Onkološki inštitut Ljubljana,Epidemiologija in register raka,Program in register ZORA    1. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO  Ljubljana, 9. april 2010  ZBORNIK              Izdajatelj   Onkološki inštitut Ljubljana  Zaloška 2  1000 Ljubljana  http://zora.onko‐i.si     Uredniški odbor  Urška Ivanuš, Maja Primic‐Žakelj, Mojca Florjančič, Polona Škulj  01/ 58 79 672  uivanus@onko‐i.si    Organizator izobraževalnega dneva  Onkološki inštitut Ljubljana    Organizacijski odbor   Maja Primic‐Žakelj  Urška Ivanuš  Mojca Florjančič  Polona Škulj    Strokovni odbor   Marjetka Uršič‐Vrščaj  Ana Pogačnik  Alenka Repše‐Fokter  Margareta Strojan‐Fležar  Andrej Možina              PRVI IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Ljubljana, 9. april 2010  ZBORNIK CIP ‐ Kataložni zapis o publikaciji  Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana    618.146‐006‐072(082)    IZOBRAŽEVALNI dan programa ZORA z mednarodno udeležbo (1 ; 2010 ;   Ljubljana)     Zbornik / 1. izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno         udeležbo, Ljubljana, 9. april 2010 ; [uredniški odbor Urška Ivanuš   ... et al.]. ‐ Ljubljana : Onkološki inštitut, 2010    ISBN 978‐961‐6071‐60‐4  1. Ivanuš, Urška  250634240        Spoštovane udeleženke in cenjeni udeleženci Prvega izobraževalnega dne   programa ZORA,    veseli in počaščeni smo, da ste se v tako velikem številu odzvali našemu vabilu. Vaš  današnji odziv in številna udeležba na delavnicah v organizacij regijskih zavodov za zdravstveno  varstvo dokazujeta, da se ne le zanimate za presejalni program ZORA, ampak želite tudi kar  največ prispevati k njegovemu uspehu.  Izzivi programa ZORA seveda niso enaki povsod po Sloveniji. Ker pa menimo, da je  koristno, da nas čim več pozna izkušnje – težave in uspehe – iz vseh regij in z vseh ravni  programa, ter da je uglašenost vseh členov v verigi – od presejanja, diagnostike do zdravljenja  RMV – pogoj za uspeh programa, smo se odločili prirediti skupno srečanje in nanj povabiti vse  sodelavke in sodelavce iz vse Slovenije: poleg ginekologinj in ginekologov in medicinskih sester  iz primarnega zdravstvenega varstva še vse druge, ki delujemo v tej multidisciplinarni povezavi  strokovnjakov (zdravnikov in nezdravnikov) in si s sistematičnim delom prizadevamo zmanjšati  breme  RMV  v  Sloveniji.  Dobrodošli  torej  na  srečanju  tudi  citologi,  presejalci,  patologi,  javnozdravstveniki in strokovnjaki iz kurative.  Prepričani smo, da je to skupno srečanje dobra priložnost za formalno in neformalno  izmenjavo naših lastnih izkušenj in idealna priložnost, da se nas kar največ iz »prve roke«  seznani z izkušnjami Prof. Pekka Nieminena, ginekologa, ki sodeluje v finskem programu, po  katerem se zgledujejo in z njim primerjajo mnogi evropski programi. Med drugim nas bo  seznanil tudi z izzivi, ki jih za načrtovanje presejanja in diagnostike v naslednjih desetletjih  prinaša iskanje okužbe s humanimi papilomskimi virusi.  Prikazati  želimo  rezultate  prvih  šest  let  delovanja  DP  ZORA  in  predstaviti  nekatere  novosti  s  področij  citologije,  patologije  in  ginekologije.  Zagotovo  bodo  zanimiva  tudi  interaktivna delavnica in poročila o zanimivih primerih iz praktičnega dela.  UVODNIK   Del programa smo seveda namenili tudi razpravljanju o odprtih vprašanjih s področja  organizacije in strokovnega dela. Čeprav morda ne bo dovolj časa, da bi našli pravi odgovor na  prav vsako vprašanje, bo dragoceno že to, da se bomo vprašanj zavedali. Nanje bomo seveda  poskusili odgovoriti ob nadaljnjem delu za program.  Ker  je  ZORA  del  organizirane  skrbi  države  za  zdravje  njenih  državljank,  smo  si  organizatorji prizadevali, da bi bila tudi udeležba na tem srečanju brezplačna in hkrati varna  pred  očitki  o  morebitnih  komercialnih  interesih.  Naš  razmislek  so  razumeli  in  našo  željo  pomagali uresničiti Onkološki inštitut Ljubljana in Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije.  Obema najlepša hvala, udeleženkam in udeležencem pa želimo, da bi bilo naše srečanje res  koristno in prijetno.  Strokovni in organizacijski odbor    PRVI IZOBRAŽEV ALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO 9. april 2010  Jakopičeva dvorana ZZZS, Miklošičeva 24, Ljubljana      PROGRAM 08.00–09.00  Prijava udeležencev  09.00–09.15  Pozdravne besede  09.15–09.45  Uvod – DP ZORA danes      Maja Primic‐Žakelj  09.45–10.05  Citološko klasifikacijo po Bethesdi uvajamo tudi v Slovenijo     Alenka Repše‐Fokter  10.05–10.25  Revizija brisov bolnic z rakom materničnega vratu    Ana Pogačnik  10.25–10.45   Standardizacija izvida patologije materničnega vratu    Margareta Strojan‐Fležar  10.45–11.00  Uvedba triažnega testa HPV     Marjetka Uršič‐Vrščaj  11.00–11.15  Vprašanja in odgovori  11.15–11.45  Odmor  11.45–12.40  The future of cervical cancer screening     Pekka Nieminen    Colposcopy ‐ treatment and follow‐up of cervical lesions    Pekka Nieminen  12.40–13.00  Sodobno zdravljenje predrakavih sprememb in začetnega RMV     Branko Cvjetićanin  13.00–14.00  Odmor  14.00–15.30  Workshop on colposcopy in detecting precancerous and cancerous lesions  of the uterine cervix     Pekka Nieminen  15.30–16.00  Odmor  16.00–17.30  Prikaz zanimivih primerov s področja odkrivanja in zdravljenja predrakavih  sprememb in raka materničnega vratu  17.30–18.00  Okrogla miza: Kako lahko še izboljšamo odkrivanje raka materničnega  vratu v Sloveniji      KAZALO     Državni program ZORA danes             9    Citološko klasifikacijo po Bethesdi uvajamo tudi v Slovenijo        16  Revizija brisov bolnic z rakom materničnega vratu     18  Standardizacija izvida patologije materničnega vratu      21  Uvedba triažnega testa HPV        24  Sodobno zdravljenje predrakavih sprememb in začetnega raka materničnega vratu  35  Prikaz zanimivih primerov s področja odkrivanja in zdravljenja predrakavih   sprememb in raka materničnega vratu       39    Izročki predavanj           41  Kazalo avtorjev                                    115        Državni program ZORA danes  Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš    Onkološki inštitut Ljubljana        Uvod  Izmed vseh rakov je rak materničnega vratu (RMV) bolezen, ki jo je mogoče s presejanjem  najbolj učinkovito obvladati. Redno pregledovanje brisov materničnega vratu (BMV) vsakih 3–5  let lahko zmanjša incidenco RMV do 80 %, če je seveda pregledan zadosten delež ciljnega  prebivalstva (najmanj 70 %) in če so vsi postopki primerne kakovosti.   Slovenski presejalni program za raka materničnega vratu, poimenovan ZORA, je bil na državni  ravni vzpostavljen leta 2003 (po večletnih pripravah in pilotnih projektih v ljubljanski in nato  obalni regiji, ki so se začeli že leta 1998). V skladu z leta 2002 izdanimi Navodili o spremembah  in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni ‐  Reproduktivno  zdravstveno  varstvo  so  v  ciljno  skupino,  ki  je  zajeta  v  aktivno  presejanje,  uvrščene ženske v starosti 20‐64 let; če te v določenem intervalu ne pridejo na preventivni  pregled,  so  nanj  pisno  povabljene.  Opredeljenim  ženskam  vabilo  pošlje  izbrani  ginekolog,  neopredeljenim pa pošljejo vabilo iz koordinacijskega centra, če Register ZORA v obdobju štirih  let pri njih ne zabeleži BMV. Priporočen interval med pregledi je 3 leta po dveh uporabnih  normalnih BMV v razdobju enega leta, cilj programa pa pregledati najmanj 70 % žensk iz ciljne  skupine. Izkušnje drugih in številne raziskave so dokazovale, da le tak pristop lahko zveča  učinkovitost  dotlej  spontanega,  oportunističnega  presejanja,  uveljavljenega  pri  nas  več  desetletij.  Rezultatov programa ne bi bilo mogoče spremljati brez centralnega informacijskega sistema z  obsežno bazo podatkov, registra ZORA, ki deluje v enoti Program in register ZORA, v službi  Epidemiologija in register raka na Onkološkem inštitutu Ljubljana, in je povezan s Centralnim  registrom prebivalstva, Registrom prostorskih enot in Registrom raka RS. V tem registru se  individualizirano zbirajo podatki o vseh izvidih BMV in histoloških preiskavah sprememb na    materničnem vratu iz vseh slovenskih laboratorijev, ne glede na razlog odvzema in posega.  Register je zasnovan v skladu z Evropskim priporočilom za zagotavljanje kakovosti v presejanju  raka materničnega vratu in med drugim omogoča spremljanje stopnje pregledanosti ter drugih  kazalnikov učinkovitosti in kakovosti presejalnega programa. V Registru ZORA je bilo od leta  2003 do konca 2009 registriranih blizu 2,5 milijona citoloških izvidov in več kot 40.000 izvidov  histoloških preiskav.    Dejavnost enote Program in register ZORA  V  enoti  Program  in  register  ZORA  skrbimo  za  polnjenje  baze  podatkov  z  izvidi  BMV  in  histoloških preiskav ter redno spremljamo popolnost in kakovost zbranih podatkov, ki jih ob  sodelovanju z izvajalci programa  redno popravljamo in dopolnjujemo. Na osnovi teh podatkov  redno analiziramo opravljeno delo ter kakovost in učinkovitost tako državnega programa kot  posameznih izvajalcev:    Kazalnike uspešnosti in kakovosti programa objavljamo v Letnem poročilu programa  ZORA, s podatki in analizami sodelujemo tudi pri pripravljanju evropskih poročil o  presejalnih programih.    Letno pripravljamo individualna poročila ginekologom in laboratorijem, kjer so razvidni  njihovi rezultati v primerjavi s slovenskim povprečjem.    V skladu z Evropskim priporočilom in na podlagi podatkov iz registra ZORA je letos že  drugič zapovrstjo potekala revizija preparatov BMV tistih žensk, ki so na novo zbolele  za RMV.    Na  pobudo  laboratorijev  pripravimo  podatke  potrebne  za  citološko‐histološko  korelacijo,  ki  je  nujna  za  spremljanje  in  nadziranje  kakovosti  citologije.  Zaenkrat  tovrstno sodelovanje med laboratoriji in registrom še ne poteka rutinsko.     Poleg zbiranja in obdelave podatkov v sodelovanju z informatiki skrbimo tudi za vzdrževanje in  redno posodabljanje informacijskega sistema.    Kot koordinacijski center skrbimo za pošiljanje vabil ženskam, ki 4 leta ali več nimajo v naši bazi  registriranega  izvida  BMV.  Ginekologom  posredujemo  tudi  pravilne  naslove  žensk,  saj  se  vabilo, ki ga pošlje ginekolog, vrne v register ZORA, če je naslovnica neznana. V registru ZORA  poiščemo ustrezen naslov, ga napišemo in vabilo vrnemo ginekologom.   Vzpostavili smo tudi varnostni sistem Registra ZORA, s katerim ginekologe opozorimo na tiste  ženske, za katere eno leto po izvidu BMV, ocenjenim za patološkega, v registru ZORA še  nimamo registriranega kontrolnega BMV.   Kot  logistična  podpora  izvajalcem  DP  ZORA  skrbimo  za  pripravo,  oblikovanje,  tiskanje  in  razdeljevanje  informativnih  (zloženka,  plakati)  in  drugih  gradiv  (citološka  napotnica‐izvid,  vabila, ovojnice..), ki jih izvajalci (laboratoriji, ginekologi) potrebujejo za nemoteno delo. Vsi  stroški v zvezi s tem gradivom bremenijo DP ZORA. Sodelujemo tudi s ciljno skupino žensk, saj  odgovarjamo na številna vprašanja, ki nam jih zastavljajo po telefonu ali pošiljajo na naš  elektronski naslov.  Skrbimo za promocijo programa in sodelovanje s strokovno javnostjo v  domovini in tujini. Pred kratkim smo posodobili tudi spletno strani DP ZORA (zora.onko‐i.si), ki  je  namenjena  tako  strokovni  kot  laični  javnosti.  Vsebuje  tako  informacije  o  presejalnem  programu,  raku  materničnega  vratu  in  HPV  kot  pomembne  nacionalne  in  mednarodne  smernice in strokovne publikacije ter sprotne objave o novostih v okviru DP ZORA.  V enoti Program in register ZORA na Onkološkem inštitutu Ljubljana (ki je nosilec programa),  skrbimo tudi za razvoj programa v skladu z Evropskim priporočilom in novimi strokovnimi  spoznanji. Tako smo v preteklem letu v sodelovanju z Združenjem za ginekološko onkologijo,  kolposkopijo in cervikalno patologijo (ZGO)  na Zdravstveni svet uspešno vložili predlog za  plačilo  triažnega  testa  HPV  (kot  to  določajo  ginekološke  smernice)  iz  pravic  obveznega  zdravstvenega  zavarovanja.  Zdravstveni  svet  je  predlog  odobril  decembra  2009,  vendar  časovnica  implementacije  te  pravice  v  prakso  še  ni  jasna.  S  citološkim  in  patološkim  strokovnim  združenjem  sodelujemo  pri  pripravi  posodobljene  citološke  napotnice  (ki  bo  slonela  na  Bethesdi)  in  standardiziranega  patološkega  izvida.  V  letošnjem  letu  prvič  organiziramo tudi multidisciplinarno izobraževanje za sodelavce programa iz različnih strok, v  okviru katerega je nastal pričujoči zbornik. Srečanja bodo predvidoma potekala vsako leto in  bodo  namenjena  druženju  in  izobraževanju  sodelavcev  programa,  obveščanju  o  dosežkih    programa v preteklih  letih in napovedi novosti. V skladu s sorodnimi raziskavami v tujini  načrtujemo  v  prihodnjih  letih  v  sodelovanju  s  SB  Celje  pilotno  raziskavo  za  alternativno  presejanje neodzivnic, starejših od 35 let, s pomočjo testa HPV, za katerega si bo ženska lahko  odvzela vaginalni vzorec s pomočjo posebnega testerja kar v domačem okolju.    Nekateri kazalci učinkovitosti programa  Pregledanost, obveščenost in odziv na vabila iz Registra ZORA  Pregledanost ciljne populacije je odstotni delež žensk v starosti 20–64 let, ki so v treh letih,  kolikor  je  priporočeni  interval  med  presejalnimi  pregledi,  opravile  vsaj  en  pregled  brisa  materničnega vratu. V zadnjem obdobju (2007–2009) je stopnja pregledanosti pri nas 72,2‐ odstotna. Pregledanost v zadnjem triletju dosega 70 % v vseh slovenskih statističnih regijah,  razen v Notranjsko kraški, Obalno kraški, Podravski in Pomurski. Pregledanost presega ciljnih  70 % v starostni skupini 20–49 let, to je v obdobju ko je število novih bolnic največje. Še vedno  je pregledanost manjša od ciljne v starosti 50–64 let.  V  obdobju  od  1.  1.  2006  do  31.  12.  2008  smo  iz  registra  ZORA  poslali  169.491  vabil;  iz  odgovorov je bilo razbrati, da je za bilo za pregled ustreznih 155.570 žensk; pri 43,4 % od njih  smo zabeležili izvid BMV več kot 6 mesecev po poslanem vabilu. Po evidenci registra ZORA so  vse  ženske  v  starosti  20‐64  let  od  začetka  programa  ZORA  bodisi  bile  vsaj  enkrat  na  preventivnem pregledu ali pa so vsaj prejele naše vabilo, kar pomeni, da so o programu  obveščene.  Rezultati izvidov BVM in histoloških preiskav  V letu 2008 je bilo pri 235.374 ženskah odvzetih in pregledanih 258.297 BMV, v triletnem  obdobju (1. 7. 2006–30. 6. 2009) pa je bilo pri skoraj 500.000 ženskah (495.627) pregledanih  765.345 BMV. V registru histoloških izvidov smo registrirali 8.465 izvidov, od tega jih je bilo  5.502 rezultat diagnostičnih posegov.    Med  vsemi  izvidi  BMV,  registriranimi  v  registru  ZORA  leta  2008,  je  bilo  kot  presejalnih  opredeljenih 77,3 %, kot kurativnih 9,6 %, kot kontrolnih pa 9,2 %. Od leta 2003 se zmerno  veča  delež  presejalnih  BMV,  delež  BMV  zaradi  kontrolnih  pregledov  se  je  v  zadnjih  letih  nekoliko zmanjšal, zvečal pa se je delež BMV, odvzetih pri kurativnih pregledih.  Od vseh, v letu 2008 registriranih izvidov BMV, jih je bilo 83,6 % opredeljenih kot normalnih,  6,7 % z reaktivnimi spremembami, patoloških izvidov je bilo 8,5 %; v primerjavi z letom 2006 se  je za približno 2 % zmanjšal delež reaktivnih in patoloških sprememb.  Na  podlagi  stopnje  prisotnih  patoloških  sprememb  v  BMV  se  ženski  predlaga  nadaljnji  postopek, ki spada v eno od dveh skupin: tisto, kjer je smiselno še počakati in bris znova  pregledati čez pol leta (saj lahko spremembe tudi same izginejo), in tisto, kjer je potrebna  takojšnja histopatološka preiskava. V prvo skupino spadajo spremembe, označene kot atipične  ploščate celice, atipična ploščatocelična metaplazija in blago diskariotične ploščate celice; od  vseh brisov leta 2008 smo registrirali 7,2 % takih brisov. V drugo skupino spadajo spremembe,  kot so zmerno diskariotične ploščate celice, hudo diskariotične ploščate celice ali karcinom in  situ, in ploščatocelični karcinom; te spremembe so redke, leta 2008 jih je bilo 1,1 %.  Tudi spremembe žleznega epitelija so glede na ukrepanje ginekologa razdeljene v dve skupini.  Pri atipičnih žleznih celicah je potreben kontrolni bris čez 6 mesecev, pri hudi atipiji oziroma  karcinomu in situ in adenokarcinomu pa takojšnji kontrolni pregled s histopatološko preiskavo.  V letu 2008 je bilo manj kot 1 % brisov s spremembami žleznega epitelija.  Primerjava  rezultatov  med  desetimi  trenutno  delujočimi  laboratoriji  za  ginekološko  citopatologijo  v  Sloveniji  kaže,  da  so  razlike  med  njimi  iz  leta  v  leto  manjše.  Ker  gre  za  subjektivne ocene zelo majhnih sprememb, razlik v celoti zagotovo ne bo mogoče odpraviti,  tudi  zato,  ker  so  značilnosti  žensk  na  raznih  področjih  Slovenije  različne.  K  manjšanju  nepotrebnih  razlik  pa  zagotovo  prispeva  v  letu  2006  na  Onkološkem  inštitutu  Ljubljana  ustanovljena Šola za presejalce.  V letu 2008 smo registrirali 8.465 histoloških izvidov; pri 5.354 je bil registriran tudi citološki  izvid v razdobju do 6 mesecev pred histološkim izvidom; 2.072 histoloških izvidov je imelo  diagnozo  CIN  2  in  več,  predhodni  izvid  BMV  pri  njih  pa  je  bil  opredeljen  kot  patološke    spremembe višje stopnje pri 1.418, torej pri več kot 68 %; ta rezultat je tudi v primerjavi z  drugimi državami zelo dober.    Rak materničnega vratu v Sloveniji v letih 2002–2008  Incidenca  raka  materničnega  vratu,  kot  jo  spremlja  Register  raka  RS,  se  je  od  uvedbe  organiziranega državnega presejalnega programa zmanjšala za dobro tretjino (38 %), z 210  novih primerov leta 2003 na 130 novih primerov leta 2008. To je tudi za evropska merila  odličen dosežek. Pregled zgodovine BMV pri teh bolnicah kaže, da več kot polovica  (68) v  obdobju 6 mesecev do 3 leta in pol pred diagnozo ni imela registriranega izvida BMV, bodisi  sploh  nobenega  (36),  ali  pa  samo  več  kot  3  leta  in  pol  pred  diagnozo  (8);  te  ženske  se  presejalnega  programa  zagotovo  niso  udeleževale  redno.  24  bolnic  je  imelo  v  registru  zabeležen samo en BMV, in sicer manj kot pol leta pred diagnozo; tudi te bolnice niso redno  prihajale na preventivne preglede, 13 jih je prejelo centralno vabilo iz registra, ostale pa so bile  večinoma starejše od 64 let. Preostale bolnice ostajajo izziv stroki; brez natančnega pregleda  citoloških izvidov in njihove klinične obravnave je težko ugotoviti, ali in kje je pri njih presejanje  zatajilo.  V zadnjih dveh letih je poleg manjšanja incidence RMV opaziti tudi manjšanje incidence CIN 3  ob večanju incidence CIN 2. Predvidevamo, da gre za pričakovani, pozitivni učinek presejalnega  programa, ko se zaradi velike pregledanosti populacije in počasne narave napredovanja bolezni  predrakave spremembe odkrivajo in zdravijo pravočasno, še preden se razvijeta rak ali CIN 3.  Umrljivost za rakom materničnega vratu, ki je dodatni kazalec uspešnosti presejanja, pri nas  nikoli ni bila tako velika kot v državah s podobno incidenco; zagotovo tudi na račun večjega  deleža rakov, odkritih v zgodnejših stadijih, predvsem pa je tako pri nas, kot tudi drugod,  opredeljevanje te bolezni kot vzroka smrti zelo problematično. Zaradi te bolezni je v začetku  tega tisočletja po uradnih podatkih pri nas letno umrlo med 40 in 50 žensk, v zadnjih letih pa  med 30 in 40.      Zaključek  Rezultatov  programa  ZORA  zagotovo  ne  bi  bilo  brez  prizadevanja  številnih  ginekologov  v  primarnem zdravstvenem varstvu žensk, presejalcev, citopatologov in patologov v laboratorijih  in  vseh  drugih  strokovnjakov,  ki  sodelujejo  v  multidisciplinarnem  postopku  presejanja  in  zdravljenja  predrakavih  in  rakavih  sprememb  materničnega  vratu.  Kadrovska  zasedba  v  primarnem zdravstvenem varstvu žensk kaže, da bo treba čim prej izdelati dolgoročno vizijo  varovanja reproduktivnega zdravstvenega varstva žensk, ki bo vsem ženskam v ciljni skupini  presejalnega  programa  omogočila  enake  možnosti  (dostopnost)  do  presejalnega  pregleda  enkrat v treh letih, vsem ženskam z ugotovljenimi patološkimi spremembami pa kakovostno  spremljanje, diagnostiko in zdravljenje. Vse izvajalce programa bi morali povezati z enotnim  informacijskim sistemom, ki bo omogočal elektronsko zbiranje podatkov, ki bodo dostopni  vsem tistim izvajalcem, ki te podatke potrebujejo, bodisi za strokovno pravilne odločitve o  diagnozi in optimalnem postopku nadaljnje obravnave posamezne ženske (ginekologi, citologi,  patologi), bodisi za spremljanje in optimizacijo kakovosti in učinkovitosti tako presejalnega  programa kot dela posameznih izvajalcev.         Viri (po abecednem vrstnem redu):  1. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2007 in 2008. Onkološki inštitut Ljubljana,  2009.  2. Incidenca raka v Sloveniji, Register raka za Slovenijo. Onkološki inštitut Ljubljana, 2008.  3. Uršič  Vrščaj  M  et  al.  Smernice  za  celostno  obravnavo  žensk  s  predrakavimi  spremembami  materničnega vratu. Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo,  Ljubljana, 2007.  4. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening, Second edition. Europen  Communities, Belgium, 2008.  5. Cancer Screening in the European Union, First report . IARC, 2008.  6. Cervical Cancer Screening in the European Union.  EJC special issue, 2009.    Citološko klasifikacijo po Bethesdi uvajamo tudi v Slovenijo  Alenka  Repše‐Fokter 1 ,  Ana  Pogačnik 2 ,  Margareta  Strojan‐Fležar 3 ,  Veronika  Kloboves‐ Prevodnik 2 , Vivijana Snoj 4   1 Splošna bolnišnica Celje  2 Onkološki inštitut Ljubljana  3 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani  4 Splošna bolnišnica Izola        Citološka  napotnica  je  osnovna  in  pogosto  tudi  edina  komunikacijska  povezava  med  ginekologom, laboratorijem in citologom, zato je zelo pomembno, da vsebuje vse podatke, ki  so potrebni pri laboratorijski obdelavi, citološkem pregledu in interpretaciji brisa ter vpisu v  Register ZORA. V Sloveniji smo leta 2006 uvedli novo, enotno terminologijo brez razredov po  Papanicolaou,  kar  je  bistveno  pripomoglo  k  boljšemu  vrednotenju  citoloških  izvidov,  ustreznejšemu  ukrepanju  ginekologov  ob  ugotovljenih  spremembah,  pa  tudi  ponovljivost  citoloških izvidov med laboratoriji se je povečala.  Glede na Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti pri presejanju za raka materničnega  vratu smo se citopatologi odločili, da bomo tudi v Sloveniji uvedli klasifikacijo po Bethesdi; le‐ta  je sicer podobna terminologiji, ki jo trenutno uporabljamo,  pa vendarle prinaša določene  spremembe, ki jih bomo morali upoštevati tako citologi kot tudi ginekologi.  S klasifikacijo po Bethesdi bo odpravljena kategorija »manj uporaben bris«. Pri vaginalni flori  ne bomo več opisovali Chlamydie, saj se je izkazalo, da je s citološkim pregledom ne moremo  zanesljivo  dokazati.  Pri  negativnem  brisu  bodo  reaktivne  spremembe  zamenjane  z  ne  neoplastičnimi spremembami, ki jim bomo dodali še nekatere entitete (npr. endometrijske  celice po menopavzi). Vsebinsko najpomembnejša sprememba bo uvedba nove kategorije  »atipične ploščate celice, morda ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) visoke stopnje«  (angleško ASC‐H/atypical squamous cells – cannot exclude high grade squamous intraepithelial  lesion), na katero bodo morali biti ginekologi še posebno pozorni, saj je nadaljnja obravnava  drugačna  kot  pri  neopredeljenih  atipičnih  ploščatih  celicah  (angleško  ASC‐US/atypical  squamous  cells  of  undetermined  significance).  V  Bethesdi  priporočila  niso  obvezna.    Najpomembnejša  bodo  priporočila,  ki  bodo  zapisana  v  ginekoloških  smernicah,  saj  ima  ginekolog na voljo še druge klinične podatke, pomembne za zdravljenje. Kljub temu pa bomo  na pobudo ginekologov še vedno ohranili nekatera priporočila, npr. citološka kontrola po  estrogenskem testu, po zdravljenju…  Upamo, da bo nova terminologija pripomogla k še boljšim rezultatom, nedvomno pa bomo  rezultate svojega dela na tak način lažje primerjali z rezultati v tujini.    Revizija brisov bolnic z rakom materni čnega vratu: primer zunanjega nadzora kakovosti laboratorijev Ana Pogačnik 1 , Alenka Repše‐Fokter 2 , Vivijana Snoj 3 , Margareta Strojan‐Fležar 4   1  Onkološki inštitut Ljubljana  2  Splošna bolnišnica Celje  3  Splošna bolnišnica Izola  4 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani        Z uvedbo državnega presejalnega programa za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb na  materničnem  vratu  ZORA  smo  se  leta  2003  pridružili  tistim  državam,  ki  sistematično  pregledujejo  brise  materničnega  vratu  (BMV),  da  bi  zmanjšali  zbolevnost  za  rakom  materničnega vratu (RMV). Uspeh seveda ne pride niti čez noč, niti sam od sebe, predvsem pa  je odvisen od dobrega sodelovanja med ginekologi, citopatologi, presejalci, epidemiologi in  sodelavci  iz  javnega  zdravja,  informatiki  in  ne  nazadnje  seveda  od  osveščenosti  in  pripravljenosti žensk za sodelovanje v presejalnem programu. V šestih letih smo že uspeli  doseči  številne  cilje,  vendar  uspešnost  programa  lahko  še  izboljšamo,  tudi  z  rednim  preverjanjem  kakovosti  dela  ginekologov  in  citoloških  laboratorijev,  saj  je  spremljanje  in  nadziranje  kakovosti  vseh  postopkov  bistven  sestavni  del  vseh  organiziranih  presejalnih  programov.  V Sloveniji smo leta 2008 izvedli revizijo BMV tistih žensk, ki so zbolele za rakom materničnega  vratu  v letu 2006 in v poročilu PS ZORA za leto 2007 in 2008 poročali o ugotovljenih napakah.  Žal  v  istem  letu  zaradi  nasprotovanja  nekaterih  ginekologov,  sklicujoč  se  na  varovanje  podatkov, nismo uspeli dokončati pregleda kliničnih postopkov pri ženskah, ki so zbolele za  RMV  v  letu  2006.  Kljub  temu  smo  se  citopatologi  v  okviru  programa  ZORA  odločili,  da  ponovimo  zunanji  nadzor  kakovosti  delovanja  citoloških  laboratorijev  tudi  naslednje  leto.  Onkološki inštitut Ljubljana, ki je zadolžen za vodenje programa ZORA in upravljanje njegove  podatkovne zbirke, je imenoval skupino, v sestavi dr. Ana Pogačnik, dr. med., prim. doc. dr.  Alenka Repše‐Fokter, dr. med., doc. dr. Margareta Strojan Fležar, dr. med. in Vivijana Snoj, dr.  med. in jo zadolžil, da ponovno pregleda in oceni preparate z brisi materničnega vratu bolnic,    ki so zbolele 2007. Gre za ustaljen postopek zunanjega nadzora kakovosti dela laboratorijev, ki  ga redno izvajajo vse države z organiziranimi presejalnimi programi. S ponovnim pregledom  brisa ugotavljajo, ali je bila prvotna citološka diagnoza postavljena pravilno.  Za ponoven pregled smo izbrali BMV žensk, ki so zbolele za RMV v letu 2007 in so imele tri in  pol leta pred to diagnozo (v letih 2004 – 2007) citološko diagnozo bodisi negativno, bodisi  ploščaticelična ali žlezna lezija nizke stopnje (Pap II v letih 2004 in 2005, oziroma v letih 2006 in  2007 ugotovljeno atipijo ploščatega epitelija, atipične metaplastične celice, atipične žlezne  celice ali blago diskariozo) in to ne glede na to, ali je bil zadnji BMV pred diagnozo ocenjen kot  intraepitelijska lezija (ploščatocelična ali žlezna) visoke stopnje ali celo rak materničnega vratu.  Da bi bil ponoven pregled objektiven, so v Registru ZORA pripravili za vsak laboratorij posebej  seznam BMV, ki smo jih hoteli revidirati, poleg njih pa so dodali še dvakratno število naključno  izbranih BMV iz centralnega registra ZORA.   Vodja programa ZORA je poslala vodjem citoloških laboratorijev dopis, s katerim je obvestila  naslovnike o izvedbi nadzora kakovosti dela v citoloških laboratorijih. V dopisu jih je zaprosila,  da pošljejo v centralni register ZORA izbrane preparate BMV. Vodje laboratorijev so se vabilu  odzvali brez izjeme.  V  centralnem  registru  ZORA  so  preparate  zakodirali  in  med  seboj  pomešali  vprašljive  in  kontrolne BMV iz različnih laboratorijev. Tako so bili izpolnjeni pogoji, da citopatologinje v  postopku revizije niso mogle prepoznati vprašljivih BMV in so lahko vse BMV neobremenjeno  ocenile.   Vsaka članica strokovne skupine je ločeno pregledala vse BMV v celoti, izvide ponovnega  pregleda zabeležila na obrazec, ki je vseboval letnico rojstva ženske in številko kode, in svoje  ocene BMV poslala v centralni register ZORA, kjer so jih vnesli v skupen obrazec. Preparate  BMV, ki so jih članice strokovne skupine ocenile različno, so ponovno pregledale skupaj na  diskusijskem mikroskopu in podale še skupno oceno s konsenzom.   Rezultati revizije so skladni z rezultati podobnih revizij v državah, ki imajo dobro organizirane  presejalne programe, kar kaže, da je kakovost delovanja citoloških laboratorijev v programu  ZORA dobra. Kljub temu lahko z rednim notranjim in zunanjim nadzorom kakovosti ter rednim    izobraževanjem  presejalcev  in  citopatologov  naše  rezultate  v  bodoče  še  izboljšamo.  Na  izobraževalnem dnevu bomo predstavile rezultate revizije in jih podrobno komentirale.    Standardizacija izvidov patologije materni čnega vratu Margareta Strojan‐Fležar 1 , Vivijana Snoj 2 , Urška Ivanuš 3 , Maja Primic‐Žakelj 3   1  Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani   2  Splošna bolnišnica Izola  3  Onkološki inštitut Ljubljana        Histopatološki izvid je izsledek svetlobnomikroskopske preiskave tkiva, ki ga lečeči zdravnik  odvzame iz spremenjenega tkiva z namenom pridobiti natančno informacijo o bolezenskem  procesu. V presejalnem programu ZORA so tkivni vzroci odvzeti iz materničnega vratu, bodisi  porcije ali cervikalnega kanala, potem, ko so bile s citopatološko preiskavo odkrite predrakave  spremembe v brisu materničnega vratu. Ginekolog odvzame biopsijo tudi v primeru, če so  spremembe vidne le pri kolposkopskem pregledu, v brisu pa ni najti celičnih sprememb. Na  podlagi histopatološkega izvida se lečeči zdravnik ‐ ginekolog odloči o nadaljnjem zdravljenju  ali  pa  oceni,  da  mora  bolnico  le  klinično  spremljati.  V  presejalnem  programu  za  zgodnje  odkrivanje predrakavih sprememb in raka na materničnem vratu služi histopatološki izvid tudi  za  primerjavo  s  citološkimi  in  kolposkopskimi  izvidi,  ki  so  sprožili  odvzem  biopsije  in  histopatološki pregled tkiva. Zato histopatološki izvid uporabljamo tudi kot »zlati standard«  oziroma  referenco,  ki  v  večini  primerov,  ne  pa  vedno,  odraža  pravilnost  citološke  ali  kolposkopske  diagnoze.  Na  podlagi  v  Registru  zbranih  histopatoloških  izvidov  lahko  tudi  ugotovimo, kolikšna je incidenca predrakavih sprememb, kakšne vrste in stopnje so, in kakšna  je incidenca raka na materničnem vratu. Sledimo lahko tudi uspehom zdravljenja predrakavih  sprememb in raka na materničnem vratu.  Zakon o zbirkah podatkov s področja zdravstvenega varstva (UL RS št. 65, z dne 21.7.2000)  predpisuje  zbiranje  histopatoloških  izvidov  za  Register  organiziranega  presejanja  za  raka  materničnega  vratu  –  Register  ZORA.  Predpisano  je,  da  histopatološki  izvid  vsebuje  identifikacijske podatke o ženski, napotnem zdravniku in patologu ter histopatološki izvid.  Register ZORA tako zbira histopatološke izvide od l. 2004. Oddelki za patologijo iz vse Slovenije  pošiljajo v Register ZORA papirnate kopije izvidov, ki jih sicer pošiljajo napotnemu zdravniku –  ginekologu.  Sodelavke  Registra  histopatološke  izvide  šifrirajo  in  vnašajo  v  računalniško    podatkovno bazo. Izkušnje so pokazale, da se izvidi med različnimi oddelki (10 oddelkov, 27  patologov)  razlikujejo  po  naboru  identifikacijskih  in  kliničnih  podatkov,  poimenovanju  patoloških sprememb (terminologiji in klasifikaciji), obliki izvida in včasih tudi čitljivosti. Željeno  je, da bi oddelki pošiljali kopije izvidov enkrat mesečno, kar bi omogočilo redno spremljanje  cervikalne patologije v Sloveniji, vendar izvidi dostikrat prihajajo neredno. Zbrani podatki v  Registru ZORA za leto 2008 kažejo precejšnje razlike med oddelki tako glede vrste tkiva, ki so jo  pregledovali,  kot  tudi  histopatoloških  diagnoz.  Vzroki  za  razlike  so  večplastni,  vendar  predvidevamo, da lahko del razlik pripišemo razlikam v sestavi in sporočanju histopatoloških  izvidov.   Evropska priporočila za zagotavljanje kakovosti v presejalnih programih za odkrivanje raka na  materničnem vratu (2. izdaja, 2008) vsebujejo posebno poglavje o tehnikah in spremljanju ter  zagotavljanju kakovosti dela v histopatologiji. Predvidevajo tudi nabor podatkov, ki naj bi jih  vseboval  histopatološki  izvid  in  zbiral  register  presejalnega  programa.  Klasifikacija  in  terminologija  patoloških  sprememb  na  materničnem  vratu  sledi  klasifikacji  Svetovne  zdravstvene  organizacije  (SZO),  ki  pri  cervikalnih  (C)  intraepitelijskih  (I)  neoplastičnih  (N)  spremembah  uporablja  stopnje  od  1  do  3  (CIN  1,  CIN  2,  CIN3).  Primerjalno  s  citološko  klasifikacijo in terminologijo po Bethesdi v ZDA v knjigi pojasnijo tudi CIN nizke in visoke  stopnje, oziroma SIL (angl. squamous intraepithelial lesion) nizke in visoke stopnje. Natančno  so v klasifikaciji SZO opredeljeni karcinomi in tudi druge spremembe na materničnem vratu. Če  klinično ali s svetlobnomikroskopskim pregledom odkrijemo raka na materničnem vratu, mora  histopatološki  izvid  vsebovati  širši  nabor  podatkov,  ki  jih  potrebuje  zdravnik  za  najbolj  optimalno  načrtovanje  zdravljenja  (tip  karcinoma,  gradus,  velikost,  resekcijski  robovi  oz.  vraščanje v okolna tkiva, prizadetost bezgavk – ocena patološkega stadija po TNM in FIGO). V  Sloveniji je Standardizirane izvide s področja kirurške patologije tumorjev že leta 1994 pripravil  prof.  Rastko  Golouh  s  sodelavci.  Nabor  podatkov  v  histopatoloških  izvidih  je  natančno  opredeljen in v večini anatomskih področij še vedno dovolj aktualen in uporaben za izhodišče o  sodobnih standardiziranih izvidih.   V nekaterih evropskih državah so združenja za patologijo pripravila nacionalne predloge za  standardizirane  histopatološke  izvide,  ki  so  še  posebej  dragocena  za  registre  presejalnih    programov. Standardizirani histopatološki izvidi predvidevajo minimalen nabor identifikacijskih  podatkov  o  bolnici,  napotnem  zdravniku,  posegu,  makroskopskem  opisu  tkiva  in  histopatološkem izvidu. Praviloma so ob standardiziranem izvidu pripravili tudi navodila za  standardizirane  postopke  sprejema  in  obdelave  bioptičnega  tkiva  v  histopatološkem  laboratoriju, ki so nujen pogoj za zanesljiv končni histopatološki izvid.  S Sloveniji smo se v okviru Programskega sveta ZORA lotili priprave predloga za standardiziran  histopatološki izvid že pred nekaj leti, ponovno smo ga predstavili širšemu krogu patologov na  sestanku Združenja za patologijo konec leta 2008. Patologi so se strinjali, da je standardiziran  izvid pomemben prispevek k izboljšani kakovosti histopatološkega izvida. Kot se je izkazalo v  pilotnem projektu, ko sta obrazce v letu 2009 izpolnjevala dva oddelka, je slaba stran dvojno  delo, ki ga ob rutinski obremenjenosti in kadrovskih primanjkljajih patologi vnaprej odklanjajo.  Patolog vsakodnevno narekuje izvide pregledanih biopsij, ki se preko administracije vnašajo v  računalniško bazo ustanove, kjer je zaposlen. Dodatno pa za potrebe Registra ZORA podatke še  ročno  vnese  na  poseben  obrazec.  Zato  bo  ena  glavnih  nalog  multidisciplinarne  delovne  skupine, ki bo nadaljevala projekt standardizacije izvidov, da se histopatološki izvid zavede v  standardizirani  obliki  že  v  prvem  vnosu  v  podatkovno  bazo  in  da  je  kot  tak  ustrezen  za  nadaljnje odločitve o zdravljenju za lečečega ginekologa kot tudi za Register ZORA.     Viri (po abecednem vrstnem redu):  1. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N et al. European Guidelines for Quality  Assurance in Cervical Cancer Screening. Second Edition ‐ Summary Document. Ann Oncol 2010; doi:‐ 10.1093/annonc/mdp471.  2. Horvat R, Herbert A, Jordan J, et al. Techniques and quality assurance guidelines for histopathology.  In: Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener HG, Herbert A, Daniel J, von  Karsa L,eds.. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2 nd  ed. Office for  Official  Publications  of  the  European  Communities,  Luxembourg  (Grand‐Duchy  of  Luxembourg);  2008: 173‐189.  3. Ismail SM, Colclough AB, Dinnen JS, et al. Observer variation in histopathological diagnosis and  grading of cervical intraepithelial neoplasia. BMJ 1989; 707‐710.      Uvedba triažnega testa HPV Marjetka Uršič‐Vrščaj 1 , Maja Primic‐Žakelj 1 , Urška Ivanuš 1 , Andrej Možina 2   1 Onkološki inštitut Ljubljana  2  Ginekološka klinika, UKC Ljubljana        Povzetek  Evropska priporočila za odkrivanje raka materničnega vratu, objavljena leta 2008, vključujejo  triažni test HPV kot pomembno novo diagnostično metodo na področju sekundarne preventive  raka  materničnega  vratu.  To  pomeni  učinkovitejše  odkrivanje  predrakavih  sprememb  v  primeru pozitivnega testa HPV pri ženskah z atipičnimi celicami v brisu materničnega vratu,  blago diskariotičnimi celicami pri ženskah starih 35. let ali več in po individualni presoji tudi pri  ženskah po zdravljenju predrakavih sprememb. Slovenske Smernice za celostno obravnavo  žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu so bile objavljene leta 2006 in so že  vključevale test HPV, skladno z Evropskimi smernicami, objavljenimi dve leti kasneje. Strokovno  primernost Smernic so potrdili Razširjeni strokovni kolegiji za onkologijo, za patologijo in sodno  medicino, za javno zdravje ter za ginekologijo in porodništvo. Smernice so v celoti objavljene  na internetni strani DP ZORA. Predlog o uvedbi triažnega testa, ki bo dostopen vsem ženskam v  Sloveniji, je bil sprejet na seji Zdravstvenega sveta, novembra 2009.   Ključne besede: rak materničnega vratu, humani virusi papiloma, triažni test HPV    Uvod  Rak materničnega vratu (RMV) je redek zaplet okužbe s humanimi virusi papiloma (HPV).  Okužbe s HPV najpogosteje izzvenijo v 12 do 18 mesecih in ne povzročajo kliničnih sprememb.  Hujše  predrakave  spremembe  in  RMV  nastanejo  zaradi  kronične  (perzistentne)  okužbe  z  onkogenimi  HPV.  Ključni  dogodek  karcinogenetskega  delovanja  je  zaviranje  regulatornih  mehanizmov v celici, predvsem genov pRb in p53, kar vodi k nastanku rakave celice. Spoznanje,    da so onkogeni HPV ključni dejavnik pri nastanku predrakavih sprememb in RMV je vodilo k  vprašanju  ali  z  odkrivanjem  prisotnosti  onkogenih  HPV  lahko  učinkoviteje  odkrivamo  predrakave  spremembe  materničnega  vratu  in,  ob  ustreznem  zdravljenju  predrakavih  sprememb,  preprečimo  nastanek  RMV.  V  zadnjem  desetletju  so  zato  potekale  številne  raziskave  na  področju  sekundarne  preventive  RMV,  katerih  cilj  je  bil,  ovrednotiti  pomen  ugotavljanja okužbe z onkogenimi HPV pri odkrivanju predrakavih sprememb materničnega  vratu.     Bris materničnega vratu ali test PAP   RMV se iz začetno predrakavih sprememb (CIN 1), preko hujših predrakavih sprememb (CIN 2,  3) razvija praviloma pet do deset let. Prav postopen razvoj RMV iz predrakavih sprememb  omogoča,  ob  rednih  ginekoloških  pregledih,  v  večini  primerov  uspešno  odkrivanje  teh  sprememb in preprečevanje invazivnega raka materničnega vratu. Osnovna preiskava, ki se že  od leta 1950 uporablja za odkrivanje predrakavih sprememb, je bris materničnega vratu (BMV)  ali test PAP. V Sloveniji smo z odvzemanjem BMV, pri ženskah, ki so enkrat letno po priporočilu  ginekologa samodejno prišle na ginekološki pregled, pričeli po letu 1960, med prvimi državami  na svetu. Osnovni namen BMV je odkriti ženske, pri katerih ni patoloških sprememb v celicah  materničnega  vratu  in,  ki  v  primeru,  da  nimajo  ginekoloških  težav,  sumljivih  za  raka  materničnega vratu, potrebujejo le redni kontrolni odvzem brisa. BMV je presejalna metoda in  patološki  izvid  brisa  materničnega  vratu  ne  more  v  celoti  opredeliti  resnosti  patoloških  spremembo  materničnega  vratu  pač  pa  lahko  le  nakazuje  smer  in  nujnost  takojšnjega  ukrepanja. V primeru odkritih patoloških sprememb v BMV so potrebni, ali takojšnji dodatni  diagnostični ukrepi (hujše patološke spremembe celic v BMV), ali le ponovni odvzemi brisov  (začetno patološki brisi materničnega vratu – atipične ploščate ali metaplastične celice in blago  diskariotične celice). Občutljivost BMV za odkrivanje hujših predrakavih sprememb in RMV je  pomembno večja pri hujših patoloških spremembah v citološkem brisu in manjša v primeru  začetno patoloških sprememb. Pri vsaki peti ženski s ponavljajočimi se začetno patološkim  brisom materničnega vratu so že lahko prisotne hujše predrakave spremembe kot sta CIN 2 ali  3. Občutljivost BMV pri začetno patoloških izvidih povečamo s pogostejšimi odvzemi brisov,    praviloma na šest mesecev. Vendar pa je v primeru dveh, zaporednih začetno patoloških  izvidov potrebno izvršiti kolposkopijo in, glede na izvid kolposkopije, morda tudi biopsijo. Delež  žensk z začetno patološkimi brisi, pri katerih je potrebno opraviti kolposkopijo in biopsijo je  približno 70%. Posledice vseh teh ukrepov, ki pa v večini primerov ne potrdijo hujše predrakave  spremembe,  so  dodatni  stroški,  v  nekaterih  primerih  tudi  nepotrebno  zdravljenje  in  vznemirjenje žensk.  Na drugi strani pa je pri ženskah z na novo odkritim RMV, ki so bile na ginekološkem pregledu v  zadnjih treh letih pred diagnozo, začetno patološki BMV najpogostejši izvid. Kako učinkovito bo  odkrivanje hujših predrakavih sprememb pri ženskah z začetno patološkimi brisi materničnega  vratu, je odvisno od več dejavnikov. Najpomembnejši dejavnik je pripravljenost žensk, da se  udeležujejo  pogostih  ginekoloških  pregledov.  Ostali  pomembni  dejavniki  pa  so  tudi  upoštevanje smernic, priporočenih postopkov in kakovost izvajanja vseh postopkov.          Test HPV  Izsledki raziskav so pokazali, da je z odkrivanjem prisotnosti onkogenih HPV (test HPV DNA, po  metodi HC2) na materničnem vratu, ki povzročajo RMV, mogoče bolj učinkovito odkrivati  predrakave spremembe kot pa s klasičnim BMV.   Test HPV je bolj občutljiv od BMV in podobno specifičen. Vendar pa je največji pomen testa  HPV v njegovi negativni napovedni vrednosti, kar pomeni, da če s testom HPV ne odkrijemo  onkogenih HPV (negativen test HPV) lahko z več kot 99% verjetnostjo trdimo, da predrakavih  sprememb materničnega vratu pri preiskovani ženski ni.    Triažni test HPV  Evropska priporočila za odkrivanje raka materničnega vratu, objavljena leta 2008, vključujejo  triažni test HPV kot pomembno novo diagnostično metodo na področju sekundarne preventive  RMV, to je za učinkovitejše odkrivanje predrakavih sprememb v primeru pozitivnega testa HPV    pri  ženskah  s  ponavljajočimi  se  atipičnimi  celicami  v  brisu  materničnega  vratu,  blago  diskariotičnimi celicami pri ženskah starih 35. let ali več in po individualni presoji tudi pri  ženskah po zdravljenju predrakavih sprememb. Triažni test HPV, od tod tudi njegovo ime,  omogoča v primeru pozitivnega izvida testa HPV odbrati tiste ženske, pri katerih je povečana  verjetnost  že  prisotnih  predrakavih  sprememb.  Zato  je  pri  teh  ženskah  potrebno  izvršiti  kolposkopijo in biopsijo takoj. Na drugi strani pa v primeru negativnega izvida testa HPV  dodatne preiskave niso potrebne, kontrolni BMV na šest mesecev niso potrebni, ženski lahko  priporočamo redne kontrolne preglede na tri leta. Triažni test HPV omogoča učinkovitejše  odkrivanje  hujših  predrakavih  sprememb  pri  HPV  pozitivnih  ženskah,  v  primerjavi  s  ponavljajočimi  se  BMV,  ob  zmanjševanju  števila  ginekoloških  pregledov,  odvzemov  BMV,  števila kolposkopij, biopsij in nepotrebnih zdravljenj. Zaradi bolj učinkovitega odkrivanja hujših  predrakavih sprememb so dani pogoji za zmanjševanje števila novih primerov invazivnega raka  materničnega vratu, pri ženskah, ki hodijo na priporočene ginekološke preglede. Kolikšen bo  delež zmanjšanega števila ginekoloških pregledov, odvzemov BMV in posledičnih diagnostičnih  postopkov je odvisno od celokupnega deleža žensk z začetno patološkimi BMV v določeni  državi. Delež, ki je višji od 5% kaže na višji delež HPV negativnih žensk in ekonomsko ugodnejši  vpliv triažnega testa. Po podatkih DP ZORA je bilo leta 2007 v presejanju ugotovljenih 9.166  začetno patoloških brisov materničnega vratu (7128 atipičnih ploščatih in metaplastičnih celic  in 1566 blago diskariotičnih brisov, pri ženskah nad 35. let). CIN 1 je bil ugotovljen v 1155  primerih.  Istega  leta  je  bilo  zaradi  suma  na  predrakave  spremembe  materničnega  vratu  opravljenih 5.469 diagnostičnih posegov (biopsije, ekscizije, abrazije) in 2.092 terapevtskih  posegov (konizacije in LLETZ).   Takojšnji test HPV, ob ugotovljenem drugem, ponovno začetno patološkem izvidu BMV, se  kaže kot stroškovno in strokovno najbolj učinkovit ukrep, saj odločitev o nadaljnjih ukrepih  upošteva izvide tako brisa materničnega vratu kot tudi testa HPV.    Čeprav enotnih priporočil glede uporabe testa HPV pri ženskah po zdravljenju predrakavih  sprememb  v  Evropskih  priporočilih  za  odkrivanje  raka  materničnega  vratu  še  ni,  pa  novi  strokovni podatki vedno bolj pritrjujejo koristnosti uporabe testa HPV tudi pri tej skupini žensk  – tako z vidika učinkovitejšega odkrivanja rezidualne predrakave spremembe kot tudi z vidika    zmanjševanja  števila  kontrolnih  ginekoloških  pregledov  in  odvzemov  BMV  (za  50%),  zmanjševanja koloposkopij in biopsij (za 90%) in zmanjševanja vznemirjanja žensk. Tveganje za  RMV je največje prav pri ženskah, ki so bile zaradi hujših predrakavih sprememb že zdravljene.  Delež žensk, pri katerih odkrijemo raka materničnega vratu in, ki so bile v preteklosti že  zdravljene zaradi hujših predrakavih sprememb je, po domačih in tujih podatkih, med 5 do  10%.       Triažnega testa HPV ne priporočamo in ne izvajamo pri ženskah s hudo patološkimi celicami v  BMV saj je pri vseh teh ženskah potrebna takojšnja kolposkopija in biopsija.    Slovenske  Smernice  za  celostno  obravnavo  žensk  s  predrakavimi  spremembami  materničnega vratu in triažni test – danes in jutri  Slovenske Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega  vratu so bile objavljene leta 2006 (tretja posodobitev) in so že vključevale test HPV, skladno z  Evropskimi smernicami, objavljenimi dve leti kasneje. Smernice so pripravili člani Združenja za  ginekološko  onkologijo,  kolposkopijo  in  cervikalno  patologijo  (ZGO),  strokovno  primernost  Smernic so potrdili Razširjeni strokovni kolegiji za onkologijo, patologijo in sodno medicino,  javno zdravje in razširjeni strokovni kolegij za ginekologijo in porodništvo. Smernice so v celoti  objavljene na internetni strani DP ZORA.      Skladno s priporočilom Razširjenega strokovnega kolegija za ginekologijo in porodništvo so  člani DP ZORA in ZGO pripravili predlog za uvedbo triažnega testa HPV za obravnavo na  Zdravstvenem svetu. Predlog o uvedbi triažnega testa, ki naj bi bil dostopen vsem ženskam v  Sloveniji, je bil sprejet na seji Zdravstvenega sveta, novembra 2009. Triažni test HPV, ki bo  dostopen za vse ženske v Sloveniji in bo tudi, glede na zahteve Evropskih priporočil, omogočal  enakovredno diagnostično obravnavo vsem ženskam v Sloveniji, vključuje naslednje skupine  žensk:   ženske vseh starosti z atipičnimi ali metaplastičnimi celicami v BMV,   ženske z blago diskariotičnimi celicami v BMV, stare 35. let in več,   ženske z ugotovljenim CIN 1.    Priprave za posodobitev Smernic že potekajo in so nujne zaradi vsaj dveh razlogov:  1. Ker test HPV leta 2006 ni bil dostopen za vse ženske v Sloveniji, smo v Smernicah po dveh  začetno patoloških brisih materničnega vratu upoštevali dve poti kontroliranja žensk: s  klasičnim brisom materničnega vratu (pot 1) in s testom HPV (pot 2).   Slika 1 prikazuje poti ukrepanja v primeru atipičnih ploščatih in metaplastičnih celic, slika 2  prikazuje ukrepe pri ugotovljenih blago diskariotičnih celicah, pri ženskah starih 35. let ali  več in na sliki 3 so prikazani postopki ukrepanja pri CIN 1.   Ključni del posodobitve v novih Smernicah, bo opustitev poti 1 ‐ kontroliranja samo z BMV  žensk z drugič ugotovljenimi atipičnimi ploščatimi ali metaplastičnimi celicami, pri ženskah z  ponovno ugotovljenimi blago diskariotičnimi celicami, ki so stare 35. let in več in pri ženskah  po ugotovljenem CIN 1, v določenih pogojih. Druga pomembna posodobitev bo opustitev  dodatnega kontroliranja žensk z negativnim testom HPV DNA, pri negativnem ali enakem  BMV. Te ženske se bodo vrnile v redni program presejanja.    2. Posodobitev razvrščanja izvidov BMV, ki so ga pripravili kolegi citopatologi in, ki je v končni  pripravi bo vplivala na nekatere dopolnitve Smernic.    Zaključek   Smernice  in  triažni  test  HPV,  dostopen  vsem  ženskam  v  Sloveniji,  pomeni  posodobitev  odkrivanja  predrakavih  sprememb  materničnega  vratu  v  Sloveniji.  Zaradi  učinkovitejšega  odkrivanja pričakujemo zmanjšanje stroškov in manjše vznemirjanje žensk. Ozaveščanje žensk  o pomenu in namenu testa HPV bo za nadaljevanje uspešnosti delovanja DP ZORA ključnega  pomena.  Z  izvajanjem  triažnega  testa  HPV  se  v  Sloveniji  po  preliminarnih  podatkih  kaže  zmanjšanje števila kontrolnih ginekoloških pregledov in BMV za polovico, ki pa jih nadomestijo  v  nekaterih  primerih  testi  HPV.  Število  nepotrebnih  diagnostičnih  postopkov  naj  bi  se  zmanjšalo  za  več  kot  polovico  (55%),  za  eno  tretjino  pa  naj  bi  se  zmanjšalo  tudi  število  terapevstkih posegov.    Slika 1: Začetno patološki bris materničnega vratu (atipične ploščate celice ali atipična ploščata  metaplazija) ‐ dve poti kontroliranja žensk: s klasičnim brisom materničnega vratu (levo) in s testom HPV  (desno).           Slika 2: Začetno patološki bris materničnega vratu (blago diskariotične celice, pri ženskah starih 35. let  ali več) ‐ dve poti kontroliranja žensk: s klasičnim brisom materničnega vratu (levo) in s testom HPV  (desno).                 Slika 3: Dve poti kontroliranja žensk s CIN 1, po zadovoljivi in kakovostno vodeni biopsiji: s klasičnim  brisom materničnega vratu (levo) in s testom HPV (desno).                 Viri (po abecednem vrstnem redu):    7. Arbyn M, Buntix F, Van Ranst M, Paraskevaidid E, Martin‐Hitsch P, & Dillner J. Virologic versus cytologic triage  opf women with equivocal Pap smears: a meta‐analysis of the accuracy to detect high‐grade intraepithelial  neoplasia. J Natl Cancer Inst.; 2004a:96:280‐93.   8. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Kaliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing. A  summary of meta‐analyses. Vaccine 2006:24(Suppl 3):578‐89.   9. Arnold K. Guidelines for Abnormal Pap Tests: Do Physicians Follow them? JNCI, 2002: 94:880‐881.  10. Bosch FX, Lorinz AT, Munoz N et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J  Clin Pathol 2002;55:244‐65.  11. Canadian Consensus Guidelines for Human papillomavirus, JOGC 2007; Vol 29, No 8: Suppl 3.  12. Cancer Screening in the European Union, First report (IARC, 2008)  13. Clavel C, Cucherousset J, Lorenzato M, Caudroy S, Nou JM, Nazeyrollas P, et al. Negative human papillomavirus  testing in normal smears selects a population at low risk for developing high‐grade cervical laesions. Br J Cancer  2004; 90: 1803‐8.  14. Cuzick J, Starewski A, Cubie H, Hulman G, Kitchener H, Luesley D, et al. Management of women who test  positive for high‐risk types of human papillomavirus. The HART study. Lancet 2003;362(9399):1871‐6.  15. Cuzick J, Arbyn M, Sankaranarayanan R, Tsu V, Ronco, G, Mayrand MH, Dillner J, Meijer CJLM. Overview of  Human  papillomavirus‐based  and  other  Novel  Option  for  Cervical  Cancer  Screening  in  developed  and  developing Countries. Vaccine 2008; 26S:K29‐K41.  16. Comprihensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. WHO, 2006.  17. European  guidelines  for  quality  assurance  in  cervical  cancer  screening.  Second  edition.  2008.  Europen  Communities. Belgium.  18. EJC special issue 2009  19. IARC. IARC handbooks of cancer prevention: Cervix cancer screening, vol. 10, Lyon: IARC Press; 2005.  20. Incidenca raka v Sloveniji, Register raka za Slovenijo, Onkološki inštitut Ljubljana, 2008.  21. Jančar  N.  Razporeditev  genotipov  in  podtipskih  različic  humanih  viirusov  papiloma  pri  bolnicah  z  rakom  materničnega vratu v Sloceniji. Doktorska disertacija. Univerza v Ljubljani,. Medicinska fakulteta, 2009.  22. Kovanda A et al. Pre‐vaccination distribution of human papillomavirus (HPV) genotypes in women with cervical  intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN 3) lesions in Slovenia. Acta Dermatoven APA 2009; 18 (2): 47‐52.  23. Mandelblatt JS., Lawrence WF., Womak SM. et al. Benefits and Costs of Using HPV Testing to Screen for  Cervical Cancer. JAMA, 2002;287:2372‐2381.  24. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2006 in 2007. Onkološki inštitut Ljubljana, 2007.  25. Rebolj M. et al. Human papillomavirus triage of women with persistent bordeline or mildly dyskariotic smears:  Comparison of costs and side effects of three alternative strategies. Int J Cancer. 2007; 121: 1529‐1535.  (Nizozemska).   26. Ronco G, Cuzick J, Segnan J, Brezzi S, Carozzi F, Folicaldi S, et al. HPV triage for low grade (L‐SIL) cytology is  appropriate for women over 35 in mass cervical cancer screening using liquid based cytology. Eur J Cancer  2007;43(3):476‐80.    27. Zielinski GD, Bais AG, Helmerhost TJ, Verheijen RH, De Schipper FA, Snijders PJ, Voorhost FJ, van Kemenade FJ,  Rozendal L and Meijer CJ. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3: review of the  literature and meta‐analysis. Obstet Gynecol Surv 2004;59:543‐553.  28. www.cancerscreening.nhs.uk/cervical   29. Wright TC., Cox JT., Massad LS. et al. 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women With Cervical  Cytological Abnormalities. JAMA, 2002; 287 (16): 2120‐2129.   30. Uršič Vrščaj M et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu.  Ljubljana: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo, 2007.  31. www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/evaluation‐hpv‐2006feb.pdf      Sodobno zdravljenje predrakavih sprememb in za četnega raka materni čnega vratu Branko Cvjetićanin    Ginekološka klinika, UKC Ljubljana      Predrakave spremembe materničnega vratu  Predrakave spremembe materničnega vratu so displastične spremembe epitelija, najpogosteje omejene  na transformacijsko cono. V več kot 90 % je prizadet ploščati in le redko endocervikalni, žlezni epitelij.  Displastične spremembe materničnega vratu delimo na nizko rizične (CIN 1) in visoko rizične (CIN 2 in CIN  3). Diagnoza CIN je histološka. Doktrina postopkov in zdravljenja je opredeljena v Smernicah za celostno  obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu, ki jih je leta 2006 pripravilo Združenje  za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo.   CIN 1 zelo pogosto spontano izzveni, zato je zdravljenje indicirano le v primerih, ko sprememba vztraja  (perzistira) 2 leti. CIN 2 in CIN 3 sta pravi prekancerozi in jih je potrebno zdraviti. Metode in tehnike  zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu so različne in obsegajo široko paleto operativnih  posegov, od minimalnih do radikalnih. Razdelimo jih v tri skupine:   1. destrukcijske  (ablativne)  tehnike  (laserska  vaporizacija ‐  LV,  elektrokoagulacija  epitelija,  krioterapija in hladna koagulacija);   2. ekscizijske  tehnike  (ekscizija  transformacijske  cone  z  električno  zanko  –  LETZ,  LLETZ,  LEETZ,  klasična  konizacija  –  hladna  ekscizija,  konizacija  s  harmoničnim  skalpelom,  radiofrenkvenčna  konizacija … );  3. ekstirpacijske  tehnike  (histerektomije:  vaginalna,  laparoskopsko  asistirana  vaginalna  histerektomija ‐ LAVH, abdominalna).    Izbira metode in tehnike zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu je odvisna predvsem od  histološke  diagnoze,  znanja  ginekologa  kirurga  in  tehnične  podpore,  ki  jo  ima  na  razpolago  ter  od  kolposkopske slike, citološkega (PAP) izvida, starosti bolnice, rodnosti oz. želje po ohranitvi reproduktivne    funkcije in morebitnih sočasnih bolezni reproduktivnih organov. Perzistentne CIN 1 v glavnem zdravimo z  destruktivnimi metodami (kolposkopsko vodena laserska vaporizacija). V redkih primerih lahko uporabimo  tudi radikalno metodo kot je histerektomija (npr. pri bolnici, starejši od 40 let, ki ima poleg CIN 1 tudi  simptomatsko  miomatozno  maternico).  Destrukcijske  metode  lahko  uporabljamo  tudi  za  zdravljenje  dobro vidnih in omejenih CIN 2 in CIN 3 sprememb na ektocerviksu, vendar so za zdravljenje CIN 3  sprememb  primernejše  ekscizijske  metode.  Prednost  ekscizijskih  metod  je  predvsem,  da  omogočajo  histološko preiskavo pridobljenega vzorca ter so sočasno diagnostične in terapevtske. V primerjavi z  destrukcijo je uspešnost ekscizijskih tehnik sicer nekoliko večja, vendar pri bolnicah, ki so bile zdravljene z  ekscizijsko tehniko (predvsem konizacijo), pogosteje prihaja do zapletov v nosečnosti (prezgodnji porod).  Zato imajo v zadnjem času minimalno invazivne tehnike (LV, LETZ) prednost pred klasičnimi metodami.  Izvajamo  jih  v  lokalni  anesteziji  (Xylocain  sprej  za  LV,  5  do  10  ml  1  %  Xylocaina  subepitelno  ali  paracervikalno), v dnevni bolnišnici, ob bolniškem staležu 1 do 3 dni. Slabost LETZ‐a je, da je minikonus  omejen na velikost zanke. Slabosti opisanih tehnik je tudi dolgotrajno celjenje z vaginalnim izcedkom (tudi  do 3 tedne).  Na Ginekološki kliniki v Ljubljani od leta 1996 strmo narašča število LV in LETZ‐ov, obenem pa upada  število klasičnih konizacij. Vsako leto naredimo več kot 900 LETZ‐ov in LV, kar predstavlja okoli 90 % vseh  posegov, opravljenih zaradi CIN.    Začetni rak materničnega vratu  Po skokovitem porastu incidence raka materničnega vratu (RMV) v Sloveniji v prejšnjem desetletju (leta  1997 23/100.000), so bili sprejeti nekateri pomembni ukrepi (ZORA, smernice, kolposkopski tečaji ZGO,  sodobno zdravljenje predrakavih sprememb …), ki že kažejo pozitivne učinke (leta 2008 je bila incidenca  RMV 12,6/100.000). V primerjavi s tujino v Sloveniji pogosteje odkrivamo in registriramo mikroinvazivne  RMV (invazija v stromo manj kot 1 mm), kar nekoliko vpliva na še vedno dokaj veliko incidenco RMV v  Sloveniji (10/100.000 povprečno v EU). Med začetne stadije RMV štejemo:    1A1 (invazija do 3 mm v stromo z ali brez linfovaskularne invazije);    1A2 (invazija v stromo od 3 do 5 mm);   1B1 začetni (velikost tumorja ≤ 2 cm).       Izbira metode in tehnike zdravljenja je odvisna od stadija, histološke vrste RMV (ploščatocelični karcinom,  adenoskvamozni karcinom, adenokarcinom), znanja kirurga, citološkega izvida (PAP), starosti bolnice oz.  fertilnosti in sočasnih bolezni.  Stadij  1A1  brez  limfovaskularne  invazije  zdravimo  s  konizacijo  (ali  histerektomijo  –  starost,  sočasne  bolezni), stadij 1A1 z limfovaskularno invazijo pa s konizacijo ali trahelektomijo (amputacija materičnega  vratu) in laparoskopsko pelvično limfadenektomijo (ali LAVH in LPL). Stadij 1A2 zdravimo s trahelektomijo  oziroma  radikalno  trahelektomijo  in  LPL  (ali  LAVH  in  LPL).  Stadij  1B1  ≤  2  cm  zdravimo  z  radikalno  trahelektomijo in LPL (ali vaginalno histerektomijo sec. po Schauta – Amreich in LPL, LAVRH in LPL,  radikalno histerektomijo sec. Wertheim – Meigs – Novak, s tehniko ohranitve živcev).  Sodobne tehnike zdravljenja začetnega RMV z ohranitvijo materničnega telesa ne vplivajo na preživetje  bolnic in omogočajo ohranitev reproduktivne sposobnosti. Vendar ženske, pri katerih so bili narejeni  opisni kirurški posegi, težje zanosijo, večje je tudi število splavov in prezgodnjih porodov. Po konizaciji so  potrebne le kontrole in po potrebi cerklaža v nosečnosti. Po trahelektomiji in radikalni trahelektomiji je  možnost spontane zanositve vprašljiva, zato je indicirana IVF – ET. Ob posegu se preventivno naredi tudi  cerklaža. Cerklažo lahko opravimo tudi laporoskopsko, vendar enotnega navodila, kdaj poseg opraviti, ni   (ob trahelektomiji, pozneje kot samostojen poseg ali šele v zgodnji nosečnosti).   Na Ginekološki kliniki smo med leti 2008 do 2010 naredili 6 radikalnih trahelektomiji in LPL (3 v stadiju 1A2  in 3 v stadiju 1B1). Dve bolnici ste po zdravljenju zanosili in obe splavili (missed ab. v 9. t. in v 19.t. vnetje –  amnionitis ?).    Zaključek  Sodobno zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu, predvsem porast števila LETZ‐ov in LV,  ter uvedba organiziranega presejalnega programa ZORA in drugih ukrepov, že kažejo pozitivne učinke na  zmanjšanje incidence RMV. Uporaba manj invazivnih (mikroinvazivnih) tehnik ugodno vpliva tudi na izid  nosečnosti  pri  mlajših  bolnicah.  Tudi  v  Sloveniji  sledimo  sodobnim,  manj  radikalnim  pristopom  v  zdravljenju  RMV.  Sodobno  mikroinvazivno  zdravljenje  začetnega  RMV  z  trahelektomijo  in  radikalno  trahelektomijo  in  LPL  ne  vpliva  na  preživetje  bolnic  oz.  prognozo  bolezni,  a  omogoča  ohranitev  reproduktivne sposobnosti bolnice.    Viri (po abecednem vrstnem redu):  1. Bindas  A., Novak – Antolič Ž.: Porodniški izid po konzervativni terapiji intraepitelijskih ali zgornjih invazivnih  lezij materničnega vratu; pregled podatkov za Slovenijo od leta 2002 do 2005. Zdrav. Vest. 2009, 78 241‐6.  2. Cvjetićanin B., Kobal B., Rakar S., Omahen A., Meglič L., Barbič M.: Vloga laporoskopije pri optimalni obravnavi  mikroinvazivnega raka materničnega vratu. Endoskopska revija vol. 10, No. 23 2005, 36, 49.  3. Deisinger D.: Kazalci kakovosti pri zdravljenju prekanceroz materičnega vratu v Sloveniji. V: Možina A. ur.  Zbornik predavanj 2. slovenski kongres o cervikalni patologiji, Portorož 7 do 10. marec 2007, ZGO 2007: 150–4.  4. Dergant D., Martin X., Sacchetoni A., Mathevet P.: Laporoskopic vaginal radical trachelectomy: A treatment to  preserve the fertility of cervical carcinoma patients. Cancer 2000. 88 1877‐82.  5. Guzej Z., Lovšin B.: Vpliv zdravljenja cervikalne intraepitelijske neoplazije na trajanje poznejše nosečnosti in  pogostost prezgodnjega poroda. Slovenski rezultati raziskave za obdobje 2003 do 2004, Onkologija 2007; 11:  63‐5.  6. Kobal B.: Vloga laporoskopije pri zgodnjih oblikah raka materničnega vratu. Zdrav. Vest. 2009; 78: I‐49‐52.  7. Možina A.: Standardni kazalci kakovosti pri odkrivanju in zdravljenju predrakavih sprememb MV. Onkološki  simpozij, Ljubljana 21.1.2010.  8. Takač  I.,  Arko  D.,  Gorišek  B.,  Kodrič  T.,  Repše‐Fokter  A.:  Možnosti  zdravljenja  predrakavih  sprememb  materničnega vratu. Zdrav. Vest. 2009, 78 I‐43‐8.  9. Tomaževič T.: Laporoskopska cerklaža pri ženskah s cervikoistmično insuficienco in visokim tveganjem za kasni  splav ali zelo prezgodnji porod. 10 kongres endoskopske kirurgije Slovenije, Portorož 10. do 12.5.2009.  10. Uršič – Vrščaj M., Rakar S., Možina A., Kobal B., Takač I., Deisinger D.: Smernice za celostno obravnavo žensk s  predrakavimi  spremembami  materničnega  vratu,  Združenje  za  ginekološko  onkologijo,  kolposkopijo  in  cervikalno patologijo. Slovensko zdravniško društvo Ljubljana 2006.    Prikaz zanimivih primerov s podro čja odkrivanja in zdravljenja predrakavih sprememb in raka materni čnega vratu   Primer 1  Pomen mejno patoloških BMV za zgodnje odkrivanje predrakavih in rakavih sprememb na materničnem  vratu  Veronika Kloboves‐Prevodnik 1 , Helena Istenič‐Pikl 2 , Branko Cvjetićanin 3 , Jasna Šinkovec 3   1 Onkološki inštitut Ljubljana  2 Ginekološka ordinacija Istenič‐Pikl  3 Ginekološka klinika, UKC Ljubljana    Primer 2  Brisi materničnega vratu in Mirena  Marja Lenart, Branko Cvjetićanin, Jasna Šinkovec  Ginekološka klinika, UKC Ljubljana    Primer 3  Atipija žleznih celic  Kristina Gornik‐Kramberger 1 , Rajko Kavalar 1 , Tatjana Kodrič 2  1 UKC Maribor   2 Zdravstveni dom Lenart    Primer 4  Ponavljajoči patološki brisi materničnega vratu pri ženski v postmenopavzi  Helena Gutnik 1 , Julija Blatnik 1 , Margareta Strojan‐Fležar 1 , Zdenka Šubic 2   1 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani  2 Zdravstveni dom Ljubljana    Primer 5  Ploščatocelični karcinom  Jakob Koren 1 , Alenka Repše‐Fokter 1 , Simona Šramek‐Zatler 1 , Vivijana Snoj 2 , Urška Ferletič 2 , Margareta  Strojan‐Fležar 3 , Jasna Šinkovec 4 , Branko Cvjetićanin 4   1 Splošna bolnišnica Celje  2 Splošna bolnišnica Izola  3 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani  4 Ginekološka klinika UKC Ljubljana                IZROČKI   PREDAVANJ    Državni program ZORA danes Maja Primic Žakelj Urška Ivanuš Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Organiziranost DP ZORA Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Promocija DP ZORA Terme Lendava ZD Gornja Radgona ZD Sl. Bistrica ZD Radenci Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Število žensk glede na število BMV po 3-letnih obdobjih Obdobje ŠTEVILO BMV Št. žensk % Št. žensk % Št. žensk % 1 303.533 61,5 307.512 62,4 318.196 64,2 2 125.359 25,4 122.017 24,7 116.640 23,5 3 42.233 8,6 41.960 8,5 41.106 8,3 4 13.679 2,8 13.640 2,8 12.703 2,6 5 5.055 1,0 4.733 1,0 4.262 0,9 6 2.035 0,4 1.893 0,4 1.589 0,3 7 907 0,2 751 0,2 620 0,1 8+ 891 0,2 667 0,1 511 0,1 Število vseh žensk 493.692 100,0 493.173 100,0 495.627 100,0 Število vseh BMV 787.501 778.216 765.345 1.1.2004 - 31.12.2006 1.1.2005 - 31.12.2007 1.1.2006 - 31.12.2008 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Pregledanost: odstotni delež žensk z najmanj enim BMV v štirih triletnih obdobjih 2003/6: 70,8%, 2004/7: 70,7%, 2005/8: 71,2%, 2006/9: 72,2% 01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0 Slovenija 60–64 55–59 50–54 45–49 40–44 35–39 30–34 25–29 20–24 Starost % 2003-2006 2004-2007 2005-2008 2006-2009 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Pregledanost: odstotni delež žensk z najmanj enim BMV v štirih triletnih obdobjih po statisti čnih regijah 01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0 Notranjsko-kraška Pomurska Podravska Obalno-kraška Spodnjeposavska Koroška Osrednjeslovenska Zasavska Gorenjska JV Slovenija Savinjska Goriška Slovenija Zdravstvena regija % 2003-2006 2004-2007 2005-2008 2006-2009 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Razlog odvzema BMV v letih 2003-2008 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Leto % Presejalni Kurativni Kontrolni Drugo Ni podatka Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Ocena vseh BMV, odvzetih leta 2008 po starosti 01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0 -19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-64 65+ Starost % Normalen Reaktiv ne spremembe Patološke spremembe Brisa ni mogo če oceniti Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Vrsta patoloških sprememb v BMV, odvzetih leta 2008 po starosti 01234567891 01 11 21 3 -19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-64 65+ Starost % Atipi čne c. Blago diskarioti čne pl.c. Zmerno diskarioti čne pl. c. Hudo diskarioti čne pl. c. Maligne c. Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Ocena BMV 2008 po laboratorijih Vsi BMV Presejalni BMV 024681 01 21 41 6 9 6 8 13 2 Slovenija 1 5 14 3 15 Laboratorij % Reaktivne spremembe P atološke sprem em be 024681 01 21 41 6 9 8 6 13 1 2 Slovenija 14 5 3 15 Laboratorij % Reaktivne spremembe Patološ ke s pr emembe Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Ocena BMV (B in C) po laboratorijih v letih 2006 – 2008 0 5 10 15 20 25 2006 2007 2008 Leto % 1 2 3 5 6 8 9 14 13 15 Slovenija 0 5 10 15 20 25 2006 2007 2008 Leto % 1 2 3 5 6 8 9 14 13 15 Slovenija Reaktivne spremembe Patološki BMV Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Korelacija med citološkimi izvidi do 6 mesecev pred posegom in histološkimi izvidi (4.813) iz leta 2008 * atipi čne ploš čate in žlezne celice, blaga diskarioza, atipi čna ploš čatoceli čna metaplazija ** zmerna diskarioza, huda diskarioza ploš čatih in žleznih celic, adenokarcinom, druge in neopredeljene maligne celice Citološki izvid Histološki izvid Št evilo % Št evilo % Število % Število % Št evilo % Skupaj 1.327 100,0 1.210 100,0 1.947 100,0 4 100,0 4.488 100,0 CIN 1 in drugi 1.184 89,2 749 61,9 596 30,6 3 75,0 2.532 56,4 CIN 2+ 143 10,8 461 38,1 1.351 69,4 1 25,0 1.956 43,6 Skupaj Ni sprememb PS nizke st.* PS visoke st.** Ni podatka Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Incidenca RMV in umrljivost v letih 1985-2006 0 5 10 15 20 25 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Leto Stopnja na 100.000 Incidenca - groba stopnja Incidenca - SSS Umrljivost - groba stopnja Umrljivost - SSS Register raka RS Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Incidenca RMV po starosti v obdobju 1985-2006 0 5 10 15 20 25 30 35 40 20-34 35-49 50-64 65+ Starostne skupine Stopnja na 100.000 2001-2002 2003-2004 2005-2006 2007-2008 Register raka RS Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Incidenčna stopnja RMV po klini čnem stadiju FIGO v Sloveniji v letih 2002–2008 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Leto diagnoze Inciden čna stopnja na 100.000 1 1A 1B 2 3 4 9 Register raka RS Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Incidenčna stopnja RMV po klini čnem stadiju FIGO in starosti v Sloveniji v letih 2002–2008 20 do 49 let 0 2 4 6 8 10 12 14 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Le to Inciden čna stopnja na 100.000 1 1A 1B 2 3 4 9 50 let in ve č 0 2 4 6 8 10 12 14 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Le to Inciden čna stopnja na 100.000 1 1A 1B 2 3 4 9 Register raka RS Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Groba in SS incidenčna stopnja CIN III, Slovenija 1993-2008 0 20 40 60 80 100 120 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Leto Stopnja na 100.000 Incidenca - groba stopnja Incidenca - SSS Register raka RS Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Incidenca CIN I, II in III ter RMV v obdobju 2005- 2008 v Sloveniji 0 200 400 600 800 1.000 1.200 1.400 2005 2006 2007 2008 CIN 1 CIN 2 CIN 3 RMV Register ZORA Citološko klasifikacijo po Bethesdi uvajamo tudi v Slovenijo Alenka Repše Fokter, Margareta Strojan Fležar Ana Pogačnik, Veronika Kloboves Prevodnik, Vivijana Snoj PRVI IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO 9. april 2010 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Zakaj Bethesda? • Cytology results should be reported using a nationally agreed-upon terminology that is at least translatable into Bethesda system (European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd ed. 2008:162.) OPOMBA (npr. ni EC/met celic, delno krvav…) ///////////////////////////////////// Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo 9. april 2010 7 drugo 6 prekomerna citoliza 5 ni endocervikalnih/metaplasti čnih celic 4 nepregleden zaradi krvi 3 nepregleden zaradi vnetja 2 slabo fiksiran bris 1 majhno število celic Bris neuporaben 2 Bris uporaben 1 KAKOVOST BRISA Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo 9. april 2010 ! ! ! Mešana flora/koki izpustimo Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo 9. april 2010 HSV 7 HPV 6 Celi čne spremembe zaradi: Actinomyces spec. 5 Trichomonas vaginalis 4 Glivice 3 Mešana flora/koki 2 Doderlein 1 VAGINALNA FLORA Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo 9. april 2010 Endometrijske celice po menopavzi….. Druge ne neoplasti čne spremembe ///////////////////////////////////////////// Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo 9. april 2010 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Atrofija NORMALEN BRIS A Normalne endometrijske celice Normalne endocervikalne celice Normalne metaplasti čne celice Normalne ploš čate celice BRIS NEGATIVEN Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 BRIS NEGATIVEN Drugo 10 Folikularni cervicitis 9 Tubarna metaplazija 8 Endometrijske celice po menopavzi 7 Vpliv terapije 6 Žlezne celice po histerektomiji 5 Mehanski vpliv IUV 4 Hiper/parakeratoza 3 Regeneracija 2 Vnetje 1 NE NEOPLASTI ČNE SPREMEMBE B Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 - neopredeljene - APC morda visoke stopnje ////////////////////////////////////////////////// 3 (Blago diskarioti čne ploš čate celice) //////////////////////////////////////////////////////// (zmerno/hudo diskarioti čne celice) //////////////////////////////////////////////////// ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 4 BRIS PATOLOŠKI Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Ploš čatoceli čni karcinom 6 PIL visoke stopnje (zmerna/huda diskarioza) ? PIL nizke stopnje (blaga diskarioza) 3 Atipi čne ploš čate celice, morda PIL visoke stopnje 10 Atipi čne ploš čate celice, neopredeljene 1 PLOŠČATE CELICE PATOLOŠKE SPREMEMBE neopredeljene Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 BRIS PATOLOŠKI Poreklo žleznih celic: • Endocervikalne • Endometrijske • Metastatske • Neopredeljene Adenokarcinom 7 Huda atipija žleznih celic/ Adenokarcinom in situ 9 Atipi čne žlezne celice, neopredeljene 2 ŽLEZNE CELICE Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Druge celice Druge maligne celice 8 Sumljive celice, neopredeljene 11 BRIS PATOLOŠKI Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 (neobvezno) /kolposkopija Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 PRIPORO ČILA (neobvezno) Drugo 6 Kolposkopija/Histopatološka preiskava 4 Bris ponoviti po estrogenskem testu 5 Bris ponoviti po zdravljenju 3 Bris ponoviti čez….mesecev 2 Kontrola v skladu z ginekološkimi smernicami 1 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Ana Poga Ana Poga č čnik nik Alenka Rep Alenka Repš še e- - Fokter Fokter Margareta Strojan Margareta Strojan Fle Flež žar ar Vivijana Vivijana Snoj Snoj REVIZIJA BRISOV BOLNIC Z RAKOM REVIZIJA BRISOV BOLNIC Z RAKOM MATERNI MATERNI Č ČNEGA VRATU: PRIMER NEGA VRATU: PRIMER ZUNANJEGA NADZORA KAKOVOSTI ZUNANJEGA NADZORA KAKOVOSTI LABORATORIJEV LABORATORIJEV 2004 2004- -2007 2007 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Kontrola kakovosti Kontrola kakovosti za dobro delovanje presejalnega programa je zelo pomembna analiza primerov RMV pri ženskah, ki so redno hodile na ginekološke preglede, analiza mora biti celovita in mora izklju čiti napake pri odvzemu BMV, ugotoviti pravilnost citološke ocene in preveriti pravilnost postopkov glede na citološki izvid in ginekološke smernice. Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Kontrola kakovosti Kontrola kakovosti citopatologi smo prvi č izvedli zunanjo kontrolo kakovosti delovanja citoloških laboratorijev v letu 2008 pri bolnicah, ki so v letu 2006 zbolele za RMV. v istem letu smo želeli v okviru PS ZORA izvesti tudi “audit” postopkov pri nekaterih izbranih bolnicah z RMV. Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Imenovanje strokovne skupine Imenovanje strokovne skupine Strokovno skupino za citologijo je imenoval strokovni svet Onkološkega inštituta: Ana Pogačnik Alenka Repše Fokter Margareta Strojan Fležar Vivijana Snoj Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 RMV 2007 RMV 2007 zbolelo 153 žensk tri leta in pol pred diagnozo RMV je imelo v centralnem registru ZORA 67 (44,4%) bolnic registriran BMV Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Izbor laboratorijev Izbor laboratorijev 10 laboratorijev, ki so vklju čeni v mrežo ZORE Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Namen dela Namen dela Ugotoviti ali so bili BMV pri ženskah, ki so leta 2007 obolele za RMV, in so bili odvzeti od 2004-2007 podcenjeni. Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 P Plan dela lan dela Izdelava protokola Izbor žensk in njihovih BMV Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Izbor BMV za ponoven pregled Izbor BMV za ponoven pregled v centralnem registru ZORA so poiskali BMV bolnic, ki so 2007 obolele za rakom materni čnega vratu in so imele v letih 2004-2007 vsaj en negativen BMV ali patološke spremembe nizke stopnje, Poleg vprašljivih BMV so naklju čno izbrali dvojno število BMV. Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 BMV BMV Vodja programa ZORA je poslala vodjem 10 laboratorijev, ki sodelujejo v ZORI dopis da pošljejo v centralni register izbrane BMV, vseh 10 laboratorijev je sodelovalo v reviziji BMV Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Priprava BMV za ponoven pregled Priprava BMV za ponoven pregled v centralnem registru ZORA so zakodirali BMV, vprašljive in kotrolne BMV so med seboj pomešali, pripravili sezname kodrani BMV z letnico rojstva ženske Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Ponoven pregled Ponoven pregled citopatologinje smo BMV v celoti lo čeno pregledale ocenile smo : - kakovost brisa - spremembe (negativen,PIL NS, PIL VS) - priporo čilo Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Ponoven pregled Ponoven pregled ocene smo poslale v register ZORA, kjer so jih vnesli v skupno tabelo BMV, ki so bili razli čno ocenjenji, smo ponovno pregledale in podale skupno oceno nato smo odkodirale BMV in analizirale rezultate Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Rezultati Rezultati Pregledali smo 265 BMV 80 vprašljivih BMV pri 50 ženskah 175 kontrolnih BMV Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Razlogi za podcenjenost BMV Razlogi za podcenjenost BMV debeli brisi in nepregledni zaradi vnetja in krvi redke, posamezno leže če diskarioti čne celice bledo pobarvane diskarioti čne celice diskarioti čne celice v atrofi čnih brisih neprepoznane dobro diferencirane celice adenokarcinoma Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Zaklju Zaklju č ček ek ponoven pregled BMV predstavlja ustaljen postopek zunanjega nadzora kakovosti dela laboratorijev, odkrivanje napak, je sicer neprijetna izkušnja, vendar ena od poti k boljšemu delu, “audit” mora biti celovit: zajemati mora poleg ponovnega pregleda BMV, tudi ponoven pregled histoloških vzorcev in kontrolo postopkov pri ženskah z atipi čnimi-patološkimi BMV. Standardiziran izvid patologije materni čnega vratu M. Strojan Fležar V. Snoj U. Ivanuš M. Primic Žakelj Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 HISTOPATOLOŠKI IZVID cervikalne patologije • diagnoza na osnovi katere se zdravnik odlo ča za zdravljenje • “zlati standard” za kontrolo kakovosti citologije in kolposkopije • pomemben element za oceno u činkovitosti presejalnega programa Vir: Arbyn M et al., European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition – Summary Document, Annals of Oncology 21: 448-458, 2010 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Program ZORA Ugotavljanje uspešnosti programa ZORA • Spremljanje pogostnosti in vrst predrakavih sprememb, ne le raka na materni čnem vratu – register ZORA • povezovanje histoloških izvidov z rezultati citologije, kolposkopije (Poročilo ZORA 2006/7) • Od l. 2004 zbiranje histopatoloških izvidov s področja cervikalne patologije Histološki izvid: •osebna identif. št. Ž •identif. št. vzorca •vrsta vzorca •datum odvzema •identif. št. ginekologa •identif. št. patologa •histološki izvid 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 KAKOVOST PODATKOV V REGISTRU ZORA Zagotavljanje in nadzor kakovosti podatkov KOPIJA IZVIDA Vir: Register ZORA 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Zagotavljanje in nadzor kakovosti podatkov - nadaljevanje Zagotavljanje kakovosti podatkov: – standardizirane napotnice in izvidi – metodološka navodila – varovalke vgrajene v e-aplikacije – kontrola skladnosti podatkov pri prenosu med sistemi Nadzor kakovosti podatkov – Register ZORA Vir: Register ZORA KAKOVOST PODATKOV V REGISTRU ZORA 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 CITOLOGIJA DANES Standardizacija in informatizacija napotnice in izvida leta 2002 (en dokument) KOPIJA IZVIDA RMV CIN 3 2003 –2009: ve čkot 2.000.000 vnosov V LETU 2008: 258.297 izvidov 235.363 žensk 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 STANDARDIZACIJA IN INFORMATIZACIJA - CITOLOGIJA Prednosti: – Spremljanje in preverjanje kakovosti dela in rezultatov → boljša kakovost podatkov → boljša povratna informacija → boljša kakovost dela → nadaljnje zmanjšanje incidence RMV – Primerljivost rezultatov med laboratoriji in na mednarodni ravni. 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Izzivi – ? namen obrazca – ? nabor podatkov (pomen za nadaljnje zdravljenje/spremljanje bolnice, za Register ZORA) – Nekompatibilnost obstoje čih informacijskih sistemov po razli čnih laboratorijih –e Z O R A Rešitve (primer citološkega obrazca) STANDARDIZACIJA IN INFORMATIZACIJA - CITOLOGIJA 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 PATOLOGIJA DANES • Preparate materni čnega vratu gleda 27 patologov v 10 laboratorijih (2008). Letno je pregledanih okoli 8.000 preparatov. • Nabor podatkov na izvidih je od laboratorija do laboratorija razli čen. • Patologi so ve činoma navajeni pisati izvide na “svoj” na čin in ginekologi so ve činoma navajeni na obliko izvida in nabor podatkov “svojega” laboratorija. • Laboratoriji izvide kopirajo in papirnate kopije pošiljajo v Register ZORA. Samo en laboratorij pošilja podatke v e-obliki. • V Registru ZORA izvide šifrirajo in vnesejo v aplikacijo Registra. Vir: Register ZORA Nabor podatkov, terminologija, oblika, čitljivost izvida in pogostost pošiljanja… se razlikujejo od laboratorija do laboratorija. 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Popolnost podatkov, patologija MV, 2008 Vir: Register ZORA 100,0 100,0 99,6 99,0 98,9 92,8 71,9 3,0 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 Patolog Odd. za patologijo Histološka diagnoza Vrsta odvzema Vrsta ma t e r i a l a Konizacijski rez Napotna diagnoza Pr ip o r o čilo Popolnost podatkov v RZ % 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Vrste posegov na materni čnem vratu, 2008 Vir: Register ZORA BIOPSIJA (1.451; 19%) ABRAZIJA (1.297; 17%) AMPUTACIJA CERVIKSA (14; 0%) NI PODATKA (88; 1%) REKONIZACIJA (49; 1%) KONIZACIJA - LEETZ (1.323; 17%) EKSCIZIJA (2.754; 36%) KONIZACIJA (689; 9%) 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9 L10 Slov enija ABRAZIJA BIOPSIJA EKSCIZIJA KONIZACIJA KONIZACIJA - LEETZ REKONIZACIJA AMPUTACIJA CERVIKSA NI PODATKA Posegi na MV po laboratorijih, 2008 Vir: Register ZORA 525 2983 222 11 149 1125 417 1856 227 150 7665 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 DRUGO (223; 3%) NI PODATKA (31; 0%) NORMALEN IZVID (402; 5%) KOLICITOZA KOLOCITNA ATIPIJA (74; 1%) PLOŠČATI KONDILOM (36; 0%) NI MOGO ČE OPREDELITI (97; 1%) ENDOMETRIJ (103; 1%) CER VIC IT IS (588; 8%) POLIP (1663; 23%) ADENOKARCINOM (48; 1%) CGIN 2 (1; 0%) PLOŠČATOCELI ČNI KARCINOM (88; 1%) CIN 3 (1547; 20%) CIN 2 (1481; 19%) CIN 1 (1283; 17%) Histopatološke diagnoze (materni čni vrat), 2008 Vir: Register ZORA Skupaj CIN 56 % 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9 L10 Slov enija NORMALEN IZVID CIN 1 CIN 2 CIN 3 PLOŠ ČATOCELI ČNI KARCINOM ADENOKARCINOM Drugo Histopatološke diagnoze (MV) po laboratorijih, 2008 Vir: Register ZORA 525 2983 222 11 149 1125 417 1856 227 150 7665 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Register ZORA, histopatološki izvidi - DANES • razlike v naboru makroskopskih podatkov – vrsta vzorca • razlike v mikroskopskem izvidu: obseg, oblika in terminologija kon čnih diagnoz za isto vrsto sprememb • minimalni standardi za sporo čanje histopatoloških izvidov • poenotiti nabor podatkov iz histopatoloških izvidov za register ZORA 2008 – dolo čen testni nabor podatkov 2009 – pilotno testiranje v dveh slovenskih laboratorijih 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 EVROPSKA PRIPOROČILA 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Nabor podatkov 1. IDENTIFIKACIJSKI PODATKI __________________________ •E M Š O i n K Z Z • Priimek, ime, naslov ženske • Datum odvzema/operacije • Napotna diagnoza • Napotni zdravnik • Ustanova/zavod ___________________________ • Oddelek za patologijo • Datum sprejema vzorca • Identifikacijska številka vzorca • Datum zaklju čitve • Patolog 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Nabor podatkov 2. MAKROSKOPSKI IZVID • Vrsta materiala / biopsije, resektati • Velikost (mere), drugo? • Makroskopsko viden tumor: mere, lokalizacija EU guidelines 2008 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Nabor podatkov 3. MIKROSKOPSKI IZVID • normalen • benigne spremembe • (S HPV povezane spremembe) •C I N • CGIN • maligne spremembe ? Klasifikacija/terminologija patoloških sprememb materničnega vratu 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Klasifikacija/terminologija bolezenskih sprememb na materni čnem vratu 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 l. 1994 Struktura diagnoze pri invazivnem karcinomu 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Stadij ICD-O SNO-MED ŠIFRIRANJE 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Izkušnje laboratorijev: • nabor podatkov je primeren in pokrije vse bistvene podatke s podro čja patologije materni čnega vratu, ki jih patolog sporo ča bodisi ginekologu ali v register • klasifikacija patoloških sprememb usklajena z mednarodnimi standardi • manjka postavka “opombe patologa” • dvojno delo, pove čana administrativna obremenitev PILOTNO TESTIRANJE, 2009 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Izkušnje registra ZORA: • nabor podatkov je primeren • obrazci v časih pomanjkljivo izpolnjeni • še vedno obstaja problem pri dolo čitvi “najhujše” spremembe, ki se edina vnese v register ZORA PILOTNO TESTIRANJE, 2009 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 NA ČRTI 2010 1. Multidisciplinarna delovna skupina v okviru programa ZORA (patolog, ginekolog, epidemiolog, informatik) 2. Odprta vprašanja: • Namen obrazca (napotnica + izvid?, samo za materni čni vrat?, druga genitalna patologija?) • Nadgradnja vsebine obrazca (ali manjši nabor podatkov?) • Pilotno preizkusiti obrazec v praksi (pot obrazca skozi sistem) • Informatizacija 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Register ZORA histopatološki izvidi – DANES JUTRI • standardizirati in informatizirati histološke izide •r a čunalniški program za sprotno vnašanje histoloških izvidov •r a čunalniški program v obliki, ki bo skladna z obstoje čimi programi po bolnišnicah • ra čunalniško obdelavo • olajšati vsakodnevno delo patologa in ginekologa 1. Zorini dnevi, 9. april, 2010Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 ZAKLJU ČEK Standardiziran in informatiziran histopatološki izvid • boljša u činkovitost DP ZORA ( ↑ popolnost in kakovost podatkov v registru, poenotena terminologija, lažje spremljanje in nadzor kakovosti v skladu z Evropskimi smernicami) • prispevek k izboljšanju zdravja žensk ( ↓ zbolevanje in umrljivost, ↑ kakovost življenja žensk) Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 UVEDBA TRIAŽNEGA TESTA HPV M. Uršič Vrš čaj, M. Primic Žakelj, U. Ivanuš, A. Možina Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Humani virusi papiloma (HPV) Po letu 2000 • HPV so klju čni dejavnik pri nastanku predrakavih sprememb in RMV. • Onkogene ali visokorizi čne HPV ugotovimo pri ve č kot 99% RMV. • 90% okužb s HPV spontano izzveni v enem do dveh letih. • Perzistentna ali kroni čna okužba z onkogenimi HPV (~10%) je klju čna za nastanek predrakavih sprememb in RMV (skvamoznega in žleznega raka). Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Test HPV Po letu 2000 • Negativna napovedna vrednost testa HPV. Če s testom HPV (test HPV DNA, po metodi HC2) ne ugotovimo okužbe z enim od 13. onkogenih HPV, lahko z ve č kot 99% verjetnostjo trdimo, da hujših predrakavih sprememb ali RMV pri preiskovani ženski ni. • Negativna napovedna vrednost testa HPV je > kot 99%. Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Sekundarna preventiva RMV in test HPV •P resejanje z brisom materni čnega vratu in učinkovito odkrivanje predrakavih sprememb – triažiranje in sledenje bolnic s testom HPV v primeru za četno patoloških brisov materni čnega vratu, raziskave o samoodvzemu testa HPV. •U činkovito zdravljenje predrakavih sprememb. • Sledenje po zdravljenju - bris materni čnega vratu in test HPV. Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Strokovne podlage za Smernice, 2006 • Posodobitev in dopolnitev Smernic iz leta 2000. • Upoštevana najnovejša strokovna literatura, izhodiš če (strokovno in oblikovno) NCCN in predlogov NHS. • Klju čna novost: triažni test HPV pri ženskah z drugim, za četno patološkim brisom materničnega vratu (APC, AMC, BD – 35. let ali več), po ugotovljenem CIN 1 in po zdravljenju predrakavih sprememb. Januar, 2006 Smernice so v celoti objavljene na spletni strani DP ZORA - http://www.onko-i.si/ 2008 Slovenske Smernice so skladne z Evropskimi smernicami za zagotavljanje kakovosti pri presejanju RMV Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 Pravne podlage za uvedbo triažnega testa HPV v Sloveniji • Predstavitve, pridobivanje mnenj, razprave, upoštevanje predlogov in soglasij med kolegi •P o t r d i t v e članov Razširjenih strokovnih kolegijev: RSK za onkologijo – november 2006 RSK za ginekologijo in porodništvo – februar 2009 RSK za patologijo in sodno medicino – junij 2009 RSK za javno zdravje – junij 2009 Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana, april 2010 • RSK za ginekologijo in porodništvo – februar 2009 – predlog za ZS pripravijo: prof. dr. Žakelj, prim. dr. Možina, prof. dr.Vrščaj • Predlog na Zdravstveni svet – december 2009, 53 strani, ob sodelovanju – Urška Ivanuš, dr. med. in ostali sodelavci DR ZORA Primer iz Smernic 2006 (APC, APM) – dve klini čni poti Posodobitev Smernic 2006 – ena klini čna pot pri APC Posodobitev Smernic 2006 – ena, nova klinična pot pri APC, predlog Preprečevanje RMV neko č, danes, jutri Cox, Eurogin, 2010 The future of cervical cancer screening Pekka Nieminen, MD, PhD, Associate Professor Dept. Obst. & Gyn., Helsinki University Hospital, Finland Contents of this presentation • Prevention of cervical cancer • HPV vaccines – principles – results of vaccine studies • HPV primary screening • Policy for HPV vaccination and screening in Finland Prevention of cervical cancer • Primary prevention is usually better than secondary prevention • Cervical cancer screening is considered as secondary prevention, although the cancer itself can be prevented by treating the precancerous lesions • Well organised screening can reduce cancer incidence and mortality about 80% Primary prevention • Deals with the causal factors • HPV -infection prevention • Immunizing with virus like particles (VLP) • The structure is identical with real HPV • Good antibody response HPV vaccines • Prophylactic (preventive) – two commercial vaccines • Gardasil, designed to be active against the high-risk HPV types 16 and 18, and low-risk types 6 and 11 • Cervarix, designed to be active against the high-risk HPV types 16 and 18 • HPV 16 and 18 account for about 70% of all high-risk HPV type caused cervical cancers • Possibly therapeutic vaccines in the future Vaccine efficacy • To prevent the development of cancer caused by high-risk HPV types (virus types contained in the vaccine), prophylactic vaccinations against HPV should be administered to adolescents before their exposure to HPV, i.e. before they become sexually active. • No effect, if the woman has already that certain HPV infection • Thus the real impact will happen 20-40 years after the vaccine is administered (Cx Ca peak at 30-50 years) Results with the quadrivalent vaccine (Gardasil) Intention-to-treat (ITT) 1 • ≥ 1 dose • Case counting day after first dose • Included women regardless of their baseline cytological, serological or HPV DNA status Per-protocol population (PPE) 4 • Complied with protocol • Received three doses • Case counting 30 days after third dose • Seronegative to relevant HPV type at baseline • DNA negative for relevant HPV type at Day 1 and at Month 7 Naïve to 14 HPV types 2 • ≥ 1 dose • Case counting day after first dose • Normal cytology at enrolment • HPV DNA negative and seronegative to HPV 6, 11, 16, 18 at enrolment • DNA negative for 10 non-vaccine HPV types* at enrolment 1. Wheeler CM, et al. J Infect Dis. 2009; 199:936–944; 2. Brown DR, et al. J Infect Dis. 2009; 199:926–935; 3. Gardasil ® . EMEA Assessment Report for Silgard, 2008; 4. Gardasil ® . European Summary of Product Characteristics, 2010. Available at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/emea-combined- h703en.pdf (accessed February 2010). Modified intention-to-treat (MITT) 3 • ≥ 1 dose • Case counting 30 days after first dose • MITT-3: Included women regardless of their baseline cytological, serological or HPV DNA status • MITT-2: DNA negative for relevant HPV type at Day 1 * 10 non-vaccine HPV types: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 and 59. Restricted MITT-2 (RMITT-2) 3 • ≥ 1 dose • Case counting 30 days after first dose • Normal cytology at baseline • HPV DNA negative and seronegative to HPV 6, 11, 16, 18 at baseline • DNA negative for 10 non-vaccine HPV types* at baseline Gardasil ® : Phase III study cohorts Gardasil ® : efficacy (modified ITT population-2) – Phase III trial (1.4 years) HPV 16/18 CIN3/AIS HPV 16/18 CIN2 HPV 16/18 CIN2/3+ 100.0 (85.2–100.0) 96.3 (77.4–100.0) 97.2 (83.4–100.0) Endpoint Vaccine efficacy, % (95% CI) Modified ITT population-2: women naïve to vaccine HPV types who received at least one vaccination. n = 6,082 (vaccine group); 6,075 (placebo). EMEA. Gardasil Scientific Discussion. Available at: http://www.emea.europa.eu/ (accessed February 2010). Gardasil ® : overall vaccine efficacy against CIN2+ irrespective of HPV type in lesion (FUTURE I/II studies) 23.7–57.3 42.7 1,2 Generally naïve RMITT-2* CIN2+ irrespective of HPV type in lesion, DNA negative for all oncogenic HPV types at baseline 95% CI Vaccine efficacy, % Cohort Endpoint * RMITT-2 = at least one dose of vaccine, normal cytology, seronegative to vaccine HPV types and DNA negative for 14 oncogenic HPV types at baseline; case counting starts 30 days after first dose. 1. EMEA. Silgard Assessment Report. London: EMEA, July 2008; 2. Gardasil ® Summary of Product Characteristics, February 2010; 3. Smith JS, et al. Int J Cancer 2007; 121: 621–632; 4. WHO/ICO Information Centre on Human Papilloma Virus (HPV) and Cervical Cancer. Available at: http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed February 2010). Estimated worldwide prevalence of HPV 16/18 in CIN2/3 is 52% †3 † Prevalence varies by region: Asia 45%, Europe 53%, North America 55%, Central America 44%. 4 • Overall efficacy is aligned with what would be expected from a vaccine that protects against HPV 16/18 Brown DR, et al. J Infect Dis 2009; 199:929–935. (4.4–56.8) 35.4 44 4,616 Vaccine A9 species (HPV 31/33/35/52/58) 69 4,680 Control HPV type Group N n Vaccine efficacy, % 96.1% CI HPV 31/45 2 most frequent non- vaccine types Vaccine 4,616 11 58.7 (14.1–81.5) Control 4,680 27 HPV 31/33/45/52/58 5 most frequent non- vaccine types Vaccine 4,616 44 32.5 (-0.3–55.0) Control 4,680 66 HPV 31/33/35/39/45 /51/52/56/58/59 10 most frequent non- vaccine types Vaccine 4,616 62 32.5 (6.0–51.9) Control 4,680 93 A7 species (HPV 39/45/59/68) Vaccine 5,449 11 47.0 (-15.0– 76.9) Control 5,436 21 Subjects naïve to 14 HPV types; women received at least one dose of vaccine, had normal cytology, and were seronegative for vaccine HPV types and DNA negative for 14 oncogenic HPV types at baseline. Gardasil ® : efficacy against CIN2–3 or AIS associated with the most frequent non-vaccine oncogenic HPV types (subjects naïve to 14 HPV types, FUTURE I/II studies) Results with the bivalent vaccine (Cervarix ® ) PATRICIA (HPV-008): study population Total Vaccinated Cohort (TVC) N = 18,644 • ≥ 1 dose • Case counting day after first dose • Included women regardless of their baseline cytological, serological or HPV DNA status ATP-E N = 16,162 (87% of TVC) • Complied with protocol • Received three doses • Case counting day after third dose • Normal or low-grade cytology at Month 0 • Includes women not HPV naïve TVC-naïve: approximates the primary target population for organized vaccination programmes i.e. adolescent girls before sexual debut TVC-naïve N = 11,641 (62% of TVC) • ≥ 1 dose • Case counting day after first dose • At Month 0: – normal cytology – HPV DNA negative for 14 high-risk types* – seronegative for HPV 16 and 18 Vaccine n = 5,822 Control n = 5,819 Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314. * 14 high-risk HPV types: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68. 63 5,436 Control < 0.0001 100.0 90.4 98.4 1 5,449 Vaccine CIN2+ HPV 16/18 p-value UL LL % n N Group Endpoint Vaccine Efficacy (96.1%CI) The TVC-naïve approximates adolescent girls pre-exposure 13 5,436 Control < 0.0001 100.0 64.7 100.0 0 5,449 Vaccine CIN3+ HPV 16/18 p-value UL LL % n N Group Endpoint Vaccine Efficacy (96.1%CI) Primary analysis (TVC-naïve) Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314. Cervarix ® : efficacy in TVC-naïve – final analysis of Phase III trial (39.4 months post-dose 1) Cervarix ® : efficacy in final analysis of Phase III trial (39.4 months post-dose 1) < 0.0001 68.8 (50.0–81.2) 83 26 Cervical excision procedures < 0.0001 26.3 (14.7–36.4) 476 354 Colposcopy referrals p-value Vaccine efficacy, % (96.1% CI) Control N = 5,436 Vaccine N = 5,449 Reduction in 0.0035 24.7 (7.4–38.9) 240 180 Cervical excision procedures 0.0055 10.4 (2.3–17.8) 1,235 1,107 Colposcopy referrals p-value Vaccine efficacy, % (96.1% CI) Control N = 8,682 Vaccine N = 8,667 Reduction in Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314. TVC-naïve TVC Vaccine, n Control, n Vaccine efficacy, % (96.1% CI) p-value CIN2+ 33 110 70.2 (54.7–80.9) <0.0001 1. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–14; 2. Smith JS, et al. Int J Cancer 2007; 121: 621–632; 3. WHO/ICO Information Centre on Human Papilloma Virus (HPV) and Cervical Cancer. Available at: http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed February 2010). TVC-naïve 1 Estimated worldwide prevalence of HPV 16/18 in CIN2/3 is 52% 2 * Overall vaccine efficacy of Cervarix ® against CIN2+ irrespective of HPV type in the lesion Statistically significant * Prevalence varies by region: Asia 45%, Europe 53%, North America 55%, Central America 44%. 3 • Efficacy beyond what would be expected from a vaccine that protects against HPV 16/18 alone Cervarix ® efficacy against CIN2+ associated with non-vaccine oncogenic HPV types Vaccine efficacy 0.0009 36.0–93.7 77.3 A7 species (HPV-39/45/59/68) <0.0001 63.5–87.0 77.7 14 oncogenic HPV types (HPV- 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68) <0.0001 45.7–82.4 68.4 HPV- 31/33/35/39/45/52/51/56/58/59 <0.0001 37.3–82.6 66.1 A9 species (HPV-31/33/35/52/58) <0.0001 40.5–84.1 68.2 HPV-31/33/45/52/58 <0.0001 82.2–100 100 HPV-31/45 P-value 96.1% CI % Endpoint Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314; Adapted from Skinner SR et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract O-29.01), 2009. • TVC-naïve cohort Cervical cancer screening • Organised screening gives the best results • Only proven method yet 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 0 5 10 15 Cervical cancer incidence and mortality rates in Finland in 1953-2004, age-standardised (WSP), Finnish Cancer Registry Incidence Mortality Cases per 100,000 w-yrs Year 80% reduction in incidende and mortality Organised screening in the future • HPV based screening – sole HPV testing – combined HPT test and Pap smear – HPV test with triage •P a p • molecular markers • HPV typing • Trials ongoing Primary screening with HPV-test in Finland Kutsu uuteen seulontaan tavalliseen tapaan 5 vuoden kuluttua Papaa ei analysoida, valmistettu lasi varastoidaan tavalliseen tapaan HPV-testi NEGATIIVINEN HPV-testi POSITIVINEN Solumuutos: Jatko riippuu muutoksesta, kuten perinteisessä haarassa Ei solumuutosta: Kontrolli 1 vuoden kuluttua (Papa- ja HPV-näyte) PAPA ANALYSOIDAAN eli tehdään Papa-testi (Papa-koe) Ensisijaisesti tehdään HPV-testi Papa-näyte värjätään ja peitellään Otetaan irtosolunäyte: Papa- ja HPV-näyte Näytteenotto Laboratorio 108 425 invitations to a routine cx cancer screening 54 207 invitations randomized to HPV DNA screening 18 370 did not attend 18 718 did not attend 35 500 women attended (65.5%) 35 475 scr with primary cytology 25 scr with primary HPV DNA test 35 837 women attended (66.1%) 33 100 scr with primary HPV DNA test 2 737 screened with primary cytology 33 185 prim scr test negative 30 472 HPV negative* 2 713 cytology negative † 35 078 prim scr test negative 35 055 cytology negative † 23 HPV test negative* 422 prim screening test positive 420 cytol positive (referred) 2 HPV DNA test positive 424 referred to colposcopy 420 referred to colposcopy 211 no CIN or not available 213 histologically confirmed diagnosis‡ 67 CIN 1 104 CIN 2 42 CIN 3+ 266 no CIN or not available 154 histologically confirmed diagnosis 46 CIN 1 74 CIN 2 34 CIN 3+ 2 626 cytology triage tests 2 226 triage negative 400 triage pos referred 2 652 prim scr test positive 2 628 HPV test positive 24 cyt positive (referred) 2 cytology triage tests 2 triage negative 0 triage positive 54 218 invitations randomized to conventional screening Frequency of recommendations for intensified screening (Leinonen et al. JNCI 2009) 2581 recommendations in the HPV arm, 2340 in the conventional arm 9% more recommendations in the HPV arm overall (95% CI 3- 15%) From age 40 onwards, rate was constantly lower in HPV arm The rate was modified by age in both arms (p-value for age, and for the interaction term ‘age x arm’ < 0.001) Frequency of referral to colposcopy (Leinonen et al. JNCI 2009) Rate of referral was 1.2% overall, no difference between arms (RR 1.00; 95% CI 0.87-1.14) Among women < 35 years, slightly more referrals in the HPV arm? P-value for age < 0.001, no systematic interaction over age 33.7 32270 9818 33.0 31528 9588 Non-attendees 66.3 63396 19221 67.0 64025 19449 Attendees 100.0 95666 29039 100.0 95553 29037 Invitees % Woman- years Women % Woman- years Women Conventional screening HPV screening Screening group HPV screening: N of women and woman-years at risk during first round (maximal follow-up 5 years during 2003-2007; Anttila, Nieminen, BMJ in press) 94.1 59630 18096 92.9 59480 18095 Screening test negative 5.6 3531 1053 6.5 4174 1244 Recommendation for intensified screening 0.4 235 72 0.6 370 110 Screening episode positive 6.0 2766 1125 7.1 4544 1334 Screening test positive 100.0 63396 19221 100.0 64025 19449 Among attendees: Screening test negative: HPV test negative, or cytology normal (Papanicolaou class 1) 01 02 03 04 05 06 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 01 02 03 04 05 06 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 01 02 03 04 05 06 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 01 02 03 04 05 06 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N HPV screening Conventional HPV screening Conventional N Months since index invitation HPV screening Conventional Screening test negative Recommendation for intensified screening Screening episode positive Months since index invitation HPV screening Conventional Non-attended Cumulative number CIN3+ cases by months since invitation, screening result groups and study arm (Anttila, Nieminen et al. BMJ in press) Number of CIN3+ cases and RR with 95% CI (Anttila, Nieminen et al., BMJ in press) 1.16- 2.74 1.77 33 59 Attendees 1.01- 2.05 1.44 53 76 Invitees 95% CI RR Conventional screening HPV screening Comparison between arms Number of cases Cervical cancer, CIN3 or AIS 0.04-1.17 0.28 7 2 Screening test negative 1.34-5.80 2.67 10 27 Recommendation for intensified screening 1.03-3.49 1.86 16 30 Screening episode positive 1.38-3.51 2.17 26 57 Screening test positive 95% CI RR Conventional screening HPV screening Study group Comparison between arms Number of cases Number of cervical cancer, CIN3 and AIS cases with RR and 95% CI, (Anttila, Nieminen et al., BMJ, in press). CIN3+ incidence after screening (Dillner ym., BMJ 2008) Conclusions • HPV primary testing with cytology triage is better than conventional Pap-smear screening in women 35 years and older • Among women under 35 years HPV screening is unspecific and causes adverse effect. • Triage may solve the problem. Policy for HPV vaccination and screening in Finland Situation in Finland • HPV-vaccines are not yet in the National Vaccination Programme • Only spontaneous vaccination activities in Finland (few thousand vaccines given) • Together 6500 finnish girls vaccinated in phase III trials • Large phase IV study ongoing in Finland involving 45 000 young girls and boys What is happening? • National Public Health Institute of Finland (KTL) appointed in May 2008 a national expert group. • Aims of the group: – To review and evaluate the role of screening and vaccination together, for the national decision making on control of cervical cancer – To make proposals for national action for KTL and Ministry of Health. – The proposal should be given by October 2010 – The chair of this group is P Nieminen. To be considered within the group • Screening and vaccination together, not independently – pros and cons, e.g. • vaccine effects • screening effects with present and novel methods – total cost-efficiency – organisation – target age groups – girls and boys? –etc. If vaccination is included into the programme • National vaccination programme – free for the participants – coverage ~100 % – state funded Why not in programme yet? • We are not in a hurry in Finland • Good screening results, 80% reduction in incidence and mortality already • Theoretically max. 70-80% reduction with vaccines! • Vaccination benefits fully only after 30 years • Impact on cytological abnormalities and CIN quite modest • Over 99% of imminent cervical cancers prevented by treating of CIN (Kalliala et al, BMJ 2005) Screening & vaccination • No changes yet in the organised screening programme, except trials on new screening techniques incorporated in the routine (automation, primary HPV screening) • HPV primary screening with cytology triage is propably the future in the screening era – promising results – with vaccination the PPV and sensitivity decreases • Screening has to exist and be of high quality at least for 50 years Colposcopy- treatment and follow-up of cervical lesions Pekka Nieminen, MD, PhD, Associate Professor Dept. Obst & Gyn, Helsinki University Hospital, Finland Colposcopy • The nature and severity of a lesion cannot be reliably determined on the basis of cytological findings alone • Diagnosis and treatment are based on cytology, colposcopy and the histopathological examination of the tissue samples taken in connection with it • If different methods yield clearly contradictory results, the patient should be monitored or the diagnostic procedures repeated. Diagnosis and treatment • Always based on a histological examination of the tissue samples • Normally, tissue samples should always be taken in connection with a colposcopy • In extensive lesions multiple punch biopsies are recommended Colposcopy • It has been shown that conducting a colposcopy alone, without taking any tissue samples, has resulted in up to 56% of microinvasive lesions and 30% of invasive lesions going unnoticed • If a severe lesion (CIN 2 – 3) or a glandular atypia is suspected in the colposcopy and the lesion reaches the endocervical canal, LLETZ is recommended instead of biopsies Colposcopy http://www.kaypahoito.fi/kotisivut/sivut.koti?p_sivusto=640&p_navi=58212&p_sivu=44935 Treatment • On the whole, the histopathological diagnosis should be ready before treatment. • The purpose of the treatment is to remove the transformation zone completely. – The tissue removed is sent for histological assessment. – Ablative therapies, such as laser vaporisation or cryotherapy, are only used when justified. • Treatment can only be performed safely by an experienced colposcopist working through colposcopy Treatment • The so-called see-and-treat method may only be used by experienced colposcopists provided that a high-grade lesion has been diagnosed cytopathologically and colposcopically. • The treatment of teenagers and women under 30 years requires particular consideration. • The high rate of regression and slow progression favours more conservative treatment choices than in older age groups. Indications for treatment • Condyloma planum or condylomatous atypia (HPV lesions without CIN): – are not treated as these lesions have a spontaneous regression rate of about 90% CIN 1 (mild dysplasia) • Women with CIN 1 lesion are not generally treated. – CIN 1 lesions have a high regression rate, especially in young patients (A). • If the compliance of the woman is not good, CIN 1 may be treated • If the patient is not treated, her follow-up should be arranged • If CIN 1 persists for more than 24 months, it should be treated. • If the colposcopic examination has been unsatisfactory (the squamocolumnar junction is not visible), CIN 1 should be treated with LLETZ to exclude higher-grade lesions. CIN 2 – 3 (moderate and severe dysplasia, carcinoma in situ) • Treatment is indicated as the spontaneous regression rate is lower and progression is more likely (possible exception young women) • If the colposcopic examination has been unsatisfactory (the squamocolumnar junction is not visible), excision is the only acceptable treatment method and should preferably be carried out using LLETZ. Glandular epithelial lesions • Adenocarcinoma in situ – Should always be treated (A). • High-grade, histopathologically confirmed glandular cell abnormality (CIGN 2 – 3): – should be treated with LLETZ (B). • Atypical glandular endocervical cells and suspected neoplasia (AGC-FN) in a cervical smear, but no specific findings detected in a colposcopy: – These are treated with diagnostic LLETZ (B). • Atypical glandular endocervical cells of unclear significance (AGC-NOS) in a cervical smear, and no abnormal findings are detected in a colposcopy – Follow-up with repeat cervical smears every six months for two years is recommended – If the lesion persists for 24 months, it is treated with LLETZ. Epithelial cell abnormalities recurring after treatment • Recidives and recurrences should be managed according to the same principles as the primary lesions • At 12 months after treatment, the proportion of histopathologically confirmed treatment failures (residuals and recidives) should not exceed 5 per cent Choice of treatment method • All surgical treatment methods are equally effective • LLETZ (LEEP) is the recommended choice of excision procedure (A) and essential if the lesion extends to the endocervical canal. Treatment technique http://www.kaypahoito.fi/kotisivut/sivut.koti?p_sivusto=640&p_navi=58212&p_sivu=44935 • When a CIN lesion extends to the margins of a LLETZ preparation, – there is an increased risk of residuals and recidives (A). – the patient should be followed up with cytological and colposcopic examinations instead of immediate retreatment (A) • If the patient is aged over 50 and repeat LLETZ samples show CIN 2 – 3 lesions extending to the margins of the sample, hysterectomy should be considered Laser vaporisation and cryotherapy • May be used to treat selected cases • This is only appropriate when: – the examination and treatment are carried out by an experienced colposcopist – the entire transformation zone is visible a tissue sample is taken from the lesion that appears to be the worst colposcopically • treatment is only carried out when histopathological results have been obtained • Cytopathological and histopathological examinations have not indicated the presence of atypical glandular cells, microinvasions or invasions Glandular epithelial lesions • High-grade glandular cell lesions where neoplasia cannot be excluded; and adenocarcinoma in situ (AIS) – Diagnosis is confirmed with LLETZ (B). – Hysterectomy is the treatment method of choice (B). • If the woman’s fertility should be preserved, AIS may be treated with LLETZ conisation (B) or trachelectomy Epithelial cell abnormalities recurring after treatment • The need for treatment is determined on the basis of the severity of the lesion • Excision is the only acceptable treatment method in recurrent cases, and should preferably be carried out with LLETZ. • If the patient has previously undergone laser vaporisation or cryotherapy, LLETZ should be the method subsequently chosen Unacceptable treatment methods • The see-and-treat method should not be used as a routine treatment method as it results in too many unnecessary treatments (B). • Ablative therapies (laser vaporisation and cryotherapy) cannot be considered if the colposcopic results are not satisfactory. • Podophyllin and podophyllotoxin should not be used in vaginal and cervical therapies. • Hysterectomy should not be used as the first-line treatment of choice unless it is also supported by other reasons. Follow-up - Treated patients • All treated patients should be followed up • The length of intensified follow-up is determined by the severity of the lesion. Treated women have a 2–3-fold risk of developing cervical cancer compared with the population • The risk is still significantly increased even 20 years after treatment (B). • The risk of recurrences increases with age. • The risk of residuals is higher if the atypical area was not completely removed (5% for ectocervical lesions, 12% for endocervical ones) • The majority of persisting lesions and recurrences are detected within the first 24 months after treatment. • Treated endocervical glandular abnormalities have a slightly higher risk of recurrence than high-grade squamocellular lesions • The recurrence of these lesions is also more difficult to detect cytologically than that of squamocellular lesions. • Women treated for a CIN lesion have an increased risk of vulvovaginal carcinoma, RR 4- 8 x. Follow-up – Treated CIN 2-3 6 mo after treatment Pap and colposcopy ( HR-HPV) If Pap, colposcopy (and HR-HPV) negative, control Pap 24 mo after treatment After that annual Pap for 5 years, then organised screening If Pap (and / or HR-HPV) positive control Pap and (colp) 12 mo aft. treatment Follow-up – Treated CIN 1 6 mo after treatment Pap, (colposcopy), (HR-HPV) If Pap, (colposcopy and HR-HPV) negative, control Pap 24 mo after treatment. If that negative, organised screening If HR-HPV positive ja Pap negative, F-U colposcopoy + Pap 12 mo later If HR-HPV negative and Pap ≤ ASC-US, F-U Pap 24 mo after treatment Follow-up – Untreated patients (LSIL, ASC-US, coloposcopy normal) 12 mo Pap (and HR-HPV, if ASC-US and age ≥ 35 v) If Pap (HR-HPV) negative, F-U Pap 24 mo kuluttua avosektorilla. F-U in organised screening If HR-HPV positive, F-U with Pap and colpocoopy after 12 mo If HR-HPV negative and Pap ≤ ASC-US, F-U Pap after 12 mo If LSIL, F-U Pap and colposcopy < 6 mo Follow-up – Untreated patients (LSIL, ASC-US, colposkopy - CIN 1) 12 mo Pap and colposcopy If CIN 1, F-U Pap and colposcopy 12 mo If persistent CIN 1 for 24 mo, Treatment considere Follow-up – Untreated patients (HSIL, ASC-H, colposcopy normal) 6 mo Pap, colposcopy ja biopsies If Pap HSIL, LOOP recommended If ASC-H or LSIL, F-U Pap 6 mo If ≤ ASC-US, F-U Pap 12 mo Follow-up – Untreated patients (HSIL, ASC-H, colposcopy – CIN 1) 6 mo Pap, colposcopy ja biopsies If ≤ CIN 1, F-U Pap 12 mo, 24 mo IF ≥ CIN 2, Loop Repeated HSIL or AGC-FN Meeting / additional samples / diagnostic Loop 1 SODOBNO ZDRAVLJENJE PREDRAKAVIH SPREMEMB IN ZAČETNEGA RAKA MATERNI ČNEGA VRATU Branko Cvjeti ćanin, Andrej Možina GINEKOLOŠKA KLINIKA UKC LJUBLJANA Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 2 Nara Naraš š č čanje odkritih in zdravljenih anje odkritih in zdravljenih CIN CIN Ginekolo Ginekološ ška ka klinika 1996 klinika 1996- -2008 2008 170 190 71 189 260 55 220 480 58 178 905 50 120 1019 53 65 970 40 1996 1999 2001 2004 2006 2008 Coniz. LV, LLETZ Wertheim Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 4 Konzervativno zdravljenje 760/967 5 ZDRAVLJENJE PREDRAKAVIH SPREMEMB MATERNI ČNEGA VRATU •A . DESTRUKTIVNE TEHNIKE – metode zdravljenja z uni čevanjem epitela TZ 1. LASERSKA VAPORIZACIJA EPITELA (S KOLPOSKOPIJO) 2. ELEKTROKOAGULACIJA EPITELA 3. KRIOTERAPIJA IN HLADNA KOAGULACIJA •B . EKSCIZIJSKE TEHNIKE – diagnosti čne in metode zdravljenja z izrezovanjem TZ oz. porcije 1. DIATERMIJSKA (ELEKTRO) ZANKA (LLETZ,LEETZ,LETZ) 2. KONIZACIJA : 2a) klasi čna – hladna s skalpelom 2b) s harmoni čnim skalpelom 2c) laserska konizacija •C . EKSTIRPACIJSKE TEHNIKE - HISTEREKTOMIJA –radikalna terapija 1. VAGINALNA (VTE;TVE) 2. LAVH 3. ABDOMINALNA Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 6 INDIKACIJE ZA IZBIRO TEHNIKE ZDRAVLJENJA • 1. HISTOLOŠKA DIAGNOZA • 2. CITOLOŠKI IZVID (PAP) • 3. KOLPOSKOPSKI IZVID • 4. FERTILNOST oz. želja po ohranjanju reproduktivne funkcije • 5. STAROST •6 . S O ČASNE BOLEZNI Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 7 PREDNOSTI IN SLABOSTI POSAMEZNIH TEHNIK • DESTRUKTIVNE TEHNIKE: PREDNOSTI : natančna destrukcija (kolposkopija-LV), minimalno invazivne, ambulantno ali dnevna bolnica, brez anestezije ali lokalno Xylocaine sprej, redke komplikacije, kratkotrajen bolniški stalež (1dan), ni pomembnega vpliva na fertilnost in izid nose čnosti, uspešnost okoli 90% SLABOSTI : ni tkiva za histološko preiskavo, dolgotrajno celjenje ( tudi 3 tedne ) z izcedkom, drage aparature ( laser, izolirana spekula, odvod dima ) Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 8 PREDNOSTI IN SLABOSTI POSAMEZNIH TEHNIK • EKSCIZIJSKE TEHNIKE: LETZ PREDNOSTI : hitra, v lokalni anesteziji (subepitelno ali paracervikalni blok 6- 15 ml Xylocain 1%), dnevna bolnica, kratek bolniški stalež (do 3 dni), tkivo (minikonus) za HP, klini čno nepomemben vpliv na fertilnost in izid nose čnosti SLABOSTI : velikost ekscizije omejena z velikostjo zanke, termi čna poškodba robov tkiva za HP, dolgotrajno celjenje z izcedki in krvavitve (tudi do 3 tedne) KLASI ČNA KONIZACIJA PREDNOSTI: velikost konusa odvisna le od kirurga, ve čja možnost izreza v zdravo, gladki nepoškodovani robovi SLABOSTI: hospitalizacija 2 dni, splošna anestezija, daljši bolniški stalež (7- 14 dni), slab vpliv na izid nose čnosti ( več prezgodnjih porodov ) Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 9 10 LASER ZA VAPORIZACIJO (CO2) 11 LETZ LETZ 13 LETZ 14 LETZ- MINIKONUS 15 SODOBNO ZDRAVLJENJE ZA ČETNEGA RAKA MATERNI ČNEGA VRATU • Incidenca RMV v Sloveniji :1997 23/100.000; 2008 14/100.000 •Z a četni stadiji : 1A1 - brez limfvaskularne invazije - z limfovaskularno invazijo 1A2 - globina invazije 3-5mm 1B1 -za četni, velikost tumorja do 2cm Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 16 IZBIRA TEHNIKE IN METODE ZDRAVLJENJA ZA ČETNEGA RMV • ODVISNA OD: 1. HISTOLOŠKEGA IZVIDA (planucelularni karcinom, adeno karcinom) 2. CITOLOŠKEGA(PAP)IN KOLPOSKOPSKEGA IZVIDA 3. STAROSTI PACIJENTKE IN FERTILNOSTI oz. ŽELJE PO OHRANITVI REPRODUKTIVNE FUNKCIJE Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 17 ZDRAVLJENJE ZA ČETNEGA RMV •S T A D I J 1 A 1 BREZ LIMFOVASKULARNE INVAZIJE : KONIZACIJA, VTE, LAVH, TEL •S T A D I J 1 A 1 Z LIMFOVASKULARNO INVAZIJO : KONIZACIJA, TRAHELEKTOMIJA(amputacija cerviksa) Z LAPAROSKOPSKO PELVIČNO LIMFADENEKTOMIJO(LPL), LAVH z LPL, TEL z PL •S T A D I J 1 A 2: TRAHELEKTOMIJA ali RADIKALNA TRAHELEKTOMIJA z LPL, LAVH z LPL, TEL z PL •S T A D I J 1 B 1 < 2 cm : RADIKALNA TRAHELEKTOMIJA z LPL, RADIKALNA VAGINALNA HISTEREKTOMIJA (sec.Schauta-Amreich) z LPL, LAVRH z LPL, RADIKALNA HISTEREKTOMIJA (sec.Wertchaim Maigs Novak) z nerv sparing in PL Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 18 NOSEČNOST PO ZDRAVLJENJU ZA ČETNEGA RMV • SPONTANA ZANOSITEV? • ZANOSITEV IVF-ET • SPLAVI, PREZGODNJI PORODI. • POROD SC 1. KONIZACIJA : REDNE KONTROLE, pp CERCLAGE 2. TRAHELEKTOMIJA : CERCLAGE OB POSEGU 3. RADIKALNA TRAHELEKTOMIJA : CERCLAGE OB POSEGU, LPSC CERCLAGE ? - OB POSEGU ? - PRED ZANOSITVIJO? – OB NOSE ČNOSTI? Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 19 LPL 20 TRAHELEKTOMIJA 21 RADIKALNA TRAHELEKTOMIJA 22 HVALA ZA POZORNOST Prvi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Ljubljana 2010 Colposcopy workshop intro Ljubljana 9.4.2010 Associate professor Pekka Nieminen M.D. Ph.D Dept. Obst & Gyn, Helsinki University Hospital Aims • To learn and evaluate colposcopy techniques as well as findings • To adapt Reid Colposcopy Index (RCI) into routine colposcopy and teaching Normal colposcopical findings and nomenclature squamous epithelium columnar epithelia junction transformation zone Atypical transformation zone atypical tramsformation zone punctate lesion border cervical mucus Invasive carcinoma, suspicion microinvasion Undiagnostical colposcopy junction not visible Ovula Nabothii ovula Nabothii Cervical polyp polypus Reid Colposcopic index 0 points 1 point 2 points Borders of the Lesion Flat lesion, indistinctive borders, feathe rlike, angular, geographic, satellites Regular, symmetric, straight borders Peeling, lesion indide lesion Color Transparent whitenes, snow white Intermediate whitenes Opaque, strong whiteness, yellowish, grey Vessels Fine caliber punctation, mosaicism No vessels Coarse caliber punctation, mosaicism Reid Colposcopic index RCI points Histology 0-2 Normal, immature metaplasia, HPV atypia 3-4 CIN 1/dysplasia levis, CIN 2/dysplasia moderata 5-6 CIN 2, CIN 3, Ca in situ RCI 0 points, immature metaplasia indistinct borders 0 p. transparent colour, 0 p. fine caliber vessels, 0 p. RCI 1 point, immature metaplasia sharp border 1 p. transparent colour, 0 p. fine vessels RCI 2 points, atypia condylomatosa/CIN1 geographical borders, 0 p. intermediate colouor, 1 p. no vessels, 1p. RCI 3 points, mild dysplasia/ CIN1 sharp borders, 1p. no vessels, 1 p. intermediate colours, 1 p. RCI 4 points, dysplasia moderata/ CIN 2 coarse mosaicism vessels, 2 p. sharp borders, 1p. intermediate colour, 1p. RCI 5 points, dysplasia gravis/CIN3 coarse vessels, 2p. strong grayish colour 2 p. sharp borders 1 p. RCI 6 points, dysplasia gravis/CIN3 strong colour, 2p. coarse vessels peeling borders 2p. Kazalo avtorjev    po abecednem vrstnem redu             Predavanja:  Branko Cvjetićanin  Urška Ivanuš  Veronika Kloboves‐Prevodnik  Andrej Možina  Pekka Nieminen  Ana Pogačnik  Maja Primic‐Žakelj  Alenka Repše‐Fokter  Vivijana Snoj  Margareta Strojan‐Fležar  Marjetka Uršič‐Vrščaj    Prikaz primerov:  Julija Blatnik  Branko Cvjetićanin  Urška Ferletič  Kristina Gornik‐Kramberger  Helena Gutnik  Helena Istenič‐Pikl  Rajko Kavalar  Veronika Kloboves‐Prevodnik  Tatjana Kodrič  Jakob Koren  Marja Lenart  Alenka Repše‐Fokter  Vivijana Snoj  Margareta Strojan‐Fležar  Jasna Šinkovec  Simona Šramek‐Zatler  Zdenka Šubic