Petra Devetak1, Dušanka Mičetić-Turk2, Maja Šikić Pogačar3 Terapevtski potencial vitamina D Vitamin D and Its Therapeutic Potential IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: vitamin D, nadomeščanje, referenčna vrednost, imunomodulator, imunski sistem, receptor za vitamin D Najbolj znana naloga vitamina D je uravnavanje kalcija in fosforja v telesu ter presnova kosti. Receptor za vitamin D se nahaja v skoraj vseh tkivih človeškega telesa in vedno več je raziskav, ki pripisujejo čedalje večjo vlogo vitaminu D pri razvoju bolezni, pre- prečevanju ali celo poteku različnih bolezni. Vitamin D ima vlogo pri nevrodegenerativnih boleznih, boleznih kože in ustne votline, avtoimunskih boleznih, imunskem sistemu, kar- cinogenezi, boleznih srca in žilja ter drugih. Pri nekaterih boleznih, kot je sistemski eri- tematozni lupus, in nekaterih boleznih ustne votline se svetuje sistematsko nadomeščanje vitamina D, pri drugih boleznih, kot je npr. multipla skleroza, pa so mnenja deljena. Vitamin D zmanjšuje tveganje za virusne okužbe z ohranjanjem celičnih stikov in s tem tudi celo- vitosti pregrade. Vitamin D vpliva na prirojeno imunost, saj se vključuje v sintezo in delo- vanje protimikrobnih peptidov, kot so katelicidin LL-37 in β-defenzini. Zaradi zmanjšane sinteze provnetnih citokinov pa omeji vnetni proces. Čeprav se vitamin D lahko upora- blja v terapevtske ali preventivne namene pri številnih boleznih, jasnih smernic, ki bi pod- pirale dodajanje vitamina D ali natančno definirale zaželene koncentracije v serumu, ni. aBSTRaCT KEY WORDS: vitamin D, supplementation, reference value, immunomodulator, immune system, vitamin D receptor The regulation of calcium and phosphor as well as bone metabolism are the most reco- gnised roles of vitamin D. The vitamin D receptor is found in essentially every tissue in the human body, and there is increasing research that shows vitamin D’s important role in pathogenesis, and the prevention or improvement of many diseases. Vitamin D is rela- ted to neurodegenerative diseases, skin and oral cavity diseases, autoimmune diseases, the immune system, carcinogenesis, cardiovascular diseases and others. In some disea- ses like systemic lupus erythematosus and a few oral cavity diseases, vitamin D sup- plementation is already advised systematically. Meanwhile for some other diseases, such as multiple sclerosis, the controversy about vitamin D supplementation still remains unsolved. Vitamin D reduces the risk of viral infections through mechanisms that can 1 Petra Devetak, dr. med., Oddelek za plastično in rekonstruktivno kirurgijo, Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; petradevetak@gmail.com 2 Prof. dr. Dušanka Mičetić-Turk, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 3 Doc. dr. Maja Šikić Pogačar, univ. dipl. inž. živ. tehnol., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 203Med Razgl. 2021; 60 (2): 203–14 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 203 204 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D be grouped into three categories: maintenance of a physical barrier (i.e. strengthening tight junctions between the cells), enhancement of natural cellular immunity (i.e. through induction and microbicidal action of some of the antimicrobial peptides, such as human cathelicidin LL-37 and β-defensis), and adjustment of adaptive immunity (i.e. repressing the expression of inflammatory cytokines). Despite the fact that vitamin D could be used for therapeutic or preventive purposes for many diseases there are still no specific gui- delines supporting vitamin D supplementation. In addition, the desirable serum con- centrations are not well defined yet. UvOD Vitamin D (kalciferol) ni ena molekula, ampak je skupina kemično sorodnih spojin (tabela 1). Po svoji kemijski strukturi spa- dajo te spojine med sekosteroidne molekule, ki se razlikujejo le po stranski verigi in so topne v maščobah. Pri človeku sta najpo- membnejši obliki vitamin D3 (holekalcife- rol) in D2 (ergokalciferol) (1). Vir vitamina D2 so rastlinska živila, medtem ko se vita- min D3 nahaja v živilih živalskega izvora (npr. ribje olje ali jajčni rumenjak). Največ vitamina D3 pa pridobimo preko sinteze v koži iz predhodnika 7-dehidroholesterola. Doslej najbolj znana vloga vitamina D je uravnavanje kalcija in fosforja v telesu ter presnova kosti. Z dodajanjem vitamina D vsakodnevni prehrani so že v preteklo- sti tako skoraj izkoreninili rahitis (1, 2). V zadnjih nekaj letih je vitamin D ponovno deležen večje pozornosti, saj so ugotovili, da pomembno vpliva tudi na druge organ- ske sisteme. Vedno bolj ga povezujejo z raz- vojem različnih bolezni, kot so avtoimun- ske bolezni, bolezni kože, okužbe, nevro- degenerativne bolezni, bolezni srca in žilja in drugih organskih sistemov, opisujejo pa tudi njegovo vlogo pri karcinogenezi. Ugotovili so namreč, da imajo številni zdravi otroci in odrasli pomanjkanje vita- mina D, nekateri strokovnjaki pa govorijo celo o pandemiji pomanjkanja. Kljub temu pa se v praksi vitamin D še vedno največ- krat uporablja sistematsko le pri dojenčkih in otrocih za preprečevanje rahitisa, pri sta- rostnikih pa za preprečevanje ali zdravljenje osteoporoze. Pri drugih starostnih skupinah se vitamin D v praksi zelo redko nadomešča (3, 4). Številne raziskave so v zadnjem desetletju opisale povezavo med serumsko koncentracijo in/ali nadomeščanjem vita- mina D s pojavnostjo in potekom bolezni današnjega časa (1, 5–14). Namen tega članka je predstaviti nekaj velikokrat neomenjenih vlog vitamina D pri različnih organskih sistemih. Tabela 1. Pregled oblik in okrajšav za oblike vitamina D. Oblika Okrajšava za obliko Ergokalciferol vitamin D2 Holekalciferol vitamin D3 Kalciferol vitamin D Kalcidiol 25(OH)D Kalcitriol 1,25(OH)2D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 204 SINTEZa IN PRESNOva vITaMINa D v TELESU Vitamini skupine D so sestavljeni iz štirih obročev in stranske verige, ki je vezana na sterolno skupino. Obstajata dve osnovni obliki vitamina D, to sta ergokalciferol (vitamin D2), ki se nahaja v rastlinah, kvasu in gobah, ter holekalciferol (vitamin D3), ki se nahaja v živilih živalskega izvora. Obe spojini sta biološko neaktivni. Aktivna obli- ka pri ljudeh je 1,25-dihidroksivitamin D, ki nastane iz provitamina D3 (7-dehidro- holesterol) (1, 2). Provitamin D3 je prisoten v bazalnih in trnastih epitelnih celicah v povrhnjici in fibroblastih v usnjici. Medtem ko smo izpostavljeni sončni svetlobi (ultravijolični (UV) žarki B-valovne dolžine 290−315 nm), se provitamin D3 pretvori v vitamin D3. Ta se pri normalni telesni temperaturi po izo- merizaciji sprosti v medceličnino in nato v krvni obtok (1). Vitamin D3 se potem hidroksilira v jetrih (in drugih tkivih) v 25- hidroksivitamin D (25(OH)D) oz. kalcidiol in nato še v ledvicah (in drugih tkivih) v 1,25-dihidroksivitamin D (1,25(OH)2D) oz. kalcitriol, ki je aktivna oblika vitamina D. Obe obliki se lahko potem presnovita v 24- in 23-hidroksilno obliko, nastaneta 24,25(OH)2D in 1,24,25(OH)3D (ali 1,23,25 (OH)3D) (15). Vitamin D in njegovi presnovki se po krvi do tarčnih celic prenašajo preko beljakovine, ki veže vitamin D (angl. vita- min D binding protein). 1,25(OH)2D vpliva na druga tkiva preko genomske in zunajgenomske poti (1). Pri genomski poti se 1,25(OH)2D kot ligand veže na jedrni receptor za vitamin D (angl. vitamin D receptor, VDR), ki je član družine receptorjev za steroidne hormone (2, 17). Na VDR vezan 1,25(OH)2D lahko vpliva na izražanje tarčnih genov. VDR tvori tudi homo- ali heterodimere z enim od treh retinoidnih receptorjev X (angl. retinoid X receptor, RXR). VDR-homodimer ali VDR- -RXR-heterodimer se veže na specifične oja- čevalne molekule, kar vodi v s 1,25(OH)2D posredovano transaktivacijo (2). Ob vezavi 1,25(OH)2D se lahko poveča izražanje šte- vilnih genov, kot so geni za osteokalcin, receptorski aktivator jedrnega dejavnika ligand κB (angl. receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL), citokrom P450 24A1, zmanjša pa se izražanje genov, kot sta npr. gena za paratiroidni hormon (PTH) in citokrom P450 27B1. Znano je, da 1,25(OH)2D preko vezave na VDR vpliva na izražanje preko 200 na vitamin D odzivnih genov (1). 1,25(OH)2D preko zunajgenomskih poti deluje tako, da se veže na disulfidno mem- bransko izomerazo družine A, član 3 (angl. membrane associated protein disulfide iso- merases, member 3). Po vezavi pride do akti- vacije proteaz in celičnih kinaz, čemur sledi sproščanje prostaglandinov. Nato sledi akti- vacija znotrajceličnih signalnih poti, kot sta z mitogenom aktivirana protein kina- za (angl. mitogen-activated protein kinase, MAP-kinaza) ali kinaza hitro napredujoče- ga fibrosarkoma (angl. rapidly accelerated fibrosarcoma kinase, RAF-kinaza). To se doga- ja v različnih celicah kot npr. v enterocitih, monocitih, v gladkomišičnih celicah žilne stene, osteoblastih in hondrocitih. Učinki genomske poti so vidni po urah do dneh, medtem ko so učinki zunajgenomske poti hitrejši, nastopijo v sekundah ali minutah (1). Čeprav koncentracijo 1,25(OH)2D v obto- ku regulirata obščitnični hormon (angl. parathyroid hormone, PTH) in serumska koncentracija ioniziranega kalcija, na znotraj- celično koncentracijo večinoma vpliva razpoložljivost serumske koncentracije 25(OH)D ter razgradnja 25(OH)D in 1,25 (OH)2D preko hidroksilacije na mestih oglji- kovih atomov C-24 in C-23 s pomočjo spe- cifične 24-hidroksilaze. Zaščitni mehanizem odstranjevanja presežka 1,25(OH)2D v neak- tivne presnovke je prisoten v jetrih. Bio- loško neaktivni 24-hidroksilirani produkti se izločajo kot kalcitrojska kislina in drugi v žolč. Do inaktivacije 1,25(OH)2D priha- ja tudi v ledvicah in v črevesnih celicah. 205Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 205 Stranska veriga 1,25(OH)2D se v ledvicah oksidira, pri čemer prav tako nastanejo kalcitrojska kislina, 1,25-hidroksiholekal- ciferol-26, 23-lakton ali kalcitetrol (16). Za določanje vitamina z laboratorijski- mi preiskavami krvi merijo 25(OH)D, ki je glavna neaktivna oblika vitamina D, ki kroži po telesu. Ameriško endokrinološko združenje (US Endocrine Society) je serum- ske vrednosti 25(OH)D > 75 nmol/l opre- delilo kot normalno koncentracijo v serumu, mejne vrednosti so 50−75 nml/l, pomanj- kanje vitamina D je pri koncentracijah 30−50 nmol/l, hudo pomanjkanje, poveza- no z osteomalacijo, pa je opredeljeno pri koncentraciji < 30 nmol/l (17). Kljub temu da se danes za ovrednotenje statusa vitamina D v telesu uporabljajo meritve 25(OH)D, pa obstaja nekaj omeji- tev pri vrednotenju rezultatov, saj so le-ti marsikdaj odvisni od pridruženih obolenj. Pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem so ob nadomeščanju z vitaminom D3 ugotavlja- li povišanje vrednosti 25(OH)D, ne pa tudi vrednosti aktivnih presnovkov 1,25(OH)2D in 24,25(OH)2D. Pri ledvičnih bolnikih je namreč pretvorba 25(OH)D v 1,25(OH)2D slabša oz. zmanjšana in raven 25(OH)D ne predstavlja realne ocene statusa vitamina D v telesu. Poleg pridruženih bolezni pa na raven 25(OH)D vpliva tudi prisotnost dolo- čenih alelov pri določenih genih, ki kodi- rajo beljakovine, ki so vpletene v presnovo vitamina D, kot so npr. 7-dehidroholeste- rol reduktaza in posamezni geni za PTH, ki uravnavajo nastajanje 1,25(OH)2D, in drugi. 1,25(OH)2D pa se v telesu nahaja v veliko nižjih koncentracijah kot 25(OH)D, njego- va koncentracija je veliko bolj spremenlji- va kot pa koncentracija 25(OH)D, ki ima dolgo razpolovno dobo. Zaradi tega neka- teri priporočajo dopolnitev z dodatnimi meritvami, kot je npr. biološko razpoložljiv vitamin D, ki predstavlja delež vitamina D, ki ni vezan na beljakovino, ki veže vita- min D (18). ORGaNSKI SISTEMI Koža Pomanjkanje vitamina D povezujejo s tve- ganjem za nastanek psoriaze in atopijske- ga dermatitisa. Nadomeščanje vitamina D ima ugoden vpliv na njun potek (6, 9, 19). Pri psoriazi vitamin D deluje preko več poti. Plazmocitoidne dendritične celice, ki pri psoriazi spodbudijo kaskado vnetja, izražajo VDR ter encima citokrom P450 27B1 in citokrom P450 24A1, ki sta povezana s pres- novo vitamina D (9). Pri psoriazi nado- meščanje vitamina D plazmocitoidnim dendritičnim celicam onemogoči zmožnost sprožitve proliferacije celic T in izločanja interferona gama (IFN-γ) (19). Poleg tega vitamin D poveča izražanje beljakovine pozne kornificirane ovojnice (angl. late cor- nified envelope protein, LCE) v keratinocitih, kar normalizira delovanje povrhnjice (20). Nekatere raziskave so potrdile poveza- vo med atopijskim dermatitisom in pomanj- kanjem vitamina D ter izboljšanjem bole- zni ob nadomeščanju (6, 9, 21). Vitamin D naj bi pri atopijskem dermatitisu deloval preko protimikrobnih beljakovin. Di Filippo in sodelavci pa menijo, da vitamin D pri ato- pijskem dermatitisu deluje tudi preko urav- noteženja s celicami T pomagalkami tipa 1 in tipa 2 posredovanega citokinskega nerav- novesja (6, 21). Nekateri avtorji zato pred- lagajo nadomeščanje vitamina D kot tera- pijo pri zdravljenju atopijskega dermatitisa (6). Prisotnost VDR so dokazali v jedrih povrhnjičnih epitelnih celic, določene poli- morfizme VDR pa so odkrili pri atopijskem dermatitisu in nekaterih drugih alergij- skih boleznih (18, 22). Vitamin D uravnava tudi proliferacijo, diferenciacijo in apoptozo, povezujejo ga z imunomodulatorno vlogo. Razzaghi in sodelavci so raziskovali vpliv nadomeščanja vitamina D na celjenje ran pri bolnikih z diabetičnim stopalom (7). Ugotovili so, da je v primerjavi s kontrol- no skupino, ki je jemala placebo, prišlo v testni skupini, ki je 12 tednov jemala vita- min D, do statistično pomembnega zmanj- 206 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 206 šanja velikosti, torej dolžine, širine in glo- bine ran. V isti raziskavi so bolniki prejemali vitamin D na dva tedna po 50.000 medna- rodnih enot (nem. Internationale Einheit, IE). Raziskovalci si zmanjšanje velikosti kro- nične rane razlagajo s posrednim delova- njem vitamina D preko izboljšanja home- ostaze glukoze, holesterola, sedimentacije in C-reaktivne beljakovine (7). Vitamin D vpliva na diferenciacijo keratinocitov tudi neposredno preko VDR-receptorja (22). Xie in sodelavci so pri miših z izbitim genom VDR opazili zmanjšano povrhnjično dife- renciacijo in ravni involukrina, profilagri- na ter lorikrina (23). V kohortni raziskavi so Blay in sodelavci ugotovili, da pri bolnikih z manjšimi ope- klinami (v povprečju 4−5 % celotne telesne površine) pomanjkanje vitamina D podalj- ša čas bolnišnične oskrbe (24). Bolniki z opeklinami in pomanjkanjem vitamina D, ki so potrebovali zdravljenje v intenzivni enoti, pa so v intenzivnih enotah ostajali dlje časa v primerjavi s tistimi, ki so imeli zadostno koncentracijo vitamina D. Prav tako so ti bolniki imeli več zapletov, kot sta okužba in propad presadkov (24). Ustna votlina Pomanjkanje vitamina D so opazili tudi pri številnih boleznih ustne votline, kot so ponavljajoče aftozno vnetje ustne sluznice, Behçetova bolezen in Sjörgenov sindom, ustni ploščatocelični karcinom, vnetje obzobnih tkiv in druge. Pri periodičnem vro- činskem sindromu z aftami, vnetjem žrela in vnetjem vratnih bezgavk (angl. periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis, PFAPA) nadomeščanje 400 IE vitamina D na dan v zimskih mesecih izboljša potek bolezni pri bolnikih s polno razvito klinično sliko (1). Pri vnetju obzob- nih tkiv pa so odkrili prisotnost posebnih alelov VDR-gena, ki vplivajo na pogostost ali na povečano tveganje za razvoj kroni- čnega peridontitisa. Vitamin D na bolezni ustne votline deluje preko uravnavanja imunskega sistema in homeostaze kalcija in presnove kosti, saj naj bi nizka kostna masa povečevala tveganje za razvoj vnetja obzobnih tkiv (1, 11). Vitamin D na zdravje ustne votline vpliva tudi z uravnavanjem sinteze protimikrobnih peptidov (11). Imunski sistem Vitamin D vpliva na imunski sistem prek več mehanizmov. Zavira proliferacijo celic T pomagalk tipa 1 in s tem sproščanje vne- tnih citokinov, kot so interlevkin 2 (IL-2), dejavnik tumorske nekroze α in IFN-γ. Sti- mulira proliferacijo celic T pomagalk tipa 2 in s tem tudi sproščanje protivnetnih cito- kinov, kot sta interlevkin 4 (IL-4) in inter- levkin 10 (IL-10) (25). Vitamin D vpliva na raven metaloproteaz v zunajceličnem pro- storu, v makrofagih pa poveča sintezo proti- mikrobnih beljakovin, kot sta defenzin β2 in katelicidin (26). Poveča tudi kemotakso, avtofagijo in fagolizosomsko vezavo osta- lih celic prirojene imunosti (slika 1). Kadar so monociti izpostavljeni nekaterim pato- genom, pride do povečanega izražanja citokroma P450 27B1 in VDR, kar poveča sintezo 1,25(OH)2D na mestu okužbe kot tudi odziv nanj. Makrofagi, ki nastanejo, se zaradi interlevkina 15 (IL-15) na vitamin D odzovejo s protimikrobno aktivnostjo, med- tem ko vitamin D na fagocite, ki so nasta- li zaradi IL-10, nima vpliva (27). Vitamin D zavira tudi sintezo imunoglobulinov E (IgE) v celicah B, zanimivo pa je, da lahko celice B samostojno proizvajajo 1,25(OH)2D, tako da bi morda dodajanje predhodnih oblik vitamina D lahko delovalo imuno- modulatorno prek učinka na celice B. Po- manjkanje vitamina D poveča odpornost na glukokortikoide, kar vodi v povečano pora- bo glukokortikoidov v telesu, to pa naj bi povzročalo zmanjšano pljučno delovanje pri odraslih in otrocih, ki imajo pomanjkanje vitamina D (28). Pomanjkanje vitamina D je znano pri astmatikih, nadomeščanje vita- mina D pa naj bi vodilo v izboljšanje bole- zni (29, 30). 207Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 207 Pomanjkanje vitamina D je povezano tudi z višjim tveganjem za okužbe dihal, kot so npr. okužba z respiratornim sincicijskim virusom, tuberkuloza in gripa (13). Camargo in sodelavci so dokazali, da preventivno nadomeščanje vitamina D (1.000–4.000 IE dnevno) zmanjša tveganje za okužbo dihal (31). Več raziskav je raziskovalo nadomeš- čanje vitamina D in tveganje za okužbo z virusom gripe. Zaključili so, da vitamin D v zadostni koncentraciji zmanjšuje tvega- nje za okužbo z virusom gripe, vendar je za potrditev potrebnih še več raziskav (14, 31, 32). Zanimiva je vloga vitamina D pri tre- nutni pandemiji koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19), pri kateri je neposreden vzrok smrti razvoj težke oblike atipične pljučnice (32). Obstaja več mehanizmov, s katerimi lahko vita- min D zmanjša tveganje za okužbo, kot so proženje katelicidinov in defenzinov, kar lahko zmanjša hitrost pomnoževanja viru- sa in vodi v znižanje koncentracije provne- tnih citokinov, kar bi sicer vodilo v vnetje, poškodbo sluznice pljuč in na koncu v plju- čnico, pa tudi v zvišanje koncentracije proti- vnetnih citokinov (14). Nekateri avtorji za zmanjševanje tveganja za okužbo s koro- navirusom hudega akutnega respiratorne- ga sindroma 2 (angl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) in za preprečevanje težjega poteka bolezni pred- lagajo uporabo visokih odmerkov vitami- na D v kratkem času, in sicer 200.000– 300.000 IE. Takšne odmerke bi dosegli z jemanjem kapsul s 50.000IE. (14). Pri viso- kih odmerkih je potrebna previdnost, saj lahko ob hkratnem uživanju že nižjih kon- centracij kalcija pride do življenjsko ogro- žajočih zapletov, kot je hiperkalciemija. Ob nadomeščanju vitamina D se dostikrat pri- poroča hkratno uživanje magnezija, ki je vpleten v aktivacijo vitamina D (14). Inci- denca in prevalenca okužbe s SARS-CoV-2 sta povezani s serumsko koncentracijo vita- mina D (32). Zato se tudi vsem zaposlenim, ki delajo v bolnišnici in so izpostavljeni povečanemu tveganju za okužbo s SARS- CoV-2, priporoča nadomeščanje z namenom zvišanja serumske koncentracije vitamina D (32). Zaradi številnih podatkov o ugodnih učinkih vitamina D na zmanjšanje pojavlja- nja virusnih okužb dihal (vključno z zmanj- šanjem tveganja za okužbo s SARS-CoV-2 in blaženjem poteka COVID-19) so bila v okto- bru 2020 predstavljena Priporočila za na- domeščanje vitamina D v času pandemije. Avtorji slovenskih priporočil svetujejo nadomeščanje vitamina D v obliki vitami- na D3 z namenom zmanjšanja pojavljanja okužb s SARS-CoV-2 in z namenom blaže- nja poteka bolezni pri že okuženih bolnikih, še posebno pri tistih s pomanjkanjem vita- mina D (33). Zdravim posameznikom v obdobju dihalnih okužb (od oktobra do aprila) svetujejo zagotavljanje dnevnega vnosa vitamina D3 v odmerku 800−2.000IE na dan. Posameznikom, ki spadajo v viso- ko ogroženo skupino za pomanjkanje vita- mina D in hkrati v skupino z visokim tve- ganjem za višjo obolevnost in smrtnost zaradi COVID-19, svetujejo skozi celo leto zagotavljanje vnosa vitamina D3 v nekoli- ko višjem odmerku, in sicer v odmerku 1.000−2.000 IE na dan ali 10.000−14.000 IE enkrat na teden. Nadalje pri posameznikih, ki so zboleli za COVID-19, svetujejo nado- meščanje najprej 4 dni 14.000 IE vitamina D3 za normalizacijo ravni 25(OH)D in nato 2.000IE vitamina D3 na dan ali enkrat teden- sko 14.000 IE vitamina D3 (33). Utemeljitev avtorjev smernic temelji na nedavni nacionalni raziskavi Nutrihealth, v kateri so določali preskrbljenost z vita- minom D v krvi 280 odraslih in starejših posameznikov (125 oseb, starih 18−64 let, in 155 starejših oseb, starih 65−74 let). V raziskavi so ugotovili, da okoli 80 % odraslih prebivalcev Slovenje v jesensko- -zimskem obdobju (od novembra do aprila) ni zadostno preskrbljenih z vitaminom D, približno 40% pa jih je imelo hudo pomanj- kanje (34). 208 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 208 Nizke serumske koncentracije vitami- na D so značilne za marsikatero avtoimun- sko bolezen, med drugimi tudi revmatoid- ni artritis (RA) in sistemski eritematozni lupus (SLE) (35, 36). V raziskavi sta Lee in Bae ugotovila statistično pomembno zni- žano koncentracijo vitamina D pri bolnikih z RA v primerjavi s kontrolno skupino, ob tem pa so odkrili negativno povezanost kon- centracije vitamina D z aktivnostjo bolezni (35). Pri SLE se priporoča sistematsko nado- meščanje vitamina D, saj naj bi preko svoje imunomodulatorne vloge med drugim zmanjševal nastanek brazgotine (10). Zaradi krepitve imunskega sistema priporočajo nadomeščanje vitamina D pri bolnikih s sepso in pri kritično bolnih, saj se s tem zmanjša smrtnost. Enotnih priporočil glede odmerjanja in ciljnih vrednosti ni, vendar se kot ciljne vrednosti predlagajo serumske koncentracije 40–50 ng/ml (12). Pri neakti- viranih limfocitih T so koncentracije VDR tako nizke, da jih ni mogoče zaznati, med- tem ko se ob aktivaciji limfocitov T izražanje VDR bistveno poveča. Poleg vpliva na celi- ce T pomagalke tipa 1 in tipa 2 pa naj bi vitamin D na živalskem modelu imel vpliv tudi na celice T pomagalke tipa 17. Pri tem naj bi šlo za zmanjševanje izražanja inter- levkina 17 (IL-17), ki igra vlogo tudi pri čre- vesni vnetni bolezni (37). Centralni živčni sistem Vitamin D pomaga pri uravnavanju nevro- tropina, diferenciaciji in zorenju živčnih celic, tako da nadzoruje sintezo rastnih dejavnikov (npr. živčni rastni dejavnik (angl. neural growth factor, NGF) in rastni dejavnik glialnega izvora (angl. glial cell line- -derived growth factor, GDNF), nevromodu- latorjev (acetilholin, dopamin, γ-amino- maslena kislina (angl. gamma aminobutyric acid, GABA)) ter vpliva na septohipokam- pusno pot (slika 1). VDR se nahaja na živ- čnih celicah in na celicah glije, najbolj pa je izražen v hipokampusu, hipotalamusu, talamusu, subkortikalnih sivih jedrih in v področju črnega jedra (lat. substantia nigra). Pomanjkanje vitamina D je dejavnik tveganja za nastanek nekaterih nevro- degenerativnih bolezni, kot je multipla skleroza (MS), polimorfizem gena za VDR pa opisujejo pri Alzheimerjevi bolezni (38). Glede nadomeščanja vitamina D pri MS so mnenja deljena. Nekateri MS zdravijo z zelo visokimi odmerki vitamina D, in sicer 40.000–300.000 IE dnevno, kar je opisano v Protokolu Coimbra (angl. Coimbra Protocol) (39). V tem protokolu se poleg izjemno viso- kih odmerkov vitamina D dodajajo tudi drugi dodatki, pogoj za zdravljenje pa je dobro sodelovanje bolnika, saj je zaradi izjemno visokih odmerkov potrebno skrbno spremljanje s strani zdravnika in upošte- vanje pravil, kot je prepoved uživanja hrane, bogate s kalcijem, kot so sezam, mlečni izdelki in drugo, saj lahko v nasprotnem pri- meru pride do hiperkalciemije, ki je tudi eden od znakov hipervitaminoze oz. zastru- pitve z vitaminom D. Hipervitaminoza se lahko odraža kot kognitivne motnje, apati- ja, zmedenost, depresija, psihoza, v skrajnih primerih pa tudi kot koma. Med težavami prebavil izstopajo bruhanje, neješčost in zaprtost, možne pa so tudi motnje srčnega ritma, skrajšan interval QT in dvig spojni- ce ST. Hipervitaminoza se na ledvicah lahko odraža kot hiperkalciurija, povečano izločanje urina, povečan občutek žeje, de- hidracija in ledvična odpoved. Zaradi hiper- kalciemije pa obstaja nevarnost tudi za led- vične kamne in obsklepno nalaganje kalcija. Med znanstvenimi objavami je standardi- ziranih oz. nadzorovanih raziskav malo, tiste, ki so, pa so narejene na osnovi manj- ših odmerkov do 40.000 IE dnevno in kaže- jo na to, da vitamin D v odmerkih, manjših kot 40.000 IE dnevno, nima vpliva na potek MS (40). Vpliv višjih oz. izjemno visokih odmerkov (1.000 IE/kg telesne teže/dan) še ni bil raziskan. 209Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 209 Karcinogeneza Vitamin D lahko uravnava celoten proces nastanka tumorja, in to od začetka do tvor- be zasevkov ter medsebojnih vplivov med celicami in njihovim mikrookoljem. Urav- nava torej proliferacijo, diferenciacijo, apop- tozo, avtofagijo, epitelno-mezenhimsko preobrazbo in uravnavanje celičnega mikro- okolja, kot je npr. zaviranje rasti žilja (slika 1). 1,25(OH)2D deluje v smeri diferenciacije in zavira proliferacijo, pomanjkanje pa pove- zujejo tudi z rakom na debelem črevesju, rakom na dojki, jajčnikih in prostati (43, 44). Dodajanje 1α-hidroksiholekalciferola je pri melanomskih celicah in vitro in in vivo delovalo proti delitvi, in sicer na ravni uravnavanja ključnih nadzornih molekul celičnega cikla. Prav tako so pri bolnikih z melanomom odkrili znižane serumske vrednosti 25(OH)D (8). ZaKLJUČEK V današnjem času ne govorimo več o epi- demiji pomanjkanja vitamina D na izolira- 210 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D Srce in žilje Pomanjkanje vitamina D so našli pri atero- sklerozi, hipertrofiji levega prekata, poslab- šanju sladkorne bolezni, arterijski hiper- tenziji in povišani vrednosti lipidov, vendar pa nadomeščanje vitamina D ni izboljšalo poteka naštetih bolezni (41). Poroča se torej o zmanjševanju tveganja za nastanek bolezni srca in žilja v smislu preventivne- ga učinka, čeprav so Razzaghi in sodelavci v svoji raziskavi, ko so bolnikom z diabe- tičnim stopalom dodajali vitamin D, opi- sovali izboljšanje homeostaze glukoze in povišane vrednosti lipidov (7). Na žilje deluje vitamin D zaščitno, saj ugodno delu- je na endotelijsko okvaro, preprečuje pre- oblikovanje žilja in srčne mišice, znižal pa naj bi tudi arterijsko hipertenzijo (slika 1). Ob nadomeščanju vitamina D se zmanjša tveganje za aterosklerozo, zmanjša pa se tudi odpornost na inzulin in s tem tvega- nje za nastanek sladkorne bolezni, ki je eden od dejavnikov tveganja za nastanek bolezni srca in žilja (42). Slika 1. Presnova vitamina D. Glavni vir vitamina D je endogena sinteza vitamina v koži pod vplivom ultra- vijoličnih žarkov B. Prvi korak v tem procesu je fotokonverzija 7-dehidroholesterola in toplotna izomeri- zacija v vitamin D3. Vitamin D, sintetiziran v koži, nato preide v krvni obtok, vezan na beljakovino, ki veže vitamin D. Del vitamina D, nastalega v koži, se sekvestrira in shranjuje v maščobnem tkivu za kasnejšo upo- rabo. Proces aktivacije vitamina D vključuje nekaj reakcij hidroksilacije na različnih mestih, ki potekajo v razli- čnih organih. Prva hidroksilacija se dogaja na ogljikovem atomu C-25 v jetrih, pri čemer nastane 25(OH)D, ki je glavna oblika vitamina D v krvnem obtoku. Za razliko od 1,25(OH)2D ima 25(OH)D dolg razpolovni čas – 15 dni in je zato boljši pokazatelj serumske koncentracije vitamina D. Uporablja se kot pokazatelj zalog vita- mina D v telesu. Za presnovo vitamina D v tarčnih tkivih sta ključna dva encima: 1α-hidroksilaza (citokrom P450 27B1), ki katalizira hidroksilacijo 25(OH)D v 1,25(OH)2D, in 24-hidroksilaza (citokrom P450 24A1), ki katalizira začetno reakcijo presnove 1,25(OH)2D v manj aktivne presnovke. Druga hidroksilacija se dogaja v ledvičnih proksimalnih tubulih na ogljikovem atomu C-1 zaradi delovanja encima, 1α-hidroksilaze, pri čemer nastane 1,25(OH)2D. Na dinamiko pretvorbe vpliva njegova lastna koncentracija, paratiroidni hormon ter koncentracija kalcija in fosfata v serumu. 1,25(OH)2D predstavlja najbolj aktivno obliko vitamina D v tele- su. Vitamin D, ki se zaužije, v tankem črevesu s pasivno difuzijo preide v enterocite, od koder s hilomikroni po limfi potuje do jeter. Prehrana in dodatki k prehrani so edini vir vitamina D v primeru pomanjkanja son- čne svetlobe. Število izdelkov, ki naravno vsebujejo vitamin D, je zelo omejeno. To so večinoma živila žival- skega izvora (največ vitamina D3 je v mastnih ribah, kot so losos in sardine, v ribjih jetrih, rumenjaku, jajcih, mleku in mlečnih izdelkih). Živila rastlinskega izvora vsebujo vitamin D2 (večinoma gobe šitake, šampi- njoni itd.). Aktivacijska pot vitamina D2 je podobna kot za vitamin D3, vendar ima le 25−30 % biološke aktiv- nosti vitamina D3. Živilskim izdelkom se dodajata tako vitamin D2 kot vitamin D3 (največkrat so to kosmiči za zajtrk, mleko, maslo, margarina, pomarančni sok). Prehranski vnos vitamina D je majhen in pokriva le 20 % dnevnih potreb. UVB – ultravijolični žarki B, Ca – kalcij, P – fosfor, PTH – paratiroidni hormon, IgE – imunoglobulini tipa E, Th1 – celice T pomagalke tipa 1, Th2 – celice T pomagalke tipa 2. P mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 210 nih področjih, temveč o pandemiji pomanj- kanja vitamina D ne glede na podnebje. Do pomanjkanja je prišlo zaradi več razlogov, ki jih lahko delimo v pet skupin dejavnikov tveganja (4). V najpomembnejšo skupino dejavnikov tveganja sodi nezadostna izpo- stavljenost sončni svetlobi, kar je pred- vsem posledica načina življenja in okolja, ki je vezano na zaprte oz. notranje prosto- re. Ljudje se vedno manj gibamo na prostem 211Med Razgl. 2021; 60 (2): ENDOGENA POT 7–dihidroholesterol v koži provitamin D3 Vitamin oz. holekalciferol D3 25(OH)D oz. kalcidiol 1,25(OH) D oz. kalcitriol2 glavna neaktivna oblika vitamina D, ki kroži po telesu aktivna oblika vitamina D sončna svetloba žarki UVB spontana izomerizacija jetra ledvice srčno–žilni sistem centralni živčni sistem kosti pljuča imunski sistem drugo prebavila živila, ki vsebujejo D oz. ergokalciferol 2 živila, ki vsebujejo D oz. holekalciferol 3 prehranski vir EKSOGENA POT • uravnavanje nevrotropina • sinteza IgE↓ • odpornost na glukokortikoide ↓ • tveganje za okužbo dihal ↓ • sinteza protimikrobnih peptidov • Th1zavira • Th2spodbuja • virusa ↓ hitrost podvojevanja • vloga pri številnih drugih sistemih npr. vpliv na sindrom policističnih jajčnikov ,• nadzor sinteze rastnih dejavnikov • nadzor sinteze nevromodu– latorjev • vpliv na septo– hipokampusno pot • vpliv na glukoze homeostazo • ↓ inzulinska neodzivnost • arterijska hipertenzija ↓ • PTH↓ • Ca v serumu, P v serumu homeostaza ↑ ↑ • izboljšuje nepravilno delovanje endotelija mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 211 in smo vedno manj izpostavljeni nepo- sredni sončni svetlobi. Kadar pa smo izpo- stavljeni sončni svetlobi, nosimo pokrivala in smo zaščiteni s kremo za sončenje. V prvo skupino dejavnikov tveganja spada tudi onesnaženost zraka z delci, ki zmanj- šujejo dostop UV-žarkov do kože. V drugo skupino dejavnikov tveganja za pandemi- jo pomanjkanja vitamina D pa sodi nizka raven UV-sevanja. Dejavniki tveganja v tej skupini so npr. življenje na višjih nadmor- skih višinah, zimski čas ali gibanje na pro- stem izven časovnega obdobja med 10. in 15. uro, ko je UV-sevanje najmočnejše. To časovno obdobje sovpada tudi s povprečnim delovnim časom. V tretjo skupino spadajo fiziološki dejavniki, kot je temneje pig- mentirana koža, pri čemer sam pigment zmanjšuje količino UV, ki pride do celic, kjer se odvija pretvorba provitamina D3 v vita- min D3. Težavo predstavljajo tudi malab- sorbcijski sindromi, višanje povprečne starosti prebivalstva, sama sinteza pa je okr- njena v primeru ledvične in/ali jetrne odpo- vedi. V četrto skupino spada nizek vnos vitamina D, ki je, kljub temu da s hrano sicer prejmemo le manjši delež vitamina D, tudi lahko dejavnik tveganja za pandemijo pomanjkanja. V peto skupino dejavnikov tveganja spadajo nekatera zdravila, kot so antiepileptiki, nekateri antibiotiki, anti- retrovirusna zdravila in glukokortikoidi (4). Glede na pandemijo pomanjkanja vita- mina D pri zdravi populaciji vseh starosti se poraja vprašanje o nadomeščanju vita- mina D, ne le zaradi uravnavanja presno- ve fosforja, kalcija in kostne gostote, tem- več tudi zaradi pomembne vloge vitamina D pri boleznih srca in žilja, nalezljivih, imun- skih, presnovnih, degenerativnih in rakavih obolenjih. Referenčne vrednosti, kot jih poznamo oz. uporabljamo danes, so bile postavljene na osnovi odgovora PTH. Se pa koncentracija vitamina D, ki je optimalna za zdravje kosti, lahko razlikuje od tiste, ki je potrebna za ostale funkcionalne potrebe posameznika (presnovne, imunske in potre- be srca in žilja). Posledično je pri vitami- nu D še vedno veliko nejasnosti in tako še niso jasno definirane koncentracije, ki pome- nijo pomanjkljivo, nezadostno ali optimal- no koncentracijo vitamina D v serumu takrat, ko bi želeli vitamin D uporabiti za npr. uravnavanje imunosti ali zaščito srca in živčevja. Tako kot se pojavljajo vpraša- nja glede ustrezno visokih odmerkov pri MS (Protokol Coimbra), se ta vprašanja porajajo pri marsikateri bolezni, kot so npr. atopij- ski dermatitis, sindrom PFAPA, SLE, kjer je izboljšanje bolezni ob dodajanju vitamina D dokazano, vendar pa priporočeni odmer- ki še niso jasno definirani (1, 6, 10). Zaradi velikih razlik v funkcionalnih potrebah po vitaminu D med posamezniki bo treba v pri- hodnosti ne le raziskati in ugotoviti ciljne vrednosti vitamina D za izboljšanje poteka ali celo preprečitev nastanka posameznih bolezni, temveč tudi opredeliti odmerke vitamina D za največjo možno fiziološko korist pri vsakem posamezniku. 212 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 212 LITERaTURa 1. Botelho J, Machado V, Proença L, et al. Vitamin D deficiency and oral health: A comprehensive review. Nutrients. 2020; 12 (5): 1471. 2. Do-Houn K, Meza CA, Clarke H, et al. Vitamin D and endothelial function. Nutrients. 2020; 12 (2): 575. 3. Cashman KD. Vitamin D deficiency: Defining, prevalence, causes, and strategies of addressing. Calcif Tissue Int. 2020; 106 (1): 14−29. 4. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (2): 153−65. 5. Ashtari F, Toghianifar N, Zarkesh-Esfahani SH, et al. High dose vitamin D intake and quality of life in relaps- ing-remitting multiple sclerosis: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Neurol Res. 2016; 38 (10): 888−92. 6. Bawany F, Beck LA, Järvinen KM. Halting the March: Primary Prevention of Atopic Dermatitis and Food Allergies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8 (3): 860−75. 7. Razzaghi R, Pourbagheri H, Momen-Heravi M, et al. The effects of vitamin D supplementation on wound heal- ing and metabolic status in patients with diabetic foot ulcer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Diabetes Complications. 2017; 31 (4): 766−72. 8. Spath L, Ulivieri A, Lavra L, et al. Antiproliferative effects of 1α-OH-vitD3 in malignant melanoma: Potential therapeutic implications. Sci Rep. 2017; 7: 40370. 9. Umar M, Sastry KS, Al Ali F, et al. Vitamin D and the pathophysiology of inflammatory skin diseases. Skin Pharmacol Physiol. 2018; 31 (2): 74−86. 10. Fava A, Petri M. Systemic lupus erythematosus: Diagnosis and clinical management. J Autoimmun. 2019; 96: 1−13. 11. Uwitonze AM, Murererehe J, Ineza MC, et al. Effects of vitamin D status on oral health. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 175: 190−4. 12. Takeuti FAC, Guimaraes FSF, Guimaraes PSF. Applications of vitamin D in sepsis prevention. Discov Med. 2018; 25 (140): 291−7. 13. Marik PE, Kory P, Varo J. Does vitamin D status impact mortality from SARS-CoV-2 infection? Med Drug Discov. 2020; 6: 100041. 14. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influen- za and COVID-19 infections and deaths. Nutrients. 2020; 12 (4): 988. 15. Bikle DD. Vitamin D: Newer concepts of its metabolism and function at the basic and clinical level. J Endocr Soc. 2020; 4 (2): bvz038. 16. Wimalawansa SJ. Biology of Vitamin D. J Steroids Horm Sci. 2019; 10 (1): 1−8. 17. Umar M, Sastry KS, Chouchane AI. Role of vitamin D beyond the skeletal function: A review of the molecu- lar and clinical studies. Int J Mol Sci. 2018; 19 (6): 1618. 18. Herrmann M, Farrell CL, Pusceddu I, et al. Assessment of vitamin D status - a changing landscape. Clin Chem Lab Med. 2017; 55 (1): 3−26. 19. Karthaus N, van Spriel AB, Looman MWG, et al. Vitamin D controls murine and human plasmacytoid den- dritic cell function. J Invest Dermatol. 2014; 134 (5): 1255−64. 20. Karrys A, Rady I, Chamcheu RN, et al. Bioactive dietary VDR ligands regulate genes encoding biomarkers of skin repair that are associated with risk for psoriasis. Nutrients. 2018; 10 (2): 174. 21. Di Filippo P, Scaparrotta A, Rapino D, et al. Vitamin D supplementation modulates the immune system and improves atopic dermatitis in children. Int Arch Allergy Immunol. 2015; 166 (2): 91−6. 22. Zhang L, Zhang S, He C, et al. VDR gene polymorphisms and allergic diseases: Evidence from a meta-analy- sis. Immunol Invest. 2020; 49 (1−2): 166−77. 23. Xie Z, Komuves L, Yu QC, et al. Lack of the vitamin D receptor is associated with reduced epidermal differ- entiation and hair follicle growth. J Invest Dermatol 2002; 118 (1): 11−6. 24. Blay B, Thomas S, Coffey R, et al. Low vitamin D level on admission for burn injury is associated with increased length of stay. J Burn Care Res. 2017; 38 (1): e8–13. 25. Bivona G, Agnello L, Ciaccio M. Vitamin D and immunomodulation: Is it time to change the reference values? Ann Clin Lab Sci. 2017; 47 (4): 508−10. 26. Jagannath VA, Filippini G, Di Pietrantonj C, et al. Vitamin D for the management of multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 9 (9): CD008422. 213Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 213 27. Sassi F, Tamone C, D’Amelio P. Vitamin D: Nutrient, hormone, and immunomodulator. Nutrients. 2018; 10 (11): 1656. 28. Worm M, Heine G, Radbruch A. Immunomodulation by vitamin D. Allergol Select. 2018; 2 (1): 62−6. 29. Hall SC, Agrawal DK. Vitamin D and bronchial asthma: An overview of data from the past 5 years. Clin Ther. 2017; 39 (5): 917−29. 30. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D in asthma: Mechanisms of action and considerations for clinical tri- als. Chest. 2018; 153 (5): 1229−39. 31. Camargo CA, Sluyter J, Stewart AW, et al. Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on acute respiratory infections in older adults: A randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2020; 71 (2): 311−7. 32. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influen- za and COVID-19 infections and deaths. Nutrients. 2020; 12 (4): 988. 33. Združenje endokrinologov Slovenije: Priporočila za nadomeščanje vitamina D3 [internet]. Združenje endokri- nologov Slovenije; c2020 [citirano 14 Dec 2020]. Dosegljivo na: https://endodiab.si/2020/11/02/priporocila- za-nadomescanje-vitamina-d3/ 34. Hribar M, Hristov H, Gregorič M, et al. Nutrihealth study: Seasonal vatiation in vitamin D status among the Slovenian adult and elderly population. Nutrients. 2020; 12 (6): 1838. 35. Lee YH, Bae SC. Vitamin D level in rheumatoid arthritis and its correlation with the disease activity: A meta- analysis. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34 (5): 827−33. 36. Wang XR, Xiao JP, Zhang JJ, et al. Decreased serum/plasma vitamin D levels in SLE patients: A meta-analy- sis. Curr Pharm Des. 2018; 24 (37): 4466−73. 37. Medrano M, Carrillo-Cruz E, Montero I, et al. Vitamin D: Effect on haematopoiesis and immune system and clinical applications. Int J Mol Sci. 2018; 19 (9): 2663. 38. Moretti R, Morelli ME, Caruso P. Vitamin D in neurological diseases: A rationale for a pathogenic impact. Int J Mol Sci. 2018; 19 (8): 2245. 39. Coimbra Protocol: General Information [internet]. Sao Paulo: Coimbra Protocol; c2017 [citirano 27 Mar 2020]. Dosegljivo na: https://www.coimbraprotocol.com/the-protocol-1 40. Feige J, Moser T, Bieler L, et al. Vitamin D supplementation in multiple sclerosis: A critical analysis of poten- tials and threats. Nutrients. 2020; 12 (3): 783. 41. Grübler MR, März W, Pilz S, et al. Vitamin-D concentrations, cardiovascular risk and events - a review of epi- demiological evidence. Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (2): 259−72. 42. Podzolkov VI, Pokrovskaya AE, Panasenko OI. Vitamin D deficiency and cardiovascular pathology. Ter Arkh. 2018; 90 (9): 144−50. 43. Jeon SM, Shin EA. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer. Exp Mol Med. 2018; 50 (4): 20. 44. de La Puente-Yagüe M, Cuadrado-Cenzua MA, Ciudad-Cabañas MJ, et al. Vitamin D: And its role in breast cancer. Kaohsiung J Med Sci. 2018; 34 (8): 423−7. Prispelo 13. 8. 2020 214 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 214