Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 21 Uvod Okužba z visokorizičnimi genotipi človeških papi- lomavirusov (HPV, angl. human papillomavirus) je osnovni vzrok za nastanek velike večine predraka- vih sprememb na materničnem vratu in raka mater- ničnega vratu (1). Pogostnost okužbe s HPV v prime- rih raka materničnega vratu je do 99 % (2), obstaja pa tudi manjši delež rakov materničnega vratu, ki so HPV negativni (3, 4). Predstavljamo primer HPV negativnega invazivnega raka materničnega vratu. Prikaz primera 52-letna bolnica je v začetku novembra 2014 prišla na ambulantno histeroskopijo za odstranitev ma- terničnega vložka (intrauterini sistem, IUS), ki ga je imela vstavljenega pet let. Pred tem bolnica ni nava- jala težav v smislu bolečin v spodnjem delu trebuha, prav tako ni imela smrdečega izcedka iz nožnice, ob vstavljenem IUS je bila amenoroična. Bolnica je ime- la leta 2008 napravljeno konizacijo z zanko zaradi prisotnih atipičnih ploščatih celic v brisu maternič- nega vratu. Pred konizacijo je imela februarja 2007 napravljen triažni test na visokorizične HPV - Hybrid Capture 2 HPV DNA Test (hc2, Qiagen, Gaithersburg, ZDA), ki je bil pozitiven. Histološko je šlo za CIN 1, ocena robov konusa zaradi razcefranosti ni bila za- nesljiva. Bolnica je kasneje redno hodila na letne odvzeme brisa materničnega vratu, ki so bili vsi ne- gativni. V tem obdobju je bilo dvakrat opravljeno tudi triažno testiranje na prisotnost visokorizičnih genotipov HPV s testom hc2, in sicer oktobra 2012 in novembra 2013, oba izvida sta bila negativna. Za- dnji bris je imela odvzet v začetku oktobra 2014 in je bil normalen. Med histeroskopijo je bila v cervikal- Prikaz primera: HPV negativni rak materničnega vratu Andraž Dovnik 1 , Maja Pakiž 1 , Mario Poljak 2 1 UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Ljubljanska 5, Maribor 2 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Zaloška 4, Ljubljana Povzetek Okužba z visokorizičnimi genotipi človeških papilomavirusov (HPV) je nujen, vendar ne zadosten vzročni dejavnik za nastanek skoraj vseh primerov raka materničnega vratu. V primerih raka mater- ničnega vratu je v literaturi opisana pogostnost okužbe s HPV do 99 %. V prispevku opisujemo primer 52-letne bolnice, ki je imela v sklopu presejalnega programa za odkrivanje predrakavih sprememb vsako leto odvzete brise materničnega vratu, ki so bili normalni. Med ambulantno histeroskopijo, na katero je prišla za odstranitev materničnega vložka, smo odkrili raka materničnega vratu, ki je, kot se je z zamejitvenimi preiskavami kasneje izkazalo, že lokalno napredoval in metastaziral v bezgavke v mali medenici in trebuhu ter v oddaljene organe. Testiranje na visokorizične genotipe HPV s hibri- dizacijskim testom hc2 in z večimi različicami verižne reakcije s polimerazo (PCR) je bilo negativno. Ključne besede: rak materničnega vratu, HPV nem kanalu vidna močno spremenjena in suspek- tna sluznica. Na dveh mestih smo odvzeli biopsijo in material poslali na histološko preiskavo. Histološki izvid je pokazal invazivnega ploščatoceličnega raka materničnega vratu, zmerno diferenciran, deloma nekrotičen, z znaki limfovaskularne invazije. Bolnico smo sprejeli na oddelek za nadaljnjo dia- gnostiko. Ob ginekološkem pregledu smo ugota- vljali povečano maternico in infiltrirane parametri- je levo proksimalno ob maternici. Dodatno smo s ponovno konizacijo z zanko odvzeli še več mate- riala za histološko preiskavo, poskusili smo napra- viti tudi abrazijo maternične votline, vendar zaradi spremenjene anatomije maternice to ni bilo mogo- če. Histološki izvid je potrdil diagnozo, prisotna je bila tudi vaskularna invazija. V sklopu diagnostične obravnave je bolnica opravila cistoskopijo in ko- loskopijo, kjer prodora v sečni mehur ali danko ni bilo videti. UZ trebuha je prikazal razširjen desni sečevod, izvid intravenske urografije pa je bil brez posebnosti. Na preglednem slikanju prsnega koša so bile vidne manjše, do 5 mm velike, spremembe nad desno hemidiafragmo, zato smo bolnico napo- tili še na PET CT. PET CT je potrdil metastatsko bo- lezen z obsežno maligno infiltracijo celotne male medenice, zasevki v iliakalnih bezgavkah oboje- stransko, ob abdominalni aorti, veni cavi inferior ter posamičnimi zasevki v mezenteriju in ob debe- lem črevesu. Vidni so bile tudi posamični zasevki v mediastinumu in obeh pljučnih hilusih, številne drobne metastaze obojestransko v pljučih in skele- tni zasevki v desni sednici, sramnici in križnici. Novembra 2014 smo ponovno odvzeli bris mater- ničnega vratu za testiranje prisotnosti visokorizič- Zbornik predavanj, 6. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2015 22 nih genotipov HPV s testom hc2, ki je s bil nega- tiven. Dodatno smo z večimi različicami verižne reakcije s polimerazo (PCR) testirali še tkivni vzorec tumorja fiksiran v formalinu na prisotnost vseh ge- notipov HPV, ki so jih doslej v literaturi opisali v po- vezavi z rakom materničnega vratu in tudi njihovih najbližjih genomskih sorodnikov . Rezultati vseh PCR so bili negativni. Preiskovani HPV genotipi so bili sledeči: HPV-2, -3, -6, -7, -10, -11, -13, -16, -18, -26, -27, -28, -29, -31, -32, -33, -35, -39, -40, -42, -43, -44, -45, -51, -52, -53, -54, -56, -57, -58, -59, -66, -68, -69, -70, -71, -73, -74, -77, -82, -91, -94, -117, -125. Bolnica od diagnoze opravlja kombinirano zdra- vljenje s kemoterapijo in radioterapijo na Onkolo- škem inštitutu v Ljubljani. Razprava HPV negativni rak materničnega vratu naj bi pred- stavljal biološko zelo redko ločeno skupino raka materničnega vratu in naj bi imel po mnenju ne- katerih raziskovalcev slabšo prognozo (5, 6), čeprav to ni bilo dokazano v vseh raziskavah (7). Slabša prognoza HPV negativnih rakov je bila sicer ugo- tovljena tudi v področju glave in vratu (8) ter pri raku nožnice (9). V nedavni retrospektivni analizi 136 bolnic z rakom materničnega vratu je Rodrígu- ez-Carunchio s sodelavci (10) ugotovil pogostnost HPV negativnega raka 10,2 %, ko so prisotnost vi- sokorizičnih HPV testirali s hibridizacijskim testom hc2. Po ponovnem testiranju s PCR je delež HPV negativnih rakov padel na 5,8 %. Adenokarcinom materničnega vratu je bil pogosteje HPV negativen v primerjavi s ploščatoceličnim rakom. Prav tako so bili HPV negativni raki materničnega vratu v njihovi raziskavi odkriti v bolj napredovalem FIGO stadiju z višjo stopnjo zasevanja v bezgavke in slabšim pre- živetjem brez ponovitve bolezni (10). Kljub temu, da je široko sprejeto, da je okužba s HPV nujen, vendar ne zadosten vzrok za nastanek materničnega vratu (1), so različne raziskovalne skupine poročale o 4–52 % pogostnosti HPV nega- tivnega raka materničnega vratu (11–13). Seveda je rezultate raziskav z velikim deležem HPV nega- tivnega raka materničnega vratu potrebno vzeti z rezervo, zaradi uporabe premalo občutljivih in ne- validiranih HPV testov. V preteklosti so kot možen vzrok negativnega HPV pri raku materničnega vratu opisali tudi napake pri histološki klasifikaciji in obravnavo raka endome- trija kot adenokarcinom materničnega vratu (10). Kot možno razlago so navajali tudi nizko vsebnost HPV DNA v posameznih redkih primerih raka ma- terničnega vratu (4) in delecije posameznih delov genoma HPV pri vključitvi v genom gostitelja (10). Kaj smo se naučili HPV negativni rak materničnega vratu je redka najdba, ki je sicer pogostejša v primerih adenokar- cinoma materničnega vratu. Podatki v literaturi gle- de povezave statusa HPV in preživetja se razlikujejo. Literatura 1. Carter JR, Ding Z, Rose BR. HPV infection and cer- vical disease: a review. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011; 51: 103–8. 2. Monsonego J. Global challenges of cervical cancer prevention. Eur J Gynaecol Oncol. 2000; 21(6): 533–9. 3. Li N, Franceschi S, Howell-Jones R, Snijders PJ, Clif- ford GM. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: varia- tion by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer 2011; 128: 927–35. 4. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, et al. Human papillo- mavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol 2010; 11: 1048–56. 5. Riou G, Favre M, Jeannel D, Bourhis J, Le Doussal V, Orth G. Association between poor prognosis in early-stage invasive cervical carcinomas and non- detection of HPV DNA. Lancet 1990; 335: 1171–4. 6. Higgins GD, Davy M, Roder D, Uzelin DM, Phillips GE, Burrell CJ. Increased age and mortality associated with cervical carcinomas negative for human Papil- lomavirus RNA. Lancet 1991; 338: 910–13. 7. Barreto CL, Martins DB, De Lima Filho JL, Magalhaes V. Detection of Human Papillomavirus in biopsies of patients with cervical cancer, and its association with prognosis. Arch Gynecol Obstet 2013; 288: 643–8. 8. Alos L, Moyano S, Nadal A, Alobid I, Blanch JL, Ayala E, et al. Human papillomaviruses are identified in a subgroup of sinonasal squamous cell carcinomas with favorable outcome. Cancer 2009; 115: 2701–9. 9. Alonso I, Felix A, Torne A, Fuste V, del Pino M, Castillo P , et al. Human papillomavirus as a favorable prog- nostic biomarker in squamous cell carcinomas of the vagina. Gynecol Oncol 2012;125:194–9. 10. Rodríguez-Carunchio L, Soveral I, Steenbergen RD, Torné A, Martinez S, Fusté P , et al. HPV-negative car- cinoma of the uterine cervix: a distinct type of cervi- cal cancer with poor prognosis. BJOG 2015; 122(1): 119-27. 11. Igidbashian S, Schettino MT, Boveri S, Barberis M, Sandri MT, Carinelli S, et al. Tissue genotyping of 37 in situ and invasive cervical cancer with a concomi- tant negative HC2 HPV DNA test. J Low Genit Tract Dis 2014; 18: 87–91. 12. Guan P , Howell-Jones R, Li N, Bruni L, de Sanjose S, Fran- ceschi S, et al. Human papillomavirus types in 115,789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervical in- fection to cancer. Int J Cancer 2012; 131: 2349–59. 13. Lai CH, Huang HJ, Hsueh S, Chao A, Lin CT, Huang SL, et al. Human papillomavirus genotype in cervical cancer: a population-based study. Int J Cancer 2007; 120: 1999–2006.