721 KB44 KB200520252019Bratkovič, Tomažštevilka:1letnik:70str. 57-68ISSN:0014-8229COBISSID_HOST:4708209URN:URN:NBN:SI:doc-0WBYOH5XslSlovensko farmacevtsko društvoFarmacevtski vestnikBolezniDuchennova mišična distrofijaGenetikapovezovanje eksonovprotismiselni oligonukleotidispinalna mišična atrofijaModulacija povezovanja eksonov s protismiselnimi oligonukleotidi kot terapevtska strategija| Splicing modulation with antisense oligonucleotides as a therapeutic strategy|Many gene diseases arise from mutations responsible for incorrect primary transcript (pre-mRNA) processing. RNA splicing (exon joining and intron removal) is catalyzed by a ribonucleoprotein complex termed the spliceosome, and regulated by numerous protein factors binding to pre-mRNA regulatory sequences, thereby either promoting or suppressing specific exon inclusion. In order to achieve therapeutic results, the binding of protein factors to pre-mRNA can be blocked by synthetic complementary (antisense) oligonucleotides. In turn, the splicing profile (i.e. exon usage) is changed, leading to modified protein product structure and function. Recently, European Medicinal Agency (EMA) and the US Food and Drug Administration (FDA) have approved the first two antisense oligonucleotide drugs that modulate splicing for the treatment of spinal muscular atrophy and Duchenne muscular dystrophy. Here, the therapeutic potential and mechanisms of action of antisense oligonucleotide splicing modulators are reviewed, and their limitations are discussedŠtevilne genske bolezni so posledica mutacij, ki vodijo v napake pri procesiranju primarnih genskih prepisov (pre-mRNA). Izrezovanje intronov in povezovanje eksonov katalizira ribonukleoproteinski kompleks, imenovan spajalno telesce, proces pa nadzirajo številni proteinski dejavniki, ki se vežejo na regulatorna zaporedja pre-mRNA in bodisi spodbujajo ali zavirajo vključevanje posameznih eksonov v zrelo mRNA. S sinteznimi oligonukleotidi, komplementarnimi regulatornim zaporedjem na premRNA, lahko zelo specifično zaviramo vezavo proteinskih dejavnikov in posledično vplivamo na profil povezovanja eksonov (ter s tem na strukturo in funkcijo proteinskega produkta) s ciljem doseči terapevtski izid. Nedavno sta Evropska agencija za zdravila (EMA) in ameriška Agencija za hrano in zdravila (FDA) odobrili uporabo prvih terapevtskih protismiselnih oligonukleotidov, ki modulirata proces povezovanja eksonov, za zdravljenje spinalne mišične atrofije in Duchennove mišične distrofije. V prispevku je podrobneje predstavljen terapevtski potencial te nove skupine učinkovin, njihovi mehanizmi delovanj ter omejitve, s katerimi se srečujejo pri razvojuTEXTznanstveno časopisjejournalsSlovenian National E-content AggregatorNational and University Library of SloveniaSlovensko farmacevtsko društvo