolnikov s patološkimi jetrnimi testi – Borut Štabuc 131 Optimalna obravnava bolnika s srčnim popuščanjem v ambulanti zdravnika družinske medicine – Suzana Milanović Ravter 137 Nove oblike zdravljenja hemofilije – Irena Preložnik Zupan, Saša Anžej Doma, Karla Rener 143 Nove smernice za zdravljenje bolnikov s simptomi spodnjih sečil – Dejan Bratuš 149 Eliminacija hepatitisa C: kje smo in kam gremo? – Mojca Matičič 159 Bruceloza – Tatjana Lejko Zupanc 165 Epidemiologija in diagnostika raka pljuč – Katja Mohorčič 171 Novosti v sistemskem zdravljenju raka pljuč s poudarkom na imunoterapiji – Tanja Čufer 183 Klinični dokazi o uporabi zdravila z eteričnim oljem rožmarina za lajšanje mišične bolečine – Nataša Kos 187 Kako je videti rehabilitacija hrbtenice po metodi dr. McGilla? – Jure Gubanc 23 Schrottovi dnevi-NSL-verzija1_naslov.qxd 9.3.2020 10:13 Page 1