H Zdravniški vestnik
GLASILO SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA ZDRAV VESTN, LETNIK 64, JULIJ-AVGUST 1995, str. 387-472, Št. 7-8
ŠTEVILKA SPLOŠNE BOLNIŠNICE V MARIBORU
VSEBINA
UVODNIK
Kako sem doživljal Splošno bolnišnico Maribor med svojim službovanjem kot mlad zdravnik in pozneje (Nekaj utrinkov), E. Glaser	387
RAZISKOVALNI PRISPEVEK
Zapora arterije subklavije in kradežni sindrom: Kdaj operativna terapija?
Prikaz primerov, V. Flis, B. Mrda, G. Szalai, I. Agoston, J. Matela	393
STROKOVNI PRISPEVKI
Rekonstrukcija okvar po obsežnih ekscizijah intraoralnih karcinomov z otočnim kožno-mišičnim režnjem velike prsne mišice, B. Čizmarevič, A. Munda	399
Vranica pri bolnikih z analgetično nefropatijo, zdravljenih s kronično hemodializo,
R. Hojs	405
Hereditär na koproporfirija - prikaz primera in pregled literature,
R. Hojs, T. Hojs-Fabjan, A. Lobnik	409
Primerjava ultrahitrega in počasnega zamrzovanja mišjih zarodkov, B. Kovačič,
V.	Vlaisavljevič	413
Pomen nekaterih tumorskih markerjev v razlikovanju med benignimi in malignimi tumorji jajčnikov, I. Takač, B. Gorišek, D. Arko	419
Pridobljena cistična bolezen ledvic pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo,
R. Hojs	423
Imunoglobulini pri zdravljenju bolnikov s kronično idiopatično trombocitopenično purpuro, M. Glaser, P. Černelč	427
Stenoza v lateralnem recesusu ledvene hrbtenice, T.	Strojnik	429
Rekombinantni humani eritropoetin I, J.	Drinovec,	B Pečovnik-Balon	433
Rekombinantni humani eritropoetin n, Lastne izkušnje pri bolnikih na hemodializi,
B. Pečovnik-Balon, J. Drinovec	439
PREGLEDNI PRISPEVKI
Ugotavljanje bolezni orbite s pomočjo ultrazvoka,	D. Pahor	443
Evropski kodeks proti raku, P. Boyle, M.	Primic-Žakelj	447
RAZGLEDI
Medikohistorična rubrika	453
Strokovna srečanja	455
Delo SZD	456
Zdravniški vestnik pred 60 leti	459
Zdravniki v prostem času	459
Nove knjige	460
V tej številki so sodelovali	422
Oglasi	392, 398, 408, 418, 426, 463-472
Zdravniški vestnik
Glavni urednik/Editor-in-Chief:
J. Drinovec
Odgovorni urednik/Responsible Editor:
M.	Janko
Urednika/Editors:
M. Cevc, T. Žgur
Tehnični urednik/Technical Editor:
P. Dolenc
Uredniški svet/Editorial Council:
P. Kapš (predsednik/president), I. Švab (namestnik predsednika/ vice-president), M. Bartenjev, J. Bedernjak, F. Dolšek, J. Drinovec,
M. Janko, I. Kapelj, D. Klančič, V. Kostevc-Zorko, F. Košir, M. Kotnik, S. Levak-Fiozjan, V. Petrič, A. Planinšek, A. Prijatelj, S. Rakovec,
P. Rode, D. Rotar-Pavlič, B. Šalamun, Z. Turk, T. Vahtar,
F. Verovnik, G. Voga, B. Voljč
Uredniški odbor/Editoral Board:
L.	Andolšek-Jeras, V. Dolenc, D. Hadži, S. Herman, P. Kapš,
D. Keber, M. Kožuh, I. Krajnc, G. Lešničar, M. Likar, D. Pokorn, S. Primožič, M. Rode, Z. Rudolf, J. Trontelj, B. Žekš
Tajnica uredništva/Secretary of the Editorial Office:
K.	Jovanovič
Lektor za slovenščino/Reader for Slovenian:
T. Korošec
Lektor za angleščino/Reader for English:
J. Gubenšek
Naslov uredništva in uprave/
Address of the Editorial Office and Administration:
61000 Ljubljana, Komenskega 4, tel. (061) 317-868
Tekoči račun pri/Current Account with
LB 50101-678-48620
UDK 61+614.258(061.1)=863=20 CODEN: ZDVEEB ISSN 1318-0347
To revijo redno indeksirajo in/ali abstrahirajo:
Biological Abstracts, Biomedicina Slovenica,
BIOSIS, Medlars
Zdravniški vestnik izhaja praviloma vsak mesec.
Letna naročnina za člane SZD je vključena v članarino, ki znaša 6.400,00 SIT, za študente 1.600,00 SIT, za ustanove 48.000,00 SIT, za tujino 300 US S, posamezna številka stane 1.500,00 SIT.
To številko so financirali:
Ministrstvo za znanost in tehnologijo in Ministrstvo za zdravstvo, Zavod za zdravstveno zavarovanje R Slovenije in Splošna bolnišnica Maribor
-	Tisk Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d. d., Ljubljana - Naklada 4100 izvodov
The Journal appears regulary every month.
Yearly subscription for members of the Slovene Medical Society is included in the membership amounting to 6.400,00 SIT, for students 1.600,00 SIT, for institutions 48.000,00 SIT, for foreign countries 300 US $; single number costs 1.500,00 SIT.
The issue is subsidized by Ministry for Research and Technology, Ministry for Health and General Hospital Maribor
-	Printed by Tiskarna JOŽE MOŠKRIČ d. d., Ljubljana - Printed in 4100
copies
9 8 5 2 8
Uvodnik/Leading article
KAKO SEM DOŽIVLJAL SPLOŠNO BOLNIŠNICO MED SVOJIM SLUŽBOVANJEM KOT MLAD ZDRAVNIK IN POZNEJE (NEKAJ UTRINKOV)
Edvard Glaser
Neko soboto, ne tako dolgo tega, me je v dopoldanskih urah poklical glavni urednik Zdravniškega vestnika, g. prof. dr. Drinovec, in me zadolžil z zgornjim naslovom. V tako kratkem času ni bilo niti dovolj časa za pisanje same zgodovine mariborske bolnišnice, niti dovolj časa za odgovor na temo, ki je vse drugo kot hvaležna. Osebno gledanje je za pisca lahko silno objektivno, za nekoga, ki se s tem ne strinja, pa silno enostransko in neobjektivno. Kakorkoli že, poskušal bom gledati s svojimi očmi, čeprav tudi sedaj ne bom napisal vsega, kar bi rad.
Splošne bolnišnice v Mariboru se zelo dolgo spominjam, iz časov, ko sem leta 1939 obiskoval svojega starega očeta na internem oddelku. Še danes čutim v sebi nekaj izrednega, kar je zapustilo v meni globok vtis in me navdajalo s posebnim občutkom spoštovanja do vsega in vseh, ki so nosili bele ali podobne plašče in bivali v zgradbi, v kateri je bil vonj po etru. Poseben občutek in spoštovanje do bolnišnice me je navdajalo vse življenje in me nikoli ni zapustilo. Večkrat v življenju sem dejal, da sem srečen, ker smem službovati v tej bolnišnici. In to je globoka resnica glede na dejstva in možnosti, ki smo jih imeli v inozemstvu za brezbrižno življenje z zagotovljenim visokim materialnim in socialnim standardom. Ta moja odločitev me je pozneje v življenju drago stala. Iz tistega časa se spominjam visokih postelj v bolnišnici z velikimi napisnimi tablami nad vzglavjem, kjer so bili zapisani ime in priimek bolnika ter diagnoza, ob posteljah so bile visoke ormariće, v sobi pa več postelj.
Sam sem bil predan glasbi, saj sem že vodil orkester in zbore, ko me je zateklo leto 1945 in ko sem s kokošjo pod pazduho (kar je takrat skorajda pomenilo kravo) hodil od zdravnika do zdravnika, da bi le kakšen prišel k moji dragi bolni mami. Razočaran, ker zdravnika ni bilo, sem se odločil za študij medicine, saj nisem mogel verjeti, da nihče ni voljan pomagati bolnemu.
Študiral sem na medicinski fakulteti v Zagrebu, že kar v prvih dneh pa doživel prvo razočaranje, ko sem se po gledanju angleškega filma, ki je prikazoval obnovo spodnje čeljusti iz reber, znašel pred fakulteto na tleh, obkrožen z nekaj kolegi, ki so dejali, ko sem se zbudil, -Glaser, za tebe je medicina svršena«. Takih trenutkov v mojem študentskem življenju ni manjkalo, saj sem pri obvezni praksi v bolnišnici v Pakracu asistiral pri svoji prvi operaciji (strume), kjer sem se nenadoma zazibal in še zaslišal primarijevo »skini ga«. In vendar sem končal študij. Med počitnicami smo morali na obvezno delo na progi, jaz pa sem moral še posebej pismeno zaprositi, da so me sprejeli, četudi je bilo delo prostovoljno, hkrati pa strogo obvezno.
Po študiju sem se vrnil v Maribor in se prijavil na delo. Takratni referent za zdravstvo me je že takoj v začetku pozdravil s »kakšno ime pa je Glaser in Edvard«; pa sem mu dejal, da prihaja Glaser od francoskega »glacé« (kar seveda ni res), Edvard pa kot Kardelj. Nikakršnih plus točk nisem dobil niti zato, ker se je tudi moja žena imenovala Jaeger Edita. Takšen sprejem me je še posebej utrdil, da se s politiko ne bom nikoli ukvarjal. Zaobljubil sem se tudi, da si političnega kapitala iz preteklosti moje družine, ki je bila v določenih obdobjih tudi dopadljiva, ne bom tržil privilegijev, ki so bili takrat normalen pojav.
1. decembra leta 1952 sem nastopil namesto 24- celo 25-mesečni staž, mesec dni več, ker je bila tisti čas na ušesnem oddelku le ena zdravnica, zato sem moral podaljšati svoj staž. Dela v bolnišnici je bilo povsod izredno dosti, kolegi so se posebej trudili, da bi nas stažiste naučili čim več in čim hitreje, saj je bilo mnogo bolnikov, zdravnikov pa malo. Skorajda ni bilo dela in opravila, kate/ega se ne bi lotili, še posebej ker smo večkrat morali tudi 'na druge oddelke, če se je pokazala potreba. Na ta način smo pridobivali izredno dosti znanj in spretnosti, kar nam je v življenju pozneje še posebej koristilo.
Že takrat smo spoznavali, da so med nami ljudje, tudi kolegi, ki niso bili do vsakogar enako prijazni. Na te so nas opozarjali in nam svetovali, da se z njimi čim manj družimo, medtem ko je bil takratni direktor bolnišnice znana politična osebnost in borec, odličen človek in spoštovanja vreden kolega, ki smo ga izredno cenili in v njem videli človeka, ki zna in pušča živeti. Priliznjencev smo se izogibali.
Že samo po sebi pa je bilo neprijetno biti med takšnimi ljudmi, za katere smo šele po desetletjih spoznali, »da niso nikoli bili takšni«, kakršni so vendarle takrat bili.
Nekateri nezdravniški predpostavljeni so posebno skrbno črtili ljudi v belem. Brezpredmetne in številne seje so trajale večnost. Spreminjati že predvidene sklepe na sestankih je bilo iluzorno. To, kar je v življenju nekaterim uspevalo zelo lahko, smo si nekateri morali pridobivati s posebno pridnostjo. Primeroma sem z doktoratom moral položiti še strogi doktorski izpit, sicer pri mentorju - izredno dragemu, finemu in častitljivemu, visokemu strokovnjaku, dejansko gospodu, kakor sta to bila tudi oba ostala profesorja, eden je bil celo dekan. Vse to je v nasprotju s poznejšim obdobjem, pri reelekciji profesure, kjer sem naletel na dva (ali celo tri), za katere so mi pozneje nekateri dejali, da nista marala niti samega sebe, v svojem življenju pa sta doživela kot človeka popoln polom, skregana s svojo okolico in z vsakim. Kako že, da sta se v določenem trenutku, ko se jima je ponudila prilika, pokazala taka, kakor ju poznajo. Škoda za ljudi, ki so bili strokovnjaki, ki bi lahko ostali v zgodovini, da se tako povsem zgubijo in se predajajo svojim nekontroliranim strastem. No, prav tam pa se tudi razlikujemo. Nasproti sebi je eden ostal nekritičen tudi tedaj, ko se je pojavil z obrobnima prispevkoma, nestrokovnima, skorajda, kot mi je nekdo zatrdil, deviiranega karakterja, kar pa tudi nekaj pove. Tudi dandanes imaš ljudi, katere spoznaš, ko jim daš oblast, pa obvelja ona, daj mu oblast in videl boš, kdo je. Naslov in položaj ne odtehtata vedno duha.
Že ob samem nastopu službe 1. decembra 1952 sem bil v bolnišnici soočen z mnogimi zidarskimi deli, ki so bila zaradi okoliščin večkrat podobna krpanju, četudi usmerjena v to, da bi se stanje v bolnišnici izboljšalo. Bolnišnica je takrat sicer bila v enem samem zelenju, z lepimi nasadi prijetnega izgleda, med vrtovi s čebelnjakom. Pristop v bolnišnico je bil enostaven, saj je bila mimo nje speljana glavna Tržaška cesta, danes pa je treba dohod v dobro vidno bolnišnico iskati. Življenje v takratni bolnišnici je bilo drugačno, prijetnejše.
Bila je mala, zdravnikov je bilo malo, prav tako ostalega osebja, vsi smo se med seboj poznali. Vhod v bolnišnico je bil skorajda hermetično zaprt, saj si v njo lahko vstopil le skozi glavni vhod, kjer te je strogi vratar zavračal oz. zahteval ustrezne listine. Na •porti“,sprejemni ordinaciji pred vratarjem, je bil zdravnik, ki je v popoldanskem in nočnem času oskrboval tudi vse ostale oddelke bolnišnice razen internega, kirurgije in ginekološko-porodniški oddelek ter ocenjeval potrebo po hospitalizaciji in prek vpisne knjige napotil bolnika na ustrezni oddelek. Kolo je bilo za dežurnega zdravnika izredno zaželeno prevozno sredstvo, predvsem za hitrejšo pot do bolj oddaljenega otroškega oddelka. Neredko pa je zdravnik na porti moral tudi na kirurgijo za asistenco pri operacijah. Obvladovali smo tudi manjše operacije pri manjših poškodbah in marsikateri poseg na drugih oddelkih.To obdobje stažiranja je v meni utrdilo veselje, da sem, tudi že kot specialist, rad opravljal splošno ambulantno prakso. Skorajda vsi bolnišnični zdravniki smo takrat v splošni zdravniški praksi oskrbovali Maribor in okolico, pa tudi pozneje še, ko je bil osnovan Zdravstveni dom, kjer smo delali v ambulantah ali pa dežurali, zdaj v mestu, zdaj v okolici ali pa v bolnišnici. To nam ni bilo posebno težko, saj smo bili skorajda vsi idealisti, ki smo v bodočnosti pričakovali boljše čase. Sam se nisem niti zavedal, da mora to delo biti tudi plačano. Že kmalu mi je direktor naložil ustanovitev zdravstvene postaje v Zgornji Kungoti, kjer sem najprej izjemoma ordiniral v starem gradiču v nekdanji privatni ambulanti tamkajšnjega zbolelega zdravnika. Po izgradnji svoj čas porušene orožniške postaje sem se preselil v novo zdravstveno postajo, ki sem jo zelo dolgo vodil vsak drugi dan poleg redne službe v bolnišnici. Opravljal sem tudi obiske na domu, predvsem v nočnem času, v obmejnem pasu pod veliko nevarnostjo, opravljal sem tudi male kirurške posege, vodil porode, ekstrahiral zobne korenine ter vodil posvetovalnico za nosečnice in novorojenčke. Uporabljal sem lastno vozilo, ki je bilo prava redkost. Tam nisem bil samo »direktor", ampak tudi medicinska sestra, čistilka in še kaj. Kmalu za tem sem moral ustanoviti še novo zdravstveno postajo v Pernici, kjer sem vodil tudi kontracepcijsko ambulanto. Tu se je stanje počasi izboljševalo in sem imel sčasoma na voljo bolničarko oziroma medicinsko sestro. Ker sem tudi tukaj ordiniral le vsaki drugi dan, sem sestri v prostih dneh naložil obiskovati na domu vsaj otroke, tj. patronažno delo, ki je bilo takrat novost, pokazala pa se je potreba po takšnem delu, da so ga hodili gledat celo iz ZD Maribora. Podobno nalogo sem opravljal tudi v ZD Limbuš. Čez leto sem tako kakor še marsikateri mlajši zdravnik delal v skorajda vseh ambulantah v Mariboru in okolici, da za osebno življenje skorajda ni bilo časa. SBM je v mnogočem reševala takratna zdravstvena dogajanja.
V	bolnišnici smo se tu in tam našli na prostoru med infekcijskim oddelkom in patologijo na pravih »turnirjih« ping-ponga, ob dežju pa v kleti dermatološke stavbe. Pri dežurstvu na ginekološko-porodniškem oddelku smo občasno formirali tako imenovano »pulz ekipo«; ker le dva dežurna zdravnika nista mogla igrati taroka v štirih, sta dva še priskočila; »pulz ekipa« je bil vzdevek za to, ker so vsi štirje ob sprejemu porodnice ali bolnice hkrati pristopili: eden je vzel anamnezo, drugi izmeril tlak, tretji utrip, četrti pa opravil preiskavo. Pa tudi na internem oddelku, kjer je dežural le en sam zdravnik, smo se včasih znašli vsaj trije, da smo tudi tam odigrali kako igrico. To je bilo le nekaj svetlejših trenutkov v bolnišnici, ki so včasih po nekaj tednih ali mesecih za vselej izginili. Nekaj let pozneje so nekateri izvedeli tudi za določene obsojanja vredne dogodke kot posledice prezaposlenosti, ki so jih izkoriščali nekateri priviligirani »kolegi«, s čimer so izzvali v nekaterih družinah celo trajne posledice.
V	tem času smo morali pogosto predavati v okviru Rdečega križa, opravljati 20- in 80-urne tečaje prve pomoči, plačane le nekaterim, drugi za to še vedeli nismo. Zadolžili so me tudi za registracijo določenih društev, tako npr. društva za čuvanje okolja, kjer sem bil prvi ustanovni predsednik tega društva v Mariboru, pozneje podpredsednik izvršnega odbora in predsednik meseca čistoče mesta Maribora. Zadolžen sem bil tudi pri ustanovitvi NK Mari-
bora, pa za delo in predsednikovanje medikohistorične sekcije SZD, Znanstvenega društva za zgodovino zdravstvene kulture Slovenije, podružnice Maribor, pa društvo za boj proti raku, v boju proti aidsu in drugo, predsedovanje transfuziološki sekciji SZD. Dejavnosti nikoli niso bile plačane.
Leto 1961 je pomenilo v naši bolnišnici velik preobrat, ko so se dokopali do novih predstav glede razvoja in širitve bolnišnice. Imenovan sem bil za predsednika Sklada za izgradnjo Splošne bolnišnice Maribor, kjer smo zbirali sredstva za bolnišnico s koncerti, izdajo voščilnic z motivi Maribora, z denarnimi nakazili, dedovanji itd., celih trideset let, vse do lanskega leta. Od tega časa naprej se začenja v mariborski bolnišnici era izgradnje, obdobje, ko se je več kot 30 let samo gradilo. Prihajalo je do zapor cest, prehodov in do ropota, ki so ga pri gradnji podzemnih hodnikov čutili predvsem težki operiranci. Bilo je mnogo rušitev, preseljevanj oddelkov in odsekov, novogradenj, dograjevanj ali pa sanacij in modernizacij določenih objektov ali oddelkov. Nekateri, ki so bili navezani na Maribor, so bili prizadeti zaradi rušitve številnih objektov (tudi izven bolnišnice). Zaščite zgodovinskih objektov skoraj ni bilo, saj so mnogi ravnali po željah drugih. Svoječasno nas je prizadela rušitev lepega križnega hodnika, ki bi ga marsikje na zahodu bili in še kako veseli in ga znali vgraditi v moderno bolnišnico, pa poznejša delna in nato popolna rušitev Prosenjakove hiše, z dvoriščem z arkadami, iz katerih so že prej odstranili zelo lepa okna. Zabolela nas je novogradnja ceste vzhodno od bolnišnice med bolnišnico in kaznilnico zaradi gradnje novega mostu. Čez noč smo bili predani izpušnim plinom in ropotu, saj je šlo za prvo dobro cesto skozi Maribor, kjer so mnogi vozniki preizkušali v svoja vozila vgrajene konjske moči. Prostorni vhod v bolnišnico je zamenjal novi z Ljubljanske ulice, ki je bil v začetku podoben pravi poljski stezi. Z gradnjo stanovanjskih blokov s trgovskimi lokali na Ljubljanski cesti 1-3 in 7-9 se je bolnišnica ogradila in bila povsem potisnjena v ozadje, in kar zadeva dostop, v izolacijo. S poznejšimi, za Maribor kar značilnimi preusmeritvami prometa, je bolnišnica postala težko dostopna. Proti gradnji obeh blokov sem svojčas naslovil direktorju dopis za pomislek, saj bi lepi prostor lahko rabil bolnišnici za svoje gradnje, predvsem za gradnjo morebitnega bloka za specialistične ordinacije ali eno od pozneje zgrajenih oddelkov, s čimer bi odpadla sedanja gneča ljudi in pločevine v bolnišnici. Sicer je v zadnjem nadstropju bloka na Ljubljanski cesti 7-9 našel svoj domicil administrativni del bolnišnične uprave, v pritličju pa oddelek za investicije, ki se je pozneje preselil na Trg revolucije v hišo dr. Stamola, pozneje pa v notrajnost bolnišnice poleg radio-izotopnega laboratorija. V že omenjenem bloku bi morala dobiti svoje prostore tudi bolnišnična lekarna v sklopu z lekarno na Trgu revolucije, kar pa v tej obliki ni bilo realizirano. Maribor je z obema zgradbama in opuščanjem vhoda v bolnišnico skozi Prosenjakovo hišo popolnoma spremenil sliko v tem mestnem predelu.
Veliki zalogaj za bolnišnico je bila gradnja kirurške stolpnice, ki bi prvotno morala služiti internemu oddelku, dermatologiji, nevrologiji in laboratorijski službi, vendar je bila kasneje preusmerjena kirurgiji. Gradnja je zaradi pomanjkanja sredstev kmalu zastala, nastal je »skelet« in le Sklad za izgradnjo Splošne bolnišnice v Mariboru je tu pa tam reševal določene situacije, predvsem na poti pripravljalnih del za nadaljnjo gradnjo. Številni oddelki so se zaradi prostorskih težav naravnost stiskali, predvsem Oddelek za laboratorijsko službo, pa oddelek za transfuziologijo in imunohemato-logijo, interni oddelek in kar po vrsti skorajda vsi ostali.
Naval bolnikov v bolnišnico se je bliskovito večal, vse več jih je prihajalo mimo ali pa prek osnovne zdravstvene službe naravnost k specialistom v bolnišnico. Svoj čas so bile specialistične ambulante na bivši polikliniki nasproti sodišču, vendar jih je bolnišnica vse bolj preseljevala v svoj krog.
Bolnišnici so pripadali še trije dislocirani oddelki, namreč otroški oddelek onstran Drave, pljučni oddelek na Pohorju in psihiatrija na Pohorskem dvoru.
Z zadovoljstvom smo registrirali nova znanja in spretnosti, ki so jih osvojili nekateri zdravniki specialisti po vzoru zahodnih medi-
cinskih učnih centrov. Bolnišnica je hitro in pravilno ocenila vrednost znanja in je svojim zdravnikom priskrbela 25 viz za prehode čez državno mejo, kjer smo lahko sledili tamkajšnjim dogajanjem, bili vedno dobrodošli sosedje, predvsem na graški univerzi, od koder smo prinašali marsikaj novega. Tudi kongrese smo lahko obiskovali, posebej v dobi direktorovanja domačina s širokim pogledom in s pozneje potrjeno daljnovidnostjo. V tistem času so se nekateri tudi pošalili s tem, ko so, namesto da bi dejali, da gredo v sosednje mesto na strokovni sestanek, rekli, da gredo k »profesorju Kastnerju«. V to dobo spadajo marsikatere novosti in spoznanja, kakor dogodek, ko je v kopališču žuželka zbodla kolego-vidnega strokovnjaka, ki so ga pripeljali s težko alergično reakcijo v bolnišnico, kjer so mu nudili potrebno pomoč, čez nekaj časa pa je dobil hepatitis. Vse do takrat so povsod, razen na oddelku za transfuziologijo in imunohematologijo, kuhali brizgalke kot hrenovke. To je bil trenutek, ko smo posegli v dogajanja in direktorju priporočali sterilizacijo brizgalk na način, ki smo ga mi izvajali že dalj časa. To je pozneje sprejel tudi Zdravstveni dom, ki smo mu izurili njegovo osebje. V to dobo sodi tudi uvedba uporabe manitola in mnogih raztopin za intravenozno uporabo, predvsem v zdravljenju jetrnih bolezni in umetne prehrane, ki jih je vodil naš oddelek. Med te novosti štejemo tudi uporabo astronavtske hrane ipd. Naša bolnišnica je bliskovito reagirala na številna spoznanja in novosti, ki so jih uporabljali v svetu, jih uspešno prenašala v svoje operacijske in bolniške sobe, laboratorije, lekarno in kuhinjo.
Od zdavnaj so se s pridom posluževali komponentne terapije v hemoterapiji, ki je pri mnogih šele mnogo let pozneje postala sestavni del njihove terapije. Mnogih testov in postopkov so se pozneje posluževali tudi drugod po bivši Jugoslaviji, kar je Maribor kmalu uvrščalo med čislane medicinske centre. V Mariboru je bila opravljena prva intrauterina fetalna transfuzija, separacija celic za terapijo in v terapiji s separatorjem, zato ni čudno, da so mnogi naši kolegi z uspehom nastopali na kongresih v inozemstvu ali pa celo kot predavatelji tudi na področjih, o katerih se je šele začelo svitati. Z veseljem smo sprejemali novo, največkrat v pretesnih delovnih prostorih, večkrat pa smo bili grozno prizadeti zaradi prevelike svobode tistih, ki o medicini ne bi smeli odločati in so se vendarle spuščali v vse, tudi ko njihova strokovnost ni bila dorasla zahtevani ravni. Maribor nekaterim ni bila le popkovnica za dobro delovno mesto in življenje, kjer so bili vplivni, a jim je bil Maribor daleč od srca.
Z mariborsko medicino je bila ozko povezana tudi zagrebška, ki je v tem času kazala izredno razumevanje za prave kolegialne strokovne stike. Le počasi smo si utirali pot tudi do Ljubljane, ki je bila za nas vedno mesto, s katerim smo si želeli ozke stike. Vendar smo bili prav Mariborčani tisti, ki smo v časih, ko so republiški politični krogi, kakor v takratnih sosednjih republikah, tudi v Sloveniji podpirali nastanek še ene medicinske fakultete, tako možnost odklonili: prizadevali smo si le za učno bolnišnico. To zgodovinsko dejstvo izhaja iz spoznanja, da Slovenija ne potrebuje poleg Ljubljane še ene medicinske fakultete. Tudi v Mariboru smo naleteli na nerazumevanje pri posameznikih, ki pa so odločali o pridobitju učne bolnišnice.
Po nekaj letih se je izgradnja skeleta kirurške stolpnice vendarle nadaljevala in tudi dokončala. Lotili smo se izgradnje ostalega, najdražjega prizidka, ki smo ga pozneje na žalost morali tudi poimenovati »skelet II«, saj je tudi ta čakal na svoje dokončanje. Spominjam se hudih naporov, ko so naši uslužbenci morali obvladovati razdalje s prevažanjem bolnikov zaradi posegov ali diagnostike še na stare lokacije.
Število uslužbencev se je hitro večalo in v bolnišnici se je pojavilo vse več do takrat neznanih obrazov, ki smo jih prepoznali le po tem, da so hodili z nezapetimi plašči. Svoj čas smo se vsi poznali med seboj, novi nameščenci (vsaj zdravniki) so bili predstavljeni, danes veš le, da je kdo v bolnišnici v službi (nosi uniformo), poznamo pa se ne. Ljudje so vse bolj spoznavali, da za svoje delo zdaleč niso dovolj plačani. Preživeli smo tudi dobo, ko so bili veljaki, ki so soodločali o naših plačah, kot bolniki v bolnišnici
vedno obravnavani posebej, hospitalizirani so bili v bolniških sobah na drugem oddelku, kjer so bile razmere še dokaj ugodne, kar pa je bilo povsem napačno - tudi oni bi morali spoznati stisko in okoliščine, v katerih smo živeli. Naše mame so bile zaradi protekcije hospitalizirane v sobah, ki so bile le za eno posteljo manjše.
Izgradnja bolnišnice je morala naprej. Mnogi smo se zelo trudili, prepričevali ljudi za odločanje za samoprispevke. Doživljali smo celo, da so bili domačini včasih proti samoprispevkom, diskutanti v drugih jezikih pa so izgradnjo bolnišnice zagovarjali. Da, preživljali smo včasih čudne čase. Mnoge je bolelo, ko so določene sanirane zgradbe prepuščali drugim uporabnikom ali pa jih podrli. Preseljevanje oddelkov se je odvijalo skoraj vse leto, zdaj sem, zdaj tja, ob vsem tem bolniki večkrat le niso imeli na voljo več kakor eno ali dve stranišči, zdravniki ne svojih sob, za diagnostiko se je odprlo nekaj prostorov šele po izselitvi kirurškega oddelka, ki so ga sedaj prav pred kratkim porušili. Zgradili pa smo novi otroški oddelek, novo porodnišnico, MF II z lekarno, oddelkom za transfuziologijo in imunohematologijo, centralni laboratorij, kirurške ambulante in fiziatrijo z medicinsko rehabilitacijo, sanirali ginekološki oddelek, restavrirali tudi druge oddelke, ki pa že zopet čakajo na sanacijo, ki je dejansko potrebna. Mnogi so tarnali nad tem in onim, nad kakovostjo, opremo itd. Svoje bo pokazala prihodnost, vemo pa tudi, da smo se mnogokrat morali prilagajati zahtevam in odločitvam od zunaj in da smo se v bolnišnici morali zadovoljevati s tem, kar smo dobili. Mnogi se sprašujejo, ali bodo nekateri novi objekti vzdržali toliko, kot so stari. To vprašanje je treba postaviti vsem, ki so gradili.
Delo bolnišnice ni bilo usmerjeno samo v novogradnje, ampak tudi v vzdrževanje vsega tega, kar tudi obrobno sodi v funkcioniranje tako velike ustanove, kot je naša bolnišnica. Gre za pralnico, telefonijo, sterilizacijo, ogrevanje, kanalizacijo itd., vzdrževanje aparatur, servise enih in drugih vrst. Pri tem smo včasih doživljali prava čuda, saj se je po tako imenovani samoupravni poti lahko vsakdo vtikal v vse in odgovornim ni bilo vedno lahko. Zapažali pa smo tudi, da so tisti, ki so bili najbolj glasni, dosegli največ. Žal smo bili v tej dobi priče tudi iztirjenim dogajanjem, ko so se tudi visoko šolani posluževali političnih prijemov za onemogočanje človeka (iz nevoščljivosti in kratkovidnosti), tudi ob uporabi dekadentnih citatov sedaj propadlega politika. In ko isti tudi dandanes kažejo podobne značajske motnje, ne da bi mislili na bodočnost, jih je le obžalovati.
Mimogrede še mali povratek v tisto dobo po specializaciji. Svoj čas sem bil administrativno odrejen v svojo sedanjo stroko, čeprav so me želeli med ginekologe oziroma kirurge. Po smrti moje šefinje pa so hoteli za predstojnika postaviti kolega z drugo specializacijo, ker mi je pač takrat manjkal določen pogoj. Prisilna mobilizacija me je zasledovala vse življenje, enoumje mi je bilo vedno tuje, zapostavljanje od dogajanj mi je bila stalna spremljevalka, na katero sem se moral kaj hitro privaditi. Res je, siva mozgovina ni vedno gospodar nad geni, zato zaznamovani ostanejo zaznamovani naprej, ker pa smo različni, se eni zavedamo, da je življenje kratko, drugi ne.
Bolnišnica je bila vedno moj drugi dom, kjer sem vedno delal od jutra do pozno zvečer, največkrat hote brez hrane in pitja, kar ni bilo najbolje. Po smrti mojega dragega očeta in moje preljube mame si še hudo danes očitam, da sem bil premalo z njima. Vsakdanji obisk njunega groba ob vsakem dnevnem času tega ne odtehta.
Med lepe spomine na bolnišnico sodi tudi čas dežurstva na kirurgiji, kjer sva s kolegom dežurala vsak drugi dan izmenoma in ko je starejši kolega, ki pa je bil prav tako na oddelku le nekaj mesecev več, vendar je že bil specializant, dejal, da je táko razporejanje potrebno, češ kdaj se bova lahko kaj naučila, če ne med dežurstvom. S to trditvijo je vztrajal le tako dolgo, da so začeli dežurstva plačevati, od takrat naprej pa sva dežurala le enkrat na teden, »da se ne bi uničila«. Sem sodi tudi srčkan dogodek, ki smo ga doživeli med dežurstvom. Nekje v okolici Maribora je v prostoru, kjer so ličkali, eksplodirala bomba. Po sprejetju sporočila
o več ponesrečenih nas je takratni nadzorni dežurni zdravnik, velik kirurg in odličen organizator, razporedil tako: »Ti se greš prat, ti greš na sprejem, jaz pa grem avto prat.« In vse je potekalo v najboljšem redu.
V posebno veselje mi je bilo delo v splošni ambulanti, ki sem jo svoj čas že opravljal tudi v bolnišnici in v kateri sem po določenem času zopet delal. Posebej me je veselilo, ker sem poznal vsa delovna mesta v bolnišnici, vedel, s čim in kako so ljudje pri delu obremenjeni, zato sem lahko usmerjal preiskave ter jih združeval z dodatnimi preventivnimi preiskavami in ustrezno terapijo. Zdi se, da dobrega odnosa do ljudi določeni le niso želeli. Po ambulanti mi je stregel visoki nezdravstveni uslužbenec, saj očitno ni maral, da vendarle kaj teče v redu. Z izgubo ambulante sem bil zelo hudo prizadet, bil sem namreč rad zdravnik.
Spominjam se tudi na svoječasno zdravniško jedilnico, ki je bila majhna, vendar izredno primerna za »konzilije« med večerjo v primerih, pri katerih smo želeli mnenje starejših izkušenejših kolegov. Po ukinitvi te jedilnice je bilo tega vsega konec.
Hudo nas je prizadela tudi ukinitev latinščine na srednjih šolah, posledice so marsikje in marsikdaj vidne še dandanes. Žal mi je bilo, da Ljubljana ni znala izkoriščati umskih sposobnosti svojih kolegov iz Maribora, pa tudi ne njihovih spretnih rok ter mozgo-vino mariborskih kolegov, bojazen morebitne konkurence nikoli ni obstajala in je smešen razlog za prebivalce Slovenije, komaj za predmestje večjega evropskega ali pa svetovnega mesta.
Veselil sem se, ko je tudi prva strežnica v naši bolnišnici dobila ficka, kakor sem se veselil vsakega dosežka slehernega posameznika, uslužbenca naše bolnišnice. Hudo je bilo spoznanje, da je mnogim lažje biti hlapec kot gospod. Hlapec je namreč bil tisti, ki je hotel postati gospod ali gospa, pa v tem ni uspel (-a), zato je presodil, da se je laže hlapčevsko predajati svojim deviiranim nagonom, strastem, spoznanjem lastnega neznanja, kar pa je lahko dosegel s silo (močjo), ki mu jo je dajala trenutno dosežena pozicija za uporabo in uveljavljanje. Tako lahko nastane »demokratično« vodena strahovlada tudi v zdravstvu. Ni dober »incest« (sokrvje), tudi z nameščanjem čim večjega števila sodelavcev iz lastnega okoliša, ki se slej ko prej kaznuje. Spominjam se tudi časov prehoda plačanih krvodajalcev k brezplačnim. To je bila trnova pot, ki se po toliko letih zopet pojavlja, ko ponovno zahajam med darovalce krvi, k njihovim predstojnikom in jih prepričujem, da le kri lahko rešuje življenja tistim, ki so krvi potrebni. Darovalci krvi so v prvih letih dobivali tako imenovane R karte za hrano. Ker je tudi primanjkovalo denarja, je bil prehod od plačanih krvodajalcev na neplačane izredno tvegan. In vendar smo pridobili toliko darovalcev krvi, da v Mariboru vsa leta nihče ni umrl zaradi pomanjkanja še tako redke krvne skupine. Na teren smo odhajali ob četrtkih, sobotah in nedeljah z rentgenom, ne da bi se zavedali, da bi za to delo morali biti tudi plačani. Že zaradi rentgenskih pregledov je bil naval ljudi velik, saj smo v tem času (pa še dandanes) opravljali veliko preventivno delo. Takrat še slutil nisem posledic, ki so se pojavile kar čez noč in zapustile na meni in potomcu trajno okvaro.
Bolnišnica je postala velika, sodobna, v svetu upoštevana. Škoda je le, da je tako izredno stisnjena, škoda je, da nismo izkoristili lokacij, ki so nam še bile na voljo. Atraktivna je bila ona izpod Kalvarije ali pa pod Pohorjem pri psihiatriji oziroma sedaj na območju bivše kasarne nasproti bolnišnice, kjer bi lahko bili izgradili bazo za učno bolnišnico, lahko pa bi tudi na določenih oddelkih, njihovi velikosti primerno, uredili eno ali dve sobi, ki bi bili klinični, kjer bi terapevti opravljali diagnostiko in posege na ravni klinike. Tako ne bi bil vsak, ki prihaja v bolnišnico, hospitaliziran na kliniki, ampak v Splošni bolnišnici. V kliničnih sobah bi bila medicina dejansko klinična, s čimer bi pocenili sedanje zdravljenje.
Znanstveno-raziskovalno delo ne dosega vedno želenih ravni, čeprav so se mnogi naši znanstveniki v svetu uveljavili, predvsem zaradi pomanjkanja razgledanosti nekaterih, ker jim le manjka pregled, kaj vse je že storjenega. To pa lahko bazira že v osnovni
šoli, pri zaključnih izpitih bodočih maturantov, ki se pripravljajo na t. i. znanstvene naloge, ki to še zdaleč niso, in s tem zavajajo že mlade in nakažejo nepravilno pot. Morda bi taka dela morali imenovati skromneje.
Na nekaterih oddelkih je treba uvesti več discipline. Dobra praksa pri razpisu vodilnih delovnih mest je, da se zahteva program za delo, ki bi moral zagotavljati dovolj progresivnosti, strokovnega razvoja in reda. Bojazen pred predpostavljenim ni nikakršna strokovna rešitev. Uvesti je treba šefovske vizite tam, kjer jih še ni, kjer se mora čutiti vpliv in vodstvenost visokošolskega učitelja. Ni napak moj svoječasni predlog, da mora tudi visokošolski učitelj, preden zasede katedro, nekaj let voditi izvenklinični oddelek, kar prakticira tudi zahod. Potrebno je priti zopet do spoznanja, kdo je kdo, kar velja za vse poklice.
Pogoji dela v naši bolnišnici so iz leta v leto boljši in prav v zadnjih dveh, treh, štirih letih smo opazili veliko novega, humanejšega, elegantnejšega, sodobnega, številne nove prijeme, ki smo si jih že desetletja želeli. Prijazna bolnišnica mora biti zares prijazna. Mariborska bolnišnica postaja zadnja leta res prijaznejša bolnišnica.
V toliko letih službovanja smo doživljali mnogo lepega in hudega. In vendar ocenjujem preteklost, prebito v mariborski bolnišnici, kot plodno. Veliko je bilo storjenega za bolnike in mnogo za prihodnost. Bolnišnica je moderna, na dobri strokovni in organizacijski ravni, saj jo tako ocenjujejo tudi številni gostje, ki prihajajo iz inozemstva. Kljub temu je tudi v Mariboru zamujena priložnost, da bi namesto ene ustanovili dve bolnišnici, ki bi bili obvladljivi, saj bi lahko vsaka sprejemala bolnike vsak drugi dan, kar bi jima prinašalo vsaj en miren dan, pa tudi zdrava konkurenca med njima ne bi bila odveč.
Ko dandanes zrem v preteklost, se mi zdi, da se je vse odigralo v enem samem dnevu, tako blizu sta si začetek in konec, realnost in sanje.
Prof. dr. sci. prim. dr. Edvard Glaser je bil rojen 5- 2. 1922 v Mariboru, kjer je obiskoval osnovno in srednjo šolo. 31. 10. 1952 je promoviral na medicinski fakulteti v Zagrebu. Po 25-mesečnem stažu je bil poslan na »transfuzijsko postajo«, od leta 1962 je šef, leta 1964 je v Beogradu postal prvi specialist transfuziolog v Sloveniji. Dne 15- 6. 1966 je postal primarij. Strogi doktorski izpit je opravil 16. 6., doktorat znanosti pa 23. 6. 1976 v Ljubljani s temo Preučevanje razširjenosti hepatitis B antigena in podtipov v zaprtih in polzaprtih kolektivih (1975) pri prof. dr. Žargiju, prof. dr. Likarju in prof. dr. Satlerju. 31. 7. 1977 je postal docent iz imuno-hematologije, nato pa profesor. Leta 1990 se je oddelek za transfuziologijo in imunohematologijo preselil v nove, sedanje sodobno zasnovane, urejene in opremljene prostore.
Strokovno se je usposabljal v številnih centrih Evrope in Amerike, aktivno je sodeloval kot predavatelj v mnogih centrih in kongresih po svetu. Napisal je nad 250 člankov in razprav. Je osebni prijatelj številnih svetovno znanih znanstvenikov, iznajditeljev in raziskovalcev.
Številne preiskave (HBsAg, anti HCV, anti HIV idr.) in storitve (separacija celic s separatorjem, uvedel koagulacijsko dejavnost, idr.) so našle svojo pot po bivši Jugoslaviji iz Maribora, kjer je bila izvedena tudi prva intrauterina fetalna transfuzija, proučeval je delovanje interferona v terapiji
proti hepatitisu B itd. Od tod so ponesli tudi številne novosti iz transfuziologije in imunohematologije po večletnih tradicionalnih seminarjih iz serodiagnostike. Sicer pa je organiziral in vodil številne seminarje in mednarodne simpozije. Poleg strokovnih tem se je kot predavatelj in pisec vehementno posvečal čuvanju okolja, zavarovanju vodooskrbnega dravskega polja (kjer ni uspel, saj so se vendarle kljub protestom izrekli za pokopališče na tem območju). Nad 40 let aktivno sodeluje pri pro-svetljevanju šolarjev in prebivalstva idr. (predavanja, TV, radio) s področja imunohematologije, krvodajalstva, hepatitisov, aidsa, raka, narkomanije, alkoholizma, čuvanja okolja, spolnih bolezni, problematike Rh itd. Osnoval in odprl je Zdravstveno postajo Zg. Kungota in Pernica, vodil ZP Limbuš, posvetovalnice za nosečnice, kontracepcijo, ambulante za novorojenčke itd., ambulanto v Splošni bolnišnici Maribor (SBM) in mnoge druge, opravljal obiske na domu in okoliško dežurno službo. Ob potresu v Črni gori je vodil kirurško ekipo SBM. Je soavtor knjig Mikroanalize fetalne krvi in Perinatalne medicine, avtor Separacije krvnih komponent za
in v terapiji, Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim-Paracelsusa idr.
Organiziral in vodil je tudi mednarodni simpozij ob 500-letnici smrti Andreja Perlacha in ob 500-letnici Paracelsusa. Je častni član SZD in Društva hematologov in transfuziologov Jugoslavije, kot predsednik tega društva je organiziral V. kongres transfuziologov in hematologov Jugoslavije z mednarodno udeležbo v Mariboru od 24. do 26. 9. 1986. Je predsednik Transfuziološke sekcije SZD, Medikohistorične sekcije SZD, Znanstvenega društva za zgodovino zdravstvene kulture Slovenije podr. Maribor, regionalnega društva za boj proti raku, bil je ustanovni predsednik društva za čuvanje okolja, predsednik meseca čistoče v Mariboru, 30 let predsednik Sklada oz. Odbora za zbiranje sredstev za izgradnjo SBM. Je član Nemškega združenja transfuziologov in internacionalnega društva forenzične hemo-genetike idr. Pred leti je tudi njega prof. dr. J. Milčinski, med še nekaterimi, v slovenskem tedniku navedel kot možnega kandidata za akademika SAZU.
■ mu®
Lamisil
Terbinafin
ZDRAVLJENJE GLIVIČNIH INFEKCIJ NOHTOV, KOŽE IN LASIŠČA
Širok spekter delovanja1:
DERMATOFITI	MIC )ig/ml
Trychophyton mentagrophytes	0,001-0,01
Trychophyton rubrum	0,001-0,01
T rychophyton verrucosum	0,0015-0,006
Epidermophyton floccosum	0,001-<0,06
Microsporum canis	0,005-0,01
Microsporum gypseum	0,005-0,01
Microsporum persicolor	0,002-0,003
PATOGENE KVASOVKE	
Candida albicans (micelijska oblika)	0,098-0,78
Candida parapsilosis	0,1-3,13
Cryptococcus neoformans	0,25-2,0
Pityrosporum spp.	0,2-0,8
FILAMENTOZNE GLIVE	
Aspergillus spp.	0,005-5,0
Aspergillus flavus	0,01-0,5
Aspergillus fumigatus	0,02-5,0
Aspergillus niger	0,005-0,5
Aspergillus terreus	0,05-5,0
Acremonium spp.	1 >0-4,0
Curvularia fallax	0,25-0,5
Hendersonula toruloidea	1,0-4,0
Lasiodiplodia theobromae	0,25-0,5
Scopulariopsis brevicalis	0,5-8,8
Scytalidium hyalinutn	1,0-4,0
DIMORFNE GLIVE	
Blastomyces dermatitidis	<0,05-0,39
Histoplasma capsulatum	<0,05-0,2
Sporothrix schenckii	<0,05-2,0
PLESNI	
Phaeohyphomycosis complex	<0,06-0,5
(Exophiala jeansselmei, Wangiella dermatitidis,	
Cladosporium bantianum)	
Chromoblastomycosis complex	<0,06-2,0
(Fonseceae pedrosoi, Phialophora verrucosa)	
MIC - določene in vitro v predkliničnih študijah
Za dermatofite velja:
minimalna inhibitoma koncentracija = minimalna letalna koncentracija2
Literatura: 1. Schuster I et al. Preclinical characteristics of allylamines - Chichester: Ellis Horwood, 1988; 449-70.
2. Elewski BE. Mechanisms of action of systemic antifungal agents. J Am Acad Dermatol, 1993; 28 (Suppl 5): 28S-34S.
Podrobne informacije in literatura so na voljo pri
SANDOZ PHARMA Ltd, Predstavništvo v Sloveniji, Dunajska 107, 61 113 Ljubljana. Telefon: (061 ) 168 14 22; faks: 34 00 96.
Research article/Raziskovalni prispevek
SUBCLAVIAN OBLITERATION AND STEAL SYNDROME: WHEN TO OPERATE? CASE REPORTS
ZAPORA ARTERIJE SUBKLAVIJE IN KRADEŽNI SINDROM: KDAJ OPERATIVNA TERAPIJA?
PRIKAZ PRIMEROV
Vojko Flis1, Božidar Mrda1, Gabor Szalai2, Ildiko Agoston2, Jože Matela3
1 Oddelek za žilno kirurgijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor 2 Študenta četrtega letnika Semmeiweisove medicinske fakultete v Budimpešti 3 Oddelek za radiologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Arrived 1994-10-29, accepted 1995-04-14; ZDRAV VESTN 1995; 64: 393-7
Key words: subclavian artery; obliteration; steal phenomenon; steal syndrome; surgical therapy
Abstract - Background. Significant stenosis or obliteration of the central part of subclavian artery may produce a subclavian steal phenomenon, in which a retrogradeflow in the vertebral artery to the post occlusive subclavian artery is demonstrable by angiography or Doppler sonography.
Methods. However, the majority of patients with subclavian steal phenomenon may be asymptomatic, without major clinical signs of steal syndrome. Therefore, the risk and the benefits of surgical treatment must be very carefully weighed against medical therapy or even no therapy. This means that even among patients with subclavian steal syndrome only a small proportion will benefit from surgical therapy. To illustrate the clinical decision-making process for the patients with obliteration of the central part of subclavian artery three patients with subclavian steal phenomenon are presented.
Introduction
Stenosed or occluded changes in the area of the branching of the supraaortic arterial tree are found in 3-4% of all patients with arterial blood circulation problems (1). Symptoms can be cerebral or brachial, depending on location of changes and formation of collateral runs. Obliteration or significant stenosis of the first part of subclavian artery (Fig. 1) may produce a subclavian steal phenomenon in which retrograde flow in the vertebral artery to the postocclusive subclavian artery is demonstrable by angiography (2) or Doppler sonography (3). The majority of patients with subclavian steal phenomenon may be asymptomatic, without any clinical signs of steal syndrome. Some of them may have clinical signs of basilar artery insufficiency. This term was first employed by Denny and Brown 1953, while Fisher named the clinical picture as the subclavian steal syndrome and gave his classical definition in 1961 (4). The classic symptom complex associated with subclavian steal syndrome was believed to include vertigo or presyncope, or both, following upper extremity exercise on the side of the subclavian artery occlusion. Nowadays, the clinical picture described is included into broad entity of vertebrobasilar insufficiency (5). The classic symptom complex is extremely rare and the majority of patients have transient nonhemispheric symptoms, such as dizziness, which may be considered a pointer
Ključne besede: arterija subklavija; zapora; kradežni pojav; kradežni sindrom; operativna terapija
Results and conclusions. In the first patient, the vertebrobasilar symptoms presented genuine hazard to him. He was successfully operated. In the secondpatient, the vertebrobasilar symptoms were manifested as disabling arm claudication. He was successfully operated, too. Both patients have been asymptomatic after surgery. In the thirdpatient, the subclavian stealphenomenon was detected during diagnostic procedures mode because of absence of pulse on her right hand. As she experienced only slight discomfort in her right hand during the exercise, surgery was not recommended. After four years offollow-up, her clinical situation is stable.
to cerebral insufficiency, but they are not specific enough to be classified as vertebrobasilar insufficiency. Even careful questioning and examination by a neurologist often does not result in clear diagnosis.
Conflicting data exist in the experimental and human observations regarding the pathophysiology of the occlusive disease of aortic branches and vertebral arteries (5, 6). Does the brachiocephalic steal phenomenon have any clinical significance? Does it increase the risk of cerebral stroke? When the diagnosis is made, there may be a case for surgery to relieve symptoms, although controlled clinical trials to justify this and compare it to medical treatment are conspicuously absent (5, 7). To illustrate the clinical decision making process, we shall present three patients with subclavian steal syndrome.
Case 1
A 70-year old patient was referred to our hospital from another institution, where subclavian steal phenomenon was established by angiosonogra-phy. The physical examination revealed a difference between the blood pressure in his left and right arms (right side: 185/90 mmHg; left side: 120/80 mmHg). Radial and ulnar pulses on the affected side were absents. No neurological disturbances were found. He complained about lightheadedness, dizziness and vertigo. His symptoms were considered to be mild as they could not be directly connected to his physical activities. He
vertebral artery	clavicle
Fig. 1. Schematic presentation of the four parts of left subclavian artery as a base for understanding steal phenomenon and as a base for the surgical therapy: I. centralpart of the subclavian artery as far as the branching off of the internal mammary artery; II. region of the vertebral artery; III. supraclavicular part; IV. retro-clavicular part.
Fig. 2. Angiography showing a classical steal phenomenon. The central part of right subclavian artery is obliterated. The arrow is denoting the right vertebral artery stealing the blood from cerebral circulation and leading it to the right subclavian artery. However, the patient was without serious clinical symptoms.
experienced only moderate pain in the left arm during exercise. During his first visit he was not recommended to undergo surgery. However, after three months the patient came back claiming that his problems were getting worse. During exercise he experienced constant dizziness, vertigo and light-headedness. He could not walk safely any more. His symptoms restricted him in his everyday activities and he was becoming dangerous to himself and his family (his walking was very unsafe). The patient’s complaints were confirmed by his wife and his physician. Surgical therapy was suggested and accepted. The operation itself was uneventful and relieved the symptoms, but the patient developed a left vocal cord paralysis with hoarseness. The most probable cause was wound retractor compression of a recurrent laryngeal nerve during operation. The paralysis was transient.
Case 2
A 44-year old right-handed locksmith noticed that during hard physical work his right hand was becoming very painful and he was feeling dizziness and dozzines. He was a smoker. During examination the absence of right radial and ulnar pulses was found. Angiography showed obliteration of the first part of the right subclavian artery and a subclavian steal. As he had a disabling claudication, surgical therapy was suggested. The patient was successfully operated and a year after the patient was still free of symptoms.
Case 3
A 48-year old non-smoker visited her physician because she suddenly could not palpate her right radial pulse. She was right handed and during the exercise she experienced only slight discomfort in her right hand. The angiography (Fig. 2) showed obliteration of the first part of right subclavian artery with a steal phenomenon. The patient had no vertebrobasilar symptoms. Takayasu’s arteritis could be ailed out. The clinical situation was explained to the patient and the surgery was not recommended. After four years of follow-up, the patient’s clinical situation remains stable. She has received no medication at all.
Discussion
The phenomenon of subclavian steal is present only in patients in whom the first part of subclavian artery is obliterated. The first part of subclavian artery is its central part as far as the branching off of the internal mammary artery (Fig. 1). Pathological changes in other three parts of subclavian artery (the region of the vertebral artery,
supraclavicular part and retroclavicular part) will produce different clinical pictures and treatment, methods may be completely different as well. Neither of these will be discussed in this paper. The first question we should ask ourselves is about leading clinical signs and etiology. The clinical picture of symptomatic occlusion or significant stenosis of the first part of subclavian artery may suggest vertebrobasilar insufficiency. However, the symptoms may also be due to ischaemia of the upper extremity and some patients will have symptoms due to both mechanisms: vertebrobasilar insufficiency and upper extremity ischaemia. Coronary-subclavian steal through an internal mammary artery graft is a rare cause of myocardial ischaemia, which occurs in patients who have previously undergone coronary artery bypass surgery and will cause angina pectoris (8). Atherosclerosis remains the etiology for over 90% of these clinical syndromes, and Takayasu’s arteritis (9) or prior head and neck irradiation will be causative factors for the rest of the patients.
The first, most frequent and leading clinical sign, which is very often detected by a patient himself, is obviously weakened or even absent arterial pulse on a wrist. Proximal subclavian artery disease is the primary cause of arm ischaemia. The next most frequent clinical manifestation is claudication (65%), microemboli from ulcerative plaques afflict 20%, and the remaining 15% of the patients complain of ischaemic rest pain. As cold weather may exacerbate the symptoms, the two other common clinical problems should be differentiated: Raynaud’s syndrome and thoracic outlet syndrome.
A differential diagnosis can usually be established by a careful physical examination. Allen’s test and Adson’s manoeuver should be performed routinely during the initial assessment. The initial evaluation should enable differentiation of arterial and venous obstruction. The recognition of chronological elements of the obstructive phenomena should enable differentiation between acute and chronic nature of events and determine whether or not the ischaemic symptom is related to vasospasm or true arterial occlusion. It is also important to ascertain at the outset whether the vascular events in the upper extremity are isolated, symmetrical or a part of a generalized process (lower extremity). The most reliable sign of. subclavian artery disease is a low brachial blood pressure on the affected side. The blood pressure difference is at least 20 mm of mercury in approximately 90% of patients. Other abnormal clinical findings may include a supraclavicular subclavian artery
pulsless disease of the hand
obliteration of the subclavian artery? NO » differential diagnosis YES
steal phenomenon (TCD, DSA)*? • NO ■* regular follow up YES
I
certain clinical signs and symptomes? ■* NO ■» regular follow up YES
disabling and long terming? ■* NO *» regular follow up YES
OPERATION
* TCD (transcranial Doppler sonography) DSA (digital subtraction angiography)
Fig. 3. Decision-making tree for therapy choices in symptomatic patients.
bruit, muscular atrophy of the arm, pallor of the hand and microemboli of the fingertips.
Thoracic outlet compression of the subclavian artery between the clavicle and the first rib may result in arm ischaemia; however, these patients commonly have previous history of arm discomfort and paresthesias after physical activity involving elevation of the arm. Raynaud’s syndrome or related clinical arteritis syndromes (Buerger’s disease) are generally bilateral, difference in blood pressure between the arms is rarely detected, if at all, great transport arteries are not involved. The only exception may be found in patients with Takayasu’s arteritis where vessels of the aortic arch are involved. Nevertheless, vasculitis syndromes (9) could easily be differentiated from the occlusion of the first part of subclavian artery.
The second group of clinical signs is caused by haemodynamic changes in cerebral area. A differential diagnosis may be extremely difficult to make as at least four arteries are contributing to the major portion of cerebral blood flow. For example: atherosclerotic disease of innominate and left proximal common carotid arterial disease can cause focal anterior cerebral symptoms. Nearly 85% of the symptomatic patients will have lesions which are high-grade stenosis or occlusion, while 15% will have ulceration in the absence of a haemodynamically significant stenosis (7). Symptoms resulting from these lesions include transient hemiparesis, transient monocular blindness or aphasia. Severe innominate stenosis or occlusion may also be associated with more generalized alteration in cerebral blood flow. Patients will complain of episodic dizziness, vertigo, episodic binocular blurred vision, ataxia, confusion, decreased mental acuity, drop attacks and syncope (7). Only 5% of patients with innominate disease complain of right arm exertional fatigue (7).
An accurate anatomic and physiologic differentiation could be made by a Doppler ultrasonic flow detector (if necessary, trans-cranial examination is applied) and arteriography (if possible,
digital subtraction technique is used). However, it should be stressed again that a proof of an occlusion of the first part of subclavian artery (3) is only the proof of the steal phenomenon itself and is not enough to make a decision on whether to operate “the subclavian steal syndrome” or not (5, 7).
In patients with subclavian steal phenomenon, the left subclavian artery is involved in a higher percentage of cases (about 70%) than the right (2). Subclavian stenosis or occlusion proximal to a patent left vertebral artery is associated with a radiological reversal of vertebral blood flow, or a steal, in affected vertebral artery in about 40% of patients (2). Nevertheless, such a radiological steal is not a good determinant of either the presence or the type of cerebral symptoms.
Why does not all steal phenomena cause basilar insufficiency and produce neurologic signs? The vertebrobasilar circulation should be seen in conjunction with the carotid circulation as both systems are interrelated and a separation for clinical purposes is practical but rather artificial. Collateral pathways are established at three different levels of the extra- and intracranial blood supply, depending on changes in arterial resistance due to obstruction. The best known and probably most important intracranial anastomosis between both systems is formed by the Circle of Willis. Unfortunately, the circle is anatomically incomplete and therefore possibly functionally incomplete in about 50% of people (10). Although intracranial collaterals had been postulated as one of the major etiologies for the subclavian steal phenomenon being asymptomatic, there is evidence that a similar haemodynamic role may be contributed by extracranial collateral channels (11).
We could say that the great variability of collateral pathways of cerebral blood flow is one of the most important reasons that clinical picture of symptoms suggestive of vertebrobasilar insufficiency is rather vague and confusing. Vertebrobasilar arterial insufficiency may be manifested by dizziness, visual disturbances, drop attacks, paresis of one or more limbs, or transient bilateral sensory changes. It should be stressed that many of these symptoms may not be directly related to lesions of the extracranial arteries. Many patients have the symptoms due to other diseases of the central nervous system (for example brain tumors of the posterior fossa) or due to cardiac arrhythmias, pacemaker dysfunction or orthostatic hypotension. In addition to the above mentioned causes, there are many other conditions capable of causing signs of vertebrobasilar insufficiency that must be ruled out. Among the most common are inappropriate medication, anaemia, metabolic disturbances, labyrinthine disorders and osteophytic compression of the vertebral arteries. Symptoms usually occur in the absence of the physician and many patients have difficulties in describing what they experienced.
Transient symptoms usually last no more than a few minutes. Vertebrobasilar infarction is preceded by transient symptoms in approximately one third of the cases (12). The risk of stroke in patients with vertebrobasilar ischaemia is not significantly different from those with hemispheric symptoms: 22% in 5 years as shown by Heyman et al. (13, 14). However, the most common symptoms of vertebrobasilar insufficiency are also the least specific: dizziness, light-headedness or vertigo. When they are not accompanied by more specific symptoms, which applies to the majority of cases, the diagnosis of vertebrobasilar insufficiency may be substantially difficult to make.
When the obliteration of the first part of a subclavian artery becomes clinically important, most commonly reported neurological symptoms are vertigo and limb paresthesia. Bilateral cortical visual disturbances, ataxia, syncope and dysarthria have also been reported. A significant percentage of patients will have concomitant extracranial atherosclerotic disease present.
Visual disturbances and transient paralysis occur more often in patients with coexistent carotid disease. Carotid artery endarterectomy should be performed first in these patients and is likely to resolve their symptoms (15). It is noteworthy that the Joint Study of Extracranial Arterial Occlusion (2) reported 34 patients out of
168 with subclavian steal syndrome who were treated medically or receiving no treatment at all. Among the 34 patients there were three (9%) who suffered stroke. However, all three had associated carotid artery disease. Patients with subclavian artery disease alone did not have strokes during the follow-up whether they were treated medically, surgically, or not at all.
What do the data mentioned suggest? How will they influence the decision-making process in choosing an appropriate therapy? The majority of brachiocephalic occlusive lesions are asymptomatic and do not require surgical correction or any other kind of medical therapy. In several large clinical series (16, 17) operations for proximal aortic branch and vertebral disease comprise only 10 to 15% of all procedures for atherosclerotic extracranial cerebrovascular disease. The standard operation for subclavian steal syndrome in an absence of atherosclerotic changes of carotid artery is carotid subclavian bypass. Beside other surgical procedures
(18), percutaneous transluminal angioplasty could be utilized in the treatment of stenotic or occlusive lesions of the brachiocephalic vessels (19), however, due to possible embolic complications in intracerebral vessels, angioplasty should be reserved for experienced hands only (20).
If concomitant carotid stenosis is present, it must be corrected at the time of operation otherwise a carotid steal could develop (21). Although the operative treatment is safe (18), it has some inherent risks: common carotid arterial clamping may be required with the risk of anterograde embolization to the intracerebral vessels; the walls of both common and subclavian arteries may be thick and atherosclerotic, introducing problems in performing trouble-free anastomoses; mobilization of the vagus and phrenic nerves may expose them to injury, usually manifested by transient vocal cord paralysis with hoarseness and temporary paralysis of the ipsilateral hemidiaphragm.
If acute ischaemia (22) is excluded, patients for surgery must be very carefully selected because surgery is generally not indicated for asymptomatic (even if reversal of flow is demonstrated) and mild, or disabling but only temporarily symptomatic, lesions of the subclavian artery.
The long-term natural, noninterventing clinical outcome of these lesions also appears to be quite benign (23), therefore, it is not surprising that the reported numbers of operative procedures are relatively low (23). Bornstein and Norris reported that only 11% of 45 patients with asymptomatic subclavian steal became symptomatic during 2 years of observation and none suffered a stroke
(24). In a related study, only 4 out of 55 patients with a documented subclavian steal developed vertebrobasilar symptoms after a mean follow-up of 4 years (25). Besides, none of the patients described ever developed a posterior circulation infarct. Due to the very low risk of suffering an infarct, most surgeons agree that operation is only indicated for those patients experiencing frequent and disabling symptoms (5, 7, 26).
Certain symptoms and signs, if they really are long lasting and disabling, are indications for surgical treatment. They include:
-	embolization to the brain, eye or an extremity,
-	resting ischaemic pain of an extremity,
-	non-healing ischaemic hand ulcers,
-	disabling arm claudication. Mild exertional fatigue is not an operative indication, and physicians should not feel compelled to suggest surgical procedure simply because the patient has diminished pulses, a low brachial pressure, and a mild claudication. Arm exercise and elimination of tobacco will generally help such patients. Repair should be reserved for patients who cannot work because of arm symptoms (second case in this report),
-	vertebrobasilar symptoms are an indication only when they are a genuine hazard to the patient or to others. Good examples would be inability to ambulate safely without falling, especially on steps or on the street, and inability to operate a motor vehicle safely (first case in this report).
The decision-making process for therapy choices is shown in Fig.
3.	Current surgical management could bring reasonably good
long-term results to very carefully selected patients (23) and such treatment will indeed bring reasonably good relieving of symptoms.
In the first case reported, the decision about the most appropriate method of treatment was substantially difficult to make. His general practitioner detected absence of left radial and ulnar pulses when the patient complained about light headedness, dizziness and vertigo. During angiography an obstruction of the first part of subclavian artery was found and subclavian steal phenomenon was observed. At the first visit in our department, medical therapy was suggested as it was believed that dizziness, light headedness and vertigo were not so disturbing as to present a hazard to the patient or to others and that they could be controlled pharmacologically. After three months the patient was again referred to our department. The patient did not feel safe to perform his everyday activities. The patients’s complaints were confirmed by his physician and his family. Patient was operated and his symptoms disappeared after operation. However he experienced a transient left vocal cord paralysis with hoarseness (wound retractor compression of a left recurrent laryngeal neive during operation).
Our second patient had a typical claudication pain. During work the claudication became disabling. An indication for surgical treatment was not difficult to make. The operation was uneventful and a year after the operation the patient is symptom free.
Our third patient was a non-smoker who suddenly could not palpate her right radial pulse. She was right handed and during the exercise she experienced only slight discomfort in her right hand. The angiography (Fig. 2) showed obliteration of the first part of right subclavian artery with a steal phenomenon. The patient had no vertebrobasilar symptoms. The clinical situation was explained to the patient. Surgery was not recommended. After four years of follow-up, the patient’s clinical situation remains stable. She has received no medication at all.
Conclusion
Subclavian steal phenomenon with obstruction of the first part of subclavian artery is seen frequently, but it is very rarely accompanied by subclavian steal syndrome. To answer the questions asked in the introduction, we conclude:
a)	The long term natural, noninterventing clinical outcome of obliteration of the first part of subclavian artery is a benign process in the majority of patients.
b)	The risk of stroke related to subclavian disease alone is extremely low. Patients with subclavian artery disease alone did not have strokes during the follow-up whether they were treated medically, surgically, or not at all.
c)	A very small portion of patients with subclavian artery disease alone will develop symptomatic disease.
Even in patients with subclavian steal syndrome, the risk and the benefits of surgical treatment must be very carefully weighed against medical therapy or even no therapy, which in other words means that even among patients with subclavian steal syndrome there is only a small proportion of them who will benefit from surgical therapy. Surgical therapy should be reserved only for patients with long-lasting and disabling symptoms and signs (embolization to the brain, eye or and extremity, resting ischaemic pain of an extremity, non-healing ischaemic hand ulcers, disabling arm claudication; vertebrobasilar symptoms are an indication only when they represent genuine hazard to the patient or to others).
References
1.	Berquist D, Ericsson BF, Konrad P, Bergentz SE. Arterial surgery of the upper extremity. World J Surg 1983; 7; 766-91.
2.	Fields WS, Lemak NA. Joint study of extracranial arterial occlusion. JAMA 1972; 222: 1139-9-
3.	Reutem GM. Ultraschalldiagnostik der himversorgenden Arterien. New York: Georg Thieme Verlag, 1989: 216-23.
4.	Fischer CM. A new vascular syndrome: “The subclavian steal”. N Engl J Med 1961; 265: 912-2.
5.	Eikelboom BC, Ackerstaff RGA. Vertebrobasilar insufficiency. In: Greenhalgh RM ed. Indications in vascular surgery. Philadelphia: WB Saunders, 1988: 51-61.
6.	Solti F, Iskum M, Papp S et al. The regulation of cerebral blood circulation in subclavian steal syndrome. Circulation 1970; 42: 1185-91.
7.	Hallet JW, Cherry KJ, Pairolero PC, Hollier LH. Reconstructive surgery for the aortic arch branches and the vertebral arteries. In: Sundt TM eds. Occlusive cerebrovascular disease. Philadelphia: WB Saunders, 1987: 357-84.
8.	Horowitz MD, Oh CJ, Jacobs JP et al. Coronary subclavian steal: a cause of recurrent myocardial ischaemia. Ann Vase Surg 1993; 7: 452-6.
9.	Churg A, Churg J. Systemic vasculitides. New York: Igaku Shoin, 1991: 229-42.
10.	Bergman RA, Thompson SA, Afifi AK, Saadeh FA. Compendium of human anatomic variation. Baltimore: Urban & Schwarzenberg, 1988: 339-45.
11.	Yamaguchi K, Uchiyama S. The significance of cervical collateral in the subclavian steal phenomenon. Rinsho Shinkeigaku 1993; 33: 945-50.
12.	Jones HR, Millikan CH, Sandok BA. Temporal profile (clinical course) of acute vertebrobasilar system cerebral infarction. Stroke 1981; 12: 1-1.
13- Heyman A, Wilkinson WE, Hurwitz BJ et al. Clinical and epidemiological aspects of vertebrobasilar and nonfocal cerebral ischaemia. In: Berguer R, Bauer RB eds. Vertebrobasilar arterial occlusive disease. New York: Raven Press, 1984: 2-27.
14.	Sara A, Manzoni S, Iara V. Subclavian steal diagnosis: Doppler sonography vs angiography. Ital J Neurol Sci 1983; 4: 439-42.
15.	Smith JM, Koury HI, Hafner CD, Welling RE. Subclavian steal syndrome. A review of 59 consecutive cases. J Cardiovasc Surg 1994; 35: 11-4.
Izvleček - Izhodišča. Pomembna zožitev ali zapora začetnega dela arterije subklavije lahko povzroči kradežni pojav, pri katerem kri priteka v roko v povratnem toku prek vertebralne arterije.
Metode. Pojav je mogoče prikazati z angiografijo ali doplersko sonografijo. Vendar pa večina bolnikov s kradežnim pojavom arterije subklavije nima hujših kliničnih znakov kradežnega sindroma. Tako je potrebno pri bolnikih s kradežnim sindromom natančno pretehtati tveganje in korist kirurškega zdravljenja v primerjavi z ostalimi možnostmi, kar z drugimi besedami pomeni, da bo celo med bolniki s kliničnimi znaki kradežnega pojava sorazmerno majhno število tistih, ki bodo imeli korist od kirurškega
16.	Crawford ES, Stowe CL, Powers RW. Occlusion of the innominate, common carotid, and subclavian arteria: long term results of surgical treatment. Surg 1983; 94: 781-91.
17.	Vogt DP, Hertzer NR, O’Hara PJ et al. Brachiocephalic arterial reconstruction. Ann Surg 1982; 196: 541-52.
18.	Mingoli A, Feldhaus RJ, Farina C et al. Comparative results of carotid-subclavian bypass and axillo-axiallary bypass in patients with symptomatic subclavian disease. Eur J Vase Surg 1992; 6: 26-30.
19.	Motarjeme A, Gordon GI. Percutaneous transluminal angioplasty of the brachiocephalic vessels: guidelines for therapy. Int Angiol 1993; 12: 260-9-
20.	Anon. Operation and angioplasty in cerebrovascular disorders. Z Kardiol 1993; 82-S5: 105-9.
21.	Otis S, Rush M, Thomas M, Dilley R. Carotid steal syndrome following carotid-subclavian bypass. J Vase Surg 1984; 1: 649-52.
22.	Poredoš P, Kozak M, Videčnik V. Kronične in akutne motnje arterijske prekrvitve udov. In: Keber D ed. Zdravljenje notranjih bolezni. Algoritmi odločanja in ukrepanja. Ljubljana: Medicinski razgledi 1992: 177-83.
23.	Colburn MD, Moore SW. Late results of vascular reconstruction of the proximal carotid and subclavian arteries. In: Yao TJ, Pearce WH. Long term results in vascular surgery. Norwalk: Appleton & Lange, 1993: 81-95-
24.	Bornstein NM, Norris JW. Subclavian steal: a harmless haemodynamic phenomenon? Lancet 1986; 2: 303-5.
25.	Moran KT, Žide RS, Persson AV et al. Natural history of subclavian steal syndrome. Am Surg 1988; 54: 643-4.
26.	Perier BA, Williams GM. Carotid-subclavian bypass: a decade of experience. J Vase Surg 1990; 12: 716-23.
zdravljenja. Da bi prikazali način kliničnega odločanja pri bolnikih z zaporo centralnega dela arterije subklavije, predstavljamo tri bolnike s kradežnim pojavom arterije subklavije.
Rezultati in zaključki. Prvi je bolnik z vertebrobazilamim sindromom, kije ogrožal njegovo življenje. Bolnik je bil uspešno operiran. Drugi bolnik je imel hudo klavdikacijsko bolečino v roki. Tudi on je bil uspešno operiran. Pri tretji bolnici smo ugotovili kradežni pojav med preiskavami zaradi odsotnosti pulzov na arterijah desne roke. Ker bolnica pri fizičnih aktivnostih ni imela večjih težav z desno roko, ji operacije nismo svetovali. Po štiriletni spremljavi se njeno klinično stanje ni spremenilo.
DAONIL (glibenkamid)
LASIX® (furosemid)
TRENTAL® (pentoksifilin)
CORVATON (molsidomin)
TARIVID® (ofloksacin)
URBASON® (metilprednisolon) HOECHSTOVA ZDRAVILA - KVALITETA, KI JI LAHKO ZAUPATE BATRAFEN® (ciklopiroksolamin) FRISIUM® (klobazam)
ULTRACAIN® (kartikain)
DERMATOP® (prednikarbat)
TOPISOLON® (dezoksimetazon)
Podrobnejše informacije so na voljo pri:
HOECHST SLOVENIJA d.o.o.
Dunajska 22/IX, 61000 Ljubljana	__
Tel.: 61 32 46 88	HOeChst kO
Strokovni prispevek/Professional article
REKONSTRUKCIJA OKVAR PO OBSEŽNIH EKSCIZIJAH INTRAORALNIH KARCINOMOV Z OTOČNIM KOŽNO-MIŠIČNIM REŽNJEM VELIKE PRSNE MIŠICE
RECONSTRUCTIVE SURGERY AFTER EXTENSIVE EXCISION OF INTRAORAL CARCINOMAS WITH PECTORALIS MAJOR MYOCUTANEOUS ISLAND FLAPS
Bogdan Čizmarevič, Anton Munda
Oddelek za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Splošna bolnišnica Maribor, 62000 Maribor
Prispelo 1993-05-05, sprejeto 1994-04-14; ZDRAV VESTN 1995; 64: 399-404
Ključne besede: operativno zdravljenje; rekonstrukcija; karcinom; miokutani reženj
Izvleček — Izhodišče. Intraoralni karcinomi so tumorji, katerih število se hitro povečuje. Trenutno jih lahko pozdravimo le z operacijo ali obsevanjem. Velike tumorje lahko pozdravimo edino z obsežno operacijo, ki ji pogosto sledi še obsevanje. Po obsežni operaciji nastane v ustni votlini velika okvara, ki jo moramo nadomestiti z ustreznim tkivom. V ustni votlini ni dovolj ustreznega tkiva, zato ga moramo dobiti drugje. Ena od številnih možnosti je uporaba kožno-mišičnega režnja velike prsne mišice.
Metode in rezultati. Opisan je potek zdravljenja devetih bolnikov, pri katerih smo uporabili to metodo. Omenjene so tudi druge možnosti in podani podatki iz literature.
Zaključek. Sama metoda rekonstrukcije z veliko prsno mišico je enostavna, uspeh pa je zadovoljiv.
Uvod
Pri nas predstavljajo intraoralni karcinomi skupino tumorjev, ki se jim incidenca zelo hitro povečuje (1). Majhne tumorje lahko pozdravimo ali z operacijo ali z obsevanjem (2, 3). Pri večjih tumorjih je preživetje kratko. Le 20% bolnikov preživi pet let (4, 5). Največ možnosti imajo tisti bolniki, ki jih radikalno operiramo (6). Bolnike po radikalni operaciji pogosto še obsevamo. Stranske učinke in možne zaplete obsevanja moramo pri operaciji upoštevati. Najradikalnejši operativni poseg je »operacija Commando« (7). Pri tej operaciji v bloku odstranimo limfatične strukture ene strani vratu, večji ali manjši del spodnje čeljusti, del ustnega dna z delom jezika in pripadajočim tumorjem (sl. 1). Tumor mora biti odstranjem klinično široko v zdravo, robovi pa morajo biti potrjeni intraoperativno z zaledenelimi rezi. Po taki operaciji nastane obsežna okvara v ustni votlini, ki jo moramo premostiti. Cilj operacije ne sme biti samo odstranitev tumorja in zasevkov, temveč tudi obnovitev funkcije ustne votline. Po končanem zdravljenju se mora bolnik hraniti skozi usta z mehkejšo hrano. Iz ust se mu ne sme izcejati slina. Imeti mora sprejemljiv videz in razumljiv govor. Pri tumorjih, ki so omejeni na stranske predele
Key words: operative treatment; reconstruction; carcinoma; myocutaneous flap
Abstract — Background. Intraoral carcinomas are tumors with a rapidly increasing incidence rate. At present, they can only be treated operatively or by radiotherapy. Large tumors are treated exclusively by extensive excision, frequently followed by radiotherapy.
Extensive excision results in a large defect in the oral cavity, which requires replacement by adequate tissue. The oral cavity does not contain a sufficient amount of suitable tissue, therefore, it must be obtained elsewhere. One of many choices is myocutaneous flap from the pectoralis major muscle.
Methods and results. The present paper describes the course of treatment of nine patients in whom this method was applied. Other possibilities are also stated and data from literature given.
Conclusion. The method of reconstruction using the pectoralis major muscle is a simple method bringing satisfactory therapeutic results.
Sl. 1. Vidna je velika okvara ustne votline po končani eksciziji karcinoma.
Fig. 1. Large defect in the oral cavity after excision.
ustne votline, to pogosto dosežemo s primarnim šivanjem eks-cizijskih robov ali z manjšimi lokalnimi režnji ustne sluznice in jezika.
Pri tumorjih, ki so omejeni na sprednji del ustne votline ali so zelo veliki, nimamo po eksciziji dovolj tkiva za primarno šivanje. Če tako okvaro primarno zašijemo, dobimo zelo prizadetega bolnika. Takšen bolnik navadno ni sposoben hranjenja brez sonde, zelo težko govori in ima značilen prizadet videz, ki je v medicinski literaturi znan kot »Andy Gump», po junaku iz stripa (8). S takojšnjo rekonstrukcijo se temu izognemo. S tem dosežemo najhitrejše okrevanje zelo prizadetega bolnika. V novejši literaturi je poudarjena nujnost takojšnjih rekonstrukcij (9, 10). Rekonstrukcija bolniku res ne podaljša oziroma ne vpliva na preživetje, omogoči pa mu znosno življenje.
Pri zapiranju obsežne okvare ustne votline in orofarinksa moramo dobiti tkivo drugje. Tkivo prestavimo v novo, zanj neugodno okolje, saj je v ustih izpostavljeno delovanju sline in pogostim okužbam. V takem okolju preživi le dobro prekrvljen reženj. Druga velika omejitev izvedbe režnja je tudi sprejemljivost mutila-cije mesta odvzema. Dobro prekrvljen reženj, ki je odporen proti delovanju sline, je ali miokutani reženj s svojo arterijo in veno ali prosti mikrovaskulami miokutani oziroma osteomiokutani mikro-vaskulami reženj.
Za rekonstrukcijo ustne votline je v uporabi več režnjev. Najboljši rezultati so opisani pri uporabi prostih mikrovaskularnih režnjev (11, 12). Metoda pa ima omejeno uporabnost predvsem pri prizadetih izčrpanih bolnikih. Večina naših bolnikov je alkoholikov v slabem splošnem zdravstvenem stanju. Nekajurno podaljšanje operacije je za takega bolnika lahko usodno. Pogosto po radikalni disekciji na vratu ni primerne vene za vensko anastomozo. To sta tudi glavna vzroka velike uporabe miokutanih režnjev na velikih klinikah sveta, kjer obstajajo možnosti uporabe mikrovaskularnih režnjev (13, 14).
Pri rekonstrukciji ustne vođine so v uporabi naslednji miokutani režnji:
-	čelni ali McGregorjev reženj (15)
-	trapezius miokutani reženj (16-18)
-	infrahioidni miokutani reženj (19, 20)
-	stemokleidomastoidni miokutani reženj (21)
-	latissimus dorsi miokutani reženj (22)
-	miokutani platizma reženj (23, 24)
-	otočni miokutani pektoralis major reženj (25).
Pri čelnem režnju ni sprejemljiv estetski videz bolnika. Mesto odvzema na čelu, ki ga prekrijemo s prostim kožnim režnjem, je preveč izpostavljeno očem. Že močno prizadet bolnik postane še dodatno iznakažen. To je vzrok vse manjše uporabe tega zelo dobro prekrvljenega režnja.
Pri trapezius miokutanem ali celo osteomiokutanem režnju je zaradi nestalnega poteka vene transverze koli zelo težka pre-paracija potrebnih žil. Pogosto moramo zaradi zasevkov v supra-klavikularni kotanji veno odstraniti skupaj z okolnim tkivom. Infrahioidnega, sternokleidomastoidnega in platizma režnja ne moremo uporabiti pri večjih metastazah na vratu, kjer je potrebna radikalna disekcija vratu.
Latissimus dorsi reženj je zaradi položaja bolnika med operacijo težje izvedljiv. Možna je tudi okvara brahialnega pleksusa. Otočni miokutani pektoralis major reženj dobimo iz področja, ki ga nikoli ne obsevamo pri tumorjih ustne votline. Izvedba režnja je zelo enostavna. Reženj je zelo dobro prekrvljen. Radikalna disekcija na vratu ni ovira, temveč celo prednost pri izvedbi režnja. Mišična masa, ki tvori podlago režnja, zaščiti ogoljene žile vratu. Za dobro prekrvljenost režnja je najvažnejša arterija thoraco-acromialis, del arterijske krvi dobi reženj še z arterijo thoracalis lateralis in perforantnimi interkostalnimi arterijami. Za preživetje režnja pa je pomembna le torakoakromialna arterija in spremljajoči veni. Prvi je reženj opisal Ariyan (25). Veliko prsno mišico, ki tvori podlago režnja, lahko uporabimo v celoti ali le del, v katerem se nahajajo potrebne žile.
Naše izkušnje
Otočni miokutani pektoralis major reženj smo uporabili pri devetih bolnikih za rekonstrukcijo po eksciziji obsežnih karcinomov ustne votline (tab. 1). Pri osmih bolnikih je bilo to prvo zdravljenje karcinoma, pri enem bolniku pa pri zdravljenju recidiva. Osemkrat smo uporabili en kožni otoček, enkrat dva kožna otočka na mišični podlagi.
Tab. 1. Prikaz bolnikov, pri katerih smo uporabili rekonstrukcijo s kožno-mišičnim otočnim režnjem. Vsi bolniki so bili moški, najmlajši je bil star 37 let, najstarejši 75 let. Vsi so imeli plano-celulami karcinom različne stopnje zrelosti. Po TNM klasifikaciji so bili to ali T3 ali T4 tumorji. Klasifikacija tumorja seje tudi po patohistološkempregledu le dvakrat razlikovala (enkrat iz T3 v T4 in obratno). Večjo razliko opažamo pri klasifikaciji bezgavk. Tu se klasifikacija razlikuje v šestih primerih. Razen v enem primem je klinična klasifikacija vedno višja.
Tab. 1. Patients in whom pectoralis major myocutaneous island flaps were used for reconstmctive surgery. All patients were male, aged37-75, all hadplanocellular carcinoma of different maturity - T3 or T4 according to TNM classification. Pathohistological examinations failed to confirm the clinical estimations only in two cases (there was a case of T3 instead of T4 and vice versa). The difference in maturity classification was more prominent with lymph nodes (six cases) - except for one case the clinical classifications were overestimated.
Bolnik, star., spol Patient, age, gender	Lokalizacija karcinoma Localization of carcinoma	Histologija Histology	TNM	p-TNM
G. J., 54, M	ustno dno	PCC - zmerno diferenciran	T4N2c	P-T4N2b
G. J., 54, male	floor of the mouth	SCC - medium differentiation	T4N2C	p-T4N2b
K. F„ 43, M	ustno dno in jezik	PCC - zmemo diferenciran	T4N2c	P-T4N1
K. F., 43, male	floor of the mouth and tongue	SCC - medium differentiation	T4N2c	P-T4N1
R. M, 69, M	ustno dno	PCC - slabo diferenciran	T3N2c	P-T3N0
R. M., 69, male	floor of the mouth	SCC - minor differentiation	T3N2c	P-T3N0
B. J., 40, M	baza jezika in orofarinks	PCC - zmemo diferenciran	T4N2b	p-T4N2b
B. J., 40, male	root of the tongue and oropharynx	SCC - medium differentiation	T4N2b	P-T4N21-)
P. M., 75, M	baza jezika in orofarinks	PCC - dobro diferenciran	T3N2b	P-T3N0
P. ML, 75, male	root of the tongue and oropharynx	SCC - major differentiation	T3N2C	P-T3N0
Š. J., 42, M	ustno dno, jezik in gingiva sp. čeljusti	PCC - slabo diferenciran	T4N2c	P-T3N1
Š. J., 42, male	floor of the mouth lower jaw gingiva	SCC - minor differentiation	T4N2c	P-T3N1
K. A., 40, M	ustno dno, jezik in gingiva sp. čeljusti	PCC - dobro diferenciran	T3N2a	p-T4N2b
K. A., 40, male	floor of the mouth, tongue and lower jaw gingiva	SCC - minor differentiation	T3N2a	p-T4N2b
P. E., 37, M	recidiv karcinoma ustnega dna	PCC - zmemo diferenciran	T2N0 (primarni tumor)	P-T4N3 (recidiv)
P. E., 37, male	recidivation - floor of the mouth	SCC - medium differentiation	T2N0a (primary tumor)	P-T4N3 (recidiva- tion)
B. A., 60, M	ustno dno, baza jezika in orofarinks	PCC - zmemo diferenciran	T3N2c	P-T3N2C
B. A., 60, male	floor of the mouth, root of the tongue and oropharynx	SCC - medium differentiation	T3N2c	P-T3N2C
PCC - ploščatocelični karcinom SCC - squamous cell carcinoma
Po končani »operaciji Commando naredimo obnovitveni poseg z otočnim miokutanim režnjem. Najprej si oblikujemo kožni otoček primerne velikosti nad veliko prsno mišico. Velikost otočka je odvisna od velikosti okvare ustne votline, ki jo moramo nadomestiti (sl. 1,2). Kožni rez podaljšamo proti aksili. Ta rez poteka po lateralnem robu velike prsne mišice. Da pri pripravi režnja ne bi poškodovali perforantnih žil, otoček v distalnem delu prišijemo na mišico z Vicrylom (tri do štiri šivi). Nato prepariramo in dvignemo kožo nad prsno mišico. Mišico prerežemo na narastišču s prsnico, topo jo ločimo od male prsne mišice in prerežemo od dela mišice, ki poteka proti nadlaktnici. Topo izprepariramo tunel med kožo in ključnico. Skozi ta tunel potisnemo kožni otoček z mišico. Tako je reženj pripravljen za všitje v ustno votlino. Če je mišica močno razvita, jo lahko precej stanjšamo in zožimo. Pri tem moramo le paziti, da ne poškodujemo torakoakromialne arterije in spremljajočih ven. Mišico vedno močno stanjšamo, če smo na vratu naredili modificirano disekcijo. Pri radikalni disekciji pustimo večjo mišično maso zaradi zaščite ogoljenih žil vratu, večja mišična masa popravi tudi videz vratu, ki nastane po odstranitvi sternokleidomastoidne mišice. Reženj je dobro gibljiv in ga lahko všijemo na želeno mesto. Všijemo ga lahko zelo zadaj na bazo jezika ali visoko v žrelo. Reženj šivamo v dveh slojih z Vicrylom.
Sl. 2. Pripravljen otoček kože na mišični podlagi velike prsne mišice. Velikost otočka je odvisna od okvare po končani eksciziji.
Fig. 2. Pectoralis major myocutaneous island flap prepared for reconstruction - the size depends on the extent of the defect.
Vsi naši bolniki so bili moški (tab. 2). Pri sedmih bolnikih smo naredili »operacijo Commando«, pri dveh pa smo zaradi pristopa do nekoliko bolj zadaj lokaliziranega tumorja oziroma stanja po že predhodni operaciji ločeno izrezali tumor in disektat vratu (tab. 2). Vsi režnji so se dobro vrasli v okolico. Pri enem bolniku je prišlo do manjšega propada režnja v distalnem delu. Pri tem bolniku je istočasno propadel tudi del kože na vratu in je nastala nekaj centimetrov velika orokutana fistula. V nekaj tednih je ob paren-teralni antibiotični terapiji in lokalni negi s Chloramphenicolom okvara zgranulirala in je fistula spontano zarastla. Ker je bilo treba bolnika še postoperativno obsevati, smo predel svežih granulacij na vratu krili z rotacijskim trapezius režnjem. Deset dni po kritju je bil bolnik sposoben za postoperativno obsevanje. Dobil je polno tumorsko dozo, oba režnja sta ostala vitalna. Pri drugem bolniku je prišlo do večje dehiscence in okolne nekroze kože na vratu nad mišičnim pecljem režnja. Nekrozo smo odstranili, okvaro pa pustili spontanemu granuliranju. Vsi bolniki so bili do zacelitve pod antibiotično zaščito. Dobivali so 1,2 g Amoksiklava v infuziji na osem ur. Pri bolnikih, kjer se je pojavila dehiscenca z okolnim vnetjem, smo dajali antibiotik po antibiogramu. Vazo-dilatatorje (Dusodril) smo uporabili samo pri bolniku, ki je imel istočasno tudi obliteracijo obeh femoralnih arterij. Pri večini bolnikov smo dosegli dober estetski rezultat (sl. 3 a, b, c; 4 a, b,
Tab. 2. Bolniki, vrsta operacije in njihovo trenutno stanje. Tab. 2. Patients, kind of operation and their present condition.
Bolnik, starost, spol Patient, age, gender	Operacija Operation	Trenutno stanje Present condition
G.J., 54, M	operacija Commando, - RND sin., FND dx., excisio basis oris ant., haemiglosectomia, segment, mandibulektomija, začasna traheotomija. Rekonstrukcija s PMMF	živ, brez znakov bolezni 1 leto in 6 mesecev
G. J., 54, male	Commando - RND sin., FND dx., excisio basis oris ant., haemiglossectomy, segment, mandibulectomy, temporary tracheotomy	alive, no signs after 18 months
K. F., 43, M	operacija Commando - RND sin., FND dx., excisio basis oris ant., haemiglosectomia, segment, mandibulektomija, začasna traheotomija. Rekonstrukcija s PMMF	živ, brez znakov bolezni 1 leto in 5 mesecev
K. F., 43, male	Commando - RND sin., FND dx., excisio basis oris, ant., haemiglossectomy, segment, mandibulectomy, temporary tracheotomy, PMMF reconstruction	alive, no signs after 17 months
R. M., 69, M	operacija Commando - FND bil., segment, mandibulekt., excisio basis oris ant., strumectomia subtotalis, začasna traheotomija. Rekonstrukcija s PMMF	umrl 4 mesece po op. brez znanega vzroka smrti
R. M., 69, male	Commando - FND bil., segment, mandibulectomy, excisio basis oris ant., subtotal strumectomy, temporary tracheotomy, PMMF reconstruction	died after 4 months, cause of death unknown
B. J., 40, M	operacija Commando - RND dx., excisio basis oris dx., haemiglosectomia, segment, mandibulektomija, začasna traheotomija. Rekonstrukcija s PMMF	živ 8 mesecev po op., večji edem po obsevanju, brez znakov bolezni
B. J., 40, male	Commando - RND dx., excision basis oris dx., haemiglossectomy, segment, mandibulectomy, temporary tracheotomy, PMMF reconstruction	alive, no signs after 8 months, a large oedema after radiotherapy
P. M., 75, M	RND sin., excisio tu - -swing- pristop. Rekonstrukcija s PMMF	umrl 6 mes. po op., oddaljene metastaze
P. M., 75, male	RND sin., excision tu. - swing approach, PMMF reconstruction	died after 6 months, remote metasthases
5. J., 42, M	operacija Commando - FND dx., RND sin., marginalna mandibulektomija, haemiglosectomia, excisio basis oris sin., začasna traheotomija. Rekonstrukcija s PMMF	umrl 2 meseca po op. zaradi gangrene nog .
$. J., 42, male	Commando - FND dx., RND sin., marginal mandibulectomy, haemiglossectomy, excisio basis oris sin., temporary tracheotomy, PMMF reconstruction	died after 2 months, cause of death: gangrene of the legs
K. A., 40, M	operacija Commando - RND dx., segment, mandibulektomija, haemiglosectomia, excisio basis oris dx., tonsillaectomia, začasna traheotomija. Rekonstrukcija s PMMF	živ, brez znakov bolezni 8 mesecev po operaciji
K. A., 40, male	Commando - RND dx., segment, mandibulectomy, haemiglossectomy, excisio basis oris dx., tonsillectomy, PMMF reconstruction	alive, no signs after 8 months
P. E., 37, M	excisio tu, marginalna mandibulektomija. Rekonstrukcija s PMMF	živ, brez znakov bol. 6 mesecev po op.
P. E., 37, male	excisio tu., marginal mandibulectomy, PMMF reconstruction	alive, no signs after 6 months
B. A., 60, M	operacija Commando - RND dx., segment, mandibulektomija, excisio basis oris dx., tonsillectomia dx., začasna traheotomija. Rekonstrukcija s PMMF	živ, brez znakov bolezni tri mesece po operaciji
B. A., 60, male	Commando - RND dx., segment mandibulectomy, excisio basis oris dx., tonsillectomy dx., temporary tracheotomy, PMMF reconstruction	alive, no signs after 3 months
RND - radikalna disekcija vratu; FND - funkcionalna disekcija vratu; PMMF -miokutani otočni reženj velike prsne mišice
RND - radical neck dissection; FND - functional neck dissection; PMMF - pectoralis major myocutaneous island flaps
c). Pet bolnikov se zadovoljivo hrani z mehkejšo hrano skozi usta. En bolnik ima še vstavljeno nasogastrično sondo. Ta bolnik se je pred obsevanjem že dobro hranil skozi usta. Po obsevanju zaradi močnega edema ne more zaužiti dovolj hrane. Pri tem bolniku bomo sondo verjetno lahko odstranili, ko bo splahnel edem. Drugi bolnik se je tri dni že normalno hranil skozi usta, nato je aspiriral večjo količino jogurta. Dobil je aspiracijsko pnevmonijo. Pnevmo-nijo smo uspešno pozdravili, po tem je imel bolnik dalj časa vstavljeno sondo. Šest mesecev po operaciji je bolnik umrl zaradi oddaljenih metastaz. Tretji bolnik je umrl dva meseca po operaciji zaradi gangrene nog. Četrti bolnik je umrl štiri mesece po operaciji brez znanega vzroka. Ta se je dobro hranil skozi usta.
Sl. 3 a. Bolnik nekaj tednov po končani operaciji Commando in rekonstrukciji s kožno-mišičnim otočnim režnjem.
Fig. 3 a. One of the patients a few weeks after a Commando operation and a reconstruction with pectoralis major myocuta-neous inslandflaps.
SI. 3 b. Disektat, ki je bil odstranjen pri tem bolniku. V bloku odstranjene limfatične strukture vratu, večji segment spodnje čeljusti, del ustnega dna, jezika in orofarinksa.
Fig. 3 b. Tissues removed after the dissection - a block of lymphatic neck structures, a large segment of lower jaw, sections of the floor of the mouth, tongue and oropharynx.
SI. 3 c. Stanje v ustni votlini po operaciji.
Fig. 3 c. Condition of the oral cavity after the operation.
SI. 4 a. Bolnik nekaj dni po končani operaciji Commando. Vstavljeno ima še nasogastrično sondo. Traheostomo že ima zaprto.
Fig. 4 a. One of the patients a few days after the Commando operation, with the nasogastric probe still inserted and the tra-cheostoma closed.
Pri večini bolnikov je bilo v začetku močno prisotno izcejanje sline skozi usta. Pri vseh se je stanje bistveno popravilo. Po določenem času so vsi lahko zadrževali slino v ustih. Zanimivo je poudariti, da izcejanje sline ni v neposredni zvezi z obsežnostjo operativnega posega.
Gibljivosti ramenskega obroča nismo ocenjevali, ker je bila razen pri dveh bolnikih napravljena klasična radikalna disekcija brez ohranitve akcesornega živca. Tako ne moremo ugotoviti, v kolikšni meri vpliva na gibljivost ramenskega obroča odstranitev velike prsne mišice in v kolikšni meri prevzame njegovo vlogo mala prsna mišica. Pri obeh bolnikih, kjer smo ohranili akcesorni živec, je bila gibljivost dobra oziroma ni bila bistveno zmanjšana. Mesto odvzema smo vedno primarno zašili (sl. 5). Razen minimalnih dehiscenc, ki so vse spontano zgranulirale, nismo imeli težav. Redivake smo pustili tako dolgo, dokler je bila serozna sekrecija, ki pa je trajala različno, od treh do petnajst dni.
Sl. 4 b. Disektat, kije bil odstranjen pri tem bolniku. Na desni strani je bila narejena funkcionalna disekcija vratu, na levi strani pa operacija Commando. Tukaj je bila narejena marginalna mandibulektomija z ekscizijo ustnega dna in delom jezika.
Fig. 4 b. Tissues removed after functional neck dissection on the right side and Commando operation on the left. Marginal mandibulectomy with the excision of basis oris and a section of the tongue was also performed.
S1. 5. Brazgotina in okvara na prsnem košu levo, kjer je bil odvzet reženj.
Sl. 4 c. Stanje v ustih po operaciji. Vidni so še šivi, s katerimi je prišit reženj v ustno votlino.
Fig. 4 c. Condition of the oral cavity after the operation, with the sutures clearly visible.
Fig. 5. Scar and defect on the breast where the flap had been taken.
sebne terapije, ker spontano zarastejo. Mesto odvzema se vedno lahko primarno zašije. Funkcijo velike prsne mišice v večji meri prevzame mala prsna mišica. Pnevmotoraks nastane le pri zelo grobi izvedbi režnja, atelektaza pa pri predhodnih boleznih pljuč (27).
Naš najpogostejši zaplet je bila nekroza in propad dela kože nad mišičnim pecljem režnja na vratu. Tudi tu lahko pričakujemo spontano celjenje, ki ga lahko pospešimo z uporabo trapeziuso-vega rotacijskega režnja. Sama metoda je enostavna in ne podaljšuje operacije. Iz lastnih izkušenj trdimo, da jo celo skrajša v primerjavi z uporabo manjših lokalnih sluzničnih režnjev ustne votline in jezika. Estetski rezultat operacije je vedno zadovoljiv, zelo pogosto tudi funkcijski.
Čeprav je obsežna operacija trenutno edino upanje na ozdravitev pri velikih intraoralnih tumorjih, se pogosto odločimo za palia-tivno obsevanje. Vzrok za to je velika mutilacija po operaciji. Z uporabo otočnega miokutanega pektoralnega režnja lahko dosežemo zadovoljivo funkcijo in dober estetski videz tudi po zelo velikih ekscizijah. Tako se laže odločimo med radikalno operacijo, ki daje realne možnosti na ozdravitev, in paliativnim obsevanjem, ki v bistvu predstavlja pasivno evtanazijo.
Pri enem bolniku smo imeli večje težave zaradi slabše predihanosti pljuč in zastoja sekreta v pljučih. Po intenzivni fizikalni terapiji se je stanje izboljšalo. Bolnik je bil že pred posegom pljučni bolnik. Zanimivo je, da se kljub dramatičnemu poslabšanju kliničnega stanja rentgenski izvid ni poslabšal.
Zaključek
Po obsežnih ekscizijah tumorjev ustne votline nastane velika okvara, ki jo je treba premostiti. Če želimo dobiti zadovoljivo funkcijo in sprejemljiv estetski videz, moramo tkivo dobiti iz druge regije. Ena od možnosti je uporaba otočnega kožno-mišičnega režnja velike prsne mišice. Reženj je zelo dobro prekrvljen in v celoti skoraj nikoli ne propade (11). Manjši deli, ki propadejo, spontano zgranulirajo. Pogoste dehiscence ne potrebujejo po-
Literatura
1.	Pompe-Kim V. Incidenca raka ustne votline, orofarinksa in hipofarinksa ter grla v Sloveniji močno narašča. Zdrav Vestn 1992; 6l: 193-6.
2.	Cachin Y. Prospectives on cancer of the head and neck. In: Meyers EN, Suen JY eds. Cancer of the head and neck. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 1989: 1-16.
3.	Son YH. Clinical aplication of therapeutic radiation. In: Ariyan S ed. Cancer of the head and neck. St. Louis: Mosby, 1987: 51-82.
4.	Virag M. Maligni tumori. In: Bagatin M, Virag M eds. Maksilofacijalna kirurgija. Zagreb: Školska knjiga, 1991: 133-76.
5.	Strong EW, Spiro RH. Cancer of the oral cavity. In: Meyers EN, Suen JY eds. Cancer of the head and neck. New York: Churchill-Livingstone, 1989: 417-64.
6.	Chicarilli ZN, Ariyan S. Cancer of the oral cavity. Surgical management. In: Ariyan S ed. Cancer of the head and neck. St. Louis: Mosby, 1987: 209-23.
7.	Ariyan S. Historical perspective. In: Ariyan S ed. Cancer of the head and neck. St. Louis: Mosby, 1987: 3-7.
8.	Ariyan S. Reconstruction of the oropharyngeal area. In: Ariyan S ed. Cancer of the head and neck. St. Louis: Mosby, 1987: 251-60.
9.	Swartz WM. Reconstruction of major head and neck cancer defects. In: Meyers EN, SuenJY eds. Cancer of the head and neck. New York: Churchill-Livingstone, 1989: 897-952.
10.	Salibian AH, Allison GR, Strelzow W et al. Secondary microvascular tongue reconstruction: functional results. Head & Neck 1993; 15: 389-97.
11.	Schusterman MA, Kroll SS, Weber RS, Byers RM, Guillamondegui O, Goepfert H. Intraoral soft tissue reconstruction after cancer ablation: A comparison of the pectoralis major flap and the free radial forearm flap. Am J Surg 1991; 162: 397-9.
12.	Disher JM, Esclamado RM, Sullivan MJ. Indications for the AO plate with a myocutaneous flap instead of revascularized tissue transfer for mandibular reconstruction. Laryngoscope 1993; 103: 1264-8.
13- Espinosa HM, Phillip JA, Khatri VP, Amin AK. Double skin island pectoralis major myocutaneous flap with niplle-areola complex preservation: a case report. Head & Neck 1992; 14: 488-91.
14.	Bone RC, La Jolla CA. Myocutaneous flaps: strategy for utilization. Laryngoscope 1981; 91: 735-44.
15.	Ariyan S. Reconstruction of the oropharyngeal area. In: Ariyan S ed. Cancer of the head and neck. St. Louis: Mosby, 1987: 285-98.
16.	Demergasso F, Piazza MV. Trapezius myocutaneous flap in reconstructive surgery for the head and neck cancer: an original technique. Am J Surg 1979; 138: 533-
6.
17.	McCraw JB, Magee WP, Kalwaic H. Uses of the trapezius and sternomastoid myocutaneous flaps in head and neck reconstruction. Plast Reconstr Surg 1979; 63: 49-57.
18.	Panje W, Cutting C. Trapezius osteomyocutaneous island flap for reconstruction of the anterior floor of the mouth and mandible. Head & Neck Surg 1980; 3: 66-77.
19.	Wang H, Shen J, Dongabai WangJ, Tian A. The infrahyoid myocutaneous flap for reconstruction after resection of head and neck cancer. Cancer 1986; 57: 663-8.
20.	Rojananin S, Suphaphongs N, Ballantyne AJ. The infrahyoid musculocutaneous flap in head and neck reconstruction. Am J Surg 1991; 162: 400-3.
21.	Ariyan S. One stage reconstruction for defects of the mouth using a sternomastoid myocutaneous flap. Plast Reconstr Surg 1979; 63: 618-25.
22.	Quillen CG. Latissimus dorsi myocutaneous flaps in head and neck reconstruction. Plast Reconstr Surg 1979; 63: 664-70.
23.	Howaldt HP, Bitter K. The myocutaneous platysma flap for the reconstruction of intraoral defects after radical tumor resection. J Cranio Max Fac Surg 1989; 17: 237-40.
24.	Handa Y, Kitajima T, Takagi N et al. The platisma myocutaneous flap for oral reconstruction. Experience with McFee’s cervical incision. J Cranio Max Fac Surg 1989; 17: 318-22..
25.	Ariyan S. The pectoralis major myocutaneous flap: a versatile flap for reconstruction in the head and neck. Plast Reconstr Surg 1979; 63: 73-80.
26.	Hidalgo DA. Aesthetic improvements in free flap mandible reconstruction. Plast Reconstr Surg 1991; 88: 574-85.
27.	Schuller DE, Daniels RL, King M, Houser S. Analysis of frequency of pulmonary atelectasis in patients undergoing pectoralis major musculocutaneous flap reconstruction. Head & Neck 1994; 16: 25-9.
Strokovni prispevek/Professional article
VRANICA PRI BOLNIKIH 2 ANALGETIČNO NEFROPATIJO, ZDRAVLJENIH S KRONIČNO
HEMODLALIZO
SPLEEN IN PATIENTS WITH ANALGESIC NEPHROPATHY TREATED WITH MAINTENANCE
HAEMODIALYSIS
Radovan Hojs
Oddelek za nefrologijo, Učna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Prispelo 1994-05-13, sprejeto 1994-06-06; ZDRAV VESTN 1995; 64: 405-7
Ključne besede: analgetična nefropatija; končna odpoved ledvic; kronična hemodializa; vranica - velikost
Izvleček—Izhodišča. Analgetična nefropatija je eksogena tubulo-intersticijska bolezen ledvic s progresivnim kliničnim potekom in pogosto z nastankom papilarne nekroze. Opisana je tudi spleno-megalija kot del analgetičnega sindroma. Namen raziskave je bil, da ugotovimo velikost vranice pri bolnikih z analgetično nefro-patijo, zdravljenih s kronično hemodializo, in jo primerjamo z velikostjo pri bolnikih kontrolne skupine.
Metode. Z ultrazvočnim pregledom smo izmerili največjo površino vranice v cm2 pri bolnikih z analgetično nefropatijo, zdravljenih s hemodializo. To smo primerjali s površino vranice pri kontrolni skupini (naključno izbrani bolniki, usklajeni glede starosti in spola, zdravljeni s kronično hemodializo, brez podatkov o zlorabi analgetikov).
Rezultati. Nismo ugotovili statistično pomembne razlike v površini vranice med bolniki z analgetično nefropatijo, zdravljenimi s kronično hemodializo, in kontrolno skupino. Povprečna površina vranice je bila manjša tudi od povprečne površine vranice pri zdravi populaciji.
Zaključki. Ugotovili smo, da vranica ni povečana pri naših bolnikih z analgetično nefropatijo in da splenomegalija ni del analgetičnega sindroma pri naših bolnikih, zdravljenih s kronično hemodializo.
Uvod
Analgetična nefropatija (AN) je eksogena tubulointersticijska bolezen ledvic, za katero je značilen progresiven klinični potek, katerega posledica je obojestranska atrofija ledvic, pogosto z nastankom papilarne nekroze (1—4). AN je ena najbolj pogostih in dobro znanih posledic zlorabe analgetičnih zdravil. Je psihosomatska bolezen in je le del »analgetičnega sindroma« (5). Opisali so tudi splenomegalijo kot stranski učinek zlorabe analgetikov (6, 7). Cilj naše raziskave je bil ugotoviti velikost vranice pri bolnikih z AN in posledično končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s kro-
Key words: analgesic nephropathy; end-stage renal disease; maintenance haemodialysis; spleen - size
Abstract — Background. Analgesic nephropathy is a form of exogenous tubulointerstitial kidney disease with a progressive clinical course and frequently with a subsequent development of papillary necrosis. Splenomegaly was reported to be a part of analgesic syndrome. The aim of our study was to establish the size of the spleen in patients with analgesic nephropathy treated with maintenance haemodialysis and to compare it with the spleen size of control group patients.
Methods. With real time sonography we determined the spleen size in cm2 in patients with analgesic nephropathy treated with hemodialysis. The results were compared with those in control group patients (equal number of patients matched for age and sex, randomly selected from the group ofpatients treated with maintenance hemodialysis without known analgesic abuse).
Results. We did not find any statistically significant difference in spleen size between patients with and without analgesic abuse. On average, the spleens of the patients with analgesic nephropathy were smaller than those of normal population.
Conclusions. The spleen was not enlarged in our patients and splenomegaly was not a part ofanalgesic syndrome in our patients with analgesic nephropathy treated with haemodialysis.
nično hemodializo (KHD), in velikost vranice primerjati z velikostjo vranice pri hemodializnih bolnikih s končno odpovedjo ledvic druge etiologije.
Bolniki in metode
V raziskavo smo zajeli vse naše bolnike z AN in končno odpovedjo ledvic, zdravljene s KHD od začetka leta 1989 (od takrat dalje pri naših bolnikih opravljamo rutinski ultrazvočni pregled ledvic in zgornjega trebuha, vključno s pregledom vranice). V tem času smo
AN - analgetična nefropatija; KHD - kronična hemodializa
s KHD zdravili devet bolnic z AN. Povprečna starost bolnic je bila 56 let, povprečni čas dializnega zdravljenja pa 61 mesecev (več podatkov o naših bolnikih je v tabeli 1). Pri ultrazvočnem pregledu smo uporabili »real-time« ultrazvočni aparat Aloka SSD 630 ali ATL Ultramark 4 s 3,5 MHz tipalom. Vranico smo prikazali v ultrazvočni lateralni projekciji (bolnik leži na desnem boku z dvignjeno levo roko, skeniramo v srednji pazdušni črti) in izmerili njeno največjo površino v cm2 (s pomočjo računalnika, ki je vgrajen v ultrazvočni aparat).
V	raziskavo smo vključili tudi kontrolno skupino. Kontrolno skupino je sestavljalo devet naključno izbranih bolnikov (usklajenih glede spola in starosti), zdravljenih s KHD zaradi končne odpovedi ledvic neanalgetičnega vzroka. Vzroki za končno odpoved ledvic pri bolnikih v kontrolni skupini so razvidni iz tabele 2. Povprečni čas dializnega zdravljenja je bil 60 mesecev (tab. 1).
V	statistični analizi smo uporabili Studentov t test.
Tab. 1. Podatki o naših bolnikih.
Tab. 1. Data on our patients.
	Analgetična nefropatija	Kontrolna skupina
	Analgesic nephropathy	Control group
Število Number	9	9
Starost (leta) Age (years)		
Povprečno ± SD Average ± SD	55,89+8,41	55,89±8,41
Razpon Range	38-69	38-69
Trajanje HD (meseci) Duration of HD (months)		
Povprečno ± SD Average ± SD	6l,00±52,72	60,22±56,91
Razpon Range	6-192	13-205
Tab. 2. Diagnoza končne odpovedi ledvic pri bolnikih kontrolne skupine glede na Evropsko združenje za dializo in transplantacijo - Evropsko ledvično združenje.
Tab. 2. Diagnoses of end-stage renal disease according to European dialysis and transplant association - European renal association in our control group patients.
Diagnoza	Število bolnikov
Diagnosis	Number of patients
Kronični glomerulonefritis	
Chronic glomerulonephritis	
Kronični pielonefritis	
Chronic pyelonephritis	
Vaskularne nefropatije	
Vascular nephropathies	
Neznano Unknown	1
Rezultati
Pri bolnikih z AN, zdravljenih s KHD, smo ultrazvočno v lateralni projekciji ugotovili povprečno površino vranice 45,56 cm2 (SD: ±10,91). Najmanjša izmerjena površina je bila 30 cm2 in največja 65 cm2.
Pri bolnikih iz kontrolne skupine smo izmerili povprečno površino vranice 50,56 cm2 (SD: ±9,26). Najmanjša izmerjena površina je bila 30 cm2 in največja 65 cm2.
Površina vranice bolnikov z AN in KHD se ni statistično značilno razlikovala od površine vranice pri bolnikih kontrolne skupine. Tudi v času trajanja dializnega zdravljenja med skupinama ni bilo statistično značilne razlike.
Razpravljanje
AN je eksogena tubulointersticijska bolezen ledvic s progresivnim kliničnim potekom in pogosto z nastankom papilarne nekroze (1-
4). Je posledica zlorabe analgetičnih zdravil, najbolj pogosto so bolniki uporabljali mešanice analgetikov (5, 8, 9). Bolj ali manj je razširjena po celem svetu, natančni nacionalni podatki pa so znani le za Evropo/Severno Afriko in Avstralijo/Novo Zelandijo (10). Je psihosomatska bolezen in je del »analgetičnega sindroma«, katerega klinična slika predstavlja sliko multisistemske bolezni (97). Ženske so prizadete do sedemkrat pogosteje kot moški (5). Tudi med našimi bolniki z AN, zdravljenimi s KHD, so bile same ženske. V klinični sliki imamo ledvične in izvenledvične manifestacije. AN je pogosto asimptomatska do poznega stadija ledvične odpovedi. Pri okoli 10% bolnikih z AN pride do končne odpovedi ledvic (11). Izvenledvični zapleti ob kronični zlorabi analgetikov so številni in zelo različni: kardiovaskularni (pospešena ateroskleroza, hiper-tenzija, stenoza ledvične arterije, možganska krvavitev) (12-15); gastrointestinalni (erozivni gastritis, peptični ulkus) (9, 12); hematološki (hujša anemija, kot bi bilo pričakovati glede na ledvično okvaro, methemoglobinemija) (8, 9); skeletni (16). Nekateri avtorji so opisali tudi splenomegalijo kot stranski učinek zlorabe analgetikov (6, 7, 17).
Prvi opisi povečanja vranice po akutni in/ali kronični uporabi fenacetina so znani že iz devetnajstega stoletja (6). Kasneje je Fordham s sodelavci po štiritedenskem hranjenju podgan s fenacetinom ugotovil sočasno ob ledvični okvari še povečanje vranice (avtopsija) glede na kontrolno skupino podgan, hranjenih brez fenacetina (6). Opisal je tudi pet bolnikov z ledvično prizadetostjo po zlorabi analgetikov, pri vseh je našel splenomegalijo (pri štirih je našel palpatomo povečano vranico, pri enem pa je splenomegalijo odkril rentgensko) (16). Ni našel drugih sočasnih bolezni, ki bi lahko povzročale splenomegalijo. Zanimivo je, da je bila splenomegalija pri podganah štiri tedne po prenehanju uživanja fenacetina reverzibilna (6). V Avstraliji so opisali splenomegalijo kot del analgetičnega sindroma (7, 17). Tam so po omejitvi analgetikov opazili upad bolnikov z anal-getičnim sindromom in tudi manj bolnikov s splenomegalijo (17). Mihatsch s sodelavci pa pri avtopsijski študiji ni našel statistično pomembne razlike v velikosti vranice med bolniki, ki uživajo analgetike, in kontrolno skupino bolnikov (brez analgetične zlorabe) (12).
S kakšnimi metodami lahko ugotovimo povečano vranico? Najenostavnejša je palpacija. Zdrave vranice ne tipljemo, razen pri izraziti enteroptozi (18). Zbolela vranica se mora povečati za 2-3-krat, preden jo zatipamo (18). Na razpolago imamo še dodatne preiskovalne metode: ehosonografijo, scintigrafijo, računalniško tomografijo. Ehosonografija je enostavna, poceni in ponovljiva, ni potrebna uporaba radioaktivnega materiala ali rentgenskih žarkov. Za sonografsko oceno velikosti vranice se uporabljajo številni parametri (longitudinalni, transverzalni, diagonalni premer vranice, matematični izračun vranične površine, avtomatski izračun vranične površine) in različne projekcije. Praktično so bolj uporabne sonografsko ugotovljene površine kot posamezni premeri, ker jih lahko primerjamo s površinami, ki jih dobimo z izotopsko scintigrafijo. Ultrazvočno ali izotopsko scintigrafsko ugotovljene vrednosti površine vranice med seboj visoko korelirajo (19). Vranica je najpogosteje najbolje vidna v ultrazvočni lateralni projekciji, zato je v tej projekciji najbolj prikladna za meritve (19). To projekcijo dobimo pri bolniku, ležečem na desnem boku, skeniramo v srednji pazdušni črti.
Povprečna površina vranice pri naših bolnikih z AN in KHD je bila 45,56 cm2, pri kontrolni skupini bolnikov, zdravljenih s KHD zaradi neanalgetičnega vzroka, pa 50,56 cm2. Nismo ugotovili statistično pomembne razlike v površini vranice med obema skupinama. Po nam znanih podatkih je to prva kontrolirana raziskava površine vranice pri AN in KHD, opravljena s sonografsko meritvijo površine vranice. Povprečna površina vranice pri zdravi populaciji je v ultrazvočni lateralni projekciji 54,98 cm2 (19).
Povprečna površina vranice naših bolnikov z AN je bila manjša tudi od povprečne površine vranice pri zdravi populaciji. Glede na to smo mnenja, da vranica pri naših bolnikih ni povečana in ni del analgetičnega sindroma pri naših bolnikih z AN, zdravljenih s KHD. To je skladno tudi z ugotovitvami Mihatscha in sodelavcev (12), ki so ugotovili, da splenomegalija ni del analgetičnega sindroma v Švici.
Zaključek
Velikost vranice se ne razlikuje med bolniki, zdravljenimi s hemodializo zaradi AN ali iz drugega vzroka. Splenomegalija ni del analgetičnega sindroma pri naših bolnikih z AN, zdravljenih s KHD.
Literatura
1.	Spuehler O, Zollinger HU. Die chronisch-interstitielle Nephritis. Z Klin Med 1953; 151: 1-50.
2.	Burry AF, de Jersey P, Weedon D. Phenacetin and renal papillary necrosis: results of a prospective autopsy investigation. Med J Aust 1966; 53: 873-9.
3.	Kincaid-Smith P. Pathogenesis of renal lesion associated with the abuse of analgetics. Lancet 1967; i: 859-62.
4.	Mihatsch MJ, Torhorst J, Amsler B, Zollinger HU. Capillarosclerosis of the lower urinary tract in analgesic (phenacetin) abuse. Virchows Arch Pathol Anat Histol 1978; 381: 41-7.
5.	Molzahn M, Pommer W. Analgesic nephropathy. In: Cameron S, Davison AM, Grunfeld JP, Kerr D, Ritz E eds. Oxford textbook of clinical nephrology. Vol. 2. Oxford, New York: Oxford University Press, 1992: 803-19-
6.	Fordham CC, Huffines WS. Splenomegaly, analgesic consumption and renal disease. N Engl J Med 1967; 277: 749-51.
7.	Duggan JM. The analgesic syndrome. Aust NZJ Med 1974; 4: 365-72.
8.	Carro-Ciampi G. Phenacetin abuse: a review. Toxicology 1978; 10: 311-39-
9.	Prescot LF. Analgesic nephropathy: a reassement of the role of phenacetin and other analgesics. Drugs 1982; 23: 75-149.
10.	DeBroe ME, Elseviers MM. Analgesic nephropathy - still a problem? Nephron 1993; 64: 505-13.
11.	Kincaid-Smith P. Analgesic-induced renal disease. In: Schrier RW, Gottschalk CW eds. Diseases of the kidney. Boston: Little, Brown and Company, 1988: 1202-16.
12.	Mihatsch MJ, Kernen R, Zollinger HU. Phenacetinabusus VI: eine Autopsiestatistik unter besonderer Beruecksichtigung extrarenaler Befunde. Schweiz Med Wschr 1982; 112: 1383-8.
13- Dubach UC, Rosner B, Pfister E. Epidemiologie study of abuse of analgetics containing phenacetin. Renal morbidity and mortality (1968-1979). N Engl J Med 1983; 308: 357-62.
14.	Kaladelfos G, Edwards KDG. Increased prevalence of coronary heart disease in analgesic nephropathy: relation to hypertension, hypertriglyceridemia and combined hyperlipidemia. Nephron 1976; 16: 388-400.
15.	Chachati A, Dechenne C, Godon JP. Increased incidence of cerebral hemorrhage mortality in patients with analgesic nephropathy on hemodialysis. Nephron 1987; 45: 167-8.
16.	Fassett RG, Lien JWK, Mathew TH, McClure J. Bone disease in analgesic nephropathy. Clin Nephrol 1982; 18: 273-9.
17.	Nanra RS. Zur Ursache der Analgetika-Nephropathie-Stellungnahme im Licht der australischen Erfahrungen. Nieren und Hochdruckkrankheiten 1986; 12: 537-9-
18.	Satler J. Specialni klinični status trebuha. In: Accetto B ed. Osnove intemistične propedevtike. Ljubljana: Medicinska fakulteta Univerze E. Kardelja v Ljubljani, 1987: 126-39.
19.	Skalicky M. Ultrazvočno raziskovanje velikosti in izgleda vranice pri zdravih preiskovancih in pri bolnikih s kronično limfatično levkozo. Magistrska naloga. Zagreb, Hrvaška: Medicinski fakultet sveučilišta u Zagrebu, 1990, 62 strani.
NAPREDEK PRI PR01
KLA\
IKROBNEM ZDRAVLJENJU
OCIN
ZDRUŽENA MOČ PRI ZDRAVLJENJU INFEKCIJ antibiotično delovanje na vrsto aerobnih in anaerobnih mikroorganizmov
PLIVA LJUBLJANA d.o.o. Dunajska 51, Ljubljana
Strokovni prispevek/Professional article
HEREDITARNA KOPROPORFIRIJA -PRIKAZ PRIMERA IN PREGLED LITERATURE
HEREDITARY COPROPORPHYRIA - CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE
Radovan Hojs1, Tanja Hojs-Fabjan2, Anton Lobnik^
1 Oddelek za nefrologijo, Učna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor 2 Oddelek za nevrološke bolezni, Učna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor 3 Oddelek za kardiologijo in angiologijo, Učna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Prispelo 1994-09-16, sprejeto 1995-02-23; ZDRAV VESTN 1995; 64: 409-12
Ključne besede: hereditama koproporfirija; metabolizem hema; sprožilni dejavniki; zdravljenje
Izvleček — Porfirije so bolezenska stanja, ki so posledica prirojene ali pridobljene motnje v sintezi hema. V klinični sliki hepatičnih porfirij je značilna prizadetost živčevja in/ali kože. Prizadetost živčevja se kaže z bolečinami v trebuhu in s periferno nevropatijo. Diferencialno diagnostično moramo misliti na akutne bolezni trebuha in nevrološke bolezni, kjer je prizadeta gibljivost mišic. Poznati je treba sprožilne dejavnike, med njimi so nevarna številna zdravila. Pomembno je ugotoviti latentne primere bolezni, pri katerih lahko s sprožilnimi dejavniki, kot so zdravila in hormoni, povzročimo nastanek bolezni. Zdravljenje je simpto-matsko, uporabljamo glukozo in hematin.
Avtorji prikažejo primer bolnice s hereditamo koproporfirijo, ki je avtosomna dominantna hepatična porfirija inje posledica okvare v encimu koproporfirinogen oksidaza. V klinični sliki imamo napade krčev v trebuhu, nevropsihiatrične motnje in včasih foto-senzitivnost.
Uvod
Porfirije so skupina prirojenih in pridobljenih nepravilnosti v biosintezi hema (1, 2). Povzročajo kopičenje predhodnikov hema pretežno v kostnem mozgu in jetrih in jih glede na to delimo v eritropoetične in hepatične porfirije. Skupna značilnost vsem je prizadetost živčevja in/ali preobčutljivost kože (1).
Prikaz primera
M. V., stara 29 let, je bila v mladosti zdrava. V sorodstvu ima oče sladkorno bolezen, mama je umrla pri 28. letih zaradi sarkoma. Bolnica je bila sprejeta na nefrološki oddelek zaradi teden dni trajajočih bolečin v žlički in v spodnjem delu trebuha (najmočnejše nad simfizo). Bolečine so bile stalne, pekoče, neodvisne od hrane. Na dan sprejema so postale izrazito močne, tako da bolečin ni mogla več zdržati in je bila pripeljana v bolnišnico. Dva dni pred sprejemom v bolnišnico je navajala še pekoče senzacije z mravljinčenjem v predelu obeh stegen, ki je izžarevalo vzdolž spodnjih udov. V zadnjem tednu jo je občasno tiščalo na vodo, ki je ni pekla.
Key words: hereditary coproporphyria; heme metabolism; precipitating factors; therapy
Abstract — Porphyrias are disorders associated with inherited or acquired disturbances in heme synthesis. Clinical manifestations of hepatic porphyrias are attacks of nervous system dysfunction and/or skin sensitivity. Nervous system dysfunction results in abdominal pain and peripheral neuropathies. In differential diagnosis all acute abdominal disorders as well as neurologic disorders associated with motor peripheral neuropathy must be considered. It is important to know which agents could precipitate attacks of the disease, since the list includes many drugs. It is also important to identify latent cases, in which attacks of the disease might be precipitated by factors such as drugs and hormones. Treatment is symptomatic, glucose solutions and bematin should be administered.
The paper presents a case of a female patient with hereditary coproporphyria, an autosomal dominant hepatic porphyria which results from a deficiency of the coproporphyrinogen oxidase enzyme. The clinical manifestations of the disease include acute attacks of abdominalpain, neuropsychiatric disorder andpossible photosensitivity.
Zadnja dva dni je odvajala manj seča, opazila je, da je seč rdečkasto-rjavkasto obarvan. Podobne težave, vendar v mnogo milejši obliki, je opazila že pred letom dni in pred nekaj meseci. Tudi takrat je bila barva seča spremenjena. Sprememb pri stolici ni navajala. Bolnica je do pred kratkim jemala oralna kontracepcijska sredstva, menstruacije po prekinitvi kontracepcije še ni dobila. Drugih zdravil redno ni uživala. Zanikala je občutljivost kože na sončno svetlobo in/ali mehanično poškodbo.
Ob sprejemu je imela bolnica trpeč izraz obraza (facies dolorosa). Koža je bila normalne barve, primerno topla in vlažna. Prisotna je bila sinusna tahikardija s frekvenco 120/min, arterijski tlak je bil 120/80. Trebuh je bil mehak, meteorističen, palpatorno boleč v žlički in v obeh spodnjih kvadrantih. Peristaltika je bila normalno slišna. Osnovne laboratorijske preiskave, sonografija trebuha in ginekološki pregled ob sprejemu so bili v mejah normale. Ezo-fagogastroduodenoskopija je pokazala manjšo erozijo želodca. Drugi dan po sprejemu je bolnica dobila menstruacijo. V nevrološkem pregledu funkcije možganskih živcev nismo ugotavljali odstopanj od normale. Gibljivost, tonus, groba mišična moč in miotatični refleksi zgornjih in spodnjih udov so bili normalni. Ugotovili smo le hiperstezijo po vzorcu nogavic distalno od
zgornje tretjine stegen ter hipalgezijo distalno od spodnje tretjine stegen. Blažja palanestezija je segala do proksimalnih delov spodnjih udov. Kljub analgetični terapiji se bolečine niso zmanjšale, postavljen je bil sum na porfirijo, ki je bil potrjen z Watson-Schwartzovo reakcijo. Bolnico smo začeli zdraviti z glukozo 300 gramov dnevno (infuzije 10% glukoze), ki jo je prejemala 14 dni. Analgetični učinek smo dosegli šele z uporabo opiatnega analgetika (petidin), po desetih dnevih pa z nesteroidnim analgo-antirevmatikom (ibuprofen). Po uvedbi beta adrenergičnih blo-katorjev (metoprolol) je bolnica postala normokardna. Laboratorijski izvidi (kompletna krvna slika, krvni sladkor, jetrni testi, dušični retenti, elektroliti, kompletni urin, koagulacijski testi, ščitnični hormoni) so bili v mejah normale. Kontrolni nevrološki pregled čez 14 dni je pokazal izboljšanje (meja izpadov senzibilitete po vzorcu nogavice se je znižala). Elektromiografski izvid spodnjih in zgornjih udov je bil v mejah normale. Kvantitativne vrednosti porfirinov v seču med hospitalizacijo in po njej so prikazane v tabeli 1. Vrednosti porfirinov pri bolničinih sorodnikih (oče, brat, sin) so bile v mejah normale. Kontrolni internistični in nevrološki status sta bila čez mesec in pol dni v mejah normale.
Tab. 1. Izločanjeporfirinov v sečupri naši bolnici (kvantitativno). Tab. 1. Urinary porphyrins excretion in our patient (quantitative).
Porfirini: normalno	ALA do 40 (mikromol/1)	porfobilinogen do 14 (mikromol/1)	uroporfirini do 23 (nmol/1)	koproporfirini do 180 (nmol/1)
Datum: 14. 3. 94	708	680	1125	1200
28. 3. 94	263	297	628	347
12. 5. 94	152	108	207	349
Razpravljanje
Porfirije so bolezenska stanja, povezana s prirojenimi ali pridobljenimi (npr. zastrupitev s svincem, izpostavljenost poliklorira-nim ogljikovodikom itd.) motnjami v sintezi hema (1, 2). Porfirini so tetrapirolni pigmenti in so vmesni produkti v sintezi hema. Nastanejo iz prekurzorja delta-aminolevulinske kisline. Hem ni le bistvena sestavina hemoglobina, temveč je tudi bistvena sestavina mnogih encimov (citokromi, katalaze itd.). Za vsako izmed porfirij je značilen vzorec prevelike tvorbe, kopičenja in izločanja vmesnih produktov sinteze hema (1). Glavno mesto sinteze hema so jetra in hemopoetski organi. Glede na mesto, kjer se kopičijo predhodniki hema, delimo pofirije v eritropoetične in hepatične porfirije. Edina čista oblika eritropoetične oblike porfirije je redka kongenitalna eritropoetična porfirija. Pri protoporfiriji se porfirini kopičijo v jetrih in v hemopoetskih organih. Med hepatične porfirije, kjer imamo prirojene motnje v sintezi hema v jetrih (praktično brez motnje v sintezi hemoglobina), uvrščamo akutno intermitentno porfirijo, hereditarno koproporfirijo in porfirijo variegato. Porfirija cutanea tarda pa je kombinacija prirojene in pridobljene motnje v sintezi hema v jetrih. Na sliki 1 je predstavljena sinteza hema in mesta možne encimske okvare v sintezi hema. Pri hepatičnih porfirijah imamo povečano izločanje porfirinov v seču, pogosto opažajo bolniki rdečkasto-rjav seč. Prisotnost porfirinov v seču lahko določimo kvalitativno z Watson-Schwartzovim testom (3) ali kvantitativno spektro-fotometrično. Pri hereditami porfiriji imamo delno okvaro encima kopro-porfirinogen oksidaze, posledično pa najdemo v seču zvišano delta aminolevulinsko kislino, porfobilinogen, uroporfirine in koproporfirine. Vse te porfirine smo dokazali tudi pri naši bolnici, in to v času razvite klinične slike in v latentnem obdobju. Podoben vzorec porfirinov v seču najdemo tudi pri porfiriji variegati, vendar imamo tam zmeraj prizadetost kože. V primeru kožne prizadetosti v sklopu hereditarne koproporfirije nam bolezni loči določitev koproporfirinov v fecesu, ki so izrazito povišani le pri hereditami koproporfiriji.
Glicin + sukcinil CoA
ALA sintetaza
Delta aminolevulinska kislina ALA dehidrataza
Porfobilinogen
deaminaza_____________________________> AIP
Hidroksimetilbilan
kosintaza
Uroporfirinogen
dekarboksilaza________________________^	PCT
Koproporfirinogen
oksidaza______________________________^	HKP
Protoporfirinogen
oksidaza______________________________^	PV
Protoporfirin IX
ferohelataza__________________________>	PP
Hem
ALA - delta aminolevulinska kislina AIP - akutna intermitentna porfirija PCT - porfirija cutanea tarda HKP - heriditama koproporfirija PV - porfirija variegata PP - protoporfirija
Sl. 1. Sinteza hema in mesta možnega encimskega defekta.
Fig. 1. Heme synthesis and enzymatic deficiency in the pathway of heme synthesis.
Značilno za vse tri oblike prirojene hepatične porfirije je avto-somno dominantno dedovanje. Incidenca akutne intermitentne porfirije je 1-5/100.000 (1, 4, 5), porfirije variegate vse do 1/400 v Južni Afriki (1). Tudi v naši literaturi najdemo dva opisa primerov akutne intermitentne porfirije (6, 7). Incidenca hereditarne koproporfirije ni znana, ker je večina prizadetih asimptomatska. Avtorjem tudi ni znan opis primera hereditarne koproporfirije v našem prostom. Velja tudi, da pride na vsakega simptomatskega bolnika s porfirijo deset asimptomatskih nosilcev gena (8).
V klinični sliki hepatičnih porfirij je značilna prizadetost živčevja in/ali kože (zvečana občutljivost kože na sončno svetlobo). Fotosenzitivnost kože je neposredna posledica nabiranja porfirinov v koži, kar povzroči fotodinamski učinek in sproščanje prostih radikalov. Fotosenzitivnosti ni pri bolnikih z akutno intermitentno porfirijo in je redka pri bolnikih s hereditarno koproporfirijo. Pri porfiriji variegati je karakteristična kronična kožna preobčutljivost na sončno svetlobo in mehanično travmo. Pri naši bolnici kožne prizadetosti nismo zaznali. Patogeneza prizadetosti živčevja ni pojasnjena. Ena od domnev je, da gre za kopičenje porfirinov, predvsem prekurzorja delta aminolevu-linske kisline v živčnih ovojnicah in živčnih celicah. Zanimivo je, da pri prostovoljcih kljub infuzijam delta aminolevulinske kisline niso uspeli izzvati klinične slike akutnega napada porfirije (9). Avtorji zaključujejo, da visoka plazemska koncentracija aminolevulinske kisline (identična koncentracija kot pri bolnikih z izraženo klinično sliko akutne porfirije) ne povzroča subjektivnih simptomov in ne sprememb v srčnem utripu, krvnem tlaku, funkciji avtonomnega živčevja ali hitrosti prevajanja perifernih živcev (9). Klinično se prizadetost živčevja kaže kot nenadni intermitentni napadi bolečin v trebuhu, periferna nevropatija in mentalne motnje. Bolečine v trebuhu so pogosto začetni znak akutnega napada porfirije. Njihova intenziteta je lahko različna, lahko so generalizirane ali lokalizirane. Meni se, da so posledica avtonomne nevropatije, ki povzroči motnje gastrointestinalne motilitete s predeli spazma in dilatacije črevesa (10). Bolniki nagibajo k zaprtju in bruhajo. Trebuh je mehak, pogosto imamo sočasno še temperaturo in levkocitozo, kar otežuje postavitev diagnoze. Neredko se sumi na akutne bolezni trebušnih organov
in so bolniki tudi operirani (6). Zelo pogosto imamo sinusno tahikardijo, labilno hipertenzijo in retenco seča (11-13). Mehanizem je tudi tukaj avtonomna nevropatija (11). Opisali so tudi kronično hipertenzijo z ledvično odpovedjo pri članih velike družine z akutno (simptomatsko in asimptomatsko) porfirijo (14). Naša bolnica je imela bolečine v trebuhu in sinusno tahikardijo. Periferna polinevropatija je pretežno motorična, lahko pa je tudi senzorična (1, 15). Proprioceptivni refleksi so oslabljeni ali neizzivni. Tipične so nevropatske bolečine udov, področja hiperstezije in parestezije. Nastopi lahko ohlapna paraplegija ali tetraplegija. Glavni vzrok smrti je respiratorna paraliza (16). Možna je tudi prizadetost osrednjega živčevja (delirij, koma, epileptični napadi). Pri naši bolnici se je ob akutnem napadu porfirije razvila polinevropatija s prizadetostjo senzoričnih vlaken ter avtonomnega živčevja. Akutni napadi trajajo dneve, lahko mesece. V obdobju remisije so simptomi le blagi ali jih sploh ni. Klinična slika prizadetosti živčevja ob akutnem napadu se pri posameznih oblikah hepatičnih porfirij ne razlikuje. Zelo pomembno pa je vedeti, da akutni napad ob porfiriji sprožijo številni agensi in/ali okoliščine. Sem sodijo številna zdravila (tab. 2), alkohol, malnutricija, stres, fizični napor in okužba (1, 3, 4, 17). Pri nekaterih ženskah pojavljanja akutnih napadov korelirajo z menstrualnim ciklusom, latentna porfirija pri nekaterih postane manifestna kasno v nosečnosti ali po porodu (1, 2). Pri naši bolnici bi lahko šlo za napad tik pred menstruacijo, ki je nastopila dan po sprejemu v bolnišnico. Prej je bolnica jemala anti-koncipientno terapijo. Prejšnje težave pa ne korelirajo z menstrualnimi ciklusi. Prav tako nismo anamnestično uspeli ugotoviti morebitnih sprožilnih dejavnikov pri predhodnih težavah. Znano pa je, da isti sprožilni dejavniki ne sprožijo zmeraj akutnega napada (18).
Tab. 2. Zdravila, ki lahko sprožijo napad porfirije.
Tab. 2. Porphyria inducing medications.
alkohol	alcohol
barbiturati	barbiturates
benzodiazepini	benzodiazepines
fenitoin	phenytoin
glutetimid	glutethimide
griseofulvin	griseofulvin
klorpropamid	chlorpropamide
oralni kontraceptivi	oral contraceptives
meprobamat	meprobamate
metildopa	methyldopa
pentazocin	pentazocine
primidon	primidone
rifampin	rifampin
sulfonamidi	sulfonamides
Diagnoza bolezni (klinična slika in dokaz porfirinov v seču) je razmeroma lahka, če posumimo na to možnost. Žal pogosto na to možnost ne mislimo, bolniki so pogosto predstavljeni kirurgu zaradi suma na akutni abdomen in včasih operirani. Ker ima večina bolnikov s hepatično porfirijo znake okvare perifernega živčevja, je treba diferencialno diagnostično pomisliti še na poliradikulitis (Guillain-Barre) in na zastrupitve (predvsem masivne zastrupitve z arzenom in talijem) (15). Bolezen, če nanjo ne mislimo, poslabšamo z uporabo zdravil, ki sprožijo in/ali potencirajo razvoj klinične slike. Pomembno je iskati latentne oblike porfirije, še posebej pri sorodnikih znanih bolnikov. Na ta način se lahko izognemo napadom zaradi uporabe zdravil, za katera je znano, da sprožijo napad akutne porfirije (tab. 2). V tabeli 3 pa so navedena zdravila, ki so verjetno varna (1, 2, 4, 6). Pri bolničinih sorodnikih nismo ugotovili latentne oblike porfirije.
Zdravljenje akutnih napadov je enako pri vseh oblikah hepatične porfirije. Zajema infuzije glukoze in hematina (1, 2, 4). Tako glukoza kot hematin zmanjšata aktivnost delta aminolevulinske sintetaze. Natančen mehanizem delovanja obeh pa ni popolnoma pojasnjen. Pri akutnem napadu začnemo z intravensko infuzijo
Tab. 3- Vama oziroma verjetno vama zdravila pri bolnikih s hepatično porfirijo.
Tab. 3. Medications, safe or presumed safe for patients with hepatic porphyria.
Analgetiki:	Analgetics:
- salicilati	- salycilates
- ibuprofen	- ibuprofen
- morfij in sorodni opiati	- morphine and related opiates
Antibiotiki:	Antibiotics:
- penicilini	- pénicillines
- cefalosporini	- céphalosporines
- aminoglikozidi	— aminoglycosides
Psihofarmaki:	Psychopharmaceuticals:
- fenotiazini	- phenothiazines
Antihistaminiki:	Antihistaminics:
- difenhidramin	- dyphenhydramine
Antihipertenzivi:	Antihypertensives:
- guanetidin	- guanetidine
- propranolol	- propranolol
- rezerpin	- reserpine
- tiazidi	- thiasides
Razna zdravila:	Several medicaments:
- atropin	- atropine
- neostigmin	- neostigmine
- prokain	- procaine
- sukcinilholin	- succinylcholine
- eter	- ether
- oksidul	- oxydul
- kortikosteroidi	- corticosteroids
- oksazepam	- oxazepam
- inzulin	- insulin
- heparin	- heparin
glukoze (od 300 do 500 gramov/dan). Če po 48 urah ne pride do izboljšanja klinične slike ali se ta celo slabša, začnemo zdravljenje s hematinom (1). Dajemo intravenske infuzije hematina v odmerku 4 mg na kilogram telesne teže vsakih 12 ur tri do šest dni (1). Nekateri začnejo zdravljenje s hematinom (250 mg/dan) takoj, pri vseh akutnih napadih so imeli dober učinek zdravljenja (kratko trajanje bolečin, kratka hospitalizacija, praktično nič stranskih učinkov) (19). Stranski učinki zdravljenja s hematinom v omenjenih odmerkih so redki, opisali so tromboflebitis na mestu infuzije, trombocitopenijo, podaljšan protrombinski čas, nenormalen delni tromboplastinski čas in hipofibrinogenemijo (20, 21). Pomembna je tudi ostala simptomatska terapija: analgetiki, korekcija tekočin in elektrolitov, beta adrenergični blokatorji ob tahikardiji in hipertenziji. V primeru paralize dihalnih mišic je potrebna umetna ventilacija. Pri naši bolnici smo takoj, ko smo postavili diagnozo, začeli zdravljenje z glukozo. Prejemala je še analgetično terapijo in beta adrenergični blokator zaradi tahikardije. Zaradi izboljšanja kliničnega stanja terapija s hematinom ni bila potrebna.
Zaključek
Porfirije so sicer redke encimske motnje, predstavljajo pa diagnostični in terapevtski problem. Pomembno je na bolezen pomisliti, kajti najpomembneje je bolezen preprečiti. Pomembno je poznati vzroke, ki lahko bolezen sprožijo. Zdravljenje bolezni je simptomatsko.
Literatura
1.	Meyer UA. Porphyrias. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS eds. Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 1987: 1638-43.
2.	Glavnik B. Motnje v presnovi porfirinov. In: Kocjančič A, Mrevlje F eds. Interna medicina. Ljubljana: Državna .založba Slovenije, 1993: 375-9.
3.	Watson CJ, Schwarz S. A simple test for urinary porphobilinogen. Proč Soc Exp Biol Med 1941; 47: 393-4.
4.	Isenschmid M, Konig Ch, Fassli C, Haenel A, Hanggi W, Schneider H. Akute intermittierende Porphyrie in der Schwangerschaft: Terapie mit Glukose oder Haematin? Schweiz Med Wschr 1992; 122: 1741-45.
5.	Sieg I, Beckh K, Kersten U, Doss MO. Manifestation of acute intermittent porphyria in patients with chronic inflammatory bowel disease. Z Gastroenterol 1991; 29: 602-5.
6.	Fortuna M, Horvat M, Rode P, Bručan A, Možina M, Šelb D. Napad akutne intermitentne porfirije po porodu s težko prizadetostjo dihanja in motnjo zavesti. Zdrav Vestn 1989; 58: 385-7.
7.	Borin P, Glaser M, Zemljič-Grmek T, Samastur I. Akutna intermitentna porfirija - prikaz primerov. In: Zbornik predavanj srečanja Iz prakse za prakso - stranski učinki zdravljenja, 21. in 22. oktober 1994. Maribor, 1994: 159-60.
8.	McColl KHL, Moore MR, Thompson GG, Goldberg A. Screening for latent acute intermittent porphyria. The value of measuring both leucocyte delta amino-laevulinic acid synthase and erythrocyte uroporphyrinogen-1-synthase activities. J Med Genet 1982; 19: 271-7.
9.	Mustajoki P, Timonen K, Gorchein A, Seppalainen AM, Matikainen E, Tenhunen R. Sustained high plasma 5-aminolaevulinic acid concentration in a volunteer: no porphyrie symptoms. Eur J Clin Invest 1992; 22: 407-11.
10.	Cutler MG, Moore MR, Dick JM. Effects of delta-aminolaevulinic acid on contractile activity of rabbit duodenum. Europ J Pharmacol 1980; 64: 221-30.
11.	Stein JA, Tschudy DR. Acute intermittent porphyria: a clinical and biochemical study of 46 patients. Medicine 1970; 49: 1-16.
12.	Stewart PM, Hensley WJ. An acute attack of variegate porphyria complicated by severe autonomic neuropathy. Aust NZJ Med 1981; 11: 82-3.
13- McLeod JG. Autonomic disfunction in peripheral nerve disease. J Clin Neurophysiol 1993; 10: 51-60.
14.	Church SE, McColl KEL, Moore MR, Youngs GR. Hypertension and renal impairment as complication of acute porphyria. Nephrol Dial Transplant 1992; 7: 986-90.
15.	Adams RD, Victor M. Principles of neurology. New York: McGraw-Hill, 1989: 1040-3.
16.	Elder GH. Clinical disorders of porphyrin metabolism. Symposium. A Royal Coll Phys Surg Can 1984; 17: 605-7.
17.	Moore MR, Disler PB. Drug-induction of the porphyrias. Adv Drug React Ac Pois Rev 1983; 2: 149-89.
18.	Kasraie N, Cousins TB. Propofol and the patient with hereditary coproporphyria. Aesth Analg 1993; 77: 862-3.
19.	Nordmann Y, DeybachJC. Acute attacks of hepatic porphyria: specific treatment with heme-arginate. Ann Med Interne Paris 1993; 144: 165-7.
20.	Pierach CA. Hematin therapy for porphyrie attack. Semin Liver Dis 1982; 2: 125-31.
21.	Glueck R, Green D, Cohen I, Tsao Ch. Hematin: unique effects on hemostasis. Blood 1983; 6l: 243-9.
Strokovni prispevek/Professional article
PRIMERJAVA ULTRAHITREGA IN POČASNEGA ZAMRZOVANJA MIŠJIH ZARODKOV
COMPARISON OF ULTRARAPID AND SLOW FREEZING OF MOUSE EMBRYOS
Borut Kovačič, Veljko Vlaisavljević
Odsek za humano reprodukcijo in endokrinologijo, Ginekološki oddelek, Učna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Prispelo 1994-09-16, sprejeto 1994-11-03; ZDRAV VESTN 1995; 64: 413-7
Ključne besede: embriologija; miši; zamrzovanje; krioprotek-tanti; preživetje
Izvleček — Izhodišča. Smoter raziskave je bil primerjati metodo ultrahitrega in počasnega zamrzovanja zarodkov in uporabnost prenosne računalniško vodene zamrzovalne aparature Freeze Control L863 (Cryologic, Australia).
Metode. Vposkusu smo zamrzovali mišje zarodke različnih pred-blastulamih stadijev in opazovali njihovo morfološko preživetje takojpo odmrznjenju in sposobnost nadaljnjega razvoja v pogojih in vitro. Uspešnost zamrzovalnih postopkov smo izrazili z deležem odmrznjenih zarodkov, ki so dosegli stadij blastociste - dejansko preživetje.
Rezultati. Ultrahitro zamrzovanje je dejansko preživelo le 40,2% (51/127) 4-celičnih (p<0,001) in kar 78,4% (76/97) 8-celičnih zarodkov (p<0,025). Počasno zamrzovanje je bilo uspešno v 76,9% (103/134) 4-celičnih (p<0,01) in 72,4% (113/156) 8-celičnih zarodkov (p<0,001). Do blastociste so se razvili tudi embrii, ki so imeli po odmrznjenju manj kot polovico intaktnih blastomer. Med tako poškodovanimi embrii je vitalnost ohranilo 47,4% (9/19) ultrahitro zamrznjenih in 44,1% (15/34) počasi zamrznjenih zarodkov.
Zaključki. Zgodnji embrionalni stadiji z večjimi blastomerami slabo preživijo ultrahitro zamrzovanje. Pri počasnem zamrzovanju s pomočjo kontroliranega zamrzovalnika velikost blastomer ne vpliva na uspešnost postopka inje zato primernejše za klinično uporabo v humanem materialu.
Uvod
Uspešno zamrzovanje človeških zarodkov rešuje etično vprašanje, kam z nevstavljenimi embrii, ki jih dobimo kot rezultat super-ovulacije v postopku izventelesne oploditve (1, 2). Prenos več kot treh zarodkov v maternico matere namreč ne izboljšuje stopnje zanositve, povečuje pa možnost večplodne nosečnosti (3, 4). Da bi se izognili neugodnostim večplodnih nosečnosti, priporočajo embriotransfer le dveh najbolj kakovostnih zarodkov, preostali zarodki pa so pogosto prepuščeni propadu. Zato je v modernih laboratorijih za izventelesno oploditev zamrzovanje človeških
Key words: embryology; mouse; freezing; cryoprotectants
Abstract — Background. The aim of the study was to compare the ultrarapid method of embryo freezing and the technique of slow cooling by means of a portable computer-controlled device Freeze Control L863 (Cryologic, Australia).
Methods. Mouse embryos of different preblastular stages were frozen, and their morphologic survival immediately after thawing as well as their capacity for further development under in vitro conditions were evaluated. The success of freezing procedures was expressed by the percentage ofthawed embryos which had reached the blastocyst stage - actual survival.
Results. Only 40.2% (51/127) of four-cell embryos (p<0.001) and 78.4% (76/97) of eight-cell embryos (p<0.025) actually survived ultrarapid freezing. Slow freezing proved successful in 76.9% (103/134) of four-cell embryos (p<0.01) and in 72.4% (113/156) of eight-cell embryos (p<0.001). Embryos having less than half of their blastomeres intact after thawing also developed to blastocysts. Among such damaged embryos, vitality was conserved in 47.4% (9/19) of ultrarapidly frozen embryos and in 44.1% (15/34) of slowly frozen embryos.
Conclusions. After ultrarapid freezing, early embryonal stages with larger blastomeres show a poor survival rate. In slow cooling using the controlled freezing device, the size of blastomeres bears no effect on the success of the procedure and is therefore more appropriate for clinical application in human material.
zarodkov v tekočem dušiku utečena in skoraj nepogrešljiva metoda asistirane reprodukcije.
Mišji zarodki so primeren model za uvajanje novih metod zamrzovanja oziroma za testiranje novih zamrzovalnih aparatur, kot tudi za proučevanje splošnih kriobioloških značilnosti krioprotek-tantov, čeprav rezultatov, dobljenih z mišjimi zarodki, ne moremo pričakovati tudi pri zamrzovanju človeških zarodkov (5, 6). Namen poskusa je bil uvesti eno od opisanih zamrzovalnih metod tudi v našem laboratoriju in jo razviti do takšne stopnje, da bo primerna za shranjevanje človeških zarodkov. Izbrali smo enostavno ultrahitro metodo, modificirano po Feichtingerju in so-
' Raziskavo je omogočilo Ministrstvo za znanost in tehnologijo (št. P3-5287-0334). DMSO - dimetil sulfoksid; PBS - fosfatni pufer; PROH - propandiol
delavcih (7), ki ne zahteva dolgotrajnega zamrzovalnega postopka in aparature za kontrolirano ohlajevanje. Testirali smo tudi metodo počasnega ohlajevanja in hitrega odtajanja francoskih avtorjev (1, 8). Avtorji poročajo, da je zamrzovanje preživelo kar 88% zarodkov in da so po embriotransferju odmrznjenih zarodkov dosegli 22% stopnjo nosečnosti (9). Ker je uspešnost te metode počasnega zamrzovanja potrdilo že več avtorjev, smo z njo hoteli preizkusiti računalniško vodeni zamrzovalni Freeze Control L863 (Cryologic, Australia).
Uspešnost obeh zamrzovalnih tehnik smo testirali z mišjimi zarodki različnih predblastularnih stadijev. Zanimalo nas je tudi, ali imajo kasnejši embrionalni stadiji večje možnosti za uspešno preživetje in nadaljnji razvoj glede na to, da imajo več blastomer in manjši volumen blastomer. Izhajali smo iz dejstva, da imajo vsaj še 8-celični stadiji vse blastomere totipotentne in da uničenje nekaterih od njih ne bi smelo ogroziti vitalnosti zarodka.
Material in metode
V poskusu smo uporabili 4 do 5 tednov stare samice in starejše samce seva Han: NMRI. Samicam smo sprožili ovulacijo z injicira-njem 5 IE PMSG. Po 48 urah smo jim vbrizgali še 10 IE HCG in jih po tri razvrstili v kletke s po enim samcem. Oplojenim samicam smo iz oviduktov izbrizgali 4-celične zarodke in jih prenesli v gojišče HAM F-10, z 10% humanim serumom.
Zarodke vseh samic iz stimulirane skupine smo združili in izmed njih naključno izbrali vzorce, ki smo jih uporabili za nadaljnje delo. Za raziskavo smo uporabili le kakovostne zarodke, brez frag-mentacij in z enako velikimi blastomerami.
Metoda ultrahitrega zamrzovanja
Mišje zarodke smo prestavili iz medija HAM F-10 v ohlajen zamrzovalni medij: 4,5 M dimetil sulfoksid (DMSO) (Sigma, D-2650), 0,3 M sukroza (Sigma, S-1888), fosfatni pufer (PBS) (Sigma, D-527) in 20% humani krvni serum. Po 2,5 do 3 minutah izpostavljanja krioprotektantom smo po 10 zarodkov prenesli v slamice (BICEF, AUA 013), napolnjene z istim medijem. Slamice smo zatalili s toploto in potopili neposredno v tekoči dušik. Odtajevalni medij (PBS, 20% serum in 0,3 M sukroza) in medij za spiranje (PBS + 20% serum) smo pripravili vsaj pol ure pred uporabo. Slamice smo potegnili iz kontejnerja s tekočim dušikom in jih za 10 do 20 sekund potopili v vodno kopel, segreto na 37°C. Vsebino slamic smo izpraznili v petrijevko, najdene zarodke pa prenesli v odtajevalni medij na sobni temperaturi. Po 10-minutnem izpostavljanju sukrozi smo zarodke za pet minut namočili še v medij za spiranje, nato pa jih prestavili v HAM F-10 z 10% serumom in inkubirali 72 ur.
Metoda računalniško vodenega počasnega zamrzovanja
Zarodke smo za 15 minut izpostavili 1,5 M 1,2-propandiolu (PROH), razredčenem s PBS in 20% serumom, nato pa za pet minut še 1,5 M PROH z 0,1 M sukrozo.
Izpostavljanje zarodkov krioprotektantom je potekalo pri sobni temperaturi. Slamice z zarodki smo vstavili v aparat za ohlajevanje Freeze Control L863 (Cryologic, Australia). Vzorce smo ohlajevali s hitrostjo 2°C/minuto do temperature -7°C, ko smo z ohlajeno pinceto sprožili nastanek ledu (seeding). Po desetih minutah se je ohlajevanje nadaljevalo s hitrostjo 0,3°C/minuto do temperature -30°C in nato hitreje s 7°C/minuto do -80°C. Pri tej temperaturi se je zamrzovalni postopek zaključil, ohlajene slamice pa smo prestavili v posodo s tekočim dušikom.
Slamice smo odtalili s 40-sekundnim zadrževanjem na sobni temperaturi in nato s potopitvijo v vodno kopel, segreto na 37°C. Krioprotektant smo iz celic odstranili s po 5-minutnim izpostavljanjem zarodkov vedno nižjim koncentracijam krioprotek-tantov: najprej 1 M PROH z 0,2 M sukrozo, nato 0,5 M PROH z 0,2
M sukrozo ter le PBS z 0,2 M sukrozo. Iz odtajevalnih medijev na sobni temperaturi smo zarodke prestavili v gojišče HAM F-10 z 10% serumom in jih prenesli v C02 inkubator. Po odmrznjenju smo zarodke razvrstili po skupinah, glede na število ohranjenih intaktnih blastomer in na tej osnovi ocenili njihovo »morfološko« preživetje. Njihov nadaljnji razvoj do stadija blastociste (vitalnost) smo opazovali ločeno.
Uspešnost metod smo izrazili z deležem zamrznjenih in odtaljenih zarodkov, ki so se po inkubiranju v pogojih in vitro razvili do stadija blastociste (dejansko preživetje). Kot uspešno in primerno za klinično uporabo smo ocenili tisto metodo, s katero smo dosegli vsaj 60% dejansko preživetje. Kot kontrolno skupino smo v slehernem poizkusu naključno izbrali 10% 4-celičnih zarodkov in jih kultivirali v mediju HAM F-10 z 10% humanim serumom. Po 96 urah smo ocenili stopnjo razvoja do blastociste.
Zarodke smo opazovali pod invertnim mikroskopom (01ympus, IMT-2) z različnimi povečavami 100x-600x). Razlike med vzorci smo ovrednotili s hi-kvadrat testom.
Rezultati
V poskusu smo po ultrahitrem postopku zamrznili in odtalili 284, s počasno metodo pa 290 mišjih zarodkov. 77 4-celičnih zarodkov smo uporabili kot kontrolno skupino. Zarodke smo zamrznili v 63 slamicah.
Med odtajanjem ultrahitro zamrznjenih slamic je šest slamic počilo. Med najdenimi embrii iz nepoškodovanih slamic le v enem primeru ni bilo preživelih zarodkov. Med postopkom odtajanja počasi zamrznjenih slamic se ni poškodovala niti ena slamica in v vsaki slamici je bilo vsaj nekaj morfološko preživelih embriev. Pri nadaljnji statistični obdelavi smo upoštevali le zarodke iz nepoškodovanih slamic. Smatrali smo namreč, da je razpok slamic povzročila slaba zatesnitev slamic, tako da krivdo za izgubo zarodkov ne moremo pripisati zamrzovalnemu postopku.
Izguba zarodkov je bila manj kot 10% in se ne razlikuje glede na postopek (tab. 1). Med najdenimi embrii je bilo v postopku
Tab. 1. Delež ponovno najdenih embriev po zamrzovanju in od-tajanju in morfološko preživetje odmrznjenih zarodkov.
Tab. 1. Recovery rate of embryos after freezing and thawing and morphological survival of thawed embryos.
Morfološko preživetje
Embrio- Štev. za- Štev. («/o)	Morphological survival
nalni mrznjenih najdenih	Intaktne blastomere
stadij zarodkov zarodkov	Intact blastomeres
	Embryonal stage	No. frozen embryos	No. (%) recovered embryos	No. (%) Popolnoma uničene Destroyed	No. (%) < 50%	No. (%) >50%
Ultrahitro zamrzovanje	4-cel.	127	118 (92,9)	48 (40,7)a	5 (4,2)	65 (55,1)'
Ultrarapid freezing	8-cel.	97	90 (92,8)	8 (8,8)b	14 (15,6)	68 (75,6)'
Počasno zamrzovanje	4-cel.	134	131 (97,8)	10 (7,6)c	16 (12,2)	105 (80,2>
Slow freezing	8-cel.	156	142 (91,0)	i4 (9,8y	18 (12,7)	110 (77,5)"
Značilnost/Significance: a:b 0,001, e:f 0,005, e:g 0,001, a:c NS, b:d NS, c:d NS, f:h NS, g:h NS
NS - ni statistično značilne razlike NS - no significant difference
ultrahitrega zamrzovanja popolnoma uničenih kar 40,7% 4-celičnih zarodkov, kar je veliko več v primerjavi s kasnejšimi stadiji (8,8%) in v primerjavi s počasi zamrznjenimi 4-celičnimi zarodki (7,6%) (p<0,001). Ultrahitro zamrznjeni in odmrznjeni 4-celični zarodki so se od ostalih skupin razlikovali tudi po znatno nižjem deležu tistih zarodkov, ki so po odmrznjenju ohranili vsaj polovico intaktnih blastomer (55,1%). Ostale skupine so zamrznjenje dobro prenesle, saj je morfološko preživelo kar 75-80% zarodkov, ki so imeli po odmrznjenju več kot 50% intaktnih blastomer. Ultrahitro
Tab. 2. Razvoj odmrznjenih embriev do blastocist. Tab. 2. Development of thawed embryos to blastocysts.
Razvoj do blastocist Development to blastocysts
	Embrionalni	Intaktne blastomere		Skupaj
	stadij	Intact blastomeres		All
	Embrional	No. (%)	No. (%)	No. (%)
	stage	<50%	>50%	
Ultrahitro zamrzovanje	4-cel.	1/5	50/65 (76,9)	51/70 (72,9T
Ultrarapid freezing	8-cel.	8/14	68/68 (100)	76/82 (92,7)b
Počasno zamrzovanje	4-cel.	8/16	95/105 (90,5)	103/121 (85,l)c
Slow freezing	8-cel.	7/18	100/110 (96,4)	113/128 (88,3Y
Kontrola: 71/77 4-cel. zarodkov se je razvilo do blastocist (92,2%)®.
Control: 71/77 four-cell embryos developed to blastocysts (92.2%)c.
Značilnost/Significance: a:b 0,001, a:c 0,01, a:e 0,005, b:d NS, c:d NS, b:e NS, c:e NS, d:e NS
NS - ni statistično značilne razlike NS - no significant difference
zamrzovanje je pri zgodnjih stadijih (4-celični zarodki) pustilo posledice tudi na intracelularnih strukturah, saj je bila nadaljnja blastulacija precej slabša (72,9%) v primerjavi s kasnejšimi stadiji (92,7%) (p<0,001) (tab. 2). Kasnejši stadiji (8-celični zarodki) so se najbolje razvijali naprej. Stadij blastociste je doseglo kar 8 od 14 embriev, ki so imeli po odmrznjenju manj kot polovico intaktnih blastomer, in kar vsi embrii, ki so po odmrznjenju ohranili več kot 50% intaktnih blastomer.
Počasno zamrzovanje ni imelo večjih posledic na blastulacijo niti pri 4-celičnih (85,1%) niti pri 8-celičnih zarodkih (88,3%). Stopnja vitalnosti zarodkov ni bila nižja niti v primerjavi s kontrolno skupino (92,2%). Do blastociste so se razvili tudi zarodki z manj kot polovico intaktnimi blastomerami (sl. 1). Med tako poškodovanimi embrii je ohranilo vitalnost 47,4% ultrahitro zamrznjenih in 44,1% počasni zamrznjenih zarodkov.
Dejansko preživetje je bilo v obeh zamrzovalnih postopkih precej slabše v primerjavi s kontrolno skupino. Ultrahitro zamrzovanje je preživelo le 40,2% (51/127) 4-celičnih (p<0,001) in kar 78,4% (76/ 97) 8-celičnih zarodkov (p<0,025). Počasno zamrzovanje je dejansko prestalo 76,9% (103/134) 4-celičnih (p<0,01) in 72,4% (113/ 156) 8-celičnih zarodkov (p<0,001).
Razpravljanje
Uspešnost zamrzovalnih postopkov se največkrat izraža s stopnjo izgube zarodkov po zamrzovanju, z morfološkim preživetjem in z vitalnostjo odmrznjenih zarodkov. Vendar so ti podatki težko primerljivi, saj nekateri avtorji upoštevajo delež zarodkov, ki se razvijajo v pogojih in vitro glede na vse zarodke, ki so jih zamrznili (10), drugi le glede na zarodke, ki so jih po odmrznjenju ponovno našli (11) in tretji glede na zarodke, ki so zamrzovanje preživeli (12). Prav tako eni pojmujejo preživetje kot delež zarodkov, ki so ohranili vsaj polovico intaktnih blastomer, drugi pa štejejo le zarodke z vsemi intaktnimi blastomerami (7, 13). Nekateri uporabljajo izraz preživetje tudi za tisti delež zarodkov, ki je po odmrznjenju in nadaljnjem kultiviranju dosegel stadij blastociste (10).
Z izrazom morfološko preživetje zarodkov točno povemo, da gre le za embrie z na videz intaktnimi blastomerami, njihova vitalnost pa še ni znana. Menimo, da je najpopolnejši podatek o uspešnosti postopka lahko izražen le v deležu vitalnih zarodkov (ki so po odmrznjenju dosegli stadij blastociste) glede na vse zamrznjene zarodke. Takšen sistem ocenjevanja uspešnosti opisuje tudi Tro-unson s sodelavci (13). Isti avtorji menijo, da se človeške zarodke lahko zamrzuje šele, ko je z živalskimi zarodki doseženo 60% dejansko preživetje po zamrzovanju (6).
V naši raziskavi smo opazovali morfološko preživetje odmrznjenih zarodkov in nato še njihovo vitalnost. Na ta način smo ugotavljali, v kateri fazi zamrzovalnih postopkov je prišlo do največje izgube zarodkov. Zanimala nas je tudi odvisnost uspešnosti tehnike zamrzovanja od starosti embriev. Znano je, da so za zamrzovanje najprimernejši embrionalni stadiji z blastomerami, ki imajo jedra v interfazi. Takrat je tudi celična membrana najmanj občutljiva za poškodbe (14). Pri večceličnih zarodkih je težje določiti število blastomer, zato je večja verjetnost, da se zamrzujejo tudi celice v stadiju med delitvijo. V našem postopku počasnega zamrzovanja nismo opazili slabega morfološkega preživetja niti pri 4- niti pri 8-celičnih mišjih zarodkih (80,2 oz. 77,5% zarodkov z več kot 50% intaktnimi blastomerami). Odvisnost uspešnosti zamrzovanja od starosti zarodkov oziroma stadija je prišla do izraza pri ultrahitrem zamrzovanju (tab. 1).
Zamrzovanje 4-celičnih zarodkov mišk se je pokazalo kot neuspešno, saj je bilo kar 40,7% embriev popolnoma uničenih, 4,2% zarodkov pa je obdržalo le po eno blastomero intaktno. Zamrzovanje je uspešno prestalo le 55,1% zarodkov. Enake rezultate so dobili tudi Trounson in sodelavci (13), ko so z zamrzovanjem dvoceličnih mišjih zarodkov primerjali vplive različnih koncentracij DMSO na učinkovitost ultrahitrega zamrzovanja (56% preživetje s 4 M DMSO). Z nekoliko nižjimi koncentracijami (1,5 M do 3,5 M) DMSO so dosegli boljše preživetje, vendar je bil nadaljnji razvoj zarodkov precej slabši. Barg in sodelavci (15) poročajo o precej višjem preživetju (93%) 4—8-ce-ličnih mišjih embriev po ultrahitrem zamrzovanju s 4,5 M DMSO, čeprav niso ugotavljali preživetja glede na embrionalni stadij. Shaw in sodelavci (16) pa so dosegli skoraj 100% preživetje dvoceličnih mišjih zarodkov v prisotnosti BSA. Slabše, vendar še vedno precej dobro preživetje eno- in dvoceličnih mišjih zarodkov v primerjavi z 8-celičnimi sta prikazala tudi Wilson in Quinn (17) (71% oz. 87% oz. 97%). Poročajo, da so tudi človeški zarodki zgodnjih stadijev manj primerni za ultrahitro zamrzovanje (18).
Sl. 1. Ohranjena vitalnost 4-celičnega zarodka, ki je imel po odmrznjenju tri hlastomere poškodovane, a - morala, nastala iz ene blastomere; b - blastocista, nastala iz ene
blastomere.
Fig. 1. Retained vitality of afour-cell embryo with three blastomeres destroyed afterthawing, a - morula from the retained hlastomere; b - blastocyst from the retained blastomere.
Trounson in sodelavci (13) priporočajo kratkotrajno izpostavljanje zarodkov visokim koncentracijam DMSO. Najvišja stopnja preživetja je po 2- do 2,5-minutni dehidraciji z DMSO. Ultrahitro zamrzovanje se razlikuje od drugih zamrzovalnih tehnik po tem, da krioprotektanti po delni dehidraciji celice nimajo dovolj časa v vstop v celico. V tako kratkem času naj bi DMSO prodrl le do periferije citoplazme (19). Podaljšano izpostavljanje krioprotek-tantom lahko povzroči pretirano dehidracijo celic in kemične poškodbe, ki povzročijo smrt celic. Visoke koncentracije krio-protektantov povzročijo nenadno skrčenje blastomer. Le-to je lahko bolj usodno za 4-celične zarodke zaradi večjih blastomer, zato nekateri avtorji tudi po ultrahitrem zamrzovanju in odtajanju predlagajo odstranjevanje krioprotektanta iz celic in njihovo rehidracijo s postopnim znižanjem koncentracije krioprotektanta v mediju (18). Najpomembnejša funkcija blastomer, ki jo lahko zaznamo, je ohranjena mitotska aktivnost. Zamrzovanje je uspešno prestal le tisti zarodek, ki je po odtajanju sposoben nadaljevati blastulacijo do stadija blastociste.
V	naših poskusih se stopnja nadaljnje blastulacije ni razlikovala v primerjavi s kontrolno skupino, le ultrahitro zamrznjeni 4-celični zarodki so po odmrznjenju pokazali slabšo mitotsko sposobnost. 4-celični zarodki so imeli močne intracelularne poškodbe, saj so se kljub intaktnim blastomeram po odmrznjenju v manjšem deležu razvijali naprej. Poškodbe so verjetno nastale zaradi visokih koncentracij soli in elektrolitov ali zaradi krioprotektan-tov. Dokazano je, da DMSO vpliva na citoskelet oocitov in blastomer. DMSO sicer zaščiti citoskelet pred negativnimi učinki ohlajevanja, vendar predvidevajo, da vse spremembe na cito-skeletu, predvsem na mikrofilamentih le niso reverzibilne in vodijo v nepravilno kromosomsko razporeditev in kasneje na delitev celice (20-22).
Kola in sodelavci (23) pišejo o znatnem povečanju anevploidnih zigot po izpostavljanju oocitov visokim koncentracijam DMSO. Fahy in sodelavci (24) so zbrali podatke še o drugih toksičnih učinkih DMSO, propandiola in še nekaterih krioprotektantov. Ugotovili so, da krioprotektanti destabilizirajo dvojno vijačnico, povzročajo raztapljanje organskih baz nukleozidov, spremembe v strukturi kromatina in DNA, spreminjajo pa tudi RNA polimerazo in ekspresijo genov. Velik vpliv imajo krioprotektanti tudi na permeabilnost in strukturo membran, predvsem pri višji temperaturi, ko se vežejo na fosfolipide (25-28). Najpogosteje delujejo krioprotektanti škodljivo le pri višjih temperaturah. Takrat je dokazana njihova vezava na proteine, kar ireverzibilno spremeni njihovo strukturo in funkcijo (24, 29, 30). Omenjene deformacije so intracelularne in jih takoj po odtalitvi zarodkov ne opazimo. Učinek se pojavi kasneje, ko prihaja do napak v mitotski delitvi, ali pa se jedra sploh ne delijo več.
Čeprav poročajo tudi o toksičnosti PROH, v postopku, kjer smo ta krioprotektant uporabili, nismo zasledili slabšega razvoja zarodkov v primerjavi s kontrolno skupino. Sklepamo lahko, da pogoji, pri katerih smo izpostavljali embrie PROH (nižja koncentracija in sobna temperatura), precej zmanjšajo toksičnost tega krioprotektanta.
Številne raziskave potrjujejo, da med delno poškodovanimi in intaktnimi zarodki po odmrznjenju ni razlike v kakovosti in da so se tako eni kot drugi sposobni normalno razvijati naprej (14, 31, 32).
V	raziskavi nas je med drugim zanimalo, kako in v kakšnem deležu se razvijajo tisti mišji zarodki, ki imajo po odmrznjenju manj kot polovico intaktnih blastomer, zato smo njihov nadaljnji razvoj v pogojih in vitro spremljali ločeno od intaktnih zarodkov, in to v skupinah, glede na število intaktnih blastomer.
Nekateri poročajo, da je odstotek nosečnosti po vstavljanju odmrznjenih človeških zarodkov, ki so imeli le 50 do 80% intaktnih blastomer, precej manjši v primerjavi z odstotkom nosečnosti po prenosu nepoškodovanih zarodkov (9, 33, 34). Ponekod po odmrznjenju zarodkov prenesejo v maternico tudi embrie z manj kot polovico intaktnimi blastomerami. Cohen in sodelavci (29) pa takšne embrie kultivirajo dalj časa in jih vstavijo v maternico le, če
opazijo strnjevanje blastomer (morula). Freeman in sodelavci (34) pripisujejo zarodkom z več kot polovico poškodovanimi blastomerami malo možnosti za nadaljnji razvoj. Navajajo, da ostane premalo celic, iz katerih bi se lahko v procesu strnjevanja zasnovala notranja celična masa. Po drugi strani pa mikrosekcije zgodnjih živalskih zarodkov na polovice ali četrtine in njihov razvoj v normalne mladiče dokazujejo, da celična masa ne vpliva na nadaljnji razvoj živali (35).
Iz tabele 2 je razvidno, da so se tudi zarodki z močno po-škodovanostjo sposobni razvijati naprej, celo do stadija blastociste (sl. 1). Zanimivo bi bilo ugotoviti, kakšna je implantacijska sposobnost teh embriev.
Kriobioloških značilnosti, ki veljajo za mišje zarodke, ne moremo povsem enačiti z zakonitostmi, ki veljajo za človeške zarodke iste starosti. Človeški zarodki so večji, zato je večja tudi površina membran. Verjetno pa obstajajo tudi druge razlike, kot npr. razlika v prepustnosti membran. Bernard in sodelavci (36) so ugotovili različno prepustnost membran mišjih in človeških oocitov, ni pa jasno, ali je razlika posledica spremenjenega prevodnostnega koeficienta ali večjega volumna.
Dejansko preživetje je bilo v naši raziskavi v vseh skupinah po pričakovanju nižje v primerjavi s kontrolno skupino, vendar le ultrahitro zamrznjeni 4-celični zarodki niso dosegli mejnega 60% preživetja. Slabše preživetje mišjih zarodkov v postopku ultra-hitrega zamrzovanja nakazuje, da je ta metoda manj primerna za klinično rabo. Uspešno počasno zamrzovanje mišjih zarodkov s priročnim računalniško vodenim zamrzovalnikom Freeze Control L863 dokazuje, da ta enostavni aparat za zamrzovanje po učinkovitosti ne zaostaja za drugimi večjimi in bolj popularnimi kontroliranimi zamrzovalniki.
Literatura
1.	Trounson AO, Mohr L. Human pregnancy following cryopreservation, thawing and transfer of an eight-cell embryo. Nature 1983; 305: 707-9.
2.	Zeilmaker GH, Alberda AT, van Gent I. Two pregnancies following transfer of intact frozen-thawed embryos. Fertil Steril 1984; 42: 293-6.
3.	Kerin JFP, Warnes GM, Quinn P, Jeffrey R, Kirby C. Incidence of multiple pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer. Lancet 1983; 2: 537-7.
4.	Wood MJ, Whittingham DG, Rail WF. The low temperature preservation of mouse oocytes and embryos. In: Monk M ed. Mammalian development. Washington: IRL Press Oxford, 1987: 255-80.
5.	Quinn P, Kerin JFP. Experience with the cryopreservation of human embryos using the mouse as a model to establish successful techniques. J In Vitro Fert Embryo Transfer 1986; 3: 40-5.
6.	Trounson A. Preservation of human eggs and embryos. Fertil Steril 1986; 46: 1-12.
7.	Feichtinger W, Hochfellner C, Ferstl U. Clinical experience with ultra-rapid freezing of embryos. Hum Reprod 1991; 6: 735-6.
8.	Lassalle B, Testart J, Renard JP. Human embryo features that influence the success of cryopreservation with the use of 1.2 propanediol. Fertil Steril 1985; 44: 645-51.
9.	Testart J, Lassalle B, Belaisch-Allart J et al. High pregnancy rate after early human embryo freezing. Fertil Steril 1986; 46: 268-72.
10.	Reinthaller A, Kainz Ch, Deutinger J, Bieglmayer Ch. Development of mouse embryos following conventional and ultrarapid cryopreservation. Arch Gynecol Obstet 1988; 244: 33-8.
11.	Kojima T, Soma T, Oguri N. Effect of rapid addition and dilution of dimethyl sulfoxide and 37°C equilibration on viability of rabbit morulae thawed rapidly. Cryobiology 1987; 24: 247-55.
12.	Turner K, Goldstein DJ, Rogers AW. Variation in the dry mass of mouse embryos throughout the preimplantation period. Hum Reprod 1992; 7: 112-6.
13.	Trounson A, Peura A, Kirby C. Ultrarapid freezing: a new low-cost and effective method of embryo cryopreservation. Fertil Steril 1987; 48: 843-50.
14.	Testart J, Lassalle B, Forman R et al. Factors influencing the success rate of human embryo freezing in an in vitro fertilization and embryo transfer program. Fertil Steril 1987; 48: 107-12.
15.	Barg PE, Barad DH, Feichtinger W. Ultrarapid freezing (URF) of mouse and human preembryos: a modified approach. J In Vitro Fert Embryo Transfer 1990; 7: 355-7.
16.	Shaw JM, Trounson A. Effect of dimethyl sulfoxide and protein concentration on the viability of two-cell mouse embryos frozen with a rapid freezing technique. Cryobiology 1989; 26: 413-21.
17.	Wilson L, Quinn P. Development of mouse embryos cryopreserved by an ultra-rapid method of freezing. Hum Reprod 1989; 4: 86-90.
18.	Trounson A, Sjoblom P. Cleavage and development of human embryos in vitro after, ultrarapid freezing and thawing. Fertil Steril 1988; 50: 373-6.
19.	Van der Auwera I, Comillie F, Ongkowidjojo R, Pijnenborg R, Koninckx PR. Cryopreservation of pronucleate mouse ova: slow versus ultrarapid freezing. Hum Reprod 1990; 5: 619-21.
20.	Hunter JE, Bernard A, Fuller B, Amso N, Shaw RW. Fertilization and development of the human oocyte following exposure to cryoprotectants, low temperatures and cryopreservation: a comparison of two techniques. Hum Reprod 1991; 6: 1460-5.
21.	Pickering SJ, Johnson MH. The influence of cooling on the organization of meiotic spindle of the mouse oocyte. Hum Reprod 1987; 2: 207-16.
22.	Trounson A, Kirby C. Problems in the cryopreservation of unfertilized eggs by slow cooling in dimethyl sulfoxide. Fertil Steril 1989; 52: 778-86.
23- Kola I, Kirby C, Shaw JM, Davey A, Trounson A. Vitrification of mouse oocytes results in aneuploid zygotes and malformed fetuses. Teratology 1988; 38: 467-74.
24.	Fahy GM, Lilley TH, Linsdell H, Douglas MJ, Meryman HT. Cryoprotectant toxicity reduction: in search of molecular mechanisms. Cryobiology 1990; 27: 247-68.
25.	Anchordoguy TJ, Cecchini CA, Crowe JH, Crowe LM. Insights into the cryo-protective mechanism of dimethyl sulfoxide for phospholipid bilayers. Cryobiology 1991; 28: 467-73.
26.	Anchordoguy TJ, Rudolph AS, Carpenter JF, Crowe JH. Modes of interaction of cryoprotectants with membrane phospholipids during freezing. Cryobiology 1987; 24: 324-31.
27.	Crowe JH, Carpenter JF, Crowe LM, Anchordoguy TJ. Are freezing and dehydration similar stress vectors? A comparison of modes of interaction of stabilizing solutes with biomolecules. Cryobiology 1990; 27: 219-31-
28.	Fahy GM, Levy DI, Ali SE. Some emerging principles underlying the physical properties, biological actions, and utility of vitrification solutions. Cryobiology 1987; 24: 196-213.
29.	Cohen J, Simons RS, Fehilly CB, Edwards RG. Factors affecting survival and implantation of cryopreserved human embryos. J In Vitro Embryo Transfer 1986; 3: 46-52.
30.	Shikama K, Yamazaki I. Dénaturation of catalase by freezing and thawing. Nature 1961; 190: 83-4.
31.	Hartshorne GM, Wick K, Elder K, Dyson H. Effect of cell number at freezing upon survival and viability of cleaving embryos generated from stimulated IVF cycles. Hum Reprod 1990; 5: 857-61.
32.	Lomage J, Boulieu D, Mathieu C et al. Transfers of frozen-thawed human embryos in cycles stimulated by HMG. Hum Reprod 1990; 5: 60-5.
33.	Cohen J, De Vane GW, Eisner CW et al. Cryopreservation of zygotes and early cleaved human embryos. Fertil Steril 1988; 49: 283-9.
34.	Freeman L, Trounson A, Kirby C. Cryopreservation of human embryos: progress on the clinical use of the technique in human in vitro fertilization. J In Vitro Fert Embryo Transfer 1986; 3: 53-61.
35.	Lehn-Jensen H, Willadsen SM. Deep-freezing of cow -half« and -quarter- embryos. Therio 1983; 19: 49-54.
36.	Bernard A, McGrath JJ, Fuller BJ, Imoedemhe D, Shaw RW. Osmotic response of oocytes using a microscope diffusion chamber: a preliminary study comparing murine and human ova. Cryobiology 1988; 25: 495-501.
SANDOZ
je koncem z dolgoletno zgodovino. Ustanovljen je bil leta 1886 v Baslu kot kemijska tovarna, ki je izdelovala sintetične barve. Leta 1917 je bil ustanovljen farmacevtski oddelek in že leto za tem (1918), so v raziskovalnih laboratorijih izolirali iz rženih rožičkov alkaloid ergotamin, nato pa še kardiotonične glikozide, kar je bil revolucionaren napredek v zdravljenju žilnih bolezni. V teh pionirskih časih so uspeli tudi poskusi zamenjave do tedaj uporabljanih soli kalcija z lažje prenosljivimi in Ca - Sandoz je postal pojem za nekaj nadaljnih let.
Na slovenskem tržišču je Sandoz Pharma prisotna od leta 1952. Sodeluje s slovensko farmacevtsko industrijo in tovarno zdravil Krka, ki proizvaja 7 zdravil po licenčni pogodbi s Sandozom. Tudi za zdravila, ki se uvažajo, so narejene klinične študije v Sloveniji, ki potrjujejo in zagotavljajo kakovost.
SANDOZ
vaš partner pri zdravljenju
Informacije in literatura so na voljo pri SANDOZ PHARMA Ltd. Basel, Predstavništvo za Slovenijo, Dunajska 107, 61113 Ljubljana, tel. 061/168 14 22, faks 061/34 00 96.
V Sloveniji so na voljo registrirana zdravila:
Laitli$il®(terbinafin)
•	nov pristop k zdravljenju glivičnih infekcij kože, nohtov in lasišča
•	prvi fungicidni antimikotik za oralno in lokalno uporabo
Leponex® (klozapin)
•	antipsihotik za bolnike s shizofrenijo, ki se ne odzivajo na klasične nevroleptike
LeSC OI ® (f I uva stati n)
•	sintetični inhibitor reduktaze HMG-CoA
•	učinkovito in varno zniža holesterol v krvi tudi pri rizičnih skupinah bolnikov
LeUCOmaX ® (molgramostim)
•	rekombinantni humani dejavnik, ki pospešuje nastanek kolonij granulocitov in makrofagov
•	normalizira število belih krvničk in makrofagov pri bolnikih z zmanjšano imunsko odpornostjo
Melleril * (tioridazin)
•	anksiolitik v nizkih dozah, nevroleptik v visokih dozah
•	ne povzroča ekstrapiramidnih sopojavov
Miacalcic ® (kalcitonin)
•	hormon, ki regulira metabolizem kosti in mineralov
•	za zdravljenje pomenopavzalne in senilne osteoporoze, Pagetove bolezni, Sudeckove distrofije
Na voban ® (tropisetron)
•	antagonist receptorjev 5-HT3
•	visokoselektivni antiemetik pri emetogeni kemoterapiji, radioterapiji in pooperativnem bruhanju
Sandimmun Neoral®(ciklosporin)
•	imunosupresiv, ki preprečuje zavrnitveno reakcijo pri transplantacijah,
•	učinkovit pri avtoimunih boleznih in boleznih, kjer je udeležena avtoimuna komponenta, kot so psoriaza, revmatoidni artritis, atopični dermatitis in endogeni uveitis
Sandestatin ® (oktreotid)
•	sintetični oktapeptidni derivat somatostatina
•	pomemben v gastroenterologiji, endokrinologiji in intenzivni medicini
Sirdalud®(tizanidin)
•	mišični relaksant s centralnim delovanjem
•	za zdravljenje bolečine v križu, mišičnih spazmov in spastičnosti
Syntocinon ® (oksitocin)
•	sintetični oksitocin za spodbujanje materničnih kontrakcij
•	Syntocinon - nosni spray za spodbujanje izločanja mleka
Tavegyl® (klemastin)
•	intravenski antihistaminik prvega izbora
spoštovane kolegice in kolegi,
ČLANI SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA!
Upravni odbor Slovenskega zdravniškega društva je na osnovi razprave po regionalnih društvih sprejel pobudo Organizacijske komisije SZD, da bodo imele nove članske izkaznice obliko preproste, plastične identifikacijske kartice, ki so predvsem v zadnjem času tudi v Sloveniji že precej razširjene (oblika t. i. plačilne, kreditne kartice). Odločeno je bilo tudi, da bodo izkaznice opremljene s sliko in nekaterimi osnovnimi podatki o lastniku, vključno z najrazličnejšimi (ne)poklicnimi nazivi. Grafično oblikovanje nove izkaznice je končano, smo pred njihovo izdelavo. Zaradi relativno zahtevne tehnologije izdelave te oblike izkaznice v primeru, ko je le-ta opremljena s sliko, je potrebno naenkrat izdelati kolikor je mogoče veliko število kosov. Seveda je od števila odvisna tudi cena. Dodatna težava je v tem, da ugotavljamo, da je evidenca o strokovnih, znanstvenih in akademskih nazivih naših članov pomanjkljiva.
Zaradi vsega navedenega vas prosimo, da nam kot član SZD čimprej pošljete eno fotografijo (prosimo, da na hrbtno stran zapišete ime in priimek) in izpolnjen vprašalnik, ki je objavljen v nadaljevanju na naslov:
Slovensko zdravniško društvo
Komenskega 4, 61001 Ljubljana
PODATKI O ČLANU
Ime in priimek_____________________________
Nazivi (strokovni, znanstveni, akademski)
Datum in kraj rojstva Leto včlanitve v SZD Natančen naslov ______
SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO KOMISIJA ZA ZVEZE Z ZAMEJSTVOM IN INOZEMSTVOM
IZLET ZDRAVNIKOV V PORABJE
15.-17. septembra 1995
Petek, 15. 9. 1995
17.00	Odhod avtobusa izpred Doma slovenskih zdravnikov v Ljubljani, Komenskega 4
20.00-21.00 Prihod v zdravilišče Moravci.
Prenočišče v hotelu A kategorije »Ajda«. Skupna večerja z glasbo v Taverni. Nočno kopanje v bazenu.
Sobota, 16. 9.1995
6.30
7.00
9.00
10.00-12.00
12.00
16.00
18.00
Zajtrk
Odhod iz Moravskih toplic
Prihod v Monošter
Srečanje s Porabskimi Slovenci:
- kratek kulturni program, razgovori z domačini Ogled mesta Monošter z možnostjo nakupovanja Po ogledu baročne cerkve odhod proti Sombatheyu Vmes kosilo
Sestanek s kolegi v bolnišnici v Sombatheyu (Bolnišnica s 1600 posteljami, ogled porodnišnice) Sprehod skozi središče mesta Odhod proti Blatnemu jezeru
Prenočišče v otroškem okrevališču ZANKA ob jezeru . Skupna večerja
Nedelja, 17.9.1995
9.00	Po zajtrku odhod iz Zanke
Ogled Festeticz gradu v Keszthelyju Ogled zdravilišča Heviz
Na poti proti domovini'ogled Blatno-grada, kjer je v davni preteklosti gospodoval tudi knez Kocelj
18.00-19.00 Predviden prihod v Ljubljano, da se bodo tudi oddaljeni kolegi lahko vrnili na svoje domove
Predvideni stroški izleta: Približno 200 DEM. Če nam sponzorji ne bodo pokrili stroškov prevoza, računajte tudi na doplačilo približno 2.400,00 SIT.
Prijave: Tajništvo SZD Komenskega 4 61000 Ljubljana
telefon: (061) 323-469 do zasedbe mest v avtobusu (50)
UNIVERZA V LJUBLJANI MEDICINSKA FAKULTETA INŠTITUT ZA SODNO MEDICINO
organizira
IZVEDENSTVO 95
1. Memorialni sestanek akademika J. Milčinskega
z delovno temo
NARKOMANIJA NA SLOVENSKEM
Prvo obvestilo
Ljubljana, 6. decembra 1995
Spoštovani!
V letu 1995 praznujemo 50 let ustanovitve in dela Inštituta za sodno medicino. Ta jubilej želimo proslaviti z orisom našega dosedanjega dela in prikazom pomena in vloge Inštituta za sodno medicino v slovenskem prostoru. Hvaležni in ponosno na njegovega prvega predstojnika in nestorja slovenske sodne medicine, akad. prof. dr. Janeza Milčinskega, bomo s tem letom pričeli z rednimi srečanji slovenskih sodnih medicincev in podelitvami priznanj, poimenovanih z njegovim imenom. Srečanja bodo nadaljevanje dosedanjih prireditev: Izvedenstvo '85 - Strokovni sestanek ob 40-letnici dela in obstoja popolne MF in ISM (Medicinsko in sodnomedicinsko izvedenstvo na Slovenskem); Izvedenstvo '88 - Samomor na Slovenskem; Izvedenstvo '91 - Sodnomedicinsko izvedenstvo v cestnem prometu; Izvedenstvo '93 - Splav na Slovenskem.
Tema letošnjega srečanja se bo vključila v aktualna dogajanja v naši družbi v zvezi s preprečevanjem in zmanjševanjem škode, povezane z zlorabo drog in psihoaktivnih snovi. V sklopu problematike drog nameravamo osvetliti del, ki se nanaša na ugotavljanje in preverjanje stanja pod vplivom drog in psihoaktivnih snovi, zlasti v prometnih nezgodah in drugih kaznivih dejanjih.
Vabimo Vas k sodelovanju s svojim prispevkom.
Organizacijski odbor
Mesto sestanka:	Nova zgradba Medicinske fakultete
Datum sestanka:	6. december 1995
Čas prijave udeležbe: 1 5. september 1995 Informacije:	INŠTITUT ZA SODNO MEDICINO
Korytkova 2, Ljubljana
Telefon: (061) 443-903, 140-30-42 (int. 205 ali 220)
Fax:(061)443-864
URGENTNA MEDICINA
Vsem, ki se niste uspeli udeležiti Drugega mednarodnega simpozija o urgentni medicini od 21. do 24. junija 1995 v Ljubljani, sporočamo, daje na voljo še nekaj izvodov knjige URGENTNA MEDICINA-IZBRANA POGLAVJA. Knjiga tujih in domačih avtorjev je namenjena zdravnikom, medicinskim sestram in zdravstvenim tehnikom, ki se srečujejo z urgentnimi medicinskimi primeri. Urednika sta dr. Andrej Bručan-in dr. Marko Gričar. Knjiga prinaša 61 poglavij na več kot 300 straneh. Cena za ustanove je 3.150,00 SIT, za posameznike pa 2.100,00 SIT (vključen je 5% prometni davek).
Naročila za knjigo pošljite na nas/ov;Klinični center, Interne klinike Zaloška -tajništvo, Zaloška 7, 61105 Ljubljana, tel. 061/ 31 7-375, fax 061/302-455.
Denar nakažite na ŽR Kliničnega centra Ljubljana št. 50103-603-51820 na sklicno številko 23 - konto 297002, »za urgentno medicino«.
K naročilu priložite fotokopijo plačane položnice in svoj natančni naslov, kamor Vam bomo knjigo(e) poslali po pošti.
SEMINAR
ANALIZA PODATKOV IN GENERIRANJE ZNANJA IZ MEDICINSKIH PODATKOVNIH BAZ
27. november 1995, Institut Jožef Stefan, Ljubljana, Slovenija
PRVO OBVESTILO
Tema seminarja:
Induktivno učenje iz podatkov je področje umetne inteligence, ki se ukvarja z avtomatizirano izgradnjo klasifikacijskih pravil. Orodja induktivnega učenja se uporabljajo v praksi za analizo in razlago podatkov, izgradno baz znanja ekspertnih sistemov, omogočajo pa tudi odkrivanje zakonitosti v obstoječih podatkovnih bazah. Tudi na področju medicine in farmakologije prihaja do razkoraka med količino zajetih podatkov in njihovo razumljivostjo. Namen seminarja je seznaniti strokovnjake s področja medicine in farmakologije z obstoječimi metodami in orodji induktivnega strojnega učenja.
Program:
1.	Uvod v induktivno strojno učenje.
2.	Predstavitev metod in orodij induktivnega strojenga učenja.
3.	Praktično delo z orodji strojnega učenja na medicinskih in farmakoloških podatkih (lahko na podatkih po izbiri slušateljev).
Vodenje in organizacija seminarja:
Seminar bodo izvajali strokovnjaki za strojno učenje z Inštituta Jožef Stefan in Fakultete za elektrotehniko in računalništvo Univerze v Ljubljani. Organiziran bo v okviru IJS projekta »Zasnova in zagon modela permanentnega izobraževanja s področja informacijskih tehnologij« v sodelovanju s sodelavci MZT projekta J2-7253/95 »Analiza kliničnih baz in sinteza medicinskega znanja«.
Roki za prijavo:
9.	10. 1995 prijava (prosimo, da pošljete svoje podatke - ime in priimek, institucija, telefon, fax - ali pa azhtevate prijavnico na spodnjem naslovu)
3. 11. 1995 plačilo kotizacije
Kotizacija:
Kotizacija seminarja vznesku 12.000,00 SIT vključuje tudi pisno gradivo. Cena seminarja, ki vključuje dodatne konzultacije (pomoč pri pripravi in obdelavi slušateljevih podatkov), je 24.000,00 SIT. Kotizacijo nakažite na ŽR Inštituta Jožef Stefan, št. 50101 -603-50272, namen nakazila: Za seminar (Urbančič, Lavrač) - konto OE4231 RS.
Prijave pošljite na naslov:
Dr. Tanja Urbančič, doc. dr. Nada Lavrač
Inštitut Jožef Stefan Jamova 39, 61000 Ljubljana tel.: (0619 177 3487 ali 177 3272 fax: (061) 125 1038
e-mail:tanja.urbancic@ijs.si ali nada.lavrac@ijs.si
SPOMINSKI SIMPOZIJ OB 100-LETNICI RANTOVEGA ROJSTVA
bo 20. aprila 1996 v Ljubljani.
Informacije: prof.dr. Ivo Pavšič, Stomatološka klinika, Hrvatski trg 6.
RAČUNALNIŠKA ANALIZA MEDICINSKIH PODATKOV (COMPUTER-AIDED DATA ANALYSIS IN MEDICINE)
28. november 1995, Hotel Vila Bled, Slovenija PRVO OBVESTILO O DELAVNICI
Tema delavnice:
Povečan obseg podatkov in znanja narekujeta drugačno podporo pri zajemanju, shranjevanju in analizi podatkov ter uporabi znanja. Tudi v medicini smo priča razkoraku med količino zajetih podatkov in njihovo razumljivostjo. Delavnica bo obravnavala računalniške metode in orodja za učinkovito analizo podatkov. Cilj teh metod je zagotoviti večjo preglednost in razumljivost podatkovnih baz in nuditi podporo pri odločanju v medicini. Namen delavnice je zbrati slovenske raziskovalce, ki se ukvarjajo z razvojem in uporabo teh metod in uporabnike teh metod s področja medicine in farmakologije.
Program:
Prispevki (razširjeni izvlečki ali članki) bodo predstavljeni v obliki referatov.
Znanstvena področja:
•	metode za analizo kliničnih baz, ki temeljijo na statističnih metodah in metodah za razvrščanje v skupine, grobih množic, induktivnega učenja in umetnih nevronskih mrež
•	uporaba metod za analizo kliničnih baz na izbranih medicinskih problemih
•	metode za zajemanje in sintezo znanja v medicini in farmakologiji
•	modeliranjevmedicini in farmakologiji
•	programska oprema za podporo pri odločanju v medicini
Organizacija delavnice:
Delavnico bodo organizirali sodelavci MZT projekta J2-7253/95 »Analiza kliničnih baz in sinteza medicinskegaznanja« in IJS projekta »Zasnova in zagon modela permanentnega izobraževanja s področja informacijskih tehnologij« s podporo Slovenskega društva za umetno inteligenco, Slovenskega društva za medicinsko in biološko tehniko in Slovenskega društva za simulacijo in modeliranje.
Roki za prispevke:
9.	10. 1995 prijava z izvlečkom referata (naslov prispevka, avtorji, institucija, kontaktna oseba, telefon, fax, enostranski izvleček v slovenščini ali angleščini)
20. 10. 1995 obvestlo o izboru
3.11.1995 oddaja prispevkov (razširjeni izvlečki ali članki v slovenščini ali angleščini)
Zbornik in kotizacija:
Prispevki bodo objavljeni v zborniku delavnice, ki ga bodo udeleženci prejeli na srečanju. Kotizacija delavnice v znesku 8.000,00 SIT vključuje zbornik delavnice in kosilo v Vili Bled. Kotizacijo nakažite na ŽR Inštituta Jožef Stefan, št. 50101-603-50272, namen nakazila: Za delavnico (Lavrač) - konto OE4231 RS.
Prispevke pošljite na naslov:
Doc. dr. Nada Lavrač, mag. Blaž Zupan
Inštitut Jožef Stefan, Jamova 39, 61000 Ljubljana tel.: (061) 1 77 3272 ali 1 77 3380 fax: (061) 125 1038
e-mail: nada.lavrac@ijs.si ali blaz.zupan@ijs.si
INŠTITUT ZA PATOLOGIJO INŠTITUT ZA ANATOMIJO INŠTITUT ZA HISTOLOGIJO IN EMBRIOLOGIJO INŠTITUT ZA SODNO MEDICINO MEDICINSKE FAKULTETE V LJUBLJANI
prirejajo ob sodelovanju
KLINIKE ZA ENDOKRINOLOGIJO IN BOLEZNI PRESNOVE KLINIKE ZA NUKLEARNO MEDICINO INŠTITUTA ZA RADIOLOGIJO KLINIČNEGA CENTRA ONKOLOŠKEGA INŠTITUTA V LJUBLJANI
26. MEMORIALNI SESTANEK PROFESORJA JANEZA PLEČNIKA
z mednarodno udeležbo
DIFUZNI NEVROENDOKRINI SISTEM
v četrtek in petek, 7. in 8. decembra 1995 v veliki predavalnici Medicinske fakultete, Korytkova 2
PREDVIDENI STROKOVNI PROGRAM
Introductory review of the diffuse neuroendocrine system Contribution of molecular biology to the study of neuroendocrine tumors Klinika endokrinih tumorjev prebavil Usmerjena diskusija o bolniku s karcinoidom v prebavilih Moderator S. Markovič, sodelujejo N. Budihna, E. Brenčič, A. Cerar, S. Repše Imunohistologija in elektronska mikroskopija.v diferencialni diagnozi nevroendokrinih tumorjev
Usmerjena diskusijao bolniku z inzulinomom
Moderator F. Mrevlje, sodelujejo S. Štepec, E. Brenčič, M. Šurlan, F. jelene, P. Berden, T. Rott
Embriogeneza obščitnic
Usmerjena diskusija o bolniku s hiperparatiroidizmom
Moderator A. Kocijančič, sodelujejo U. Gantar-Rott, N. Budihna, A. Perovič, j. Eržen, T. Rott
Primitivni nevroektodermalni tumorji v centralnem živčevju Primitivni nevroektodermalni tumorji mehkih tkiv in kosti
U.	Falkmer (Stockholm) Peculiar signs and symptoms in patients with neuroendocrine tumors
Usmerjena diskusija o bolniku s hipofiznim tumorjem Moderator j. Lamovec, sodelujejo M. Pfeifer, j. Knific, M. Škrbec
A.	Mašera in sod.	Nevroendokrina diferenciacija karcinoma prostate
V.	Ferlan-Marolt in sod. Primarni jetrni tumorji z nevroendokrino diferenciacijo
Usmerjena diskusija o bolniku z multiplo endokrino neoplazijo Moderator j. Prezelj, sodelujejo j. Lamovec, N. Budihna, D. Bergant
U.	Falkmer (Stockholm) Basic aspects on the therapy of neuroendocrine neoplastic diseases
B.	Vodopivec in sod. Hiperplazijaendokrinihcelicvprebavilih
S. Falkmer (Stockholm) Etiology and pathogenesis of hypergastrinaemia - associated gastric carcinoids
U.	Gantar-Rott in sod. Predstavitev dveh bolnikov z malignim melanomom in feokromocitomom
V.	Eusebi (Bologna) Neuroendocrine tumors of the skin
Koordinatorja strokovnega programa: prof. dr. Andreja Kocijančič in prof. dr. Tomaž Rott
NEOBVEZUJOČA PRIJAVA
(pošljite jo po pošti na Inštitut za patologijo, Korytkova 2, 6V105 Ljubljana, ali po faksu na št 061/301-816)
Ime in priimek ___________________:_____;_________J.__________
Naslov:_______________________________________________________________________________
Telefon/faks__________________________________________________________________________
Datum __________________________________■	Podpis -----------,___________________________
5. Falkmer (Stockholm) G. Bussolati (Torino)
S. Markovič
T. Rott in sod.
O. Vraspir-Porenta
M. Popovič in sod. R. Golouh in sod.
Kotizacija za udeležbo na strokovnem programu ni predvidena.
KIRURŠKA GASTROENTEROLOŠKA KLINIKA
in
KLINIKA ZA TORAKALNO KIRURGIJO, OE KIRURŠKE KLINIKE, KLINIČNI CENTER LJUBLJANA
organizirata od 26. 10. do 28. 10.1995
2. KIRURŠKO DELAVNICO IN SIMPOZIJ:
KIRURGIJA ŽELODCA
8.00
8.30
V. Pegan S. Repše
13.00
15.00	do 18.30
V. Pegan I. Križman B. jamar B. Kocijančič I. Križman S. Repše
16.00 do 16.30
S. Repše F. Jelenc M. Calič V. Mlinarič B. Žakelj S. Škapin D. Stanisavljevič L. Pleskovič
8.00
8.30
13.00
15.00	do 18.30
V. Pegan V. Pompe-Kirn j. Lamovec B. jamar T. Žitko S. Štepec S. Repše
PROGRAM
Četrtek, 26. 10. 1995
Sprejem in pozdrav - Seminar KC IV Navodila in predstavitev OP programa OP program - Operacijske 43, 44, 55 Asiste/ice, spremljanje v živo, video projekcija Vaje s spenjalniki na modelih
Kosilo
PREDAVANJA*
PEPTIČNI ULKUS
Osnove in konservativno zdravljenje
Epidemiologija in patogeneza RTG diagnostika Endoskopska diagnostika Konservativno zdravljenje Indikacije za operativno zdravljenje
Odmor s kavo
Operativno zdravljenje
Resekcijske metode
Neresekcijske in kombinirane metode
Endoskopske metode zdravljenja
Zgodnji in kasni pooperativni zapletilO min
Rezultati resekcijskih metod
Rezultati neresekcijskih metod
Laparoskopska kirurgija želodca
Petek, 27. 10. 1995
Predstavitev OP programa - Seminar KC IV OP program - Operacijske 43, 44, 55 Asistence, spremljanje v živo, videoprojekcija Vaje s spenjalniki na modelih
Kosilo
PREDAVANJA*
RAK ŽELODCA Osnove
Epidemiološke značilnosti želodčnega raka v Sloveniji
Patologija in klasifikacija
RTG diagnostika
Endoskopska diagnostika
Endoskopski ultrazvok
Zdravljenje raka želodca v Sloveniji
10 min 5 min 10 min 10 min 10 min
10 min 10 min 10 min
5 min 5 min 10 min
5 min 10 min 5 min 10 min 5 min I0 min
5. Repše	Principi operativnega zdravljenja	
B. Žakelj	Standardna RO resekcija	10 min
F. jelene	Sistematična limfadenektomija	10 min
J. Eržen	Karcinom kardije	10 min
S. Repše	Multivisceralne resekcije	10 min
M. Sever	Operativni paliativni posegi	5 min
V. Mlinarič	Endoskopski paliativni posegi	5 min
M. Sok	Pooperativno sledenje bolnikov	5 min
M. Omejc	Rezultati operativnega zdravljenja	10 min
B. Štabuc	Sistemsko zdravljenje	5 min
8.00 do 12.30
). Eržen B. Hrabar M. Bitenc J. Eržen M. Sok
9.30 do 10.00 10.00 do 11.30
11.30 do 12.30
Sobota, 28. 10. 1995
PREDAVANJA*
Rak krna želodca
Etiologija in patogeneza	10	min
Epidemiologija in diagnostika	10	min
Operativno zdravljenje	10	min
Paliativni posegi	10	min
Odmor s kavo VABLJENA PREDAVANJA
Predavanja vabljenih tujih gostov iz področja kirurgije peptičnega ulkusa in raka želodca
REFERATI UDELEŽENCEV SIMPOZIJA IN DELAVNICE
12.30 do 13.00
Zaključek in podelitev potrdil o udeležbi
* Po vsakem predavanju je predvidena 5-minutna diskusija
Splošne informacije:
Kraj:	Klinični center Ljubljana
Delavnica:	Operacijski blok (Operacijske 43, 44, 55)
Simpozij:	Predavalnica 1
Število udeležencev delavnice: do 30.
Število udeležencev simpozija: neomejeno
Ciljni udeleženci za delavnico: specialisti kirurgi in specializanti
Ciljni udeleženci za simpozij:	vsi udeleženci delavnice, specialisti in specializanti kirurgije in sorodnih strok, splošni
zdravniki
Kotizacija:
delavnica in simpozij 25000 SIT
samo simpozij 5000 SIT, vplačilo možno tudi na mestu
Kotizacijo nakazati na račun št. 50100-603-43619-05-102-95, HBS d.o.o. Ljubljana, z oznako »2. Kirurška delavnica -ŽELODEC«
Organizator:
Prijave in informacije:
Termin za prijavo udeležbe na delavnici:
Termin za prijavo udeležbe na simpoziju:
Prof. dr. Stane Repše,
Kirurška gastroenterološka klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7
ga. Marija Lutar, Tajništvo Kirurških klinik,
Klinični center, tel.: 061/316-268, fax.: 061/316-096
do 1.10. 1994, oziroma do zasedbe mest (število je omejeno na 30)
zaželjeno do 1.10.1995, ni omejitve števila udeležencev
Termin za prijavo referata
na simpoziju:	do 10. 9.1995 s povzetkom referata (do 20 vrstic na A4 formatu s podatki avtorjev in
ustanove)
Zdravniška zbornica Slovenije bo udeležbo na delavnici in na simpoziju upoštevala pri podaljševanju licence.
Vstop na predavanja je prost, potrdilo o udeležbi na simpoziju samo ob plačani kotizaciji!
KLINIKA ZA ENDOKRINOLOGIJO IN BOLEZNI PRESNOVE
KLINIČNI CENTER INTERNE KLINIKE LJUBLJANA
prireja
v zdravilišču Terme Zreče od 22. do 24. septembra 1995 šolo za praktično in racionalno obravnavo bolnika z osteoporozo. Delo v šoli bo organizirano v obliki splošnih uvodnih predavanj in vajalnic, zato je udeležba omejena.
PRAKTIČNI PRISTOP K BOLNIKU Z OSTEOPOROZO
PROGRAM
Petek, 22. 09. 95
18.00	A. Kocijančič 18.15 L Švab 18.50 B. Salobir
09.00	U. Gantar-Rott 09.35 A. Kocijančič
10.40
11.45
09.00 10.05
11.30 Vsi predavatelji Okrogla miza 12.15 A. Kocijančič Zaključek
Vsebine vajalnic:
•	klinični primeri
•	biokemični markerji in diagnostične tehnike
•	prehrana in telesna aktivnost pri bolnikih z osteoporozo
•	racionalno zdravljenje osteoporoze
Kotizacija 50.000,00 SIT vključuje dva polna penziona v hotelu Dobrava, izlet, udeležbo na vseh strokovnih in športno-rekreativnih aktivnostih in spremne materiale.
Prijavnico pošljite na naslov:
KLINIKA ZA ENDOKRINOLOGIJO IN BOLEZNI PRESNOVE Zaloška 7, 61105 Ljubljana
Položnico za vplačilo kotizacije prejmete po pošti.
Dobrodošlica predsedujočega
Epidemiologija osteoporoze s poudarkom na pojavnost osteoporotičnih zlomov Diagnostika osteoporoze
Sobota, 23. 07. 95
Sekundarna osteoporoza Zdravljenje osteoporoze Vajalnica I Vajalnica II
Nedelja, 24. 09. 95
Vajalnica lil Vajalnica IV
PRIJAVNICA
Prijavljam se za podiplomsko šolo PRAKTIČNI PRISTOP K BOLNIKU Z OSTEOPOROZO.
Ime in priimek ________________________________—---------------------—
Ustanova ........................................................—;-
Naslov______________________________________________________________
Datum______________________________________ Podpis -----------------
MEDICINSKA FAKULTETA KATEDRA ZA PEDIATRIjO
bo organizirala
XIV.	DERČEVE DNEVE
za vse kolegice in kolege, ki delajo v otroškem in mladinskem zdravstvu.
Ob tej priložnosti Vas ponovno vljudno vabimo k nadaljevanju podiplomskega izpopolnjevanja iz pediatrije.
XIV. DERČEVI DNEVI bodo potekali v petek 14. in soboto 15. junija 1996
V PREDAVALNICI MEDICINSKE FAKULTETE V LJUBLJANI, Korytkova ul. 2
TEME
Petek, 14. junija 1996 popoldne
•	Pediatrična hemato-onkologija
Sobota, 15. junija 1996 dopoldne in popoldne
•	Pediatrična nevrologija
•	Strokovna tema pediatričnih dispanzerjev
•	Strokovna tema pediatrov v privatni praksi
Način podiplomskega izpopolnjevanja, ki se je pričelo v šolskem letu 1991/92 pod imenom SPIP, se bo od leta 1995 nadaljevalo enkrat letno, praviloma v juniju, pod tradicionalnim imenom »Derčevi dnevi«.
Prireditev bo upoštevana za podaljšanje licence zdravnikom. Na voljo bo knjiga z natisnjenimi predavanimi prispevki. Dodatne informacije v zvezi s XIV. Derčevimi dnevi lahko dobite vsak delavnik v tajništvu Pediatrične klinike v Ljubljani, Vrazov trg 1 osebno ali po telefonu na številko (061) 320 887 ali (061) 1 3 24 124^ interna številka 224 ali telefaxu na številko (061) 310 246, vsak delovni dan med 8.30 in 1 3.30.
Asist. mag. Borut Bratanič, dr. med.
Podpisana/i
Naslov______
Zaposlen/a v
(ime)
PRIJAVNICA
(mesto; ulica, številka)
(naziv, naslov ustanove)
(priimek)
se prijavljam na XIV. Derčeve pediatrične dneve.
Datum ______________________!_____________!_____________ Podpis ___________________________
Izpolnjeno prijavnico prosimo čim prej pošljite na naslov: Tajništvo Pediatrične klinike, KC
Vrazov trg 1 61104 Ljubljana
UČNA DELAVNICA O SPORAZUMEVANJU MED ZDRAVNIKOM IN BOLNIKOM
Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za splošno medicino v zadnjih štirih mesecih letošnjega leta prireja štiri učne delavnice, kjer bomo obravnavali problematiko sporazumevanja med bolnikom in zdravnikom.
Učne delavnice bodo:
od 5. do 9. 9. 1995 v Gozd Martuljku (mednarodna) od 5. do 7. 10. 1995 v Bovcu od 9. do 11. 11. 1995 v Postojni od 8. do 10. 12. 1995 v Radencih
Kotizacijo 16.000,00 SIT za eno delavnico nakažite na žiro račun 50101 -678-48620 sklic, na št. 20400 ZZD-Slovensko zdravniško društvo s pripisom Učne delavnice SSM.
Rok prijave je 1 5. 8. 1995.
Podrobjnejše informacije posreduje asist. dr. Igor Švab, Inštitut za varovanje zdravja, Trubarjeva 2, 61000 Ljubljana, telefon: 061 1 3 24 259. V nadaljevanju je prijavnica za prijavo na želeni termin in kraj učne delavnice.
PRIJAVNICA
Priimek in ime: ____________________________________________________________________________________________
Strokovni naziv: ______,________j____________________;_______________________________________________:______
Ustanova: __________________;_______;________________:_________________;____________________________________
Telefon/faks: ______________________________________________________________________________________________
Želim se udeležiti delavnice v: ____________________________________-	__________)______________:______
Datum: _____________________.________________________ Podpis: _______________________________________!______
Prijavnico pošljite na naslov: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za splošno medicino, Komenskega 4,6100 Ljubljana.
VABILO NA XIV. TEK ZDRAVNIKOV »PO ROŽNIKU«
XIV. tek zdravnikov »Po Rožniku« bo izjemomav soboto 14.10.1995 (in ne 7.10. zaradi Havajskega triatlona in gorskega teka na Šmarno goro) s štartom ob 11. uri v Tivoliju, Ljubljana, ob robu parkirišča v bližini kopališča Tivoli. Proga bo enaka kakor vsa leta: 6 km za ženske in 7,5 km za moške. Štartnina: 500,00 SIT.
Tekmovalci in tekmovalke bodo razporejeni v naslednje kategorije:
Ženske:	A - letnik 1956 in mlajše
B - letnik 1955 in starejše Moški:	A - letnik 1956 in mlajši
B - letnik 1955 do 1946 C - letnik 1945 do 1936 D - letnik 1935 in starejši
Ekipno lahko sodelujejo zdravniška društva, bolnišnice, zdravstveni domovi, itd.
Zmagovalna ekipa prejme prehodni pokal, najbolje uvrščeni v posamičnih kategorijah pa kolajne.
Letošnji pogovor z naslovom »Priprava na maraton« bo vodil prof. Janez Penca.
Prijave in Startnino bomo sprejemali uro pred štartom.
Tajnik organizacijskega odbora: dr. Anton Grad
14th INTERNATIONAL CONGRESS of BIOMETEOROLOGY SEPTEMBER 1-6 1996 LJUBLJANA. SLOVENIA
14. mednarodni kongres za biometeorologijo
1.	do 8. septembra 1996 Ljubljana, Slovenija
Glavna tema kongresa:
Vpliv vremena in klimatskih sprememb na biosfero
Delo kongresa bo potekalo preko številnih študijskih skupin Mednarodne zveze za biometeorogijo (ISB), ki pokriva različna področja v okviru naslednjih glavnih tem:
-	Poijedeljstvo, klima in gozdarstvo
-	Fenologija
-	Biološki ciklusi in fotoperiodičnost
-	Osnovni adaptacijski mehanizmi
-	Prilagajanje živali na ekstremno okolje
-	Klimat, zbolevnost in smrtnost
-	Biometeoroligija in človekovo obnašanje
-	Adaptacije na ekstremno okolje pri človeku
-	Mestni klimat in kakovost zraka
-	Klimat v stavbah in kakovost zraka
-	Aplikacija in omejitve različnih scenarijev glede spremembe klimata
-	Skupno medregionalno raziskovanje dejavnikov, ki vplivajo na zdravje človeka
-	Percepcija klimata in odločanje
-	Bioelektričnost in biomagnetizem
Delo kongresa bo organizirano na plenarnih zasedanjih s povabljenimi gosti, kratkimi predstavitvami in posterskimi sejami. Med konresom bo razstava opreme in znanstvene literature.
Konres bo v Kulturnem in kongresnem centru Cankarjev dom Ljubljana.
Pozivamo aktivne udeležence, da pošljjejo kratek izvleček z okrog 30 besed in tudi prijave v septembru 1995 na naslov: prof.dr. Andrej Hočevar, University of Ljubljana, Jamniklarjeva 101, 61000 Ljubljana, Fax: +386 61 123 10 88.
SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO SEKCIJA ZA PREVENTIVNO MEDICINO
STROKOVNO SREČANJE SEKCIJE ZA PREVENTIVNO MEDICINO
Ig, 17.-18. 11.1995
Izobraževalni center za zaščito in reševanje Republike Slovenije
PRVO OBVESTILO
TEME
1.	Metodologija priprave strokovnih podlag za plan zdravstvenega varstva
2.	Nacionalni program, zdravstvene: informatike
3- Cepljenje - ocena sedanje organizacije cepljenja itn predlog nadaljnjih aktivnosti
4.	Predstavitev Republ iškega centra za obveščanje in obstoječih baz podatkov
Srečanje bo potekalo v obliki predavanj vabljenih predavateljev.
Načrtujemo okrogle mize za posamezna področja z aktivnimi prispevki udeležencev srečanja.
SIMPOZIJ O MULTIPLI SKLEROZI
in
tt. PREDAVANJE V SPOMIN DR. JANEZA FAGANELA
Ljubljana, 6.-7. oktober 1995
Organizator
Klinični center Ljubljana Inštitut za klinično nevrofiziologijo
V sodelovanju z
Nevrološko kliniko, Klinični center in
Inštitutom za rehabilitacijo, Ljubljana S pomočjo
Ministrstva za znanost in tehnologijo Republike Slovenije Fundacije za obnovitveno nevrologijo Vivian L. Smith, Houston, Teksas, ZDA
in
Slovenskega Društva multiple skleroze
PRVO OBVESTILO
9.00
9.15
10.00
10.30
10.45
10.55
11.05
11.20
11.35
12.30
14.00
14.15
14.30 14.40 14.55 15,10
16.20
16.45
8.30
9.10
9.40
10.00
10.10
10.30
PRELIMINARNI PROGRAM
Petek, 6. oktober 1995
Otvoritev simpozija
lan McDonald (London)	11. predavanje v spomin dr. Janeza Faganela:
Klinični in patološki opis razvoja multiple skleroze
Odmor
Miro Denišlič (Ljubljana)	Zadrege pri diagnosticiranju multiple skleroze
Mojca Kambič-Budkovič (Ljubljana) Klinične karakteristike benigne oblike multiple skleroze Milica Trbojevič (Zagreb)	Odkrivanje oligoktonskih IgG - lastna metoda
Martin Cerk, Tomaž Kregar,
Miha Škrbec, Maksimiljan Kadivec,
Nuška Pečarič (Ljubljana)	Nevroradiološki pregledi bolnikov z múltiplo sklerozo
Tine S. Prevec (Ljubljana)	Pomen elektrofiziofoških metod' za vrednotenje sprememb pri bolnikih z
múltiplo sklerozo Razpravljanje
Kosilo
Beatrika Končan-Vračko (Ljubljana) Epidemiologija multiple skleroze v Sloveniji Andras Guseo (Székesfehervar) Epidemiologija multiple skleroze v Srednji Evropi
Razpravljanje
Eva Havrdová (Praga)	Citokini pri multipli sklerozi
Alojz Ihan (Ljubljana)	Imunsko ozadje multiple skleroze
Razpravljanje
Odmor
Predstavitev prijavljenih del
Sobota, 7. oktober 1995
Alan j. Thompson (London)	Daljnoročna obravnava multiple skleroze
lan McDonald (London)	Novo v zdravljenju bolnikov z múltiplo sklerozo
Clare J. Fowler (London)	Motnje delovanja sečnika in njihova obravnava pri bolnikih z múltiplo
sklerozo
Marko Ha wlina,
Brigita Dernovšek-Olup :Ljubijana) Primerjava raznih načinov zdravljenja optičnega nevritisa
Razpravljanje
Odmor
11.00	Pierre Ketelaer
(Melsbroek- Bruxelles)
11.20 Alojz Ješelnik (Ljubljana)
11.35 Milan R. Gregorič, Marta
Petelin-Suhadolnik (Ljubljana)
11.50 Marta Petelin-Suhadolnik,
Alenka Primožič, Dejana Zajc,
Dare Kovačič, Beatrika Končan (Ljubljana)
12.00	jadwiga Hajewska-Kosi,
Alenka Košir, Tanja Dobnik,
Ivanka Petrovič (Topolšica)
12.10 12.30
SPLOŠNE INFORMACIJE
Naslov organizatorja:	Prof. dr. David B. Vodušek
Klinični center
Inštitut za klinično nevrofiziologijo Zaloška 7, 61105 Ljubljana Telefon: (061 ) 316-1 52 Faks: (061) 302-771
100 DEM v tolarski protivrednosti, plačljiva vnaprej na žiro račun št. 51300-678-21574 (za simpozij)
Naslov: Društvo multiple skleroze Dolenjska cesta 43, 61000 Ljubljana
Miro Denišlič, Milan Gregorič, Marko Hawlina, Mojca Kambič-Budkovič, Beatrika Končan-Vračko, Tine S. Prevec, Alan J. Thompson, David B. Vodušek (predsednik)
Organizacijski odbor: Milan Gregorič, Alojz Ješelnik, Beatrika Končan-Vračko, Simon Podnar, Zoran Rodi, David B. Vodušek (predsednik), Tone Žakelj (tajnik), Stane Žigon
Znanstveni odbor za
spominska predavanja: Milan R. Dimitrijevih, Vinko V. Dolenc, Milan Gregorič, Martin Janko, Tomaž Pogačnik, Igor Ravnik, Erik Stàlberg, Jože V. Trontelj (predsednik), David'B. Vodušek, Janez Zidar
Jezik:	Angleški
Izvleček svojega prispevka pošljite najkasneje do 31. avgusta 1995.
Udeležbo na simpoziju bo Zdravniška zbornica Slovenije upoštevala pri podaljševanju licenc.
Kotizacija:
Programski odbor:
Evropske biomedicinske in zdravstvene raziskave v zvezi z rehabilitacijo bolnikov z multiplo sklerozo
Pomen Društva multiple skleroze pri organizaciji zdravstvenega skrbstva za bolnike z multiplo sklerozo v Sloveniji
Kvantitativna analiza motoričnih funkcij pri bolnikih z multiplo sklerozo
Timski pristop Inštituta za rehabilitacijo v Ljubljani k celostni skrbi za bolnike z multiplo sklerozo
Rehabilitacija, posebej fizikalna terapija bolnikov z multiplo sklerozo v Topolšici
Razpravljanje
Zaključek
FTIZIOPNEVMOLOŠKA SEKCIJA SZD
organizira
letno konferenco
v Strunjanu 15. in 16. decembra 1995.
Informacije: doc.dr. Stanislav Šuškovič, predsednik Ftiziopnevmološke sekcije, Inštitut za pljučne bolezni in TBC, 64204 Golnik.
PRVO OBVESTILO
ORTOPEDSKA KLINIKA
organizira
XIII. ORTOPEDSKE DNEVE
Ljubljana 10.-11. november 1995
BOLEZNI KOLČNEGA SKLEPA PRI ODRASLEM
Velika predavalnica Medicinske fakultete v Ljubljani v petek 10. novembra in soboto 11. novembra 1995
16.00-19.30
V. Antolič
L.	Šimnic
F. Srakar F. Srakar
M.	Ponikvar
V. Pavlovčič j. Brecelj A. Tomažič M. Kralj
PRELIMINARNI PROGRAM
Petek, 10. november 1995 Uvod
Anatomija in biomehanika kolčnega sklepa
Artroza kolka: etiologija, klinična slika, diagnostika, artroskopija in klinični pregled
Sklepni hrustanec in njegov metabolizem
Motnje v razvoju kolka in bolezni, ki pogojujejo razvoj sekundarne artroze
Operativni posegi na medenici in proksimalnem femorju kot preventiva sekundarne artroze
Aseptična nekroza femoralne glave in terapija Vnetje kolka
Konzervativno zdravljenje artroze kolka Operativni posegi pri začetni artrozi kolka
Sobota, 11. november 1995
9.00-12.30
B. Koritnik, O. Zupanc S. Herman
M. Splichal, D. Radosavljevič F. Vrevc
B. Baebler, j. Kurnik M. Čuček, R. Stok S. Herman
Artroplastika kolka
Cementne endoproteze
Necementne endoproteze
Omajanja endoprotez in terapija
Posttravmatska stanja v predelu kolka in terapija
Tumorji v predelu kolka
Bolezni kolka pri ledvični odpovedi
Poklicna usmeritev in ocenjevanje delazmožnosti pri okvarah v predelu kolka
Moderator: prof. dr. S. Herman, dr. med.
Za organizacijski odbor: as. Marko Kralj, dr. med.
Kotizacija za XIII. ortopedske dneve je 20.000,00 SIT.
Udeležba na podiplomskem izpopolnjevanju bo upoštevana ob podaljšanju licence zdravnikov.
Organizator bo poravnal stroške Zdravniški zbornici Slovenije za podaljšanje licence.
V kotizacijo je vštet Zbornik predavanj XIII. ortopedskih dnevov, ki ga bodo udeleženci prejeli neposredno pred začetkom predavanj.
Informacije v zvezi z organizacijo XIII. ortopedskih dnevov dobite pri g. Justin na tel.: (061) 13-13-113 int. 26-55. Prijavnice s potrdilom o plačani kotizaciji pošljite na naslov: as. Marko Kralj Ortopedska klinika Zaloška 9 61000 Ljubljana Namestitev: Hoteli v Ljubljani.
Družabni program: Slavnostna večerja v petek 10. novembra, okrepčila med odmori.
i
PRIJAVNICA
XIII. ORTOPEDSKI DNEVI
Ljubljana, 10.-11. november 1995
Priimek in ime _____________________________________________________________
Naslov___________________________________________________________________________________
Ustanova ________________________________________________________________________________
Datum __________________________________________________________________________________
Tel./fax __________________________________ Podpis ______________________________________
Prijavnica velja le skupaj s priloženim potrdilom o plačani kotizaciji. Kotizacijo 20.000,00 SIT nakažite na ŽR Ortopedske sekcije št.: 50103-678-78144 s pripisom »XIII. ortopedski dnevi 95«.
SLOVENSKO DRUŠTVO HOSPIC
vabi na seminar
SPREMLJANJE HUDO BOLNIH IN UMIRAJOČIH
Program: Moje izkušnje z umirajočimi
Kaj umirajoči najbolj potrebuje Proces umiranja Komunikacija
Kako ravnamo z »resnico« ob umirajočem bolniku
Kaj pomeni upati z umirajočim
Kje naj bi ljudje umirali
Pomoč družini umirajočega
Kako ravnamo ob smrti
Spremljanje žalujočih
Seminar je namenjen svojcem in prijateljem hudo bolnih in umirajočih, zdravstvenemu osebju in vsem, ki jih to zanima. Zainteresirani lahko izbirajo med dvema jesenskima terminoma, in sicer 14. 10 1995 in 11. 11. 1995
od 9. do 17. ure v klubskem prostoru Doma upokojencev Center - Tabor, Tabor 10, Ljubljana.
Število udeležencev je omejeno, zato prosimo, da se prijavite pisno ali po telefonu na naslov:
Slovensko društvo hospic Neubergerjeva 4 61000 Ljubljana tel. (061) 13 71 284
Strokovni prispevek/Professional article
POMEN NEKATERIH TUMORSKIH MARKERJEV V RAZLIKOVANJU MED BENIGNIMI IN MALIGNIMI
TUMORJI JAJČNIKOV
THE ROLE OF SOME TUMOR MARKERS IN DISTINGUISHING BETWEEN BENIGN AND
MALIGNANT OVARIAN TUMORS
Iztok Takač, Borut Gorišek, Darja Arko
Oddelek za ginekologijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62101 Maribor
Prispelo 1994-09-16, sprejeto 1994-11-12; ZDRAV VESTN 1995; 64: 419-22
Ključne besede: alfa-fetoprotein; beta-2-mikroglobulin; ovarijski karcinomski antigen 125; feritin; tumorji jajčnikov
Izvleček - Izhodišča. Skušali smo ugotoviti uporabnost nekaterih tumorskih markerjev v razlikovanju med benignimi in malignimi tumorji jajčnikov.
Metode. Vvzorcih periferne venske krvi bolnic z benignimi (N=l 5) in primarnimi malignimi tumorji jajčnikov (N=14) smo pred operacijo določili hitrost sedimentacije eritrocitov (HSE) in koncentracije alfa-fetoproteina (APP), beta-2-mikroglobulina (B2M), ovarijskega karcinomskega antigena (CA 125) ter feritina.
Rezultati. HSE je bila povišana pri 60,0 % bolnic z benignimi in 85, 7 % bolnic z malignimi tumorji jajčnikov, kar je statistično značilna razlika (t = 2,07, p<0,05) in daje občutljivost 85, 7 %, specifičnost 40,0 % in pozitivno napovedno vrednost 57,1 %. AFP je bil pri vseh bolnicah z benignimi tumorji v območju normalnih vrednosti, povišan je bil pri 7,1 % malignih tumorjev, kar ni statistično značilna razlika (Tl =216, p > 0,05) in daje občutljivost 7,1 %, specifičnost 100,0 % in pozitivno napovedno vrednost 100,0%. Dvig B2M nad normaloje bilprisoten pri 33,3 % benignih in 41, 7 % malignih tumorjev, kar ni statistično značilna razlika (t = 0,48, p > 0,05) in daje občutljivost 41,7%, specifičnost 66, 7 % in pozitivno napovedno vrednost 50,0 %. CA 125je bil povišan pri 26, 7 % benignih in 57,1 % malignih tumorjev, kar je statistično značilna razlika (Tl = 269, p < 0,05) in daje občutljivost 57,1 %, specifičnost 73,3 % in pozitivno napovedno vrednost 66, 7 %. Feritin je bil povišan pri 20,0 % benignih in 57,1 % malignih tumorjev, kar ni statistično značilna razlika (t = 1,22, p> 0,05) in daje občutljivost 57,1 %, specifičnost 80,0 % in pozitivno napovedno vrednost 72,7 %.
Zaključki. Pri razlikovanju med benignimi in malignimi tumorji jajčnikov so HSE, AFP, CA 125 in feritin nekoliko zaneslivejši od B2M, vendar nobena od teh metod samostojno ne omogoča opredelitve narave tumorjev.
Key words: alpha-fetoprotein; beta-2-microglobulin; ovarian carcinoma antigen 125; ferritin; ovarian tumors
Abstract - Background. The authors attempted to establish the applicability of some tumor markers in distinguishing between benign and malignant ovarian tumors.
Methods. Before surgery, the peripheral venous blood samples of patients with benign (N = 15) and primary malignant ovarian tumors (N = 14) were examined for erythrocyte sedimentation rate (ESR) and the concentrations of alpha-fetoprotein (AFP), beta-2-microglobulin (B2M), ovarian carcinoma antigen (CA 125) and ferritin.
Results. ESR was increased in 60.0 % of the patients with benign and in 85.7 % of those with malignant ovarian tumors, which is a statistically significant difference (t = 2.07, p < 0.05) and gives a sensitivity of 85-7 %, a specificity of 40.0 % and a positive predictive value of 57.1 %. In all patients ivith benign tumors, AFP was within normal limits, but was increased in 7.1 % of patients with malignant tumors, which is not statistically significant (T1 = 216, p> 0.05) and gives a sensitivity of 7,1 %, a specificity of 100,0 % and a positive predictive value of 100.0 %. An increase in B2M occured in 333 % of patients with benign and in 41.7 % of those with malignant tumors, which in not statistically significant (t =
0.48, p > 0.05) and gives a sensitivity of 41.7 %, a specificity of 66.7% and a positive predictive value of 50.0 %. CA 125 was increased in 26, 7 % of patients with benign and in 57,1 % of those with malignant tumors, which is statistically significant (T1 =269, p < 0.05) and gives a sensitivity of 57.1 %, a specificity of 733 % and a positive predictive value of 66.7 %. Serum ferritin was increased in 20.0 % of benign and in 57. l%of malignant tumors, which is a statistically nonsignificant difference (t = 1.22, p >
0.05) and gives a sensitivity of 57.1 %, a specificity of 80.0 % and a positive predictive value of 72.7 %.
Conclusions. In distinguishing between benign and malignant ovarian tumors, ESR, AFP, CA 125 and ferritin are slightly more reliable than B2M, but independently not one of these methods offers the possibility of defining the nature of tumors.
HSE - hitrost sedimentacije eritrocitov; AFP - alfa-fetoproteini; BZM - beta-2-mikroglobulin; CA 125 - ovarijski karcinomski antigen
Uvod
Tumorji jajčnikov niso zelo pogosta bolezen. Grgurevič in sod. navajajo, da se razvijejo pri 3 do 5 % žena in da so pred generativnim obdobjem maligni v 20 %, v generativnem obdobju v 33 % in po 60. letu v 50 % (1). Medtem ko benigni tumorji jajčnika zelo redko resno ogrožajo zdravje ali celo življenje bolnice, pomeni prisotnost malignoma žal še vedno prepogosto soočenje z bistveno spremembo kakovosti in dolžine življenja. Rak jajčnikov ima najslabšo prognozo med ginekološkimi malignomi (2). Zaradi kasnega odkrivanja in slabih rezultatov zdravljenja petletno preživetje pogosto ne presega 25 % (3). V Sloveniji smo med letoma 1978 in 1987 registrirali 1281 novih bolnic s to boleznijo, kar je 4,9 % vseh malignomov pri ženskah (4).
Se vse prepogosto se dogaja, da se narava tumorjev jajčnikov ugotovi šele med operacijo, ali kar je še slabše, nekaj dni ali tednov po njej, ko histopatolog pregleda parafinske rezine. Ker je splošno znano, da je preživetje bolnic z malignomom jajčnika odvisno od vrste in temeljitosti operativnega posega, je pomembno, da naravo tumorja ugotovimo še pred operacijo. Samo v tem primeru lahko pravilno načrtujemo preoperativne preiskave, pripravimo bolnico na poseg, sestavimo izkušeno ekipo operaterjev in izberemo primeren način operacije. Slednje je še posebno pomembno pri vse popularnejših laparoskopskih posegih.
Za ugotavljanje narave tumorjev jajčnikov imamo na voljo široko paleto bolj ali manj agresivnih preiskav. Širina palete kaže, da nobena preiskava zaenkrat ni dovolj zanesljiva. Zato smo še vedno prepogosto v zadregi, ko načrtujemo operativni poseg.
Med številnimi preiskavami, ki se dandanes uporabljajo za ugotavljanje narave tumorjev, je tudi ugotavljanje in določanje koncentracije tumorskih markerjev v krvi bolnic. Tumorski markerji so makromolekule, ki se nahajajo na površini celične membrane ali v celicah tumorjev. Mnogi so prisotni v fetalnih tkivih, nekateri pa so biološko aktivni. Lahko se sproščajo v telesne tekočine, kjer jih ugotavljamo in merimo njihove koncentracije.
Strokovnjaki najdejo vsako leto nekaj novih tumorskih markerjev, vendar doslej še niso našli takšnega, ki bi bil specifičen za maligne tumorje jajčnikov. Prav to je razlog, da se z namenom čim natančnejšega ugotavljanja narave tumorjev še pred operativnim posegom pogosto določa večje število tumorskih markerjev vzporedno.
Bolnice in metode
V prospektivni raziskavi smo v preoperativno odvzetih vzorcih periferne venske krvi bolnic z benignimi (N=15) in primarnimi malignimi tumorji jajčnikov (N=14) določili hitrost sedimentacije eritrocitov (HSE) in koncentracijo tumorskih markerjev alfa-fetoproteina (AFP), beta-2-mikroglobuiina (B2M), ovarijskega karcinomskega antigena (CA 125) ter feritina.
Bolnice z benignimi tumorji so bile stare od 15 do 83 let, s srednjo vrednostjo 48,5 ± 19,7 leta (x ± SD). Nekoliko starejše so bile bolnice z malignimi tumorji, saj so bile stare od 18 do 83 let, s srednjo vrednostjo 51,4 ± 19,2 leta (x ± SD), vendar razlika med skupinama ni statistično značilna (t = 0,40, p > 0,05). Tabela 1 prikazuje histopatološke izvide benignih, tabela 2 pa malignih tumorjev jajčnikov. Med malignimi tumorji so bili 4 (28,6 %) v I. ali II. stadiju, 10 (71,4 %) pa v III. ali IV. stadiju bolezni.
HSE smo določali na vzorcih venske krvi, razredčene s 3,8 % natrijevim citratom po metodi, ki je pri nas na splošno v uporabi
(5). Za normalno smo smatrali vrednost HSE do vključno 15 mm/h. Vrednosti AFP, B2M, CA 125 in feritina v serumu smo določali s pomočjo MEIA (Microparticle enzyme immunoassay) testa Imx, Abbott Laboratories, USA. Zgornja normalna vrednost za AFP je
15,0	ng/mL, za B2M 1,9 mg/L, za CA 125 35,0 U/mL in za feritin pred menopavzo 81, po menopavzi pa 186 pg/L.
Zaradi majhnih vzorcev smo za ugotavljanje razlike med njimi uporabili v primeru enakih varianc test t, v primeru različnih varianc pa test vsote rangov po Wilcoxonu. Predpostavko o enakih
Tab. 1. Histopatološki izvidi benignih tumorjev jajčnikov. Tab. 1. Histopathologic findings in benign ovarian tumors.
Histopatološki izvid Histopathologic findings	Število Number	%
Cystadenoma serosum	4	26,7
Cystadenoma mucinosum	6	40,0
Teratoma maturum	5	33,3
Skupaj Total	15	100,0
Tab. 2. Histopatološki izvidi malignih tumorjev jajčnikov. Tab. 2. Histopathologic findings in malignant ovarian tumors.		
Histopatološki izvid Histopathologic findings	Število Number	%
Cystadenocarcinoma serosum	8	57,2
Cystadenocarcinoma mucinosum	4	28,6
Carcinoma dediferentiatum	1	7,1
Teratoma malignum	1	7,1
Skupaj Total	14	100,0
variancah smo preverjali s testom F. Izračunali smo tudi občutljivost, specifičnost in pozitivno napovedno vrednost vsake laboratorijske preiskave za ugotavljanje malignih tumorjev jajčnikov.
Rezultati
Mejne in srednje vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnicah z benignimi tumorji jajčnikov prikazuje tabela 3, tabela 4 pa enake vrednosti pri bolnicah z malignimi tumorji.
HSE pri bolnicah z malignimi tumorji jajčnikov je bila statistično značilno višja kot pri bolnicah z benignimi tumorji (t = 2,07, p < 0,05). V skupini z malignomom je bila višja od 15 mm/h pri 12 (85,7 %), nižja pa pri 2 (14,3 %) bolnicah. Bolnice z benignimi tumorji so imele povišano HSE v devetih primerih (60 %), normalno pa v šestih primerih (40,0 %). HSE nad 15 mm/h daje občutljivost za ugotavljanje malignih tumorjev jajčnikov 85,7 %, specifičnost 40,0 % in pozitivno napovedno vrednost 57,1 %. Serumske koncentracije AFP se med obema skupinama bolnic niso statistično značilno razlikovale (Tl = 216, p > 0,05). Pri malignih tumorjih so bile vrednosti AFP nad normalno pri enem (7,1 %), v normalnem območju pa pri 13 (92,9 %) bolnicah. Vse bolnice (100,0 %) z benignimi tumorji so imele vrednosti AFP v normalnem območju. Vrednosti AFP nad 15,0 ng/mL dajejo občudjivost za ugotavljanje malignomov jajčnikov 7,1 %, specifičnost 100,0 % in pozitivno napovedno vrednost 100,0 %. Tudi v serumskih koncentracijah B2M ni bilo statistično značilne razlike med obema skupinama bolnic (t = 0,48, p > 0,05). Bolnice z malignomom so imele B2M povišan v petih (41,7 %), normalnega pa v sedmih (58,3 %) primerih. V skupini z benignimi tumorji je bil B2M povišan pri 5 (33,3 %), normalen pa pri 10 (66,7 %) bolnicah. Vrednosti B2M nad 1,9 mg/L dajejo za ugotavljanje malignoma jajčnikov občutljivost 41,7 %, specifičnost 66,7 % in pozitivno napovedno vrednost 50,0 %. Serumske koncentracije CA 125 so bile v obeh skupinah statistično značilno različne (Tl = 269, p < 0,05). CA 125 je bil povišan pri 8 (57,1 %), normalen pa pri šestih (42,9 %) bolnicah z malignomom jajčnika. Pri bolnicah z benignimi tumorji je bil CA 125 povišan v štirih (26,7 %), normalen pa v 11 (73,3 %) primerih. Vrednosti CA 125 nad 35 U/mL dajejo občutljivost za ugotavljanje malignoma jajčnikov 57,1 %, specifičnost
73,3	% in pozitivno napovedno vrednost 66,7 %.
Serumske koncentracije feritina med obema skupinama bolnic se niso statistično značilno razlikovale (t = 1,22, p > 0,05). Feritin je bil povišan pri 8 (57,1 %), normalen pa pri šestih (42,9 %) bolnicah z malignomom. Med bolnicami z benignimi tumorji je bil povišan
Tab. 3. Mejne in srednje vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnicah z benignimi tumorji jajčnikov (N=15).
Tab. 3- Extreme and mean values of laboratory findigs for the patients with benign ovarian tumors (N=15).
Preiskava	Najnižja	Najvišja	Srednja	
	vrednost	vrednost	vrednost	SD
Examination				
	value	value	value	
Hitrost sedimentacije eritrocitov (mm/h) Sedimentation rate (mm/h)	3	110	31,5	30,2
Alfa-fetoprotein (ng/mL) Alpha-fetoprotein (ng/mL)	1,0	6,7	3,1	1,5
Beta-2-mikroglobulin (mg/L) Beta-2-microglobulin (mg/L)	0,9	3,3	1,8	0,8
Ovarijski karcinomski antigen (U/mL) Ovarion carcinoma antigen (mg/L)	8,0	78,0	28,1	19,5
Feritin (gg/L) Ferritin (gg/L)	4,0	636,0	102,8	160,2
Tab. 4. Mejne in srednje vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnicah z malignimi tumorji jajčnikov (.N=14).
Tab. 4. Extreme and mean values of laboratory findings for the patients with malignant ovarian tumors (N=14).
Preiskava Examination	Najnižja vrednost Minimal value	Najvišja vrednost Maximal value	Srednja vrednost Mean value	SD
Hitrost sedimentacije				
eritrocitov (mm/h) Sedimentation rate (mm/h)	10	120	56,4	34,6
Alfa-fetoprotein (ng/mL)	1,1	38,6	5,4	9,6
Alpha-fetoprotein (ng/mL)				
Beta-2-mikroglobulin				
(mg/L) Beta-2-microglobulin (mg/L)	0,8	3,3	1,9	0,9
Ovarijski karcinomski				
antigen (U/mL) Ovarian carcinoma antigen (U/mL)	10,0	25.020,0	2103,2	6609,1
Feritin (gg/L) Ferritin (gg/L)	7,0	332,0	170,5	137,8
v 3 (20,0 %), normalen pa v 12 (80,0 %) primerih. Feritin v serumu nad 81 H-g/L pred menopavzo in nad 186|J.g/L po menopavzi daje občutljivost za ugotavljanje malignoma jajčnikov 57,1 %, specifičnost 80,0 % in pozitivno napovedno vrednost 72,7 %.
Razpravljanje
HSE je nespecifična laboratorijska metoda, ki je povišana pri številnih akutnih in kroničnih vnetjih, tkivnih nekrozah, malignih tumorjih, infarktih ter anemijah (6). V naši raziskavi smo ugotovili, da je bila povišana pri večini bolnic z malignomom, prav tako pa pri več kot polovici bolnic z benignimi tumorji jajčnikov. Kljub relativno visoki občutljivosti (85,7 %) ima metoda nizko specifičnost (40,0 %) in pozitivno napovedno vrednost (57,1 %), kar pomeni, da bi na ta način spregledali 14,3 % bolnic z malignomom, pri 42,9 % bolnic s povišano HSE pa bi šlo za benigen tumor. Bohinjec navaja, da je HSE pri malignih novotvorbah v začetku pogosto v normalnem območju (7). Nizka HSE ni kazalnik omejenosti malignoma jajčnikov, saj je bila prisotna pri dveh bolnicah v zgodnji (I. in II. stadij) ter pri eni bolnici v kasni (III. in
IV.	stadij) fazi bolezni.
Z ugotavljanjem povišanega AFP bi malignom jajčnika spregledali v 92,9 %. V vseh primerih seroznih in mucinoznih karcinomov je
bil AFP v mejah normale, povišan je bil le v edinem primeru malignega teratoma. Barber navaja, da je AFP specifičen tumorski marker za endodermalne sinusne tumorje, embrionalne karcinome in maligne teratome jajčnikov (8). Ugotovili smo, da povišan AFP zelo zanesljivo (100,0 %) napoveduje prisotnost malignoma, kakor tudi da so vse bolnice z benignimi tumorji imele AFP v okviru normalnih vrednosti, vendar ga ne moremo uporabljati za ugotavljanje narave najpogostejših, to je seroznih in mucinoznih tumorjev. Smatramo, da B2M, protein celične površine, ki se sintetizira v ribosomih, nima večjega pomena v razlikovanju med benignimi in malignimi tumorji jajčnikov. Pri malignomih so bile vrednosti B2M normalne v več kot polovici primerov, pri povišanih vrednostih pa so bili benigni in maligni tumorji prisotni v enakem deležu (50,0 %). Pappo in sod. so ugotovili, da lahko s pomočjo anti B2M protiteles zanesljivo razlikujejo med perifernimi nevroepiteliomi in nediferenciranimi nevroblastomi (9). Rezultati naše raziskave za tumorje jajčnikov tega ne potrjujejo.
CA 125 je bil povišan pri šestih od osmih seroznih in enem od štirih mucinoznih adenokarcinomov ter pri edinem nediferenciranem karcinomu jajčnika. Samo na osnovi tega markerja bi spregledali 42,9 % malignomov, v 33,7 % povišanih vrednosti pa malignom ne bi bil prisoten. Weiner in sodelavci navajajo občutljivost metode
82,0	% in specifičnost 6l ,0 % (10). Mi smo ugotovili nekoliko nižjo občutljivost (57,1 %) in višjo specifičnost (73,3 %), kar lahko pripišemo tudi velikosti našega vzorca, ki je bil manjši. Onetto in sodelavci navajajo v primeru benignih ginekoloških bolezni specifičnost 73,2 %, priporočajo pa večkratno zaporedno določanje tega markerja (11). Toftager in sodelavci so v raziskavi pri 112 bolnicah ugotovili lažno pozitivne izvide v do 41 % primerov in zaključujejo, da ima preoperativno določanje markerjev določen, vendar omejen pomen in da CA 125 ni primeren kot presejalna metoda za odkrivanje malignoma jajčnikov (12). Na osnovi povišanega feritina bi spregledali malignom jajčnika v 42,9 %, v 27,3 % pa bi šlo za benigni tumor. Yabushita in sod. navajajo povišane vrednosti feritina pri 63,4 % bolnic z malignomom jajčnikov (13). Naša raziskava je pokazala porast feritina pri 57,1 % malignomov. Gorišek in sod. so ugotovili značilen porast feritina pri bolnicah v napredovali fazi malignoma jajčnikov (14). Smatramo, da tudi ta marker ni dovolj zanesljiv za ugotavljanje narave tumorjev jajčnikov, saj ima kljub relativno visoki specifičnosti (80,0 %) premajhno občutljivost (57,1 %).
Zaključki
S sodobnimi laboratorijskimi metodami lahko ugotavljamo prisotnost različnih tumorskih markerjev. Z izjemo AFP, ki je pokazal zelo visoko specifičnost in napovedno vrednost (100,0 %), je glavna pomanjkljivost določanja markerjev za razlikovanje med benignimi in malignimi tumorji jajčnikov nizka občutljivost, specifičnost in pozitivna napovedna vrednost. To velja tudi za HSE, ki sicer ni tumorski marker, temveč nespecifična laboratorijska metoda, ki se pogosto uporablja z namenom, ugotoviti malignost procesa. Zaradi pomanjkanja zanesljivejših preiskovalnih metod in pomena preoperativnega ugotavljanja narave tumorjev imajo HSE, AFP, CA 125 in feritin še vedno določeno, čeprav omejeno vlogo. Tega ne moremo trditi za B2M, saj praktično ne pripomore k ugotavljanju narave tumorjev. Priporočljivo je istočasno določanje več tumorskih markerjev in uporaba drugih razpoložljivih diagnostičnih metod, ki pripomorejo k večji zanesljivosti preopera-tivne opredelitve narave tumorjev jajčnikov.
Literatura
1.	Grgurevič M, Pavlič Z, Grizelj V, ed. Ginekologija. Zagreb: Jumena, 1987: 221-49.
2.	Gorišek B. Metastaziranje ovarijskega raka v retroperitonealne bezgavke. Zdrav Vestnl993; 62: 89-91.
3.	Kovačič J. Epidemiologija zloćudnih tumora ženskih spolnih organa. In: Kurjak A i sur. Ginekologija i perinatologija. Zagreb: Naprijed, 1989: 119-27.
4.	Pompe Kirn V, Primic-Žakelj M, Ferligoj A, Škrk J. Zemljevidi incidence raka v Sloveniji 1978-1987. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1992: 73-5.
5- Bohinjec J. Hitrost sedimentacije eritrocitov in njen diagnostični pomen. Zdrav Vestn 1993; 62: 397-400.
6.	Vargazon B. Pomembnejše laboratorijske in druge preiskave pri boleznih hrbtenice in udov. In: Accetto B, ed. Osnove intemistične propedevtike. Ljubljana: Medicinska fakulteta Univerze Edvarda Kardelja v Ljubljani, 1987: 351-4.
7.	Bohinjec J. Temelji klinične hematologije. Ljubljana: Dopisna delavska univerza Univerzum, 1983: 40-5.
8.	Barber HRK. Ovarian carcinoma. New York: Springer Verlag, 1993: 257-72.
9.	Pappo AS, Douglass EC, Meyer WH, Marina N, Parham DM. Use of HBA 71 and anti-beta-2-microglobulin to distinguish peripheral neuroepithelioma from neuroblastoma. Hum Pathol 1993; 24: 880-5.
10.	Weiner Z, Thaler I, Beck D, Rottem S, Deutsch M, Brandes JM. Differentiating
malignant from benign ovarian tumors with transvaginal color flow imaging. Obstet Gynecol 1992; 79: 159-62.
11.	Onetto M, Bruzzone M, Conte PF et al. Evaluation of the ovarian cancer antigen, CA 125, as a tumor marker. Oncology 1989; 46: 117-22.
12.	Toftager-Larsen K, Hording U, Dreisler A, et al. CA 125, placental alkaline phosphatase and tissue polypeptide antigen as preoperative serum markers in ovarian carcinoma. Gynecol Obstet Invest 1992; 33: 177-82.
13.	Yabushita H, Sawaguchi K, Hieda S, et al. Clinical usefulness of sialyl SSEA-1 antigen as tumor marker for ovarian carcinoma as compared with CA 125, CA 19-9, TP A, 1AP, CEA and ferritin. Nipon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1989; 41: 217-24.
14.	Gorišek B, But I. Tumorski marked u ovarijskom karcinomu. Naše trogodišnje iskustvo. Gynaecol Perinatol 1992; 1: 189-92.
V tej številki so sodelovali:
Ildiko Agoston, študentka medicine, Semmeiweisova medicinska fakulteta v Budimpešti, Madžarska
Darja Arko, dr. med., specialistka ginekologinja in porodničarka, Oddelek za ginekologijo, SB Maribor
asist. Borut Bratanič, dr. med., specialist pediater, Pediatrična klinika, KC Ljubljana
dr. Peter Boyle, direktor, Division of Epidemiology and Biostatistics, European Institute of Oncology, Milano, Italija
doc. dr. Peter Černelč, dr. med., specialist internist, Hematološka klinika, KC Ljubljana
Bogdan Čizmarevič, dr. med., specialist otorinolaringolog in specialist maksilofacialne kirurgije, Oddelek za otorinolaringologijo in cerviko-facialno kirurgijo, SB Maribor
prim. Janko Držečnik, dr. med., specialist kirurg, Maribor
prof. dr. Jože Drinovec, dr. med., specialist internist, Krka Ljubljana
asist. Vojko Flis, dr. med., specialist kirurg, Oddelek za žilno kirurgijo, SB Maribor
prof. prim. dr. Edvard Glaser, dr. med., specialist transfuziolog, Maribor
mag. Marjana Glaser, dr. med., specialistka internistka, Hematološki oddelek, SB Maribor
prim. dr. Borut Gorišek, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Oddelek za ginekologijo, SB Maribor
Radovan Hojs, dr. med., specialist internist, Oddelek za nefrologijo, SB Maribor
Tanja Hojs-Fabjan, dr. med., specialistka nevrologinja, Oddelek za nevrološke bolezni, SB Maribor
prof. dr. Gojmir Južnič, dr. med., Ljubljana
mag. Borut Kovačič, dipl. biol., Odsek za humano reprodukcijo in endokrinologijo, Ginekološki oddelek, SB Maribor
prim. Bogdan Leskovic, dr. med., specialist internist, Ljubljana
Anton Lobnik, dr. med., specialist internist, Oddelek za kardiologijo in angiologijo, SB Maribor
Jože Matela, dr. med., specialist radiolog, Oddelek za radiologijo, SB Maribor
prof. Ivan Matko, dr. med., specialist internist, Ljubljana
Božidar Mrda, dr. med., specialist kirurg, Oddelek za žilno kirurgijo, SB Maribor
Anton Munda, dr. med., specialist otorinolaringolog, Oddelek za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, SB Maribor
mag. Dušica Pahor, dr. med., specialistka oftalmologinja, Oddelek za očesne bolezni, SB Maribor
mag. Breda Pečovnik-Balon, dr. med., specialistka internistka, Oddelek za nefrologijo, SB Maribor
doc. dr. Anton Prijatelj, dr. med., specialist medicine dela, ZD Nova Gorica
asist. dr. Maja Primic-Žakelj, dr. med., specialistka epidemiologinja, Oddelek za epidemiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana
Friderik Pušnik, dr. med., specialist otorinolaringolog, Maribor
mag. Tadej Strojnik, dr. med., specializant nevrokirurgije, Oddelek za nevrokirurgijo, SB Maribor
Gabor Szalai, študent medicine, Semmelweisova medicinska fakulteta v Budimpešti, Madžarska
prim. Franc Štolfa, dr.stom., Celje
mag. Iztok Takač, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Oddelek za ginekologijo, SB Maribor
prof. dr. Veljko Vlaisavljevič, dr. med., specialist ginekolog in porodničar, Oddelek za ginekologijo, SB Maribor
Strokovni prispevek/Professional article
PRIDOBLJENA CISTIČNA BOLEZEN LEDVIC PRI BOLNIKIH S KRONIČNO LEDVIČNO ODPOVEDJO
ACQUIRED CYSTIC DISEASE OF THE KIDNEY IN PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE
Radovan Hojs
Oddelek za nefrologijo, Učna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Prispelo 1994-09-16, sprejeto 1994-11-16; ZDRAV VESTN 1995; 64: 423-5
Ključne besede: pridobljena cistična bolezen ledvic; kronična ledvična odpoved; ledvična neoplazma
Izvleček — Izhodišča. Pridobljena cistična bolezen ledvic (PCBL) je pogosta pri bolnikih na kronični hemodializi in je v zvezi z ledvično neoplazmo. Cilj naše raziskave je bil ugotoviti prisotnost PCBL pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (KLO) pred dializnim zdravljenjem.
Metode. Z '•real time« ultrazvokom smo pregledali tri skupine bolnikov: 37 bolnikov s KLO, 37 bolnikov z normalno ledvično funkcijo (kontrolna skupina) in 34 bolnikov s KLO tik pred začetkom dializnega zdravljenja. Ugotavljali smo navzočnost PCBL ter morebitne solidne spremembe ledvic (neoplazme)
Rezultati. 12 (32%) bolnikov s KLOje imelo PCBL, kar je statistično značilno več kot pri kontrolni skupini (cistične spremembe pri štirih [11%] bolnikih). V skupini bolnikov s KLO tik pred začetkom dialize smo pri 35% ugotovili PCBL. Nismo ugotovili razlik v starosti, spolu in velikosti ledvic pri bolnikih s PCBL in brez nje. Nismo našli solidnih sprememb ledvic v opazovanem obdobju.
Zaključki. PCBL je bila pogosta pri naših bolnikih s KLO pred dializnim zdravljenjem. Ultrazvočno nismo našli solidnih sprememb ledvic pri bolnikih s KLO in PCBL v opazovanem obdobju.
Uvod
Pridobljeno cistično bolezen ledvic (PCBL) pri bolnikih, zdravljenih s kronično hemodializo (HD), je prvi opisal Dunnill s sodelavci (1). Danes je PCBL dobro znana komplikacija končne odpovedi ledvic, zdravljene z HD ali transplantacijo (1-5). Pre-valenca in stopnja PCBL pri bolnikih, zdravljenih s HD ali kontinuirano ambulantno peritonealno dializo (CAPD), sta odvisni od časa trajanja dializnega zdravljenja (2, 4, 5). Stopnja PCBL pri uspešno transplantiranih bolnikih ni odvisna od časa nadomestnega zdravljenja kronične ledvične odpovedi (6), opisana je tudi regresija PCBL po uspešni transplantaciji (7). Kasneje so ugotovili, da je PCBL prisotna tudi pri bolnikih z začetno ledvično odpovedjo (8, 9). Najpomembnejša komplikacija PCBL je maligna transformacija cist (1, 5, 10-12).
Cilj naše raziskave je bil ugotoviti prevalenco PCBL pri naših bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (KLO) pred dializnim
Key words: acquired cystic disease of the kidney; chronic renal failure; renal neoplasm
Abstract — Background. Acquired cystic disease of the kidney (ACDK) is common in patients on maintenance haemodialysis and is associated with renal neoplasm. The aim of our study was to determine the presence of ACDK in patients with chronic renal failure (CRF) before dialysis treatment.
Methods. Real time sonography was performed in three groups of patients: 37patients with CRF, 37patients with normal renal function (control group) and 34 patients with CRF prior to dialysis treatment. We established the presence of ACDK and the presence of solid lesions (renal neoplasm).
Results. Of the CRF patients, twelve (32%) had ACDK, which means that the percentage was significantly higher than in control group (4 patients, 11%). On the CRF group examined prior to dialysis treatment, 35% had ACDK. We did not find any difference in age, sex and kidney size in patients with and without ACDK. Solid lesions were not found in the observation period.
Conclusions. ACDK was common in the CRF patients tested prior to dialysis treatment. Ultrasonographically we did not find any solid lesions in the observation period.
zdravljenjem. Ultrazvočno smo ugotavljali tudi navzočnost morebitnih solidnih sprememb ledvic (neoplazme) pri bolnikih s PCBL.
Bolniki in metode
V raziskavo smo vključili tri skupine bolnikov. Iz raziskave smo izključili bolnike s policistično degeneracijo ledvic. V prvi skupini je bilo 37 bolnikov s KLO (kreatinin >150 |imol/l), ki smo jih od januarja do julija 1994 pregledali z »real time" ultrazvočnim aparatom v naši ultrazvočni ambulanti. Povprečna starost bolnikov je bila 58 let (razpon od 30 do 85 let; SD ±13). V skupini je bilo 16 moških in 21 žensk. Ker ni znana prevalenca enostavnih cist pri naši populaciji, smo v raziskavo vključili kontrolno skupino (druga skupina). Skupino je sestavljalo 37 naključno izbranih bolnikov z normalno ledvično funkcijo (kreatinin <100 jimol/1), ki so bili pregledani v naši ultrazvočni ambulanti od januarja do julija 1994.
PCBL - pridobljena cistična bolezen ledvic; HD - hemodializa; CAPD - kontinuirana ambulantna peritonealna dializa; KLO - kronična ledvična odpoved
Bolniki so bili usklajeni z bolniki prve skupine glede spola in starosti. V tretjo skupino smo vključili 34 bolnikov s KLO, ki so bili ultrazvočno pregledani tik pred prvim dializnim zdravljenjem v našem centru od januarja 1989 do julija 1994. Povprečna starost bolnikov tretje skupine je bila 44 let (razpon od 18 do 74 let, SD ±16). V skupini je bilo 18 moških in 16 žensk. Ultrazvočno smo pri vseh skupinah bolnikov ugotavljali prisotnost in število cističnih sprememb ledvic. Pri prvi in tretji skupini smo ugotavljali še velikost ledvic in navzočnost morebitnih solidnih sprememb ledvic (neoplazme).
V	statistični analizi smo uporabili Studentov t-test.
Rezultati
V	prvi skupini (bolniki s KLO) je bilo 37 bolnikov. Dvanajst bolnikov (32%) je imelo cistične spremembe (trije moški in devet žensk). V tabeli 1 so prikazani bolniki s KLO in PCBL glede na vrednosti serumskega kreatinina. Šest bolnikov je imelo eno cisto, en bolnik dve, dva bolnika tri, dva bolnika štiri in en bolnik osem cist. Pri devetih bolnikih so bile ciste le v eni ledvici, pri treh pa v obeh ledvicah. Premer cist je bil od 1 do 4,5 cm. Nismo ugotovili statistično pomembnih razlik v starosti, spolu in velikosti ledvic (leve in desne) pri bolnikih s cističnimi spremembami in brez njih. Dodatni podatki o bolnikih s KLO so podani v tabeli 2.
Tab. 1. Cistične spremembe ledvic in serumski kreatinin pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo.
Tab. 1. Cystic renal transformation and serum creatinine in pa' dents with chronic renal failure.
Kreatinin	Delež s cistami	
Creatinine	Acquired cystic disease of the kidney	
p.mol/1	N	%
do 300	17/4	24
300-450	9/4	44
nad/over 450	11/4	36
vsi/total	37/12	32
Tab. 2. Nekateri podatki bolnikov s kronično ledvično odpovedjo,		
zajetih v raziskavi.		
Tab. 2. Some information on	the chronic renal failure patients	
included in the investigation.		
N (s cistami/with cysts)		37 (12)
Spol/Sex moški/male (s cistami/with cysts)		16(3)
ženski/female (s cistami/with cysts)		21 (9)
Starost (leta)/Age (years) povprečje, razpon/mean, range s cistami/with cysts		62/45-81
brez cist/without cysts		57/30-85
V	kontrolni skupini bolnikov (bolniki brez KLO) smo našli cistične spremembe pri štirih bolnikih (11%), vsi so imeli le po eno cisto. Premer cist je bil od 1 do 2,5 cm. Obstaja statistično značilna razlika glede števila bolnikov s cistami med skupino bolnikov s KLO in kontrolno skupino.
V	tretji skupini (bolniki s KLO tik pred začetkom HD) je bilo 34 bolnikov. Pri 12 bolnikih (35%) smo ugotovili cistične spremembe (štirje moški in osem žensk). Osem bolnikov je imelo do pet cist, nad pet cist pa štirje. Pri sedmih bolnikih so bile ciste le v eni ledvici, pri petih pa v obeh. Premer cist je bil od 1,0 do 3,5 cm. Tudi v tej skupini nismo ugotovili statistično pomembnih razlik v starosti, spolu in velikosti ledvic (leve in desne) pri bolnikih s cističnimi spremembami in brez njih. Nekateri podatki bolnikov iz tretje skupine so podani v tabeli 3.
Pri nobeni skupini bolnikov v opazovanem obdobju nismo našli solidnih sprememb ledvic (neoplazme).
Tab. 3 • Nekateripodatki bolnikov s kronično ledvično odpovedjo tik pred začetkom kronične hemodialize, zajetih v raziskavi.
Tab. 3. Some information of the chronic renal failure group examined prior to maintenance haemodialysis.
N (s cistami/with cysts)	34 (12)
Spol/Sex	
moški/male (s cistami/with cysts)	18 (4)
ženski/female (s cistami/with cysts)	16(8)
Starost (leta)/Age (years)	
povprečje, razpon/mean, range	
s cistami/with cysts	47/18-72
brez cist/without cysts	41/20-74
Razpravljanje
V moderni dobi je Dunnill s sodelavci (1) prvi opisal cistične spremembe pri bolnikih s KLO, zdravljenih s HD. Iz pozitivne korelacije med PCBL in trajanjem dializnega zdravljenja so številni avtorji sklepali na progresivni naravni potek PCBL (2,4,9). Kasneje so s prospektivnimi raziskavami potrdili mnenje o progresivni naravi PCBL (10, 13). Ishikawa s sodelavci (5) ni našel razlike v prevalenci in stopnji PCBL pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic .zdravljenih s HD ali CAPD, Jenkins s sodelavci (14) pa je ugotovil večje napredovanje PCBL pri bolnikih, zdravljenih s HD, kot pri bolnikih, zdravljenih s CAPD. Pri uspešno transplantiranih bolnikih stopnja PCBL ni odvisna od časa nadomestnega zdravljenja KLO (6), niso opazili napredovanja PCBL (14), opisana pa je tudi regresija PCBL po uspešni transplantaciji (7). Kmalu po prvem opisu PCBL pri dializnih bolnikih so opisali cistične spremembe ledvic tudi pri bolnikih z začetno ledvično odpovedjo (8, 9). Dializna terapija zgolj podaljša čas, v katerem se ciste lahko razvijejo. Mickisch s sodelavci (9) je v raziskavi, v kateri je bilo zajetih 120 bolnikov s KLO brez dializnega zdravljenja, ugotovil 22% delež bolnikov s PCBL že pri začetni ledvični okvari (kreatinin <3 mg/dl, 265 (J.mol/1). Med vsemi 120 bolniki s KLO brez dializnega zdravljenja (kreatinin 1,4-15,9 mg/dl) jih je 26% imelo PCBL (9). Med našimi bolniki s KLO je imelo 12 bolnikov (32%) cistične spremembe ledvic. Štirje od 17 bolnikov (24%) so imeli PCBL že pri vrednostih kreatinina <300 pmol/1. Cistične spremembe ledvic se pojavljajo tudi pri ljudeh brez bolezni ledvic, število ljudi s cistami se s starostjo veča (15-17). Ciste so našli pri 3,5% bolnikov brez bolezni ledvic, starih do 24 let, pri 24,1% bolnikov med 55. in 64. letom starosti in pri 50% bolnikov, starih nad 75 let (15). Zato smo v raziskavo vključili kontrolno skupino bolnikov z normalno ledvično funkcijo, ki so bili usklajeni glede starosti in spola z bolniki s KLO. Število bolnikov s KLO in cističnimi spremembami ledvic je bilo statistično značilno večje od števila bolnikov s cistami kontrolne skupine. Pri bolnikih s KLO, kot tudi pri bolnikih s KLO pred začetkom HD nismo ugotovili statistično pomembnih razlik v starosti med bolniki s cistami ali brez njih. Med 34 bolniki tik pred začetkom dializnega zdravljenja jih je imelo PCBL 12 (35%). Rezultati naše raziskave potrjujejo, da je PCBL prisotna že pri bolnikih z začetno ledvično okvaro in da je PCBL povezana s KLO, dializa (HD in CAPD) le podaljša čas, v katerem se ciste lahko razvijejo.
Nekateri so pri dializnih bolnikih ugotovili več cističnih sprememb ledvic pri moških (11), drugi tega niso potrdili (13). Mickisch s sodelavci (9) pri bolnikih s KLO ni ugotovil povezave med cistično transformacijo ledvic in spolom. Tudi pri naših bolnikih s KLO in s KLO tik pred začetkom dializnega zdravljenja nismo ugotovili statistično značilne razlike med spoloma glede prisotnosti PCBL. Pri obeh skupinah bolnikov nismo ugotovili statistično pomembnih razlik v velikosti ledvic (leve in desne) med bolniki s cističnimi spremembami in brez njih.
Sama PCBL nima velikega kliničnega pomena, pomembni pa so njeni zapleti. Opisali so hematurijo (1, 5, 12) in rupturo ciste z retroperitonealno krvavitvijo (12, 18, 19). Mnoge raziskave so nakazale, da obstaja pri dializnih bolnikih s PCBL večja verjetnost
maligne transformacije cist ledvic (1, 5,10-12), druge pa tega niso potrdile (2, 4,14, 20). Kasneje so opisali ledvični karcinom tudi pri bolnikih s PCBL in KLO pred dializnim zdravljenjem (21). Možno maligno transformacijo so ugotavljali z računalniško tomografijo (10, 11) ali ultrazvokom (2, 4, 6, 14, 20). Pri naših bolnikih s KLO in s KLO pred začetkom HD v opazovanem obdobju z ultrazvokom nismo našli solidnih sprememb ledvic. Ultrazvočni pregled ledvic je dostopna, neinvazivna preiskava, je poceni in se lahko poljubno ponavlja, zato večina avtorjev meni, da je ultrazvok dobra presejalna metoda za odkrivanje bolnikov s PCBL in za ugotavljanje maligne transformacije. To velja tako za dializne bolnike, kot tudi bolnike s KLO pred začetkom dializnega zdravljenja. Solidne spremembe je treba diagnostično obravnavati kot ledvične neoplazme, dokler ne dokažemo nasprotnega.
Zaključek
PCBL je pogosta ne le pri bolnikih na HD, temveč tudi pri bolnikih s KLO pred dializnim zdravljenjem. Nismo ugotovili povezave med PCBL in spolom, starostjo ter velikostjo ledvic pri naših bolnikih s KLO. Nismo našli solidnih sprememb ledvic pri bolnikih s KLO. Zaradi možne maligne transformacije pri bolnikih s PCBL in ker so tudi bolniki z ledvičnim karcinomom asimptomatski, menimo, da je ultrazvočni pregled ledvic dobra presejalna metoda za odkrivanje bolnikov s PCBL in za ugotavljanje morebitnih solidnih sprememb.
Literatura
1.	Dunnill MS, Millard PR, Oliver D. Acquired cystic disease of the kidney: a hazard of long term intermittent maintenance haemodialysis. J Clin Pathol 1977; 30: 868-78.
2.	Thomson BJ, Jenkins DAS, Allan PL, Elton RA, Winney RJ. Acquired cystic disease of kidney in patients with end-stage chronic renal failure: a study of prevalence and etiology. Nephrol Dial Transpl 1986; 1: 39-43.
3.	Ishikawa I, Shikura N, Kitada H, Yuri T, Shinoda A, Nakazawa T. Severity of acquired renal cysts in native kidneys and renal allografts with long standing poor function. Am J Kidney Dis 1989; 14: 18-24.
4.	Hojs R, Hojs J. Pridobljena cistična bolezen ledvic pri bolnikih na kronični hemodializi. Zdrav Vestn 1992; 6l; 241-3.
5.	Ishikawa I. Uremic acquired renal cystic disease. Natural history and complications. Nephron 1991; 58: 257-67.
6.	Thompson BJ, Jenkins DAS, Allan PL et al. Acquired cystic disease of the kidney: an indication for renal transplantation? Br Med J 1986; 293: 1209-10.
7.	Ishikawa I, Yuri T, Kitada H, Shinoda A. Regression of acquired cystic disease of the kidney after successful renal transplantation. Am J Nephrol 1983; 3: 310-4.
8.	Bommer J, Waldherr R, Van Kaick G, Srauss L, Ritz E. Acquired renal cysts in uremic patients. In vivo demonstration by computed tomography. Clin Nephrol 1980; 14: 299-303.
9.	Mickish O, Bommer J, Bachmann S, Waldherr R, Mann JFE, Ritz E. Multicystic transformation of kidneys in chronic renal failure. Nephron 1984; 38: 93-9.
10.	Ishikawa I, Saito Y, Onouchi H et al. Development of acquired cystic disease and adenocarcinoma of the kidney in glomerulonephritic chronic haemodialysis patients. Clin Nephrol 1980; 14: 1-6.
11.	Ishikawa I, Saito Y, Shikura N, Kitada H, Shinoda A, Suzuki S. Ten year prospective study on development of renal cell carcinoma in dialysis patients. Am J Nephrol 1990; 16: 452-8.
12.	Ratcliffe PJ, Dunnill MS, Oliver D. Clinical importance of acquired cystic disease of the kidney in patients undergoing dialysis. Br Med J 1983; 287: 1855-8.
13.	Hojs R. Naravni potek pridobljene cistične bolezni ledvic pri bolnikih na kronični hemodializi: prospektivna raziskava. Zdrav Vestn 1993; 62: 191-3-
14.	Jenkins DAS, Temple RM, Winney RJ, Allan PL, Notgi A, Wild SR. Effect of treatment mode on the natural history of acquired cystic disease of the kidney in patients on renal replacement therapy. Nephrol Dial Transpl 1992; 7: 613-7.
15.	Hardner Th, Quade G, Salingre G. Häufigkeit, Lokalisation und Grösse unkomplizierter Nierenzysten. Ultraschall Klin Prax 1990; 5: 99-103.
16.	Laucks SP, McLachlan MSF. Aging and simple cysts of the kidney. Br J Radiol 1981; 54: 12-4.
17.	Yamagishi F, Kitahara N, Mogi W, Itoh S. Age-related occurrence of simple renal cysts studied by ultraosonography. Klin Wochenschr 1988; 66: 385-7.
18.	Shalhoub RJ. Retroperitoneal bleeding and dialysis. Ann Intern Med 1977; 86: 829-9.
19.	Milutinivich J, Follete WC, Scribner BH. Spontaneous retroperitoneal bleeding in patients on chronic haemodialysis. Ann Intern Med 1977; 86; 189-92.
20.	Endreny R, Cronan J, Chazan JA. Acquired cystic disease. Nephron 1990; 55: 222-2.
21.	Chung-Park M, Parveen T, Lam M. Acquired cystic disease of the kidneys and renal cell carcinoma in chronic renal insufficiency without dialysis treatment. Nephron 1989; 53; 157-61.
Antimikrobni spekter: enterobakterije (E.
coli, Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis in vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwarclsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), druge po Gramu negativne bakterije (Aeromonas spp., Plesiomonas shigeloides, Pasteurella multocida, Haemophilus spp., Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis), nekateri znotrajcelični povzročitelji. Od po Gramu pozitivnih bakterij stafilokoki, streptokoki so in vitro slabše občutljivi. Indikacije: infekcije dihal, ušesa, nosu in grla, sečil in rodil, abdominalne in hepatobiliarne infekcije, infekcije kosti in sklepov ter kože in mehkih tkiv. hude sistemske infekcije, bacilonoštvo salmonel, infektivne driske. Doziranje na dan: nezapletene infekcije sečil 2-krat 250 mg peroralno, 2-krat 200 mg iv.; zapletene infekcije spodnjih sečil 2-krat 500 mg peroralno; zapletene infekcije zgornjih sečil 2-krat 500 mg peroralno, 2-krat 400 mg iv.; hude infekcije (pljučnica, osteomielitis) 2-krat 750 mg peroralno, 2-krat 400 mg iv.; druge infekcije 2-krat 500 do 750 mg peroralno, 2-krat 200 do 400 mg iv.; bacilonoštvo salmonel 2-krat 750 mg peroralno; driska na potovanju 2-krat 500 mg peroralno; akutna gonoreja - enkratna doza 250 do 500 mg peroralno. 100 mg iv.; pri zelo hudih infekcijah in majhni občutljivosti povzročitelja lahko peroralno dozo povečamo na 3-krat 750 mg in intravensko na 3-krat 400 mg dnevno; dozo zmanjšamo pri starejših bolnikih in hudih okvarah ledvične funkcije. Stranski učinki: prebavne motnje, vrtoglavica, glavobol, utrujenost, senzorične motnje, vznemirjenost, občutek tesnobe, redkokdaj motnje vida in konvulzije, alergične reakcije, redko fotosenzibilnost, padec krvnega tlaka, hipertenzija, paroksizmalna tahikardija, bolečine v sklepih, lokalne reakcije na mestu injiciranja, prehodne spremembe nekaterih laboratorijskih vrednosti. Nevarnost kristalurije pri premajhnem uživanju tekočine. Interakcije: antacidi, ki vsebujejo aluminij, magnezij ali kalcij, sukralfat, preparati železa in cinka.
teofilin, antikoagulanti, ciklosporin. Opozorila: Ciprinola ne priporočamo za zdravljenje infekcij pri otrocih do končane rasti, razen če je korist večja od tveganja. Previdnost je potrebna pri starejših bolnikih in okvarah centralnega živčevja, hudi jetrni okvari, ledvični odpovedi in pri pomanjkanju glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Izogibati se je treba alkalnosti urina in izpostavljanju neposredni sončni svetlobi. Zdravilo lahko zmanjša sposobnost hitrega reagiranja (sinergizem z alkoholom). Kontraindikacije: preobčutljivost za kemoterapevtike kinolonskega tipa. Nosečnost in dojenje: Uporaba v nosečnosti je dovoljena le, kadar korist opravičuje tveganje. Uporabo v času dojenja (xlsvetujemo, oziroma svetujemo prekinitev dojenja v času zdravljenja. Oblike: 10 tablet po 250 mg ali 500 mg; 5 ampul po 100 mg/10 ml.
Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu.
I KRKk
SLOVENIJA
raMete po 250 -mg irLSOO mg
jj jj za zdrai s po Gramu »ega
Strokovni prispevek/Professional article
IMUNOGLOBULINI PRI ZDRAVLJENJU BOLNIKOV S KRONIČNO IDIOPATIČNO TROMBOCITOPENIČNO
PURPURO
IMMUNOGLOBULIN THERAPY IN CHRONIC IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA
Marjana Glaser1, Peter Černelč2
1 Hematološki oddelek, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62101 Maribor 2 Hematološka klinika, Klinični center, Zaloška 7, 61105 Ljubljana
Prispelo 1994-09-16, sprejeto 1994-12-28; ZDRAV VESTN 1995; 64: 427-8
Ključne besede: kronična idiopatična trombocitopenična purpura; zdravljenje; imunoglobulini
Izvleček - Izhodišča. Kronična idiopatična trombocitopenična purpura (ITP) odraslih je avtoimunska bolezen, ki je posledica nastanka protiteles proti lastnim trombocitom. Bolnike z ITP in trombocitopenijo z manj kot 20x 1CP/L ali krvavitvami lahko zdravimo z glukokortikoidi, imunoglobulini, splenektomijo, citostatiki z zaviralnim učinkom na imunski sistem in androgeni.
Rezultati. V obdobju od leta 1990 do 1994 smo pred splenektomijo zdravili z imunoglobulini pet odraslih bolnikov (tri ženske, dva moška) z ITP in krvavitvami, pri katerih zdravljenje z glukokortikoidi ni bilo uspešno. Peti dan venskega zdravljenja z imunoglobulini (0,4 g/kg telesne teže/dan, 5 dni) seje pri dveh bolnikih število trombocitov zvečalo do normalnih vrednosti, pri enem je porastlo do 76x 1CP/L, pri dveh pa se ni zvečalo. Po splenektomiji se je pri vseh bolnikih povečalo število trombocitov do normalnih vrednosti.
Zaključki. Zdravljenje z imunoglobulini je uspešen način zvečanja števila trombocitov že v nekaj dneh pri bolnikih z ITP in krvavitvami. Uporabljamo ga lahko pred splenektomijo in drugimi operacijami ter porodom. Učinek imunoglobulinov po navadi izzveni že v nekaj dneh po prenehanju dajanja.
Uvod
Kronična idiopatična trombocitopenična purpura (ITP) je avtoimunska bolezen, s protitelesi proti lastnim trombocitnim gliko-proteinom Ib in Ilb/IIIa (1). Bolezen se pogosto začne nenadoma s krvavitvami zaradi trombocitopenije in ima kronični potek. Bolnike z ITP in hudo trombocitopenijo z manj kot 20xl09/L ali krvavitvami lahko zdravimo z glukokortikoidi, velikimi odmerki imunoglobulinov, androgeni, splenektomijo in citostatiki, kot sta cikiofosfamid in azatioprin, ki delujeta zaviralno na imunski sistem (2).
Glukokortikoidi zmanjšajo fagocitozo okvarjenih trombocitov v makrofagih, predvsem v vranici. Poleg tega pa verjetno zavirajo vezavo avtoprotiteles z antigeni trombocitov.
Veliki venski odmerki imunoglobulinov delujejo pri ITP na več načinov: 1. povečajo odstranjevanje krožečih imunskih komple-
Key words: chronic idiopathic thrombocytopenic purpura; treatment; immunoglobuline
Abstract - Background. Adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is an autoimmune disease, which results from the formation of antibodies against the patient’s own platelets. Patients with ITP and a platelet count of less than 20xlCP/L, or bleeding, can be treated with glucocorticoids, immunoglobulins, splenectomy, cytostatics with immunosuppressive effect or androgens.
Results. In the period 1990-1994, 5 adult patients (3 women, 2 men) with ITP and bleeding were treated with immunoglobulins before splenectomy. Treatment with glucocorticoids had been proven ineffective. After 5 days of intravenous immunoglobulin therapy (0.4 g/kg of body weight/day), the platelet count attained normal values in two patients, increased to 76x 1 (P/L in onepatient and remained low in two patients. After splenectomy, normal platelet counts were obtained in all 5patients.
Conclusions. For patients with ITP and bleeding, immunoglobulin therapy is a successful method to achieve rapid elevation of the platelet count. It can be applied before splenectomy, some other operation or delivery. The effect of immunoglobulins usually disappears within a few days after the treatment has been stopped.
ksov, 2. kompetitivno zavrejo adsorpcijo protiteles ali krožečih imunskih kompleksov na antigene trombocitov, 3. povečajo proizvodnjo trombocitov v kostnem mozgu, 4. zavrejo fagocitozo fagocitov z nespecifično blokado Fc receptorjev, 5. vplivajo na število limfocitov T in B, 6. delujejo zaviralno na mehanizme, ki se odzovejo vnetju (3).
Trombociti s protitelesi na površini se v vranici zadržujejo in razgrajujejo. Po drugi strani pa v vranici nastajajo protitelesa. S splenektomijo vplivamo na nastajanje protiteles in na zmanjšano razgrajevanje trombocitov (4).
Učinek različnih načinov zdravljenja je nepredvidljiv, glede na učinek na daljše obdobje pa je najuspešnejša splenektomija. Zanjo so odločimo pri hudi trombocitopeniji, če z zdravili ne dosežemo trajnega izboljšanja ali če je dnevni odmerek glukokortikoidov prevelik glede na neželene sopojave.
ITP - kronična idiopatična trombocitopenična purpura
Tab. 1. Ocenadneva, ko sepoveča število trombocitov nad 30x10'/ L in števila trombocitov peti dan zdravljenja z imunoglobulini (0,4 g/kg/dan) pri petih bolnikih s kronično idiopatično trom-bocitopenično purpuro.
Tab. 1. Days when the platelet counts increased above 30x1 CP/L and the values after 5 days of immunoglobulin therapy (0.4 g/kg BW/day).
	Spol	Starost ob	Dan,	Št. Tr. 5. dan
Bolniki	(ž - ženske;	ugotovitvi	ko se poveca	zdravljenja
	m - moški)	(leta)	St. Tr>30xl09/L	(xlO’/D
	Sex	Age at	Day when	Platelet count
Patients	(ž - female;	diagnosis	platelets rose	on day 5
	m - male)	(years)	above 30xl09/L	(xlOVL)
1. Ko. S.	ž	31	-	15
2. Ro.J.	ž	45	dan/day 4	166
3. Ja. M.	m	15	dan/day 3	76
4. Dv. D.	ž	49	-	19
5. Ma.J.	m	50	dan/day 2	188
Huda trombocitopenija je lahko povezana s krvavitvami med splenektomijo. Zato smo želeli z imunoglobulini povečati število trombocitov pred posegom.
Bolniki in načini zdravljenja
V	obdobju od leta 1990 do 1994 smo na Hematološkem oddelku mariborske bolnišnice (dva bolnika) in na Hematološki kliniki v Ljubljani (trije bolniki) zdravili z imunoglobulini pet (tri ženske, dva moška) odraslih bolnikov z ITP in krvavitvami.
Starost bolnikov je bila pri ugotovitvi bolezni od 15 do 50 let, med zdravljenjem z imunoglobulini pa od 25 do 50 let (mediana 45 let).
V	ITP smo uvrstili bolnike:
-	s krvavitvami in brez znakov druge bolezni,
-	brez povečane vranice in jeter,
-	s trombocitopenijo ali sočasno anemijo zaradi krvavitev,
-	z zvečanim številom megakariocitov v kostnem mozgu, pa brez drugih sprememb,
-	ki niso jemali zdravil in niso imeli znakov okužbe ali drugih bolezni (5).
Vse bolnike smo prvo zdravili z metilprednizolonom (Medrol) 0,8-1,2 mg/kg telesne teže dnevno, do tri tedne. Pri enem bolniku je bilo zdravljenje uspešno in je učinek trajal skoraj 10 let. Pri poslabšanju pa ponovno zdravljenje z glukokortikoidi ni bilo več učinkovito. Pri enem bolniku se je zvečalo število trombocitov, vendar je bil dnevni odmerek glukokortikoidov prevelik za daljše dajanje, medtem ko je bilo pri treh bolnikih zdravljenje neuspešno. Pred predvideno splenektomijo smo pri bolnikih z ITP in krvavitvami poskusili pet dni zdraviti z velikimi venskimi odmerki imunoglobulinov (Nordimun, Novo in Venimun, Biochemie) 0,4 g/kg telesne teže/dan. Obdobje od ugotovitve bolezni do zdravljenja z imunoglobulini je bilo od 0 do 6 mesecev, pri bolniku, ki se mu je bolezen ponovila, pa celo 120 mesecev.
Izsledki
Pri vseh petih bolnikih je bilo zdravljenje z glukokortikoidi neposredno pred poizkusom zdravljenja z imunoglobulini neuspešno, oziroma je bil pri enem bolniku dnevni odmerek zdravila prevelik za daljše zdravljenje.
Zaradi hude trombocitopenije s krvavitvami smo želeli z venskim dajanjem imunoglobulinov povečati število trombocitov pred splenektomijo in tako preprečiti možnost zapletov med posegom.
Pred petdnevnim zdravljenjem z imunoglobulini je bilo število trombocitov pri vseh bolnikih manjše kot 20x109/L.
Po venskem dajanju imunoglobulinov se je pri enem bolniku zvečalo število trombocitov nad 30xl09/L že drugi dan, pri drugih dveh pa tretji in četrti dan, medtem ko se pri dveh število ni zvečalo.
Peti dan zdravljenja z imunoglobulini se je pri dveh bolnikih število trombocitov zvečalo do normalnih vrednosti, pri enem je porastlo do 76xl09/L, pri dveh pa je bilo neuspešno (tab. 1). Zapletov med zdravljenjem z imunoglobulini nismo zasledili.
Po splenektomiji se je pri vseh bolnikih zvečalo število trombocitov do normalnih vrednosti. Splenektomija je potekala brez zapletov.
Razpravljanje
Pri zdravljenju hude trombocitopenije pri ITP z glukokortikoidi dosežemo zvečanje števila trombocitov celo pri 80% bolnikov (6), normalno število trombocitov pa pri 41,7% bolnikov (5). Kljub temu pa se pri večini bolnikov trombocitopenija poslabša po prenehanju zdravljenja oziroma je dnevni odmerek glukokortikoidov prevelik za daljše zdravljenje.
Zaradi tega se pri bolnikih, pri katerih je zdravljenje z glukokortikoidi neuspešno in imajo krvavitve, odločimo za zdravljenje z velikimi venskimi odmerki imunoglobulinov pred predvideno splenektomijo in drugimi operacijami ter porodom (2). Imunoglobulini so v odmerkih, kot smo jih uporabljali pri naših bolnikih, uspešni v 50% (7), pri 0,5 g/kg telesne teže dnevno, dva dni zapored pa celo pri 70-100% bolnikov (8), vendar traja učinek le nekaj dni.
Splenektomija je v primerjavi z glukokortikoidi in drugimi načini najuspešnejši način zdravljenja bolnikov z ITP, saj se število trombocitov zveča do normalnih vrednosti pri 60-85% bolnikov (5, 9). Zanjo se odločimo pri mlajših bolnikih s krvavitvami, pri katerih zdravljenje z glukokortikoidi ni bilo uspešno.
Zaključki
Če želimo v nekaj dneh zvečati število trombocitov pri bolnikih z ITP, se odločimo za zdravljenje z imunoglobulini. V odmerkih, kot smo jih uporabljali pri naših bolnikih, so uspešni v 60%, v nekoliko večjih, kot so jih uporabljali v literaturi (8), pa celo pri 70-100% bolnikov, vendar traja učinek le nekaj dni.
Literatura
1.	Berchtold P, Tani P, McMillan R. Immune mechanisms in chronic ITP. In: Del Principe D, Menichelli A, Rossi P, Guazzini S eds. State of art in idiopathic thrombocytopenic purpura of childhood. Proceedings of the annual meeting of European Social Pediatric Research Padua: Pacini, 1987: 29-38.
2.	Berchtold P, McMillan R. Therapy of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. Blood 1989; 74: 2309-17.
3.	Newland AC. The use and mechanisms of action of intravenous immunoglobulin: an update. Br J Haematol 1989; 72: 301-5.
4.	Wadenvik H, KuttiJ. The spleen and pooling of blood cells. EurJ Haematol 1988; 41: 1-5.
5.	Andoljšek D, Repše S. Splenektomija pri trombocitopenični purpuri. Zdrav Vestn 1991; 60: 287-9.
6.	Andersen JC. Response of resistant idiopathic thrombocitopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1560-4.
7.	Newland AC. The use and mechanisms of action of intravenous immunoglobulin: an update. 1989; 72: 301-5.
8.	Godeau B, Lesage S, Divine M, Wirquin V, Farcet JP, Bierling P. Treatment of adult chronic autoimmune thrombocytopenic purpura with repeated high-dose intravenous immunoglobulin. Blood 1993; 82: 1415-21.
9.	Akwari OE, Itani KMF, Coleman RE, Rosse WF. Splenectomy for primary and reccurent immune thrombocytopenic purpura (ITP). Ann Surg 1987; 206: 529-41.
Strokovni prispevek/Professional article
STENOZA V LATERALNEM RECESUSU LEDVENE
HRBTENICE
THE LATERAL RECESS STENOSIS OF THE LUMBAR SPINE
Tadej Strojnik
Oddelek za nevrokirurgijo, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Prispelo 1994-12-19, sprejeto 1995-03-21; ZDRAV VESTN 1995: 64: 429-32
Ključne besede: diagnostični kriteriji; CT; višina lateralnega recesusa; kot lateralnega recesusa; operacija
Izvleček - Izhodišča. Zanima nas, kdaj je stenoza v lateralnem recesusu (SLR) klinično pomembna in je potrebna kirurška razbremenitev. Različni avtorji dajejo največji poudarek merjenju višine lateralnega recesusa (VLR) na računalniškem tomogramu (CT). Želeli smo ugotoviti, ali je merjenje kota lateralnega recesusa (KLR) na CT, ki v literaturi še ni bilo opisano, ustrezno in zanesljivo za oceno SLR ter kakšen je pomen ostalih diagnostičnih metod pri ugotavljanju le-te.
Metode. Obravnavali smo 35 bolnikov s SLR v nivoju L4-L5 in/ali L5-S1. Napravili smo anamnezo, klinični nevrološki pregled, analizo likvorja, RTG in CT US hrbtenice, mielografijo in EMG spodnjih udov. Med operacijo smo izmerili VLR. Šest mesecev po operaciji smo opravili kontrolni klinični pregled, CT in EMG spodnjih udov.
Rezultati in zaključki. Prevladujoč anamnestični podatek pri bolnikih s SLRpredstavljajo nevrogene intermitentne klavdikacije. Pri kliničnem nevrološkem pregledu izstopajo izravnana drža ter zavrta in boleča ledvena gibanja, predvsem zaklon. Pregledna RTG slika in mielografija nista specifični metodi za diagnosticiranje SLR. Najboljša metoda za ugotavljanje, prikazovanje in ocenjevanje SLR je CT. Napovedno vrednost za diagnosticiranje SLR na predoperativnem CT imajo: KLR (p < 0,01), VLR (p = 0,02) in interfasetama razdalja (1F) (p = 0,04). Kritična vrednost za SLR je KLR 30 stopinj in manj ter VLR 3,0 mm in manj. EMG je bila koristna, ker je omogočila izključitev periferne nevropatije in potrditev radikulopatije.
Uvod
Anatomija
Lateralni recesus je lateralni del hrbteničnega kanala. Prične se na lateralni strani duralne vreče, teče poševno navzdol in lateralno. Razdelimo ga v tri cone:
1.	Vstopna cona je najbolj zgornji del kanala živčne korenine. Nahaja se medialno ali pod zgornjim sklepnim nastavkom. Ante-
Key words: criteria for a diagnosis; CT; lateral recess height; lateral recess angle; operation
Abstract - Background. Lateral recess stenosis (LRS) continues to be a clinical problem especially when there is a question of surgical management. Measurements of the lateral recess height on a CT scans are emphasized by authors. The present work is based on the assumption that the measurements of the lateral recess angle may be useful in the clinical management of LRS. The reliability and the significance of the results obtained were analysed and compared with the findings of others.
Methods. A group of 35patients ispresented. They all suffered from the LRS at L4-L5 orL5-Sl level. Before the operation an anamnesis, a clinical examination, a liquor analysis, a plain roentgenogram (RTG) and a CTscan of the lumbar spine, a myelography and EMG of the legs were done. The stenosis was confirmed with an intraoperative measuring of the lateral recess height. Six months after the operation the patients were examined neurologicaly by an independent physician. A control CT scan and EMG study were also done.
Results and conclusions. The anamnesis and the clinical examination are important to diagnose LRS (the neurogenic intermittent claudication, a straight posture, a painful and diminished backward bending of the lumbar spine). RTG and the myelography are not specific for the LRS. Quantitatively the best determination of the LRS are the CT scans measuring. The lateral recess angles on the CT scans were measured (critical value was 30 degres). The CT scan height 3-6 mm and less is also indicative for the LRS. Statistical evaluation of the data with the multiple regression showed an agreement of the intraoperativefindings and the CT scan measured angles (p<0.01), heights (p = 0.02) and interfacet distances (p = 0.04). EMG was helpful because it enabled to confirm radiculopathy and to exclude neuropathy.
riorno jo omejuje posteriorna površina medvretenčne ploščice, posteriorno pa fasetni sklep.
2.	Vmesna cona je pod pars interarticularis laminae in pod pediklom. Anteriorno je omejena s posteriorno stranjo telesa vretenca, posteriorno pa s pars interarticularis laminae.
3.	Izstopna cona je področje foramna intervertébrale. Anteriorno je omejena z medvretenčno ploščico en nivo nižje od vstopne
Povzeto po magistrskem delu -Stenoza v lateralnem recesusu ledvene hrbtenice pri ljudeh-. Pred komisijo (prof. M. Janko, akad. prof. dr. V. Dolenc, doc. D. Ravnik) je kanciidat delo zagovarjal 7. 7. 1994 na MF.
Razlaga kratic: SLR - stenoza v lateralnem recesusu; VLR-višina lateralnega recesusa; CT-računalniška tomografija; KLR - kot lateralnega recesusa; IF- interfasetama razdalja; AP - anteroposteriorna razdalja spinalnega kanala; IP - interpedunkulama razdalja; JTQ - Jones-Thomsonov kvocient; EMG - elektromiografija; SD - standardna deviacija
Sl. 1. Merjenje lateralnega recesusa. Levo jeprikazana meritev kota (črti potekata po strehi in dnu lateralnega recesusa). Desno je narisana meritev višine lateralnega recesusa (med posteriomo površino telesa vretenca in skrajno medialno in anteriomo točko zgornjega sklepnega nastavka).
Fig. 1. Lateral recess measurements. On the left side is the lateral recess angle measuring (lines along the floor and the roof of the lateral recess). On the right side is the lateral recess height measuring (from the most anterior portion ofthe superior articular process to the posterior border of the vertebral body).
cone, posteriomo pa z lateralno stranjo fasetnega sklepa en nivo pod fasetnim sklepom vstopne cone (1).
ledveni kanali živčne korenine potekajo poševno. Kanal Sl je povprečno dolg 35 mm, L5 30 mm in L4 25 mm (2). Razlika v dolžini je zaradi različnega položaja in izraščanja pedikla iz posteriorne strani telesa vretenca. V nivojih LI in L2 izvirajo pedikli vertikalno iz posteriorne strani telesa vretenca, nižje pa izhajajo bolj lateralno in ventralno (3).
Prizadetost živčne korenine
Delovanje živca in živčne korenine je odvisno od intranevralne mikrocirkulacije (prizadene jo kompresija ali tenzija živca). Pri kompresiji živca je moten tudi aksonski transport in pride do endonevrijskega edema. Posledice se kažejo z izgubo funkcije živčnih vlaken (motorični in senzorični izpadi) ali s stanjem hiperekscitabilnosti (bolečina, parestezije, fascikulacije) (4).
Razvoj sprememb na hrbtenici
Ledvena hrbtenica se spreminja s staranjem in degenerativnimi procesi. Ločimo tri faze nastanka sprememb, tj. disfunkcija, nestabilnost in restabilizacija (5).
Spinalna stenoza
Postacchini loči stenozo hrbteničnega kanala, izolirano stenozo kanala živčne korenine in stenozo intervertebralnega foramna (5, 6). SLR je možna, če je VLR pod 5 mm. Absolutna stenoza je pri VLR med 2 in 3 mm, relativna pa med 3 in 5 mm (6, 7, 8, 9). Vzrok za SLR je najčešće degenerativno povečan zgornji sklepni nastavek,
redkeje pa gre za razvojne variacije fasetnih sklepov, kratke pedikle, osteofite in izbočenje anulusa fibrosusa anteriorno pred korenino (7, 8, 10, 11, 12). SLR je lahko samostojna entiteta ali pa je pridružena kila medvretenčne ploščice in/ali centralna stenoza (9, 13).
Specifični cilji raziskave
V	raziskavi obravnavamo bolnike s SLR. Zanima nas, kdaj je SLR pomembna in je potrebna kirurška razbremenitev živčne korenine. Iščemo boljši način za kvantitativno vrednotenje lateralnega recesusa od dosedanjega merjenja VLR na CT. Predvidevamo, da je merjenje KLR na CT ustreznejše za oceno SLR. V raziskavi proučujemo tudi vlogo ostalih diagnostičnih metod pri ugotavljanju SLR. Iščemo kriterije, ki imajo napovedno vrednost glede tiste stopnje okvare, ki že indicira operativno zdravljenje. Zanima nas tudi uspeh razbremenilne operacije.
Bolniki in metode
V	obdobju 1. 9. 1991 do 1. 9. 1993 smo obdelali 35 bolnikov. Kriteriji za vključitev v študijo so bili:
1.	intraoperativna meritev VLR na nivoju L4-L5 ali L5-S1 3,5 mm ali manj;
2.	opravljene vse predvidene predoperativne preiskave;
3.	bolnik je pristal na sodelovanje.
Zbrali smo 20 moških in 15 žensk, starih 31 do 76 let, povprečno 46,8 leta (SD =11 let). 28 jih je imelo težave več kot pet let. Upoštevali smo načela Kodeksa etike zdravstvenih delavcev Slovenije in Helsinško-tokijske deklaracije. Raziskavo je odobrila Republiška strokovna komisija za medicinsko etična vprašanja v Ljubljani v letu 1993 pod zaporedno številko 87/93-Anamnezo in klinični nevrološki pregled smo napravili po enotnem protokolu za vse bolnike. Na pregledni RTG sliki L/S hrbtenice smo ocenjevali degenerativne spremembe in orientacijo
Sl. 2. Meritve na CT: širina (Š) in višina (V) telesa vretenca, anteroposterioma razdalja (AP), interpedunkulama razdalja (IP), interfasetama razdalja (IF).
Fig. 2. CTscans measurements: vertebral body transverse diameter (T), vertebral body sagittal (S) (anteroposterior) diameter and spinal canal dimensions [sagittal (AP), interpedicular (IP), interfacet distance (IF]).
sklepnih nastavkov, zoženost intervertebralnega prostora, prisotnost razvojnih nenormalnosti, izravnanost ledvene lordoze ter prisotnost skolioze in spondilolisteze. Pri mielografiji smo ocenjevali kompresijo duralne vreče, prikrajšavo koreninskih rokavčkov, popolni blok in druge nenormalnosti. CT smo delali (po mielografiji) na aparatu CGR 12000, okno L=100, W=800, ekspozicija 6,8 s. Zajeli smo nivoja L4-L5 in L5-S1, rezi so potekali vzporedno z intervertebralnimi prostori, razmaki med rezi so bili 5 mm. Merili smo na slikah na negatoskopu na rezu, ki je potekal po zgornji meji pedikla L5 ali Sl. Uporabili smo tehnično merilo, čelno lupo (4-kratna povečava) in upoštevali pomanjšanje. Merili smo parametre: VLR, KLR, sagitalna anteroposteriorna razdalja (AP), interpedunkularna razdalja (IP), IF, kot faset, višina pedikla, višina in širina telesa vretenca (sl. 1, sl. 2). Izračunali smo Jones-Thomsonov kvocient ()TQ) (14):
XTQ = (AP x ip) / (širina x višina telesa vretenca).
EMG spodnjih udov smo opravili na 4-kanalnem EMG aparatu Medelec s koncentrično igelno in površinsko elektrodo. Z igelno EMG smo ugotavljali prizadetost mišic, ki jih inervirajo ustrezne korenine. Zanimala nas je spontana aktivnost (fibrilacijski potenciali in pozitivni ostri valovi) ter potenciali motoričnih enot, njihova amplituda, trajanje, delež polifazičnih potencialov in redukcija. Testirali smo naslednje mišice: m. quadriceps femoris (L2, L3, L4), m. adductor magnus (L3, L4), m. tibialis anterior (L4, L5), m. extensor diggitorum brevis (L5, Sl), m. tibialis posterior (L5, Sl), m. gastrocnemius (L5, Sl, S2). Merili smo tudi latenco vala F. Stimulirali smo n. peroneus distalno, 5 cm nad zunanjim gležnjem, nekoliko lateralno od sprednjega roba tibije. Latenco vala F smo merili v m. extensor diggitorum brevis (iz analize rezultatov smo izključili ženske, ki so pogosto nosile visoke pete). Za registracijo latence vala F smo praviloma uporabljali koncentrično igelno elektrodo, v naslednjih primerih pa tudi površinsko elektrodo: neujemanje izmerjene latence vala F s klinično sliko, kadar s koncentrično elektrodo vala F nismo zaznali in pri občutljivih bolnikih. Primerjali smo prizadeto in neprizadeto stran. Kot značilno smo vzeli razliko 2,0 ms in več. Pri bolnikih smo določali tudi likvorske konstituente (proteini, celice). Pri 28 bolnikih smo napravili mikrofenestracijo, pri 7 pa laminektomijo. Med operacijo smo s kljunastim merilom (stenozimetrom) izmerili VLR na prizadeti strani. Po operaciji smo napravili še kontrolni CT operiranega segmenta. Po šestih mesecih smo napravili še kontrolni EMG spodnjih udov in klinični nevrološki pregled. Opravili smo tudi 40 meritev VLR na desetih truplih. Podatke smo analizirali s testom t in multiplo linearno regresijo s programskim paketom Statistica for Windows.
Rezultati
Vseh 35 bolnikov je imelo bolečino v križu, pri 34 bolnikih se je okrepila pri hoji in stoji. Najmanj enkrat dnevno je jemalo analgetike 32 bolnikov. Pri kliničnem pregledu smo ugotovili izravnano držo pri 24 bolnikih, pri 23 je bil zavrt in boleč zaklon. Na preglednih RTG slikah L/S hrbtenice smo našli posredne znake za stenozo pri 26 bolnikih. Mielografija je pokazala skrajšan ali amputiran rokavček živčne korenine pri 27 bolnikih. Na CT smo obravnavali 53 prizadetih in 35 neprizadetih lateralnih recesusov. Povprečna VLR na prizadeti strani je bila 3,3 mm (SD = 0,9 mm) in na neprizadeti strani 4,2 mm (SD = 0,9 mm) in te vrednosti se značilno razlikujejo (p < 0,01). Na prizadeti strani je bila vrednost KLR povprečno 25,9 st. (SD = 4,9 st.), na neprizadeti pa 37,4 st. (SD = 6,0 st.) in vrednosti se značilno razlikujejo (p < 0,01). Kar 48 od 53 kotov na prizadeti strani je merilo 30 st. ali manj, na neprizadeti strani pa le 4 od 35. Povprečne vrednosti drugih meritev na CT: AP razdalja 14,9 mm (SD = 2,4 mm), IP razdalja 26,9 mm (SD = 4,1 mm), širina telesa vretenca 61,0 mm (SD = 5,3 mm), višina pa 38,1 mm (SD = 3,9 mm), JTQ je bil povprečno 0,18 (SD = 0,04). Mejna vrednost za stenozo je 0,21 (14) (39 nivojev od 44). Povprečna vrednost IF je bila 19,7 mm (SD = 3,5 mm). Z igelno EMG smo
ugotovili obojestransko prizadetost pri 12 bolnikih. Pri sedmih bolnikih smo našli prizadetost mišic, ki so inervirane po eni korenini, pri ostalih 28 bolnikih pa prizadetost mišic, ki so inervirane po več koreninah. Prizadetost po korenini L4 je imelo 17 bolnikov, L5 vseh 35 bolnikov in Sl 16 bolnikov. Izmerili smo latenco vala F na prizadeti strani (povprečno 51,0 ms, SD = 5,2 ms) in na neprizadeti strani (povprečno 48,5 ms, SD = 4,0 ms). Te vrednosti se značilno ne razlikujejo (p = 0,1). Po operaciji smo kontrolirali EMG pri 35 bolnikih. Obojestranska prizadetost je bila pri devetih bolnikih. Prizadetost mišic, ¡nerviranih po eni korenini, je bila pri desetih bolnikih, po več koreninah pa pri 23 bolnikih. Dvanajst bolnikov je imelo prizadete mišice, inervirane po korenini L4, 33 bolnikov po korenini L5 in 16 bolnikov po korenini Sl. Povprečna vrednost latence vala F na prizadeti strani po operaciji je bila 50,3 ms (SD = 5,0 ms) in na neprizadeti strani 49,6 ms (SD = 5,7 ms) (p = 0,69). S testom t smo primerjali latenco vala F na prizadeti strani pred in po operaciji (p = 0,17). Povprečna VLR, izmerjena med operacijo, je bila 2,8 mm (SD = 0,5 mm). Samo kostno stenozo smo našli v 20 primerih, pridruženo manjšo kilo medvretenčne ploščice pa v 33 primerih od 53- Spremljajoči dejavniki, ki poslabšajo SLR: zadebeljen ligamentum flavum v 14 primerih, adhezije v 14 primerih, povečan venski pletež (5 primerov), radix duplex (3 primeri) in en primer radikulame ciste. Na kontrolnem CT smo izmerili povprečni kot razbremenjenega lateralnega recesusa 71,6 st. (SD = 16,9 st). Z metodo korelacije smo primerjali meritev lateralnega recesusa na CT in med operacijo in dobili korelacijski koeficient za višino 0,55 in za kot 0,87 (p < 0,01 v obeh primerih). Z multiplo linearno regresijo smo ugotavljali skladnost predoperativnih meritev z intraoperativno najdbo: KLR (p < 0,01), VLR (p = 0,02) in IF (p = 0,04). Po operaciji je bilo 28 bolnikov z izhodom operacije zadovoljnih. Pri kliničnem pregledu smo ugotovili izboljšanje drže (normalna pri 19 bolnikih) in gibljivosti hrbtenice (popolna pri 13 bolnikih). Na kontrolnem EMG je bila povprečna latenca vala F na prizadeti strani 50,3 ms (SD = 5,0 ms) in na neprizadeti 49,6 ms (SD = 5,7 ms). Vrednosti latence vala F na prizadeti strani pred operacijo in po njej se ne razlikujejo (p = 0,17). Povprečna VLR na truplih za nivo L4-L5 je bila 5,0 mm (SD = 0,7 mm) in za nivo L5-S1 4,7 mm (SD = 0,6 mm) in vrednosti za nivoja se značilno ne razlikujejo (p = 0,15).
Razpravljanje
Podajamo izkušnje in ugotovitve, ki smo si jih pridobili pri diagnosticiranju in zdravljenju bolnikov s SLR. Vrednosti VLR, izmerjene na CT, so lahko večje, kot so dejanske vrednosti, ker mehka tkiva popačijo meritev (15). Zato predlagamo merjenje KLR na CT kot nov način kvantitativnega vrednotenja lateralnega recesusa. Do izražanja klinične slike radikulamega draženja pri relativni SLR (VLR med 3 in 4 mm) prispevajo: kila medvretenčne ploščice, zadebeljeni ligamenti, adhezije, povečan venski pletež, radix duplex in radikularna cista (6, 10). Z multiplo linearno regresijo smo potrdili, da je značilno pojačanje bolečin pri hoji in stoji. Torej pri centralni stenozi in pri SLR srečamo nevrogene intermitentne klavdikacije (6, 10, 11). Pri kliničnem pregledu smo našli izravnano držo pri 24 bolnikih in zavrt zaklon pri 23 bolnikih, kar sovpada s poročili drugih avtorjev (6,12). Razhajanja s podatki iz literature pa so pri nevroloških izpadih v spodnjem udu, ki smo jih pri naših bolnikih ugotovili pogosteje (6, 7, 8, 12, 16). Kot senzitivni, a ne dovolj specifični metodi sta se izkazali pregledno slikanje L/S hrbtenice in mielografija. Najpomembnejša metoda za ugotavljanje SLR je CT, ki omogoča predoperativno diagnozo te bolezni. SLR napovejo KLR, VLR in IF. Za načrtovanje operacije je pomembno izmeriti tudi parametre za izračun JTQ. Vse meritve je treba vrednotiti v skladu s klinično sliko. Z meritvijo VLR med operacijo smo potrdili, da so vrednosti, izmerjene na predopera-tivnem CT, višje od intraoperativno dobljenih vrednosti zaradi mehkih tkiv. Za natančnejšo oceno SLR priporočamo še merjenje KLR in IF. V rezultatih smo podali spremljajočo patologijo, odkrito med operacijo, ki je poslabšala obstoječo stenozo. Z EMG odkri-
jemo pri spinalni stenozi običajno obojestransko prizadetost (12 od 35 bolnikov) in prizadetost več korenin (28 od 35 bolnikov) (17). Korenina L5 je prizadeta pogosteje (35 bolnikov) kot korenina Sl (16 bolnikov). EMG nam poda informacijo o stopnji okvare korenine, pomaga pri določanju nivoja radikulopatije in loči radikulopatijo od periferna nevropatije. Pred EMG preiskavo je treba napraviti skrben klinični nevrološki pregled. Okvaro živčne korenine potrdimo z elektrofiziološkimi metodami, potreben je še morfološki prikaz prizadetega nivoja, za kar je najboljši CT. Ob tako zastavljeni diagnostiki se lahko mielografiji izognemo (18, 19). Bolniki s spinalno stenozo navajajo več let trajajoče težave. Razmisliti velja, da bi te bolnike začeli zdraviti zgodaj, ko še ni dokončne okvare živčne korenine z notranjo fibrozo. Z operacijo smo pri naših bolnikih dosegli zadovoljiv rezultat, kar odraža subjektivno mnenje bolnikov, manjšo porabo analgetikov ter izboljšanje v klinični sliki, na CT in EMG.
Zaključki
Prevladujoč anamnestični podatek pri bolnikih s SLR je bolečina pri hoji in stoji ter t. i. nevrogene intermitentne klavdikacije (p < 0,01). Pri nevrološkem pregledu izstopata izravnana drža in boleč zaklon. Na preglednih RTG slikah L/S hrbtenice najdemo posredne znake za stenozo, kar pa ne zadošča za postavitev diagnoze SLR. To velja tudi za mielografijo, ki je bila pri večini naših bolnikov pozitivna. Najboljša metoda za morfološki prikaz in kvantitativno vrednotenje lateralnega recesusa je CT. Napovedno vrednost za SLR ima merjenje KLR (30 stopinj in manj) (p < 0,01), VLR (3,6 mm in manj) (p = 0,02) ter IF (p = 0,04). V diagnostiki pomaga tudi računanje JTQ (kritična vrednost 0,21). EMG pripomore k pravilni diagnozi SLR. H kliničnemu izražanju relativne SLR pripomorejo zgoraj našteti spremljajoči patološki dejavniki. Z operacijo smo pri naših bolnikih dosegli zadovoljiv rezultat.
Zahvala
Zahvaljujem se mentorju akad. prof. dr. Vinku V. Dolencu za razumevanje in pomoč pri nastajanju raziskovalne naloge. Dr. Matej Lipovšek, predstojnik Oddelka za nevrokirurgijo SB Maribor, me je vzpodbujal s strokovnimi nasveti. Pri izvedbi naloge so mi pomagali tudi dr. Gorazd Bunc, dr. Vojin
Milojkovič, mag. Liljana Tatalovič, dr. Samo Slokan, dr. Tomaž Šeruga,
prim. dr. Jože Barovič, dr. Franc Rogi, prof. dr. Martin Janko, za kar se jim
iskreno zahvaljujem. Ne nazadnje hvala vsem bolnikom, ki so sodelovali v raziskavi.
Literatura
1.	Lee CK, Rauschning W, Glenn W. Lateral lumbar spinal canal stenosis: classification, pathologic anatomy and surgical decompression. Spine 1988; 13: 313-20.
2.	Bose K, Balasubramaniam P. Nerve root canals of the lumbar spine. Spine 1984; 9: 16-8.
3.	Pfaundler S, Ebeling U, Reulen HJ. Pedicle origin and intervertebral compartment in the lumbar and upper sacral spine. Acta Neurochir (Wien) 1989; 97: 158-65.
4.	Rydevik B, Brown MD, Lundborg G. Pathoanatomy in pathophysiology of nerve root compression. Spine 1984; 9: 7-15.
5.	Youmans JR. Neurological surgery. W.B. Sounders Company, 1990: 2605-69, 2805- 55.
6.	Weinstain J. The lumbar spine. Philadelphia, London, Toronto: Sounders Company, 1990: 546-611.
7.	Ciric I, Mikhael MA, Tarkington JA, Vick NA. The lateral recess syndrome. A variant of spinal stenosis. J Neurosurg 1980; 53: 433-43.
8.	Mikhael MA, Ciric I, Tarkington JA, Vick NA. Neuroradiological evaluation of lateral recess syndrome. Radiology 1981; 140: 97-107.
9.	Kirkaldy-WillisWH,WedgeJH,Yong-HingK,TchangS,deKorompayV,Shannon R. Lumbar spinal lateral entrapment. Clin Orthop 1982; 169: 171-8.
10.	Findlay G, Owen R. Surgery of the spine. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992: 45-243, 719-32.
11.	Wilkins RH et al. Neurosurgery. New York: McGraw Hill, 1985: 2272-85, 2251— 9.
12.	Epstein JA, Epstein BS, Rosenthal AD, Carras R, Lavine LS. Sciatica caused by nerve root entrapment in the lateral recess: the superior facet syndrome. J Neurosurg 1972; 36: 584-9.
13.	Sheldon JJ, Sersland T, Leborgne J. Computed tomography of the lower lumbar vertebral column. Radiology 1977; 124: 113-8.
14.	Wegener OH. Ganzkorper-Computertomographie. Berlin: Schering, 1981: 93-100.
15.	Smith GA, Aspden RM, Porter RW. Measurement of vertebral foraminal dimensions using three-dimensional computerized tomography. Spine 1993; 18: 629-36.
16.	Stockley I, Getty CJM, Dixon AK, Glaves I, Euinton HA, Barrington. Lumbar lateral canal entrapment: clinical, radiculographic and computed tomographic findings. Clin Radiol 1988; 39: 144-9.
17.	Johnsson KE, Rosen I, Uden A. Neurophysiologic investigation of patients with spinal stenosis. Spine 1987; 12: 483-7.
18.	Trontelj JV. Klinična elektromiografija in sorodne diagnostične metode. Med Razgl 1976; 15: 281-99.
19.	Vodušek DB, Janko M. Elektrofiziološka diagnostika akutne mehanske okvare perifernegaživčevja. In: Kornhauser P ed. Zbornik predavanj XXI. podiplomskega tečaja iz kirurgije. Ljubljana: Lek, 1985: 152-4.
Strokovni prispevek/Professional article
REKOMBINANTNI HUMANI ERITROPOETIN I
RECOMBINANT HUMAN ERYTHROPOIETIN I
Jože Drinovec1, Breda Pečovnik-Balon2
‘KRKA, Dunajska 65, 61000 Ljubljana 2Nefrološki oddelek, Splošna bolnišnica, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Prispelo 1995-06-20, sprejeto 1995-07-21; ZDRAV VESTN 1995; 64: 433-8
Ključne besede: humani rekombinantni eritropoetin; zdravljenje; fiziologija; farmakologija; farmakokinetika; toleranca
Izvleček - Izhodišča. Humani rekombinantni eritropoetin je tkivni hormon, identičen človekovemu. Številne klinične raziskave so opredelile njegovo učinkovitost, prenašanje ter sopojave.
Rezultati. Fiziološke in farmakološke raziskave so dokazale klinično učinkovitost tako intravensko kot subkutano apliciranega eritropoetina. Najbolj ekonomično je subkutano dajanje trikrat tedensko.
97% bolnikov z anemijo zaradi kronične odpovedi ledvic reagira od odmerka eritropoetina odvisno. V razsikavah se je potrdila še koristnost zdravljenja z eritropoetinom pri nedonošenčkih, pri nekaterih infekcijskih, vnetnih in malignih boleznih, po alogeni transplantaciji kostnega mozga in pri nekaterih hemoglobinopa-tijah ter mielodisplastičnem sindromu.
Zaključek. Humani rekombinantni eritropoetin je predvsem učinkovito in relativno varno nadomestno zdravilo pri bolnikih z anemijo zaradi odpovedi ledvic. Nepopolno popravljanje anemije pri teh bolnikih pomembno izboljšuje kakovost življenja.
Uvod — zgodovina
Eritropoetin (Epo) je tkivni hormon. Identifikacija njegove strukture in kloniranje eritropoetinovega gena (1) leta 1985 ter izdelovanje rekombinantnega človeškega Epo ter varna klinična uporaba, predvsem pri bolnikih z renalno anemijo, pomenijo izreden terapevtski dosežek (2).
Že leta 1906 so predpostavljali (3), da endokrina regulatorna snov kontrolira izplavljanje eritrocitov. V eksperimentalnih pogojih so takšno snov, ki jo danes imenujemo eritropoetin, ugotovili leta 1943 (4).
Jacobson in sodelavci so leta 1957 (5) ugotovili, da se Epo pri sesalcih sintetizira v ledvicah. V zadnjih treh desetletjih pa so z občutljivejšimi preiskavami prikazali, da je pri anemiji zaradi kronične bolezni ledvic koncentracija Epo v serumu nenormalno majhna v primerjavi z anemijami drugega porekla (6). Najdba Epo mRNK v ledvicah (Epo m ribonukleinska kislina) je potrdila prejšnji zaključek o vlogi ledvice pri renalni anemiji in tudi predpostavko o nadomestnem zdravljenju z Epo pri takšni anemiji (7).
Keywords: human recombinant erythropoietin; treatment; physiology; pharmacology; pharmacokinetics; tolerance
Abstract - Background. Human recombinant erythropoietin is a tissue hormone identical to that formed in human body. Several clinical studies have determined its effectiveness, tolerance and side effects.
Results. Physiological and pharmacological studies have proven that erythropoietin was effective whether applied intravenously or subcutaneously. It has also been established that subcutaneous application three times a week was the most economical. Ninety-seven percent ofpatients suffering from anaemia associated with chronic renal failure responded to erythropoietin treatment in a dose-dependent manner. Studies have also shown some advantages of erythropoietin application for children bomprema-turely, in some infectious, inflammatory and malignant diseases, after allogeneous bone marrow transplantation as well as in some hemoglobinopathies and myelodysplastic syndrome.
Conclusion. Human recombinant erythropoietin is an effective and relatively safe substitute medicationfor patients suffering from anaemia associated with renal failure. Incomplete improvement of anaemia, which is usually achieved, contributes significantly to quality of life.
Terapevtski poskusi z rekombinantnim Epo, najprej apliciranim intravensko, kasneje pa tudi subkutano, so bili izjemno uspešni, hitro so dognali odnos med odmerkom in učinkom. Mnogo dalj so trajala preučevanja patofizioloških učinkov in ocene med stroški in koristjo zdravljenja z Epo, kar ima pomembne ekonomske in celo družbene posledice (2, 8).
Fiziologija in farmakologija Epo
Endogeni Epo je tkivni hormon sialogiikoprotein, ki povečuje razvoj eritiodnih prekurzorjev in sproščanje retikulocitov iz kostnega mozga. Povečani koncentraciji Epo sledi retikulocitoza povprečno po štirih dneh. Pri odraslem človeku je glavno mesto sinteze Epo ledvica, malo ga nastaja v jetrih, ki pa so glavno mesto sinteze v fetalnem obdobju (9, 10).
Koncentracije endogenega Epo pri zdravih prostovoljcih so v odvisnosti od hematokrita prikazane na sliki 1 (modif. po 11). Shematični prikaz gena Epo in molekule Epo sta predstavljena na sliki 2 (modif. po 12).
Epo - eritropoetin
1000
o?
a E
m- -
TB 100-
'o
Si
«! o o
C D.
O o
£
lil
10 -
10	20	30	40
Hematokrit (%) Haematocrit (%)
Primerjava koncentracij po i.v., subkutano in intraperitonealno apliciranem Epo pri istih bolnikih s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s peritonealno dializo, je prikazana na sliki 7 (modif. po 18)
Epo se metabolizira tako, da ga odstranjujejo eritroidni prekurzorji. Presnova še ni dobro preučena, prav tako ni jasna vloga jeter. Manj kot 5% nespremenjenega Epo se izloči z urinom (11, 18, 21).
Klinične izkušnje
Indikacije za uporabo Epo so naštete v tabeli 1.
Tab. 1. Indikacije za klinično uporabo Epo. Tab 1. Indications for clinical use of Epo.
Sl. 1. Koncentracije endogenega Epo pri zdravih prostovoljcih, ki jim je bila izzava anemija s puščanjem krvi.
Fig. 1. Endogenous Epo levels in healthy volunteers made anaemic blood loss.
Sinteza Epo v celici je prikazana na sliki 3 (modif. po 12). Regulacija sinteze Epo v ledvicah je prikazana na sliki 4 (modif. po 12).
Molekula Epo, ki je prikazana na sliki 2, ima molekulsko maso 3400 daltonov, od tega pripada ogljikohidratni komponenti okrog 40%. Receptorski kompleks za Epo še ni bil v celoti strukturno preučen, v funkcionalnem smislu je več različnih receptorskih kompleksov (12, 13, 14).
Merjenje serumske koncentracije Epo daje zanesljiv vplogled v regulacijo eritropeze in aktualno fiziološko stanje in ima tudi zmerno klinično relevantnost (15).
Rekombinantni Epo kot terapevtska snov direktno stimulira pro-liferacijo eritroidnih progenitorskih celic ter v odvisnosti od odmerka tudi njihovo diferenciranje v normoblaste. Lahno tudi povečuje produkcijo trombocitov in monocitov, a še v območju normalnih vrednosti (15, 16).
Večino fizioloških in farmakoloških ter farmakokinetičnih raziskav z Epo so napravili pri bolnikih, zdravljenih s kronično hemodia-lizo, z različno stopnjo anemije. Odnos med odmerkom Epo in doseženim hematokritom (HT) po večtedenskem zdravljenju je prikazan na sliki 5 (modif. po 2).
Srednji terapevtski odmerek pri aplikaciji i.v. trikrat na teden je 75 E/kg z ombočjem od 15-300, če želimo doseči hematokrit med 32 in 38 (2, 11, 15, 17).
Pri zdravih prostovoljcih subkutana aplikacija rekombinantnega človeškega Epo v odmerku 20-40 E/kg trikrat tedensko ni vplivala na krvni tlak pri mirovanju, ga je pa povečevala pri submaksimalni obremenitvi. Intravenska aplikacija Epo 150 E/kg enkrat tedensko pri zdravih prostovoljcih ni vplivala na krvni tlak, glomerulno filtracijo niti na plazemsko reninsko aktivnost, zmanjševala pa je izločanje natrija v ledvicah (15).
Kinetika
Plazemske koncentracije Epo po i.v. in subkutani aplikaciji 50 E/kg pri zdravih prostovoljcih so prikazane na sliki 6 (modif. po 11). Razpolovna doba (t/2) znaša med 3 in 10 ur, povprečno 6 ur pri i.v. dajanju, celotni očistek 8 ml/kg/h, volumen distribucije pa 0,07 1/kg (11, 18).
Po subkutani aplikaciji 50 E/kg je absorpcija počasnejša in plazemske koncentracije bistveno manjše. Biološka uporabnost subkutano danega Epo je v povprečju 48%. Bistveno variira glede na mesto injiciranja, mišično aktivnost in celotno klinično stanje bolnika (19).
Intraperitonealna aplikacija Epo ima za posledico zelo majhno biološko uporabnost, od 2-7%. Bistveno pa se poveča na 41%, če damo Epo v prazno peritonealno votlino (11, 20).
Pri kronični odpovedi ledvic
Chronic renal failure
Nedonošenost
Prematurity
Pred dializnim zdravljenjem Med zdravljenjem s hemodializo Med zdravljenjem s peritonealno dializo Ob odpovedovanju transplantirane ledvice
Predialysis treatment Chemodialysis Peritoneal dialysis Transplanted kidney failure
Revmatoidni artritis in druge kronične vnetne bolezni Rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases
Po alogeni presaditvi kostnega mozga Alogenous bone marrow transplantation
Mielodisplastični sindrom Myelodysplastic syndrome
Malignom in kemoterapija Malignancy and chemotherapy
Talasemija
Thalassemia
Anemija s srpastimi celicami Sicle celi anaemya
AIDS
Avtologna transfuzija krvi Autologous blood transfusion
Zdravljenje anemije z Epo pri napredovali kronični odpovedi ledvic ne pospešuje toka bolezni. Največ, več stotisoč bolnikov je dobivalo Epo zaradi anemije, ki je bila posledica kronične, večinoma končne odpovedi ledvic. Pri njih je bila tudi največja korist, najbolj se je izboljšala kvaliteta življenja. Zaradi majhne koncentracije endogenega Epo v serumu so bili tudi učinkoviti odmerki relativno majhni, še posebej pri subkutani aplikaciji. Takšno zdravljenje je nadomestno zdravljenje, ki nadomešča molekulsko identično substanco, katere sinteza se zmanjšuje zaradi propadanja organa - ledvice, najpomembnejšega izdelovalca Epo (9, 15, 22-33).
Za izračunavanje nadomeščanja železa so objavljene formule, za odmerjanje pa poleg tabel tudi algoritmi (10, 34).
Večinoma se koncentracija hemoglobina poveča do želene vrednosti v treh mesecih. S popravljanjem anemije se praviloma izboljšuje telesno in duševno počutje in zmogljivost bolnikov, zato se več gibljejo, večja je psihična storilnost in tudi družabna aktivnost. Neredko je zato večje pridobivanje na teži med zdravljenjem z dializo, večja koncentracija kalija in kreatinina na začetku zdravljenja s hemodializo. Zaradi večje koncentracije hemoglobina se pri nespremenjenih pogojih hemodialize lahno zmanjša njena učinkovitost, pri nekaterih bolnikih se poveča potreba po heparinu. To narekuje malenkostno podaljšanje hemodialize ali intenziviranje le-te. V splošnem je kakovost življenja pri bolnikih, zdravljenih s hemodializo in peritonealno dializo najbolj odvisno od stopnje anemije. Zato popravljanje anemije z Epo bistveno prispeva h kakovosti (10, 35-43).
___- Disulfidne vezi
Disulfide bridges
fNa dušik vezano glikolizacijsko mesto N-linked glycosilation sites
9 Na kisik vezano glikolizacijsko mesto O-linked glycosilation sites
Si. 2. Shematični prikaz gena Epo s transkripcijo in translacijo (a) in tridimenzionalni model strukture Epo. - (a) Gen Epo je sestavljen izpetih eksonov (praznipravokotniki) in štirih intronov. Eksonske regije vsebujejo 5' in 3'-neprevajalnipodročji (odprtipravokotniki), na vsaki strani zaporedja beljakovinskega kodiranja (polni pravokotniki). Puščica označuje najpomembnejše mesto, kjer se začne prepisovanje. Epo je sintetiziran kot predoblika s 193 aminskimi kislinami. Prvi ekson in del drugega kodirata vodilni peptid 27-AA, ki nastaja med izločanjem hormona. Končna molekula arginina se odstrani iz beljakovinske verige, tako da ima zrela molekula beljakovinsko osnovo s 165 aminskimi kislinami. - (b) Dve disulfidni vezji povezujeta oba konca beljakovine in oblikujeta dodatno kratko vijugo. Štiri kompleksne ogljikovohidratne verige so pritrjene na molekulo na treh dušikovh vezeh in eno na kisik vezano glikolizacijsko mesto. Predvidevamo, daje terciarna struktura takšna, da oblikuje štiri neparalelne spirale alfa (označene kot cilindri A-D), prav tako predvidevamo, da se naspirali D oblikuje primarno receptorsko področje.
Fig. 2. Map of human Epo gene with schematic presentation of its transcription and translation (a) and modeli prediction of the three dimensional structure of Epo (b). - a The Epo gene consist of 5 exons (boxes) and 4 introns. The exonic regions contain long 5'- and 3'-untranslated regions (open boxes) on either side of the protein coding sequence (black boxes). The arrow indicates the most prominent transcription initiation site. Epo is synthesized as a proform containing 193 amino acids (AA). Thefirst exon pand part of exon 2 encode for a 27-AA leader peptide, which is processed during secretion of the hormone. In addition, a terminal arginine molecule is removed from theprotein chain, so that the mature molecule has a protein backbone ofl65AA.-b Two disulfide bidges link both ends ofthe protein and form an additional small loop. Four complex carbohydrate chains are attached to the molecule at three N-linked and one O-linked glycosilation sites. The tertiary structure prediction is that the molecule forms four antiparallel alpha-helices (depicted as cylindres A-D)
and it is proposed that helix D forms the primary receptor binding region.
Priporočeno odmerjanje rekombinantnega Epo je prikazano v tabeli 2.
Možni mehanizmi rezistence pri zdravljenju z rekonbinantnim Epo so našteti v tabeli 3.
Z ustreznim odmerjanjem Epo in odstranitvijo morebitnih vzrokov za rezistenco na takšno zdravljenje je možno vsaj pri bolnikih z anemijo zaradi odpovedi ledvic praktično odpraviti potrebo po transfuziji koncentriranih eritrocitov. S tem se kljub relativno zelo dragemu zdravilu, kot je humani rekombinantni eritropoetin, izognemo ne samo stroškom v zvezi s transfuzijami, ampak tudi nevarnostim predvsem virusnih infekcij pa tudi drugim transfuzijskim reakcijam (44, 45, 46).
Prenašanje in sopojavi
Pri uporabi človekovemu identičnega rekombinantnega eritropo-etina ni prišlo do pojava protiteles. Večina sopojavov, ki jih imajo bolniki, zdravljeni z Epo, je posledica osnovne bolezni, predvsem odpovedi ledvic. Pri večini primerjalnih raziskav je bila pogostost sopojavov pri Epo podobna skupini bolnikov, ki je dobivala placebo. Pri 47% bolnikov pride do povečevanja krvnega tlaka, kar povečuje kardiovaskularno tveganje tako za miokardni infarkt kot odpoved ledvic in možgansko kap. Tudi sicer so kardiovaskularne bolezni vzrok za smrt pri 50% bolnikov s končno odpovedjo ledvic. Pogostost hipertenzije se hitro povečuje s povečevanjem
Sl. 3. Shematični prikaz sinteze Epo v celici. Neposredno zaznavanje za kisik v celicah, ki sintetizirajo Epo, se zdi, daje pomembna kontrola za njegovo produkcijo v jetrih. Predvidevajo, da beljakovina hem, ki reagira na spremembe v oksignaciji s spremembo v konformaciji, lahko služi kot senzor za kisik. Nejasno pa je, ali peritubulni fibroblasti, ki sintetizirajo Epo v ledvicah, reagirajo neposredno na spremembe v oksigenaciji ali na humoralne signale, ki so posledica oksigenacijskih sprememb. Povečana produkcija Epo tako v jetrih kot v ledvicah poteka preko povečane Epo mRNK. Vsaj delno je povečana Epo RNK posledica povečanega prepisovanja gena Epo. S hipoksemijo inducibilnifaktor 1 (HIF1) verjetno pomembno aktivirapospeševalnik. Zaviralci beljakovinske sinteze lahko omenjeni proces zavirajo, drugi, promotorski faktorji, ki jih tudi generira hipoksija pa aktivirajo gen Epo.
Fig. 3. Schematic presentation of the cellular control of Epo production. Direct oxygen sensing of the cells producing Epo appears to control Epo formation in the liver. It has been suggested that a heme protein, which responds to changes in oxygenation with a conformational change, might serve as the oxygen sensor. It is yet unclear, however, whether the peritubular fibroblasts that produce Epo in the kidney directly respond to cahnges in their oxygenation or respond to humoral signals that are generated in an oxygen-dependent fashion. In both liver and kidney cells the increase in Epo production upon hypoxia is brought about by an increase in Epo mRNK. This rise Epo mRNK is the least in part due to increased Epo gene. Binding of a nuclearfactor, termed hypoxia-inducible factor 1 (HIF1) appears to play a role in activation ofthe enhancer sequence. The rise in Epo mRNK upon hypoxia and binding of HIF1 to the enhancer can be blocked with inhibitors of protein synthesis, possibly indicating that other proteins, such as transcription factors, have to be generated in response to hypoxia before activation of the Epo gene can occur.
hematokrita nad 30%. Terapevtska korekcija anemije povečuje viskoznost krvi in upor v arteriolah. V redkih primerih pride lahko do hipertenzivne encefalopatije in generaliziranih krčev, kar zahteva prekinitev zdravljenja z Epo. Pri večini bolnikov zadošča vzdrževanje optimalnega hematokrita 30-33 g/1 oz. hemoglobina okrog 100 g/1, z ultrafiltracijo vzdrževanje primerne telesne mase
Poraba kisika v ledvicah
-	reabsorpcija natrija
-	presnova
Renal oxygen consumption
-	tubular sodium reabsorption
-	renal metabolism
Oskrba s kisikom v ledvicah
-	pretok krvi v ledvicah
-	arterijska p02 -HT
Renal oxygen supply
-	renal blood flow
-	p02 art.
-	hct
Normalen
Normal
Hudo zmanjšan Severly reduced
Kapsule
Capsule
Skorje
Cortex
Sredica
Medulla
V ^-7-"-"-V ■V1'
■S"	i"
rv VV;. -■ mr-.
:çÿMR'ÿ
-	V"» -a
■V1,1
mm
" «MR?
Povečano število peritubulnih fibroblastov, ki sintetizirajo Epo Increasing number of peritubular fibroblasts producing Epo
SI. 4. Shematični prikaz kontrole sinteze Epo v ledvici. Verjetno ledvica sintetizira Epo v odvisnosti od lokalnega parcialnega tlaka kisika, ki je posledica razmerja med porabo kisika in oskrbo s kisikom. Produkcijo Epo prvenstveno določa število peritubulnih fibroblastov v ledvični skorji, ki ga označuje Epo mRNK (shematično prikazana kot črne pike). S povečano hipoksijo se gen Epo aktivira, poveča se število celic. Epo se sintetizira samo v kor-tikalnih labirintih (temno osenčeni), to je v bližini zvitih delov ledvičnih tubulov. Epo se ne sintetizira ob ravnih delih tubulov v sredici (svetlo osenčeni).
Fig. 4. Schematic presentation of the intrarenal control of Epo production. Circumstantial evidence indicates that Epo formation by the kidney depends on local renal oxygen tensions, which are determined by the balance between renal oxygen supply and renal oxygen consumption. The rate of Epo production is primarily determined by the number of peritubular fibroblasts in the renal cortex that express Epo mRNK (schematically illustrated as black dots). With increasing severity of hypoxia, the Epo gene is-switched on« in an increasing number of cells. The production of Epo occurs only in the cortical labyrinth (dark shaded), i.e. in the vicinity of convoluted parts of the renal tubules. Epo is not expressed in the medullary rays of the cortex, where straightparts of the tubules are located, or in the medulla itself (light shaded).
in po potrebi še normalen krvni tlak z antihipertoničnimi zdravili (47).
Opisanih je nekaj primerov, več kot je bilo pričakovati brez zdravljenja, tromboz, arterio-venskih fistul pri bolnikih pri popravljanju anemije z Epo. Tudi to je posledica povečane viskoznosti krvi. Nekateri raziskovalci pa niso našli večje pogostosti tromboz (15).
Lahno zmanjšani očistek hemodializatorjev pri manjši anemiji smo že opisali v prejšnjem poglavju. Našli so za 15-45% povečano potrebo po heparinu (9).
Zdi se, da se glavobol javlja pogosteje pri bolnikih, zdravljenih z Epo.
Pri 5% bolnikov se je po i.v. odmerjanju Epo pojavljal sindrom, podoben kot pri gripi. Še redkeje se javljajo bolečine v križu, subfebrilna temperatura, mrazenje in znojenje, kar se lahko začne 2 uri po i.v. dajanju in izzveni po 12 urah. Podobnih težav ni bilo po subkutanem dajanju, tudi ne pri počasnem intravenskem (11, 48).
O 1500 U/kg • 500 U/kg ■ 150 U/kg □	50	U/kg
A 15 U/kg
Čas (ure) Time (hours)
Sl. 6. Koncentracije Epo v času po i.v. ali subkutani aplikaciji 50 E/kg Epo zdravim prostovoljcem.
Fig. 6. Plasma concentration-time profile of endogenous erythropoietin following intravenous or subcutaneous administration of epoetin 50 IU/kg to healthy volunteers.
SI. 5. Vrednosti hematokritapo tednih zdravljenja z Epo i.v. trikrat na teden v različnih odmerkih, v E/kg.
Fig. 5. Slope of the rate of increase in hematocrit inpatientspatients on maintenance dialysis given various dosages of i.v. epoetin in IU/kg 3 times per week.
Tab. 2. Priporočeno odmerjanje Epo kot nadomestno zdravljenje pri odpovedi ledvic.
Tab. 2. Erythropoietin dosage recommendations for replacement therapy in renal failure.
Odrasli, zdravljeni s hemodializo Adult haemodialysis patients	
Korekcijska faza Začetni Hb > 80 g/1:	Začetni Bb < 80 g/1: 150 E/kg/teden s.c. 75 E/kg/teden s.c.
Correction phase Baseline Hb >80 g/dl:	Baseline Hb <80 g/dl: 150 U/kg/week s.c. 75 U/kg/week s.c.
Vzdrževalna faza Maintenance phase	Navadno 100-150 E/kg/teden s.c. Usually 100-150 U/kg/week s.c.
Otroci, zdravljeni s hemodializo Pediatric haemodialysis patients	
Korekcijska faza Correction phase	150 E/kg/teden i.v. 150 U/kg/week i.v.
Vzdrževalna faza Maintenance phase	0-30 kg: 60-150 >30 kg: 30-100 10-30 kg: 60-150 >30 kg: 30-100
Odrasli pred dializnim zdravljenjem Adulst predialysis patients	
Korekcijska faza Začetni Hb > 80 g/1: Correction phase Baseline Hb >80 g/1:	Začetni Bb < 80 g/1: 150 E/kg/teden s.c. 75 E/kg/teden s.c. Baseline Hb <80 g/1: 150 U/kg/week s.c. 75 U/kg/week s.c.
Vzdrževalna faza Maintenance phase	Navadno 40-100 E/kg/teden s.c. Usually 40-100 U/kg/week s.s.
Odrasli, zdravljeni s peritonealno dializo Adult peritoneal dialysis patients	
Korekcijska faza Correction phase	75 E/kg/teden s.c. 75 U/kg/week s.c.
Vzdrževalna faza Maintenance phase	Navadno 50-100 E/kg/teden s.c. Usually 50-100 U/kg/week s.c.
SI. 7. Serumske koncentracije Epo pri istih bolnikih, zdravljenih s peritonealno dializo po i.v., subkutano in intraperitonealno apliciranem Epo v odmerku 300 E/kg.
Fig. 7. Serum concentration vs. time curves after administration of Epo in dose 300 U/kg to the same patients by the i.v., s.c. and ip.
routes.
Tab. 3. Najpogostejši mehanizmi rezistence za humani rekombi-nantni Epo.
Tab. 3. Possible mechanisms of resistance to human recombinant errythropoietin.
Deficiti Deficiencies	Vnetna stanja Inflammatory states	Drugi Other
Železo	Infekcija (akutna ali kronična)	Preobremenitev z Al
Iron	Infection (acute or chronic)	Aluminium overload
Folat	Malignom	Osteitis fibroza
Folate	Malignancy	Osteitis fibrosa
Vitamin B12	Po operaciji	Pomembno kronično izgubljanje krvi ali hemoliza
Vitamin B12	Postoperation	Significant ongoing blood loss or haemodialysis
Literatura
1.	Lin F-K, Suggs S, Lin CH et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene, proc Natl Acad Sei USA 1985; 92: 7580-5.
2.	EschbachJW. Erythropoietin 1991 - An overview. AmJ Kidney Dis 1991; 18: 3-
9.
3.	Carnot P. Surle mechanisme d’hyperglobuline provoquee par le serum d’animaux en renovation sanguine. C R Acad Sei (Paris) 1906; 111: 344-6.
4.	Krumdieck N. Erythropoietine substance in the serum of anemic animals. Proc Soc Exp Biol Med 1943; 54: 14-7.
5.	Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W et al. Studies on erythropoesis. Nature 1957; 179: 633-4.
6.	Sherwood JB, Goldwasser E. A radioimmunoassay for erythropoietin. Blood 1979; 54: 885-93.
7.	Goldwasser E. From protein to gene to protein: the molecular biology of erythropoietin. AmJ Kidney Dis 1991; 18: suppl 1: 10.3-
8.	EschbachJW, Egrie JC, Downing MR et al. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1987; 316: 73-7.
9.	Faulds D, Sorkin EM. Epoetin (recombinant human erythropoietin). A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in anaemia and the stimulation of erythropoiesis. Dtugs 1989; 38: 863-99.
10.	Marsen TA, Pollok M, Baldamus CA. Erythropoietin: Vom etablierten Therapieverfahren der renalen Anämie zu zukünftigen Anwendungsgebeiten. Med Klin 1992; 87: 207-14.
11.	Zachee: Controversies in selection of epoetin dosages. Issues and answers. Drugs 1995; 49: 536-47.
12.	Eckardt K-U. Erythropoietin: oxigen-dependent control of erythropoiesis and its failure in renal disease. Nephron 1994; 67: 7-23.
13- Lacombe C, Da Silva J-L, Bruneval P, Casadevall N et al. Erythropoietin: sites of synthesis and regulation of secretion. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 14-9.
14.	Koury MJ, Bondurant MC. The mechanism of erythropoietin action. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 10-3.
15.	Markham A, Bryson HM. Epoetin alfa. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and theraputic use in nonrenal applications. Drugs 1995; 49: 232-54.
16.	Drüeke TB. Modulating factors in the hematopoietic response to erythropoietin. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 87-92.
17.	Besarab A, McCrea JB. Evolution of recombinant human erythropoietin usage in clinical practice in the United States. Is there an optimal way to use rHuEPO? ASAIOJ 1993;
18.	Korbet SM. Anemia and erythropoietin in hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Kidney Internat 1993; 43: suppl 40: S-lll-9.
19.	Shimosaka A. Pharmacokinetics and application of erythropoietin therapy: Overview of epoetin alfa studies in Japan. Ann New York Acad Sei 1994; 718:111-22.
20.	Jensen JD, Jensen LW, Madsen JK. The pharmacokinetics of recombinant human erythropoietin after subcutaneous injection at different sites. EurJ Clin Pharmacol 1994; 46: 333-7.
21.	Hörl WH. Optimal route of administration of erythropoietin in chronic renal failure patients: intravenous versus subcutaneous. Acta Haematol 1992; 87: suppl 1: 16-9.
22.	Shannon KM, Mentzer WC, Abels RI, Freeman P et al. Recombinant human erythropoietin in the anaemia of prematurity: results of a placebo-controlled pilot study. J pediatr 1991; 118: 949-55.
23.	Foa P. Erythropoietin: Clinical applications. Acta Haematol 1991; 86: 162-8.
24.	Goodnough LT. Recombinant human erythropoietin therapy in the surgical setting and applications in oncology. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 98-102.
25.	Alexander SR. Pediatric uses of recombinant human erythropoietin: the outlook in 1991. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 42-53.
26.	Zimmerman SW, Johnson CA. Erythropoietin use in peritoneal dialysis patients. Am J Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 38-41.
27.	Lim VS. Recombinant human erythropoietin in predialysis patients. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 34-7.
28.	Milford DV, Winterborn MH. resistance to recombinant human erythropoietin in a child with renal failure, cystinosis and beta-thalassaemia minor. Nephron 1993; 64: 645-6.
29.	Phibbs RH, Shannon KM, Mentzer WC. Potential for treatment of anaemia of prematurity with recombinant human erythropoietin: Preliminary results. Acta Haematol 1992; 87: suppl 1: 28-33-
30.	Casadevall N, Belanger C, Goy A, Varet B, Lang J, Poisson D. High-dose recombinant human erythropoietin administered intravenously for the treatment of anaemia in myelodysplastic syndromes. Acta Haematol 1992; 87: suppl 1: 25-
7.
31.	Adamson JW, Schuster M, Allen S, Haley NR. Effectiveness of recombinant human erythropoietin therapy in myelodysplastic syndromes. Acta Haematol 1992; 87: suppl 1: 20-4.
32.	James RD, Wilkinson PM, Belli F, Welch R, Cowan R. Recombinant human erythropoietin in patients with ovarial carcinoma and anaemia secondary to cisplatin and carboplatin chemotherapy: Preliminary results. Acta Haematol 1992; 87: suppl 1: 12-5.
33.	Abels RI. recombinant human erythropoietin in the treatment of the anaemia of cancer. Acta Haematol 1992; 87: suppl 1: 4-11.
34.	Kes P. Temeljna načela liječenja bubrežne anemije pomoću rekombiniranog humanog eritropoetina. Acta Clin Croat 1992; 31: 51-68.
35.	Sobh MA, El-Tantawy AH, Said E, Atta MG, Refaie A, Nagati M, Ghoneim M. Effect of treatment of anaemia with erythropoietin on neuromuscular function in patients on long term haemodialysis. Scand J Urol Nephrol 1992; 26: 65-9-
36.	Spinowitz BS, Arslanian J, Charytan C, Golden RA, Rascoff J, Galler M. Impact of epoetin beta on dialyzer clearance and heparin requirements. AmJ Kid Dis 1991; 18: 668-73-
37.	Carletti P, Bibiano L, Boggi R, Taruscia D, Mioli V. Does anemia correction by fHuEPO improve uremic cardiopathy? Kidney Internat 1993; 43: suppl 41: S-70-
1.
38.	Nissenson AR. Epoetin and cognitive function. AmJ Kid Dis 1992; 20: suppl 1: 21-4.
39- Revicki DA, Brown RE, Feeny DH, henry D, Teehan BP, Rudnick MR, Benz RL. Health-related quality of life associated with recombinant human erythropoietin therapy for predialysis chronic renal disease patients. AmJ Kid Dis 1995; 25: 548-54.
40.	Van Dyck DB. Iron deficiency in patients with dialysis-associated anemia during erythropoietin replacement therapy: Strategies for assessment and management. Seminars in Nephrology 1989; 9: suppl 2: 21-4.
41.	Raine AEG, Roger SD. Effects of erythropoietin on blood pressure. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 76-83.
42.	Van Wyck DB. Impact of erythropoietin on the dialysis prescription. AmJ Kid Dis 1991; 71-5.
43.	Davenport A. The effect of treatment with recombinant human erythropoietin on skeletal muscle function in patients with end-stage renal failure treated with regular hospital hemodialysis. Am J Kid Dis 1993; 22: 685-90.
44.	Ettenger RB, Marik J, Grimm P. The impact of recombinant human erythropoietin therapy on renal transplantation. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 57-61.
45.	Powe NR, Griffits RI, Anderson GF, Lissovoy G et al. Medicare payment policy and recombinant erythropoietin prescribing for dialysis patients. AmJ Kid Dis 1993; 22: 557-67.
46.	Goodnough LT, Strasburg D, Riddell J, Verbrugge D, Wish J. Has recombinant human erythropoietin therapy minimized red-cell transfusions in hemodialysis patients? Clin Nephrol 1994; 41: 303-7.
47.	Watson AJ. Adverse effect of therapy for the correction of anemia in hemodialysis patients, seminars in Nephrology 1989; 9: suppl 1: 30-4.
48.	Bennet WM. Side effects of erythropoietin therapy. AmJ Kid Dis 1991; 18: suppl 1: 84-6.
Strokovni prispevek/Professional article
REKOMBINANTNI HUMANI ERITROPOETIN II Lastne izkušnje pri bolnikih na hemodializi
RECOMBINANT ERYTHROPOIETIN II Our experiences at the patients on cronic hemodialysis
Breda Pečovnik-Balon1, Jože Drinovec2
'Nefrološki oddelek, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor 2KRKA, Dunajska 65, 61000 Ljubljana
Prispelo 1995-06-19, sprejeto 1995-07-17; ZDRAV VESTN 1995; 64: 439-42
Ključne besede: eritropoetin; anemija; ledvična odpoved; subku-tana aplikacija; intravnska aplikacija
Izvleček - Izhodišča. Rekombinantni humani eritropoetin je zdravilo za bolnike z ledvično odpovedjo in anemijo. Želeli smo primerjati učinkovitost intravensko in subkutano apliciranega eritropoetina.
Metode. Izmed 50 bolnikov, ki so bili zdravljeni s kronično hemo-dializo v Splošni bolnišnici Maribor, smo izbrali sedem bolnikov, ki so imeli povprečno koncentracijo hemoglobina pod 70g/l. V prospektivni klinični študiji smo pri njih v dvajsetih mesecih preučili zaporedoma doziranje humanega eritropoetina intravensko in subkutano.
Rezultati. Povprečna subkutana doza je bila 34% intravenske doze. Dveh bolnikov nismo vključili v študijo zaradi neobvladljive hipertenzije, pri še štirih bolnikih pa se je pojavila hipertenzija, ki je bila obvladljiva z zdravili. Drugih stranskih pojavov nismo opazovali. Vsi bolniki so ob zdravljenju potrebovali intravenske preparate železa.
Zaključki. Rekombinantni humani eritropoetin, dajan subkutano, je najbolj ekonomična oblika zdravljenja anemije v sklopu ledvične odpovedi. Sočasno je potrebno zdravljenje z železom in vzdrževanje normalnega krvnega tlaka.
Uvod
Anemija v sklopu dokončne ledvične odpovedi je običajno normokromna, normocitna, lahko pa tudi hipokromna (1) - če gre za pomanjkanje železa (Fe), ali makrocitna - če gre za pomanjkanje folne kisline. Število retikulocitov je nizko glede na stopnjo anemije, število levkocitov je normalno.
Glavni vzrok nastanka anemije je zmanjšana eritropoeza zaradi pomanjkanja eritropoetina (Epo) (2), prisotna pa je tudi fibroza kostnega mozga zaradi sekundarnega hiperparatireoidizma. Življenjska doba eritrocitov je v uremičnem okolju skrajšana (3), prisotna je hemoliza. Tekom enega dializnega postopka se povprečno izgubi 4-20 ml krvi.
Anemijo zdravimo z dodajanjem Fe (4), če je to nizko, z dodajanjem folne kisline, če je ta znižana in z Epo (5).
Key words: erythropoietin; anemia; renal failure; subcutaneous application; intravenous application
Abstract — Background, recombinant human erythropoietin is a drug designed for patients with kidney failure ans anemia. We wished to compare the effect of intravenous and subcutaneous erythropoietin applications.
Methods. From among 50 patients treated at Maribor Teaching Hospital by chronic hemodialysis, we chose 7patients with average hemoglobin concentrations under 70 g/l. In a 20-month prospective clinical study we studied the subsequent intravenous and subcutaneous dosing of human erythropoietin.
Results. The average subcutaneous dose amounted to 34% of the intravenous dose. Two patients were excluded from the study due to uncontrollable hypertension, in 4 patients a hypertension appeared which was controlled by medication. No other side effects were noted. During treatment, all patients required intravenous applications of iron preparations.
Conclusions. Recombinant human erythropoietin applied subcutaneously represents the most economic form of treatment for anemia within the complex of kidney failure. Simultaneous treatment with iron preparations and maintenance of normal blood pressure are required.
Zadnjih osem let je bil Epo predmet številnih testiranj in je bil uporabljan v sklopu progresivne ledvične odpovedi (6, 7, 8,), dokončne ledvične odpovedi (9, 10, 11, 12, 13), pri kronični zavrnitveni reakciji pri bolnikih s transplantirano ledvico (14) in pri akutni ledvični odpovedi (15).
Bolniki z dokončno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo s perito-nealno dializo imajo manj izraženo anemijo. Pri njih se prav tako uporablja Epo (16, 17, 18, 19)
Epo ima naslednje klinično pomembne sopojave: pojav ali poslabšanje hipertenzije, povečano nevarnost okluzivne vaskulame bolezni - trombozo AV fistule, lahko povzroča simptome, podobne gripi (9), napade epilepsije grand mal (20), če sta se hematokrit (Ht) in ob tem krvni tlak hitro zvišala. Bolniki, ki prejemajo eritropoietin subkutano (s.c.) lahko dobijo na mestu aplikacije rdečino, bolečino (21), najverjetneje zaradi citronske kisline, ki jo
Epo - eritropoetin
-o č.v. -H- č.m.-A- k.t.
Sl. 1. Povečanje vrednosti Ht v odvisnosti od časa ob zdravljenju z eritropoetinom i.v. (odmerki so navedeni v tabeli 2.).
Fig. 1. Ht ind+crease dependent on time during treatment with i.v. erythropoietin (the dosage is shown in table 2) in patinets Č. V, Č.M., K.T.
vsebuje zdravilo. Mehanizem porasta krvnega tlaka ali pojav tega ni popolnoma znan. Nekateri menijo, da povečan Ht poveča viskoznost (22), kakor tudi periferno vaskularno rezistenco. Druga ideja pa je, da ima eritropoietin direktni učinek na rezistenčne žile (23). Abraham opisuje zvišanje krvnega tlaka pri 58% bolnikov, ki prejemajo eritropoetin (24). Nekateri avtorji navajajo, da je predhodna žilna tromboza kontraindikacija za zdravljenje z eritropoetinom (25), drugi pa zopet trdijo, da zdravljenje z eritropoetinom ne poveča incidence žilnih tromboz (26).
Učinek zdravljenja je odvisen od odmerka (27). Pri različnih bolnikih je različen odgovor, 95% bolnikov pa odgovori z zaželenim Ht (30-33%) ob odmerku 100E/kg intravensko (i.v.), trikrat na teden. Najbolj učinkovit način aplikacije je s.c. dajanje. Na tak način je potrebno 20-40% manj eritropoetina kot pri i.v. dajanju (11,28).
Pogostnost dajanja je odvisna od načina apliciranja. Pri i.v. dajanju se priporoča trikrat tedensko, pri s.c. dajanju pa je dovolj dva do trikrat tedensko. Vsakodnevna aplikacija subkutano ne daje boljših rezultatov, slabše rezultate pa daje subkutana aplikacija samo enkrat tedensko.
Ker je za eritropoezo potrebno železo, je pogoj za normalen odgovor na eritropoetin normalna koncentracija Fe v serumu in napolnjene zaloge za železo. Zaradi tega velja, da je potrebno ob feritinu 100-1000 pg/1 peroralno dodajati železo. Pri vrednosti feritina pod 100|ig/l pa je potrebna parenteralna aplikacija železa. Zaželeni Ht je 30-33%.
Večina bolnikov, ki prejema eritropoetin ima subjektivno in objektivno večjo energijo za življenje (9, 29).
V prospektivno klinično študijo smo vključili bolnike na kronični hemodializi v Učni bolnišnici Maribor. Želeli smo opredeliti učinek eritropoetina, razliko med i.v. in s.c. dajanjem, učinek na suho težo, serumsko koncentracijo kalija, kreatinina, krvni tlak.
Bolniki in metode
Opazovali smo 50 bolnikov, ki so se zdravili s hemodializo. Njihova povprečna starost je bila 42 Vi 11 let, diagnoze osnovnih bolezni in povprečna koncentracija hemoglobina (Hb) so prikazane v tabela 1.
Povprečni čas dialize je bil 3 Vi 2 leti. Ob začetku spremljanja je imelo 9.bolnikov Hb nad 100 g/1 - skupina 0,27 jih je imelo Hb
-o- L.B. -H- K.M. -A- K.J. -I - B.V.
Sl. 2. Povečanje vrednosti Ht v odvisnosti od časa ob zdravljenju z Epo i.v. (odmerki so navedeni v tabeli 2) pri bolnikih L.B., K.M., K J., B.V.
Fig. 2. Ht increase dependent on time during treatment with i.v. erythropoietin (the dosage is shown in table 2) in patients L.B., KM., K.J., B.V.
med 70 in 100 g/1 - skupina 1, 14 bolnikov je imelo Hb < 70 g/1
-	skupina 2. Iz skupine 1 je imelo 10 bolnikov koncentracijo železa v serumu pod 10 jj.mol/1 ter feritina pod 100 p.g/1. Iz skupine 2 je imelo 8 bolnikov koncentracijo železa v serumu pod 10(imol/L in feritina pod 100 |imol/l. Vsem bolnikom z nizko koncentracijo železa smo uvedli v zdravljenje najprej peroralni preparat železa
Tab. 1. Osnovne bolezni in razdelitev po skupinah glede na vrednost Hb bolnikov, zdravljenih s hemodializo v Učni bolnišnici Maribor: skupina 0- koncentracija Hg > lOOg/l; skupina 1
-	koncentracija Hg = 70 - 100 g/l; skupina 2 - koncentracija
Hg < 70 g/l
Tab. 1. Underlying diseases in hemodialysis patients at Maribor Teaching Hospital: group 0- concentration ofHg > lOOg/l; group 1 - concentration o/Hg=70-l OOg/l; group 2 - concentration of Hg < 70g/l
		Št. bolnikov	
		No. of patients	
Diagnoza	Skupina 0	Skupina 1	Skupina 2
Diagnosis	Group 0	Group 1	Group 2
Kronični glomerulonefritis Chronic glomerlonephritis	4	12	3
Kronični pielonefritis Chronic pyelonephritis	0	3	3
Analgetična nefropatija Analgetic nephropathy	0	2	2
Policistična degeneracija ledvic Polycystic renal disease	3	2 -	0
Hitronapredujoči glomerulonefritis Rapidly progressive glomerulonephritis	0	0	1
Hipertenzivna nefroskleroza Hypertensive nephrosclerosis	2	4	2
Vezikouretemi reflux Vesico-ureteric	0	3	1
Balkanska nefropatija Balkan nepropathy	0	0	1
Kortikalna nekroza Cortical necrosis	0	1	0
Oksaloza Oxalosis	0	0	1
Tab. 2. Nekateri klinični in laboratorijski podatki o bolnikih, zdravljenih najprej z eritropoetinom i.v. in nato s.c. Tab. 2. Some clinical and laboratory data regarding patients treated initially with i.v. and then with s.c. erythropoietin.
		Starost (leta)	Trajanje	Doza eritropoetina		PTHi (pg/ml)	Feritin (hg/0	
Bolnik	Spol		zdravljenja s hemodializo	i.v. (E/kg/teden)	s.c. (E/kg/teden)			Diagnoza
		Age (years)	Time on	Dose of erythropoietin			Ferritin CM-g/0	
Patient	Sex		hemodialysis (years)	i.v. (U/kg/week)	s.c. (U/kg/week)			Diagnosis
Č.V.	d	27	3	150	32	215	315	Sindrom Good Pasture Sindrome Good Pasture
Č.M.	2	51	4	180	42	488	286	Analgetična nefropatija Analgetic nephropathy
K.T.	2	32	2	180	80	233	185	Kronični glomerulonefritis Chronic glomerulonephritis
L.B.	d	21	2	240	80	411	625	Oxaloza Oxalosis
K.M.	2	56	6	150	60	410	345	Analgetična nefropatija Analgetic nephropathy
K.J.	2	59	5	300	100	369	626	Kronični pielonefritis Chronic pyelonephritis
B.V.	2	48	7	120	60	44	364	Kronični pielonefritis Chronic pyelonephritis
x±SD				189±62 p<0,001	65±24			
- fero sulfat, če pa se po tej terapiji koncentracija železa ni povečala, smo začeli zdravljenje z i.v. preparatom - fero saha-ratom. Bolnikom iz skupine 2, ki so imeli normalno koncentracijo železa v serumu, smo uvedli zdravljenje z eritropoetinom (preparat Eprex - Cilag). Začetna doza je bila 50 E/kg trikrat na teden po dializi. Vseh šest bolnikov iz skupine 2, ki smo jih začeli zdraviti z eritropoetinom, je bilo na dializi najmanj 3 mesece, niso bili hipertenzivni ali so imeli hipertenzijo dobro urejeno z zdravili, koncentracija aluminija v serumu je bila pod 100 pg/1. Hemodia-lizirali smo jih 3 krat na teden po 5 ur. Vsi so pred uvedbo eritropoetina dobivali transfuzijo povprečno 1600 ml koncentriranih eritrocitov, od 500 do 4500 ml. Začetni Hb je bil povprečno 62 g/1, začetni Ht je bil 0,17.
Enako smo postopali tudi z bolniki iz skupine 2, ki po zdravljenju z železom niso zvišali koncentracije Hb nad 70 g/1. Koncentracije eritrocitov, Hb, Ht, Fe, TIBC smo določali mesečno, koncentarcije feritina pa z imunoencimsko metodo na dva meseca. Ko smo dosegli zadovoljiv Ht (30 - 35%) z eritropoetinom i.v., smo zmanjšali dozo eritropoetina na polovico in ga dajali s.c. dvakrat na teden. Če se je ob tem Ht zmanjšal pod 30%, smo s.c. dozo zvečali.
Rezultati
Nekateri klinični in laboratorijski podatki o bolnikih , zdravljenih z eritropoetinom so prikazani v tabeli 2.
V skupini 2 se je trem od osmih bolnikov z nizko koncentracijo železa v serumu po zdravljenju z železom povečal nad 80 g/1. Eden je imel neurejeno arterijsko hipertenzijo, ostalim štirim pa smo uvedli v zdravljenje eritropoetin tako kot še šestim, ki so imeli že od začetka normalno koncentracijo železa in feritina v serumu. Po dveh mesecih smo pri dveh bolnikih iz skupine 2, ki sta prejemala eritropoetin, dosegli zadovoljivo vrednost Hb in Ht (Hb med 100 in 120 g/1, Ht med 30 in 35%), po treh mesecih pri enem bolniku, po petih mesecih pri enem bolniku, po šestih mesecih pri treh bolnikih (sliki 1. in 2.). Želeli smo s čim manjšim odmerkom eritropoetina doseči zadovoljiv Ht.
Odmerki eritropoetina so navedeni v tabeli 2. S.c. odmerek je bil statistično signifikantno nižji kot i.v. odmerek (P<0,001). Pri eni bolnici se Hb ni bistveno zvišal kljub odmerku 300E/kg/teden. Pri njej smo našli visoko koncentracijo aluminija v serumu, zato smo jo začeli zdraviti v tem smislu. Dva bolnika sta razvila hipertenzijo, ki ni reagirala na zdravljenje in smo z eritropoetinom prekinili.
Začeli smo torej zdraviti deset bolnikov iz skupine 2 (6+4), trije so odpadli zaradi hipertenzije oziroma visoke koncentracije aluminija v krvi, ostalih sedem pa smo spremljali dalje.
Vsem bolnikom, ki so prejemali eritropoetin, se je med zdravljenjem zaradi povečane porabe železa zmanjšala koncentracija železa in feritina pod normalno vrednost, zato smo jih zdravili najprej z železom per os (p.o.), kar pa ni bilo dovolj. Zaradi tega smo uveli še i.v.zdravljenje z železom.
Nismo opažali rdečine na mestu aplikacije. Hudo bolečino na mestu aplikacije je navajal en bolnik - to je bil razlog, da smo prešli na i.v. aplikacijo. Pojav hipertenzije smo opazili pri štirih bolnikih - vendar je bila ta obvladljiva z antihipertoniki. Ob hipertenziji se je vedno pojavljal tudi glavobol. Pojav hipertenzije je sovpadal s Ht 30% ali več. Nismo opazili sprememb v koncentraciji levkocitov ali trombocitov. Ni bilo epileptičnih napadov, niti tromboz AV fistul. »Suha teža« se je povečala pri dveh bolnikih. Povprečna koncentracija kreatinina se je po enem letu zdravljenja z eritropoetinom povečala pri bolnikih B.V., Č.M. in K.M.- statistično nepomembno pri prvih dveh in statistično pomembno pri zadnjem. Povprečna koncentracija kalija se je statistično nepomembno povečala po enem letu zdravljenja pri bolniku L.B..
Razpravljanje
Eschbach (27) je ugotovil, da približno 25% bolnikov, zdravljenih s kronično hemodializo, potrebuje transfuzije zaradi simptomat-ske anemije. To se je potrdilo tudi pri naših bolnikih. 21% bolnikov je potrebovalo občasne transfuzije. Te smo zdravili z eritropoetinom.
Transfuzije so sicer začasno popravljale anemijo, vendar so predstavljale nevarnost preobremenitve z železom, infekcij, tvorbe levkocitnih antigenov, citotoksičnih protiteles, ki so lahko celo preprečile morebitno transplantacijo.
Napravljene so bile številne študije, da bi ugotovili, kateri odmerki eritropoetina so učinkoviti in kako hitro delujejo. Bommer (31) je poudaril, da je s.c. aplikacija sicer slabo biološko uporabljiva, vendar je bolj učinkovita kot i.v. Mi smo začeli s 50E/kg/ hemodializo i.v. Čeprav smo iz študij (27,32) vedeli, da večji odmerki hitreje zvišajo Ht, smo želeli z najmanjšim možnim i.v. odmerkom doseči zadovoljiv Ht. Samo v enem primeru smo morali odmerek zmanjšati, ker je Ht porasel nad 30%, preden smo prešli na s.c. aplikacijo. Ugotovili pa smo, da je ob višjem začetnem Ht
potreben manjši odmerek eritropoetina za doseg zadovoljivega Ht.
Največja neprijetnost ob zdravljenju je bil pojav ali poslabšanje hipertenzije. Znano je, da anemija privede do hipoksične vazodi-latacije v tkivih in odpravljenje anemije do povečanja arteriolarne rezistence, ki je bolj izražena pri hipertenzivnih bolnikih (30).
Po podatkih iz literature se bolnikom popravlja psihična in fizična kondicija, zato pričakujemo povečanje »suhe teže« in povečanje serumske koncentracije kreatinina pred hemodializami, uree in kalija. Pri naših bolnikih tega nismo opazovali.
Povprečno smo dajali 189+62E/kg/teden i.v. in 65+24E/kg/teden s.c.. To pomeni, da je bil s.c. odmerek 34% i.v. odmerka. Relativno visok odmerek i.v. je verjetno pogojen z nizkim začetnim Ht. S.c. odmerek je pravzaprav samo za vzdrževanje doseženega in zaželenega Ht.
Zaključki
Na osnovi naših izkušenj lahko ugotavljamo,
-	da je eritropoetin učinkovito zdravilo za anemijo v sklopu ledvične bolezni, noben od bolnikov ni več potreboval transfuzije;
-	da s.c. dajanje zahteva manjši odmerek kot i.v.;
-	da bolniki ob zdravljenju z eritropoetinom potrebujejo tudi železo;
-	da je hipertenzija najpogostejši stranski učinek zdravljenja, pri nekaterih bolnikih hipertenzija zahteva prekinitev zdravljenja.
Literatura
1.	Lindsay RM, Burton JA, King P, Davidson JF, Boddy K, Kennedy AC. The measurement of dialyser blood loss. Clin Nephrol 1973; 1: 24-8.
2.	Adamson JW, Eschbach JW, Finch CA. The kidney and erythropoiesis. Am J Med 1968; 44: 725-33.
3.	Shaw AB. Hemolysis in chronic renal failure. Br Med J 1967; 2: 213-6.
4.	Eschbach JW, Cook JD, Scribner BH, Finch CA. Iron balance in hemodialysis patients. Ann Intern Med 1977; 87: 710-3.
5.	Essers U, Muller W, Heintz R. Effect of erythropoietin in normal men and in patients with renal insufficiency. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1974; 11: 98-402.
6.	Stone WJ, Gräber SE, Krantz SB et al. Treatment of the anemia of predialysis patients with recombinant human erytropoietin: A randomized, placebo-controlled trial. AmJ Med SCi 1988; 296: 171-9-
7.	Lim VS, DeGowin RL, Zavala D et al. Recombinant human erythropoietin in predialysis patients. A double-blind placebo controlled trial. Ann Intern Med 1989; 110: 108-114.
8.	Eschbach JW, Kelly MR, Haley NR et al. Correction of anemia in progressive renal failure with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1989; 321: 158-63.
9.	Eschbach JW, Abdulhadi MH, Browne JK, et al. Results of a phase III multi-centerclinical trial with recombinant human erythropoietin in anemic patients with end-stage renal disease. Ann Intern Med 1989; 111: 992-1000.
10.	Bommer J, Kugel M, Schoeppe. Dose related effects of recombinant human erythropoietin on erythropoiesis. Results of multicenter trial in patients with end stage renal disease. Contrib Nephrol 1988; 66: 85-95.
11.	Akizawa T, Koshikava S, Takaku F. Clinical effect of recombinant human erythropoietin on anemia associated with chronic renal failure. A multi-institutional study in Japan. Int J Artif Organs 1988; 11: 343-50.
12.	Sobota JT. Recombinant human erythropoietin in patients with anemia due to end-stage renal disease. Contrib Nephrol 1989; 76: 166-78.
13.	Sundal E. Correction of anemia of chronic renal failure with recombinant human erythropoietin: Safety and efficacy of one year treatment in a European multicenter study in 150 haemodialysis-dependent patients. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 979-87.
14.	Yoshimura N, Oka T, Ohmeri Y. Effect of recombinant human erythropoietin on the anemia of renal transplant recipients with chronic rejection. Transplantation 1989; 48: 527-9.
15.	Nielson OJ, Thaysen JH. Erythropoietin deficiency in acute tubular necrosis. J Intern Med 1990; 229: 373-80.
16.	Piraino B, Johnston JR. The use of subcutaneus erythropoietin in CAPD patients. Clin Nephrol 1990; 33: 200-2.
17.	Steinhauer HB, Lubrick-Birkner I, Dreiling KW. Increased ultrafiltration after erythropoietin - induced correction of anemia in continous ambulatory peritoneal dialysis. Nephron 1989; 53: 91-2.
18.	Nasu T, Shinohara Y, Mitsui H. Treatment with recombinant human erythropoietin of renal anemia CAPD patients - Comparisson of intraperitoneal and intravenous routs. J Am Soc Nephrol 1990; 1: 404.
19.	Boelaert JR, Schuirgers ML, Matthys EG. Comparative pharmacokinetics of recombinant erythropoietin administered by the intravenous, subcutaneous, and intraperitoneal routes in continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) patients. Perit Dial Int 1989; 9: 95-8.
20.	Schaefer RM, Horl WH, Masry SG. Treatment of renal anemia with recombinant human erytropoietin. Am J Nephrol 1989; 9: 353-62.
21.	Miranda B, Selgas R, RinonC, Fernandez-Zamorano A, Borreyo F, Ortuno F, Lopez RK, Torre A, Sanchez SL. Treatment of the anemia with human recombinant erythropoietin in CAPD patients. Adv Perit Dial 1990; 6: 296-301.
22.	Raine AEG. Hypertension, blood viscosity and cardiovascular morbidity in renal failure: Implications of erythropoietin therapy. Lancet 1988; 1: 97-9-
23.	Heindenreich S, Heinzrahn K, Zidek W. Direct vasopressive effect of recombinant human erythropoietin on renal resistance vessels. Kidney Int 1991; 39: 259-65.
24.	Abraham PA; Macres MG. Blood pressure in hemodialysis patients during amelioration of anemia with erythropoietin. J Am Soc Nephrol 1991; 2: 927-36.
25.	Watson AJ. Adverse effect of therapy for the correction of anemia in hemodialysis patients. Senim Nephrol 1989; 9: 30-4.
26.	Besarab A, Medina F, Musial E, Picarello N, Michael H. Recombinant human erythropoietin does not increase clotting in vascular access. ASAIO Trans 1990; 36: M 749-53.
27.	Eschbach J, Egrie J, Downing M et al. Correction of anemia of end -stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1987; 316: 73-8.
28.	Eschbach JW. Erythropoietin 1991 - An Overview. AmJ Kidney Dis 1991; 4 (suppl 1): 3-9.
29.	Nissenson ar. Recombinant human erythropoietin: Impact on brain and cognitive function, exercise tolerance, sexual potency, and quality of life. SeminNephrol 1989; 9 (suppl 2): 25-31.
30.	Coleman TG. Hemodynamics of uremic anemia. Circulation 1972; 45: 510-1.
31.	Bommer J, Ritz E, Weinrich T, Bommer G, Ziegler T. Subcutaneous erytropoietin. Lancet 1988; ii: 406.
32.	Bommer J, Alexious C, Muller-Buhl U, Eifert J, Ritz E. Recombinant human erythropoietin therapy in haemodialysis patients- dose determination and clinical experience. Nephrol Dial Transplant 1987; 2:238-42.
Pregledni prispevek/Review article
UGOTAVLJANJE BOLEZNI ORBITE S POMOČJO ULTRAZVOKA
ASCERTAINMENT OF ORBITAL DISEASES BY MEANS OF ULTRASOUND
Dušica Pahor
Oddelek za očesne bolezni, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 62000 Maribor
Prispelo 1993-04-22, sprejeto 1994-08-04; ZDRAV VESTN 1995, 64: 443-6
Ključne besede: ultrazvočna diagnostika; oftalmologija; orbitalna lezija
Izvleček - Izhodišča. Članek prikazuje možnosti ugotavljanja bolezni orbite v oftalmologiji s pomočjo ultrazvoka kot glavne presejalne metode.
Metode in rezultati. Prikazanih je nekaj primerov orbitalnih sprememb, ugotovljenih z ultrazvočno preiskovalno metodo pri naših bolnikih: miozitis in hematom zunanje preme očesne mišice, endokrina orbitopatija, retrobulbami neuritis, tumor, periosti-tis, A-Vfistula in tujek.
V vseh teh primerih je imela ultrazvočna preiskava odločilno alipa skupaj z drugimi preiskovalnimi metodami pomembno vlogo pri ugotavljanju orbitalnih sprememb.
Zaključki. Avtor predlaga glavne indikacije za to preiskavo -sprememba lege zrkla, okvare vidnega živca, procesi v zunanjih očesnih mišicah, edem vek ali veznice in spremljanje že odkritih sprememb - ter prikazuje njene prednosti in pomanjkljivosti.
Uvod
Ultrazvočna (UZ) diagnostična metoda je bila v oftalmologijo uvedena leta 1956 (Mundt in Huges). Tehnika se je kasneje vedno bolj izpopolnjevala. Že leta 1964 je bila v Berlinu ustanovljena mednarodna zveza za UZ diagnostiko v oftalmologiji (SIDUO) (1). UZ valovi se na mejnih ploskvah med tkivi različno odbijajo, način in moč odbijanja pa omogočata diferencialno diagnozo preiskovanega tkiva (2). Imamo možnost linearnega in dvodimenzionalnega prikaza (3). Orbita je anatomsko točno določen prostor v obliki piramide, katere vrh predstavlja optični kanal. Strukture, ki jih moramo s to preiskovalno metodo vedno najti, so vidni živec in zunanje očesne mišice. Na očesnem oddelku Splošne bolnišnice Maribor deluje že od 1. 1980 dalje Ambulanta za UZ diagnostiko.
Material in metode
Pri UZ pregledu bolnikov smo uporabljali metodo standardizirane ehografije. Uporabljali smo aparat Ophthascan S, ki ima možnost linearnega (8 MHz) in dvodimenzionalnega prikaza (10 MHz). Standardizacijo lastnega aparata izvajamo s pomočjo tkivnega
Keywords: ultrasound diagnostics; ophthalmology; orbital lesion
Abstract — Background. The paper shows the possibilities of ascertaining orbital diseases by means of ultrasound as the chief screening method in the field of ophthalmology.
Methods and results. Some cases of orbital lesions detected by ultrasound scanning / ultrasonography are presented: myositis and hematoma of rectus, thyroid orbitopathy, optic neuritis, tumor, periostitis, A-Vfistula and foreign body. In all cases ultrasound scanning / ultrasonography played a crucial role in ascertaining orbital changes, alone or combined with other methods of investigation.
Conclusions. The author suggests the principal indications for scanning / ultrasonography - change in eye position, optic nerve lesions, extraocular muscle lesions, palpebral or conjunctival edema, follow-up studies - and points to its advantages and shortcomings.
modela, katerega namen je določitev primerne intenzitete za posamezen aparat. Na ta način je rezultat aparata primerljiv z drugimi.
Z linearnim prikazom določimo akustično strukturo, notranjo reflektivnost, zvočno atenuacijo, konsistenco, prekrvitev, omejitev lezije in ležijo izmerimo. Z dvodimenzionalnim prikazom določimo lokalizacijo, obliko in akustično sestavo.
Naši rezultati
Prikazala bi nekaj naših primerov, kjer je bila UZ metoda odločilna za postavitev diagnoze ali pa nas je usmerila v nadaljnjo diagnostično obdelavo.
Prvi primer
Miozitis notranje preme mišice. Bolnica, stara 46 let, izbočenost, bolečnost in zavrta gibljivost levega zrkla, dvojne slike. UZ (sl. 1): V levi orbiti je zadebeljena notranja prema mišica debeline 5,9 mm z zelo nizko notranjo reflektivnostjo (10-40 %). Ostale preme mišice so široke do 3,5 mm. Orbitalna vsebina je nižje reflektivna, kar je posledica njene vnetne infiltracije.
UZ - ultrazvok
Sl. 1. Miozitis notranje preme mišice. Fig. 1. Myositis of medial rectus.
Sl. 3- Endokrina orbitopatija. Fig. 3. Thyroid orbitopathy.
Sl. 2. Hematom zunanje preme mišice. Fig. 2. Hematoma oflateral rectus.
Sl. 4. Retrobulbami nevritis. Fig. 4. Optic neuritis.
Drugi primer
Hematom zunanje preme mišice. Bolnik, star 54 let, pojav dvojnih slik po poškodbi glave.UZ (sl. 2): Zadebeljena zunanja prema mišica desnega zrkla (3,7-4,2 mm) z nižjo notranjo reflektivnostjo zaradi infiltracije s tekočino - krvjo.
Tretji primer
Endokrina orbitopatija. Bolnica, stara 44 let, že nekaj let se zdravi zaradi endokrine orbitopatije.
UZ (sl. 3): Preme mišice širše, debeline do 4,4 mm. Mišice se na sliki težje ločijo od okolnega orbitalnega maščevja zaradi že svoje trajno spremenjene strukture.
Četrti primer
Retrobulbami nevritis. Bolnica, stara 45 let, poslabšanje vidne ostrine, bolečine za desnim očesom. UZ (sl. 4): Širši subarahnoidalni prostori ob desnem vidnem živcu.
diagnoza dermoidne ciste glede na notrajno strukturo tumorja, lego, omejenost in okvaro v kostni strukturi orbite.
Šesti primer
Periostitis orbita.Bolnik, star 41 let, izbočenost levega zrkla z znaki vnetja leve orbite, pred dvema letoma poškodba z leseno palico. UZ (sl. 6): Orbitalna vsebina v celoti nižje reflektivna zaradi vnetne infiltracije, zadebeljeni notranja in zgornja prema mišice. V področju orbitalne strehe se prikaže močno reflektirajoča membranska struktura, kar govori za dvig periosta in nastajanje subperiostalnega abscesa.
Sedmi primer
A-V fistula. Deklica, 15 let, izbočenost levega zrkla po poškodbi glave. UZ (sl. 7): Na sliki se prikažeta znotraj mišičnega konusa dve ostro omejeni ehoprosti coni, ki pulzirata. Notranja struktura je regularna, nizko reflektivna (5-20 %), zvočna atenuacija blaga, konsistenca mehka. Na pritisk se zmanjšata, vendar ne izgineta. Opisane spremembe so pulzirajoče orbitalne vene, kar kaže na obstoj A-V fistule.
Peti primer
Retrobulbami tumor. Deček, star 11 let, blaga izbočenost desnega zrkla, brez težav. UZ (sl. 5): Za zrklom v desni orbiti je ostro omejena lezlja dolžine 20 mm in višine 17,2 mm, notranja reflektivnost je iregularna - nizka do visoka. Leži izven mišičnega konusa. V orbitalni strehi se vidi okvara v kostni strukturi, skozi katero tumor vrašča v orbito. UZ je postavljena
Osmi primer
Intraorbitaini tujek. Bolnik, star 35 let, poskus samomora s strelnim orožjem. UZ (sl. 8): V temporalnem spodnjem delu leve orbite je gosta ehogena senca iregularne oblike, zelo visoko reflektivna (100 %), debeline 3,2-3,4 mm. Za njo je okvara v orbitalni strukturi zaradi zelo močne zvočne atenuacije.
Sl. 5. Retrobulbami tumor, ki vrašča skozi kostno okvaro v orbito.
Fig. 5. Retrobulbar tumor growing through the bone defect in to the
orbit.
SI. 7. A-V fistula. Fig. 7. A-Vfistula.
Si. 6. Periostitis orbite. Fig. 6. Periostitis of the orbit.
SI. 8. Intraorbitalni tujek.
Fig. 8. Intraorbital foreign body.
Razpravljanje
Predstavljena primera (1. in 2. primer) kažeta na natančnost UZ diagnostične metode, kadar gre za spremembe v zunanjih očesnih mišicah. Odločilna je tu slika, ki nam prikazuje notranjo^ re-flektivnost mišice in omogoča, da izmerimo njeno debelino. Če je mišica vnetno infiltrirana, kot je to pri miozitisu, je njena notranja reflektivnost zelo nizka (4). Podobno sliko dobimo pri hematomu mišice, kjer je notranja reflektivnost nižja zaradi infiltracije s krvjo. Diagnozo nam v tem primeru olajša podatek o poškodbi glave (5).
V	obeh primerih je važno spremljanje stanja, ki vodi do zmanjšanja debeline in zvišanja notranje reflektivnosti mišice ter izginotja simptomov in znakov. Če tega ne najdemo, je treba pomisliti na metastatično infiltracijo (6).
V	primeru endokrine orbitopatije (3. primer) lahko ugotovimo, ali so mišice zadebeljene ali spremenjene. Pri dolgotrajni bolezni se mišica težje loči od okolnega maščevja zaradi sprememb, ki v njej nastanejo - nastajanje novih sept in delno nadomeščanje mišičnega tkiva z maščobo. Rezultat je višja notranja reflektivnost. Kadar se notranja reflektivnost mišice pri tej bolezni spremeni, je uspeh terapije slab (1).
Vidni živec se retrobulbarno dobro prikaže in se da izmeriti. Izmerimo lahko samo vidni živec ali pa skupaj z ovojnicami. Posebej nas zanima širina subarahnoidalnih prostorov. Ti so širši pri retrobulbarnem nevritisu (4. primer) in pri zvišanem intra-
kranialnem pritisku, razlika je le, da so v drugem primeru spremembe obojestransko (1). Težje je določiti spremembe v vidnem živcu v orbitalnem vrhu.
Okvare v orbitalnih stenah se UZ težko prikažejo, saj morajo biti zadosti velike. UZ diagnostika je v teh primerih nezadostna in je potrebna še natančnejša diagnostična obdelava (računalniška tomografija, magnetna resonanca) (7). V primeru našega retro-bulbarnega tumorja so bile opravljene vse te preiskave, ki so potrdile sum na dermoidni tumor. Pooperativna histološka preiskava je to potrdila (5. primer).
Kadar se na dvodimenzionalni sliki prikažeTenonov prostor, to je navidezen prostor med sklero in orbitalnim maščevjem, je to vedno patološki znak. Pogosto ga vidimo pri posteriornem skleritisu (8).
Prikaz pulzirajočih oftalmičnih ven (7. primer) znotraj mišičnega konusa je vedno patološki znak, z dvodimenzionalnim prikazom jih vidimo celo bolje kot na CT ali MRI (9).
Pri orbitalnem tujku je UZ metoda primerna zlasti za rent-genološko neme tujke. Določimo obliko in lego tujka. Tudi za rtg vidne tujke je UZ metoda važna za ločitev, ali leži tujek v zadnjem delu sklere ali v orbiti (8. primer). Od izvida UZ preiskave je odvisen načrt kirurškega pristopa.
UZ metoda ima številne prednosti. Opravljamo jo lahko sami in je v rokah izkušenega oftalmologa dokaj zanesljiva. Preiskava je neškodljiva, neinvazivna, uporabna in poceni (1, 3).
Glavne indikacije za UZ preiskavo orbite so spremembe v legi zrkla in zunanjih očesnih mišicah, okvare vidnega živca, oteklina vek ali veznice ter ponovne preiskave že odkritih sprememb (1). UZ preiskava ima tudi svoje pomanjkljivosti. Ne odkriva manjših sprememb (najmanj 3 mm premera v sprednjem in 5 mm premera v zadnjem delu orbite) ter težje odkriva spremembe v orbitalnem vrhu (3). Tudi položaj tipala pri preiskavi orbite ni idealen. Težko dosežemo pravokotni položaj tipala na preiskovano tkivo, kar pa je prvi pogoj za ugotavljanje notranje reflektivnosti (1). Osnovno načelo je, da preiskujemo vedno obe orbiti in ju med seboj primerjamo.
Zaključek
UZ preiskava orbite je glavna presejalna metoda pri ugotavljanju orbitalnih sprememb. Daje nam pomembne podatke, ki nas usmerjajo v nadaljnjo diagnostiko, v posameznih primerih pa je z UZ metodo postavljena dokončna diagnoza.
Literatura
1.	Gutthof R. Ultraschall in der ophthalmologischen Diagnostik. Stuttgart: Ferdinand Enke Verlag, 1988: 106-42.
2.	AxenfeldT, Pau H. Lehrbuch der Augenheilkunde. Stuttgart: Gustav Fischer, 1992: 522-3.
3.	Shammas H, J. Atlas of ophthalmic ultrasonography and biometry. St. Louis: Mosby Company, 1984: 187-217.
4.	Gutthof R. Abrams F, Jörgensen J. Die oculäre Myositis-Morphologie und Funktion-Langzeitbeobachtung bei 15 Patienten. Klin Monatsbl Augenheilkd 1988; 193: 393-400.
5.	Nover A, Rochels R. Echographische Differentialdiagnose posttraumatische Motalität Störungen des Auges. Klin Monatsbl Augenheilkd 1986; 189: 206-8.
6.	Hasenfratz G, Riedel KG, Markl A, Stefani FH. Echographische Befunde bei Metastazierung in einem äußeren Augenmuskel. Klin Monatsbl Augenheilkd 1987; 191: 229-33.
7.	Huber P. Die Computertomographie in der Abklärung von orbitalen Läsionen. Klin Monatsbl Augenhkleid 1989; 194: 341-9-
8.	Leitch R J, Beam MA, Watson PG. Exudative retinal datachment and posterior scleritis associated with mssive scleral thickening and calcificates treated by scleral decompression. Br J Ophthalmol 1992; 76: 106-12.
9.	Spector RH. Echographie diagnosis of dual carotid cavernous sinus fistulas. Am J Ophthalmol 1991; 111: 77-83.
Pregledni prispevek/ Review article
EVROPSKI KODEKS PROTI RAKU
EUROPEAN CODE AGAINST CANCER
Peter Boyle1, Maja Primic-Žakelj2,
1 Division of Epidemiology and Biostatistics, European Institute of Oncology, Via Ripamonti 435, 20141 Milan, Italy 2 Oddelek za epidemiologijo, Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61000 Ljubljana, Slovenija
Prispelo 1995-07-11, sprejeto 1995-07-11; ZDRAV VESTN 1995; 64: 447-52
Ključne besede: rak; nadzorovanje raka; preventiva
Izvleček - Rak je pomembenjavnozdravstveni problem v Evropi, pa tudi v Sloveniji. V državah ES so v okviru programa Evropa proti raku izpopolnili Evropski kodeks proti raku, deset nasvetov, ki naj bi pripomogli k temu, da bi se, če bi jih upoštevali, zmanjšala zbolevnost in umrljivost za rakom. Tudi v slovenskem programu Slovenija 2000 in rak je Evropski kodeks povzet v Sedmih dobrih nasvetih. Letošnji oktobrski teden boja proti raku v Evropski skupnosti je namenjen širjenju prenovljenega Evropskega kodeksa, ki ga predstavljamo skupaj z razlago in utemeljitvami tudi slovenski strokovni javnosti.
Uvod
Zakaj posvečamo raku tolikšno pozornost?
Cenijo, da je v Evropski skupnosti 1. 1990 zbolelo za rakom (brez nemelanomskega kožnega) 1,292.000 prebivalcev (1), Novih primerov je bilo približno enako pri obeh spolih (647.000 pri moških in 645.000 pri ženskah). Pri moških so bili najpogostejši pljučni rak (141.500 novih primerov), raki debelega črevesa in danke (80.200), rak prostate (76.100) in želodčni rak (46.700), pri ženskah pa so bili najpogostejši rak na dojki (157.000), raki debelega črevesa in danke (89.200), pljučni rak (33.900) in želodčni rak (33-800). Zbolevnost za želodčnim rakom se povsod zmanjšuje, za večino ostalih rakov pa se povečuje; izjema je pljučni rak pri moških, ki se v nekaterih državah pojavlja v ustaljenem številu. Države Evropske skupnosti se razlikujejo po zbolevnosti za rakom: v južnih državah, na Portugalskem, v Španiji, Italiji in v Grčiji, je ogroženost z večino pomembnih rakov, razen z želodčnim, nižja kot v severnih državah (2).
Rak ni velik javnozdravstveni problem le v državah Evropske skupnosti, pač pa tudi v drugih evropskih državah. V Sloveniji je bilo 1. 1992 registriranih 6885 novih primerov raka (vključno z nemelanomskim kožnim), 3511 pri moških in 3374 pri ženskah (3). Na osnovi teh podatkov lahko ocenimo, da bo za rakom do 75. leta zbolel vsak tretji Slovenec in vsaka četrta Slovenka. Pri moških je bilo največ pljučnega raka (22 %), sledili so raki debelega črevesa in danke (12 %), raki v področju ust, žrela in grla (10 %) in želodčni rak (9 %)■ Pri ženskah so bili najpogostejši rak na dojki (21 %), raki debelega črevesa in danke (11 %), kože (10 %) in materničnega telesa (7 %). Tudi v Sloveniji postaja pri moških incidenca pljučnega raka vedno stalnejša (4). Kot se po zbolevnosti razlikujejo države Evropske skupnosti, so razlike v zbolevnosti tudi po (bivših) slovenskih občinah (5).
Zbolevanje za rakom se strmo povečuje s starostjo (6): nevarnost je v osmem desetletju življenja najmanj dvakrat večja kot v četrtem. Tudi če bi starostno specifična incidenca ostala na ravni tiste v 1.1980, lahko pričakujemo, da se bo število novo odkritih rakov
Key words: cancer; cancer control; prevention
Abstract - Cancer is an important public health problem in Europe, as well as in Slovenia. In the frame of the Europe Against Cancer Programme in the European Community, the European Code Against Cancer - ten recommendations to reduce cancer incidence and mortality- has been developed. In our programme, Slovenia 2000 and Cancer, the European Code was adapted under the title Seven good advices. The European cancer week in October this year will be devoted to the propagation of the message of the revised Code. Herewith it is presented to the Slovenian professional community.
v prvih dveh desetletjih tretjega tisočletja precej povečalo. Vzrok je staranje prebivalstva, saj se življenjska doba veča. Povojni »baby boom«, prva generacija v zahodni Evropi, za katero je skrbela moderna medicina in ni doživela vojne, bo ob prelomu tisočletja dosegla tisto starost, ko rak postane pomemben vzrok zbolevnosti in umrljivosti. Ta učinek bo v absolutnem številu novih primerov prav dramatičen: pri raku na prostati naj bi se število novih primerov v ES od danes do 1. 2020 povečalo za 50 % (7).
Nadzorovanje raka
Rak bi bil pretežno ekonomski problem, če ne bi usmrtil polovice zbolelih. Koncept nadzorovanja raka predvideva delovanje na treh področjih, primarni, sekundarni in terciarni preventivi.
Primarna preventiva: smrti zaradi raka bi lahko preprečili bodisi tako, da bi našli povzročitelje ali pa bi odkrili, kako že na začetku preprečiti razvoj klinično zaznavne bolezni. Sedaj preventiva raka obsega odkrivanje vzročnih oz. nevarnostnih dejavnikov med tistimi, ki so se v epidemioloških raziskavah izkazali, da so povezani z zbolevanjem za rakom. Če izpostavljenosti nevarnostnemu dejavniku ni več ali se zmanjša, se mora zmanjšati nevarnost zbolenja (8).
Dokazov, da je raka možno preprečevati, je veliko. Različne populacije po svetu se razlikujejo v zbolevanju za različnimi vrstami raka (9). Zbolevnost se v času predvidljivo spreminja (10). Med priseljenici se incidenca raka kmalu, včasih že v eni generaciji, spremeni in približa tisti, ki velja za deželo, kamor so se priselili (11, 12). Japonci, ki so se preselili v Kalifornijo, so npr. »pustili doma« tudi visoko ogroženost z želodčnim rakom in jo zamenjali za večjo ogroženost z rakom na dojki in raki na debelem črevesu in danki, epidemiološko karakteristiko nove domovine. Tudi skupine, ki se od drugih prebivalcev istega področja razlikujejo po načinu življenja, npr. mormoni ali adventisti, imajo večinoma drugačno zbolevnost za rakom (13).
Na osnovi teh ugotovitev sta Doli in Peto (14) ocenila, da je mogoče 80-90 % vseh rakov prebivalcev zahodnega sveta pri-
pisati nevarnostnim dejavnikom iz okolja v najširšem smislu, tudi iz slabo opredeljenih prehranskih, socialnih in kulturnih navad. Čeprav še zdaleč niso odkriti vsi povzročitelji, ki se jim da izogniti, ocenjujejo, da bi lahko preprečili polovico smrti zaradi raka. Primarna preventiva je pri raku torej pomembno področje javnega zdravstva.
Sekundama preventiva: večinoma je zdravljenje raka uspešnejše, če je odkrit na začetni stopnji razvoja. Pomembno je opozarjati na simptome in znake raka, čeprav se žal velikokrat pojavijo šele, ko je bolezen že napredovala. Za odkrivanje nekaterih vrst raka pa so že na voljo testi, s katerimi se da pri ljudeh, ki še nimajo nobene težave ugotoviti, ali je zelo verjetno, da imajo raka. Uporabo takih testov imenujemo presejanje (screening). Odkrivanje raka na začetni, asimptomatski stopnji lahko zmanjša umrljivost za nekaterimi raki (15).
Terciarna preventiva: smrt za rakom je seveda mogoče preprečiti tudi z uspešnim zdravljenjem. Vendar je doslej le malo zdravljenj spremenilo neozdravljivo bolezen v ozdravljivo: pomembna je uspešnost zdravljenja raka na modih (16), Hodgkinove bolezni (17), otroških levkemij, Wilmsovega tumorja in horiokarcinoma. Preživetje bolnikov z najpogostejšimi raki pa se je izboljšalo manj, kot smo pričakovali. Dodatno sistemsko zdravljenje in tamoksifen sta izboljšala preživetje bolnic z rakom na dojki (18), dodatno sistemsko zdravljenje pa je izboljšalo prognozo pri rakih na jajčnikih in debelem črevesu (19).
Splošni napredek medicine z moderno anestezijo je omogočil, da je več bolnikov deležnih kirurškega zdravljenja. Izboljšali sta se modema kirurgija in obvladovanje okužb. Nove diagnostične metode so izboljšale ugotavljanje mesta tumorjev in opredeljevanje stadija, moderne aparature pa omogočajo boljše obsevalno in citostatsko zdravljenje. Več bolnikov je deležnih boljšega zdravljenja in ima s tem boljšo prognozo.
Več o preživetju bolnikov z rakom v Sloveniji je zapisano v letos izdani knjigi Preživetje bolnikov z rakom v Sloveniji (20). Med številnimi publikacijami o preživetju bolnikov z rakom po svetu pa novejša med njimi obravnava države Evropske skupnosti (21). Povečuje se tudi skrb za kakovost življenja. Omeniti velja opuščanje radikalnih operacij pri raku na dojki, večanje števila rekonstrukcij dojke, manj amputacij rok ali nog pri kostnih sarkomih in sarkomih mehkih tkiv in boljše kolostome, pa tudi izboljšanje sredstev za zmanjševanje stranskih vplivov specifičnega zdravljenja in za lajšanje bolečin.
Ker rak postaja vse večji javnozdravstveni problem in da bi zbolevanje za njim zmanjšali za 15 % do 1. 2000, so v deželah Evropske skupnosti 1. 1987 pričeli s programom Evropa proti raku (22), ki naj bi povezal države članice na vseh področjih nadzorovanja raka. Leta 1989 so v njegovem okviru pripravili Evropski kodeks proti raku (23), deset nasvetov, ki naj bi pripomogli k temu, da bi se, če bi jih ljudje res upoštevali, zmanjšala zbolevnost in umrljivost za rakom. Ta kodeks so uporabljali v Evropi šest let. Leta 1994 se je sestala skupina evropskih strokovnjakov, nasvete pregledala in jih dopolnila na osnovi novih rezultatov raziskav s področja primarne in sekundarne preventive raka (24). Teden boja proti raku v Evropski skupnosti, ki je vsako leto drugi teden v oktobru, je letos namenjen širjenju izpopolnjenega kodeksa. Zato ga želimo predstaviti tudi slovenski strokovni javnosti.
Evropski kodeks proti raku
Prvih šest navodil Evropskega kodeksa je strnjenih pod geslom: Nekaterim rakom se lahko izognete in izboljšate svoje zdravstveno stanje, če začnete živeti bolj zdravo.
Osnovni namen Evropskega kodeksa je bil aktivirati vse doslej zbrano znanje o preprečevanju in nadzorovanaju raka v priporočilih, ki bi, če bi jih Evropejci upoštevali, izboljšali nadzorovanje raka.
Ob pripravi priporočil, kako zmanjšati ogroženost z rakom v Evropi, je bilo osnovno vodilo, da nobeno priporočilo ne sme povečati nevarnosti drugih bolezni. Zato bi moralo upoštevanje
priporočil Evropskega kodeksa izboljšati zdravstveno stanje nasploh.
Seveda ima vsakdo pravico, da se sam odloči za način življenja, vendar pa je treba tudi vsakogar seznaniti, da nekatere odločitve lahko zmanjšajo ogroženost z rakom. V naslednjih poglavljih so predstavljene te možnosti in razlogi, ki so vodili do teh priporočil.
1. Ne kadite. Kadilci, prenehajte s kajenjem čim prej in ne kadite v navzočnosti drugih. Tisti, ki ne kadite, ne poskušajte tobaka.
Ocenjujejo, da je 25-30 % vseh rakov v razvitih državah povezanih s tobakom. Rezultati raziskav v Evropi, na Japonskem in v severni Ameriki kažejo, da gre 83-92 % pljučnih rakov pri moških in 57-80 % pri ženskah pripisati kajenju cigaret (25). Med 80 in 90 % rakov v požiralniku, grlu in v ustni votlini je vzročno povezano z učinki tobaka, bodisi samega ali skupaj z alkoholom. Raki sečnega mehurja, ledvic in trebušne slinavke so tudi povezani s kajenjem, domnevajo pa, da kajenje prispeva k nastanku želodčnega raka, levkemij, raka na materničnem vratu in na debelem črevesu in danki, čeprav vzročna zveza še ni potrjena (26, 27, 28). Zaradi dolge latenčne dobe, časa med pričetkom kajenja in pojavom raka, so današnji s tobakom povezani raki posledica vzorca kajenja pred več kot dvema desetletjema. Zato tudi zmanjšanju števila'kadilcev ne bo takoj sledilo zmanjšanje zbo-levnosti.
Danes velja, da je škodljiv tudi tobačni dim v okolju, ali kot rečemo drugače, pasivno kajenje. Na osnovi rezultatov epidemioloških raziskav je Agencija za varovanje okolja v Združenih državah Amerike 1. 1992 proglasila, da je tobačni dim v okolju dokazano karcinogen za človeška pljuča. Verjetno ni treba ponavljati, da je bilo aktivno kajenje že 1. 1964 proglašeno za dokazani pljučni karcinogen (29). Nevarnost pljučnega raka je večja pri ženskah nekadilkah, ki so poročene z možmi kadilci. Kot kaže, tobačni dim v okolju povečuje tudi nevarnost srčnega infarkta, otroci kadilcev pa imajo pogostejšo in težjo astmo (30).
Tobak lahko »ubija« na različne načine: s pljučnim rakom, drugimi vrstami rakov, srčnimi boleznimi, možganskimi kapmi, kroničnim bronhitisom in drugimi boleznimi dihal. Umrljivost v srednjih letih (v starosti 35-69 let) je pri kadilcih trikrat večja kot pri nekadilcih, približno polovica rednih kadilcev cigaret bo umrla zaradi te razvade. Mnogi med njimi niso prav hudi kadilci, pomembno pa je, da so pričeli kaditi v najstniških letih. Polovica smrti zaradi tobaka je v srednjih letih, med 35. in 64. letom starosti, in vsak kadilec izgubi 20-25 let pričakovanega življenja nekadilca; preostala polovica smrti je po 70. letu starosti (31). Pomembna in jasna je ugotovitev, da prenehanje kajenja pred zbolenjem za rakom ali kako drugo resnejšo boleznijo, zmanjša ogroženost z rakom zaradi tobaka, tudi če kadilec opusti kajenje šele v srednjih letih.
Letno pokoplje kajenje tri milijone ljudi; drugo polovico dvajsetega stoletja bo zaznamovalo 60 milijonov smrti zaradi tobaka v razvitem svetu (32). V številnih državah pa se bodo posledice tobačne epidemije šele pokazale, predvsem v deželah v razvoju in med ženskami v razvitih državah, saj se je med njimi kajenje razširilo kasneje. Okrog 500 milijonov ljudi današnje populacije Zemljanov lahko pričakuje, da bodo umrli zaradi tobaka, 250 milijonov od teh pa bo umrlo prezgodaj, v srednjih letih (32). Bolezni zaradi tobaka so najlaže preprečljiv vzrok smrti. Optimistično sporočilo je, da ni nikoli prepozno opustiti kajenje: celo tistim, ki nehajo kaditi v srednjih letih, preden zbolijo za resnimi posledicami, se pričakovano trajanje življenja spet približa takemu, kot pri nekadilcih.
Tako mora biti prvo navodilo Evropskega kodeksa:
NE KADITE. Kajenje je najpomembnejši povzročitelj prezgodnje smrti.
KADILCI, PRENEHAJTE ČIM PREJ KADITI. Tudi če ste že v srednjih letih, se vam bo nevarnost smrti zaradi tobaka zmanjšala.
NE KADITE V NAVZOČNOSTI DRUGIH. Vaše kajenje lahko škoduje zdravju ljudi v vaši okolici.
ČE NE KADITE, NE POSKUŠAJTE TOBAKA. Večina, ki poskusi kaditi, slej ko prej postane redni kadilec: težko je prenehati, ko postanete zasvojeni. Prijetna razvada postane huda zasvojenost. Veliko laže je ne poskusiti in ne kaditi, kot pa se kajenja odvaditi.
2.	Omejite pitje alkoholnih pijač - vina, piva in žganih pijač.
Akoholne pijače povečajo tveganje rakov zgornjih dihal in prebavil same po sebi in skupaj s kajenjem (33). Učinek obeh je približno zmnožek učinkov posameznega dejavnika. Relativno tveganje teh rakov je pri hudih kadilcih in pivcih alkohola od deset do stokrat večje v primerjavi z nekadilci in nepivci alkoholnih pijač. Kot kažejo epidemiološke raziskave, je v razvitem svetu tveganje rakov zgornjih dihal in prebavil pri nekadilcih in abstinentih zelo majhno. Akohol veča nevarnost teh rakov tudi sam po sebi, ne le skupaj s kajenjem. Zdi se, da je pomembna količina popitega etanola, ne glede na izvor, zato je treba zmanjšati pitje vseh alkoholnih pijač. V Sloveniji smo po zbolevanju in rastočem trendu zbolevanja za raki v področju glave in vratu, ki so povezani s kajenjem in pitjem, med prvimi v Evropi (34).
Pitje alkohola je povezano tudi s primarnim jetrnim rakom, čeprav je to zvezo v epidemioloških raziskavah teže odkriti, saj večina z alkoholom povezanih jetrnih rakov nastane v cirotično spremenjenih jetrih (35). Zaradi alkoholne ciroze marsikdo opusti ali omeji pitje alkohola. Pitje povezujejo tudi z rakom na dojki (36). Zveza je resda šibka in ne povsod priznana, ker pa je to zveza z rakom, ki je v razvitem svetu med najpogostejšimi, lahko že malo povečano tveganje pomeni veliko število novih primerov raka. Povezanost med pitjem alkohola in boleznimi srca in ožilja, umrljivostjo za temi boleznimi in skupno umrljivostjo ima znano obliko črke J ali U (37): zmerno pitje je zaščitno, prekomerno pa poveča tveganje (38). Zelo težko pa je postaviti tisto zgornjo mejo, do katere je pitje alkoholnih pijač popolnoma varno, brez tveganja raka.
Zdi se, da je optimum med koristmi in tveganjem pri največ 2-3 enotah alkoholnih pijač dnevno za moške, za ženske pa pri nekoliko manj (1-2 enote). Enota pomeni 8-10 g etanola oz. kozarec vina, piva ali žganih pijač. Za ženske je priporočena količina manjša kot za moške zato, ker je pri ženskah nevarnost raka na dojki po nekaterih raziskavah povečana že pri zelo zmernem pitju 09).
3.	Povečajte dnevno porabo zelenjave in svežega sadja. Pogosto jejte žitarice, ki imajo veliko vlaknin.
Rezultati številnih epidemioloških raziskav kažejo, da zelenjava in sadje v prehrani ščitijo pred številnimi epitelijskimi raki na prebavilih in dihalih, predvsem pljučih, grlu, žrelu, požiralniku, želodcu, debelem črevesu, danki in trebušni slinavki; taka prehrana pa manj ali sploh ne ščiti pred hormonsko odvisnimi raki (40). Negativno zvezo z raki kažejo predvsem surova, sveža zelenjava in sadje: korenje, brokoli, cvetača, zelje, listnata solata, česen, čebula, druga zelenjava in sadje iz skupine agrumov (40). Vedno več je dokazov, da hrana z veliko zelenjave in sadja ščiti tudi pred drugimi kroničnimi boleznimi.
V zelenjavi in sadju so številne možne protirakotvorne snovi, med njimi vlaknine, vitamini in minerali. Tako so npr. antioksidanti vitamini C, E, karoteni in selen. Zmanjšujejo količino hidroksi-radikalov in pretvorbo nitritov v nitrate. Poleg teh so v sadju in zelenjavi še druge zaščitne snovi, npr. ditioltioni, glukozinolati in indoli (41). Kljub temu, da je danes že veliko znanega, pa molekularne sestave in načina delovanja vseh zaščitnih snovi še ne poznamo; za zdravstveno vzgojo in preventivo pa tega znanja niti ne potrebujemo. Poudariti je le treba, da še ne moremo priporočiti takih vitaminskih in mineralnih preparatov, ki bi bili enakovredni pravilni prehrani.
Zdi se, da bi s primemo prehrano lahko preprečili velik delež danes najpogostejših rakov. Po priporočilih ameriškega Nacional-
nega onkološkega inštituta naj bi sadje in/ali ali zelenjavo jedli vsaj petkrat dnevno, bodisi v prigrizku (jabolko) ali v glavnem obroku (solata). Natančnejših navodil zaenkrat še ni, saj še ni rezultatov epidemioloških raziskav, v katerih bi natančneje opredelili količine teh živil.
4.	Pazite, da ne boste pretežki, povečajte telesno aktivnost in jejte čim manj mastnih živil.
To priporočilo ima tri različna sporočila. Debelost je pomemben vzrok raznih bolezni in smrti zaradi njih; povezana je tudi z večjim tveganjem raka. Telesna aktivnost zmanjša nevarnost rakov debelega črevesa in danke, verjetno pa še nekaterih dmgih. Večja poraba maščob je povezana s tveganjem rakov debelega črevesa in danke, verjetno tudi prostate (42, 43).
Prekomerna telesna teža je lahko posledica prevelikega vnosa hrane in premajhne aktivnosti, oboje pa je povezano z nastankom raznih bolezni, med drugim tudi rakom. Ameriško društvo za raka (American Cancer Society) je spremljalo kohorto enega milijona prostovoljcev, ki so odgovorili na razna vprašanja, med drugim tudi o teži in višini. Pri analizi 750.000 vprašalnikov so ugotovili, da je bila umrljivost za raki debelega črevesa in danke, materničnega telesa, žolčnika in dojke večja od pričakovane. Moški, ki so bili za najmanj 40 % pretežki, so imeli za 33 % večje tveganje smrti, ženske pa za 55 % (44). V drugi kohortni raziskavi na Danskem, v kateri so proučevali 44.000 pretežkih ljudi, je bila zbolevnost za rakom za 16 % večja od pričakovane. Nevarnost je bila povečana za rake materničnega telesa, trebušne slinavke, prostate, debelega črevesa, požiralnika, jeter in dojke, slednje le pri ženskah, starejših od 70 let. Pri mlajših debelih ženskah je bila nevarnost raka na dojki manjša od pričakovane (45).
Ljudje, ki dobijo dnevno več kot 40 % kalorij iz maščob, naj bi bili bolj ogroženi z raki na debelem črevesu, prostati, morda tudi trebušni slinavki, jajčnikih in endometriju (46). Še pred nekaj leti smo poudarjali, da je mastna hrana nevarna tudi za raka na dojki, vendar pa te zveze v večini novejših kohortnih študij in študij primerov s kontrolami niso potrdili (47). Poleg tega imajo lahko razne vrste maščobnih kislin, nasičene, mononenasičene in poli-nenasičene tudi različen vpliv na tveganje raka (46). Nekatere presnovne raziskave, pa tudi izkušnje iz mediteranskih dežel, kažejo, da hrana, v kateri je precej mononenasičenih maščob (npr. iz olivnega olja), ni tako nevarana in da je lahko v nekaterih primerih celo zaščitna.
Ti trije dejavniki, debelost, telesna aktivnost in maščobe, so povezani na poseben biološki način. Zdi se, da vsak od njih neodvisno deluje na ogroženost z rakom, zato je treba vsem trem posvetiti pozornost. Žal pa jih količinsko še ne znamo natančno opredeliti in svetovati, koliko katerega je res zdravo. Vprašanja, kot npr. za koliko odstotkov presežena telesna teža je res nevarna, koliko telesne aktivnosti je potrebno in koliko maščob v hrani je dovoljeno, ostajajo pomembne raziskovalne spodbude za naslednja leta.
5.	Izogibajte se prekomernemu sončenju in pazite, da vas, predvsem pa ne otrok, sonce ne opeče.
Dovolj je dokazov, da je prekomerno sončenje najpomembnejši dejavnik tveganja kožnega malignega melanoma, ne vemo pa še, kakšna oblika sončenja je najbolj nevarna (48). Podatek o tem, da v severni Evropi za njim bolj zbolevajo delavci iz zaprtih prostorov kot tisti, ki delajo na prostem, podpira podmeno, da je ključno sončenje v presledkih. Nevarno naj bi bilo torej občasno sončenje, bela koža pozimi in opečena in porjavela spomladi in poleti. Zbolevnost za malignim melanomom se namreč povečuje predvsem v severni Evropi, domnevajo, da zato, ker se svetlopolti severnjaki preveč sončijo med počitnicami v južni Evropi. Čeprav maligni melanom v Sloveniji ni med desetimi najpogostejšimi raki, pa se tudi pri nas zbolevnost povečuje, predvsem moških (49). Podatki iz Avstralije kažejo, da je pomemben tudi skupni, kumulativni odmerek sončnih žarkov. Tako so npr. nemelanomske
kožne spremembe, kot aktinična keratoza in bazaliom, ki so dejavnik tveganja za maligni melanom, povezane s skupnim odmerkom sončnih žarkov (50). Zdravstveno vzgojno sporočilo zato vsebuje dve priporočili: preprečiti je treba sončne opekline in zmanjšati skupno izpostavljenost sončnim žarkom. Z drugimi besedami to pomeni, naj si ljudje ne prizadevajo, da bi imeli porjavelo kožo. Ni še popolnoma jasno, kakšne koristi (ali škodljivosti) lahko imajo zaščitne kreme za sončenje; pri tem, da varujejo kožo pred spektrom UV-B, lahko povečajo izpostavljenost spektru UV-A in UV-C; morda ima to lahko tudi škodljive posledice.
Nekaj podatkov govori v prid domnevi, da je prekomerno sončenje še posebej škodljivo v otroštvu in mladosti: priseljenci v Avstralijo in Izrael so npr. enako ogroženi z malignim melanomom kot Avstralci in Izraelci nasploh, če so se v novo deželo priselili mlajši od 10 let, če pa starejši, so ostali manj ogroženi (51). V številnih študijah primerov s kontrolami so se sončne opekline pred 15. letom starosti izkazale za še posebej nevarne. V študiji ameriških medicinskih sester, edini kohortni raziskavi, v kateri so proučevali vpliv sončenja v raznih življenjskih obdobjih, se je prekomerno sončenje v zgodnji mladosti izkazalo za nevarnejše kot pri odraslih (52). Zato je še posebej pomembno, da v Evropskem kodeksu poudarimo, kako pomembna je zaščita pred soncem za otroke vseh starosti.
Zato priporočamo: nikar ne pretiravajte s sončenjem, predvsem pa pazite, da vas sonce ne opeče. Uporabljajte zaščitne kreme, zavedajte pa se, da njihov pomen še ni dokončno razjasnjen: ob tem, ko preprečujejo dostop do kože žarkom UV-B, lahko povečajo izpostavljenost drugim delom spektra UV, ki bi MORDA lahko bili tudi škodljivi. Te nasvete upoštevajte še posebej pri otrocih. Ker je treba zmanjšati skupni odmerek sončnih žarkov, je treba omejiti tudi obsevanje v solarijih in z UV-svetilkami.
6.	Natančno spoštujte predpise, ki so namenjeni preprečevanju izpostavljenosti znanim karcinogenom. Upoštevajte vsa zdravstvena in varnostna navodila pri snoveh, ki bi lahko povzročale raka.
Odkritje karcinogenov v industriji in rakov, povezanih z njimi, ter odstranitev teh snovi z delovnih mest je eden velikih dosežkov epidemiologije tega stoletja. Ocenjujejo, da je okrog 4 % vseh rakov posledica karcinogenov na delovnem mestu (14).
Marsikje že imajo strogo zakonodajo, ki predpisuje delodajalcem, da delavcem zagotovijo največjo možno varnost pred karcinogeni na delovnih mestih. V Sloveniji se pripravlja Zakon o varnosti in zdravju pri delu, izvršilne predpise, ki bodo posebej obravnavali karcionogene in ravnanje z njimi, pa bo treba še pripraviti. Tudi nam nalaga to že 1. 1977 podpisana Konvencija o preprečevanju in nadzoru poklicnih nevarnosti, ki jih povzročajo karcinogene substance in agensi, pa tudi potreba po usklajevanju predpisov z Evropsko skupnostjo (53).
To priporočilo Evropskega kodeksa spodbuja odgovorno ravnanje na treh področjih. Najprej, zakonodajalci morajo upoštevati znane ugotovitve in rezultate epidemioloških raziskav, v katerih odkrivajo karcinogene v zvezi s poklicem, in zakonsko predpisati ukrepe, s katerimi bi kar se da zmanjšali izpostavljenost delavcev, delodajalci pa morajo te predpise upoštevati. Ne nazadnje pa morajo delavci tudi natančno upoštevati navodila o varnosti pri delu. Preprečevanje poklicnih rakov je odgovorna naloga vseh treh omenjenih, tudi v medsebojnem sodelovanju.
Sedmo in osmo priporočilo Evropskega kodeksa slonita na spoznanju, da zgodnejše odkritje rakov veča uspešnost zdravljenja. Poučujeta o možnih začetnih simptomih in znakih raka. Večinoma se v resnici za njimi ne bo skrival rak, ker pa se lahko, se je o njih treba posvetovati z zdravnikom.
7.	Obiščite zdravnika, če opazite bulo ali ranico, ki se ne zaceli (tudi v ustih), materino znamenje, ki je spremenilo obliko, velikost ali barvo, ali neobičajno krvavitev.
8.	Obiščite zdravnika, če vas nadlegujejo dolgotrajne težave, npr. trdovraten kašelj, hripavost, spremembe pri mali ali veliki potrebi ali nepojasnjeno hujšanje.
Ti dve navodili vabita vse, ki imajo kakšno od omenjenih težav, naj obiščejo zdravnika in mu prepustijo presojo o naravi težav. Izkušnje po svetu, pa tudi naše, namreč kažejo, da ljudje vse predolgo odlašajo z obiskom zdravnika in s tem zamudijo čas, ko bi bolezen lahko še uspešno zdravili (54). Kot že zapisano, pa opisani simptomi in znaki le malokrat pomenijo, da gre res za raka. Obe priporočili segata na področje sekundarne preventive. Opominjata na spremembe, ki jih lahko vsak opazi pri sebi in so lahko posledica raka. Nesporno je dokazano, da je preživetje boljše, če je bil bolnikom rak odkrit v zamejenem stadiju, kot pa kasneje, ko se je že razširil na oddaljene organe. Čim prej je odkrit, toliko boljše so možnosti za zdravljenje. Priporočili naj bi zagotovili, da teh težav ne bi omalovaževali in da bi zaradi njih res šli na zdravniški pregled.
9.	Ženske, redno hodite na odvzem brisa materničnega vratu. Udeležujte se organiziranih presejalnih programov za raka materničnega vratu.
V številnih državah v razvoju je rak na materničnem vratu najpogostejši rak pri ženskah in dosega celo delež 25 % vseh rakov. Incidenca je v razvitem svetu manjša. V deželah Srednje in Vzhodne Evrope je bila starostno standardizirana incidenca (na svetovno populacijo) v obdobju 1983-1987 med 15-25 na 100.000 žensk, v Sloveniji 12,7 (9). V nordijskih državah je bila med 15-30/
100.000	žensk, preden so pričeli organizirane presejalne programe.
Učinkovitost presejanja za raka na materničnem vratu sicer ni bila nikoli dokazana v randomiziranih kliničnih preizkusih, kljub temu pa je dovolj neeksperimentalnih dokazov, da se incidenca invazijske oblike tega raka zmanjšuje tam, kjer so začeli pregledovati brise materničnega vratu in odkrivati predstopnje tega raka. Presejanje zmanjša incidenco invazijske oblike in je zato primeren javnozdravstveni ukrep. Vendar so nekateri programi zelo uspešni, drugi pa sploh ne.
Lastnosti dobro organiziranega programa so med drugim visoka udeležba, nadzor nad kakovostjo odvzetih brisov in usmerjanje odkritih primerov na primemo zdravljenje (55). Izkušnje iz nordijskih držav kažejo, da so taki programi učinkovitejši in cenejši, če ženske poimensko vabijo, kot pa tisti, ki možnost preiskave ponudijo le vsem hkrati.
Če naj bo presejanje učinkovito, je treba zagotoviti visoko odzivnost. Populacijo, ki jo nameravamo pregledovati, je treba natančno opredeliti in osebe v njej identificirati (iz registra prebivalcev ali kakega drugega seznama); pošljemo jim osebna vabila. Osebna vabila so najpomembnejša za uspeh programa, še zlasti, če jih spremlja prosvetljevanje prek javnih občil, ki sporočajo, zakaj je pomembno, da se povabljeni vabilu odzovejo. Odziv je večji, če so pregledi brezplačni. Na vseh točkah programa je nadalje treba zagotoviti nadzor nad kakovostjo in uspešnost ocenjevati tudi z deležem odkritih rakov, deležem lažno pozitivnih in lažno negativnih rezultatov (55).
Presejanje za raka na materničnem vratu zmanjša incidenco invazijske oblike tega raka: popolno izkoreninjenje te faze bolezni zaenkrat sicer ni možno, vendar negativni izvid brisa zagotavlja najmanj 90-odstotno gotovost, da se ne bo pojavila še več let po njem (56). Najboljše rezultate je mogoče doseči z dobro organiziranim programom, ki zagotavlja visoko odzivnost, nadzor nad kakovostjo brisov in pravilno zdravljenje. Presejali naj bi ženske, stare od 25 do 60 let; preglede brisov naj bi ponavljali na 3-5 let. O širjenju, spremembi starostne meje ali večji pogostosti odvzemanja brisov naj bi razmišljali šele takrat, ko bi zadostili vsem merilom, od visoke odzivnosti do nadzora nad kakovostjo, če bi zagotovili dovolj denarja in če bi ocenili, da učinek opravičuje stroške.
Epidemiološki podatki za Slovenijo kažejo, da uveljaveni sistem odkrivanja raka na materničnem vratu, t.j. pasivno presejanje -torej pregledovanje brisov materničnega vratu žensk, ki same prihajajo na ginekološke preglede - ne prispeva več k zniževanju zbolevanja za rakom na materničnem vratu (57). Njegov učinek je že več let enak, zato bi ga morali bolje organizirati in namesto pasivnega uvesti aktivnega - presejanje z osebnimi vabili.
10.	Ženske, redno si pregledujte dojke. Če ste starejši od 50 let, se udeležujte organiziranih mamografskih presejalnih programov.
Umrljivost za rakom na dojki je zaenkrat mogoče zmanjšati le s sekundarno preventivo, odkrivanjem manjših rakastih sprememb v začetnem stadiju razvoja, ko ima bolnica boljšo prognozo. Zaenkrat je iz randomiziranih kliničnih poskusov v ZDA, na Švedskem in Škotskem, ki vključujejo skupaj več kot 250.000 žensk, dovolj dokazov, da redni mamografski pregledi žensk, starih med 50 in 70 let, manjšajo umrljivost za rakom na dojki med njimi (58). Delež, za katerega se zmanjša umrljivost v preiskovani skupini, je v najboljšem primeru 30 %, ko so zagotovljeni dovolj visoka odzivnost in dovolj visoki standardi za kakovost. Pregled švedskih poskusov kaže, da je relativno tveganje smrti 0,71 (95-odstotni interval zaupanja: 0,57 do 0,89) pri ženskah, ob vstopu starih 50-59 let (59). Rezultat je podoben pri ženskah, starih 60-69 let. Zaenkrat še ni gotovo, ali ima presejanje podoben učinek pri starejših, kjer je odzivnost precej slabša.
Pomembnejše pa je, da so rezultati pri ženskah, mlajših od 50 let, negotovi in da noben od randomiziranih poskusov nima dovolj udeleženk, da bi lahko z zadostno statistično močjo ocenil učinek med njimi posebej. Nobeden od rezultatov ni statistično značilen, točkovne ocene relativnih tveganj pa so bodisi manjše ali večje od 1, kar kaže na zmanjšanje ali celo povečanje umrljivosti (60). Medtem ko v nekaterih evropskih državah že tečejo organizirani nacionalni presejalni programi za raka na materničnem vratu, so organizirani mamografski programi le redkokje v Evropi. V državah ES potekajo pilotne raziskave presejanja (61). Tudi v Sloveniji od 1. 1989 teče pilotna raziskava presejanja za raka na dojki v šestih slovenskih občinah (62). Ob tem, ko lahko organizirane mamografske programe (s kliničnim pregledom dojk) že priporočamo kot rutinski javnozdravstveni ukrep ženskam, starejšim od 50 let, pa ostaja presejanje mlajših od 50 let še vedno v domeni raziskovanja (60). Potrebo po raziskovanju tega pomembnega vprašanja pa podpira ugotovitev, da gre 41 % let življenja, izgubljenih zaradi raka na dojki, odkritega pred 80. letom starosti, pripisati primerom v starosti 35-49 let.
Ne smemo spregledati, da se s tem ukrepom zbolevnost za rakom na dojki ne bo zmanjšala, ampak na začetku celo povečala. Primarni učinek bo zmanjšanje umrljivosti, dodatni pa zmanjšanje deleža rakov, odkritih v napredovanem stadiju, s tem bo preživetje bolnic boljše, invalidnost pa manjša, saj bo več lokalnih operacij kot odstranitev dojke. Kot pri vsakem presejalnem programu pa velja, da je ključnega pomena, da program da želene rezultate, zagotoviti organiziranost akcije, kakovostne aparature in nadzor nad kakovostjo celotnega postopka, od odčitavanja izvidov do zdravljenja (58).
Čeprav samopregledovanje dojk po dosedanjih ugotovitvah ne zmanjšuje umrljivosti za rakom na dojki, ga vseeno priporočajo tam, kjer nimajo organiziranega presejanja z mamografijo, in ženskam, mlajšim od 50 let (60).
Razpravlj anj e
Osnovni namen Evropskega kodeksa je svetovati, kako ravnati, da bi si zmanjšali nevarnost zbolenja in/ali smrti za rakom. Čeprav ni mogoče natančno ugotoviti, za koliko bi se zmanjšala umrljivost za rakom, če bi vsi Evropejci upoštevali ta navodila, pa je delovna skupina ocenila, da najmanj za polovico, morda celo za tri četrtine, zbolevnost pa za okrog 40 %.
V čem se prenovljeni kodeks pravzaprav razlikuje od prvotnega? Vsebinsko na področju primarne preventive ni veliko sprememb, razlika pa je, da so priporočila za zdravo življenje v prvotnem kodeksu temeljila bolj na domnevah, zdaj pa so podprta z izsledki epidemioloških raziskav, ki potrjujejo njihov pomen. Za škodljivost kajenja vemo res že dolgo, njegove posledice so danes tudi natančneje količinsko ocenjene. Vse več je dokazov pomena zdrave prehrane, telesne aktivnosti, vzdrževanja normalne telesne teže in zmernega sončenja. Navodila o varovanju pred karcinogeni na delovnih mestih morajo biti zakonsko urejena.
Na področju sekundarne preventive, odkrivanja raka, sta novosti zadnja dva nasveta. S tem, ko svetujeta ženskam, naj se udeležujejo organiziranih programov presejanja za rake materničnega vratu in dojk, nalagata državam obveznost, da jim to možnost tudi ponudijo.
Skupina strokovnjakov, ki so pripravljali ta navodila, je razpravljala o številnih drugih področjih onkološke epidemiologije in nadzorovanja raka. Odločila je, da zaenkrat še ni prepričjivih dokazov, da bi s kakimi drugimi ukrepi lahko zmanjšali nevarnost zbolenja ali smrti za rakom. Menili so, da za javnozdravstveni ukrep še ni mogoče priporočiti odkrivanje rakov na debelem črevesu in danki, ne s pregledovanjem blata glede prikrite krvavitve ne s sig-moidoskopijo. Kot kaže, sicer največ obeta pregledovanje s 65 cm dolgim fleksibilnim sigmoidoskopom (42). V domeni raziskovanja naj za sedaj ostane tudi presejanje za raka na prostati, bodisi z rektalnim preiskovanjem, določanjem za prostato specifičnega antigena (PSA) ali s transrektalnim ultrazvočnim pregeldovanjem. Prav tako ostaja v raziskovalni fazi preverjanje uspešnosti zgodnjega odkrivanja raka v ustih in raka na dojki pri ženskah, mlajših od 50 let. Iskanje pljučnega raka z rentgenskimi pregledi pri kadilcih po 40. letu starosti ob danes malo uspešnem zdravljenju seveda ne zmanjša umrljivosti med njimi in ne opravičuje takih pregledov pri tistih kadilcih, ki nimajo težav.
Pregledali so tudi rezultate epidemioloških raziskav o številnih drugih nevarnostnih dejavnikih. Menili so, da še ni dovolj dokazov, da bi za vzročno lahko proglasili povezanost med elektromagnetnimi polji nizkih frekvenc in raki pri otrocih (levkemije), nizkimi koncentracijami radona v bivalnem okolju in pljučnim rakom in da nekateri vitaminski in mineralni preparati ščitijo pred rakom.
Ker so avtorji priporočil izhajali predvsem iz znanstveno podprtih dokazov in upoštevali tudi ekonomske možnosti, se njihovi nasveti nekoliko razlikujejo od tistih, ki jih pripravlja Ameriško društvo za raka (American Cancer Society) in so pred kratkim izšla tudi v slovenskem prevodu (63).
Sklep
Pomembno je, da nasveti Evropskega kodeksa pridejo v javnost. Za to naj poleg zdravstvenih vzgojiteljev poskrbijo tudi onkologi, vsi specialisti kliniki in raziskovalci, ki se ukvarjajo z rakom, predvsem pa splošni zdravniki. Če bomo ob tem nasvete upoštevali še sami, bomo storili vse, kar je v naši moči.
Na področju nadzorovanja raka lahko največ pričakujemo od primarne in sekundarne preventive. Ker imajo bolniki z raki, povezanimi s kajenjem, slabo prognozo, se bo z opuščanjem kajenja izboljšalo tudi preživetje. Seveda pa je treba nadaljevati raziskovanje metod zdravljenja: zagotovile bodo boljše preživetje in kakovost življenja bolnikov z rakom. Napredek pri omejevanju raka bo skupen uspeh primame, sekundarne in terciarne preventive. Največ seveda lahko naredi vsakdo sam, s tem da živi čim bolj zdravo.
V Sloveniji od 1. 1990 poteka zdravstvenovzgojni program Slovenija 2000 in rak (64). V okviru tega programa je bil Evropski kodeks povzet v Sedem dobrih nasvetov. Velja oceniti, kakšne so možnosti, da izvirni kodeks začnemo priporočati tudi pri nas.
Zahvala
Pri dopolnjenevanju Evropskega kodeksa so sodelovali: U. Veronesi, M. Tubiana, F. E. Alexander, F. Calais de Silva, L.J. Denis, J.M. Freire, M. Hakamma. A. Hirsch, R. Kroes, C. LaVecchia, P. Maisonneuve, J. M. Martin-MorenoJ. Newton-Bishop,J. J. Pindborg, R. Saracci, C. Scully, B. Standaert,
H.	Storm, S. Blanco, R. Malbois, N. Bleehen, M. Dicato in S. Plesničar.
Finančno sta delo omogočila Evropska komisija s podporo Evropski šoli
za onkologijo in Italijansko združenje za raziskovanje raka (Assoziacione
Italiana per la Ricerca sul Cancro).
Literatura
1.	Estéve J, Kricker J, FerlayJ, Parkin DM eds. Facts and figures of cancer in the European Community. Lyon: IARC, 1993-
2.	Jensen MO, Estéve J, Móller H, Renard H. Cancer in the European Community and its member states. Eur J Cancer 1990; 26: 1167-256.
3.	Incidenca raka v Sloveniji 1992. Ljubljana: Onkološki inštitut-Register raka za Slovenijo, 1995.
4.	Pompe Kim V, Primic Žakelj M, Volk N. Epidemiological features of lung cancer in Slovenia. Radiol Oncol 1994; 28: 290-7.
5.	Pompe Kim V, Primic Žakelj M, Ferligoj A, Škrk J. Zemljevidi incidence raka v Sloveniji 1978-1987. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1992.
6.	Cook PJ, Doll R, Fellingham SA. A mathematical model for the age-distribution of cancer in man. Int J Cancer 1969; 4: 93-112.
7.	Boyle P. The evolution of an epidemic of unknown origin. In: Denis L ed. »Prostate Cancer 2000«. Heidelberg: Springer-Verlag, 1994: 5-11.
8.	Weed DL. Causal and preventive inference. In: Greenwald P, Kramer BS, Weed DL eds. Cancer prevention and control. New York: Marcel Dekker, 1995: 285-302.
9.	Parkin DM, Muir CS, Whelan S, Gao YT, FerlayJ, Powell J eds. Cancer incidence in five continents. Vol. 6. Lyon: IARC, 1992. (IARC Sci Publ 120).
10.	Doll R, Fraumeni JF, Muir CS eds. Trends in cancer incidence and mortality. New York: Cold Spring Harbour Laboratory, 1994. (Cancer Surveys 19/20).
11.	Haenszel W, Kurihara M. Studies of Japanese migrants I. Mortality from cancer and other diseases among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst 1968; 40: 43-68.
12.	Grulich AE, McCredie M, Coates M. Cancer incidence in Asian migrants to New South Wales, Australia. Br J Cancer 1995; 71: 400-408.
13- Caims J, Lyon LJ, Skolnicki M eds. Cancer incidence in defined populations. New York: Cold Springs Harbor Laboratory, 1980. (Banbury Report 4).
14.	Doll R, Peto R. The causes of cancer. Oxford: Oxford University Prss, 1982.
15.	Prorok CP. Screening studies. In: Greenwald P, Kramer BS, Weed DL eds. Cancer prevention and control. New York: Marcel Dekker, 1995: 285-302.
16.	Boyle P, Kaye S, Robertson AG. Changes in testicular cancer in Scotland. Eur J Cancer 1987; 23: 827-830.
17.	Boyle P, Soukop M, Scully C, Robertson AG et al. Improving prognosis of Hodgkin’s disease in Scotland. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24: 229-34.
18.	Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic treatament of early breast cancer by honnonal, cytotoxic or immune therapy. Lancet 1991; 339: 1-15, 71-85.
19.	Cunningham D, Findlay M. The chemotherapy of colon cancer can no longer be ignored. Eur J Cancer 1993; 29: 2077-9.
20.	Pompe Kirn V, Zakotnik B, Volk N, Benulič T, Škrk J. Preživetje bolnikov z rakom v Sloveniji. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1995.
21.	Berrino F, Sant M, Verdecchia A, Capocaccia R, Hakulinen T, Estéve J: Survival of cancer patients in Europe. The EUROCARE study. Lyon: IARC, 1995. (IARC Sci Publ 132).
22.	Commission of the European Community. Europe against cancer action plan, 1987-1989. Official Journal of European Community 1987: 87/C50/01.
23.	Europe against cancer. Luxembourg: Commission of the European Communities, 1989.
24.	Boyle P, Veronesi U, Tubiana M in sod. European code against cancer. Eur J Cancer 1995 - in press.
25.	Boyle P, Maisonneuve P. Lung cancer and tobacco smoking. Lung Cancer 1995 - in press.
26.	Gray N. Tobacco products. In: Greenwald P, Kramer BS, Weed DL eds. Cancer prevention and control. New York: Marcel Dekker, 1995: 353-70.
27.	Giovannucci E, Rimm EB, Strampfer MJ, Colditz GA, Ascherio A, Kearney J, Willet W. A prospective study of cigarette smoking and risk of colorectal adenoma and colorectal cancer in U. S. men. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 183-91.
28.	Giovannucci E, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter D, Rosner BA, Willet WC, Speizer Fe. A prospective study of cigarette smoking and risk of colorectal adenoma and colorectal cancer in U.S. women. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 192-9.
29.	US Departement of Health and Human Services. The health consequences of smoking. Cancer. A Report of the Surgeon General. Washington: Office of Smoking and Health, 1982.
30.	Boyle P. The hazards of passive and active smoking. New Engl J Med 1993; 328: 1708-1709.
31.	Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observation on male British doctors. Brit Med Jour 1994; 309: 901-11.
32.	Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C Jr. Mortality from smoking in developed countries 1950-2000. Oxford: Oxford University Press, 1994.
33.	International Agency for Research on Cancer. Alcohol drinking. Lyon, IARC, 1988. (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans 44)
34.	Pompe-Kim V. Epidemiološke značilnosti raka glave in vratu. In: Lindtner J. Rak glave in vratu. 7. onkološki vikend. Šmarješke toplice, 31. marec in 1. april 1995. Ljubljana: Kancerološka sekcija, 1995.
35.	Doll R, Fraumeni D, LaVecchia C, Woutersen R. Alcoholic beverages and cancer of the digestive tract and larynx. In: Vershuren PM ed. Health issues related to alcohol consumption. Washington: ILSI Press, 1993, 126-66.
36.	Lognecker MP, Berlin JA, Orza MJ, Chalmers TC. A meta-analysis of alcohol consumption in relation to risk of breast cancer. JAMA 1988;260: 652-6.
37.	Poikolainen K. Alcohol and mortality: a review. J Clin Epidemiol 1995; 48: 455-65.
38.	Doll R, Peto R, Halil E, Wheatkey K, Gray R. Mortality in relation to consumption of alcohol: 13 years’ observation on male British doctors. Br Med J 1994; 309: 911-18.
39.	Willet WC in sod. Moderate alcohol consumption and risk of breast cancer. N Engl J Med 1987; 316: 1174-80.
40.	Steinmetz KA, Potter JD. Vegetables, fruit, and cancer. I.Epidemiology. Cancer Causes Control 1991; 2: 325-57.
41.	Steinmetz KA, Potter J. Vegetables, fruit and cancer. 11.Mechanisms. Cancer Causes Control 1991; 2: 427-42.
42.	Boyle P.: Progress in preventing death from colorectal cancer. Br J Cancer 1995 - in press.
43.	Boyle P, Zaridze DG. Risk factors for prostate and testicular cancer. Eur J Cancer 1993; 29: 1048-55.
44.	Garfinkel L, Stellman SD. Mortality by relative weight and exercise. Cancer 1988; 62: 1844-50.
45- Moller H, Mellemgaard A, Lindving K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994; 30: 344-50.
46.	Prentice RL, Sheppard L. Dietary fat and cancer: consistency of the epidemiologic data, and disease prevention that may follow from a practical reduction in fat consumption. Cancer Causes Control 1990; 1: 81-97.
47.	Marshall E. Search for a killer: focus shifts from fat to hormones. Science 1993; 259: 618-21.
48.	International Agency for Research on Cancer. Solar and ultraviolet radiation. Lyon: IARC, 1992. (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans 55)
49.	Pompe-Kim V, Kansky A, Planinšič I. Trends in incidence of skin and lip carcinomas and malignant melanoma of the skin in Slovenia. Acta Dermatovenerol 1992; 2: 41-7.
50.	Armstrong BK. Epidemiologic studies. In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW eds. Cutaneous melanoma. Philadelphia: Lippnicott, 1992: 27-39-
51.	Holman CDJ, Armstrong BK. Cutaneous malignant melanoma and indicators of total accumulated expossure to the sun: an analysis separating histogenetic types. J Natl Cancer Inst 1984; 73: 75-82.
52.	Weinstock MA, Colditz GA, Willett WC et al. Nonfamilial cutaneous melanoma incidence in women associated with sun exposure before twenty years of age. Pediatrics 1989; 84: 199-204.
53.	Primic-Žakelj M. Poklicni rak. In: Us J. 4. onkološki vikend. Šmarješke toplice, 22. in 23. oktober 1993. Ljubljana: Kancerološka sekcija, 1993: 7-14.
54.	Primic Žakelj M. Zdravstvena prosvetljenost polnoletnih Slovencev o raku. Spec. nal. Ljubljana: Onkološki inštitut, 1991.
55.	Coleman D, Day N, Douglas D et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl 4): S1-S38. 56. Miller
AB.	Cervical cancer screening programmes: manegerial guideliness. Geneve: WHO, 1992.
57.	Pompe-Kirn V, Kovačič J, Primic Žakelj M. Epidemiological evaluation of cervical cancer screening in Slovenia up to 1986. Eur J Gynaec Oncol 1992; 13: 75-82.
58.	Wald NJ, Chamberlain J, Hackshaw A et al. Report of the European Society of Mastology (EUSOMA) breast cancer screening evaluation committee. The Breast 1993; 2: 209-16.
59.	Nystrom L, Rutquist LE, Wall S et al. Breast screening with mammography: overview of Swedish randomised trials. Lancet 1993; 341: 973-9.
60.	Eckhardt S, Badellino F, Murphy GP. UICC meeting on breast-cancer screening in pre-menopausal women in developed countries. Int J Cancer 1994; 56: 1-5.
61.	Tubiana M. Organisation of screening. Eur J Cancer 1993; 29A: 587-8.
62.	Pompe-Kim V, Us J, Jelinčič V, Kaučič M, VlaisavljeviČ V, Rudolf Z. Pilotna študija zgodnjega odkrivanja raka dojk v šestih slovenskih občinah v Sloveniji. In: 8. onkološki vikend - in press.
63.	Dollinger M, Rosenbaum EH, Cable G. Življenje z rakom. Ljubljana: Tehniška založba Slovenije, 1995.
64.	Slovenija 2000 in rak. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku in Onkološki inštitut, 1990.
Medikohistorična rubrika
OB 50. OBLETNICI SAMOSTOJNOSTI ODDELKA ZA ORL IN CFK POSVEČENA ZGODOVINA ORL V RITMIČNI PROZI
Friderik Pušnik
Modroslovja in pa vere zdravstvo je osvobodil naš Hipokrat, ki polipe še nosne tumorje, poznal rinolite je, in larings naš organ, ki govori.
Marka Avrelija zdravnik je bil Galenus, ki odkril lamino je kribriformno, in membrano še na njej Schneider, da ne more v glavo priti iz nosu katar.
Celsus je tonzile ščipal s hamulom in z nožem rezal; rubor, tumor, dolor, calor je za vnetje že opisal in ozeno še dodal.
Avicenna je bolezni voha dobro prepoznaval.
Dela Hipokrata in Galena, Celsusa nam Arabci ohranili, intubacijo predlagali, Antilo prvi delal traheotomijo.
Bolnemu ušesu olje dobro dene je spoznala šola v Salernu, in O’Dwyerjev pribor je z intubacijo življenje rešil bolnemu otroku.
Od propada rimskega cesarstva pa do renesanse so ostali ljudem le upi, nade v nadnaravne sile, ki vodile so človeštvo in svetnikov lepo delale število.
Sveti Kuzma in Damijan, iz Sirije Arabca prva mučeniška sta zdravnika.
Sveti Blaž, zaščitnik od bolezni grla rešil bolusne je smrti otroka.
Malo le pomeni človek, cehovstvo in cerkev vse, v svet rodijo se da Vinci, Luther,
Michelangelo, Kopernik,
Rafael, Vesal in Paracelsus še Pare in Tagliacozzi.
Gotika poslavlja se in kar z njo povezano je vse.
Govor iz ust odčitati uči da Vinci, da brez diha ni glasu, jezik mehko še nebo z jezičkom gornjo, spodnjo čeljust pravilno anatomsko ilustrira.
In Vesal hrustance grla prvi nam opiše, epiglottis da ime pokrovu, senčnico lobanje preuči, Ingrassia je njegov učenec - ki opozori na stapes.
Šum v ušesih od ropota je Paracelsus nam že pravi; uhelj, kak še šiva naj Pare nam najbolj kaže in kako se tujka reši sluhovod in prirojeno se zaprt odpreti; za manjkajoče predlaga epiteze.
Tagliacozzi novi nos gradi iz kože z roke
temelj rinoplastike sedaj, in Fallopio opiše Tympanum z membrano, facialisov kanal,
da v notranjem ušesu spodaj cochlea je, zgoraj labirint.
Spomni nas na tubo faringotimpansko na ušesni mišici in kordo naš Bartolomej Evstahij.
Pedro Pouče nauči dva gluhonema govoriti,
Pablo Bonet pa njih abecedo, simbolizma abbe del’Eppe metodo.
Duverney bolezni razdeli na: uhlja, sluhovoda, srednjega ušesa, živca slušnega in labirinta; da v ropotu neki bolje slišijo, odkrije Willis, skozi kost, da tone prevaja se, pa razloži Schellhammer.
Skozi nos zrak prvi puha v uho Valsalva osi polža da ime modiolus, ankiloza stapesa otoskleroze vzrok je, ščitnice odkrije istmus Morgagni.
Boerhaave grla kliniko opiše od katarja in edemov do abcesov, raka in parez. Infekcijo fokalno formulira Jean Petit, trepenirati začenja mastoid.
Živčna vlakna, žica, cimbale podobo
v polžu najde naš Cotugno, v labirintu zraven tekočino in liquor cerebrospinalis pade mu v glavo.
Scarpa memranozni labirint odkrije, slušni živec - končni del -opiše Corti,
Reissner še doda membrano svojo.
In osnove znanosti o sluhu, teorija je moderna dana.
Helmholtz z vrta ogledalo bobnič, slušnih ga koščic zanima, delovanje ni več tajno,
Tröltsch z reflektorjem otologijo v znanost vpelje.
Oče nosnih klešč je Kilian.
Gruber prvi je lijak ušesni uporabil, z žogo Politzer zrak puha skozi nos v uho.
Klinike je otološke na svetu prvi bil ravnatelj.
Türk in Čermak za pregled uvedla grla ogledalce sta laringoloskopsko,
Čermak tudi še umetno luč in zrcalce majhno za pogled od zadaj v nos.
Požiralec meča prav s Kitajske Kussmaula navdihne za ezofagoskopijo,
Kirstein pa odkrije traheobronhoskopijo, ravnotežje tajno Barany in nje bolezni Meniere.
Da uho kot mikrofon je,
Weber sta in Brey pokazala na mački,
Graham Bell izumi telefon, poprej
slušni aparat požene Lecklanchejev element.
Dolgo se razvijala je
otorinolaringologija,
velikih ljudi gorečih želja
in zdravnikov znamenitih,
da rešili človeštvo
zlih bolezni njenih
smrt nosečih često in nadlog hudih.
DA OSTANE ŽIVO CVETJE
Friderik Pušnik
Razvijala se dolga leta je otorinolaringologija zdravnikov znamenitih delo, ljudi velikih, od želja gorečih, da rešili bi nas nadlog bolezni zlih, neredko smrtnih.
Je Politzer na svetu otološke
bil prvi klinike ravnatelj
in prvo za bolezni grla
ustvaril Leopold je Schrotter von Kristelli.
Nato pa klinike, oddelke nove povsod so ustanavljali.
Pri nas nastal očesno je ušesni, siamski dvojček na oddelku za notranje bolezni starem in tega vodil naš primarij je Drnovšek.
Pisali leto smo devetnajsto in štirideset tretje, ko je načrte vzel voditeljev zdravnikov naših tujec, okupator in je oddelek dalje samostojni ušesni vodil Nemec Thalmann.
Starejši Cundrič je France bil prvi šef slovenski,
napravil prvo je že laringektomijo, srednjega ležala radikalna mu ušesa je in tudi etmoidov.
Naslednik je njegov bil Drago Kanič uvedel je elektronistagmografijo in objektivno avdiometrijo; z njo prag je sluha pri dojenčkih že določal in prvi z mikroskopom je ušesa operiral.
Sta Berčič, Pepelnjakova nam službo onkološko uredila, poškodbe hude plastik Žic rešuje.
Preglede ambulantne Pušnik in Furlan opravila v največjem sta številu.
Novosti medicinske tehnike za endoskopsko sinus kirurgijo uvedel Munda je, opravil homo tudi prvo osikuloplastiko.
Nam Cundrič mlajši in Čižmarevič zdaj v grlu raka operirata za slušno prizadete skrb prevzela je vso Majda Špindler; Čučkova govorne motnje uspešno zdravi, najmlajšim skrb posvečala je Dev(ova) sedaj pa Žiger to ima.
Uvedel Berčič z mikroskopom je v grlu operacije in računalnik Didanoviča dobrodošlo je nam pomagalo, zdaj Grošeta, Becner in Rebol v ljubljanski kliniki se urijo, vrhunsko znanje vpijajo.
Černič Mirko, Jože naš Požun in Drago je Kolar pomembni so trije kolegi naši,
oddelek nov ustanovila prva dva sta v Piranu in Prekmurju odšel je tretji dalje nam v Evropo.
Pomoč kolegov drugih strok oddelek prav visoko ceni tu neimenovanih, njih dejavnost pozabljena ni in ne bo nikoli.
So Cveta in Marija glavni sestri in še sestri Justika in Mira vrstile se na oddelku, ambulanti; operacijski Anica, Martina, vrsta drugih napetost sproščajo nam dolgih operacij.
Pisarna prva vrata so oddelka,
Darinka, Erika sedeli tu sta, zdaj je Ida.
Zadeve nam posebne Anica rešuje,
Simona, Rozika, Irena, Slavica so v ambulanti nadvse pridne še sestre Magda, Anica in Nada.
Namesto šopka zvončnic, sončnic in planik so v živo cvetje - ikebano oseb imena vdeta, njih delo, da bil bi trajnejši na njih spomin.
Že tretje tisočletje k nam hiti ko mladi, vsi sposobni in podjetni z izkušenimi Abrahama skupaj slavijo zdaj z oddelka vodjem Mundo.
V ritmično prozo spremenil prim. dr. Janko Držečnik
Strokovna srečanja
POROČILO O 17. KONGRESU ES NI CVD
Ljubljana, 28.-31. maja 1995
Gojmir Južnič
Konec maja 1995 je bil v Ljubljani 17. kongres evropskega društva za neinvazivno kardiovaskularno dinamiko. Organiziral ga je prof. dr. Pavel Poredoš z Interne klinike Trnovo v sodelovanju z Inštitutom za fiziologijo Medicinske fakultete v Ljubljani.
Konges tega društva je bil zdaj v Ljubljani že tretjič (osmi 1. 1971, enajsti 1. 1978, sedemnajsti 1. 1995). Potekal je v prostorih nove medicinske fakultete v Ljubljani, otvoritev pa je bila v Cankarjevem domu v Ljubljani. Udeležencev je bilo 100, večina iz tujine. Po tradiciji tega društva je bil to zopet »komorni kongres«, kar pomeni, da število udeležencev ni bilo veliko, zato pa je bila intenziteta dogajanj velika. Udeleženci so bili iz ZDA, Anglije, Švedske, Nizozemske, Belgije, Italije, Švice, Avstrije, Madžarske, Slovenije, Hrvatske, Češke, Litve, Estonije, Rusije, Romunije, Moldavije, Ukrajine, Nemčije, Poljske, Grčije, Makedonije in Južnoafriške republike.
Bilo je 19 plenarnih predavanj, eno ključno predavanje, štirje simpoziji, 18 demonstracijskih referatov (lepakov, posterjev), spominsko Burgerjevo predavanje ter predavanje nagrajenega mladega raziskovalca. Podeljena je bila Burgerjeva medalja, medalja mlademu znanstveniku ter medalja predsedniku društva za 15-letno vodenje društva. Burgerjevo nagrado je prejel dr. Zdenek Trefny iz Prage, medaljo mladega znanstvenika pa P. M. J. M. de Vries iz Amsterdama; jubilejno medaljo je prejel dosedanji predsednik prof. dr. A. A. Knoop iz Amsterdama.
Po tradiciji je bilo značilno, da je bilo prispevkov skoro toliko kakor udeležencev, to je 93. Prispevke je napisalo 286 avtorjev. Ustnih referatov je bilo 80.
O visokem nivoju referatov, predvsem ključnega predavanja V. Starca in 19 plenarnih, so se lahko prepričali udeleženci in tudi drugi, ker so predsedujoči predstavili povabljene predavatelje in so izvlečki biografij (18) in bibliografij natisnjeni v Novicah društva (Cardiovascular Newsletter 6 ES NI CVD, May 1995).
Predavanja so potekala v dveh predavalnicah, lepaki so bili v posebnem prostoru, posebej je bila tudi razstava farmacevtskih izdelkov, aparatov in računalniških pripomočkov. Društvo je imelo poseben razstavni prostor, kjer so bili med drugim pokazani Zborniki prejšnjih kongresov društva, tudi prvi (iz leta 1960). Simpoziji so bili štirje: 1. Vesoljska kardiologija, 2. Zdravljenje hiperholesterolemije z leskolom, 3. Zdravljenje hipertenzije, 4. Uporaba prostaglandinov pri zdravljenju kardiovaskularnih bolezni. Pri vseh so sodelovali vrhunski strokovnjaki imenovanih področij in so imeli raziskovalci in praktiki neposredni dostop do vira informacij. Naj navedemo samo nekaj imen: Ad Syl. Baevsky R.M., KennerT., Tank J.; Ad Sy2. Keber D., Poredoš P., Vlčkova E.; Ad Sy3. Accetto R., Kaplan-Pavlovčič Š., Brunner H. R., Dobavišek J.; Ad Sy4. Fagrell B., Dormandy J. A., Poredoš P. Demonstracijskih referatov (posterjev) je bilo 18 in so bili razstavljeni v primernem dosegu od centralnega kongresnega dogajanja na ugodnem in mirnem prostoru, ki je dovoljeval nemotene razgovore v ožjem krogu za udeležence, ki so bili na določenem problemu posebej zainteresirani. Posterji so bili razstavljeni ves četrti dan, žal vseh avtorjev ni bilo med udeleženci, kar velja predvsem za tiste iz Rusije, Moldavije, Ukrajine, Voroneža. Posebne pozornosti so bila deležna kardiološka raziskovanja pri dolgotrajnih vesoljskih poletih, kar velja ne le za posterje, ampak tudi za simpozij na to temo (v nedeljo).
Ustni referati so se razvrstili v desetih sekcijah, od katerih so bile nekatere vzporedno v dveh predavalnicah. Težišče metod je bilo na neinvazivnih tehnikah, tematika pa je vsebovala dinamiko krvnega obtoka, srca in žilja, na nivoju makrocirkulacije (angiolo-gije) in mikrocirkulacije. Tehnike so bile naslednje: ehokardiogra-fija, elektrokardiografija (tudi HR ECG = visoko ločljiva elektrokar-diografija), radionuklidna (nuklearna medicinska tehnika), impe-dančna kardiografija, kardiokimografija (nova tehnika z uporabo infrardečega spektra), reografija (dinamika tekočin). Posebej omenjamo balistokardiografijo, ki se postopoma začenja vračati med metode študija kardiovaskularne dinamike. V okviru mikrocirkulacije omenjamo: kapilaroskopija (krvne in limfne kapilare) z obogatitvijo računalniške tehnike, laser-Doppler-tokomer, trans-kutana oksimetrija, 31P MR spektroskopija.
Če poskusimo zdaj nekoliko globlje zajeti dogajanja na tem srečanju, bo olajšano, če pogledamo, kakšni strokovnjaki so bili med udeleženci ali katere stroke so bile zastopane: medicina (preventivna, kurativna): kardiologija, nefrologija, druge veje interne medicine, fizika, matematika, računalništvo, inženirstvo (elektro-, hidravlika in hidrotehnika), biologija + fiziologija, farmakologija idr. Ta pestra množica je videti neurejena in je le odraz pomena, ki ga ima neinvazivni vidik biomedicinskih raziskav. Povedati je treba, da je bila že v začetku določena zadrega, kakšen profil naj ima ta kongres: bolj praktični ali bolj teoretski. Gotovo moramo tudi v tem primeru reči »dobra teorija je najbolj praktična«. Vedno bolj se uveljavlja pri reševanju biomedicinskih problemov »modeliranje«. Zato tudi ni slučajno, da sta bila v ključnem predavanju prikazana dva primera modeliranja (vloga študija kardialne dinamike in modeliranje visoko ločljivega EKG kot pripomoček za študij vplivov avtonomnega živčevja na srce). Matematični prijem z modeliranjem naj bi prikazal integracijo opazovanj za rešitev danega problema. Podobno je s študijem variabilnosti utripanja srca, ki je zelo raziskovan problem, katerega rešitev terja medicinska praksa; podobno je s povišanim krvnim tlakom in remodeliranjem, ki sledi posledicam ishemične bolezni srca. S tem se prepleta problem ateroskleroze z vsemi posledicami na makro- in mikrocirkulaciji.
V povzetku vsebine tega kongresa lahko rečemo, da sta bila dva pomembna dela razgovorov: 1. kardialna dinamika in remode-liranje, 2. dogajanja v žilju (arterije in vene) in mikrožilju, kjer se prepletata morfološki in funkcionalni vidik.
Zanimivo je opazovanje, da število obravnavanih problemov močno prekaša število udeležencev, ki jih zanima isti problem. S tem se tudi sklada prvotna teza teh kongresov, naj se vse dogaja v eni dvorani, vsi sledijo vsemu, kajti integralni vidik je tisti, ki
stopa danes vedno bolj v ospredje. Morda sta prav vesoljska fiziologija in vesoljska kardiologija tisti, ki nas silita, da gledamo organizem kot celoto. V primeru tega kongresa je bil zato poudarjen t. i. socialni del (družabni del) kongresa: posebno slovesna otvoritev v Cankarjevem domu v nedeljo, 28. maja 1995, in izlet v Postojnsko jamo v torek popoldne, 30. 5. 1995.
Lahko rečemo, da je za našo medicino in tudi za medicino drugih dežel, ki so bile udeležene, posebno pomemben vidik intenzivnih razgovorov, da je vsakdo našel odmev za svoj problem. K temu je gotovo prispevalo dejstvo, da so bili povabljeni mnogi vrhunski strokovnjaki s posameznih obravnavanih področij.
Pozabiti ne smemo še enega vidika tega kongresa: mesto Slovenije z medicinskimi centri Ljubljana, Celje, Maribor in 23 dežel, ki so bile udeležene. Kakšna je naša povezava z evropskimi in neevropskimi deželami, tako glede opremljenosti, kakor prikazanega napredka v strokah biomedicine in tehnike. To so zajeli tudi govorniki na otvoritvi: minister Rado Bohinc, podpredsednik društva ESNICVD Cesare Rusconi, predsednik kongresa Pavel Poredoš, prof. Matija Horvat kot namestnik dekana. Podobno vlogo je imel večer v vili Podrožnik, kjer je bilo 25 povabljenih članov kongresa in ki je nakazal rešitve problemov medicinske teorije in prakse v prihodnjih letih. Verjamemo, da bodo sredstva, ki jih je vložila skupnost v izvedbo tega kongresa, prinesla dobrobit v medicinski praksi v prihodnjih letih.
Naj navedemo še zadnji dogodek v sredo, 31. maja 1995: občni zbor Evropskega društva za neinvazivno kardiovaskularno dinamiko. Izvoljen je bil nov izvršilni odbor: predsednik Cesare Rusconi (Brescia, Italija), podpredsednik Vito Starc (Ljubljana), tajnica / blagajničarka Sušara Južnič (Ljubljana), odbornika Nico-laas Westerhof (Amsterdam), Pascal Verdonck (Gent, Belgija). Sprejetih je bilo tudi več novih članov. Posebno potezo je napravil prof. David H. Spodick (Worcester, ZDA.) glavni urednik revije Am. J. Noninvasive Cardiology (S. Karger, Švica), glede možnosti revije društva. Do sedaj izdaja društvo le občasne Novice, ki so dostopne članom društva brezplačno, nečlanom pa za simbolični prispevek.
Glede na velik pomen kardiovaskularnih bolezni in preventive naj omenimo sorodna društva:
European Society for Noninvasive Cardiovascular Dynamics (S. Južnič, Amsterdam)
International Society of Non-invasive Cardiology (A. E. Aubert, Leuven)
International Conference for Non-invasive Cardiology (Kenes, Izrael)
Cardiovascular System Dynamics Society (J. Yasha Kresh, Philadelphia)
Viri:
XVII European Congress on Noninvasive Cardiovascular Dynamics Ljubljana, Slovenia, May 28-31, 1995 (Final Programe).
XVII European Congress on Noninvasive Cardiovascular Dynamics Ljubljana, Slovenia, May 28-31, 1995 Abstract Book, Ed. by P. Poredoš and Z. Fras, print. Krka Ljubljana, 1995.
Cardiovascular Newsletter (European Society for Noninvasive Cardiovascular Dynamics), Number 6, May 1995 (Compiled by Sušara Južnič, Ljubljana, Inst. Physiology Fac. Med. Ljubljana).
POROČILO S 1. DNEVA CELJSKEGA ZOBOZDRAVSTVA - CEDENSA DNE 19.5.1995
Franc Štolfa
V organizaciji združenja zobozdravstvenih delavcev Celje - DZDC je 19. 5. potekalo srečanje zobozdravstvenih delavcev, ki ga je odprl župan Celja dipl. ing. gospod Jože Zimšek. Srečanje je
potekalo v veliki dvorani kina Union ob udeležbi 130 zobozdravstvenih delavcev iz cele Slovenije. Zgledno ga je vodil predsednik DZDC dr. stom. Igor Kos. Uvodoma je omenil, da želimo Celjani s tem prispevati delež k letu jubilejev slovenskega zobozdravstva: 50. obletnici DZDS, izhajanja Zobozdravstvenega vestnika, ustanovitvi Stomatološke klinike in Srednje zobotehni-ške šole. Po prikazu razvoja zobozdravstva na Celjskem in odmevni predstavitvi referata prof. dr. Nenada Funduka Totalna proteza s parodontalno podporo ali brez nje so se vrstila zanimiva predavanja prim. dr. Marte Škapin Poškodbe zob v razvojnem obdobju, prim. dr. Franca Fidlerja Rentgenska diagnostika paro-dontalne bolezni, dr. Jožice Zavolovšek Indeks potrebe po orto-dontski obravnavi ter doc. dr. Danijela Žerdonerja Kirurška terapija disgnatij. Predavanja so spremljali izjemno dobri diapozitivi!
Predstavljene so bile stroke stomatologije, od zgodovine stomatologije, protetike, zobnih in ustnih bolezni ter paradontopatij, ortodontije, pedontologije do čeljustne kirurgije. Strokovni del srečanja se je končal z ogledom Slovenske zobozdravstvene zbirke v Muzeju novejše zgodovine.
V avli kina Union je 11 domačih proizvajalcev razstavilo instrumente in pripomočke, ki jih stroka uporablja v vsakodnevnem delu.
Po prijetnem »klepetu* v gostišču Turška mačka smo se dokaj pozno razšli z željo, da srečanje ne bo zadnje, da postane vsakoletno.
Na svidenje v letu 1996!
Delo SZD
STROKOVNE TEME NA LETNIH SKUPŠČINSKIH STROKOVNIH SREČANJIH SZD OD LETA 1968 DALJE
Bogdan Leskovic
Od II. kongresa SZD 1. 1968 dalje se je redno zvrstila ena ali več strokovnih tem na rednih letnih občnih zborih, sedaj letnih skupščinskih srečanjih oz. kongresih na štiri leta. Teme so zanimive, ker so odraz potreb, obenem pa tudi sposobnosti in pripravljenosti društva, da nanje reagira. Navedbe tem bodo lahko v pomoč načrtovalcem strokovnih tem za prihodnje in v informacijo, o čem se je doslej govorilo in sklepalo. Možno bo oceniti, kaj se je od sklepov strokovnih tem tudi uresničilo. Prav je, da se ob ponovitvi teme organizator uzre na dosedanje delo, iz njega izhaja ter ga v literaturi tudi navede. Strokovne teme izbira strokovna sekcija, potrdi pa jo upravni odbor SZD.
V pričujočem prispevku navajam teme z letnico in krajem srečanja:
1948, Ljubljana, I. kongres
-	Nalezljive bolezni pri nas
-	Umrljivost otrok pri nas
-	Organizacija zdravstvene službe
1968,	Ljubljana, II. kongres -Zdravstvo, zdravniški stan in reforme -Nekateri problemi transfuzijske službe v Sloveniji -Splav kot družbeni in medicinski problem -Sodobni pogledi na načrtovanje družine
1969,	Maribor
-	Današnje stanje in tedence psihiatrične službe v Sloveniji (s posebnim ozirom na alkoholizem in samomor)
1970,	Celje
-	Mesto in vloga zdravnika splošne prakse pri nudenju zdravstvenega varstva vSloveniji (s posebnim ozirom na strokovno izpopol-
njevanje, položaj zdravnika in njegov odnos do specialista in hospitalne službe)
1971,	Koper
-	Morje in zdravje
1972,	Ljubljana, III. kongres
-	Zdravstveno stanje prebivalstva in organizacija zdravstvenega varstva v Sloveniji
-	Življenjske in delovne razmere zdravnikov na Slovenskem
-	Kajenje in zdravje
-	Računalniki v medicini in zdravstvu
-	Medicinski in družbeni vidiki hemofilije
-	Zgodovinski oris zdravstva na Slovenskem
1973,	Otočec
-	Epidemiologija in karantenske bolezni
1974,	Radenci
-	Ishemične bolezni srca
-	I. slovenski simpozij o zdravstveni vzgoji
1975,	Bled - Pokljuka
-	Alkoholizem na Slovenskem
-	Partizansko zdravstvo, saniteta JLA in SLO
1976,	Ljubljana, IV. kongres
-	Zdravnik - družba
-	Slovenska medicinska gerontologija in zdravstvena oskrba starejših prebivalcev
-	Duševne motnje pri lobanjsko-možganskih poškodbah
-	Možnosti zgodnje diagnoze raka v SRS
-	Ilegalno zdravstvo med NOB v Ljubljani - mestu heroju
1977,	Nova Gorica
-	Ocenjevanje delovne zmogljivosti
-	Partizanska saniteta na Primorskem
1978,	Slovenj Gradec - Mežica
-	Stopenjska delitev dela v kardiologiji
-	Partizanska saniteta na Štajerskem
-	Ekološki vplivi na zdravje v Mežiški dolini
1979,	Ptuj - Bori
-	Smiselna delitev dela v diagnostiki sladkorne bolezni
1980,	Čateške Toplice, V. kongres
-	Dinamika odnosov med bolnikom in zdravnikom
-	Travmatologija v miru in izrednih razmerah
1981,	Maribor
-	Degenerativne bolezni lokomotornega sistema
-	Slovenska medicinska fakulteta in njene učne baze
1982,	Koper - Ankaran
-	Psihosomatična medicina - še ena specialnost ali poskus integracije
1983,	Celje
-	Delo in vpliv zdravniških društev v svojem okolju
-	Etični problemi v sodobni medicini
1984,	Ljubljana, VI. kongres
-	Družbeni pomen in položaj zdravstva
-	Izobraževanje zdravnikov - zlasti za delo v osnovnem zdravstvu
1985,	Bled
-	Splošna načela farmakoterapije
-	Iatrogene okvare pri farmakoterapiji
1986,	Radenci
-	Zdravstveno varstvo v neugodnih gospodarskih razmerah
1987,	Nova Gorica
-	Zdravnik, kajenje in zdravje
-	Storitveni sistem in administracija v zdravstvu
-	Osebno delo v zdravstvu
1988,	Ljubljana, VII. kongres
-	Preventiva v medicini
1989,	Otočec
-	»Alternativna medicina« ni medicina
1990,	Velenje
-	Zdravnik in epidemiologija
1991,	Izola
-	Terminalni bolnik
1992,	Maribor, VIII. kongres
-	Odvisnosti od psihotropnih substanc in zdravje
1993,	Ljubljana
-	Alergologija danes
1994,	Laško
-	Zdravstvena vzgoja otrok in mladine
1995,	Bled
-	Spolno prenosljive bolezni
Za IX. kongres SZD, ki bo v Ljubljani leta 1996, pa je izbrana tema Možganska smrt - s posebnim ozirom na transplantacijo organov. Podrobnejši podatki so na voljo v ustreznih letnikih Zdravniškega vestnika. Strokovne teme so bile objavljene v skupščinskih številkah ZV, če so jih organizatorji pripravili pravočasno. Sicer pa so bili referati v glavnem objavljeni v posamičnih številkah ZV.
POROČILO O DRUGEM SESTANKU NEONATALNE PODSEKCIJE PEDIATRIČNE SEKCIJE SZD
Maribor, 20. maj 1995
Borut Bratanič
Drugi sestanek Neonatalne podsekcije, ki je označil tudi prvo obletnico ustanovitve, je bil 20. maja 1995 ob 10. uri v predavalnici v XV. nadstropju kirurške stolpnice SB Maribor.
Neonatalna podsekcija Pediatrične sekcije SZD je bila ustanovljena 19. maja 1994 na Pediatrični kliniki v Ljubljani. Na prvem sestanku je bila na programu predstavitev zdravstvene oskrbe novorojencev v vsej republiki. Nato je sledil volilni občni zbor, kjer so bili izvoljeni: za predsednika Borut Bratanič, za podpredsednika Janez Babnik, za tajnico Marjeta Sever, za ostale člane upravnega odbora pa Meta Derganc, Silva Burja, Silvana Žnidaršič in Ivica Kopač. Tema tokratnega drugega, mariborskega sestanka je bila: »Zdravstvena oskrba novorojencev v Sloveniji v letu 1994«. Zbrali so se pediatri neonatologi iz vseh 14 slovenskih porodnišnic, prisotna sta bila tudi predstojnika mariborske ginekologije in porodništva ter pediatrije. Vsi neonatologi so poprej prejeli vprašalnik o delu z novorojenci v letu 1994, po katerem so bila na sestanku podana skupna poročila za vse neonatalne in oba referenčna oddelka.
O podatkih iz Celja, Ptuja, Murske Sobote, Trbovelj in Brežic je poročala Ana Ilijaš-Trofenik. V teh porodnišnicah se je v letu 1994 skupno rodilo 4755 otrok, največ v Celju -1946. V tej porodnišnici je bila perinatalna umrljivost v istem leni 9,2 %o , zgodnja neonatalna pa 4,6 %o . Redno opravljajo ultrazvočne presejalne preglede kolkov, ledvic in možganov. 20 % otrok, rojenih v Celju, potrebuje intenzivno nego.
O podatkih iz Nove Gorice, Novega mesta, Slovenj Gradca in Jesenic je spregovorila Breda Wedam-Mozetič. V tej skupini porodnišnic se je v letu 1994 rodilo 3887 otrok. Izstopata zelo pozitiven podatek, da v zadnjih dveh letih v šempetrski porodnišnici ni umrl niti en novorojenec, in manj pozitiven podatek, da se je v prvih mesecih leta 1995 v Novi Gorici opazno zmanjšalo število porodov.
Silvana Žnidaršič je povzela podatke o delu z novorojenci v porodnišnicah v Postojni in Kopru, kjer se je skupno rodilo 1400
otrok. Nobena od obeh porodnišnic nima priznane intenzivne nege za novorojence. Ivica Kopač je osvetlila podatke o delu s 1388 novorojenimi otroci v Kranju. Kot v ostalih porodnišnicah tudi v Kranju redno opravljajo presejalne preglede kolkov z ultrazvokom. Skrajšali so ležalno dobo iz sedem na manj kot šest dni. Silva Burja (Maribor) je poročala o delu v drugem perinatalnem centru v Sloveniji, kjer se je lani rodilo 2274 otrok. 84 % novorojencev se je rodilo brez zapletov, v 5 % so bili potrebni reanimacij-ski ukrepi. 3 % je bilo nedonošenčkov, 6 % zahirančkov, 2-3 % novorojencev je potrebovalo po rojstvu intenzivno terapijo. Perinatalna umrljivost je upadla na 7,5 %o, zgodnja neonatalna pa na 4 %o. Mortinataliteta je v istem letu znašala 3,5 %o. V novejših rezultatih se že kažejo pozitivni trendi zaradi vlaganja v delo, kadre, sodobno opremo in nove prostore, vendar za Maribor ostaja problem nepriznana intenzivna nega za novorojence.
Po odmoru je prvi nastopil Janez Babnik, ki je predaval o podatkih iz največje slovenske porodnišnice in perinatalnega centra v Ljubljani. V Ljubljani se je lani rodilo 5957 otrok. Zaradi transporta in utero se v tej porodnišnici rodi 75 % vseh slovenskih nedonošenčkov s porodno težo med 500 in 999 g in 30 % donošenih novorojencev. V drugem delu predavanja so bili primerjalno predstavljeni podatki o novorojencih iz vseh slovenskih porodnišnic, kjer se je lani rodilo 19.646 otrok (leta 1993 je bilo rojenih 20.166 otrok). V uvodu je poročal o zelo laskavi oceni, ki jo je na mednarodnem področju prejela Slovenija, ki ima v Evropi skupaj s Češko najnižjo perinatalno umrljivost glede na vložena finančna sredstva. Lani je umrlo 79 novorojencev (4 %o), perinatalna umrljivost je bila še relativno nizka - 8 %o (v letu 1993 je bila perinatalna umrljivost 7,9 %o). V letu 1994 se je pred dopolnjenim 37. tednom nosečnosti rodilo 5,5 % nedonošenčkov.
Borut Bratanič je poročal o delu z novorojenci na Neonatalnem oddelku Pediatrične klinike v Ljubljani, kamor iz porodnišnic, bolniških oddelkov in od doma (Ljubljana z okolico) sprejemajo bolne novorojence in v zadnjih letih nekaj manj nedonošenčkov. Ob povečanju števila sprejemov se je ležalna doba skrajšala (leta 1993: 334 sprejetih, ležalna doba 14,4 dneva, leta 1994: 345 sprejemov in povprečno 13,5 dneva ležalne dobe), kar govori o povečani intenzivnosti dela.
Štefan Grosek je predstavil podatke o delu na Enoti za neonatalno intenzivno terapijo v Kliničnem centru v Ljubljani, ki je referenčni center z organiziranim lastnim prevozom hudo bolnih novorojencev. V lanskem letu so tako opravili 157 prevozov v prenosnem inkubatorju, z respiratorjem in monitoringom. Od teh je bilo 121 novorojencev. Uvedli so dve novi metodi zdravljenja dihalne stiske novorojencev: ECMO (izventelesna membranska oksigena-cija) in terapijo s surfaktantom. Predavatelj je posebno poudaril izboljšanje primarne reanimacije novorojencev v porodnišnicah, kar pomembno prispeva k boljšim izidom intenzivnega zdravljenja. Predavanja so bila zaključena ob 13,55.
Sledila je skupna razprava, ki je bila zelo živahna in delno prisotna že med samimi predavanji.
Na koncu so se izoblikovala naslednja mnenja, predlogi in sklepi:
1.	Nujno bo opredeliti kriterije za določevanje stopenj neonatalne oskrbe otrok: za intenzivno terapijo, intenzivno nego in posebno nego novorojencev. V delovno skupino so bili predlagani predstavnice in predstavniki vseh slovenskih porodnišnic in obeh referenčnih oddelkov. Ta skupina naj bi do naslednjega sestanka Neonatalne podsekcije že pripravila izhodišča za razpravo o omenjenih kriterijih.
2.	Ob gornjih kriterijih bo treba za vsakega določiti tudi obvezno, osnovno, minimalno opremljenost z aparaturo.
3.	Ponovno bo treba prilagoditi informacijski sistem o novorojencih, da bo čim bolje definiran in usklajen z novo mednarodno klasifikacijo bolezni, ki bo v kratkem izšla tudi v slovenščini.
4.	Naloga Neonatalne podsekcije je tudi javno objaviti rezultate dela z novorojenci ter s koliko kadra in opreme so bili doseženi.
5.	Od strokovnih tem bi bilo zanimivo na naslednih sestankih obravnavati neonatalne okužbe in zgodnjo nevrofizioterapijo.
Po zaključenem sestanku so nas mariborski gostitelji povabili na
skupno kosilo, po katerem si je manjša skupina ogledala lepo urejen in opremljen neonatalni oddelek v mariborski porodnišnici. Tudi med samim ogledom so potekale živahne razprave, tako da smo zaključili srečanje Neonatalne podsekcije šele v popoldanskih urah.
Naslednji sestanek neonatologov in ostalih strokovnjakov, ki delajo na področju zdravstvene oskrbe novorojencev in mater, je predviden v oktobru 1995 v Laškem.
DELO INTERNISTIČNE SEKCIJE SZD V SEZONI 1994/1995
Bogdan Leskovic
Internistična sekcija Slovenskega zdravniškega društva je za to sezono spet pripravila strokovni sestanek za zdravnike interniste in zdravnike splošne medicine v dneh 21. in 22. aprila 1995. Sestanek je potekal v Ljubljani, v prostorih predstavništva tovarne zdravil Krka, ki je bila tudi gostitelj.
Predsednik sekcije prim. dr. Primož Viđali je po uvodnih besedah dejal, da pomen totemističnih strokovnih sestankov v svetu narašča in da bi moralo biti tako tudi pri nas. Gre za povezavo med teoretično in praktično interno medicino, pa tudi za povezavo superspecialističnih internističnih strok v zaokroženo celoto. V svetu obstaja močno mednarodno združenje zdravnikov interne medicine, v katero je bila sprejeta tudi slovenska sekcija na 22. kongresu septembra 1994 v Budimpešti. V znak priznanja so ji ponudili možnost kandidature za izvedbo kongresa tega združenja v 1. 2002. Odbor sekcije (Primož Vidali kot predsednik in člani Boris Cibic, Franc Fazarinc, Saša Markovič, Karel Pečovnik, Ivo Rajšp, Franc Šolar, Bojan Varl) bo s Katedro za interno medicino Medicinske fakultete proučil možnost za izvedbo kongresa pri nas. Zastavilo se je tudi vprašanje, kdaj bomo priredili prvi slovenski kongres interne medicine.
Na strokovnem delu tega sestanka je bila to pot kardiologija iz nekaterih praktičnih in aktualnih vidikov. Temo so pripravili sodelavci kardiološke klinike pod vodstvom prof. dr. Petra Rakovca, sodelovali pa so še internisti Bolnišnice dr. Petra Držaja, infekcijske klinike in internega oddelka jeseniške bolnišnice. Sestanek in razpravljanje po vsakem referatu je vodil prof. dr. Peter Rakovec.
Referat Mirana Kende in Matjaža Šinkovca je obravnaval nenadno srčno smrt. Mirta Koželj s sodelavko Tatjano Lejko-Zupanc je govorila o diagnostiki infekcijskega endokarditisa; Tatjana Lejko-Zupanc s sodelavko Mirto Koželj pa je referirala o klinični sliki, zdravljenju in preprečevanju infekcijskega endokarditisa. Igor Kranjec je govoril o novostih v invazivni koronarni diagnostiki, predvsem preiskovanju koronarnih stenoz, kar pa pri nas tehnično še ni izvedljivo. Peter Rakovec je prikazal nefarmakološko zdravljenje aritmij. O pomenu srčno-mišičnih mostov čez epikardialne koronarne arterije je govoril Rado Starc, Darko Zorman pa o transplantaciji srca ob prikazu praktičnega primera. Hipertenzivno srčno bolezen je obravnaval Jurij Dobovišek, o terapevtskem pristopu k temu pa Aleš Žemva. Jernej Markež je z obilno lastno dokumentacijo prikazal pomen Dopplerjeve ehokardiologije pri zastojni srčni insuficienci. Zadnji referat Duše Oblak pa je opozoril na nekatere zaščitne učinke kalcijevih antagonistov na cirkulacijo. V odmoru je bilo kosilo, med katerim je bilo možno nadaljevati razpravljanje, pa tudi za kramljanje med kolegicami in kolegi je bilo dovolj časa. Bogata in lepa prva pregledna razstava likovnih del slovenskih zdravnikov in zobozdravnikov v istih prostorih, ki je bila prav ta čas, je še popestrila družabni del sestanka, ki je bil zelo dobro obiskan.
Zdravniški vestnik pred 60 leti
ŠTEVILKA 7-8/1935
Anton Prijatelj
Številka 7.-8. Zdravniškega vestnika, strokovnega glasila zdravništva v Dravski banovini, v letu 1935, je izšla 30. avgusta 1935. Uredništvo in administracija: dr. R. Neubauer-Golnik.
-	Zdravljenje griže s serumom.
Dr. Anton Sonc, zdravnik bolnice, interni oddelek obč. drž. bolnice v Ljubljani.
-	Nova Pharmacopoea Jugoslavica (Nadaljevanje in konec)
Mr. Ph. Radovan Damaška, lekarniški referent banske uprave.
-	Splošna statistika na II kirurgiškem oddelku v letu 1934 zdravljenih in operiranih bolnikov.
dr. B. Lavrič
-	Torakalane in abdominalne operacije na II kirurgičnem oddelku v letu 1934.
Dr. Božidar Lavrič
-	Način operacij golše in njih statistični pregled v letošnjem letu (1934) na II. kirug. oddelku
Prim. Dr. Vlado Guzelj
-	Osteomyelitis v letu 1934.
Dr. Ivan Peršič
-	Pregled operacij urološkega odseka II. kirg. oddelka v letu 1934. Dr. Boris Kunc, zdravnik pripravnik II krg. odd.
-	Statistični pregled operiranih hernij v letu 1934.
Dr. Venčeslav Arko, sek. II. krg. odd.
-	Pregled terapanacij in laminektomij v letu 1934.
Dr. Fran Novak volonter II. krg. odd.
-	Transfuzije krvi v letu 1934.
Dr. Venčeslav Arko, sek. II. krg. odd.
-	Lahka obolenja v leni 1934 na II. kirg. oddelku.
Dr. Milan Žumer, volonter na II. kirg. odd.
-	Število in pregled smrtnih slučajev v letu 1934 na II. krg. oddelku. Dr. Božena Grossman, sekundarij II. krg. oddelka.
Vkljub temu, da je bila skoraj vsa številka posvečena kirurškim problemom in statističnim poročilom II. kirurgičnega oddelka bolnišnice v Ljubljani, kjer je bil v.d. šefa prim. dr. Božidar Lavrič, in objavi, da so avgusta meseca stopili v stavko vsi volonterji ljubljanske bolnišnice, bomo v našem današnjem prispevku posebej zapisali kakšen je bil občni zbor Slovenskega zdravniškega društva. Občni zbor Slovenskega zdravniškega društva je bil 23-februarja 1935.
Udeležilo se ga je 39 članov, kar je predstavljalo več kot 1/5 vseh članov. Najprej so se spomnili izgube vladarja kralja Aleksandra I. in poslali vdanostno brzojavko kralju Petru II. in tudi brzojavko ministru za socialno politiko in narodno zdravje v Beograd dr. Dragu Marušiču s prošnjo, naj se zavzame za razširitev ljubljanske bolnišnice.
Poročali so o organizaciji sedmih znanstvenih sestankov in sodelovanju pri organizaciji kongresa Jugoslovanskega lekarskega društva na Bledu.
V letu 1934 je društvo imelo 81 rednih članov. Želeli so organizirati proslavo ob 70 letnici nestorja slovenske kirurgije dr. Eda Šlajmar-ja, vendar jo je le-ta v svoji skromnosti odklonil. Še za eno leto so ponovno izvolili stari odbor s tem, da je dr. Ivana Pintarja zamenjal dr. Ljudovit Marčun.
Kot kaže, so imeli takrat zdravniki v Sloveniji, ali kot so zahtevale takratne oblasti, da se imenuje samo kot Dravska banovina, dve zdravniški društvi: Slovensko zdravniško društvo v Ljubljani in Zdravniško društvo v Mariboru. Tako so na tem občnem zboru predlagali: »da dobi slovensko zdravništvo svojo skupno stanovsko kulturno organizacijo, ki ga na zunaj enotno zastopa ter po enotnih vidikih rešuje skupne naloge.«
Na željo urednika Zdravniškega vestnika pa so razpravljali tudi o vprašanjih izdajatelja, naslova in materialne baze glasila društva. Zato je urednik dr. Neubauer predlagal, naj bo Zdravniški vestnik strokovno glasilo Slovenskega zdravniškega društva. Seveda pa so bili člani tudi zato, da bi o tem morali razpravljati na Zdravniški zbornici.
Iz zapisnika lahko ugotovimo, da je sledila zelo živahna razprava. Člani društva so se namreč bali, kaj bo če bo Zdravniški vestnik v deficitu. Kdo bi moral kriti morebitni primanjkljaj? Bila pa so med člani celo mnenja, da je zdravnikom pod častjo, da sprejemajo svoje glasilo zastonj?
Zdravniki v prostem času
NAŠA POT
Prigodna pesem
Tekst in kompozicija:
J. Držečnik
V 2. mariborski številki Zdravniškega vestnika v letu 1994 je bila na strani 410 natisnjena himna Hipokratova obljuba, za katero je tekst in kompozicijo prispeval J. Držečnik, harmoniziral pa jo je M. Feguš. Tokrat objavljamo pesem Naša pot istega avtorja teksta in kompozicije.
Nove knjige PRIKAZ
Gastroenterology a
Intenstinal Metaplasia Types and the Risk of Gastric Cancer. M. Isobel Filipe, Nubia Munoz, Ivam Matko, Ikuko Kato, Vera Pompe-Kirn, Albert Juteršek, Sibylle Teuchmann, Maja Benz and T. Prijon. Int. J. Cancer, 324-329 /1994/.
Ta ugledna revija je objavila končne rezultate z dodanimi epide-miološko-statističnimi analizami naše dolgoletne raziskave o etio-loški povezanosti med kroničnim gastritisom in intestinalno meta-plazijo na eni - in želodčnim karcinomom na drugi strani. To delo sem začel ob pomoči in mnogih nasvetih prof. Ivana Lenarta že v 70. letih in sem ga po njegovem odhodu nadaljeval s pomočjo naše patomorfologije s prof. Juterškom, pa tudi dr. M. Ačkom.
Zaradi pomembnosti te objave oziroma raziskave, ki je potekala ob izdatni metodološki in materialni pomoči IARC (International Agency for Research on Cancer) Z. N. (Lyon), pa tudi ob pomoči domačih raziskovalnih skladov, menim, da je umestno, da podam celotni povzetek te objave v našem prevodu.
»Med leti 1967 in 1976 smo 1.524 slovenskih bolnikov s histološko diagnozo intestinalne metaplazije (IM) klasificirali glede na podtipe IM, in sicer na podlagi morfologije in (posebnih) barvanj na mucine; 518 primerov je bilo diagnostično opredeljenih kot IM tip I, 197 kot tip II in 275 kot tip III, vendar pa pri 291 predhodno pozitivnih z IM (ob ponovnem narezovanju iz parafinskih blokov ali prebarvanju obstoječih preparatov) diagnoza IM ni bila potrjena. Bolniki, ki so v teku opazovanja (20 let!) razvili rakasto bolezen ali pa so do leta 1989 umrli, so bili identificirani s pomočjo delovne povezave med Registrom raka Slovenije in Centralnim registrom prebivalstva Slovenije. V tem času se je pojavilo 34 primerov želodčnega karcinoma - ob upoštevanju samo tistih, ki so bili diagnosticirani najmanj šest mesecev po prvi IM pozitivni biopsiji. Standardni količnik incidence (SIR - Standard Incidence Ratio) za
želodčni rak je znašal za celokupno kohorto 2,3. Najvišji je bil pri IM tipa III, sledili so primeri s tipom IM II in tisti iz skupine z nepotrjeno IM (glej prejšnje pojasnilo!), ni pa bil zvišan pri skupini z IM tipa I. Relativno tveganje (relative risk RR) za razvoj želodčnega raka na osnovi Coxove metode sorazmernostnih tveganj (Cox’s proportional hazards model) je bilo 2,14 za IM tip II in 4,58 za tip III, v primerjavi s tipom I. RR je bilo posebno povečano za poskupino z IM tipa III, ki secernirajo sulfomucine v čašastih celicah — v primerjavi s podtipi IM I in II, ki so za sulfomucine negativni. Naši rezultati potrjujejo, da je določanje podtipov IM koristno za identificiranje oseb s povečanim tveganjem za želodčni rak. (V oklepaju sem podpisani tu in tam dodal originalne angleške termine in tu in tam komentarno povečal razumljivost zelo zgoščenega originalnega povzetka).
Omeniti moram izjemne zasluge slovite patologinje Isobel Filipe (London), ki je skupaj z dr. Munozovo ponovno obiskala Ljubljano in je zato, da bi zagotovila popolno enotnost diagnostičnih kriterijev za tipizacijo IM, osebno tu in v Londonu pregledala in klasificirala okrog 7500 preparatov. Celokupno število bolnikov z ugotovljeno IM je sicer znašalo okrog 2400, vendar je zaradi odmiranja (veliko starostnikov!), migracije in posebno tudi zaradi nepopolnosti indentifikacijskih podatkov končno število za epide-miološko-statistično obdelavo upadlo na 1525. Veliko delo je opravil tudi prof. Juteršek in seveda prof. Vera Pompe-Kirn, pa tudi T. Prijonova, ki je opravljala končno prečiščevanje mase podatkov. Posebno gre omeniti in poudariti, da je uresničevanje te raziskave omogočil skrbno varovan in skozi dolga leta ohranjan arhiv parafinskih blokov naših želodčnih biopsij, kar je pomembna zasluga notranje dosledne organizacije v Inštitutu za patološko morfologijo. Začetne spodbude in svoje veliko znanje mi je ponudil prof. Ivan Lenart in mi kot internistu pomagal vstopati v svet sodobne klinične patologije. Njegov prezgodnji odhod ne zmanjšuje njegove zasluge, da je bila ta raziskava opravljena in dostojno objavljena.
Ivan Matko
Navoban
tropisetron
kapsule, ampule
Visoko selektivni antiemetik
•	antagonist 5HT3 receptorjev
•	učinkovit v preprečevanju akutne in zapoznele slabosti in bruhanja
•	ne povzroča sedacije in ekstrapiramidnih stranskih učinkov
•	Navoban se po oralni aplikaciji zelo hitro in popolno absorbira
•	odmerek za vse bolnike je 5 mg na dan
•	omogoča zdravniku specialistu, da predpiše
optimalno kemoterapijo
•	bolniku pa izboljša kvaliteto življenja
Podrobne informacije in literatura so na voljo pri SANDOZ PHARMA TD BASEL, Predstavništvo za Slovenijo, Dunajska 107/XI; tel. 168-14-22, fax. 340-096.
Canesteri
krema
Posebno primerna za področja s suhimi ali zmerno vlažnimi mikozami.
Canesteri
raztopina
Posebno primerna za dlakasta in težko dostopna področja (npr. uho) ter za vlažne mikoze.
Canesteri
posip
Posebno primeren
za dodatno in
profilaktično
zdravljenje
pri uporabi kreme
oziroma raztopine.
Doziranje: Kremo Canesten oziroma raztopino Canesten nanesemo 2 do 3 krat na dan v tanki plasti in vtremo v obolelo področje. Posip Canesten podpira lokalno zdravljenje s kremo in raztopino Canesten, uporablja pa se tudi za dodatno poznejše zdravljenje glivičnih bolezni kože in kožnih gub. Obolela področja posipavamo 1 do 2 krat na dan; v preprečevalne namene tudi obutev in oblačila.
Kontraindikacija: Preobčutljivost za klotrimazol.
Canesten
iM1
g/l
Bayer Pharma d.o.o.
Vj|y Ljubljana
KAKOVOSTNA GRAFIKA DOMAČIH IN TUJIH UMETNIKOV
ZA ZDRAVNIKE
Uredništvo Zdravniškega vestnika in galerija Visconti Fine Art Kolizej iz Ljubljane sta za svoje bralce in slovenske zdravnike pripravila v naslednjih letih kakovostni izbor grafičnih listov priznanih slikarjev v omejeni nakladi.
Na vsake tri mesece skupaj izberemo po enega od domačih grafikov in enega iz tujine. V vernih barvah dela ponatiskujemo v Zdravniškem vestniku, črno bele reprodukcije pa v Farmacevtskem vestniku in ponatise praviloma ponovimo še v naslednjih dveh številkah. Okvirno predstavljamo vsakokratnega slikarja-grafika in tudi dimenzije ter tehniko grafičnega lista.
Za zdravnike in farmacevte nudi galerija znaten (galerijski) popust. Takšna ugodnost pa je pri vsakem listu omejena na 10 izvodov.
Pisne rezervacije za želeni grafični list pošljite na telefaksa: Zdravniški vestnik 061301955 in Farmacevtski vestnik 06l 344805, z zagotovilom, da boste list zagotovo tudi kupili. Razumljivo je, da imajo prednost zgodneje dospele rezervacije. Cene posameznega lista so dostopne po telefonu v uredništvih Zdravniškega vestnika in Farmacevtskega vestnika. Če bo interesentov dovolj pred potekom treh mesecev, bomo z objavljanjem listov končali predčasno. Po sklenjeni objavi bomo vse naročnike povabili v prostore galerije Visconti Fine Art Kolizej, Ljubljana, Gosposvetska 13, II. nadstropje, kjer bodo interesenti grafične liste ob manjši slovesnosti in ogledu stalne zbirke tudi prevzeli. Nadaljnji izvodi predstavljenih listov in druga dela iz zbirke (brez posebnega popusta) so na voljo neposredno v galeriji.
Skupaj z galerijo smo prepričani, da je med slovenskimi zdravniki, stomatologi, pa morda tudi farmacevti veliko zavzetih ljubiteljev slikarstva, celo zbiralcev in poznavalcev. Če bo zanimanje preseglo začetna pričakovanja, se bomo skupaj z Vami lotili tudi podjetnejših akcij, morebitnih ogledov slikarskih del pred razstavami, tako v Sloveniji kot v drugih državah, s prednostjo pri nakupu, ogled posameznih grafičnih in slikarskih tehnik v največjih slikarskih delavnicah v Evropi in podobno.
Uredništvo
Joan Miró
Španski slikar, grafik, kipar in keramik, rojen 1893 v Barceloni in umrl 1983 v Mallorci. Po šolanju v Barceloni gre v Pariz, kjer se druži z nadrealisti in tudi sam ustvarja skupno s svojim sonarodnjakom Špancem Dalijem dela v t. im. nadrealističnem slogu. Kasneje se bolj usmeri k neke vrste poetični abstrakciji, ki je za njegova dela tako značilna in tudi posebna, da so razpoznavna tudi za nepoznavalce likovne umetnosti. Njegov opus je izredno obsežen, posebej v grafiki, kjer se je rad poigraval z različnimi grafičnimi tehnikami in ustvaril izjemna dela. V Barceloni in na Mallorci so mu posvetili osebni muzej, njegova dela pa so v vseh muzejskih zbirkah sveta.
Sam je svoje delo lepo okarakteriziral z naslednjo formulacijo: »...Zame forma ni nikoli abstraktna; to je vedno človek, ptica ali kaj drugega. Zame slika ni nikoli forma zaradi forme same.«
(Citirano po Peter in Linda Murray, The Penguin Dictionary of Art and Artists.)
Litografija I, Litografija II (iz serije Podobe Miro-ja, zal. Maeght, »Personaje y pajaro«, Pariš, 1967).
Zoran
Rojen leta 1909 v Gorici, slovenskim staršem. 1934 diplomira na Akademiji v Zagrebu. Živi nekaj časa v Gorici, Trstu in Benetkah. Leta 1942 je deportiran v Dachau. Po vojni se poroči in preseli v Benetke, nato pa v Pariz. Živi in dela poslej v teh dveh mestih, ki postaneta tudi njegova druga in tretja domovina. Zoran Mušič ustvarja v ciklih, odbere si različne motive, katere potem ponavlja do določene slikarske izčrpanosti - motive konjičkov, dalmatinskih krajin, italijanske (Sienske) pokrajine, drevesa, predvsem pa je pomemben njegov ciklus »Nismo poslednji«, kjer se vrača k dachauskim doživetjem morije in brezupa. V zadnjih letih slika vedute Benetk, notranjosti katedral in portrete ter avtoportrete. Po številnih velikih razstavah po vseh pomembnih galerijah in muzejih v svetu je letos doživel tudi izjemno čast, da njegova dela razstavijo tudi v Grand Palaisu v Parizu, kar je za časa življenja uspelo samo največjim slikarjem tega stoletja, Picassu in Chagallu.
Mušič
' J
.
Dalmatinska pokrajina, barvna litografija, 1967.
Novo zdravilo Lescol spada v skupino statinov in je eno najučinkovitejših zdravil za zniževanje holesterola v krvi1.
Lescol selektivno deluje v jetrih, zato je učinkovito in hkrati varno zdravilo2 3.
Ker v krvnem obtoku ni aktivnih metabolitov, so sistemski stranski učinki enaki placebu4’5, zato ga bolniki zelo dobro prenašajo6.
Lescol nima pomembnejših interakcij in ga lahko uporabljamo skupaj z drugimi zdravili, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje bolezni srca in ožilja ali sladkorne bolezni7.
Če dieta ne učinkuje zadovoljivo, je izbira Lescola pravilna odločitev za bolnike, ki imajo poleg povišanega holesterola še druge dejavnike tveganja.
Odgovornost je na vaši strani.
Vi izberete bolnika.
Lescol izbere mesto delovanja.
Jetra.
LESCOL
FLUVASTATIN
nadzorovano uravnavanje holesterola
LeSCOlR: sintetični inhibitor reduktaze HMG-CoA. Oprema: 28 kapsul po 20mg in 28 kapsul po 40mg fluvastatina. Indikacije: Primarna hiperholesterolemija pri bolnikih, kjer dieta ni dovolj učinkovita. Doziranje: Pred začetkom zdravljenja z Lescolom mora bolnik prejemati standardno dieto, ki znižuje nivo holesterola. Dieta se mora nadaljevati tudi med jemanjem zdravila. Priporočen dnevni odmerek je 20 do 40 mg 1x dnevno, med večernim obrokom. Kontraindikacije: Znana preobčutljivost za fluvastatin ali katerokoli sestavino Lescola; bolniki z aktivnimi jetrnimi boleznimi, kjer vzrok povišanih serumskih transaminaz ni pojasnjen; nosečnost, dojenje, ženske v rodni dobi, ki ne prejemajo kontracepcijske zaščite. Glej celotno navodilo! Literatura: 1. Feher MD et al. Lipids and Lipid Disorders, Gower, London 1990. 2. Banga JD, Jacotot B, Pfister P, Mehra M, for the French-Dutch Fluvastatin Study Group. Long-term fluvastatin treatment of hypercholesterolemia: A 52-week multicenter safety and efficacy study. Am J Med 1994; 96 (suppl 6A): 87S-93. 3. Davidson MH, on behalf of FLUENT Investigators Group. Fluvastatin Long-Term Extension Trial (FLUENT): Summary of efficacy and safety. Am J Med 1994; 96 (suppl 6A): 41S-4. 4. Levy Rl, Troendle AJ, Fattu JM. A quarter century of drug treatment of dyslipoproteinemia, with a focus on the new HMG-CoA reductase inhibitor fluvastatin. Circulation 1993; 87 (4): 45-53. 6. Tse FLS, Jaffe JM, Troendle AJ. Pharmacocinetics of fluvastatin after single and multiple doses in normal volunteers. J Clin Pharmacol 1992; 32: 630-8. 6. Jokubaitis LA Updated clinical safety experience with fluvastatin. Am J Cardiol 1994; 73: 18D-24. 7. Smith HT, Jokubaitis LA, Troendle AJ, Hwang DS, Robinson WT. Pharmacocinetics of fluvastatin and specific drug interactions. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-82.
Informacije in literatura so na voljo pri SANDOZ PHARMA Ltd., Basel, Predstavništvo v Sloveniji,	a
Dunajska 107, 61113 Ljubljana, telefon 061/168 14 22, faks 061/34 00 96.	AJ\ SANDOZ
prvi in največ predpisovani nesedativni antihistaminik
suspenzija po 30 mg/5 ml
• za zdravljenje alergičnih manifestacij na zgornjih dihalih in urtikarije m delovati začne že v prvi uri • ne zmanjšuje psihomotoričnih sposobnosti
•	zadošča 1 tableta forte na dan
•	suspenzija je primerna že za otroke, težje od 5 kg
Indikacije: Preprečevanje in zdravljenje alergijskih bolezni in bolezenskih stanj, ki jih sproža histamin v alergični reakciji tipa I. Kontraindikacije: Preobčutljivost za zdravilo in huda jetrna okvara, sočasna uporaba ketokonazola, itrakonazola, eritromicina, iosamicina in troleandomicina. Previdnostni ukrepi: Bolniki s prirojenim sindromom podaljšanega intervala QT ali stanji, ki vodijo k podaljšanju intervala QT. Sočasno jemanje Teridina in flukonazola, metronidazola, ciprofloksacina, verapamila, diltiazema, disulfirama, kinidina, disopiramida, prokainamida, amiodarona, sotalola, prenilamina, bepridila, tioridazina, prednizona ali furosemida. Bolniki z akutno porfirijo. Starejših bolnikov ne zdravimo z velikimi dozami terfenadina. Nosečnost in dojenje: Le pri hudih bolezenskih stanjih, ko je korist večja od tveganja. Posebno opozorilo: Na začetku zdravljenja svetujemo previdnost pri upravljanju motornih vozil in strojev, ker zdravilo pri posameznikih povzroča zaspanost. Doziranje: Odraslim in otrokom, starejšim od 12 let, dajemo eno 120-miligramsko tableto ali dve 60-miligramski tableti na dan. Običajni dnevni odmerek za otroke, mlajše od 12 let, je 2 jria/kg telesne mase, razdeljeno v dva odmerka. Stranski učinki: Redko zaspanost, glavobol, utrujenost in slabost, prebavne motnje, suha usta, nos ali grlo, kožni izpuščaji, stranski učinki na srce in ožilje. Predoziranje: Glavobol, slabost, bruhanje, zaspanost ali krči, zmedenost, sinkopa, zmerna hipotenzija, motnje srčnega ritma, izjemoma srčni zastoj in smrt. Zdravimo simptomatično in nadzorujemo srce najmanj 24 ur, oz. dokler je podaljšan interval QT. Oprema: 20 tablet po 60 mg, 20 tablet po 120 mg, 100 ml suspenzije (30 mg/5 ml).
Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu.
I f» KRKk
SLOVENIJA
VELIKO
OZDRAVLJENIH
LAMISIL.
NOV PRISTOP K ZDRAVLJENJU GLIVIČNIH INFEKCIJ NOHTOV, KOŽE IN LASIŠČA
•	Pri zdravljenju tinee kapitis ozdravi Lamisil
več bolnikov v krajšem času kot griseofulvin12
•	125 mg tablete Lamisil
za otroke do 40 kg telesne teže
•	Lamisil ima širok spekter delovanja pri otrocih z glivičnimi infekcijami nohtov in kože3
v
•	Lamisil je fungiciden 4
in ne samo fungistatičen5*7
KRATKEM
ČASU
•	Bolniki ga dobro prenašajo8
•	Ozdravitev
z najmanj stroški9
Lamistt

terbinafine
TABLETE
& krema
PONOVITVE SO REDKE
LAMISILR - antimikotik za oralno in lokalno uporabo. Sestava: tablete vsebujejo 125 mg in 250 mg terbinafina v obliki hldroklorlda. 1 g 1 % kreme vsebuje 10 mg terbinafln HCI. Indikacije: tablete - glivične infekcije kože nohtov in lasišča. Krema - glivične infekcije kože. Glej celotno navodilo. Doziranje: otroci od 2 let naprej (do 20 kg telesne teže 62,5 mg, od 20 do 40 kg telesne teže 125 mg 1x dnevno; odrasli 250 mg 1x dnevno. Kremo nanesemo na obolelo mesto in okolico zjutraj in/ali zvečer. Trajanje zdravljenja je odvisno od indikacije in resnosti infekcije. Glej celotno navodilo.
Oprema: tablete 14 x 125 mg, 250 mg; 28 x 125 mg, 250 mg; krema 15g.
Literatura: 1. Alvl KH et al. Royal Society of Madicine Services International Congress and Symposium Series No. 205 (Royal Society of Medicine Services Ltd) 1993. 2. Baudroz-Rosselet F, Jaton T et al. Tinea of the scalp by T. violaceum in Switzerland: Contagiosity and treatment. International Summit on Cutaneous Antifungal Therapy. November 1994. 3. Data on file. Sandoz Pharma Ltd, Basel. 4. Clayton YM. In vitro activity of terbinafine. Clin Exp Dermatol, 1989, 14, 101-3. 5. Savin RC. Trebinafine versus griseofulvin in moccasin type tinea pedis. J Dermatol Treat, 1990, 1,(Suppl 2), 43-46. 6. Polak A. Mode of Action Studies. In Ryley JF ed. Chemotherapy of fungal disease (Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 96) Berlin: Springer, 1990, 153-82. 7. Schuster I, Ryder NS: Allylamines - Mode and selectivity of action compared to azole antifungals. J Dermatol Treat, 1990, 1, (Suppl 2), 7-9. 8. Villars V, Jones TC. J Dermatol Treat, 1990, 1, (Suppl 2) 33-8. 9. Arikian SR, Einarson TR et al. Br J Dermatol, 1994, 130, (Suppl 43) 35-44.	a.
Podrobne Informacije in literatura so na voljo pri SANDOZ PHARMA Ltd. BASEL, Predstavništvo v Sloveniji,	A SANDOZ M
Dunajska 107/XI, 61 113 Ljubljana, tel. 061/168 14 22, fax 061/34 00 96.	«Ba.
Antihipertenzivno zdravilo iz skupine kalcijevih antagonistov
Indikacija: Arterijska hipertenzija. Kontraindikacija:
Preobčutljivost za zdravilo. Previdnostni ukrepi: Previdnost svetujemo pri bolnikih s sindromom sinusnega vozla, ki nimajo srčnega spodbujevalnika. Nimamo izkušenj o uporabi Tenzipina pri otrocih, mlajših od 16 let. Nosečnost in dojenje: Tveganja ni mogoče izključiti, nosečnice naj zdravilo jemljejo, če je korist večja od tveganja. Ni znano, ali Tenzipin prehaja v mleko, zato med zdravljenjem odsvetujemo dojenje. Interakcije: Jemanje Tenzipina s hrano ne vpliva na njegovo biološko uporabnost, lahko pa povzroči, da začetek absorpcije in s tem maksimalna koncentracija nastopita približno eno uro kasneje. Farmakokinetika Tenzipina se ne spremeni, če bolniki sočasno jemljejo digoksin, propranolol ali hidroklorotiazid. Tenzipin ne vpliva na farmakokinetiko digoksina, hidroklorotiazida in varfarina, lahko pa poveča biološko uporabnost propranolola. Tenzipin se nespecifično veže na beljakovine, vendar kljub temu priporočamo previdnost pri morebitnem sočasnem dajanju antikonvulzivov. Če ga bolnik jemlje skupaj s cimetidinom, se biološka uporabnost Tenzipina poveča za okoli 50 %, zato moramo odmerek Tenzipina zmanjšati za polovico.
Odsvetujemo sočasno jemanje rifampicina.
Doziranje:
začetno doziranje	1 kapsida 1-krat na dan
vzdrževalno doziranje	1 do 2 kapsuli 1-krat na dan
Stranski učinki: Praviloma so redki, blagi in odvisni od doze. Kot posledica vazodilatacije se lahko pojavijo glavobol, rdečica obraza, tahikardija, palpitacije in edemi okrog gležnjev, ki niso kardialnega izvora. Nespecifični stranski učinki: utrujenost, trebušne težave, izpuščaji. Oprema: 20 kapsul po 5 mg.
V sodelovanju s firmo SANDOZ Pharma Ltd., Švica Podrobnejše informacije so na voljo pri proizvajalcu.
IKRKK
SLOVENIJA
r
LAJŠANJE BOLEČINE
preprosto in zanesljivo
,» «.a«" b"ki>“
«tareßi bolniki
Peroralno in parenleredm zdravljenje
/jnerno
tunina
bolet i««
ira tnal
tramadol HCl
Oblike: Tramal 50 : 5 ampul po 50 mg tramadol HClIml
Tramal 100 : 5 ampul po ¡00 mg tramadol ECU2 ml Tramal kapljice: 10 ml raztopine (100 mg tramadol HClIml) Tramal kapsule: 20 kapsul po 50 mg tramadol HCl Tramal svečke: 5 svečk po 100 mg tramadol HCl
zaupajte
Izdeluje: Bayer Pharma d.o.o., Ljubljana po licenci Grünenthal GmbH
Zdravilo, ki ga v
antidepresivni
farmakoterapiji
najpogosteje
predpisujejo
ameriški psihiatri*
•	dokazano učinkovito zdravljenje depresivnih bolnikov
•	10 milijonov bolnikov v 58 deželah
•	ugodno doziranje 20 mg enkrat dnevno
•	prvi je terapevtični odmerek -titracija največkrat ni potrebna
•	dokazano blagi profil stranskih učinkov, ki jih lahko nadzorujemo, zagotavlja bolnikom prednosti neprekinjenega zdravljenja
•	razpolovni čas varuje pred sporadično nekomplianso
•	širok varnostni faktor v primeru predoziranja
Podatki neodvisne tržne raziskave od decembra 1988 do avgusta 1992.
PROZAC dolgoročno več varnosti
fluoksetin hidroklorid	4=7
•	Prozac - antidepresiv z edinstvenim delovanjem
•	Varnost in zanesljivost zaradi selektivnega delovanja3-4
•	Enostavno odmerjanje: 1-krat 20 mg dnevno5
•	Izredno dobro prenašanje3 4
Manjše število ponovitev bolezni v enoletni profilaksi depresije5
Kratka strokovna informacija
Prozac 20 mg kapsule. Sestava: Vsaka kapsula vsebuje fluoksetln hidroklorid oziroma 20 mg fluoksetina. Indikacije: Fluoksetin je namenjen zdravljenju depresije, obsesivno-kompulzivne nevroze In bullmie nervose. Doziranje: Depresija pri odraslih in starejših bolnikih: priporočamo odmerek 20 mg dnevno; obseslvno-kompulzivna nevroza: 20 do 60 mg dnevno; bulimia nervosa pri odraslih in starejših bolnikih: priporočamo odmerek 60 mg dnevno. Odmerki fluoksetina naj ne presegajo 80 mg dnevno. Kontraindikacije: Preobčutljivost za fluoksetin. O uporabi pri otrocih in mlajših od 18 iet še ni na voljo ustreznih kliničnih izkušenj. Pri hudih okvarah jeter in ledvic ter epilepsiji je potrebna previdnost. Nosečnost in dojenje: Čeprav ni dokazov o škodljivem vplivu fluoksetina na naraščaj, priporočamo, da pred uporabo fluoksetina v prvih treh mesecih nosečnosti zdravnik pretehta med koristjo in morebitnim tveganjem. Fluoksetina ne dajemo doječim materam. Dodatne informacije so na voljo v strokovnih publikacijah.

cefaklor
Zo oralno susp«®»0
250 mg / 5 m!
OrtpKvo
Za informacije:
Eli Lilly (Suisse) S.A., Podružnica v Ljubljani, Pšrmova 53 61000 Ljubljana, Slovenija 8 Tel: 061-319-648,319-987 — Faks:061-319-767
(cefaclor, Lilly)
Tonocardin
SELEKTIVNI BLOKATOR ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV ZA ZDRAVLJENJE HIPERTENZIJE J||
IN PREVENTIVO KORONARNE BOLEZNI SRCaMHI
ODMERJANJE SAMO ENKRAT NA DAN


f

____ _ Vi' * S___________

-:tr \ i

........... -

• JP« .
I A.'v - •'
» ••• •'


/1-.- '•


• . . .
*>
-r	'
. ,<5vv- ~~	.	•
znižuje krvni tlak uravnava lipidni profil zmanjšuje neugodne učinke kajenja
PLIVA LJUBLJANA d.o.o. Dunajska 51, Ljubljana
Oprema /
škatlica z 20 tabletami po 2 mg škatlica z 20 tabletami po 4 mg
ISTlNOVlC/1. LINDIČ 2/95
NAVODILA SODELAVCEM ZDRAVNIŠKEGA VESTNIKA
Zdravniški vestnik (ZV) je glasilo Slovenskega zdravniškega društva. Naslov uredništva je Zdravniški vestnik, Komenskega 4, 61000 Ljubljana, tel. (061) 317-868.
Splošna načela
ZV objavlja le izvirna, še neobjavljena dela. Avtor je odgovoren za vse trditve, ki jih v prispevku navaja. Če ima članek več avtorjev, je treba navesti natančen naslov (s telefonsko številko) tistega avtorja, s katerim bo uredništvo kontaktiralo pri pripravi teksta za objavo, ter kateremu avtorju se pošiljajo zahteve za reprint.
Če prispevek obravnava raziskave na ljudeh, mora biti iz besedila razvidno, da so bile raziskave opravljene v skladu z načeli Kodeksa etike zdravstvenih delavcev SFRJ in Deklaracije iz Helsinkov/Tokia.
Če delo obravnava poizkuse na živalih, mora biti razvidno, da je bilo opravljeno v skladu z etičnimi načeli.
Prispevki bodo razvrščeni v eno od naslednjih rubrik: uvodnik, raziskovalni prispevek, strokovni prispevek, pregledni članek, pismo uredništvu in razgledi.
Raziskovalna poročila morajo biti napisana v angleščini. Dolga naj bodo do 8 tipkanih strani. Slovenski izvleček mora biti razširjen in naj bo dolg do tri tipkane strani. Angleški ne sme biti daljši od 250 besed.
Če besedilo zahteva aktivnejše posege angleškega lektorja, nosi stroške avtor.
Ostali prispevki za objavo morajo biti napisani v slovenščini jedrnato ter strokovno in slogovno neoporečno. Pri raziskovalnih in strokovnih prispevkih morajo biti naslov, izvleček, deskriptorji (ključne besede), tabele in podpisi k tabelam in slikam prevedeni v angleščino.
Članki so lahko dolgi največ 12 tipkanih strani (s tabelami, slikami in literaturo vred).
V besedilu se lahko uporabljajo le enote Sl in tiste, ki jih dovoljuje Zakon o merskih enotah in merilih (Uradni list SFRJ št. 13/76).
Spremni dopis
Spremno pismo mora vsebovati: 1. izjavo, da poslano besedilo ali katerikoli del besedila (razen abstrakta) ni bilo poslano v objavo nikomur drugemu; 2. da so vsi soavtorji besedilo prebrali in se strinjajo z njegovo vsebino in navedbami; 3. kdaj je raziskavo odobrila »Etična komisija«; 4. da so preiskovanci dali pisno soglasje k sodelovanju pri raziskavi; 5. pisno dovoljenje za objavo slik, na katerih bi se ev. lahko prepoznala identiteta pacienta; 6. pisno dovoljenje založbe, ki ima avtorske pravice, za ponatis slik, shem ali tabel.
Tipkopis
Prispevki morajo biti poslani v trojniku, tipkani na eni strani boljšega belega pisarniškega papirja formata A4. Med vrsticami mora biti dvojni razmik (po 27 vrstic na stran), na vseh straneh pa mora biti rob širok najmanj 30 mm. Avtorji, ki pišejo besedila s pomočjo PC kompatibilnega računalnika, jih lahko pošljejo uredništvu na 5 1/4 inčnih disketah, formatiranih na 360 Kb ali 1,2 Mb, kar bo pospešilo uredniški postopek. Ko bo le-ta končan, uredništvo diskete vrne. Besedila naj bodo napisana s programom Wordstar ali z drugim besedilnikom, ki hrani zapise v ASCII kodi. V besedilu so dovoljene kratice, ki pa jih je treba pri prvi navedbi razložiti. Že uveljavljenih okrajšav ni treba razlagati (npr. 1 za liter, mg za miligram itd.).
Naslovna stran članka naj vsebuje slovenski naslov dela, angleški naslov dela, ime in priimek avtorja z natančnim strokovnim in akademskim naslovom, popoln naslov ustanove, kjer je bilo delo opravljeno (če je delo skupinsko, naj bodo navedeni ustrezni podatki za soavtorje). Naslov dela naj jedrnato zajame bistvo vsebine članka. Če je naslov z avtorjevim priimkom in imenom daljši od 90 znakov, je treba navesti še skrajšano verzijo naslova za tekoči naslov. Na naslovni strani naj bo navedenih tudi po pet ključnih besed (uporabljene naj bodo besede, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka in ne nastopajo v naslovu; v slovenščini in angleščini) ter eventualni financerji raziskave (s številko pogodbe).
Druga stran naj vsebuje slovenski izvleček, ki mora biti strukturiran in naj vsebuje naslednje razdelke in podatke:
Izhodišča (Background): Navesti je treba glavni problem in namen raziskave in glavno hipotezo, ki se preverja.
Metode (Methods): Opisati je treba glavne značilnosti izvedbe raziskave (npr. trajanje), opisati vzorec, ki se ga proučuje (npr. randomizacija, dvojno slepi poizkus, navzkrižno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrednosti za teste, časovni odnos (pro-spektivna, retrospektivna študija).
Navesti je treba način izbora preiskovancev, kriterije vključitve, kriterije izključitve, število preiskovancev, vključenih v raziskavo in koliko jih je vključenih v analizo. Opisati je treba posege, metode, trajanje jemanja posameznega zdravila, kateri preparati se med seboj primerjajo (navesti je treba generično ime preparata in ne tovarniško) itd.
Rezultati (Results): Opisati je treba glavne rezultate študije. Pomembne meritve, ki niso vključene v rezultate študije, je treba omeniti. Pri navedbi rezultatov je treba vedno navesti interval zaupanja in natančno raven statistične značilnosti. Pri primerjalnih študijah se mora interval zaupanja nanašati na razlike med skupinami. Navedene morajo biti absolutne številke.
Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključke, ki izhajajo iz podatkov, dobljenih pri raziskavi; treba je navesti ev. klinično uporabnost ugotovitkov. Navesti je treba, kakšne dodatne študije so še potrebne, preden bi se zaključki raziskave klinično uporabili. Enakovredno je treba navesti tako pozitivne kot negativne ugotovitve.
Ker nekateri prispevki (npr. pregledni članki) nimajo niti običajne strukture članka, naj bo pri teh strukturiranost izvlečka ustrezno prilagojena. Dolg naj bo od 50 do 200 besed; na tretji strani naj bodo: angleški naslov članka, ključne besede v angleščini in angleški prevod izvlečka.
Na naslednjih straneh naj sledi besedilo članka, ki naj bo smiselno razdeljeno v poglavja in podpoglavja, kar naj bo razvidno iz načina podčrtavanja naslova oz. podnaslova, morebitna zahvala in literatura. Odstavki morajo biti označeni s spuščeno vrstico. Tabele, podpisi k slikam, prevedeni tudi v angleščino in razlaga v tekstu uporabljenih kratic morajo biti napisani na posebnih listih.
Tabele
Natipkane naj bodo na posebnih listih in zaporedno oštevilčene. Imeti morajo najmanj dva stolpca. Vsebovati morajo: naslov (biti mora dovolj poveden, da razloži, kaj tabela prikazuje, ne da bi bilo treba brati članek; če so v tabeli podatki v odstotkih, je treba v naslovu navesti bazo za računanje odstotka; treba je navesti, od kod so podatki iz tabele, ev. mere, če veljajo za celotno tabelo, razložiti podrobnosti glede vsebine v glavi ali čelu tabele), čelo, glavo, morebitni zbirni stolpec in zbirno vrstico ter opombe ali pa legendo uporabljenih kratic v tabeli. Vsa polja morajo biti izpolnjena in mora biti jasno označeno, če ev. manjkajo podatki.
V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična tabela.
Slike
Risbe morajo biti risane s črnim tušem na bel trd papir. Pri velikosti je treba upoštevati, da bodo v ZV pomanjšane na širino stolpca (88 mm) ali kvečjemu na dva stolpca (180 mm). Morebitno besedilo na sliki mora biti izpisano z letraset črkami Helvetica Medium. Treba je upoštevati, da pri pomanjšanju slike za tisk velikost črke ne sme biti manjša od 2 mm. Grafikoni, diagrami in sheme naj bodo uokvirjeni.
Na hrbtni strani vsake slike naj bo s svinčnikom napisano ime in priimek avtorja, naslov članka in zaporedna številka slike. Če je treba, naj bo označeno, kaj je zgoraj in kaj spodaj.
V besedilu prispevka je treba označiti, kam spada posamična slika.
Literatura
Vsako trditev, dognanje ali misel drugih je treba potrditi z referenco. Neobjavljeni podatki ali pa osebno sporočilo ne spada v seznam literature. Navedke v besedilu je treba oštevilčiti po vrstnem redu, v katerem se prvič pojavijo, z arabskimi številkami v oklepaju. Če se pozneje v besedilu znova sklicujemo na že uporabljeni navedek, navedemo številko, ki jo je navedek dobil pri prvi omembi. Navedki, uporabljeni v tabelah in slikah, naj bodo oštevilčeni po vrstnem redu, kakor sodijo tabele ali slike v besedilo. Pri citiranju več del istega avtorja dobi vsak navedek svojo številko, starejša dela je treba navesti prej. Vsi navedki iz besedila morajo biti v seznamu literature.
Literatura naj bo zbrana na koncu članka po zaporednih številkah navedkov. Če je citiran članek napisalo 6 avtorjev ali manj, jih je treba navesti vse; pri 7 ali več je treba navesti prve tri in dodati et al. Če pisec prispevka ni znan, se namesto imena napiše Anon. Naslove revij, iz katerih je navedek, je treba krajšati, kot to določa Index Medicus.
Primeri citiranja
—	primer za knjigo:
1.	Bohinjec J. Temelji klinične hematologije. Ljubljana: Dopisna delavska univerza Univerzum, 1983: 182—3.
—	primer za poglavje iz knjige:
2.	Garnick MB, Brenner BM. Tumors of the Urinary tract. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS eds. Harrison’s principles of internal medicine. 11th ed. Vol 2. New York: McGraw Hill, 1987: 1218—21.
— primer za članek v reviji:
3.	Šmid L,Žargi M. Konikotomija — zakaj ne. Med Razgl 1989; 28: 255-61.
—	primer za članek iz revije, kjer avtor ni znan:
4.	Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. AM J Med 1989; 86: 459-64.
—	primer za članek iz revije, kjer je avtor organizacija:
5.	American College of Physicians. Clinical ecology. Ann Int Med 1989; 111: 168-78.
—	primer za članek iz suplementa revije:
6.	Miller GJ. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64: Suppl 4: 29B-32B.
—	primer za članek iz zbornika referatov:
7.	Schneider W. Platelet metabolism and membrane function. In: Ulutin ON, Vinazzer H eds. Proceedings of 4th international meeting of Danubian league against thrombosis and haemorrhagic diseases. Istanbul: Goezlem Printing and Publishing Co, 1985: 11-5.
Sodelovanje avtorjev z uredništvom
Prispevke oddajte ali pošljite le na naslov: Uredništvo Zdravniškega vestnika, Komenskega 4, 61000 Ljubljana. Za prejete prispevke izda uredništvo potrdilo. V primeru nejasnosti so uredniki na voljo za posvet, najbolje po poprejšnjem telefonskem dogovoru [tel. (061) 317-868],
Vsak članek daje uredništvo v strokovno recenzijo in jezikovno lekturo. Po končanem redakcijskem postopku, strokovni recenziji in lektoriranju vrnemo prispevek avtorju, da popravke odobri, jih upošteva in oskrbi čistopis, ki ga vrne s popravljenim prvotnim izvirnikom. Med redakcijskim postopkom je zagotovljena tajnost vsebine članka.
Avtor dobi v korekturo prvi krtačni odtis s prošnjo, da na njem označi vse tiskovne pomote. Spreminjanja besedila ob tej priliki uredništvo ne bo upoštevalo. Korekture je treba vrniti v treh dneh, sicer uredništvo meni, da avtor nima pripomb.
Rokopisov in slikovnega materiala uredništvo ne vrača. Dovoljenje za ponatis slik, objavljenih v ZV, je treba zaprositi od Uredništva Zdravniškega vestnika, Komenskega 4, 61000 Ljubljana.
Navodila za delo recenzentov
Če zaprošeni recenzent prispevka ne more sprejeti v oceno, naj rokopis vrne. Hvaležni bomo, če v tem primeru predlaga drugega primernega recenzenta. Če meni, da poleg njega prosimo za oceno prispevka še enega recenzenta (multidisciplinarna ali mejna tema), naj to navede v svoji oceni in predlaga ustreznega strokovnjaka.
Recenzentovo delo je zelo odgovorno in zahtevno, ker njegovo mnenje največkrat vodi odločitev uredništva o usodi prispevka. S svojimi ocenami in sugestijami recenzenti prispevajo k izboljšanju kakovosti našega časopisa. Po ustaljeni praksi ostane recenzent avtorju neznan in obratno.
Če recenzent meni, da delo ni vredno objave v ZV, prosimo, da navede vse razloge, zaradi katerih delo zasluži negativno oceno. Negativno ocenjen članek po ustaljenem postopku skupaj z recenzijo (seveda anonimno) uredništvo pošlje še enemu recenzentu, kar se ne sme razumeti kot izraz nezaupanja prvemu recenzentu.
Prispevke pošiljajo tudi mladi avtorji, ki žele svoja zapažanja in izdelke prvič objaviti v ZV ter jim je treba pomagati z nasveti, če prispevek le formalno ne ustreza, vsebuje pa pomembna zapažanja in sporočila.
Od recenzenta uredništvo pričakuje, da bo odgovoril na vprašanja na obrazcu ter da bo ugotovil, če je avtor upošteval navodila sodelavcem, ki so objavljena v vsaki številki ZV, in da bo preveril, če so podane trditve in misli verodostojne. Recenzent mora oceniti metodologijo in dokumentacijo ter opozoriti uredništvo na ev. pomanjkljivosti, posebej še v rezultatih.
Ni treba, da se recenzent ukvarja z lektoriranjem in korigiranjem, čeprav ni napak, če opozori na take pomanjkljivosti. Posebej prosimo, da je pozoren na to, ali je naslov dela jasen in koncizen in ali ustreza vsebini; ali izvleček povzema bistvene podatke članka; ali avtor cit isti številki kot ocenjevano delo.
Recenzij ne plačujemo.
Zdravniški vestnik
JOURNAL OF SLOVENE MEDICAL SOCIETY, ZDRAV VESTN, YEAR 64, JULY 1995, Page 387-472, Number 7 8
I
ISSUE OF MARIBOR GENERAL HOSPITAL
i
CONTENTS
LEADING ARTICLE
The Maribor General Hospital through the eyes of Prof. Dr. Edvard Glaser as a joung doctor and later, E. Glaser
RESEARCH ARTICLE
Subclavian obliteration and steal syndrome: when to operate? Case report,
V.	Flis, B. Mrda, G. Szalai, I. Agoston, J. Matela
I
387 ;
i
i
i
!
j
393 j
Reconstructive surgery after extensive excision of intraoral carcinomas
with pectoralis major myocutaneous island flaps, B. Cizmarevic, A. Munda	399
i
Spleen in patients with analgesic nephropathy treated with maintenance
haemodialysis, R. Hojs	405
Hereditary coproporphyria - Case report and review of the literature, R. Hojs,
T.	Hojs-Fabjan, A. Lobnik	409
Comparison of ultrarapid and slow freezing of mouse embryos, B. Kovačič,
V. Vlaisavljevič	413	j
The role of some tumor markers in distinguishing between benign and malignant ovarian tumors, I. Takač, B. Gorišek, D. Arko	419 ‘
Acquired cystic disease of the kidney in patients with chronic renal failure,
R. Hojs	423	j
Immunoglobulin therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura,
M. Glaser, P. Černelč	427
The lateral recess stenosis of the lumbar spine, T. Strojnik	'	429
Recombinant human erythropoietin I, J. Drinovec, B. Pečovnik-Balon	433
Recombinant human erythropoietin n, Our experiences at the patients on chronic hemodialysis, B. Pečovnik-Balon, J. Drinovec	439
REVIEW ARTICLES
Ascertainment of orbital diseases by means of ultrasound, D. Pahor	443
European Code Against Cancer, P. Boyle, M. Primic-Žakelj	447
NEWS AND VIEWS