UVOD
Prve izku{nje, nana{ajo~e se na uporabo radioterapije pri 
zdravljenju malignega melanoma (MM) so pogojevali 
primitivne obsevalne naprave in bolniki z mo~no napredovalo 
boleznijo. Zato ne presene~a, da so pionirji radioterapije MM 
opredelili kot radiorezistenten tumor, pomen obsevanja pri 
njegovem zdravljenju pa kot obroben. Sledi, da je bila 
uporaba radioterapije desetletja omejena le na paliativno 
zdravljenje bolnikov z napredovalo, neoperabilno boleznijo. 
[tevilni retrospektivni pregledi potrjujejo u~inkovitost 
radioterapije kot paliativne metode (1).
Kljub temu je `e v literaturi prve polovice prej{njega stoletja
mo~ zaslediti poro~ila o odli~nih odgovorih na obsevanje in
nedvomnih ozdravitvah pri nekaterih tako zdravljenih
bolnikih. Ponovno zanimanje radioterapevtske srenje za MM
so v 70-ih letih spodbudila laboratorijska spoznanja o
izjemni zmo`nosti celic MM popraviti t.i. subletalne
po{kodbe, povzro~ene z obsevanjem. Na temelju prav teh so
sklepali o ve~ji u~inkovitosti obsevalnih re`imov z visokimi
dnevnimi odmerki doze. [tevilne novej{e publikacije
prikazujejo MM kot radiobiolo{ko in klini~no izjemno
heterogeno bolezen (2), kar je privedlo do poskusov ponovne
opredelitve mesta radioterapije, tokrat tudi v sklopu
primarnega zdravljenja.
RADIOBIOLO[KA DOGNANJA O MM
Spekter zdravljenih primerov v vsakodnevni klini~ni praksi
obsega vse mo`nosti, od mikroskopskih depozitov do
tumorjev, velikih 10 cm in ve~. Ker velja tudi pri MM isto
na~elo kot pri drugih malignih tumorjih, namre~ da je {tevilo
klonogenih celic v tumorju (tj. tistih, ki so zmo`ne delitve in
tvorbe novih kolonij) sorazmerno volumnu le-tega, ne
presene~a mo~na soodvisnost med velikostjo obsevanega
tumorja in odgovorom. Odvisnost, ~eprav manj izrazita, naj
bi opredeljevala tudi odnos doza − odgovor.
Raziskave na celi~nih kulturah MM ka`ejo na velike razlike v
njihovi inherentni ob~utljivosti na obsevanje, kar pojasnjuje
heterogenost odgovorov na tovrstno zdravljenje, ki jih
bele`imo v kliniki. Tako je bila zabele`ena npr. pri
posameznih celi~nih linijah MM velika ob~utljivost,
primerljiva s tisto, ki jo sre~amo pri mielomu, medtem ko so
bile druge rezistentne kot glioblastomske. Kot mo`en razlog
radiorezistence raziskovalci izpostavljajo sorazmerno veliko
vsebnost glutationa, lovilca prostih radikalov, nastalih med
obsevanjem, sicer odgovornih za po{kodbo DNA.
Presenetljivi so tudi podatki o proliferativnem potencialu MM. 
Ta naj bi spadal med po~asi rasto~e tumorje, s srednjim
potencialnim podvojitvenim ~asom 11 dni. Sledi, da ~as 
trajanja obsevanja ne bil smel vplivati na rezultat zdravljenja. 
Podobno velja za hipoksijo v tumorju, ki je sama po sebi eden 
najpomembnej{ih vzrokov za neu~inkovitost obsevanja. 
^eprav dele` hipoksi~nih celic v primeru MM mo~no variira 
od enega tumorja do drugega, je proces reoksigenacije med 
posameznimi frakcijami v vseh primerih hiter in izdaten. 
KLINI^NA SPOZNANJA O VLOGI RADIOTERAPIJE PRI
ZDRAVLJENJU MM KO@E
Na osnovi kriti~nega pregleda literature, ki obravnava
radioterapijo in MM, lahko zaklju~imo naslednje:
1. Radioterapija je uveljavljena metoda pri paliativnem
zdravljenju bolnikov z MM. Dele` odgovorov na obsevanje
zna{a med 50% in 85%, kar je ve~ kot pri katerikoli drugi
nekirur{ki metodi (tabela 1). Najpomembnej{e indikacije za
ONKOLOGIJA / pregledi
Primož Strojan
Vloga radioterapije pri zdravljenju malignega melanoma kože
8
Odgovor na obsevanjea 
< 4 Gy/odmerek ≥ 4 Gy/odmerek
Kostni zasevki 73 % 84 %
Zasevki v ko`i in bezgavkah 49 % 75 %
Zasevki v mo`ganih 38 % 50 % 
Tabela 1. Radioterapija in sistemsko napredovala bolezen: pregled
u~inkovitosti glede na vrsto zasevkov in velikost dnevnega odmerka
doze.
aRezultati zbranih retrospektivnih analiz.
obsevanje pri bolnikih s sistemsko raz{irjeno boleznijo so
zasevki v ko`i, podko`ju, bezgavkah, mo`ganih in kosteh.
2. Odgovor na obsevanje je v prvi vrsti pogojen z velikostjo
tumorja. Tako npr. lahko dose`emo popoln in trajen odgovor
kar pri 70 - 80% obsevanih lezij, manj{ih od 1 cm.
3. Z radiobiolo{kega vidika se MM smatra za heterogeno
bolezen z velikimi razlikami v ob~utljivosti na obsevanje
med posameznimi tumorji. S poskusi na primarnih kulturah
humanega MM so Brock in sod. ugotovili, da je povpre~en
MM dvakrat bolj rezistenten na obsevanje kot povpre~en
plo{~atoceli~ni karcinom glave in vratu, vendar se razpona
ob~utljivosti posameznih tumorjev med eno in drugo vrsto
malignomov v precej{nji meri prekrivata. Variabilnost med
melanomskimi lezijami se odra`a v izredno {irokem 95 %
intervalu zaupanja sicer nizke vrednosti razmerja α/β, ki
odra`a radiorezistentnost MM.
4. Ve~ja u~inkovitost visokih dnevnih odmerkov doze,
predpostavljena na temelju radiobiolo{kih dognanj, je bila
zaenkrat potrjena le v retrospektivnih pregledih (tabela 1).
Rezultati edine prospektivne randomizirane raziskave,
izvedene v 80-ih letih pod okriljem RTOG (Radiation
Therapy Oncology Group), so nekonkluzivni: dele`
odgovorov na zdravljenje se med skupinama, obsevanima z
2.5 Gy/dan oz. 8 Gy/dan, ni razlikoval. O trajanju odgovora
v eni in drugi skupini avtorji, `al, niso poro~ali (3). 
INDIKACIJE ZA PRIMARNO ZDRAVLJENJE Z OBSEVANJEM
Da je radioterapija zmo`na sterilizacije mikroskopskih
depozitov MM, ni sporno (2). Na tem dejstvu temeljijo najpo-
membnej{e indikacije za vklju~itev obsevanja v primarno
zdravljenje MM ko`e: prepre~evanje lokalnih in podro~nih
ponovitev bolezni po predhodni terapevtski eksciziji
primarnega tumorja oziroma disekciji podro~nih bezgavk. 
V primeru lezij debeline > 4 mm po Breslowu je kljub
{irokim kirur{kim robovom lokalna kontrola nezadostna.
Tako npr. Urist in sod. poro~ajo o 13.2% lokalnih ponovitev
bolezni, pri ~emer je bilo 10-letno pre`ivetje bolnikov v tej
skupini le 20% (4). Podobno O’Brien in sod. navajajo pri
bolnikih s primarno lezijo v podro~ju glave in vratu kar 24%
lokalnih recidivov (5). Verjetnost neuspeha kirurgije je ve~ja
tudi v primeru ekscizije zgodnjih ali multiplih recidivnih lezij,
lezij s perinevralno invazijo oz. s tumorskimi sateliti v okolici
ter v primerih reza v bli`ini tumorja. Slednje je pomembno
predvsem pri bolnikih z velikimi tumorji ko`e glave oziroma
vratu, pri katerih bi izrez ustrezno {irokega varnostnega robu
povzro~il nesprejemljivo spremenjen izgled, kljub uporabi
ko`nih re`njev in presadkov. V takih primerih je
»sterilizacija« le`i{~a tumorja in {irokega pasu okolnega tkiva
z obsevanjem - z uporabo modernih aparatov in tehnik, ki
zagotavljajo kozmetsko neopore~en rezultat - pomembna
dopolnitev neradikalne ali omejene kirurgije. 
Po terapevtski disekciji podro~nih bezgavk zna{a dele`
ponovitev bolezni  v operativnem polju 14-54% (tabela 2).
Verjetnost recidiva je ve~ja po disekciji bezgavk obu{esne
slinavke in vratu, pri bolniki s histopatolo{ko potrjenimi
multiplimi zasevki, enim ali ve~ zasevki premera ≥ 3 cm ali
pri zasevkih, ki prera{~ajo bezgav~no kapsulo. Nasprotno pa
zna{a dele` podro~nih ponovitev bolezni po terapevtski
disekciji, ki ji sledi adjuvantno
obsevanje operiranega podro~ja,
le 7-13% (tabela 2). Pri tem je
potrebno upo{tevati dejstvo, da - v
nasprotju s kirur{kimi serijami -
radioterapevtske serije vklju~ujejo
le bolnike z neugodnimi
napovednimi dejavniki. ^eprav je
bila prednost kombiniranega
zdravljenja do sedaj dokazana le v
retrospektivnih pregledih, je tudi
na tak na~in izkazana prepolovitev
tveganja za recidiv dovolj
prepri~ljiva, da je adjuvantno
obsevanje del rutinske obravnave
tovrstnih bolnikov v
najuglednej{ih onkolo{kih centrih.
Prospektivna randomizirana
raziskava, ki obravnava to
vpra{anje, trenutno poteka pod
okriljem TROG (Transtasmanian
Radiation Oncology Group).
ONKOLOGIJA / pregledi
9
Operacija Operacija in pooperativno obsevanje
Avtor, leto objave Podro~na Avtor, leto objave Podro~na
ponovitev ponovitev
Karakousis in sod., 1980 49 % Ang in sod., 1994 12 %
Balch in sod., 1981 50 % Burmeister in sod., 1995 12 %
Bowsher in sod., 1981 15 % O’Brien in sod., 1997 7 %
Byers, 1986 50 % Corry in sod., 1999 10 %
Singletary in sod., 1986 15 % Stevens in sod., 2000 11 %
Calabro in sod., 1989 16 % Cooper in sod., 2001 8 %
O’Brien in sod., 1992 28 % Davis in sod., 2001  9 %
Gadd & Coit, 1992  54 % Ballo in sod., 2002 13 %
Monsour in sod., 1993 52 %
O’Brien in sod., 1997 19 %
Lee in sod., 2000 36 %
Shen in sod. 2000 14 %
Tabela 2. Ponovitev bolezni v operativnem polju po terapevtski disekciji podro~nih bezgavk:
primerjava u~inkovitosti same kirurgije in kombiniranega zdravljenja z operacijo in adjuvantno
radioterapijo.a
aSpisek navedenih publikacij je na voljo pri avtorju prispevka.
Slika 1. Obse`na, `e druga ponovitev bolezni na mestu, kjer je bil
predhodno ume{~en primarni tumor, s {tevilnimi satelitskimi
lezijami v okolici (foto dr. Marko Ho~evar). 
Prepre~itev lokalne in/ali regionalne ponovitve bolezni je klju~nega
pomena: tehni~ne mo`nosti pri zdravljenju recidivnih lezij so
obi~ajno omejene, verjetnost ozdravitve pa zmanj{ana. Tako
neustrezno zdravljena bolezen kot njeno napredovanje lahko zelo
poslab{ata kvaliteto bolnikovega `ivljenja.
Kljub temu da ve~ina bolnikov z ugotovljeno prizadetostjo
podro~nih bezgavk prej ali slej do`ivi tudi sistemsko
napredovanje bolezni, velja, da prepre~itev lokalne in/ali
regionalne ponovitve bolezni -  tudi ~e sama po sebi ne
vpliva na pre`ivetje - pomembno izbolj{a kvaliteto
bolnikovega `ivljenja. Zavedati se moramo, da so mo`nosti
zdravljenja recidiva obi~ajno omejene, samo zdravljenje
neuspe{no, posledice pa mnogokrat nesprejemljive, tako s
funkcionalnega kot kozmetskega vidika (slika 1).
Medtem ko je zasevanje pri lezijah debeline < 1 mm po
Breslowu izjema, je pri lezijah debeline > 4 mm to pogosto;
ti bolniki umirajo praviloma zaradi oddaljenih zasevkov. Za
bolnike s tumorji debeline 1.6 - 4 mm in klini~no
neprizadetimi podro~nimi bezgavkami domnevajo, da bi z
uni~enjem morebitnih subklini~nih depozitov MM v le-teh –
bodisi z izbirno odstranitvijo bezgavk ali obsevanjem –
uspeli izbolj{ati njihovo pre`ivetje. Retrospektivni poro~ili
Sidney Melanoma Unit (6) ter Anga in sod. (7), ki
obravnavata izklju~no MM ko`e glave in vratu, ter poro~ilo
Drepperja in sod. (8) to potrjujejo. Po drugi strani pa v
prospektivnih randomiziranih raziskavah, ki so vklju~evale
vse lokalizacije in debeline MM, med bolniki
eksperimentalne in kontrolne skupine ni bilo najti razlik v
pre`ivetju. Izjema je raziskava Balcha in sod., v katero so
bili vklju~eni samo bolniki s tumorji debeline 1 - 4 mm: v
posameznih podskupinah bolnikov (mlaj{i od 60 let,
tumorji debeline 1 - 2 mm, neulcerirani tumorji, lezije na
udih) je izbirna disekcija podro~nih bezgavk statisti~no
pomembno izbolj{ala pre`ivetje (9). Danes, ko z metodo
biopsije varovalne bezgavke s precej{no mero zanesljivosti
razpoznamo bolnike z mikroskopskimi zasevki v podro~nih
bezgavkah, izbirno zdravljenje ni ve~ na mestu. Vsaka
nadaljnja intervencija ob ugotovljeni pozitivni varovalni
bezgavki je terapevtska. Radioterapija lahko v teh primerih
predstavlja enakovredno alternativo kirur{ki disekciji. 
Radioterapija kot prvo zdravljenje primarnega tumorja na
ko`i je le redko indicirana: namen kirur{ke ekscizije je
obi~ajno ne samo diagnosti~en, temve~ tudi terapevtski.
Izjema je obse`en lentigo maligna MM ko`e obraza, {e
posebej pri starej{ih bolnikih. V takih primerih, kjer bi
kirur{ka ekscizija zahtevala obse`no rekonstrukcijo
nastalega defekta, je obsevanje sprejemljiva alternativa.
ZAKLJU^EK
Danes je na voljo dovolj dokazov za trditev, da desetletja
uveljavljena dogma o neu~inkovitosti radioterapije pri
zdravljenju MM ne dr`i. ^eprav lahko pri~akujemo
precej{njo heterogenost v odgovoru na obsevanje,
zdravljenje s sodobnimi tehnikami in ustreznimi
obsevalnimi re`imi koristi znatnemu delu bolnikov. 
Ta dognanja so bila vodilo pri oblikovanju najnovej{ih
smernic za zdravljenje MM na Onkolo{kem in{titutu v
Ljubljani.
Literatura:
1. Peters LJ, Byers RM, Ang KK. Radiotherapy for melanoma.
In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong SJ
eds. Cutaneous melanoma. 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott
Company, 1992: 509-21.
2. Rofstad EK. Radiation biology of malignant melanoma: review
article. Acta Radiol Oncol 1986; 25:1-10.
3. Sause WT, Cooper JS, Rush S et al. Fraction size in external
beam radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20: 429-32.
4. Urist MM, Balch CM, Soong SJ, Shaw HM, Milton GW, Maddox
WA. The influence of surgical margins and prognostic factors
predicting the risk of local recurrence in 3445 patients with
primary cutaneous melanoma. Cancer 1985; 55: 1398-402.
5. O’Brien CJ, Coates AC, Petersen-Schaefer K et al. Experience
with 998 melanomas of the head and neck over 30 years. Am J
Surg 1991; 162: 310-4.
6. Milton GW, Shaw HM, McCarthy WJ, Pearson L, Balch CM,
Soong SJ. Prophylactic lymph-node dissection in clinical stage I
cutaneous malignant melanoma: results of surgical treatment in
1319 patients. Br J Surg 1982; 69: 108-11.
7. Ang KK, Peters LJ, Weber RS et al. Postoperative radiotherapy for
cutaneous melanoma of the head and neck region. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1994; 30: 795-98.
8. Drepper H, Kohler C, Bastian B et al. Benefit of elective lymph
node dissection in subgroups of melanoma patients: results of a
multicenter study of 3616 patients. Cancer 1993; 72: 741-9.
9. Balch CM, Soong SJ, Ross M et al. Long-term results of a
multiinstitutional randomised trial comparing prognostic factors
and surgical results for intermediate thickness melanomas (1 to
4 mm). Ann Surg Oncol 2000; 7: 87-97.
■
ONKOLOGIJA / pregledi
10