Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih z aktivno proliferativno diabetično retinopatijo 423
KrateK Znanstveni članeK
Očesna klinika, 
Univerzitetni klinični 
center ljubljana, 
ljubljana, slovenija
Korespondenca/
Correspondence:
Mojca Urbančič, e: mojca.
urbancic@kclj.si
Ključne besede:
proliferativna diabetična 
retinopatija; krvavitev v 
steklovino; bevacizumab; 
zdravila anti-VEGF; 
panretinalna laserska 
fotokoagulacija 
Key words:
proliferative diabetic 
retinopathy; vitreous 
hemorrhage; 
bevacizumab; anti-VEGF 
therapy; panretinal laser 
photocoagulation
Prispelo: 28. 6. 2019 
Sprejeto: 8. 8. 2019
@publisher.id: 2968
@primary-language: sl, en
@discipline-en: Microbiology and immunology, stomatology, Neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, 
Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry
@discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, stomatologija, Nevrobiologija, Onkologija, reprodukcija človeka, srce in ožilje, 
Metabolne in hormonske motnje, Javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija
@article-type-en: editorial, Original scientific article, review article, Short scientific article, Professional article
@article-type-sl: Uvodnik, izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, Kratek znanstveni članek, strokovni članek
@running-header: Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih z aktivno proliferativno diabetično retinopatijo
@reference-sl: Zdrav vestn | julij – avgust 2020 | letnik 89
@reference-en: Zdrav vestn | July – august 2020 | volume 89
Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih 
z aktivno proliferativno diabetično 
retinopatijo po panretinalni laserski 
fotokoagulaciji
Bevacizumab therapy in patients with active proliferative 
diabetic retinopathy after panretinal laser photocoagulation
Mojca Urbančič
Izvleček
Namen: Oceniti rezultate zdravljenja z zaviralcem rastnega dejavnika za endotelij žil bevaci-
zumabom pri bolnikih s proliferativno diabetično retinopatijo (PDR), pri katerih je bolezen še 
aktivna kljub intenzivnemu predhodnemu laserskemu zdravljenju.
Metode: Retrospektivni pregled dokumentacije bolnikov, ki so bili zdravljeni v eni od ambulant 
za anti-VEGF (zdravljenje z zaviralci rastnega dejavnika za endotelij žil) zdravljenje Očesne klinike 
od maja 2011 do maja 2019. Vključili smo bolnike, ki so bili zdravljeni z bevacizumabom zaradi 
aktivne PDR s krvavitvijo v steklovino in so že opravili panretinalno lasersko fotokoagulacijo. 
Bolnikov z aktivno PDR, ki so imeli diabetični makularni edem (DME) ali druge očesne bolezni, 
nismo vključili. Zabeležili smo starost, spol, tip sladkorne bolezni, predhodno zdravljenje, vi-
dno ostrino ob začetku zdravljenja z bevacizumabom, morebitno prisotnost neovaskularizacij 
na šarenici, število prejetih injekcij bevacizumaba, trajanje spremljanja bolnikov, vidno ostrino 
ob zadnji kontroli. Preverili smo tudi morebiten nastanek zapletov zdravljenja.
Rezultati: Z bevacizumabom je bilo zdravljenih 11 bolnikov z aktivno PDR s ponavljajočimi se 
krvavitvami v steklovino. Vsem smo že opravili obsežno panretinalno lasersko fotokoagulacijo, 
enemu tudi vitrektomijo. Povprečna najboljša korigirana vidna ostrina ob začetku zdravljenja je 
bila 57,2 ± 25,9 črk ETDRS, ob kontroli 6–8 tednov po zadnji injekciji bevacizumaba pa 64,5 ± 16,7 
črk ETDRS. Bolnike smo spremljali od 1 do 8 let. Povprečno število injekcij na enega bolnika na 
leto zdravljenja je bilo 2,1 ± 1,1. Pri 4 bolnikih v času spremljanja ni prišlo do ponovnega poslabša-
nja po prekinitvi zdravljenja, pri ostalih 7 bolnikih pa so se krvavitve ponovile. V času spremljanja 
pri nobenem od bolnikov nismo beležili napredovanja PDR ali zapletov zdravljenja.
Zaključek: Z uporabo bevacizumaba smo pri naših bolnikih dosegli regresijo neovaskulariza-
cij in preprečili napredovanje PDR. Anti-VEGF zdravljenje je lahko učinkovito za preprečevanje 
napredovanja PDR pri bolnikih, pri katerih drugi načini zdravljenja niso dovolj učinkoviti ali niso 
izvedljivi.
Abstract
Purpose: to evaluate the results of treatment with bevacizumab in a group of patients with still 
active proliferative diabetic retinopathy (PDR) despite previous intensive laser treatment.
Methods: retrospective data review of patients managed in one of the anti-VEGF therapy clinics 
at the University Eye Hospital in the period from May 2011 to May 2019. Patients treated with be-
vacizumab due to active PDR with vitreous haemorrhage after panretinal laser photocoagulation 
424 Zdrav vestn | julij – avgust 2020 | letnik 89
nevrObiOlOgiJa
were included. Patients with active PDR and diabetic macular oedema (DME) or any other eye 
disease were excluded. Age and gender of patients, type of diabetes, previous ocular treatment, 
visual acuity at the beginning of treatment with bevacizumab, presence of iris neovascularizati-
on, number of injections received, follow-up period, visual acuity at the last follow-up examina-
tion and possible complications were all noted.
Results: Eleven patients with active PDR and recidivant vitreous haemorrhage were treated with 
bevacizumab. All patients had been treated by panretinal laser photocagulation previously, one 
patient also had vitrectomy. Average best corrected visual acuity at the beginning of treatment 
was 57.2 ± 25.9 ETDRS letters and at the follow-up examination 6–8 weeks after the last injection 
it was 64.5 ± 16.7 ETDRS letters. Patients were followed from 1 to 8 years. An average number of 
injections per patient per year was 2.1 ± 1.1. Four patients remained stable after discontinuing the 
injections, in the remaining 7 patients vitreous haemorrhage recurred. There was no progression 
of PDR and there were no complications of treatment during follow-up period.
Conclusion: Regression of neovascularization was achieved with the use of bevacizumab in our 
patients and progression of PDR was prevented. Anti-VEGF therapy can be an effective option to 
prevent the progression of PDR in patients in whom other treatment modalities are not suffici-
ently effective or feasible.
Citirajte kot/Cite as: Urbančič M. Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih z aktivno proliferativno 
diabetično retinopatijo po panretinalni laserski fotokoagulaciji. Zdrav vestn. 2020;89(7–8):424–31.
DOI: 10.6016/Zdravvestn.2968
1 Uvod
Proliferativna diabetična retinopatija 
(PDR) je napredovala oblika diabetične 
retinopatije, za katero je značilna priso-
tnost neovaskularizacij. Zapleti neova-
skularizacij so krvavitve v steklovino ali 
trakcijski odstop mrežnice. Oboje lahko 
resno ogrozi vid. Približno 7 % bolnikov 
s sladkorno boleznijo ima PDR (1). Pri 
približno polovici bolnikov s PDR, če 
niso zdravljeni, se vid zelo poslabša (2).
Do nedavnega je bila panretinalna la-
serska fotokoagulacija prva in edina iz-
bira za zdravljenje PDR. Rezultati študije 
DRS (angl. Diabetic Retinopathy Study) 
so pokazali, da se je pri bolnikih s PDR 
z visokim tveganjem, pri katerih je bila 
že narejena panretinalna laserska foto-
koagulacija, za več kot 50 % zmanjšalo 
tveganje za hudo izgubo vida (2). Če je 
v prvih treh mesecih po panretinalni la-
serski fotokoagulaciji neovaskularizacij 
manj, je izid zdravljenja glede vida veči-
noma dober.
Z lasersko fotokoagulacijo termič-
no poškodujemo ishemično mrežnico, 
s čimer zmanjšamo ishemično stimulus 
za angiogenezo in s tem razraščanje ne-
ovaskularizacij. S pravočasno in dovolj 
obsežno panretinalno lasersko fotoko-
agulacijo dosežemo regresijo neova-
skularizacij, s tem pa se zniža možnost 
nastanka zapletov, kot so krvavitev v 
steklovino in trakcijski odstop mrežni-
ce. Panretinalna laserska fotokoagulacija 
ima, kljub dokazanim pozitivnim učin-
kom, tudi nekatere neželene učinke in 
zaplete, kot so izguba perifernega vida, 
niktalopija, poslabšanje edema v makuli, 
uvealna efuzija, krvavitev v steklovino. 
Poseg je za nekatere bolnike lahko precej 
boleč (3). Panretinalne laserske fotokao-
gulacije ne moremo opraviti pri bolni-
kih, ki ne sodelujejo in/ali imajo motne 
optične medije, npr. gosto katarakto ali 
krvavitev v steklovino.
Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih z aktivno proliferativno diabetično retinopatijo 425
KrateK Znanstveni članeK
Če krvavitev v steklovino ne kaže zna-
kov resorpcije, je potrebna vitrektomija; 
in sicer pri bolnikih s sladkorno bolez-
nijo tipa 1 v 3 mesecih od nastopa krva-
vitve, pri bolnikih s sladkorno boleznijo 
tipa 2 pa v 6 mesecih od nastopa krva-
vitve (4). Če vitrektomije ne opravimo v 
prvih mesecih po nastanku krvavitve, je 
večja verjetnost za napredovanje prolife-
rativnih sprememb in razvoj trakcijske-
ga odstopa mrežnice, zlasti pri bolnikih s 
sladkorno boleznijo tipa 1 (5). Po vitrek-
tomiji se pri 13–40 % bolnikov krvavitve 
ponavljajo oziroma ostajajo. Gre za kr-
vavitve iz preostalih ali na novo nastalih 
neovaskularizacij (6). Uspešnost vitrek-
tomije je odvisna tudi od sistemskih, ne 
samo očesnih dejavnikov.
Pri razvoju PDR igra ključno vlogo 
rastni dejavnik za endotelij žil (angl. vas-
cular endothelial growth factor – VEGF). 
Raven VEGF je pri bolnikih z diabetično 
retinopatijo zelo zvišana v mrežnici in 
steklovini (7). Študije, ki so proučevale 
učinkovitost in varnost zdravil, ki so za-
viralci rastnega dejavnika za endotelij žil 
(zdravil anti-VEGF), za zdravljenje di-
abetičnega makularnega edema (DME), 
so pokazale, da se je pri bolnikih, ki so 
se z zdravili anti-VEGF zdravili zaradi 
DME, hkrati izboljšala tudi stopnja di-
abetične retinopatije oziroma je prišlo 
do regresije diabetične retinopatije (8,9).
Zdravila anti-VEGF se v vsakdanji 
klinični praksi lahko uporabijo kot do-
datno zdravljenj, pri katerih kljub panre-
tinalni laserski fotokoagulaciji ne pride 
do ustrezne regresije neovaskulariza-
cij. (10). Če pri bolnikih s PDR in krva-
vitvijo v steklovino panretinalna laser-
ska fotokoagulacija ni možna, prav tako 
lahko uporabimo zdravila anti-VEGF, 
večinoma še pred načrtovano vitrekto-
mijo (11). Včasih se za zdravila anti-VE-
GF odločimo pri bolniku, ki odklanja 
vitrektomijo ali le-ta ni izvedljiva zaradi 
drugih zdravstvenih razlogov, ali pri bol-
niku, pri katerem je prišlo do ponovitve 
krvavitve po vitrektomiji.
Naš namen je oceniti rezultate 
zdravljenja z zdravilom anti-VEGF be-
vacizumabom pri bolnikih s PDR, pri 
katerih je bolezen še aktivna kljub inten-
zivnemu kljub intenzivnemu predhod-
nemu laserskemu zdravljenju.
2 Metode
Retrospektivno smo pregledali doku-
mentacijo bolnikov, ki so se zdravili v eni 
od ambulant za anti-VEGF zdravljenje 
od maja 2011 do maja 2019. 11 bolnikov 
je bilo zdravljenih zaradi aktivne PDR, 
zaradi katere je prihajalo do ponavlja-
jočih se krvavitev v steklovino kljub že 
opravljeni panretinalni fotokoagulaciji, 
v enem primeru tudi kljub že opravljeni 
vitrektomiji. Bolnikov z aktivno PDR, ki 
so imeli DME ali druge očesne bolezni, 
nismo vključili.
Vse bolnike smo ob vsakem kontro-
lnem pregledu natančno oftalmološko 
pregledali. Opravili so sprednjo in zad-
njo biomikroskopijo, določitev najbolj-
še korigirane vidne ostrine s pomočjo 
tabele ETDRS. Standardizirano tabelo 
so uvedli v študiji ETDRS (angl. Early 
Treatment Diabetic Retinopathy Study). 
Omogoča natančnejšo določitev vidne 
ostrine kot običajna Snellenova tabela, 
saj se vidna ostrina izrazi kot število vseh 
prebranih črk. Bolnikom smo izmerili 
očesni tlak ter opravili slikanje z optično 
koherenčno tomografijo (OCT) za oceno 
debeline in strukture mrežnice v makuli. 
Če se je zdravnik odločil za anti-VEGF 
zdravljenje, je bolnik po standardnem 
postopku prejel 1,25 mg bevacizumaba 
intravitrealno. Presoja glede ponovnega 
zdravljenja z bevacizumabom je bila od-
visna od posameznega primera, upošte-
vajoč stopnjo regresije neovaskularizaci-
je in/ali resorbcijo krvavitve.
426 Zdrav vestn | julij – avgust 2020 | letnik 89
nevrObiOlOgiJa
Zabeležili smo starost, spol, tip slad-
korne bolezni, dosedanje zdravljenje, 
vidno ostrino ob začetku zdravljenja z 
bevacizumabom, morebitno prisotnost 
neovaskularizacij na šarenici (rubeoza 
šarenice), število prejetih injekcij beva-
cizumaba, trajanje spremljanja bolni-
kov, vidno ostrino ob zadnji kontroli. 
Preverili smo tudi morebitne zaplete pri 
zdravljenju.
Bevacizumab ni registriran za intra-
vitrealno uporabo. Za bolnike s PDR, ki 
nimajo DME, v Sloveniji nimamo na vo-
ljo registriranega zdravila. Bevacizumab 
uporabljamo v sklopu raziskave Avastin 
za intravitrealno rabo, ki jo je odobrila 
Komisija za medicinsko etiko Republike 
Slovenije. Vsi bolniki so pred začetkom 
zdravljenja prejeli ustrezna ustna in pi-
sna pojasnila ter podpisali soglasje k 
zdravljenju. Raziskavo je odobrila KME 
(št. 69/11/13), datum odobritve: 20. 12. 
2013.
3 Rezultati
Zaradi ponavljajoče se krvavitve v 
steklovino ob PDR brez DME je bilo z 
bevacizumabom v obdobju od maja 2011 
do maja 2019 zdravljenih 11 bolnikov: 
6 moških in 5 žensk. Pri vseh bolnikih 
smo z bevacizumabom zdravili samo eno 
oko. Bolniki so bili ob začetku zdravlje-
nja stari od 40 do 87 let, povprečna sta-
rost bolnikov pa je bila 60,7 ± 15,3 let, 4 
bolniki so imeli sladkorno bolezen tipa 
1, ostali sladkorno bolezen tipa 2. Vsi so 
na zdravljenem očesu že prestali obsež-
no panretinalno lasersko fotokoagulaci-
jo, eden tudi vitrektomijo. Prav tako so 
vsi imeli na zdravljenem očesu centralno 
debelino mrežnice manj kot 250 mikro-
metrov in normalen očesni tlak. Pri treh 
bolnikih je bila na zdravljenem očesu ob 
začetku zdravljenja prisotna rubeoza ša-
renice.
Bolnike smo spremljali na 4–12 te-
dnov. Vsem smo zaradi ponavljajoče se 
krvavitve v steklovino, v skladu s stro-
kovno doktrino, predlagali vitrektomijo, 
a se za operacijo iz različnih razlogov 
niso odločili (večinoma zaradi drugih 
zdravstvenih težav).
Pri vseh se je očesno stanje po injek-
cijah bevacizumaba izboljšalo. Za sta-
biliziranje stanja je bilo potrebnih 1–6 
injekcij. Izboljšanje smo vrednotili z 
izboljšanjem vidne ostrine oziroma re-
sorpcijo krvavitve in/ali regresijo neo-
vaskularizacij. Zdravljenje smo prekinili, 
če so bile klinično vidne fibrozirane ne-
ovaskularizacije in ni bilo sveže krvavi-
tve v steklovino. Pri 4 bolnikih v času 
spremljanja po prekinitvi zdravljenja ni 
prišlo do ponovnega poslabšanja (pri 2 
bolnikih se je stanje stabiliziralo že po 
1 injekciji bevacizumaba), pri ostalih 7 
bolnikih pa so se krvavitve ponovile in 
je bilo treba zdravljenje ponovno uves-
ti. Povprečna najboljša korigirana vidna 
ostrina ob začetku zdravljenja je bila 
57,2 ± 25,9 črk ETDRS, ob kontroli 6–8 
tednov po zadnji injekciji bevacizuma-
ba pa 64,5 ± 16,7 črk ETDRS. Bolnike 
smo spremljali 1–8 let. Povprečno šte-
vilo injekcij na enega bolnika na leto 
zdravljenja je bilo 2,1 ± 1,1.
Dva bolnika sta se na zadnji kontroli 
strinjala, da opravimo vitrektomijo, os-
tale spremljamo s kontrolnimi pregledi 
in jih po potrebi dodatno zdravimo še 
naprej. V času spremljanja pri nobenem 
od bolnikov ni bilo zapleta v povezavi s 
samim injiciranjem, prav tako se pri no-
benem od bolnikov ni razvil trakcijski 
odstop mrežnice ali morebiten resen sis-
temski zaplet.
V Tabeli 1 so prikazane značilnos-
ti bolnikov z aktivno PDR s krvavitvi-
jo v steklovino, dosedanje zdravljenje, 
najboljša korigirana vidna ostrina ob 
začetku zdravljenja ter ob kontrolnem 
Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih z aktivno proliferativno diabetično retinopatijo 427
KrateK Znanstveni članeK
Ta
be
la
 1
: Z
na
či
ln
os
ti 
bo
ln
ik
ov
 z 
ak
tiv
no
 P
DR
 s 
kr
va
vi
tv
ijo
 v 
st
ek
lo
vi
no
, d
os
ed
an
je
 zd
ra
vl
je
nj
e,
 n
aj
bo
ljš
a 
ko
rig
ira
na
 vi
dn
a 
os
tr
in
a 
ob
 za
če
tk
u 
zd
ra
vl
je
nj
a 
te
r o
b 
pr
ve
m
 k
on
tr
ol
ne
m
 p
re
gl
ed
u 
po
 p
re
je
m
u 
za
dn
je
 in
je
kc
ije
, o
bd
ob
je
 sp
re
m
lja
nj
a 
in
 št
ev
ilo
 in
je
kc
ij 
be
va
ci
zu
m
ab
a 
v o
bd
ob
ju
 sp
re
m
lja
nj
a.
Bo
ln
ik
St
ar
os
t 
(le
ta
)
Sp
ol
Ti
p 
SB
Do
se
da
nj
e 
zd
ra
vl
je
nj
e
Ru
be
oz
a 
ša
re
ni
ce
BC
VA
 o
b 
za
če
tk
u 
zd
ra
vl
je
nj
a 
(č
rk
e 
ET
DR
S)
Št
ev
ilo
 
in
je
kc
ij
O
bd
ob
je
 
sp
re
m
lja
nj
a
BC
VA
 o
b 
ko
nt
ro
li 
po
 
za
dn
ji 
in
je
kc
iji
 
(č
rk
e 
ET
DR
S)
N
ad
al
jn
ji 
uk
re
pi
1
40
m
1
PR
P
ne
68
20
20
11
–2
01
9
55
PP
V
2
41
ž
1
PR
P
ne
20
13
20
17
–2
01
9
53
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
3
43
ž
1
PR
P
ne
74
1
20
18
–2
01
9
71
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
4
48
m
1
PR
P
da
81
8
20
14
–2
01
8
84
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
5
64
m
2
PR
P
da
80
5
20
17
–2
01
9
81
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
6
66
m
2
PR
P
ne
55
1
20
18
24
PP
V
7
67
m
2
PR
P,
 P
PV
ne
g.
p.
o.
6
20
17
–2
01
9
60
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
8
70
ž
2
PR
P
ne
45
6
20
17
–2
01
9
67
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
9
71
ž
2
PR
P
ne
77
5
20
17
–2
01
9
78
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
10
71
m
2
PR
P
da
70
2
20
17
–2
01
9
66
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
11
87
ž
2
PR
P
ne
58
4
20
17
–2
01
9
71
sp
re
m
lja
nj
e 
in
 p
o 
po
tr
eb
i d
od
at
no
 
zd
ra
vl
je
nj
e
le
ge
nd
a:
 s
b 
– 
sl
ad
ko
rn
a 
bo
le
ze
n;
 m
 –
 m
oš
ki
 sp
ol
; ž
 –
 že
ns
ki
 sp
ol
; b
Cv
a 
– 
na
jb
ol
jš
a 
ko
rig
ira
na
 vi
dn
a 
os
tr
in
a;
 P
rP
 –
 p
an
re
tin
al
na
 fo
to
ko
ag
ul
ac
ija
; P
Pv
 –
 vi
tr
ek
to
m
ija
; 
g.
p.
o.
 –
 za
zn
av
an
je
 g
ib
a 
pr
ed
 o
če
so
m
.
428 Zdrav vestn | julij – avgust 2020 | letnik 89
nevrObiOlOgiJa
pregledu 6–8 tednov po prejemu zadnje 
injekcije, obdobje zdravljenja in število 
injekcij bevacizumaba v tem obdobju.
4 Razpravljanje
Z injiciranjem bevacizumaba pri bol-
nikih s PDR, ki so že opravili obsežno 
panretinalno lasersko fotokoagulacijo 
in pri katerih se iz različnih razlogov 
vitrektomija ali ponovna vitrektomija 
ni opravila, smo v času spremljanja do-
segli regresijo neovaskularizacij oziro-
ma smo preprečili napredovanje PDR. 
Pri nobenem od bolnikov nismo beležili 
razraščanja vidnih neovaskularizacij in 
napredovanja v trakcijski odstop, prav 
tako nismo beležili razvoja neovaskular-
nega glavkoma.
Ponavljajoče se krvavitve v steklovi-
no pomenijo prisotnost aktivnih neova-
skularizacij in so indikacija za dodatno 
lasersko fotokoagulacijo. Jorge s sod. je 
ugotovil, da zdravila anti-VEGF pri bol-
nikih s PDR, pri katerih kljub intenzivni 
panretinalni laserski fotokoagulaciji ne 
dosežemo regresije neovaskularizacij, 
pomembno zmanjšajo področja, kjer je 
prisotno puščanje iz mrežničnega žilja, 
in izboljšajo vidno ostrino (12). S kombi-
nacijo panretinalne laserske fotokoagu-
lacije in zdravil anti-VEGF so pri bolni-
kih, ki prej še niso bili zdravljeni, dosegli 
večjo regresijo neovaskularizacij kot pri 
bolnikih, ki so bili zdravljeni samo s pa-
nretinalno lasersko fotokoagulacijo (13). 
Vsi naši bolniki so že prestali obsežno 
panretinalno lasersko fotokoagulacijo, 
eden tudi vitrektomijo, a so se jim kljub 
temu ponavljale krvavitve.
Če se krvavitev v steklovini ne resor-
bira oziroma se ponavlja, je potrebna 
vitrektomija. Panretinalna laserska fo-
tokoagulacija pred tem zmanjša mož-
nost krvavitev po posegu. V primerih, 
ko panretinalna laserska fotokoagulaci-
ja ali vitrektomija ni možna, lahko kot 
začasno možnost uporabimo zdravila 
anti-VEGF. V Sloveniji za zdravljenje 
PDR nimamo registriranega zdravila. 
Bevacizumab je zdravilo anti-VEGF, ki 
sicer ni registrirano za očesno uporabo, 
a so njegovo učinkovitost in varnost po-
trdile številne študije, ki so proučevale 
učinkovitost in varnost zdravljenja pri 
bolnikih s starostno degeneracijo maku-
le in diabetičnim makularnim edemom, 
pa tudi pri bolnikih s PDR (14-16).
Nekatere manjše študije so opisova-
le ugoden učinek bevacizumaba na re-
sorpcijo krvavitve (17-20). V multicen-
trični dvojno slepi randomizirani študiji 
DRCR.net protokol N so primerjali dve 
skupini bolnikov z obsežno krvavitvijo 
v steklovino, zaradi katere panretinalna 
laserska fotokoagulacija ni bila izvedlji-
va. Prva skupina bolnikov se je zdravila 
z zdravilom anti-VEGF ranibizumabom, 
druga pa je intravitrealno prejemala fi-
ziološko raztopino. Po 16 tednih ni bilo 
pomembne razlike med skupinama v 
številu bolnikov, ki so potrebovali vitrek-
tomijo (21), in prav tako tudi po enem 
letu ne (22). Toda pri več bolnikih, ki so 
prejemali ranibizumab, je bilo možno 
izvesti panretinalno lasersko fotoko-
agulacijo (22). Pri naših bolnikih smo 
med zdravljenjem ugotavljali resorpcijo 
krvavitve in regresijo neovaskulariza-
cij, nismo pa v vseh primerih preprečili 
ponovitve krvavitve. Ugodni učinki na 
krvavitev v steklovini so odraz delova-
nja bevacizumaba na neovaskularizacije, 
ne na samo krvavitev. Bevacizumab kot 
zaviralec VEGF sproži regresijo neova-
skularizacij. Učinek je opazen že po 24 
urah, a je le prehoden (19). Do ponovne 
krvavitve pride ob ponovnem aktivira-
nju bolezni.
V zadnjih letih je potekalo več študij, 
ki so proučevale učinkovitost zdravila 
anti-VEGF za zdravljenje PDR v pri-
merjavi s panretinalno lasersko fotoko-
agulacijo (23-25). Multicentrična študija 
Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih z aktivno proliferativno diabetično retinopatijo 429
KrateK Znanstveni članeK
DRCR.net protokol S, v kateri so bili bol-
niki s PDR, zdravljeni ali z ranibizuma-
bom ali s panretinalno lasersko fotokoa-
gulacijo, je pokazala, da ranibizumab po 
učinkovitosti ni slabši od panretinalne 
laserske fotokoagulacije, kar zadeva iz-
boljšanje vidne ostrine po 2 oziroma 5 
letih. Po 2 letih je bila vidna ostrina pri 
bolnikih, zdravljenih z ranibizumabom, 
boljša v primerjavi z vidno ostrino pri 
bolnikih, ki so bili zdravljeni s panreti-
nalno lasersko fotokoagulacijo. Prav tako 
so bili pri teh bolnikih izpadi perifernega 
vidnega polja manjši, manj je bilo vitrek-
tomij zaradi zapletov PDR (krvavitev 
v steklovino, odstop mrežnice), manj-
krat se je razvil DME (24,26). Po 5 letih 
je bila vidna ostrina pri obeh skupinah 
bolnikov podobna. Hudo poslabšanje 
vida ali resni zapleti PDR so bili redki 
v obeh skupinah, vendar je bilo v sku-
pini, ki se je zdravila z ranibizumabom, 
manj DME. V nasprotju s pričakovanji 
so izpadi v vidnem polju napredovali 
v obeh skupinah, tako da je bila razlika 
med skupinama po 5 letih manjša kot po 
dveh letih. Raziskovalci so zaključili, da 
sta tako ranibizumab kot panretinalna 
laserska fotokoagulacija dobri možnos-
ti za zdravljenje PDR (25). Podobno je 
multicentrična študija CLARITY pri-
merjala aflibercept s panretinalno laser-
sko fotokoagulacijo pri bolnikih s PDR. 
Ena skupina bolnikov s PDR je preje-
mala aflibercept po predpisanem pro-
tokolu, druga skupina pa se je zdravila 
s panretinalno lasersko fotokoagulacijo. 
Tudi rezultati te študije so pokazali, da 
zdravilo anti-VEGF ni manj učinkovito 
v primerjavi s panretinalno lasersko fo-
tokoagulacijo, kar zadeva vidno ostrino. 
Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z afli-
berceptom, je prišlo do večje regresije 
diabetične retinopatije kot pri bolnikih, 
zdravljenih s panretinalno lasersko fo-
tokoagulacijo. Pri 64 % oči, zdravljenih 
z afliberceptom, je prišlo do popolne re-
gresije neovaskularizacij, medtem ko je 
do popolne regresije neovaskularizacij 
prišlo le pri 34 % oči, zdravljenih s pa-
nretinalno lasersko fotokoagulacijo (23). 
Rezultati zdravljenja naših bolnikov se 
ujemajo z rezultati teh študij.
Glede na rezultate študij, kot so 
DRCR.net protokol S in CLARITY ter 
druge (10,23,25), so zdravila anti-VEGF 
učinkovita in varna za zdravljenje bol-
nikov s PDR. Kljub tem spodbudnim 
rezultatom pa se porajajo vprašanja v 
zvezi z dolgoročnimi učinki takega na-
čina zdravljenja, tako sistemsko kot lo-
kalno (27). Pri naših bolnikih nismo 
beležili pomembnih neželenih učinkov 
ali zapletov, vendar je bilo obdobje spre-
mljanja v večini primerov kratko, število 
injekcij pa nizko.
Pri zdravljenju z zdravili anti-VEGF 
je zelo pomembno sodelovanje bolnika, 
saj so potrebni pogosti kontrolni pre-
gledi in ponovne injekcije zdravila. V 
retrospektivni kohortni študiji, ki je za-
jela 2.302 bolnika, so ugotovili več kot 
20-odstotni osip bolnikov v 4-letnem 
obdobju (28). V retrospektivni študiji, 
ki je zajela 59 bolnikov, ki po zdravljenju 
več kot 6 mesecev niso prišli na kontrol-
ni pregled, sta bila anatomski in funkcio-
nalni izid slabša pri tistih bolnikih, ki so 
se pred prekinitvijo spremljanja zdravili 
samo z zdravili anti-VEGF, v primerjavi 
z bolniki, ki so prestali panretinalno la-
sersko fotokoagulacijo (29). Redni kon-
trolni pregledi zmanjšajo tveganje za iz-
gubo vida pri bolnikih s PDR. Tveganje 
je večje pri bolnikih, zdravljenih izključ-
no z zdravili anti-VEGF, saj je učinek 
zdravil kratkoročen. Dobro sodelovanje 
je pri teh bolnikih zato še toliko bolj po-
membno. Naši bolniki so bili motivirani 
in so redno hodili na kontrolne pregle-
de. Zato poslabšanje stanja ni bilo odraz 
slabšega sodelovanja, temveč posledica 
aktivnosti bolezni.
430 Zdrav vestn | julij – avgust 2020 | letnik 89
nevrObiOlOgiJa
Glede na majhno število in veliko ra-
znolikost bolnikov, različno dolgo obrav-
navo ter zdravljenje po presoji zdravnika, 
natančnejša analiza uspešnosti zdravlje-
nja naših bolnikov ni možna. Kljub temu 
naši podatki, ki kažejo na učinkovitost 
bevacizumaba pri preprečevanju napre-
dovanja PDR, lahko prispevajo k oceni 
kakovosti dela v vsakdanji klinični pra-
ksi individualizirane obravnave bolni-
kov, pri katerih iz različnih razlogov ne 
moremo optimalno slediti trenutno ve-
ljavnim smernicam.
5 Zaključek
Z uporabo bevacizumaba smo pri 
naših bolnikih dosegli neovaskularizacij 
in preprečili napredovanje proliferativ-
ne diabetične retinopatije. Zdravila an-
ti-VEGF so učinkovita pri zdravljenju 
proliferativne diabetične retinopatije. 
Optimalna obravnava bolnikov z di-
abetično retinopatijo zahteva individu-
aliziran pristop, pri tem pa lahko igrajo 
zdravila anti-VEGF pomembno vlogo 
tudi pri bolnikih s proliferativno diabe-
tično retinopatijo, pri katerih drugi na-
čini zdravljenja niso dovolj učinkoviti ali 
niso izvedljivi.
Literatura
1. Yau JW, rogers sl, Kawasaki r, lamoureux el, Kowalski JW, bek t, et al.; Meta-analysis for eye Disease 
(Meta-eYe) study group. global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 
2012;35(3):556-64. 
2. the Diabetic retinopathy study research group. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic re-
tinopathy. Clinical application of Diabetic retinopathy study (Drs) findings, Drs report number 8. Opht-
halmology. 1981;88(7):583-600. 
3. early treatment Diabetic retinopathy study research group. early photocoagulation for diabetic retino-
pathy. etDrs report number 9. Ophthalmology. 1991;98(5):766-85. 
4. globočnik Petrovič M, lumi X, Urbančič M. vitrektomija. in: Cvenkel b, Debelić v, globočnik Petrovič M, 
Urbančič M, et al. smernice za diagnostiko in zdravljenje diabetične retinopatije. ljubljana: Očesna klinika, 
Univerzitetni klinični center ljubljana; 2017. pp. 43-9. 
5. the Diabetic retinopathy vitrectomy study group. two-year course of visual acuity in severe proliferative 
diabetic retinopathy with conventional management. Diabetic retinopathy vitrectomy study (Drvs) report 
#1. Ophthalmology. 1985;92(4):492-502. 
6. Yan H, Cui J, lu Y, Yu J, Chen s, Xu Y. reasons for and management of postvitrectomy vitreous hemorrhage 
in proliferative diabetic retinopathy. Curr eye res. 2010;35(4):308-13. 
7. aiello lP, avery rl, arrigg Pg, Keyt ba, Jampel HD, shah st, et al. vascular endothelial growth factor in ocu-
lar fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. n engl J Med. 1994;331(22):1480-7. 
8. nguyen QD, brown DM, Marcus DM, boyer Ds, Patel s, Feiner l, et al.; rise and riDe research group. rani-
bizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase iii randomized trials: rise and riDe. Ophthal-
mology. 2012;119(4):789-801. 
9. Heier Js, Korobelnik JF, brown DM, schmidt-erfurth U, Do Dv, Midena e, et al. intravitreal aflibercept 
for Diabetic Macular edema: 148-Week results from the vista and viviD studies. Ophthalmology. 
2016;123(11):2376-85. 
10. Mehanna CJ, abdul Fattah M, Haddad s, tamim H, ghazi n, salti H. anti-vegF therapy for Persistent neo-
vascularization after Complete Panretinal Photocoagulation in Proliferative Diabetic retinopathy. Ophthal-
mol retina. 2019;3(6):473-7. 
11. el annan J, Carvounis Pe. Current management of vitreous hemorrhage due to proliferative diabetic retino-
pathy. int Ophthalmol Clin. 2014;54(2):141-53. 
12. Jorge r, Costa ra, Calucci D, Cintra lP, scott iU. intravitreal bevacizumab (avastin) for persistent new ves-
sels in diabetic retinopathy (ibePe study). retina. 2006;26(9):1006-13. 
13. Figueira J, Fletcher e, Massin P, silva r, bandello F, Midena e, et al.; eviCr.net study group. ranibizumab 
Plus Panretinal Photocoagulation versus Panretinal Photocoagulation alone for High-risk Proliferative Di-
abetic retinopathy (PrOteUs study). Ophthalmology. 2018;125(5):691-700. 
14. Maturi rK, glassman ar, liu D, beck rW, bhavsar ar, bressler nM, et al.; Diabetic retinopathy Clinical re-
search network. effect of adding dexamethasone to continued ranibizumab treatment in patients with 
persistent diabetic macular edema: a DrCr network phase 2 randomized clinical trial. JaMa Ophthalmol. 
2018;136(1):29-38. 
Zdravljenje z bevacizumabom pri bolnikih z aktivno proliferativno diabetično retinopatijo 431
KrateK Znanstveni članeK
15. Mekjavic PJ, Kraut a, Urbancic M, lenassi e, Hawlina M. efficacy of 12-month treatment of neovascular age-
-related macular degeneration with intravitreal bevacizumab based on individually determined injection 
strategies after three consecutive monthly injections. acta Ophthalmol. 2011;89(7):647-53. 
16. Yang Cs, Hung KC, Huang YM, Hsu WM. intravitreal bevacizumab (avastin) and panretinal photocoagulation 
in the treatment of high-risk proliferative diabetic retinopathy. J Ocul Pharmacol ther. 2013;29(6):550-5. 
17. sinawat s, rattanapakorn t, sanguansak t, Yospaiboon Y, sinawat s. intravitreal bevacizumab for prolifera-
tive diabetic retinopathy with new dense vitreous hemorrhage after full panretinal photocoagulation. eye 
(lond). 2013;27(12):1391-6. 
18. arevalo JF, lasave aF, Wu l, Maia M, Diaz-llopis M, alezzandrini aa, et al.; Pan-american Collaborative 
retina study group (PaCOres). intravitreal bevacizumab for Proliferative Diabetic retionpathy: results 
From the Pan-american Collaborative retina study group (PaCOres) at 24 Months of Follow-up. retina. 
2017;37(2):334-43. 
19. avery rl, Pearlman J, Pieramici DJ, rabena MD, Castellarin aa, nasir Ma, et al. intravitreal bevacizumab 
(avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology. 2006;113(10):1695.e1-15. 
20. Parikh rn, traband a, Kolomeyer aM, vanderbeek bl, Kim bJ, Maguire aM, et al. intravitreal bevacizumab 
for the treatment of vitreous Hemorrhage Due to Proliferative Diabetic retinopathy. am J Ophthalmol. 
2017;176:194-202. 
21. Diabetic retinopathy Clinical research network*. randomized clinical trial evaluating intravitreal rani-
bizumab or saline for vitreous hemorrhage from proliferative diabetic retinopathy. JaMa Ophthalmol. 
2013;131(3):283-93. 
22. bhavsar ar, torres K, glassman ar, Jampol lM, Kinyoun Jl; Diabetic retinopathy Clinical research 
network. evaluation of results 1 year following short-term use of ranibizumab for vitreous hemorrhage due 
to proliferative diabetic retinopathy. JaMa Ophthalmol. 2014;132(7):889-90. 
23. sivaprasad s, Prevost at, bainbridge J, edwards rt, Hopkins D, Kelly J, et al. Clinical efficacy and mechani-
stic evaluation of aflibercept for proliferative diabetic retinopathy (acronym ClaritY): a multicentre phase 
iib randomised active-controlled clinical trial. bMJ Open. 2015;5(9):e008405-008405. 
24. gross Jg, glassman ar, Jampol lM, inusah s, aiello lP, antoszyk an, et al.; Writing Committee for the Di-
abetic retinopathy Clinical research network. Panretinal Photocoagulation vs intravitreous ranibizumab 
for Proliferative Diabetic retinopathy: a randomized Clinical trial. JaMa. 2015;314(20):2137-46. 
25. gross Jg, glassman ar, liu D, sun JK, antoszyk an, baker CW, et al.; Diabetic retinopathy Clinical research 
network. Five-Year Outcomes of Panretinal Photocoagulation vs intravitreous ranibizumab for Proliferative 
Diabetic retinopathy: a randomized Clinical trial. JaMa Ophthalmol. 2018;136(10):1138-48. 
26. Krick tW, bressler nM. recent clinically relevant highlights from the Diabetic retinopathy Clinical research 
network. Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(3):199-205. 
27. Hanna rM, barsoum M, arman F, selamet U, Hasnain H, Kurtz i. nephrotoxicity induced by intravitreal vas-
cular endothelial growth factor inhibitors: emerging evidence. Kidney int. 2019;96(3):572-80. 
28. Obeid a, gao X, ali Fs, talcott Ke, aderman CM, Hyman l, et al. loss to Follow-Up in Patients with Prolifera-
tive Diabetic retinopathy after Panretinal Photocoagulation or intravitreal anti-vegF injections. Ophthal-
mology. 2018;125(9):1386-92. 
29. Obeid a, su D, Patel sn, Uhr JH, borkar D, gao X, et al. Outcomes of eyes lost to Follow-up with Proli-
ferative Diabetic retinopathy that received Panretinal Photocoagulation versus intravitreal anti-vascular 
endothelial growth Factor. Ophthalmology. 2019;126(3):407-13.