1 UVOD Naraščajoča odpornost mikroorganizmov na antibiotike predstavlja po besedah Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) in Evropskega centra za preprečevanje in obvlado- vanje bolezni (ECDC) eno največjih groženj javnemu zdravju. Po trenutnih ocenah naj bi v Evropi letno zaradi odpornosti na protimikrobna zdravila umrlo 33.000 ljudi, do leta 2050 pa naj bi se to število na svetovni ravni povzpelo na 10 mi- lijonov smrti na leto. V zadnjih letih predstavljajo veliko te- žavo tudi večji izbruhi okužb z mnogimi virusi (MERS-CoV, SARS-CoV-2, ebola, zika), bakterijami (na karbapenem odporna Klebsiella pneumoniae, na kolistin odporne bak- terije družine Enterobactericeae) in glivami (E. rostratum). 107 farm vestn 2021; 72 OD STAREGA ZDRAVILA DO NOVE PROTIMIKROBNE INDIKACIJE REPURPOSING OLD DRUGS f OR NEW ANTIMICROBIAL INDICATION AVTOR / AUTHOR: doc. dr. Rok Frlan, mag. farm. Univerza v Ljubljani, Katedra za farmacevtsko kemijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: rok.frlan@ffa.uni-lj.si POVZETEK Povečevanje odpornosti mikroorganizmov na ob- stoječe terapevtske možnosti predstavlja resno grožnjo javnemu zdravju. Ena od strategij v boju proti mikroorganizmom je uporaba zdravil, ki prvotno niso bila namenjena terapiji okužb z mikrobi. Postopek razvoja, pri katerem staro zdravilo pridobi novo indikacijo, je bistveno cenejši in krajši kot razvoj popolnoma novega zdravila. Kljub mnogim pred- nostim je uspešnih zgodb na tem področju relativno malo. Vzrok so težave, ki so povezane s ceno klini- čnih preskušanj, varstvom intelektualnih pravic in z zagotavljanjem ustreznih farmakokinetičnih ter far- makodinamičnih lastnosti preskušanih zdravil. Za raziskovanje protimikrobnih učinkov so v uporabi tri osnovne metode: fenotipsko rešetanje, računalniške metode ali naključno opazovanje neželenih učinkov. Glede na povečano zanimanje za to področje v zadnjih letih pričakujemo, da bo opisani pristop bi- stveno povečal nabor protimikrobnih zdravil v pri- hodnjih letih. KLJUČNE BESEDE: antibiotiki, nova indikacija starega zdravila, odpor- nost, preizkušanje učinkovin, protimikrobna zdra- vila ABSTRACT Antimicrobial resistance is one of the greatest threats to global public health today. A possible therapeutic strategy in the fight against microor- ganisms is to find new uses for approved or inves- tigational drugs that are outside the scope of their original medical indication. Drug repurposing is a much cheaper and shorter alternative as compared to the typical route for de novo drug development. Despite many major advantages of drug repurpos- ing, there are only a few success stories in the field of antimicrobials. A possible reason for that may lay in high prices of clinical trials, intellectual prop- erty laws, and the establishment of adequate phar- macokinetic and pharmacodynamic properties. In general, there are three basic methods that are used in drug repurposing research, phenotypic screening, computer-based methods and serendip- itous observations. Because of the increased in- terest in drug repurposing, a significant increase of PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI zdravil na rast in razvoj mikroorganizmov je tako eden od možnih načinov, kako najti nove perspektivne tarče. Ta pri- stop je zanimiv predvsem za akademske institucije in manjše laboratorije (4). 3 PREDNOSTI RAZVOJA ZDRAVILA Z NOVO INDIKACIJO Proces razvoja zdravila z novo indikacijo ima mnoge pred- nosti v primerjavi s klasičnim razvojem. Največje prednosti so predvsem nižja cena, krajši čas razvoja in bistveno manjše tveganje za neuspeh (slika 2, preglednica 1) (5). Zaradi pomanjkanja novih protimikrobnih učinkovin je to privlačna alternativa, ki lahko zapolni inovacijsko vrzel na tem področju. Poleg učinkovin registriranih zdravil so pri- merni kandidati tudi spojine, pri katerih se je razvoj zaradi nezadostne učinkovitosti za prvotno indikacijo ustavil v fazi II ali III kliničnih preskušanj (6). Klasičen postopek razvoja novega zdravila je kompleksen, drag in dolgotrajen proces. Celoten proces od odkritja do registracije traja od 12 do 17 let in povprečno stane pribli- žno 2 milijardi ameriških dolarjev. Za učinkovine, ki so že prestale prve faze kliničnih preskušanj, je tako znanih veliko podatkov o kemijski sintezi, farmacevtsko-tehnološkem razvoju formulacije, farmakokinetiki in toksikoloških podat- kih. Zato pri razvoju zdravila za novo indikacijo običajno ni potrebe po ponovnem preskušanju v prvih kliničnih fazah (faza 0, I in IIa). V predklinični fazi tako ovrednotimo samo Vsem tem izbruhom je skupna odpornost ali zmanjšana občutljivost na večino znanih oblik protimikrobne terapije (1). Kljub velikemu znanstvenemu in tehnološkemu napredku biomedicine v zadnjih tridesetih letih, se ta ne odraža v re- gistraciji večjega števila novih protimikrobnih zdravil. Zaradi hitrega razvoja odpornosti, ozkega spektra delovanja in posledično manjšega zaslužka je farmacevtska industrija v zadnjih treh desetletjih močno zmanjšala sredstva za ra- ziskave in razvoj omenjenega področja ter se usmerila v razvoj zdravil za kronične bolezni, pri katerih je možnost zaslužka višja, npr. v razvoj zdravil za zdravljenje bolezni srca in ožilja (2). 2 NOVA INDIKACIJA ZA STARO ZDRAVILO Eden od možnih pristopov pri spopadanju z vse večjimi težavami pri zagotavljanju ustreznega nabora terapevtskih možnosti je testiranje protimikrobnega delovanja zdravil, ki prvotno niso bila namenjena terapiji okužb z mikrobi. V zadnjih letih se je zanimanje za odkrivanje novih protimi- krobnih indikacij za stara zdravila močno povečalo (drug repurposing), kar se kaže predvsem v povečanem številu znanstvenih objav na to temo (slika 1). Osnova za tak po- lifarmakološki pristop leži v zavedanju, da učinkovine ne delujejo povsem specifično samo na eno tarčo, temveč po nekaterih ocenah v povprečju na 6 do 7,5 tarč (3). Poleg terapevtskega učinka imajo zdravila tudi neželene učinke. Ti so mnogokrat posledica skupnih metabolnih poti in/ali različnih genetskih dejavnikov, ki skrbijo za ne- moteno delovanje organizma ali pa so odgovorni za razvoj različnih bolezenskih stanj. Mikroorganizmi za svoje preži- vetje in razmnoževanje v organizmu gostitelja uporabljajo mnoge telesu lastne molekule in/ali metabolne poti, na ka- tere lahko vplivamo z zdravili (3). Ker je trenutni nabor tarč znanih protimikrobnih učinkovin relativno majhen, predvi- devamo, da jih je mnogo še vedno neodkritih. Testiranje new antimicrobial drugs can be expected in the future. KEY WORDS: antibiotics, antimicrobial drugs, drug repurposing, resistance, screening of compounds 108 OD STAREGA ZDRAVILA DO NOVE PROTIMIKROBNE INDIKACIJE farm vestn 2021; 72 0 50 100 150 200 250 1985 1994 1997 2000 2002 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017 2019 tevilo objav Leto objave Protivirusno delovanje Protibakterijsko delovanje Protimikoti no delovanje Slika 1: Število objav na temo nove protimikrobne indikacije za stara zdravila po posameznih protimikrobnih razredih (vir: PubMed). Figure 1: Number of publications on drug repurposing by individual antimicrobial class (source: PubMed). 109 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI Slika 2: Shematska primerjava tveganja, cene in časa razvoja ter dobička za generično zdravilo, novo zdravilo ter razširitev terapevtske indikacije. V čas razvoja so vključene predklinične in klinične raziskave. Možnost uspeha nam pove, kolikšen delež protimikrobnih spojin je uspešno prestalo vse faze kliničnih preskušanj (5). Figure 2: Schematic comparison of risk, cost, time and profit between a generic drug development, a new drug development, and drug repurposing. Preclinical and clinical research is included in the development time. Success probability tells us what proportion of antimicrobial compounds have successfully passed all phases of clinical trials (5). Slika 3: Primerjava trajanja razvoja v posameznih fazah kliničnih preskušanj med a) klasičnim postopkom razvoja novega zdravila in b) razvojem starega zdravila za novo indikacijo (8). Figure 3: Comparison of individual clinical phase duration between a) usual drug discovery and b) drug repurposing (8). 110 OD STAREGA ZDRAVILA DO NOVE PROTIMIKROBNE INDIKACIJE farm vestn 2021; 72 učinkovitost za novo indikacijo na celicah in živalskih mo- delih, nato pa nadaljujemo z vrednotenjem neposredno v drugi fazi, v kateri še enkrat preverjamo učinkovitost zdra- vila. Na ta način se stroški razvoja znižajo na približno 300 milijonov ameriških dolarjev, čas razvoja pa na 3 do 12 let (slika 3) (7). Prav tako je med obema postopkoma razlika v deležu spojin, ki uspešno prestanejo vse faze kliničnih preskušanj. Pri klasičnem razvoju so za protimikrobne spojine izračunali, da v povprečju samo 3 % spojin, ki pridejo v prvo fazo, uspešno zaključi vse faze preskušanj. Največkrat je vzrok za neuspeh v težavah z varnostjo ali učinkovitostjo. Ker so zdravila, ki jim želimo dodati protimikrobno indikacijo, že testirali na varnost, je tveganje za neuspeh bistveno manjše. Po nekaterih ocenah naj bi približno 25  % takih spojin uspelo priti iz faze II do registracije, kar je bistveno več kot pri običajnem razvoju (8). 4 OVIRE V RAZVOJU ZDRAVILA Z NOVO INDIKACIJO Kljub vsem prej naštetim prednostim je pri razvoju novih protimikrobnih zdravil kar nekaj ovir, ki negativno vplivajo na zanimanje farmacevtske industrije za vlaganje v to po- dročje, zaradi česa je ta pristop bolj zanimiv za akademske institucije in manjše laboratorije (preglednica 1). V grobem jih razdelimo na težave, ki so povezane z zagotavljanjem ustreznih farmakoloških lastnosti, z varstvom intelektualnih pravic in s še vedno previsoko ceno razvoja takega zdra- vila. 4.1 f ARMAKOLOŠKE LASTNOSTI Kljub temu, da je bil optimalni odmerek že prilagojen za prvotno indikacijo, so odmerki za protimikrobno delovanje zdravil praviloma višji. Tveganje za pojav resnih neželenih učinkov testiranih učinkovin je zato občutno višje. Zaradi spremenjenih farmakokinetičnih profilov prav tako lahko pride do težav pri prenosu le-teh na novo indikacijo. Ne- kateri farmakokinetični parametri, kot so razpolovna doba, porazdelitev v tkiva in vezava na plazemske pro- teine, se lahko razlikujejo od tistih pri prvotni indikaciji (1). Prav vezava na plazemske proteine ima lahko pri protimikrobnih zdravilih pomembno vlogo, saj nepo- sredno vpliva na koncentracijo učinkovine v tkivih. V pri- meru prevelike vezave na proteine je treba zato odmerek učinkovine še povečati, kar še dodatno zniža terapevtski indeks (9). Kadar sistemska uporaba zaradi previsokih odmerkov ni možna, lahko tako učinkovino uporabimo za dermalno aplikacijo ali v kombinaciji z že znanimi protimikrobnimi učinkovinami. Kombinacija ima lahko prednost zaradi mož- nega sinergističnega učinka in nižjih odmerkov obeh upo- rabljenih učinkovin. V primeru, ko so odmerki kljub naštetim možnostim še vedno nesprejemljivo visoki, lahko informa- cije o fizikalno-kemijskih in farmakoloških lastnostih zdra- vilne učinkovine uporabimo kot dobro osnovo za razvoj popolnoma novega protimikrobnega zdravila po običajni poti (10). 4.2 VARSTVO INTELEKTUALNE LASTNINE Najpomembnejši način pravne zaščite za zdravilo z novo terapevtsko indikacijo je indikacijski patent, ki velja za dobo 20 let, enako kot produktni patent. Kljub temu, da sta pod določenimi pogoji obe vrsti patenta enako učinkoviti, je smiselnost vložitve prijave za indikacijski patent odvisna predvsem od razmer na tržišču in literaturnih objav o bio- loških učinkih zdravila (11). V primeru, ko so za prvotno indikacijo na tržišču že prisotni bioekvivalenčni generični izdelki, je razvoj podobnega zdra- vila z drugo indikacijo ekonomsko gledano bolj tvegan, saj ni nobenega zagotovila, da za novo indikacijo zaradi nižje cene ne bodo predpisovali generičnega izdelka, tudi če ta ni registriran za drugo indikacijo (t. i. off-label uses) (12). Poleg tega obstaja velika verjetnost, da je protimi- krobna indikacija zdravila, ki je že nekaj časa na tržišču, opisana v znanstveni literaturi. Tudi če učinkovitosti takega zdravila še niso dokazali s kliničnimi preskušanji, patenta ni mogoče podeliti, saj sprememba indikacije ni nova in izvirna (13). 4.3 CENA RAZVOJA Kljub vsem naštetim prednostim je za mnoge farmacevtske družbe cena kliničnih preskušanj še vedno previsoka. Za- radi tveganj, ki jih prinaša razvoj zdravila z novo protimi- krobno indikacijo, in neizbežnega razvoja odpornosti nanj, predstavlja razvoj tovrstnih zdravil velikokrat previsoko fi- nančno tveganje, ki ga farmacevtska industrija pogosto ni pripravljena sprejeti. Predvsem to velja za učinkovine, ki niso več pod patentno zaščito ali so blizu izteka patentnega obdobja (14). 111 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI Zaradi tega iščejo druge načine razvoja novih protimikrob- nih zdravil. Eden od načinov so javna sredstva ali izvedba manjših kliničnih raziskav. V zadnjih letih so vzpostavili kar nekaj povezav, katerih namen je sodelovanje med farma- cevtsko industrijo, biotehnološkimi podjetji, akademskimi ustanovami, potencialnimi vlagatelji in drugimi organizaci- jami, ki jih financirajo z javnimi sredstvi (6, 10). 5 EKSPERIMENTALNI PRISTOPI V PREDKLINIČNIh RAZISKAVAh Razvoj starega zdravila za novo indikacijo vključuje številne eksperimentalne pristope, katerih namen je identifikacija terapevtske uporabe učinkovine izven okvirjev prvotne in- dikacije. Predpogoj za razvoj je možnost fizičnega dostopa do biološko aktivnih spojin in/ali podatkov kliničnih faz pre- skušanj. Testiranje večinoma temelji na rešetanju knjižnic majhnih molekul z znanimi biološkimi lastnostmi, ki so se- stavljene iz znanih učinkovin, učinkovin v razvoju in učin- kovin naravnega izvora. Večina jih je komercialno dostopnih ali so na voljo preko različnih javnih institucij, kot sta npr. Kanadska banka zdravil (www.drugbank.com) ali Nacio- nalni institut za zdravje (NIH, www.nihclinicalcollection.com), ki ju stalno posodabljajo. Napredek v tehnikah rešetanja spojin in večji dostop do njihovih virov sta povečala zani- manje raziskovalnih institucij in farmacevtske industrije za testiranje že znanih učinkovin. Poleg tega je prišlo v zadnjih letih do povečanega sodelovanja med javnimi in zasebnimi institucijami, saj so mnoge farmacevtske družbe razisko- valnim skupinam omogočile dostop do svojih knjižnic spojin (16). V eni od takih povezav so sodelovali tudi raziskovalci Katedre za farmacevtsko kemijo f akultete za farmacijo v Ljubljani, ki so izvedli rešetanje knjižnice zaviralcev kinaz na znotrajceličnih bakterijskih encimih, ligazah Mur, in tako odkrili več perspektivnih protibakterijskih spojin (17). Testiranje protimikrobnih učinkov uporablja tri osnovne me- tode: fenotipsko rešetanje, računalniške metode in naklju- čno proučevanje neželenih učinkov. 5.1 f ENOTIPSKO REŠETANJE f enotipsko (empirično) rešetanje je vedno igralo zelo po- membno vlogo pri razvoju novih protimikrobnih zdravil in je do danes dalo bistveno več rezultatov kot klasično te- stiranje na izoliranih tarčah. V primerjavi z ostalimi metodami ima fenotipsko rešetanje na celičnih linijah, bakterijah, glivah ali modelih okužb in vivo prednost v tem, da ni potrebe po predhodnem poznavanju natančnega mehanizma delova- nja učinkovine. Poleg tega so fizikalno-kemijske lastnosti teh učinkovin že deloma optimizirane, zato je možnost pre- hajanja na mesto delovanja večja. Rezultat je tudi fiziološko relevanten, saj obstaja velika verjetnost, da se bo zaviranje rasti mikrobov v predkliničnih modelih odrazilo v ustreznih terapevtskih učinkih ob kliničnih pogojih (18). Težava tega pristopa je predvsem v relativno velikem deležu zadetkov z nespecifičnim delovanjem in lažno pozitivnih rezultatih, zato je treba zadetke ovrednotiti v dodatnih testih, npr. v testu citotoksičnosti. Poleg tega ima večina zadetkov rela- tivno nizko zaviralno aktivnost, saj teh spojin niso načrtovali in razvili za delovanje na mikrobih. Ena od možnosti opti- mizacije tega pristopa je hkratno testiranje več spojin ali rešetanje v kombinaciji z že obstoječimi antibiotiki. Tretjina testiranj se izvaja v kombinaciji z že znanimi protimikrobnimi Prednosti Slabosti Zmanjšanje stroškov in časa razvoja Identifikacija tarče je lahko težavna Zdravilno učinkovino lahko pričnemo preverjati neposredno v fazi II kliničnih preskušanj Navadno za testiranje uporabljamo višje koncentracije učinkovine, zato je verjetnost lažno pozitivnih rezultatov večja Možnost kombinirane terapije z namenom zmanjšanja možnosti razvoja odpornosti Višje plazemske koncentracije so včasih težko dosegljive zaradi neželenih učinkov Analogi aktivne spojine so znani in pripravljeni na testiranje Z uporabo pristopov farmacevtske kemije je včasih težko doseči izboljšanje aktivnosti Proizvodni proces je že vzpostavljen Zdravila, ki niso pod patentno zaščito, so preveliko finančno tveganje za farmacevtsko industrijo Preglednica 1: Prednosti in slabosti razvoja starega zdravila za novo protimikrobno indikacijo (15). Table 1: Advantages and disadvantages of drug repurposing (15). 112 OD STAREGA ZDRAVILA DO NOVE PROTIMIKROBNE INDIKACIJE farm vestn 2021; 72 učinkovinami, saj se želi na ta način podaljšati njihovo ži- vljenjsko dobo (19). V zadnjem času vstopajo v veljavo naprednejši pristopi fe- notipskega testiranja, ki poskušajo upoštevati informacije o možnih tarčah, in taki, ki poskušajo posnemati klinično primerljive pogoje. Glavna prednost teh pristopov je mož- nost proučevanje načina delovanja spojin in identifikacije novih tarč (20). Kljub temu, da regulatorni organi pri regi- straciji nove indikacije ne zahtevajo podatkov o mehanizmu delovanja, je poznavanje le-tega zelo zaželeno, saj lahko razumevanje biokemijskih in genetskih osnov zaviranja rasti mikroorganizmov omogoči napoved razvoja kasnejše od- pornosti. Prav zato identifikaciji zadetka običajno sledi do- ločanje njegovega mehanizma delovanja (21). 5.2 NAKLJUČNA OPAŽANJA Nekateri najbolj poznani primeri spremembe terapevtske indikacije so se pričeli ravno z naključnimi opažanji nežele- nih učinkov zdravil v predkliničnih ali kliničnih fazah pre- skušanj, kar je pripeljalo do novega zdravila. Kljub temu pa ta pristop pri protimikrobnih zdravilih ni bil pretirano uspešen, saj po pregledu literature nismo našli nobenega primera, ki bi ga razvili na ta način (22). 5.3 RAČUNALNIŠKO POGOJENE METODE Zaradi množice famakoloških in fizikalno-kemijskih poda- tkov o učinkovinah postajajo računalniške metode vedno bolj pomembne. Njihova prednost pred ostalimi metodami je predvsem v hitri obdelavi podatkov, visoki napovedni zmogljivosti in nizki ceni. Največkrat s pomočjo različnih računalniških pristopov najprej izvedemo računalniško ob- delavo podatkov in šele nato izbor kandidatov ter testiranje (23, 24). Najbolj pogost računalniški pristop je racionalno načrtova- nje učinkovin, pri katerem uporabimo javno dostopne po- datke o že znanih protimikrobnih učinkovinah ali 3D struk- turah tarčnih proteinov. Osnova prvega načina je iskanje podobnosti med znanimi učinkovinami in ostalimi biološko aktivnimi spojinami, pri drugem pa simuliramo interakcije med knjižnico učinkovin in tarčnim proteinom. Glavna ome- jitev tega pristopa je dostopnost do informacij, saj moram strukture tarč in njihov pomen pri razvoju bolezni predhodno poznati (23, 25). Drugi pristop vključuje sistematično obdelavo velike količine podatkov kliničnih preskušanj in poročil o neželenih učinkih zdravil ter podatkov, ki jih pridobijo z uporabo sodobnih pristopov genomike, transkriptomike, proteomike, kemo- proteomike in fenomike. Analiza teh podatkov se je izkazala za uporabno pri identifikaciji novih tarč in proučevanju me- hanizma delovanja učinkovin (25, 26). 6 USPEh I PRISTOPA NOVE INDIKACIJE ZA STARA ZDRAVILA Preizkušanje zdravil na različnih bioloških sistemih je usta- ljena praksa farmacevtske industrije in akademskih institucij. Po nekaterih ocenah je 30 % zdravil registriranih za tera- pevtske indikacije, za katere niso bile prvotno načrtovane (27). Kljub temu je uspešnih zgodb na področju protimi- krobnih zdravil relativno malo. Številne učinkovine so v pred- kliničnih raziskavah izkazale obetavno protimikrobno aktiv- nost, vendar večine niso registrirali kot novo zdravilo. V kliničnih fazah preskušanj so testirali zdravila iz zelo različnih terapevtskih skupin. Največ uspešnih primerov je bilo pri razvoju nove indikacije za obstoječe protimikrobne učinko- vine. Patent za protimikrobno indikacijo so tako podelili za amfotericin B, avranofin, klofazimin, eflornitin, miltefozin, paromomicin, spiramicin in zidovudin (preglednica 2). 7 SKLEP Živimo v času, ko razvoj novih protimikrobnih zdravil zao- staja za pojavom rezistence na že obstoječa zdravila, zato je uporaba novih pristopov za zdravljenje okužb z mikrobi zelo pomembna. Kljub ne preveč optimističnim obetom za prihodnost, je v zadnjih letih prišlo do premikov na tem področju. Zanimanje za preizkušanje znanega nabora zdra- vil, ki so prestala začetne faze kliničnih preskušanj, ali so registrirana, v zadnjih letih narašča. Velika prednost tega pristopa je možnost identifikacije novih tarč in/ali metabolnih poti mikroorganizmov. Tudi v primerih, ko odkritju nove protimikrobne učinkovine ne sledijo klinične raziskave in registracija, lahko le-ta služi kot spojina vodnica za razvoj novih protimikrobnih učinkovin. Zato lahko optimistično in z veliko gotovostjo napovemo, da bo v prihodnjih letih raz- vitih kar nekaj novih strukturnih razredov protimikrobnih učinkovin s pomočjo testiranj obstoječih zdravil. 113 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI Preglednica 2. Primeri zdravilnih učinkovin, ki so jim dodali novo indikacijo. Navedena so zdravila v kliničnih fazah preskušanj in registrirana zdravila (1, 4, 10, 15, 19, 28–33). Table 2. Examples of drugs repurposed for a new indication. Registered drugs and those in the clinical phases presented (1, 4, 10, 15, 19, 28–33). Zdravilna učinkovina Prvotna indikacija Nova indikacija Datum registracije oz. faza kliničnega preskušanja Amfotericin B Okužbe z glivami Visceralna lišmenioza 1997 Atorvastatin Zvišana raven holesterola in trigliceridov v krvi Gripa f aza I Avranofin Revmatoidni artritis Amebiaza Status zdravila sirote od 2012, faza IIa Celekoksib Osteoartritis Revmatoidni artritis Gripa f aza III Klofazimin Tuberkuloza Gobavost 1986 Diltiazem Hipertenzija Gripa f aza II Eflornitin Hirsuitizem Spalna bolezen 1990 Klorciklizin Alergije Hepatitis C Končana faza I Midodrin Centralni diabetes insipidus, primarna nočna enureza pri otrocih, nikturija Gripa f aza II Miltefozin Primarna nočna enureza pri otrocih, nikturija Visceralna lišmenioza 2014 Naproksen Bolečine, različne revmatske bolezni, protin Gripa f aza II Nitazoksanid Amebiaza Diareja zaradi okužbe s Cryptosporidium parvum ali Giardia lamblia Gripa f aza III Paracetamol Bolečina, povišana telesna temperatura Malarija f aza III Paromomicin Bakterijske okužbe Visceralna lišmenioza 1994 Remedesivir Okužba z virusom ebole Covid-19 Okužba z virusom MERS-CoV Sočutna uporaba, faza III Roziglitazon Diabetes Malarija f aza II Sertralin Depresija Obsesivno-kompulziva motnja Napadi panike Predmenstrualna disforična motnja Okužbe z glivami f aza III Spiramicin Bakterijske okužbe Kongenitalna toksoplazmoza Evropa: 2000, ZDA: eksperimentalno zdravilo Zidovudin Rak HIV/AIDS 1987 114 OD STAREGA ZDRAVILA DO NOVE PROTIMIKROBNE INDIKACIJE farm vestn 2021; 72 8 LITERATURA 1. Farha MA, Brown ED. Drug repurposing for antimicrobial discovery. Nat Microbiol. 2019 Apr;4(4):565–77. 2. Norrby S, Nord C, Finch R. Lack of development of new antimicrobial drugs: a potential serious threat to public health. The Lancet Infect Dis. 2005 Feb;5(2):115–9. 3. Glicksberg BS, Li L, Cheng W-Y, Shameer K, Hakenberg J, Castellanos R, et al. An integrative pipeline for multi-modal discovery of disease relationships. Biocomputing 2015 [Internet]. Kohala Coast, Hawaii, USA: World scientific; 2014. 407–18. http://www.worldscientific.com/doi/abs/10.1142/97898146447 30_0039. Dostop: 08-04-2020. 4. Kaul G, Shukla M, Dasgupta A, Chopra S. Update on drug- repurposing: is it useful for tackling antimicrobial resistance? Future Microbiol. 2019 Jul;14(10):829–31. 5. Dowden H, Munro J. Trends in clinical success rates and therapeutic focus. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jul;18(7):495–6. 6. Hernandez JJ, Pryszlak M, Smith L, Yanchus C, Kurji N, Shahani VM, et al. Giving Drugs a Second Chance: Overcoming Regulatory and Financial Hurdles in Repurposing Approved Drugs As Cancer Therapeutics. Front Oncol. 2017 Nov;7:273. 7. Nosengo N. Can you teach old drugs new tricks? Nature. 2016 Jun;534(7607):314–6. 8. DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016 May;47:20–33. 9. Dalhoff A. Seventy-Five Years of Research on Protein Binding. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Feb;62(2):e01663-17. 10. Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, Escott KJ, Hopper S, Wells A, et al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):41– 58. 11. Lin F, Wang S-J. Identification of the factors that result in obviousness rulings for biotech patents: An updated analysis of the US Federal Circuit decisions after KSR. Hum Vacc Immunother. 2013 Nov;9(11):2490–5. 12. Wittich CM, Burkle CM, Lanier WL. Ten Common Questions (and Their Answers) About Off-label Drug Use. Mayo Clin Proc. 2012 Oct;87(10):982–90. 13. Breckenridge A, Jacob R. Overcoming the legal and regulatory barriers to drug repurposing. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):1–2. 14. Murteira S, Millier A, Ghezaiel Z, Lamure M. Drug reformulations and repositioning in the pharmaceutical industry and their impact on market access: regulatory implications. J Mark Access Health Policy. 2014 Jan;2(1):22813. 15. Mercorelli B, Palù G, Loregian A. Drug Repurposing for Viral Infectious Diseases: How Far Are We? Trends Microbiol. 2018 Oct;26(10):865–76. 16. Loregian A, Palù G. How academic labs can approach the drug discovery process as a way to synergize with big pharma. Trends Microbiol. 2013 Jun;21(6):261–4. 17. Hrast M, Rožman K, Ogris I, Škedelj V, Patin D, Sova M, et al. H Evaluation of the published kinase inhibitor set to identify multiple inhibitors of bacterial ATP-dependent mur ligases. J Enz Inhib Med Chem. 2019 Jan 1;34(1):1010–7. 18. Kotz J. Phenotypic screening, take two. Science-Business eXchange. 2012 Apr;5(15):380–380. 19. Reaume AG. Drug repurposing through nonhypothesis driven phenotypic screening. Drug Discov Today: Ther Strat. 2011 Dec;8(3–4):85–8. 20. Aulner N, Danckaert A, Ihm J, Shum D, Shorte SL. Next- Generation Phenotypic Screening in Early Drug Discovery for Infectious Diseases. Trends Parasitol. 2019 Jul;35(7):559–70. 21. Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M. Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: an industry perspective. Nat Rev Drug Discov. 2017 Aug;16(8):531–43. 22. Ashburn TT, Thor KB. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 2004 Aug;3(8):673–83. 23. Yu W, MacKerell AD. Computer-Aided Drug Design Methods. In: Sass P , editor. Antibiotics [Internet]. New York, NY: Springer New York; 2017 [cited 2020 Apr 19]. p. 85–106. (Methods in Molecular Biology; vol. 1520). http://link.springer.com/10.1007/978-1-4939-6634-9_5. Dostop: 21-04-2020. 24. Karaman B, Sippl W. Computational Drug Repurposing: Current Trends. Curr Med Chem. 2019 Oct 25;26(28):5389–409. 25. U. Sahu N, S. Kharkar P . Computational Drug Repositioning: A Lateral Approach to Traditional Drug Discovery? Curr Top Med Chem. 2016 May 30;16(19):2069–77. 26. Andersson JA, Sha J, Kirtley ML, Reyes E, Fitts EC, Dann SM, et al. Combating Multidrug-Resistant Pathogens with Host- Directed Nonantibiotic Therapeutics. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Nov 6;62(1):e01943-17. 27. Hernandez JJ, Pryszlak M, Smith L, Yanchus C, Kurji N, Shahani VM, Molinski SV. Giving Drugs a Second Chance: Overcoming Regulatory and Financial Hurdles in Repurposing Approved Drugs As Cancer Therapeutics. Front. Oncol. 2017 Nov;7:273. 28. Mani D, Wadhwani A, Krishnamurthy PT. Drug Repurposing in Antiviral Research: A Current Scenario. J Young Pharm. 2019 May 1;11(2):117–21. 29. Miró-Canturri A, Ayerbe-Algaba R, Smani Y. Drug Repurposing for the Treatment of Bacterial and Fungal Infections. Front Microbiol. 2019 Jan 28;10:41. 30. García-Serradilla M, Risco C, Pacheco B. Drug repurposing for new, efficient, broad spectrum antivirals. Virus Res. 2019 Apr;264:22–31. 31. Katragkou A, Roilides E, Walsh TJ. Can repurposing of existing drugs provide more effective therapies for invasive fungal infections? Expert Opin Pharmacother. 2016 Jun 12;17(9):1179–82. 32. Maitra A, Bates S, Shaik M, Evangelopoulos D, Abubakar I, McHugh TD, et al. Repurposing drugs for treatment of tuberculosis: a role for non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br Med Bull. 2016 Jun;118(1):138–48. 33. Kim JH, Chan KL, Cheng LW, Tell LA, Byrne BA, Clothier K, et al. High Efficiency Drug Repurposing Design for New Antifungal Agents. Methods Protoc. 2019 Apr 17;2(2):31.