95 farm vestn 2023; 74 IZZIVI V ZDRAVLJENJU DEPRESIJE PRI STAROSTNIKIh: OD IZBIRE ANTIDEPRESIVA DO REZISTENTNE DEPRESIJE TREATMENT ChALLENGES IN ThE DEPRESSION IN ThE ELDERLY: FROM ANTIDEPRESSANT SELECTION TO RESISTANT DEPRESSION AVTOR / AUThOR: izr. prof. dr. Matej Štuhec, mag. farm.,spec. klin. farm. 1,2 1 Psihiatrična bolnišnica Ormož, Ptujska cesta 33, 2270 Ormož 2 Katedra za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo. Medicinska fakulteta v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: matejstuhec@gmail.com POVZETEK Velika depresivna motnja (depresija) pri starostnikih predstavlja eno izmed najbolj pogostih bolezni v tej populaciji. Depresija je v porastu v razvitih državah. Zdravljenje z zdravili predstavlja osnoven pristop zdravljenja depresije pri starostnikih. Antidepresivi predstavljajo osrednjo skupino zdravil v zdravljenju depresije. Učinkovitosti antidepresivov pri starostnikih so podobne tistim v odrasli populaciji, kar so dokazali v randomiziranih kontroliranih in naturalističnih štu- dijah. Prenosljivosti antidepresivov so različne. Ostala zdravila imajo manjšo vlogo v zdravljenju depresije starostnikov. Izbira zdravila temelji tudi na drugih lastnostih, kot so: komorbidnost, potencialne inte- rakcije med zdravili, primernost zdravil za starostnika, polifarmakoterapija (polifarmacija) ter potencialni ne- želeni učinki. V članku opisujemo značilnosti zdra- vljenja depresije starostnikov, z dokazi podprte razi- skave ter posledično izbiro zdravil v tej populaciji. KLJUČNE BESEDE: antidepresivi, depresija, starostnik, zdravljenje, z do- kazi podprta farmakoterapija ABSTRACT Major depressive disorder (depression) in the elderly is one of the most common diseases and has re- cently increased in developed countries. Pharma- cotherapy represents a fundamental approach to the treatment of depression in the elderly. Antide- pressants are essential medications in depression treatment. The effectiveness of antidepressants in the elderly is similar to that in the adult population, as was shown in randomized controlled and natu- ralistic studies. The tolerability of antidepressants varies among different groups. Other medications play a minor role in treating depression in the elderly. The choice of drugs is based primarily on other pa- tient characteristics, such as comorbidity, potential drug-drug interactions, suitability of drugs for the elderly, polypharmacotherapy (polypharmacy) and potential adverse effects. In this paper, we describe the characteristics of depression treatment in the elderly, evidence-based pharmacotherapy, and con- sequently medication selection in this population. KEY WORDS: antidepressants, depression, elderly, evidence- based pharmacotherapy, treatment P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 1Uvod Velika depresivna motnja (v nadaljevanju depresija) pred- stavlja eno izmed najbolj pogostih duševnih motenj v Evropi, pri čemer je letna prevalenca v evropski populaciji v letu 2010 bila 6,9 %. To depresijo postavlja na tretje mesto za anksioznimi motnjami in motnjami spanja. Depresija je v porastu v vseh starostnih skupinah v Evropi (tudi med sta- rostniki) (1). Zdravljenje depresije predstavlja zdravljenje z zdravili (t. i. farmakološko zdravljenje) in nefarmakološko zdravljenje. Zdravila predstavljajo najpomembnejšo obliko zdravljenja v celotni populaciji, pri čemer imajo osrednjo vlogo antidepresivi, sledijo antipsihotiki ter ostala zdravila (npr. stabilizatorji razpoloženja). Veliko bolnikov z depresijo še vedno ni prepoznanih in ustrezno zdravljenih, zato je v obvladovanju depresije pomembna vloga vseh zdravstvenih delavcev (2). Depresija predstavlja pomembno skupino duševnih motenj. Duševne motnje so natančno opredeljene v diagnostičnih kriterijih, med katerimi se najbolj pogosto uporabljata Med- narodna statistična klasifikacija bolezni in sorodnih zdrav- stvenih problemov, 10. in 11. verzija oz. MKB-10 ali MKB- 11 (International Classification of Diseases, Eleventh Revision) in Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor- ders, Fifth Edition, DSM-V) (3, 4). Oba navedena natančno opredeljujeta depresijo. V Evropi najbolj pogosto upora- 96 IZ ZI V I V Z D R A V LJ E N JU D E P R E S IJ E P R I S TA R O S TN IK Ih : O D IZ B IR E A N TI D E P R E S IV A D O R E ZI S TE N TN E D E P R E S IJ E farm vestn 2023; 74 bljamo kriterije MKB-10 (sedaj tudi uradno MKB-11), ki depresivne motnje uvrščajo med razpoloženjske (afektivne motnje) (4). V prispevku bomo govorili v glavnem o depre- sivni epizodi ter ponavljajoči se depresivni motnji (v nada- ljevanju depresija) pri starostnikih, pri čemer ne bomo go- vorili o depresivnih epizodah ali fazah drugih motenj (npr. bipolarne motnje). Depresija je pogosto povezana z anksioznostjo (v 50 % primerov). V primerih trajanja simptomov več kot dve leti pravimo, da gre za kronično depresijo, katero bo imelo kar 20 % bolnikov v akutni fazi. Kronična depresija predstavlja pogosto terapevtsko rezistentno depresijo, kar vodi v slabši potek depresije (2). Po podatkih Svetovne zdravstvene or- ganizacije bo depresija v letu 2030 predstavljala največje breme bolezni v svetu med vsemi obolenji (5). Glede na podatke raziskav depresija še vedno ni optimalno zdravljena v vseh primerih, kar predstavlja izziv za zdravstvene de- lavce. V obsežni ameriški raziskavi Kessler in sod., so avtorji raziskali, da je bilo samo 21,7 % bolnikov z depresijo ustrezno obravnavanih (N = 9090). Avtorji so vključili bol- nike, ki so bili stari 18 let ali več, kar pomeni, da so vključili tudi starostnike z depresijo. Avtorji so raziskali, da je bila prevalenca depresije pri starostnikih (definirali kot stare 60 ali več) nižja kot v odrasli populaciji. Opazili so, da se je pojavnost depresije linearno višala od 60. leta naprej (ku- mulativna življenjska prevalenca je bila približno 10 %). Iz- med vseh bolnikov jih je 51,6 % (95-odstotni interval zau- panja, 46,1–57,2) prejemalo zdravljenje z zdravili in samo 41,9 % (95-odstotni interval zaupanja, 35,9–47,9) tistih, ki je prejemalo antidepresive v 12-mesečnem obdobju, je bilo ustrezno zdravljenih. Avtorji so vključili bolnike na pri- marnem nivoju zdravstvenega varstva, ki so bili zdravljeni s strani osebnih zdravnikov in zdravnikov psihiatrov (6). Navedena raziskava predstavlja izziv v zdravljenju depresije odraslih in starostnikov in kaže na potrebne intervencije na tem področju. 2zdravljEnjE dEprEsijE Zdravljenje depresije obsega farmakološko in nefarmako- loško zdravljenje. Nefarmakološko zdravljenje obsega psi- hoterapijo in elektrokonvulzivno terapijo (ECT). Psihoterapija je prva linija zdravljenja blage depresije pri odraslih in sta- rostnikih, medtem, ko antidepresivi predstavljajo osrednjo strategijo zdravljenja srednje do hude depresije, pri čemer ALI STE VEDELI? • Depresija pri starostnikih predstavlja pomembno družbeno breme, zato jo moramo zdraviti z nefar- makološkimi in farmakološkimi ukrepi in zgodaj pričeti z zdravljenjem, da preprečimo hitro poslabšanje de- presije. • Zdravljenje ponavljajoče depresije je ob vsaki na- slednji epizodi manj učinkovito, zato moramo bolnike zadržati v remisiji. To ima prednost pred potencialnimi tveganji zdravljenja, kot so interakcije med zdravili ali potencialni neželeni učinki. • Antidepresivi predstavljajo osrednjo skupino zdravil v zdravljenju depresije in so podobno učinkoviti, a se razlikujejo predvsem po svojih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnostih, kar pogosto odtehta izbiro zdravila. 97 farm vestn 2023; 74 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I je seveda kombinacija psihoterapije in farmakoterapije naj- bolj priporočljiva (7). V literaturi zasledimo metaanalize, kjer so avtorji primerjali zdravljenje z antidepresivi in psihotera- pijo. Raziskali so, da so velikosti učinka (effect sizes) po - dobne za psihoterapijo in farmakoterapijo. Dodatno so ra- ziskali, da je v raziskavah bilo zaznati počasnejšo izgubo učinkovitosti zdravljenja pri psihoterapiji kot farmakoterapiji in rahlo večjo učinkovitost farmakoterapije v primerjavi s psihoterapijo. Velikosti učinka so bile izmerjene kot stan- dardizirana razlika povprečij (SMD), kar je za psihoterapijo znašalo 0,5 in za farmakoterapijo 0,5–0,7, kar pomeni, da je vrednost števila oseb, ki jih je potrebno zdraviti, da do- sežemo en pozitiven izid v primerjavi s primerjalno skupino (number needed to treat oz. NNT) približno 7 (7, 8, 9). Veliko omejitev vseh metaanaliz predstavlja to, da avtorji niso vključili izključno starostnikov (ali da so vključili samo odrasle) (7, 8, 9). Pri starostnikih je uporaba psihoterapije pogosto težavna, saj imajo številni bolniki fizične in kogni- tivne omejitve (npr. demenca, težave s sluhom, težave z motoričnim sistemom), ki ovirajo proces psihoterapije. Na- vedeno izpostavlja zdravljenje z zdravili kot ključen pristop zdravljenja v tej populaciji (10, 11, 11, 13). V nadaljevanju bomo bolj natančno opisali zdravljenje z zdravili, psihote- rapija pa je obsežno opisana drugje (11, 11, 13). Antidepresivi predstavljajo ključno skupino zdravil v zdra- vljenju depresije. Zdravljenje z zdravili ima pomembna cilja zdravljenja – odziv in remisija. Odziv pomeni izboljšanje za- četnega stanja depresije, remisija pa praktično popolna odsotnost začetnih simptomov depresije (merjeno z upo- rabo različnih validiranih lestvic, kot je npr. hamiltonova le- stvica) (7). Remisija tako predstavlja osrednji cilj zdravljenja v vseh starostnih skupinah. Antidepresivi se uvajajo v za- četni fazi (titracijski fazi zdravljenja), ki traja predvidoma 6–12 tednov. V tej fazi je primarni cilj odziv na zdravilo in odsotnost neželenih učinkov zdravljenja, kar vodi lahko do popolne remisije, ki je glavni cilj zdravljenja ob koncu akutne faze. V kolikor je remisija dosežena, bolniki vstopijo v vzdrževalno fazo zdravljenja, ki traja predvidoma 6–12 me- secev, pri čemer je obdobje čakanja na učinke antidepre- sivov pri starostnikih pogosto podaljšano (10). V primerih ponovitve depresivne epizode se to obdobje lahko po- daljša, kar pomeni, da bolniki po številnih depresivnih epi- zodah prejemajo antidepresive praktično trajno (10). Pri starostnikih imamo nekatere pomembne posebnosti v zdravljenju depresije, ki so intenzivno opisane v novejših smernicah in so vezane predvsem na izbiro zdravila glede na ostale posebnosti (npr. verjetnost neželenih učinkov, prisotnost polifarmakoterapije oz. polifarmacije in prisotnost somatskih obolenj) (11, 11, 13). Glede na kanadske naj- novejše smernice za zdravljenje depresije starostnikov se predlaga začetno zdravljenje s psihoterapijo v primerih blage depresije (depresija je praviloma definirana kot blaga, zmerna in huda glede na število doseženih točk po različnih lestvicah pred zdravljenjem z zdravili) (11). Zdravila se uve- dejo po štirih tednih neuspešne psihoterapije. Pri starost- nikih z zmerno depresijo se priporoča antidepresiv ali psi- hoterapija ali oboje (moč priporočila A, kar je zavedeno kot priporočilo, ki temelji na najkvalitetnejših dokazih, prid- obljenih iz dobro zasnovanih randomiziranih študij). Pri hudi depresiji se svetuje kombinacijo obojega. Zdravilo izbora je sertralin ali duloksetin. Alternativa je escitalopram (pro- blem pri escitalopramu predstavlja podaljšanje intervala QT in kombinacije z zdravili, ki podaljšujejo QT; moč pripo- ročila A). V prejšnji verziji priporočil je bil med zdravili prvega izbora še mirtazapin, katerega so iz priporočil umaknili za- radi sedativnih in metabolnih neželenih učinkov zdravila. Predlaga se tudi zdravljenje z antidepresivi, ki imajo mini- malni antiholinergični potencial in malo interakcij med zdra- vili (moč priporočila D). Bolnike je potrebno opazovati na 1–2 tedna po uvedbi zdravljenja. Če ni dosežene remisije po 4 tednih, se predlaga nadaljevanje zdravljenja z mono- terapijo ali augmentacija z litijem ali antipsihotikom (npr. aripiprazol) ali psihoterapijo. Aripiprazol navajajo kot učin- kovino izbora pri starostnikih (NNT = 6). Avtorji smernic navajajo, da imamo pozitivne študije o uporabi antidepre- sivov in antipsihotikov pri starostnikih. ECT uporabimo po 4–8-tedenski neuspešni terapiji s kombinacijo zdravil (moč priporočila B) (11). Triciklični antidepresivi (TCA) niso pri- poročljivi, razen v izjemnih primerih, ko ni druge možnosti. Paroksetina se ne priporoča zaradi njegovih antiholinergi- čnih lastnosti, fluoksetina ne zaradi dolgega razpolovnega časa. Svetujejo redno spremljanje natrija v plazmi (2–4 tedne po uvedbi antidepresiva SSRI/SNRI), manj težav v tem pogledu povzročajo TCA, bupropion in mirtazapin (moč priporočila C). Avtorji smernic kot zelo učinkovit ukrep v zdravljenju predlagajo multidisciplinarni pristop različnih strokovnjakov (moč priporočila A) (11). Starostniki so vklju- čeni tudi v posebna poglavja najnovejših NICE (National Institute for Health and Care Excellence) smernic za zdra- vljenje depresije (2022) in smernic Ameriškega združenja za psihologijo (2019), kar navajamo v nadaljevanju (11, 13). Antidepresivi so statistično bolj učinkoviti pri tej popu- laciji v doseganju remisije kot zdravljenje s placebom (45 % vs. 35 %). Pri uporabi antidepresivov je potrebno pregledati ostala stanja ter interakcije med zdravili (npr. so- matska stanja). Neželeni učinki so bolj pogosti pri antide- presivih kot pri placebu, zato je pomembno pozorno spremljanje bolnikov, prav tako je povečana verjetnost pad- 98 IZ ZI V I V Z D R A V LJ E N JU D E P R E S IJ E P R I S TA R O S TN IK Ih : O D IZ B IR E A N TI D E P R E S IV A D O R E ZI S TE N TN E D E P R E S IJ E farm vestn 2023; 74 cev (predvsem pri antidepresivih, ki povečajo verjetnost za sedacijo in padec krvnega tlaka, npr. TCA). Pri večini anti- depresivov je povečana verjetnost hiponatriemije (diuretiki dodatno povečajo verjetnost, predvsem tiazidni diuretiki), veliko podatkov je za SSRI-je in inhibitorje ponovnega priv- zema serotonina in noradrenalina (SNRI-je). Avtorji smernic navajajo, da pri blagi do zmerni depresiji, če je le mogoče, uporabimo najprej nefarmakološke ukrepe. Sledijo farma- kološki ukrepi. Najbolj se priporoča uporaba SSRI-jev, SNRI-jev in bupropiona. Avtorji od vseh antidepresivov naj- bolj priporočajo uporabo sertralina, ki ima malo interakcij z ostalimi zdravili in dobro prenosljivost. Kot opcijo navajajo ECT predvsem pri depresiji s psihotičnimi simptomi in bol- nikih, ki ne jemljejo zdravil redno. V večini primerov depresije je pri starostnikih potreben daljši čas za odziv na zdravilo kot pri odraslih (10–12 tednov), kar podaljšuje trajanje do- seganja remisije in izpostavlja pomen čakanja na učinek, s čimer se izognemo prehitri menjavi antidepresiva (11, 13). Za primerjavo različnih strategij v praksi se najbolj pogosto uporablja ameriška naturalistična raziskava, ki predstavlja mejnik pri primerjalni učinkovitosti v realnem kliničnem okolju antidepresivov – raziskava STAR-D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression). Gre za naturalistično prospektivno raziskavo odprtega tipa (N = 4041 bolnikov) iz leta 2006, kjer so raziskovali dogodke ob prvi neuspešni terapiji z antidepresivi na primarnem nivoju zdravstvenega varstva pri bolnikih z depresijo. Avtorji so v raziskavo vključili vse odrasle bolnike (tudi starostnike) (14). V prvi stopnji (14 tednov) so bolniki z depresijo prejeli citalopram in dosegli 28–33 % remisije in odziv v 47 % primerov. V drugi stopnji so bolniki, ki niso dosegli remisije v prvi stopnji, prejeli do- datno zdravilo (buspiron, bupropion ali psihoterapijo) ali drugo zdravilo (sertralin, venlafaksin, bupropion ali psihote- rapijo). Rezultati so bili podobni, ne glede na izbrano stra- tegijo, kar je vodilo v dodatnih 15 % remisije. V nadaljevanju so bolniki, ki niso dosegli remisije, vstopili še v tretjo in četrto fazo zdravljenja, kar je celokupno prispevalo približno 67 % remisije in tretjino bolnikov, ki so bili neodzivni tudi na štiri zaporedna zdravljenja (14). Rezultati navedene raziskave kažejo, da številni bolniki v praksi prejemajo kombinacije antidepresivov za obvladovanje depresije, a tudi pri nekaterih to ni dovolj za doseganje remisije, kar privede do kronične depresije. Omejitev raziskave predstavlja dejstvo, da avtorji niso proučevali zgolj starostnikov, ampak so vključili sta- rostnike v odraslo populacijo. Za rezistentne oblike depresije (neodzivnost na dve strategiji) se uporabljajo številne stra- tegije zdravljenja, npr. monoterapija litija ali kot dodatek an- tidepresivom, antipsihotiki v kombinacijah z antidepresivi, dodatek hormonov ščitnice, kombinacije antidepresivov ter dodatek stabilizatorjev razpoloženja. Večino teh dokazov temelji na priporočilih za odraslo populacijo, zato so na tem področju potrebne nove raziskave (14, 15). Učinkovitost in prenosljivost antidepresivov pri starostnikih je bila raziskana tudi v metaanalizah, kjer so raziskovalci proučevali izključno populacijo starostnikov z depresijo (16, 17, 18). V prvi enosmerni metaanalizi so raziskovalci vključili 12 randomiziranih kontroliranih raziskav, kjer so primerjali učinkovitost in prenosljivost antidepresivov v primerjavi s placebom pri starostnikih z depresijo (65 let ali več). Razi- skali so, da SSRI-ji niso bili statistično značilneje učinkovi- tejši kot placebo v doseganju remisije (razmerje obetov oz. OR 0,79, 95-odstotni interval zaupanja oz. CI 0,61– 1,03) ali odzivu na zdravljenje (OR 0,86, 95-odstotni CI 0,51–1,10) po osmih tednih zdravljenja depresije. Na- sprotno, SSRI-ji so se izkazali za bolj učinkovite v preventivi ponovnega zagona depresije (t. i. relaps) kot placebo, v vzdrževalnem obdobju zdravljenja depresije (OR 0,22, 95 % CI 0,13–0,36; NNT = 5, 95 % CI 3–6; N = 2). Dulok- setin se je izkazal za statistično značilneje učinkovitejši kot placebo v doseganju remisije (OR 1,78, 95 % CI 1,20– 2,65; NNT = 9; 95 % CI 6–20; N = 3) in odziva na zdravlje- nje (OR 1,83, 95 % CI 1,96–4,08; N = 2) pri ponavljajoči se depresivni motnji v 8 tednih zdravljenja. Na drugi strani je bila verjetnost za neželene učinke pri duloksetinu večja (16). V drugi metaanalizi so raziskovalci primerjali učinko- vitost in varnost antidepresivov pri starostnikih, ki so hkrati sodili med krhke starostnike (frailty) (n = 2704 udeležencev, N = 9) (17). Avtorji so raziskali, da ni bilo statistično značilne razlike v odzivu in remisiji, ko so antidepresive proučevali v primerjavi s placebom. Pri bolnikih, zdravljenih z antide- presivi, je bilo 45,3 % odzivnih na zdravilo in 40,5 % na placebo. Remisijo je doseglo 33,3 % bolnikov z antidepre- sivi in 31,3 % s placebom. Več bolnikov je zapustilo razi- skave zaradi pojava neželenih učinkov pri antidepresivih (13 %) kot pri placebu (5,8 %) (razmerje tveganja oz. RR 2,30, 95 % CI 1,45–3,63; number needed to harm oz. NNh 14, 95 % CI 10–28). Neželeni učinki so bili v večini blagi (17). Omejitev obeh metaanaliz predstavlja nizka ali srednja stopnja kvalitete dokazov in številne raziskave z relativno majhnim vzorcem bolnikov in kratkotrajne razi- skave. Ti rezultati pa niso v skladu z rezultati tretje meta- analize, kjer so raziskovalci primerjali učinkovitost antide- presivov napram placebu v obliki delnega odziva, in so se antidepresivi izkazali za statistično značilneje učinkovitejše kot placebo (RR za sertralin 1,28, RR za duloksetin 1,62 in RR za paroksetin 1,48) (18). Rezultati vseh metaanaliz kažejo, da so antidepresivi sicer učinkoviti, a je potrebno večinoma počakati ustrezno dolgo na odziv in doseganje 99 farm vestn 2023; 74 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I remisije (klinično pomembno). Na drugi strani izkazujejo učinkovitost v preprečevanju relapsa (dolgotrajna učinko- vitost), kar preprečuje pojav nove epizode pri bolnikih v re- misiji (z vsako naslednjo epizodo depresije pri bolnikih je učinkovitost antidepresivov manjša) in dosegajo srednje do nizke velikosti učinka (NNT-ji okoli 7–10) (14). Na drugi strani so avtorji v mrežni metaanalizi primerjali pojav neže- lenih učinkov pri antidepresivih v vseh mogočih primerjavah v sistemu navedene mrežne metaanalize (18). Raziskali so, da sta duloksetin in venlafaksin v večjem obsegu sta- tistično značilneje povzročala slabost pri bolnikih kot pla- cebo (RR = 3,18 za duloksetin in RR = 2,94 za venlafaksin). V primerjavi s placebom je imel sertralin najmanjšo verjet- nost za neželene učinke slabosti napram placebu, pri če- mer razlika ni bila statistično značilna (RR = 1,1). Podobno so se izkazali vsi ostali SSRI-ji (citalopram, escitalopram in paroksetin) (18). Ti rezultati so v skladu z rezultati sistematičnega pregleda, v katerem sta raziskovalca štuhec in Serra-Mestres pred- lagala uporabo sertralina pri starostnikih s polifarmacijo, ki sicer predstavljajo zelo pomembno populacijo starostnikov v realnem kliničnem okolju (19). Na izbiro antidepresiva vplivajo še nekatere druge lastnosti, kot so prisotnost potencialnih interakcij med zdravili, kon- traindikacij (npr. pri duloksetinu neurejena hipertenzija ter zelo okrnjeno delovanje ledvic), manjša primernost antidepresiva za starostnike (t. i. potencialno neprimerna zdravila starostnike oz. PIM), farmakokinetične lastnosti (npr. razpolovni čas zdra- vila), potencialni neželeni učinki in izkušnje zdravnika ter ne- kateri ostali dejavniki. Na listi PRISCUS (PIM lista) in Beersovih kriterijih so navedeni TCA, monoaminooksidazni inhibitorji (MAO-inhibitorji), pri čemer je na listi PRISCUS priporočilo uporabe SSRI-jev ter trazodona v tej populaciji (20, 21). Na Beersovi kriterijih je prav tako priporočilo o neuporabi TCA (npr. amitriptilin), paroksetina (močno priporočilo in visoka kvaliteta dokazov). Beersovi kriterijo prav tako vključujejo pri- poročilo proti neuporabi antidepresivov in antipsihotikov ob sočasno 2 zdravilih s področja delovanja na centralno živčni sistem (npr. benzodiazepini) (21). Zdravljenje depresije z an- tidepresivi je torej relativno učinkovito in varno zdravljenje. Sčasoma antidepresivi izgubljajo svojo učinkovitost zaradi prilagoditve oz. desenzitizacije receptorjev (10). Na tem mestu je potrebno izpostaviti še najnovejši antidepresiv vortioksetin, ki se pogosto uporablja za zdravljenje rezistentne depresije, ima večreceptorski sistem delovanja in priporočen odmerek za starostnike je 10 mg (polovico odmerka za odraslega). Bolniki imajo pogosto težave s slabostjo, zato je boljše zdra- vilo vzeti z obrokom. V praksi se pogosto uporablja po neu- spešnem zdravljenju s predhodnim antidepresivom (10). Velja za učinkovito zdravilo, nima aktivnih metabolitov in ima nizki potencial za interakcije med zdravili (10). Raziskovali so ga v primerih neučinkovitosti SSRI-jev ali SNRI-jev v zdravljenju depresije in ga primerjali z agomelatinom v dvojno slepi ran- domizirani raziskavi, pri čemer je bil statistično značilneje učinkovitejši od agomelatina (pomembno sporočilo, s katerim zdravilom pričeti zdraviti v praksi). Avtorji so kot primarni izid študije izbrali spremembo v učinkovitosti glede na začetek zdravljenja v 12 tednih zdravljenja. Vortioksetin je povzročal več slabosti kot agomelatin, a tudi manj zaspanosti. Omejitev raziskave predstavlja sorazmerno nizko število starostnikov, ki so bili vključeni v raziskavo, zato so potrebne nove raziskave na tem področju (22). Ob tem je potrebno omeniti tudi zdravila z izvlečki šentjanževke, ki so indicirana za zdravljenje simp- tomov blagih depresivnih stanj. Zaradi interakcij med zdravili in učinkovinami iz šentjanževke morajo biti farmacevti še po- sebej pozorni pri izdaji zdravil z izvlečki šentjanževke in zdrav- nika opozoriti, da se ne pojavi v kombinaciji z antidepresivom ali ne vstopa v pomembne interakcije med zdravili (zdravnik pogosto nima vpogleda v zdravila brez recepta). Zdravila z izvlečki šentjanževke zaradi velike verjetnosti interakcij niso priporočljiva v zdravljenju starostnikov (11, 11). Pomembno vlogo v zdravljenju depresije starostnikov s polifarmakoterapijo ima tudi sodelovanje s kliničnim farmacevtom, kar je bilo do- kazano v ambulantah farmacevta svetovalca v Sloveniji. Sle- denje smernicam se je po intervencijah v obliki farmakotera- pijskega pregleda statistično značilno izboljšalo (23). Prav tako pomembno vlogo v izbiri zdravila lahko predstavlja zmožnost bolnika za jemanje zdravila. Farmakološke skupine antidepresivov, učinkovine in vzdrže- valni odmerki v Sloveniji (povzeti po Povzetku glavnih zna- čilnosti zdravila) so podani v preglednici 1. V praksi ima ve- čina bolnikov navedene odmerke, a je potrebna previdnost pri prenizkih odmerkih, ki so lahko razlog za neuspešnost terapije. V praksi imamo malo podatkov o primerjalni učin- kovitosti odmerkov posameznih antidepresivov v zdravljenju starostnikov z depresijo, zato se predlaga počasna titracija in priporočeni odmerki za starostnike, ki so praviloma nižji kot priporočeni odmerki za odraslo populacijo (10, 24). 3sklEpi Starostniki z depresijo predstavljajo ranljivo skupino bolnikov, zato je zdravljenje depresije pri njih zelo pomembno in vodi do zmanjšane verjetnosti za poslabšanje stanja depresije. 100 IZ ZI V I V Z D R A V LJ E N JU D E P R E S IJ E P R I S TA R O S TN IK Ih : O D IZ B IR E A N TI D E P R E S IV A D O R E ZI S TE N TN E D E P R E S IJ E farm vestn 2023; 74 Preglednica 1: Farmakološke skupine antidepresivov, učinkovine in vzdrževalni odmerki v Sloveniji za odrasle bolnike in starostnike. Odmerki za zdravljenje depresije so povzeti po povzetku glavnih značilnosti posameznega zdravila. Table 1: Antidepressant groups, medications and daily recommended doses for adults and elderly patients with depression in Slovenia (doses for the treatment of depression are summarized according to the summary of the Summary of Product Characteristics). Farmakološka skupina antidepresivov Učinkovina in vzdrževalni odmerki TCA – triciklični antidepresivi Odrasli: Amitriptilin (50–100 mg), maprotilin (75–150 mg) Starostniki: Amitriptilin. Priporočeni začetni odmerek je 10–25 mg zvečer. Odmerke, večje od 75 mg, je treba uporabljati previdno. Na splošno se priporoča, da se zdravljenje začne z nižjim odmerkom kot je priporočeno za odrasle. Maprotilin: V splošnem se priporočajo manjši odmerki. Priporočeni začetni odmerek je 10 mg trikrat dnevno ali 25 mg enkrat dnevno. Odmerek se lahko, če je to potrebno, postopno povečuje do 25 mg trikrat dnevno ali 75 mg enkrat dnevno. MAO – monoaminooksidazni inhibitorji Odrasli: Moklobemid (150–600 mg) Starostniki: Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka zdravila ni potrebno. SSRI – selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina Odrasli: Citalopram (20–40 mg), escitalopram (10–20 mg), fluoksetin (20–60 mg), sertralin (50–200 mg), paroksetin (20–60 mg) Starostniki: Sertralin (ni posebnega priporočila odmerjanja za starejše, le, da je pri starejših bolnikih treba zdravilo odmerjati previdno, saj je tveganje za hiponatriemijo pri njih lahko večje), escitalopram (začetni odmerek je 5 mg enkrat dnevno glede na odziv posameznega bolnika se lahko odmerek zviša do največ 10 mg dnevno), fluoksetin (pri višanju odmerka je potrebna previdnost, odmerek pa naj v splošnem ne presega 40 mg na dan, najvišji priporočeni odmerek je 60 mg/dan), paroksetin (pri starejših osebah se pojavijo zvišane plazemske koncentracije paroksetina, vendar se obseg koncentracij sklada s tistim, ki so ga opazili pri mlajših osebah, odmerjanje je potrebno pričeti z začetnim odmerkom za odrasle, nekaterim bolnikom lahko koristi povečevanje odmerka, vendar pa največji odmerek ne sme preseči 40 mg dnevno). SNRI – inhibitorji ponovnega privzema serotonina in noradrenalina Odrasli: Duloksetin (30–120 mg), venlafaksin (75–375 mg) Starostniki: Duloksetin (potrebna previdnost, posebno z odmerkom 120 mg dnevno, na voljo malo podatkov), venlafaksin (posebno prilagajanje odmerka venlafaksina zaradi starosti ni potrebno). 101 farm vestn 2023; 74 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I Antidepresivi predstavljajo ključno skupino zdravil v zdra- vljenju, pri čemer imata največ priporočil za uporabo v tej populaciji sertralin in duloksetin. Učinkovitost antidepresivov kaže nizke do srednje velikosti učinka in je primerljiva z odraslo populacijo, ampak so starostniki bolj občutljivi na neželene učinke. Na izbiro zdravil vplivajo dodatno tudi NRI – inhibitorji ponovnega privzema noradrenalina Odrasli: Reboksetin (4–12 mg) Starostniki: Reboksetina, tako kot drugih antidepresivov, ki jih niso preskušali ob nadzoru s placebom, za uporabo pri starejših ni mogoče priporočiti. NaSSA – noradrenergični in selektivni serotoninski antidepresivi Odrasli: Mirtazapin (15–45 mg) Starostniki: Priporočeni dnevni odmerek je enak kot pri odraslih. NDRI – inhibitorji ponovnega privzema noradrenalina in dopamina Odrasli: Bupropion (150–300 mg) Starostniki: Pri starejših ljudeh se je učinkovitost izkazala za nezanesljivo. V kliničnem preskušanju je bil pri starejših ljudeh uporabljen enak režim odmerjanja kot pri odraslih. SARI – serotoninski antagonisti in inhibitorji ponovnega privzema serotonina Odrasli: Trazodon (150–600 mg) Starostniki: Na splošno se je treba pri teh bolnikih izogibati enkratnim odmerkom, večjim od 100 mg. Malo verjetno je, da bo potrebno preseči odmerek 300 mg na dan. Ostali Odrasli: Agomelatin (25–50 mg), tianepin (12,5–37,5 mg), vortioksetin (10–20 mg) Starostniki: Agomelatin: Učinkovitost in varnost agomelatina (25 do 50 mg/dan) sta bili dokazani pri starejših bolnikih z depresijo (< 75 let). Pri bolnikih ≥ 75 let učinka niso dokazali. Agomelatin se zato v tej starostni skupini bolnikov ne sme uporabljati. Tianepin: Učinkovitost in varnost tianeptina sta bili dokazani pri starejših bolnikih z depresijo (≥ 65 let). Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna. Pri krhkih starejših bolnikih (< 55 kg) je odmerjanje omejeno na 2 tableti/dan. Vortioksetin: Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, je za začetni odmerek treba uporabljati najnižji učinkovit odmerek, 5 mg vortioksetina enkrat na dan. Pri zdravljenju z odmerki, višjimi od 10 mg vortioksetina enkrat na dan, je pri bolnikih, starih ≥ 65 let, potrebna previdnost, saj so podatki omejeni. Naravni pripravki Izvleček šentjanževke (ni posebnih omejitev glede na starostnike) 102 IZ ZI V I V Z D R A V LJ E N JU D E P R E S IJ E P R I S TA R O S TN IK Ih : O D IZ B IR E A N TI D E P R E S IV A D O R E ZI S TE N TN E D E P R E S IJ E farm vestn 2023; 74 številni ostali parametri, kot sta prisotnost drugih bolezni in številnih zdravil, zato je potrebno pri izbiri zdravila upo- števati celosten pristop v zdravljenju depresije. 4viri 1. Wittchen HU, Jacobi F, Rehm J, Gustavsson A, Svensson M, Jönsson B, et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21: 655–79. 2. Kessler RC, Kessler RC, Nelson CB, McGonagle KA, Liu J, Swartz M, et al. Comorbidity of DSM-III-R major depressive disorder in the general population: results from the US National Comorbidity Survey. Br J Psychiatry Suppl 1996; 30: 17–30. 3. American Psychiatric Association. (1994). DSM-IV. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed.). Washington, DC: American Psychiatric Association. 4. World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD). https://icd.who.int/browse10/2019/en Dostop 3-3-2023. 5. Malhi GS, Mann JJ. Depression. Lancet 2018; 392(10161): 2299–2312. 6. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Koretz D, Merikangas KR, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS- R). JAMA 2003; 289: 3095–105. 7. Practice guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder, Third Edition, APA. American Psychiatric Association (APA) treatment guidelines (2010).https://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/prac tice_guidelines/guidelines/mdd.pdf Dostop 3-3-2023. 8. Cristea IA, Gentili C, Pietrini P, Cuijpers P. Sponsorship bias in the comparative efficacy of psychotherapy and pharmacotherapy for adult depression: meta-analysis. Br J Psychiatry 2017; 210: 16–23. 9. Cuijpers P, Dekker J, Hollon SD, Andersson G. Adding psychotherapy to pharmacotherapy in the treatment of depressive disorders in adults: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1219–29. 10. Stahl S. Stahl's Essential Psychopharmacology, 4th Edition, Cambridge UK, 626 strani, 2013. 11. Kanadske smernice v zdravljenju depresije. CCSMH Depresion Guidelines. https://ccsmh.ca/wp- content/uploads/2021/06/CCSMH_Depression_Guidelines_FIN AL_EN.pdf Dostop 3-3-2023. 12. Depression in adults: treatment and management NICE guideline [NG222]Published: 29 June 2022. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 Dostop 3-3-2023. 13. American Psychological Association. (2019). Clinical practice guideline for the treatment of depression across three age cohorts. https://www.apa.org/depression- guideline/guideline.pdf Dostop 3-3-2023. 14. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer- term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163(11): 1905–1917. 15. Carvalho AF, Machado JR, Cavalcante JL. Augmentation strategies for treatment-resistant depression. Curr Opin Psychiatry 2009; 22: 7–12. 16. Tham A, Jonsson U, Andersson G, Söderlund A, Allard P, Bertilsson G. Efficacy and tolerability of antidepressants in people aged 65 years or older with major depressive disorder – a systematic review and a meta-analysis. J Affect Disord 2016; 205: 1–12. 17. Mallery L, MacLeod T, Allen M, et al. Systematic review and meta-analysis of second-generation antidepressants for the treatment of older adults with depression: questionable benefit and considerations for frailty. BMC Geriatr 2019; 19: 306. 18. Thorlund K, Druyts E,Wu P, Balijepalli C, Keohane D, Mills E. Comparative efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in older adults: a network meta-analysis. J Am Geriatr Soc 2015; 63: 1002–9. 19. Stuhec M, Serra-Mestres J. Antidepressant drugs for older patients on polypharmacy: a systematic review reveals best evidence for sertraline. Global Psychiatry 2018; 1: 17–24. 20. Holt S, Schimedel S, Thürmann AP. Potentially inappropriate medications in the elderly: the PRISCUS list. Dtsch Arztebl Int. 2010; 107: 543–51. 21. American Geriatrics Society. By the 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria® for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2019; 67: 674–694. 22. Montgomery SA, Nielsen RZ, Poulsen LH, Häggström L. A randomised, double-blind study in adults with major depressive disorder with an inadequate response to a single course of selective serotonin reuptake inhibitor or serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor treatment switched to vortioxetine or agomelatine. Hum Psychopharmacol 2014; 29(5): 470–82. 23. Stuhec M, Lah L. Clinical pharmacist interventions in elderly patients with mental disorders in primary care focused on psychotropics: a retrospective pre-post observational study. Ther Adv Psychopharmacol 2021; 22; 11: 20451253211011007. 24. Povzetki o glavnih značilnostih zdravila (povzeto iz Centralne baze zdravil). http://www.cbz.si/ Dostop 3-3-2023.