Alek san der Ste pa no vi ć1 vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja DiabeticPatientManagementandTherapyOptimization iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: slad kor na bo le zen, bo le či na, zdrav lje nje Sladkornabolezenpredstavljavelikjavnozdravstveniprobleminspadamednajpogostej- šerazloge,zaradikaterihbolnikiobiščejozdravnikadružinskemedicine.Velikdelslad- korneboleznitipa2bilahkopreprečilizzdravimnačinomživljenja.Zzgodnjimpre- poznavanjembolezniinpravočasnimzdravljenjempalahkopreprečimozapletesladkorne bolezni.Prizdravljenjusopomembninefarmakološkiukrepi,četinisoučinkoviti,papred- pišemozdravila,naprimarniravninajpogostejemetformininsulfonilsečnine.Diabetič- nanevropatijajeskupnopoimenovanjezarazličnekliničneoblikeprimarnihnevropatij. Najpogostejšajedistalnasimetričnasenzoričnainmotoričnapolinevropatija.Dejavni- kitveganjazapojavdiabetičnenevropatijesostopnjahiperglikemijeintrajanjesladkor- nebolezni,mikrovaskularneishemičnespremembe,glikolizirajočikončnipresnovki,vnetna mikrovaskulopatija,pomanjkanjerastnihfaktorjev,disfunkcijaionskihkanalčkovmem- branživčnihcelicinmotenapresnovaesencialnihaminokislin.Zdravilaprveizbireza zdravljenjebolečediabetičnenevropatijesotricikličniantidepresivi,zaviralciponovne- gaprevzemanoradrenalinainserotoninaterligandiα-2-δkalcijevihkanalčkov.Vklinič- nipraksistazaradivarnostioziromaenostavnejšegaodmerjanjanajboljšaizbiraprega- balinin/aliduloksetin.Priporočendnevniodmerekpregabalinaje300–600mg,duloksetina pa60–120mgnadan.Čegrezalokaliziranobolečino,lahkopredpišemo5%lidokainski obliž12urdnevno.Učinkovitjetuditramadol,vendarimaslabšivarnostniprofilinpre- našanjevprimerjavizmožnostmiprveizbire.Pravtakojeučinkovittapendadol,vendar segapriporočale,česobolečinehudeinzanjihnimamomožnostialternativnegazdrav- ljenja.Močnihopioidovse,čejelemožno,zazdravljenjebolečediabetičnenevropatije izogibamo.Učinkovitesotudivaje,akupunktura,magnetoterapija,masaža,laserzazmanj- šanjeoteklin,vnekaterihprimerihtudielektroterapija. ABStrAct KEY WORDS: dia be tes, pain, the rapy Diabetesisamajorpublichealthproblemandisoneofthemostcommonreasons why patientsvisitafamilydoctor.Muchoftype2diabetescouldbepreventedthrough ahealthylifestyle.Earlydetectionofdiabetesandtimelytreatmentcanhelpprevent diabetescomplications.Non-pharmacologicalmeasuresareimportantfortreatment,but 1 Prim. asist. dr. Alek san der Ste pa no vi ć, dr. med., Os nov no zdravs tvo Go renj ske, Zdravs tve ni dom Škof ja Loka, Sta ra ce sta 10, 4220 Škof ja Loka; alek san der.ste pa no vic1@guest.ar nes.si 79Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 79–84 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 79 kimtveganjemzasladkornobolezentipa 2. Mednjimiaktivnoiščemožeobolele,pri ostalihpazdodatnimiukrepizmanjšujemo pojavnostbolezni.Medogroženimiposeb- nopozornostnamenjamootrokominmla- dostnikomternosečnicam(1). ZdrAvLJenJe BoLniKA S SLAdKorno BoLeZniJo ne far ma ko loš ko zdrav lje nje Prehrana Bolnikomomogočimostrukturiranoizobra- ževanjeoprehranipri sladkornibolezni. Prviposvetopravimoobugotovitvibolez- ni,natopazagotovimostalnosvetovanje. Bolnikomssladkornoboleznijotipa2 inprekomernotelesnomasooz.debelostjo, svetujemozmanjšanjetelesnemasezavsaj 5–10%všestihmesecihinnatovzdrževa- njeznižanetelesnemase.Priporočimoživ- ljenjskislog,kivključujeuživanjeprimerne prehraneinzadostnotelesnodejavnost. Telesnadejavnost Zaizboljšanjeurejenostiglikemije,vzdrže- vanjeprimernetelesnemaseinzmanjšanje tveganjazanastaneksrčno-žilnihbolezni 80 Alek san der Ste pa no vi ć vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja Uvod Sladkornabolezenzaradisvojevelikepo- gostostiterzahtevneinkompleksneobrav- nave predstavlja velik javnozdravstveni problem.Sladkornabolezensamainnjene posledicespadajomednajpogostejšerazlo- ge,zaradikaterihbolnikiobiščejozdravni- kadružinskemedicine.Pričakovatije,dase bozaradistaranjaprebivalstvataproblem vprihodnješepovečeval.Velikdelsladkor- neboleznitipa2bilahkopreprečilizzdra- vimnačinomživljenja.Zatomoramovsa- kegaposameznikaozavestitiinvzpodbujati, daizberezdravživljenjskisloginprevza- meodgovornostzasvojezdravje.Hkratimo- rajobitizagotovljenipogojizazdravživ- ljenjski slogvvsehokoljih instarostnih obdobjih, kar družba uresničuje z javno- zdravstvenimi politikami in ukrepi ter zavzemanjemzazdravjevvsehpolitikah. Zzgodnjimprepoznavanjembolezniin pra- vočasnimzdravljenjempalahkoprepreči- mozapletesladkornebolezni,kipredstav- ljajovelikobremetakozaposameznikakot zanjegovebližnje,zazdravstvenisistemin zacelotnodružbo.Zvzpostavitvijosistema- tičnegapresejanjaodkrivamoosebezveli- ifnoteffective,medicationsareprescribed,attheprimarylevelmostcommonlymet- forminandsulfonylureas.Diabeticneuropathydenotesvariousclinicalformsofprimary neuropathies.Distalsymmetricsensoryandmotorpolyneuropathyarethemostcom- mon.Riskfactorsfordiabeticneuropathyincludehyperglycaemiaanddurationofdiabe- tes,microvascularischemicchanges,glycolysismetabolites,inflammatorymicrovasculopathy, lackofgrowthfactors,dysfunctionofnervemembranechannels,andimpairedmetabo- lismofessentialaminoacids.Firstchoicedrugsforthetreatmentofpainfuldiabeticneu- ropathyaretricyclicantidepressants,noradrenalineandserotoninreuptakeinhibitors, andα-2-δcalciumchannelligands.Inclinicalpractice,pregabalinand/orduloxetineare thebestchoicesbecauseofsafetyorsimplerdosing.Therecommendeddailydoseis 300–600mgofpregabalinand60−120mgofduloxetinedaily.Forlocalizedpain,a5% lidocainepatchcanbeprescribedfor12hoursaday.Tramadolisalsoeffective,buthas apoorersafetyprofileandtolerabilitycomparedtofirst-choiceoptions.Tapentadolis effective,butisonlyrecommendedifthepainissevereandwedonothaveotherade- quatetreatmentoptions.Strongopioidsareavoidedwheneverpossibleforthetreatment ofpainfuldiabeticneuropathy.Exercises,acupuncture,magnetotherapy,massage,la- sertoreduceswelling,andinsomecaseselectrotherapyarealsoeffective. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 80 svetujemobolnikuvsaj150minutaerob- netelesnedejavnosti(50–70%maksimalne srčnefrekvence)natedenalivsaj90minut anaerobne vadbe (70–85 % maksimalne srčnefrekvence)nateden,kinajboenako- mernorazporejenaprekovsajtrehdni vted- nu,meddvemavadbamapanajnemineta večkotdvadneva. Pribolnikihzzmanjšanoobčutljivost- jospodnjihokončinsoobliketelesnede- javnostizvečjoobremenitvijostopal(npr. daljšahoja,tek,igrezžogo)zaradizveča- nega tveganja za nastanek razjed lahko kontraindicirane.Pribolnikihzrazjedona nogisoteoblikedejavnostipravilomaod- svetovane. Pribolnikihzdiabetičnoretinopatijoso obliketelesnedejavnosti,kizvišajoznotraj- očesnikrvnitlakalikrvnitlak(npr.borilne veščine,potapljanje)lahkokontraindicira- nezaradizvečanegatveganjazanastanek hematovitreusainodstopmrežnice. Pribolnikihzavtonomnonevropatijoso lahkokontraindiciranetisteobliketelesne dejavnosti,prikaterihprihajadohitrih spre- membpoložajatelesaalisrčnefrekvence, pregrevanjatelesaalizvečanegatveganja zanemoishemijosrčnemišice. Razvade Kadilcemsvetujemoopustitevkajenja,pri temjimomogočimopodporo.Bolnikompri- poročimomanjtveganouživanjealkohol- nihpijač(dnevnododvemericimoškimin doenomericoženskam). Zdrav lje nje z zdra vi li Zdravljenjes peroralnimiantihiperglikemiki Zdravljenjesperoralnimiantihiperglike- miki začnemo takrat, konefarmakološko zdravljenjeponajvečtrehmesecihneza- doščazavzdrževanjeciljneravniurejeno- stiglikemije.Priuvajanjufarmakološkega zdravljenjapriporočamodiferenciranpri- stopgledenastopnjoglikemije,izraženo zglikiranimhemoglobinom(HbA1c),inpri- sotnostsimptomovbolezni. Met for min Metforminostajatemeljnozdravilovzdrav- ljenjusladkorneboleznitipa2.Vmonote- rapijialivkombinacijizdrugimiantidia- betikijezvidikaučinkovitostiinvplivana telesnomasozelougoden,zatogajesmi- selnouporabitiprivsehsladkornihbolni- kihtipa2,čezanjnikontraindikacij. Sul fo nil seč ni ne Sulfonilsečninelahkouporabimokotprvo zdravilopribolnikih,kinisodebelioz. nima- jočezmernetelesnemase,inpritistih,ki ne morejoalinesmejoprejematimetformina. Zdravljenjezačnemozmajhnimiodmer- kiinjihsčasoma,gledenaglikemijo,po- stopno povečujemo, iz previdnosti pred morebitnohipoglikemijo. Gli ni di Glinidi so skupina zdravil, ki učinkovito uravnavahiperglikemijovobdobjupoza- užitjuhrane,sajvplivanahitroizločanjein- zulina ob obrokih.Glavni predstavnik je repaglinid.Kerimazdravilokratekčasde- lovanja,jenevarnosthipoglikemijevpri- merjavi z sulfonilsečninamimanjša. Po- sebnoprimerenjezabolnikezrazgibanim načinomživljenja,prikaterihbibiladolgo- trajnostdelovanjasulfonilsečninlahkone- zaželena.Dajemogapredglavnimiobroki hrane.Kadarbolnikizpustiobrokhrane,naj opustitudiodmerekrepaglinida. Akar bo za Akarbozadelujelokalnovsluznicitankega črevesjainzaviraencimeα-glukozidaze,ki razgrajujejoogljikovehidrate.Nipriporoč- ljivakotzdraviloprvegaizbora,kerjemanj učinkovitaoddrugihantihiperglikemikov, največkratjopredpisujemovprimerih,kogre zaizoliranopostprandialnohiperglikemijo. Za vi ral ci ko trans por ter ja na tri je vih io nov in glu ko ze 2 Zaviralcikotransporterjanatrijevihionov in glukoze2(angl. so dium glu co se co-trans por ter-2, 81Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 81 SGLT-2) delujejotako,dazmanjšajoreab- sorpcijoglukozevledvičnihtubulihinpo- večajonjenoizločanjezurinom.Učinekje odvisenodizhodiščnekoncentracijeglukoze: privišjihkoncentracijahjekoličinazuri- nomizločeneglukozevečja.Kosekoncen- tracijaglukozevkrvipribližujenormalni, njihovučinekpostopomaizzveneva,zatone povečajotveganjazahipoglikemijo.Izkaza- lisosekotučinkovitiprizniževanjuravni krvnegasladkorjaintelesnemase. Za vi ral ci en ci ma di pep ti dil pep ti da ze 4 Zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) imajonevtralenvplivnatelesnomasoin seuporabljajoizključnovkombinacijskem zdravljenjuzmetforminom,sulfonilsečni- noaliobema.Pritejskupinizdravilnepoz- namopomembnihstranskihučinkov,razen opisanegavečjegatveganjazaokužbose- čilinvnetjenosnegadelažrela,vendarje odstotekpojavljanjatehzapletovredek. Ago ni sti glu ka go nu po dob ne ga pep ti da 1 Agonistiglukagonupodobnegapeptida1 (angl.glu ca gon-like pep ti de-1, GLP-1)sono- vostvzdravljenjusladkorneboleznitipa2 innisonitiperoralnazdravilanitinesodi- jomedinzuline. Glavnapredstavnikastaek- senatidinliraglutid.Zdravilisedajeta vob- likisubkutanihinjekcijenkratalidvakrat dnevno. Zdraviliugodnovplivatanazniža- njetelesnemase,ugodenučinekimata tudi naznižanjesistoličnegakrvnegatlakainna ostale označevalce srčno-žilnih obolenj. Najpogostejšistranskiučinkisoslabost, bru- hanje indriska.Priuporabitehzdravilje biloopisanihnekajprimerovvnetijtrebušne slinavke,zatojepribolnikupotrebnoustrez- no ukrepanjeobbolečinivtrebuhu. Upo- rabljamojihvkombinacijskemzdravljenju zmetforminom,sulfonilsečninoaliobema. Zdravljenjez inzulini Zdravljenjezinzulinomzačnemotakrat,ko znefarmakološkimiukrepiinzdravljenjem z največjimi odmerki ter kombinacijami drugihantihiperglikemičnihzdravilneus- pemovzdrževatiglikemičnihparametrov podindividualnodoločenimiciljnimivred- nostmioz.zaradipridruženihboleznizdrav- ljenje z drugimi antihiperglikemičnimi zdravilinimožno.Vstandardnozdravljenje zinzulinomuvrščamohumaneinzulinein njihoveanaloge.Zadolgoročnozdravljenje uporabljamo: kratkodelujoče inzuline in njihoveanaloge,srednjedolgodelujočein- zulineinnjihovedolgodelujočeanalogeter dvofazneinzuline.Potrebnojestrukturira- no izobraževanje bolnika, ki ga izvajajo ustreznoizobraženizdravstvenistrokovnja- kiskupajzbolnikominnjegovimibližnji- mi(2). diABetiČnA nevroPAtiJA Diabetičnanevropatijajeskupnopoimeno- vanjezarazličnekliničneoblikeprimarnih nevropatij,kisopovezanessladkornobo- leznijoinjimnimogočedoločitidrugega vzroka. Najpogostejša je distalna sime- tričnasenzoričnainmotoričnapolinevro- patija(približno85%vsehdiabetičnihne- vropatij)(3).Dejavnikatveganjazapojav diabetičnenevropatijestastopnjahipergli- kemijeintrajanjesladkornebolezni.Znaki nevropatije,naprimerpodaljšanjeprevod- nihhitrosti,seprilaboratorijskihživalih pojavijoževprvemmesecuhiperglikemi- je,začetekzdravljenjazinzulinomalihi- poglikemičnimizdravilipalahkoteznake ublažiinodloži(4).Pomembnovlogopri nastankudiabetičnenevropatijeimajotudi mikrovaskularne ishemične spremembe, glikozirajoči končni presnovki, vnetna mikrovaskulopatija,pomanjkanjerastnih faktorjev, disfunkcija ionskih kanalčkov membranživčnihcelicinmotenapresno- vaesencialnihaminokislin(5).Dejstvoje, dazaradirazličnihmehanizmovnastanka invečkrat slaboobvladaneglikemijena- stankadiabetičnenevropatijenemoremo povsempreprečiti. 82 Alek san der Ste pa no vi ć vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 82 op ti mi za ci ja zdrav lje nja bo le če dia be tič ne ne vro pa ti je Zdravilaprveizbire Vsesmernicekotzdravilaprveizbirepri- poročajo triciklične antidepresive (zlasti amitriptilin),zaviralceponovnegaprevze- manoradrenalinainserotonina(angl.se ro - to nin–no re pi nep hri ne reup ta ke in hi bi tors,SNRI) (npr.duloksetin)inligandeα-2-δkalcijevih kanalčkov(gabapentin,pregabalin).Čeprav imatapregabaliningabapentinenakmeha- nizemdelovanjainsorandomiziranekontrol- ne raziskavepokazaleenakoučinkovitost, imapregabalinugodnejšifarmakokinetič- niprofilodgabapentinainjezatovklinič- nipraksiboljšaizbira(6). Priporočendnevni odmerekpregabalinaje300–600mg(raz- deljenonadvadela). Večinakliničnihpreskušanjvskupini antidepresivovjepokazala,dajeučinkovi- tostSNRInižjakotpritricikličnihantide- presivih.Povprečnoštevilobolnikov,kijih jetrebazdraviti,dasepreprečiendodaten slabrezultat(angl.num ber nee ded to treat, NNT)jepribližno6,4zaSNRIin3,6zatri- cikličneantidepresive(7).Vendarpatrici- kličniantidepresivipristarejšihbolnikih pogosto povzročajo omotico, zaspanost, ortostatskohipotenzijo,suhaustainzaprt- je.Poleg tegaso tricikličniantidepresivi kontraindiciranipribolnikihzglavkomom, hipertrofijoprostateinmotnjamisrčnega ritma.SNRIimajovelikoboljšivarnostni profilinimajozatopristarejšihbolnikih prednostpredtricikličnimiantidepresivi(8). Priporočendnevniodmerekamitriptilnaje 25–150mgnadan,duloksetinapa60–120mg nadan. Zdraviladrugeizbire Obližis5%lidokainominz8%kapsaici- nomsoprimernizazdravljenjelokalizira- nenevropatskebolečine.Lidokainimasi- cermanjdokazovzaučinkovitost,vendar imaminimalnoneželenihučinkovinjenje- govauporabavarna.Ravnoobratnoveljaza kapsaicin,kilahkopovzročinelagodjeinpe- kočobčutek.Priporočeniodmerek8%kap- saicinajeendoštirjeobližiza30–60min vsaketrimesece,priporočeniodmerek5% lidokainapajeendotrijeobližienkratna dando12 h(7). Ostalazdravila Tramadol,šibekopioidniagonist,kidelu- je tudikotSNRI,nekaterapriporočilaše vednouvrščajomedzdraviladrugeizbire zazdravljenjenevropatskebolečine,kljub temudazatonimaspecifičneindikacije.Ra- ziskave tramadola za zdravljenje nevro- patskebolečinesovečinomadalepozitivne rezultatevsmisluučinkovitosti,vendarima slabšivarnostniprofilinprenašanjevpri- merjavizmožnostmiprveizbire. Tapentadolspodaljšanimsproščanjem jepodobentramadolu,sajimadvojnime- hanizemdelovanjazazagotavljanjeanal- getičnegaučinka.Vežesenaµ-opioidnire- ceptorzvečjoafinitetokottramadolinima selektivnoaktivnostponovnegaprevzema noradrenalina.Kotrezultat,tapentadolza- gotavlja boljšo analgezijo kot tramadol, vendarzvečjimtveganjemzarespiratorno depresijoinmožnostzasvojenosti,čeprav ševednomanjodtiste,povezanezmočni- miopioidi.Zdise,dajekroničnabolečina zaradidiabetičnenevropatiješeposebejod- zivnanatapentadol(9). Močniopioidi,kotstahidrokodonaliok- sikodon, so bili v nekaterih priporočilih uvrščenimedzdraviladrugeizbire.Vzad- njihletihpaso,tudipodvlivomvseveč podatkovozlorabi(zlastivZDA),vvečini smernicšeletretjaizbira.Neželeniučinki pogostovodijodoprekinitveuporabeopi- oidovinvključujejoslabost,zaprtjeinbru- hanje. Potrebna je skrbna titracija in izogibanjedolgotrajniuporabi. Nefarmakološkemetode Večinomaseavtorjistrinjajo,dasoučinko- vitevaje,tudiakupunktura(niboljšaodfar- makoterapije,jepavarnejšaoz.imamanj neželenihučinkov)inmagnetoterapija,zlasti 83Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 83 visokofrekvenčnaponavljajočasetranskra- nialnamagnetnastimulacija(angl.re pe ti - ti ve trans cra nial mag ne tic sti mu la tion, rTMS), masaža,laserzazmanjšanjeoteklin,vne- katerihprimerihtudielektroterapija(čeprav sejetranskutanaelektričnanevrostimula- cija(TENS)večinomaizkazalazaneučin- kovito).Na tem področju je kakovostnih raziskavrelativnomalo. ZAKLJUČeK Diabetičnenevropatijesenedapovsempre- prečiti. Za njeno zdravljenje priporočila kotzdravilaprveizbirepriporočajoantide- presive(tricikličniantidepresivi,SNRI)ali antikonvulzive(pregabalinaligabapentin). Vprimeruneuspehaselahkododašeeno zdraviloprvegaizboraalisedotedanjezdrav- ljenje (čejebilopovsemneučinkovito)za- menjazadrugozdraviloprvegaizbora. Tre- nutnesmerniceopredeljujejokotustrezno preizkusnoobdobještiritednezadulokse- tin,štiridošesttednovzavenlafaksin,pet dodesettednovzagabapentin,štiritedne zapregabalininšestdoosemtednovzatri- cikličniantidepresiv (2, 3). Pomembnoje upoštevati priporočila za odmerjanje za vsakozdravljenje,vključnostitracijodonaj- višjegadovoljenegaodmerka,čejetopo- trebnoinbolniktakeodmerkeprenaša,saj lahkopremajhnoodmerjanjepovzročine- ustrezno lajšanje bolečin. Če zdravljenje prvegaizboraneuspe,poskrbnemtitriranju inustreznempreskušanjusledidodajanje zdravildrugegaalitretjegaizbora,vkom- binacijiznefarmakološkimimetodamiali napotitevvprotibolečinskoambulanto. 84 Alek san der Ste pa no vi ć vo de nje bol ni ka s slad kor no bo lez ni jo in op ti mi za ci ja zdrav lje nja LiterAtUrA 1. Mi ni strs tvo za zdrav je Re pub li ke Slo ve ni je. Na cio nal ni pro gram za ob vla do va nje slad kor ne bo lez ni. Stra tegija raz vo ja 2010–2020 [in ter net]. 2010 [ci ti ra no 2020 Jan 20]. Do seg lji vo na: https://dia be tes-zve za.si/wp-con tent/ up loads/fi les/Na ciol nal ni%20pro gram%20za%20dia be tes%202010.pdf 2. Slo ven ske smer ni ce za kli nič no obrav na vo slad kor ne bo lez ni tipa 2. Dia be to loš ko zdru že nje Slo ve ni je, Združe nje en do kri no lo gov Slo ve ni je, Kli nič ni od de lek za en do kri no lo gi jo, dia be tes in pre snov ne bo lez ni, In ter na kli nika UKC Ljub lja na. Ljub lja na, 2016. 3. Al ber ti KG, Zim met PZ. De fi ni tion, diag no sis and clas si fi ca tion of dia be tes mel li tus and its com pli ca tions. Part 1: diag no sis and clas si fi ca tion of dia be tes mel li tus pro vi sio nal re port of a WHO con sul ta tion. Dia bet Med. 1998; 15 (7): 539−53. 4. Dyck PJB, Sin nreich M. Dia be tic neu ro pat hies. Con ti nuum. 2003; 9: 19−34. 5. Poly def kis M, Grif fin JW, Mc Art hur J. New in sights into dia be tic poly neu ro pathy. JAMA. 2003; 290: 1371−6. 6. Sills GJ. The mec ha nisms of ac tion of ga ba pen tin and pre ga ba lin. Curr Opin Phar ma col. 2006; 6 (1): 108–13. 7. Fin ne rup NB, At tal N, Ha rou tou nian S, et al. Phar ma cot he rapy for neu ro pat hic pain in adults: A syste ma tic re view and meta-analy sis. Lan cet Neu rol. 2015; 14 (2): 162–73. 8. Kaj dasz DK, Iyen gar S, De sa iah D, et al. Du lo xe ti ne for the ma na ge ment of dia be tic pe rip he ral neu ro pat hic pain: Evi den ce-ba sed fin dings from post hoc analy sis of three mul ti cen ter, ran do mi zed, doub le- blind, pla - ce bo-con trol led, pa ral lel-group stu dies. Clin Ther. 2007; 29: 2536–46. 9. Va di ve lu N, Kai A, Ma slin B et al. Ta pen ta dol ex ten ded re lea se in the ma na ge ment of pe rip he ral dia be tic neuro - pat hic pain. Ther Clin Risk Ma nag. 2015; 11: 95–105. 10. Dwor kin RH, O’Con nor AB, Au det te J, et al. Re com men da tions for the phar ma co lo gi cal ma na ge ment of neuro - pat hic pain: ano ver view and li te ra tu re up da te. Mayo Clin Proc. 2010; 85 (3): S3−S14. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 84