Jesensko strokovno srečanje Združenja za senologijo Slovenije Teme iz diagnostike in zdravljenja  zgodnjega raka dojk 29.november 2018 Fužinski grad Ljubljana Predavatelji: Dr. Primož Drev, dr. vet. med., Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Dr. Juan AntonioContreras Bandres, univ. dipl. kem., Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med., Oddelek za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Dr. Rok Petrič, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Asist. dr. Nebojša Glumac, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Asist. dr. Tanja Marinko, dr. med., Oddelek za radioterapijo, Onkološki inštitut Ljubljana Dr. Simona Borštnar, dr. med., Oddelek za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Urednici zbornika: Simona Borštnar Anja Kovač Organizator in izdajatelj:  Združenje za senologijopri Slovenskem zdravniškem društvu Simpozij so finančno omogočili Roche(glavni sponzor), Amgen, AstraZeneca, Lek, Lilly, Novartis in Pfizer. Ljubljana, november 2018 PROGRAM STROKOVNEGA SREČANJA 29. 11. 2018 16.00‐16.20 Hormonskireceptorjipriinvazivnemkarcinomudojke ‐rezultatiimunohistokemičnegadoločanjana Onkološkeminštitutu Primož Drev, Oddelek za patologijo, OIL 16.20‐16.40 Evaluation of the 2013 and 2018 ASCO/CAP HER2 scoring guidelines  Juan AntonioContreras Bandres, Oddelek za patologijo, OIL 16.40‐17.00 Prediktivnigenetski testi pri zgodnjem raku dojk: vrste, razlike, indikacije Boštjan Šeruga, Oddelek za internistično onkologijo, OIL 17.00‐17‐15 Razprava (moderator: Simona Borštnar) 17.15‐17.35 Kontralateralna preventivna mastektomija pri bolnicah s sporadičnim rakom dojke Rok Petrič, Oddelek za kirurško onkologijo,OIL 17.35‐17.55 Zakaj je za optimalno operacijo raka dojk potrebno široko onkološko znanje Nebojša Glumac, Oddelek za kirurško onkologijo,OIL 17.55‐18.15 Zdravljenje z obsevanjem pri različnih podtipih raka dojk Tanja Marinko,  Oddelek za radioterapijo, OIL 18.15‐18.30 Razprava (moderator: Janez Žgajnar) 18.30‐18.50 SATELITSKI SIMPOZIJ ROCHE Ali smo lahko (še) boljši v zdravljenju HER2 pozitivnega zgodnjega raka dojk Simona Borštnar, Oddelek za internistično onkologijo, OIL Hormonski receptorji pri invazivnem karcinomu dojke – rezultati IHK določanja na Onkološkem inštitutu Primož Drev Oddelek za patologijo Onkološki Inštitut Ljubljana 29.11.2018 Jesensko strokovno srečanje Združenja za senologijo Slovenije Estrogen in progesteron sta osrednja regulatorja rasti in razvoja - diferenciacije žleznega tkiva dojke . Oba steroidna hormona primarno nastajata v jajčnikih. Na celice delujeta tako, da se vežeta na in aktivirata specifične celične receptorje - Estrogen skiReceptor ( ER) in P rogesteronski Receptor ( PR ). Po aktivaciji receptorji delujejo na dva načina glede na lokalizacijo • jedro regulacija transkripcije • membrana aktivacija celičnih signalnih poti Hormonsko zdravljenje raka dojke • Vsa hormonska zdravila delujejo na ER • PR ni direktna tarča hormonskih zdravil . PR se izraža pod vplivom ER in kaže na funkcionalno signalno pot ER. 1. Estrogen, progesteron in dojka 1. Določanje ER (in PR) pri karc. dojke • Zakaj? • Šibek prognostični dejavnik • Močan prediktivni dejavnik • Kako? • Biokemično (LBA) do zgodnjih 1990 • IHK od 1990 -tih • IHK določanje hormonskih receptorjev (HR) na OI • ER od 1994 • PR od 1995 Peroxidaza 2. Imunohistokemija immunohistochemistry Avtomatizirano IMUNO tarčo (antigen = protein) poiščemo s protitelesom HISTO preiskujemo rezino tkiva KEMIJA tarčo posredno prikažemo s produktom, ki nastane s kemično reakcijo 2. IHK določanje ER in PR Pomanjkljivosti: 1. Semikvantitativna metoda 2. Subjektivna ocena 3. Težavna kalibracija in standardizacija (ni ‚plug and play‘ kemikalij in nastavitev; vsak laboratorij mora sam poiskati ustrezno protitelo in nato še kombinacijo protitelesa, redčiteve protitelesa, razkrivanja antigena in detekcije ) Prednosti: 1. Možnost popolne avtomatizacije 2. Cenovna dostopnost 3. Nazoren prikaz ER in PR i n -situ (v invazivni komponenti tum.) 4. Semikvantitativna metoda => enostavna interpretacija (> 95% primerov) Avtomatski barvalec za IHK 3. Notranja ocena kakovosti Scan IHK preparata vzorca Bx 7998/09 ER (1,25x) 1. Uporaba hišnih kontrol z različno izraženostjo HR 2. Hišna kontrola na peraparatu ob vzorcu ob vsaki IHK preiskavi za ER, PR, MIB in HER2. Hišna kontrola Vzorec 3. Ocena IHK preparatov za HR Optimalno Manjša odstopanja Večja odstopanja Možna odstopanja (Odstopanja zabeležimo na preparat) VsiIHK preparati 1. Ocena kakovosti – centralizirana (samostojni analitik) Analitik : Ocena kakovosti Analitik : Ocena kakovosti 2. Ocena izraženosti HR – razpršeno (patologi) Patolog 1: Bx A, ocena izraženostiHR Patolog 2 : Bx B,o cena izraženostiHR Patolog 4 : Bx D, ocena izraženostiHR Patolog 3: Bx C, ocena izraženostiHR Patolog 5: Bx E, ocena izraženostiHR 1. Ocena kakovosti – centralizirana (samostojni analitik) VsiIHK preparati Kakovost Ocenjena/ potrjena 3. Ocena IHK preparatov za HR 3. Ocena izraženosti HR 1.Ocena hišne kontrole (20x) 2.Ocena notranje kontrol e 3.Ocena tumorja Bx 7998/09 ER (1,25x) 4. Zunanja ocena kakovosti ( External Q uality Assessment) Oddelek za patologijo Onkološki inštitut: 1.NEQAS od 1996 (VB) 2. NORDIQC od 2012 (Skandinavija) 3.LabQuality od 2014 (Finska) 4.QuiP 2019 (Nemčija) NEQAS NORDIQC LABQUAL. ‚NAPOTEK‘ LABORATORIJU 16 do 20 pt. Optimal 5 ODLIČNO (varno za uporabo in optimalen prikaz antigena) 13 do 15 pt. Good 4 in 3 DOBRO (varno za uporabo in možne tehnične izboljšave) 10 do 12 pt. Borderline 2 MEJNO (pogojno varno za uporabo / izboljšave nujne) <10 točk Poor 1 SLABO (ni varno za uporabo) 4. ER EQA: rezultati Oddelka za patologijo OI ODLIČNO DOBRO MEJNO 4. PR EQA: rezultati Oddelka za patologijo OI DOBRO ODLIČNO MEJNO Pogled skozi mikroskop: IZBRANI PRIMERI NORDIQC RUNB26 ER: POZ (100% močno) poz. ER: POZ (100% zmerno) Ocena izraženosti HR zanesljiva! Ocena % pozitivnih celic natančna! Ocena hormonske odvisnosti tumorja zanesljiva! ER: POZ (20% šibko) ER: POZ (60% zmerno/šibko) Pogled skozi mikroskop: IZBRANI PRIMERI NORDIQC RUNB26 Ocena izraženosti HR zanesljiva! Ocena % pozitivnih celic manj natančna! Ocena hormonske odvisnosti tumorja zanesljiva! PR: NEG (0%) ER: NEG (0%) Pogled skozi mikroskop: IZBRANI PRIMERI NORDIQC RUNB26 Ocena izraženosti HR zanesljiva! Ocena % pozitivnih celic natančna! Ocena hormonske odvisnosti tumorja zanesljiva! Pogled skozi mikroskop: Bx 1824/18 ER: POZ (100% močno) PR: POZ (100% zmerno) Ocena izraženosti HR zanesljiva! Ocena % pozitivnih celic natančna! Ocena HR odvisnosti tumorja zanesljiva! Pogled skozi mikroskop: Bx 446/15 ER: NEG (0%) PR: NEG (0%) Ocena izraženosti HR zanesljiva! Ocena % pozitivnih celic natančna! Ocena HR odvisnosti tumorja zanesljiva! Pogled skozi mikroskop: Bx 919/17 ER: POZ (70%; zmerno) PR: NEG (0%) Ocena izraženosti PR zanesljiva! Ocena izraženosti ER zanesljiva! Ocena HR odvisnosti tumorja zanesljiva! Ocena % poz. celic natančna! Ocena % poz. celic manj natančna! Pogled skozi mikroskop: Bx 3746/15 ER: NEG (<1% šibko) PR: NEG (0%) Ocena izraženosti PR zanesljiva! Ocena izraženosti ER manj zanesljiva! Ocena HR odvisnosti tumorja manj zanesljiva! Ocena % poz. celic manj natančna! Ocena % poz. celic natančna! 5. Namen in predpostavka • Namen:opredeliti značilnosti izražanja ER in PR pri invazivnem karcinomu dojke – 1. delež HR odvisnih tumorjev – 2. delež ER pozitivnih tumorjev – 3. delež PR pozitivnih tumorjev – 4. delež ER pozitivnih celic v tumorju – 5. delež PR pozitivnih celic v tumorju – 7. izraženost ER in PR – 8. delež ER -/PR+ tumorjev – 9. delež PR+ celic v ER -/PR+ tumorjih • (Predpostavka: rezultati določanja HR so ponovljivi) 6. Material in metode n = 10 637 Vir:podatkovna baza preiskav za HER2 (2006 – 17; n = cca 16 000) Vključeni primeri: primarni tumorji dojke z vzorci odvzetimi na OI HR: mejna vrednost 1% (≥1% = poz; <1% = neg) Statistika: deskriptivna; 12 letno povprečje in kontinuirano 7.1. Rezultati: Delež hormonsko odvisnih tumorjev 2006 – 2017; n = 10 637 7.1. Rezultati: Delež hormonsko odvisnih tumorjev 7.2. Rezultati: Delež ER in PR pozitivnih tumorjev 2006 – 2017; n = 10 637 7.2. Rezultati: Delež ER in PR pozitivnih tumorjev 7.2. Rezultati: ER – delež pozitivnih tumorskih celic 2006 – 2017; n = 10 637 7.3. Rezultati: ER – delež pozitivnih tumorskih celic 7.4. Rezultati: PR – delež pozitivnih tumorskih celic 2006 – 2017; n = 10 637 7.4. Rezultati: PR – delež pozitivnih tumorskih celic HR poz 87,5% 7.5. Rezultati: Izraženost ER in PR 2006 – 2017; n = 10 637 7.5. Rezultati: Izraženost ER in PR 7.6. Rezultati: Izraženost PR pri ER-/PR+ tum. 2006 – 2017; ER - / PR+: n = 65 Vir Populacija (država / obdobje) N Cut off ER+ (%) PR+ (%) ONKOLOŠKI INŠTITUT Slovenija / 2006 -2017 10736 1% 86,9 75,4 Laenkholm: NORDIQC meeting 2016 Danska / 2015(?) državni nivo 1% 86 NP Adjeji: The Breast J 2014 Norveška / 2014 100 1% 85 82 Wesseling: Virch Arch 2016 International / 2008 -11 806 1% 85,5 71,8 Ibrahim: NEQAS AUDIT in prep. Velika Brit. / 2007-11 19940 1% 82,2 66,5 Danish BCG : NORDIQC meeting 2013Danska / 2007 -08 7623 1% 81,6 59,6 Dabbs: NORDIQC meeting 2013 ZDA Texas / 2008 -11 3537 1% 82,4 NP Mullooly: EJC 2017 Irska / 2004-13 24854 1% 82,2 NP Caldarella: Path Onc Res 2011 Italjia / 2004 -05 1487 5% 83,1 68,9 Anderson: IJC 2013 Danska / 1992-2010 57587 NP 79,1 NP Nadji: Am J Clin Path 2005 ZDA Miami / 1998 -2004 5993 1% 75,0 55,0 Lal: Am J Clin Path 2005 ZDA NewYork / 3 leta (ni podtka) 3655 10% 73,4 48,6 Collins: Am J Clin Path 2005 ZDA Boston / 1999 -2001 825 1% 81,0 NP Parise: The Breast J 2009 Kalifornija / 1999 -2004 61309 5% 78,0 66,3 Rakha: JCO 2007 25/30 VB Nottingham / 1986 -89 1944 20% 71,0 59,0 Arpino: J Natl Can Inst 2005 ZDA / 1970 -1998 54865 82,0 60 Huang: J Clin Path 2005 Leuven NL / 2000 -2003 1362 H score <51 81,1 64,2 8. ER poz. ca. dojke - Primerjava rezultatov 8. Delež ER +in ER – tu. se (ne?) spreminja 8. Incidenca ca. dojke: ER+ raste; ER- pada Multifaktorialni pojav: - staranje populacije (ER+) - MHT (ER+) - naraščajoča debelost (ER+) - presejalna mamografija (ER+) - manj porodov (ER -) - krajše laktacije (ER -) - napredek IHK za določanje HR (ER+) Zaključek • Zunanji nadzor kakovosti IHK preiskav kaže – odlična kakovost določanja ER – dobra do odlična kakovost določanja PR • Rezultati IHK določanja ER in PR so se v 13 letnem obdobju le malo spremenili • Rezultati so primerljivi z najnovejšimi objavami • HR+ 87% (ER+ 87%, PR+ 77%) Zahvala in pohvala sodelujočim! • patologi • analitiki • inženirji • in vsi ostali SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg olapariba ali 150 mg olapariba. INDIKACIJE: Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do ponovitve epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek zdravila Lynparza je 300 mg (dve 150-mg tableti) dvakrat na dan; to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 600 mg. 100-mg tablete so na voljo za zmanjšanje odmerka. Bolnice morajo začeti zdravljenje z zdravilom Lynparza najpozneje v 8 tednih po zadnjem odmerku sheme zdravljenja na osnovi platine. Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati do napredovanja osnovne bolezni. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov je priporočeno zmanjšanje odmerka na 250 mg (ena 150-mg tableta in ena 100-mg tableta) dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 500 mg).Če je potrebno še dodatno zmanjšanje odmerka, je priporočljivo zmanjšanje odmerka na 200 mg (dve 100-mg tableti) dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 400 mg). Zdravljenje z zdravilom Lynparza mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Lynparza se lahko pri bolnicah z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) uporablja brez prilagoditve odmerka. Pri bolnicah z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) je priporočen odmerek 200 mg dvakrat na dan. Uporaba zdravila se pri bolnicah s hudo okvaro ali končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina ≤ 30 ml/min) ne priporoča, ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza se lahko daje bolnicam z blago ali zmerno okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough A ali B) brez prilagoditve odmerka. Uporabe zdravila Lynparza se ne priporoča pri bolnicah s hudo okvaro jeter (klasifikacija Child- Pough C), ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza je za peroralno uporabo. Tablete zdravila Lynparza je treba pogoltniti cele in se jih ne sme gristi, drobiti, raztapljati ali lomiti. Lahko se jih jemlje s hrano ali brez nje. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Dojenje med zdravljenjem in en mesec po zadnjem odmerku. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hematotoksični učinki: Pri bolnicah, zdravljenih z olaparibom, so bili opisani hematotoksični učinki, vključno s klinično diagnozo in/ali laboratorijskimi izsledki, na splošno blage ali zmerne (stopnja 1 ali 2 po CTCAE) anemije, nevtropenije, trombocitopenije in limfocitopenije. Bolnice ne smejo začeti zdravljenja z zdravilom Lynparza, dokler ne okrevajo po hematotoksičnih učinkih predhodnega zdravljenja proti raku. Preiskava celotne krvne slike je zato priporočljiva na začetku zdravljenja, potem vsak mesec prvih 12 mesecev zdravljenja in pozneje redno. Če se pri bolnici pojavijo hudi hematotoksični učinki ali je odvisna od transfuzij krvi, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in uvesti ustrezno hematološko testiranje. Če krvne vrednosti ostanejo klinično nenormalne še 4 tedne po prekinitvi uporabe zdravila Lynparza, je priporočljivo opraviti preiskavo kostnega mozga in/ali krvno citogenetsko analizo. Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija (MDS/AML): Pojavnost MDS/AML je bila pri bolnicah, ki so v kliničnih preizkušanjih prejemale monoterapijo z zdravilom Lynparza < 1,5 % in večina teh primerov je bila s smrtnim izidom. Vse bolnice so imele dejavnike, ki so lahko pripomogli k pojavu MDS/AML. Če je med zdravljenjem z zdravilom Lynparza potrjen MSD in/ali AML, je priporočljivo uporabo zdravila Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. Pnevmonitis: V kliničnih študijah je bil pnevmonitis, vključno s smrtnim izidom, opisan pri < 1,0 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Lynparza, spremljali pa so jih številni predispozicijski dejavniki. Pri majhnem številu bolnic, ki so prejemale olaparib, so poročali o pnevmonitisu, v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Če se pri bolnici pojavijo novi ali poslabšajo obstoječi dihalni simptomi, npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, ali je ugotovljen nenormalen radiološki izvid prsnih organov, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in takoj opraviti preiskave. Če je pnevmonitis potrjen, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Zdravilo Lynparza se uporablja kot monoterapija in ni primerno za uporabo v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, vključno z zdravili, ki poškodujejo DNA. Sočasna uporaba olapariba s cepivi ali imunosupresivnimi zdravili ni raziskana. Za presnovni očistek olapariba so pretežno odgovorni izoencimi CYP3A4/5, zato olapariba ni priporočljivo uporabljati z znanimi močnimi ali zmernimi induktorji tega izoencima. Če bolnik, ki že prejema zdravilo Lynparza, potrebuje zdravljenje z močnim ali zmernim induktorjem CYP3A, se mora zdravnik, ki predpisuje zdravilo, zavedati, da se lahko učinkovitost zdravila Lynparza bistveno zmanjša Sočasna uporaba zdravila Lynparza z znanimi močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 prav tako ni priporočljiva. Če je treba sočasno uporabiti močne ali zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerek zdravila Lynparza zmanjšati. Prav tako med zdravljenjem z zdravilom Lynparza ni priporočljivo pitje grenivkinega soka. In vitro je olaparib substrat efluksnega prenašalca P-gp, zato je potrebno bolnike, ki sočasno prejemajo substrate P-gp, ustrezno klinično spremljati. Olaparib in vitro zavira CYP3A4 ter in vivo predvidoma blago zavira CYP3A. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi olapariba z občutljivimi substrati CYP3A4 ali substrati, ki imajo ozko terapevtsko okno. Bolnike, ki sočasno z olaparibom prejemajo substrate CYP3A z ozkim terapevtskim oknom, je priporočljivo ustrezno klinično spremljati. In vitro so ugotovili indukcijo CYP1A2, 2B6 in 3A4, prav tako ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib inducira CYP2C9, CYP2C19 in P-gp, zato lahko olaparib po sočasni uporabi zmanjša izpostavljenost substratom teh presnovnih encimov in prenašalne beljakovine. In vitro olaparib zavira BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib poveča izpostavljenost BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Še zlasti je previdnost potrebna, če se olaparib uporablja v kombinaciji s katerim koli statinom. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti neželeni učinki: anemija, zmanjšanje apetita, glavobol, omotica, spremenjen okus, kašelj, bruhanje, driska, navzea, dispepsija in utrujenost (vključno z astenijo). Pogosti neželeni učinki: nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija, izpuščaj, stomatitis, bolečine v zgornjem delu trebuha in zvišanje kreatinina v krvi. PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Zdravila Lynparza se ne sme uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcije med zdravljenjem in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka zdravila Lynparza. Zaradi možnega medsebojnega delovanja olapariba s hormonsko kontracepcijo je treba razmisliti o dodatni nehormonski kontracepciji in rednem opravljanju testov nosečnosti med zdravljenjem. Zdravilo Lynparza je kontraindicirano med obdobjem dojenja in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka. POMEMBNE RAZLIKE V ODMERJANJU MED KAPSULAMI IN TABLETAMI ZDRAVILA LYNPARZA Kapsule zdravila Lynparza (50 mg) se ne sme zamenjati s tabletami zdravila Lynparza (100 mg in 150 mg) na podlagi miligrama za miligram, ker se odmerjanje in biološka uporabnost med eno in drugo obliko razlikujejo. Zato je treba upoštevati specifična priporočila za odmerke za vsako posamezno obliko. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: Zdravilo se izdaja le na recept. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: Maj 2018 (SI-0271). IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje , Švedska. Dodatne informacije so na voljo pri podjetju AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, telefon: 01/51 35 600. Prosimo, da pred predpisovanjem preberete celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. LYNPARZA 100 mg filmsko obložene tablete, LYNPARZA 150 mg filmsko obložene tablete Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. SESTAVA: Ena trda kapsula vsebuje 50 mg olapariba. INDIKACIJE: Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z mutacijo gena BRCA (germinalno ali somatsko), pri katerih je prišlo do ponovitve seroznega epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Priporočeni odmerek zdravila Lynparza je 400 mg (osem kapsul) dvakrat na dan; to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 800 mg. Bolnice morajo začeti zdravljenje z zdravilom Lynparza najpozneje v 8 tednih po zadnjem odmerku sheme zdravljenja na osnovi platine. Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati do napredovanja osnovne bolezni. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov je priporočeno zmanjšanje odmerka na 200 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 400 mg).Če je potrebno še dodatno zmanjšanje odmerka, je priporočljivo zmanjšanje odmerka na 100 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 200 mg). Zdravljenje z zdravilom Lynparza mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Lynparza morajo imeti bolnice potrjeno mutacijo gena BRCA (gen dovzetnosti za raka dojk), bodisi germinalno bodisi v tumorju. Mutacijsko stanje BRCA mora določiti izkušen laboratorij z validirano testno metodo. Genetsko svetovanje bolnicam z mutacijami BRCA je treba opraviti v skladu z lokalnimi predpisi. Zdravilo Lynparza se lahko pri bolnicah z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) uporablja brez prilagoditve odmerka. Pri bolnicah z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) je priporočen odmerek 300 mg dvakrat na dan. Uporaba zdravila se pri bolnicah s hudo okvaro ali končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina ≤ 30 ml/min) ne priporoča, ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza se lahko daje bolnicam z blago ali zmerno okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough A ali B) brez prilagoditve odmerka. Uporabe zdravila Lynparza se ne priporoča pri bolnicah s hudo okvaro jeter (klasifikacija Child-Pough C), ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnic nista bili raziskani. Zdravilo Lynparza je za peroralno uporabo. Hrana vpliva na absorpcijo olapariba, zato morajo bolnice zdravilo Lynparza vzeti vsaj eno uro po jedi ter po možnosti ne smejo jesti do 2 uri po uporabi zdravila. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Dojenje med zdravljenjem in en mesec po zadnjem odmerku. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hematotoksični učinki: Pri bolnicah, zdravljenih z olaparibom, so bili opisani hematotoksični učinki, vključno s klinično diagnozo in/ali laboratorijskimi izsledki, na splošno blage ali zmerne (stopnja 1 ali 2 po CTCAE) anemije, nevtropenije, trombocitopenije in limfocitopenije. Bolnice ne smejo začeti zdravljenja z zdravilom Lynparza, dokler ne okrevajo po hematotoksičnih učinkih predhodnega zdravljenja proti raku. Preiskava celotne krvne slike je zato priporočljiva na začetku zdravljenja, potem vsak mesec prvih 12 mesecev zdravljenja in pozneje redno. Če se pri bolnici pojavijo hudi hematotoksični učinki ali je odvisna od transfuzij krvi, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in uvesti ustrezno hematološko testiranje. Če krvne vrednosti ostanejo klinično nenormalne še 4 tedne po prekinitvi uporabe zdravila Lynparza, je priporočljivo opraviti preiskavo kostnega mozga in/ali krvno citogenetsko analizo. Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija (MDS/AML): Pojavnost MDS/AML je bila pri bolnicah, ki so v kliničnih preizkušanjih prejemale monoterapijo z zdravilom Lynparza < 1,5 % in večina teh primerov je bila s smrtnim izidom. Vse bolnice so imele dejavnike, ki so lahko pripomogli k pojavu MDS/AML. Če je med zdravljenjem z zdravilom Lynparza potrjen MSD in/ali AML, je priporočljivo uporabo zdravila Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. Pnevmonitis: V kliničnih študijah je bil pnevmonitis, vključno s smrtnim izidom, opisan pri < 1,0 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Lynparza, spremljali pa so jih številni predispozicijski dejavniki. Pri majhnem številu bolnic, ki so prejemale olaparib, so poročali o pnevmonitisu, v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Če se pri bolnici pojavijo novi ali poslabšajo obstoječi dihalni simptomi, npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, ali je ugotovljen nenormalen radiološki izvid prsnih organov, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in takoj opraviti preiskave. Če je pnevmonitis potrjen, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in bolnico ustrezno zdraviti. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Zdravilo Lynparza se uporablja kot monoterapija in ni primerno za uporabo v kombinaciji z drugimi zdravili proti raku, vključno z zdravili, ki poškodujejo DNA. Sočasna uporaba olapariba s cepivi ali imunosupresivnimi zdravili ni raziskana. Za presnovni očistek olapariba so pretežno odgovorni izoencimi CYP3A4/5, zato olapariba ni priporočljivo uporabljati z znanimi močnimi ali zmernimi induktorji tega izoencima. Če bolnik, ki že prejema zdravilo Lynparza, potrebuje zdravljenje z močnim ali zmernim induktorjem CYP3A, se mora zdravnik, ki predpisuje zdravilo, zavedati, da se lahko učinkovitost zdravila Lynparza bistveno zmanjša Sočasna uporaba zdravila Lynparza z znanimi močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 prav tako ni priporočljiva. Če je treba sočasno uporabiti močne ali zmerne zaviralce CYP3A, je treba odmerek zdravila Lynparza zmanjšati. Prav tako med zdravljenjem z zdravilom Lynparza ni priporočljivo pitje grenivkinega soka. In vitro je olaparib substrat efluksnega prenašalca P-gp, zato je potrebno bolnike, ki sočasno prejemajo substrate P-gp, ustrezno klinično spremljati. Olaparib in vitro zavira CYP3A4 ter in vivo predvidoma blago zavira CYP3A. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi olapariba z občutljivimi substrati CYP3A4 ali substrati, ki imajo ozko terapevtsko okno. Bolnike, ki sočasno z olaparibom prejemajo substrate CYP3A z ozkim terapevtskim oknom, je priporočljivo ustrezno klinično spremljati. In vitro so ugotovili indukcijo CYP1A2, 2B6 in 3A4, prav tako ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib inducira CYP2C9, CYP2C19 in P-gp, zato lahko olaparib po sočasni uporabi zmanjša izpostavljenost substratom teh presnovnih encimov in prenašalne beljakovine. In vitro olaparib zavira BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Ni mogoče izključiti možnosti, da olaparib poveča izpostavljenost BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K. Še zlasti je previdnost potrebna, če se olaparib uporablja v kombinaciji s katerim koli statinom. NEŽELENI UČINKI: Zelo pogosti neželeni učinki: anemija, zmanjšanje apetita, glavobol, omotica, spremenjen okus, kašelj, bruhanje, driska, navzea, dispepsija in utrujenost (vključno z astenijo). Pogosti neželeni učinki: nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija, izpuščaj, stomatitis, bolečine v zgornjem delu trebuha in zvišanje kreatinina v krvi. PLODNOST, NOSEČNOST IN DOJENJE: Zdravila Lynparza se ne sme uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcije med zdravljenjem in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka zdravila Lynparza. Zaradi možnega medsebojnega delovanja olapariba s hormonsko kontracepcijo je treba razmisliti o dodatni nehormonski kontracepciji in rednem opravljanju testov nosečnosti med zdravljenjem. Zdravilo Lynparza je kontraindicirano med obdobjem dojenja in še en mesec po prejetju zadnjega odmerka. POMEMBNE RAZLIKE V ODMERJANJU MED KAPSULAMI IN TABLETAMI ZDRAVILA LYNPARZA Kapsule zdravila Lynparza (50 mg) se ne sme zamenjati s tabletami zdravila Lynparza (100 mg in 150 mg) na podlagi miligrama za miligram, ker se odmerjanje in biološka uporabnost med eno in drugo obliko razlikujejo. Zato je treba upoštevati specifična priporočila za odmerke za vsako posamezno obliko. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: Zdravilo se izdaja le na recept. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: Maj 2018 (SI-0270). IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje , Švedska. Dodatne informacije so na voljo pri podjetju AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, telefon: 01/51 35 600. Prosimo, da pred predpisovanjem preberete celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. LYNPARZA 50 mg trde kapsule Informacija pripravljena: november 2018 Samo za strokovno javnost. SI-0448 *Omejitev predpisovanja Zdravilo Lynparza v obliki kapsul je razvrščeno na pozitvno listo zdravil P100* kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje bolnic z mutacijo gena BRCA, pri katerih je prišlo do ponovitve slabo diferenciranega seroznega epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarno peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. Predpisovanje je omejeno na interniste onkologe.2 Zdravilo Lynparza v obliki tablet še ni razvrščeno na listo zdravil. REFERENCE: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lynparza 2. http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/9DB3679CB2715F92C1257DF10004AD72?opendocument, zadnja sprememba podatkov 15.12.2016, dostopano 13. junija 2018 ZDRAVLJENJE z zaupanjem INDIKACIJA KAPSULE Lynparza - trde kapsule: Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z mutacijo gena BRCA (germinalno ali somatsko), pri katerih je prišlo do ponovitve seroznega epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. 1 NOVA RAZŠIRJENA INDIKACIJA Lynparza - filmsko obložene tablete: Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do ponovitve epitelijskega raka visokega gradusa z izvorom v jajčnikih, jajcevodih ali peritoneju, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem odzivu na kemoterapijo na osnovi platine. 1* Astrazeneca uk Limited, Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 55, 1000 Ljubljana, tel.: (01) 513 56 00 Evaluation of the 2013 and 2018 ASCO/CAP HER2 scoring guidelines … …and why we are not following them! Juan Antonio Contreras Oddelek za Patologijo Dual FISH or DISH probes (HER2/CEP17 ratio ) Single FISH or CISH probes (HER2 copy number ) Guidelines published on January 2007 Committee meeting took place in March 2006 ASCO/CAP 2007 guidelines for HER2 assessment ASCO/CAP 2013 guidelines for HER2 assessment >90% (ca 12%) (ca 78%) 10% <1% 1) Polysomy of chromosome 17 2) Coamplification of HER2 and CEP17 ASCO/CAP 2013 guidelines for HER2 assessment Virtually all are IHC 0 or 1+ Loss of CEP17 ( Isochromosome 17) HER2/ CEP17 ratio ≥ 2.0 HER2/ CEP17 ratio < 2.0 Average HER2 copy number ≥ 4.0 signals/cell Average HER2 copy number < 4.0 signals/cell Average HER2 copy number ≥ 6.0 signals/cell Average HER2 copy number ≥ 4.0 a nd < 6.0 signals/cell Average HER2 copy number < 4.0signals/cell ISH positive ISH positive ISH positive ISH equivocal ISH negative HER2 testing (invasive component) by validated dual -probe ISH assay Should get HER2 targeted treatment Should get HER2 targeted treatment? HER2 /CEP17 < 2 (close to 1) HER2 nr ≥ 6 (positive) Polysomy of Chr 17 (relatively frequent; 5% of breast tumors) IHC 0, 1 or 2+ IHC 3+ (2+) IHC 3+ Examples of cases with HER2/CEP17 ratio <2 but HER2 copy nr >6 Coamplification of HER2 and CEP17 (very rare; 0,1%) HER2 /CEP17 < 2 (ratio=1) HER2 nr > 6 Polysomy of Chr 17 + low degree HER2 ampl . (rare <1%) HER2 /CEP17 < 2 (ratio 1.5 to 1.9) HER2 nr > 6 • Most of these cases are luminal A or B, with clinical features resembling more HER2 negative than the HER2 positive tumors. • Many of these cases would be treated with adjuvant hormonal therapy, but giving them a “HER2 amplified“ status may incline the oncologist to give Herceptin and concomitant chemotherapy, causing possibly more harm than benefit to the patient.. 2. There is a serious methodological flaw in evaluating gene copy number in histological sections. 1. This guideline was issued without any clinical evidence of HER2 targeted therapy benefit. “Guidance produced by consensus may, on occasion, promote recommendations that … are not sufficiently evidence- based to justify a strong mandate …” “ …HER2/CEP17ratio of <2.0 is not considered to indicate negativity unless the copy number is <4.0 signals per cell. No evidence is provided to support these changes in ISH thresholds . In particular, it would be useful to know what proportion of tumors in these various categories respond to HER2 -targeted treatment.” Controversial cases: HER2/CEPT17 ratio <2 HER2 copy number ≥ 4 (Equivocal) HER2 copy number ≥ 6 (Positive) 10 um 5 µm 5 µm 4 µm 4/4 2/2 3/4 2/4 4/2 4/4 5/4 HER2 /CEP17 ratio :24/24 = 1 HER2 NR /CELL : 24/9= 2,6 HER2 STATUS: NEGATIVE 5 µm HER2 STATUS: POSITIVE HER2 STATUS: EQUIVOCAL Nucleus size: 6 µm Genotype: 8 copies C hr 17 8/8 6/8 6/7 5/6 4/3 8/7 8/6 5/4 5/6 6/7 5/7 5/5 4/5 4/3 7/6 5/5 4/3 5/4 Ratio HER2 /CEP17 :55/55 = 1 Copy nr HER2 NR /CELL : 55/9= 6,1 HER2 /CEP17: 45/45 = 1 HER2 NR /CELL :45/9= 5 4 µm 5µm section 4 µm section Influence of section thickness and nucleus size on HER2 assessment ASCO/CAP 2013 Nucleus size: 10 µm Genotype: 8 copies C hr 17 Impact of the 2013 ASCO/CAP HER2 guidelines 10.4 12.1 2.3 8.2 87.3 79.7 0 20 40 60 80 0 2 4 6 8 10 12 14 2007 2013 2007 2013 2007 2013 % of total % of total Positive Equivocal Negative Histopathology 2015, 67, 880– 887 904 consecutive cases evaluated retrospectively 16.9 17.9 1.6 6.9 81.5 75.2 0 20 40 60 80 0 5 10 15 20 2007 2013 2007 2013 2007 2013 % of total % of total Positive Equivocal Negative The Breast 34 (2017) 65-72 2788 consecutive evaluated retrospectively 13.8 15.8 0.3 4.1 85.9 80.1 0 20 40 60 80 0 5 10 15 20 2007 2013 2007 2013 2007 2013 % of total % of total Positive Equivocal Negative . PLoS One. 2015 Oct 16;10(10 ) Prospective comparison 2011- 2012 (1528 cases) vs 2014 (617 cases) J Clin Oncol 35 (2017) 1-7 Prospective comparison 2012 (2201 cases) vs 2014 (2558 cases) 15.7 15.5 0.2 3.4 84.1 81.1 0 20 40 60 80 0 5 10 15 20 2007 2013 2007 2013 2007 2013 % of total % of total Positive Equivocal Negative Canada Italy Switzerland Canada ASCO/CAP 2018 guideline upgrade for HER2 assessment ASCO/CAP 2018 upgrade for HER2 assessment IHC 0,1+,2+ HER2 neg * IHC 3+ HER2 pos IHC 2+,3+ HER2 pos IHC 2+ IHC 3+ HER2 pos IHC 0, 1+ HER2 neg * IHC 0,1+,2+ HER2 neg * 2+ “ Use of the information [=guidelines] is voluntary… [and] is not intended to substitute for the independent professional judgment of the treating physician, because the information does not account for individual variation among patients .” (ASCO 2013 guideline disclaimer) 103 cases Ratio < 2 4 ≤ nr HER2 < 6 ASCO 2007 ASCO 2013 ASCO 2018 HER2 neg HER2 equivocal HER2 neg (IHK 0,1+,2+) 20 cases Ratio < 2 nr HER2 ≥ 6 HER2 neg HER2 pos 9 HER2 neg (IHK 0 , 1+) 11 HER2 pos (IHK 2+) ALL ER 100%, PR 30 -100% HISTOLOGICAL BIOPSIES 2014- Aug 2018 Potential impact of the 2013 ASCO/CAP HER2 guidelines in our cohort at OI Ljubljana and consequences of 2018 upgrade EDINI zaviralec CDK4 & 6, ki se jemlje NEPREKINJENO VSAK DAN. 1, 2, 3 abemaciklib Pomembno obvestilo Pričujoče gradivo je namenjeno samo za strokovno javnost. Predpisovanje in izdaja zdravila Verzenios je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Verzenios vas vljudno prosimo, da preberete celotni Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Podrobnejše informacije o zdravilu Verzenios in o zadnji reviziji besedila Povzetka glavnih značilnosti zdravila so na voljo na sedežu podjetja Eli Lilly (naslov podjetja in kontaktni podatki spodaj) in na spletni strani European Medicines Agency (EMA): www.ema.europa.eu in na spletni strani European Commission http://ec.europa.eu/health/documents/ community-register/html/alfregister.htm. Reference 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios. Datum zadnje revizije besedila: 2.11.2018. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance. Dostop preverjen 22.11.2018. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Dostop preverjen 22.11.2018. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0001, 23.11.2018, Samo za strokovno javnost. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. IME ZDRAVILA Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg filmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abemacikliba. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije Zdravilo Verze- nios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptor) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) negativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone–Releasing Hormone). Odmerjanje in način uporabe Zdravlje- nje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Zdravilo Verzenios v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem Priporočeni odmerek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost. Če bolnica bruha ali izpusti odme- rek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek zmanjšan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno zmanjšati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek zmanjšan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba zmanjšati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abemacikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravilo se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba zaužiti celo (bolnice je pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega de- lovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni učinki Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, driska, bruhanje, navzea, zmanjšanje apetita, disgevzija, omotica, alopecija, pruritus, izpuščaj, utrujenost, pireksija, povečana vrednost alanin-aminotransferaze, povečana vrednost aspartat-aminotransferaze Pogosti: limfopenija, povečano solzenje, venska trombem- bolija, suha koža, mišična šibkost Občasni: febrilna nevtropenija Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zadnje revizije besedila: 2.11.2018 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpi- sovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. NOVO pri HR+/ HER2- mBC Prediktivni genetski testi pri zgodnjem raku dojk: vrste, razlike, indikacije Bo š tjan Š eruga Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana in Univerza v Ljubljani Združenje za Senologijo Slovenije Ljubljana, 29.11.2018 Rak dojk danes Dosežen pomemben napredek Zdravljenje zgodnjega raka dojk Doba Eskalacije Terapevtska eskalacija Dolgotrajnejša uporaba zdravil Več zdravil Več bolnic zdravljenih Terapevtska eskalacija Posledice Visoki stroški zdravljenja Več posledic zdravljenja Doba de -eskalacije Ključna vprašanja • Kdaj lahko opustimo dopolnilno KT? • Kdaj lahko opustimo dopolnilno HT? • Kdaj podaljšana dopolnilna HT ni potrebna? Genski podpisi pri zgodnjem raku dojk Ribnikar in Cardoso , ASCO, 2016 Napovedni dejavniki za prognozo in odgovor na zdravljenje Mukohara , Breast Cancer , 2015 Genski podpis Kemoterapija Visokorizični Nizkorizični Da Ne Optimalen prediktivni genski podpis Nizkorizični genski podpis Visokorizični genski podpis KT Brez KT KT Brez KT Visokorizični genski podpis Nizkorizični genski podpis Brez KT KT KT Brez KT - + - + Prognostični in p rediktivni genski podpis Visokorizični genski podpis Nizkorizični genski podpis Brez KT KT KT Brez KT - + Hipotetični dizajn klinične raziskave A priori R KT Brez KT KT Nizkorizičen genski podpis Visokorizičen g enski podpis Brez KT Hipotetični dizajn klinične raziskave Po retrospektivni validaciji genskih podpisov Nizkorizičen genski podpis Visokorizičen g enski podpis Brez KT KT Kako zasnovati prospektivno klinično raziskavo? R Razvoj in validacija 70 -genskega podpisa (Mammaprint ) L. van‘t Veer R. Bernards Napoved izhoda 70 genski podpis prekaša St -Gallenske kriterije Demografske značilnosti Tumorska biologija Tumorska anatomija Mammaprint Adj.! Online Hipoteza : Genski podpis prekaša klinične kriterije v odločitvi pri katerih bolnicah se lahko izognemo kemoterapiji in pri tem ne poslabšamo izhoda bolezni. Prognostični pomen 70 -genskega podpisa KT brez kakršnekoli koristi Majhna korist KT ni izključena, vendar ≤ 2% Brez smrti zaradi raka dojk po 20 letih Valdidacija genskega podpisa za ultra -nizko tveganje v STO 3 raziskavi Pomenopavzne bolnice, T < 3 cm, N0 Bolnice z ultra -nizkim tveganjem ne potrebujejo dopolnilne hormonske terapije Razvoj in validacija 21 -genskega podpisa (Oncotype Dx ) Visoko -proliferativni tumorji imajo lahko korist od dopolnilne kemoterapije Tumorska biologija Hipoteza : Pri bolnicah s srednje neugodno boleznijo glede na genski podpis je HT neinferiorna v primerjavi s KT in HT Oncotype DX RS ≤ 10, samo HT 93.8% Po 5 letih brez oddaljenih zasevkov 99.3% bolnic Po 9 letih brez oddaljenih zasevkov 95% bolnic RS 11- 26, KT+HT vs . HT KT+HT 84% HT 83% c c Genski podpisi bolj prognstični za N0 kot N+ bolezen Kombinacija biologije in anatomije bolj povedna za kasne relapse Zaključki • Genski podpisi so predvsem prognostični, deloma tudi prediktivni • Z njimi se lahko izognemu nepotrebnemu i n mukotrpnemu zdravljenju s KT pri skoraj ½ bolnic z ER+/Her2 -raki, katerim bi sicer predpisali KT • Vloga genskih podpisov se bo večala tudi pr i odločitvah glede predpisovanja HT Vprašanja za diskusijo • Zakaj v Sloveniji ni na voljo brezplačen test genskega podpisa, ki je stroškovno učinkovit in številni m bolnicam lahko prizanese nepotrebno zdravljenje? • Katerim bolnicam bomo priporočali genski podpis? • Kateri genski podpis bomo priporočali? Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Samo za strokovno javnost. Datum priprave materiala: november 2018 SI-2018-KIS-027 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Kisqali 200 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje ribociklibijev sukcinat v količini, ki ustreza 200 mg ribocikliba. Indikacija: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze indicirano kot začetno endokrino zdravljenje žensk v postmenopavzi z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki je hormonsko odvisen (HR pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 negativen). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Priporočeni odmerek je 600  mg (tri 200-miligramske tablete) ribocikliba 1x/dan 21 dni zaporedoma, čemur sledi 7 dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Kisqali je treba uporabljati skupaj z 2,5 mg letrozola ali z drugim zaviralcem aromataze. Zaviralec aromataze je treba jemati peroralno 1x/dan neprekinjeno vseh 28 dni ciklusa. Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zaviralec aromataze. Kisqali je treba jemati peroralno 1x/dan skupaj s hrano ali brez nje. Bolnikom je treba naročiti, naj vzamejo odmerek zdravila vsak dan ob približno istem času, najbolje zjutraj. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih pred zaužitjem ne sme gristi, drobiti ali lomiti. Tablet, ki so razlomljene, zdrobljene ali kako drugače poškodovane, se ne sme zaužiti. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha ali pozabi vzeti odmerek, na ta dan ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času. Prilagajanje odmerkov: Obvladovanje hudih ali nesprejemljivih neželenih učinkov zdravila lahko vključuje prekinitev jemanja zdravila, znižanje odmerka ali ukinitev zdravljenja z zdravilom Kisqali. Ob prvem zmanjšanju odmerka odmerek zmanjšamo na 400  mg/dan (dve 200-miligramski tableti), ob drugem zmanjšanju pa na 200  mg/dan (ena 200-miligramska tableta). Če bi bilo treba odmerek zmanjšati na manj kot 200 mg na dan, je treba zdravljenje ukiniti. Za priporočila glede prekinitve jemanja zdravila, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje določenih neželenih učinkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Načrt zdravljenja v primeru neželenih učinkov naj po svoji presoji pripravi lečeči zdravnik na osnovi ocene koristi in tveganj pri posameznem bolniku. Za prilagajanje odmerkov in druge pomembne podatke v primeru toksičnega delovanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za sočasno uporabljeni zaviralec aromataze. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, pri katerih je potrebno skrbno spremljanje glede znakov toksičnega delovanja, saj v tej skupini bolnikov ni izkušenj z uporabo zdravila Kisqali. Okvara jeter: Bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh razreda B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je priporočeni začetni odmerek zdravila Kisqali 400 mg 1x/dan. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Starostniki: Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Kritična visceralna bolezen: Učinkovitosti in varnosti ribocikliba pri bolnikih s kritično visceralno boleznijo niso proučevali. Nevtropenija in hepatobiliarna toksičnost: Pregled celotne krvne slike in vrednosti jetrnih testov je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, nato v prvih 2 ciklusih vsaka 2 tedna, v naslednjih 4 ciklusih na začetku vsakega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Če pride do nenormalnih vrednosti jetrnih testov stopnje ≥ 2, so priporočene pogostejše meritve jetrnih testov. Za bolnike z zvišanjem vrednosti AST/ALT stopnje ≥3 ob izhodišču priporočila za odmerjanje niso dognana. Glede na to, kako močno je izražena nevtropenija ali zvišane vrednosti aminotransferaz, je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Podaljšanje intervala QT: Pred začetkom zdravljenja je treba posneti EKG. Zdravljenje je mogoče začeti samo pri bolnikih s trajanjem intervala QTcF manj kot 450 ms. EKG je treba ponovno posneti približno 14. dan prvega ciklusa in na začetku drugega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. V primeru, da v času zdravljenja pride do podaljšanja intervala QTcF, je priporočeno pogostejše snemanje EKG. Ustrezno spremljanje koncentracij elektrolitov v serumu (vključno s koncentracijami kalija, kalcija, fosforja in magnezija) je treba izvajati pred začetkom zdravljenja, nato na začetku prvih 6 ciklusov in kasneje kot je klinično indicirano. Kakršnekoli nepravilnosti je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kisqali. Uporabi zdravila Kisqali se je treba izogibati pri bolnikih s prisotnim podaljšanjem intervala QTc ali s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc. To vključuje bolnike s sindromom podaljšanega intervala  QT, z neurejenim ali pomembnim srčnim obolenjem, kar vključuje nedaven miokardni infarkt, kongestivno popuščanje srca, nestabilno angino pektoris in bradiaritmije ter bolnike z elektrolitskimi nepravilnostmi. Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Kisqali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšajo interval QT, kot so antiaritmiki (med drugim amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol) ter druga zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT (med drugim klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid in intravenski ondansetron). Če se zdravljenju z močnim zaviralcem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Glede na izmerjeno podaljšanje intervala QT v času zdravljenja je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Sojin lecitin: Zdravilo vsebuje sojin lecitin. Bolniki s preobčutljivostjo na arašide ali sojo ne smejo jemati zdravila Kisqali. Plodnost, nosečnost in dojenje: Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti status nosečnosti. Glede na ugotovitve pri živalih lahko ribociklib škoduje plodu, če ga ženska prejema v času nosečnosti. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4, med drugim klaritromicinu, indinavirju, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinavirju, ritonavirju, nefazodonu, nelfinavirju, posakonazolu, sakvinavirju, telaprevirju, telitromicinu, verapamilu in vorikonazolu. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugih zdravil z manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4, bolnike pa je treba spremljati glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Če mora bolnik sočasno z ribociklibom prejemati močan zaviralec CYP3A4, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Pri bolnikih, pri katerih je odmerek že zmanjšan na 400 mg/dan, je treba odmerek zmanjšati na 200 mg, pri bolnikih, pri katerih je odmerek ribocikliba že zmanjšan na 200  mg dnevno, pa je treba zdravljenje z zdravilom Kisqali prekiniti. Zaradi interindividualne variabilnosti priporočeno prilagajanje odmerjanja morda ni najboljše za vse bolnike, zato je priporočeno skrbno spremljanje bolnikov glede znakov toksičnega delovanja. Če bolnik preneha jemati zdravilo, ki je močan zaviralec, je treba odmerek zdravila Kisqali prilagoditi in po najmanj 5 razpolovnih dobah močnega zaviralca CYP3A4 spet začeti z odmerkom zdravila Kisqali, ki ga je bolnik prejemal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A4. Po začetku sočasne uporabe šibkih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 odmerka ribocikliba ni treba prilagajati, priporočeno pa je spremljanje bolnikov glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Bolnikom je treba naročiti, naj se izogibajo uživanju granatnih jabolk in njihovega soka ter grenivk in njihovega soka. Znano je, da navedeni vrsti sadja zavirata encime citokroma CYP3A4 in lahko povečata izpostavljenost ribociklibu. Snovi, ki lahko znižajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 lahko zmanjša izpostavljenost zdravilu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost zdravila. Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med drugim fenitoina, rifampicina, karbamazepina in šentjanževke (Hypericum perforatum). Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugega zdravila, ki ne inducira oziroma ima manjši potencial za indukcijo CYP3A4. Učinka zmernega induktorja CYP3A4 na izpostavljenost ribociklibu niso proučevali. Sočasna uporaba zmernega induktorja CYP3A4 lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti ribociklibu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost, še posebej pri bolnikih, ki se zdravijo z ribociklibom v odmerku 400 mg ali 200 mg 1x/dan. Snovi, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Kisqali: Ribociklib je zmeren do močan zaviralec CYP3A4, zato lahko pride do interakcij z zdravili, ki so substrati oz. jih presnavlja CYP3A4, kar lahko povzroči zvišanje koncentracij sočasno uporabljenih zdravil v serumu. Pri sočasnem odmerjanju ribocikliba z drugimi zdravili je praviloma treba pregledati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila in poiskati priporočila za sočasno odmerjanje z zaviralci CYP3A4. Pri sočasni uporabi z občutljivimi substrati CYP3A4, ki imajo nizek terapevtski indeks, je priporočena previdnost. Pri teh substratih, med drugim pri alfentanilu, ciklosporinu, everolimusu, fentanilu, sirolimusu in takrolimusu, je v nekaterih primerih treba zmanjšati njihov odmerek, saj ribociklib lahko poveča izpostavljenost tem snovem. Izogibati se je treba sočasni uporabi ribocikliba v odmerku 600 mg skupaj z naslednjimi substrati CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam in triazolam. Pri uporabi klinično ustreznega odmerka 600 mg je po podatkih farmakokinetičnih simulacij na fiziološki osnovi (PBPK models - Physiologically based pharmacokinetic models) mogoče pričakovati le šibak zaviralni učinek ribocikliba na substrate CYP1A2 (< 2-kratno povečanje AUC). Zaenkrat ni znano, ali zdravilo Kisqali lahko zmanjša učinkovitost sistemsko delujočih hormonskih kontraceptivov. Snovi, ki so substrati prenašalcev: Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 in BSEP. Pri sočasnem zdravljenju s snovmi, ki so občutljivi substrati teh prenašalcev in imajo nizek terapevtski indeks, med drugim z digoksinom, pitavastatinom, pravastatinom, rosuvastatinom in metforminom, je priporočena previdnost in spremljanje bolnikov glede toksičnega delovanja. Zdravila, ki zvišujejo pH v želodcu: Sočasne uporabe ribocikliba z zdravili, ki zvišujejo pH v želodcu, niso ovrednotili v okviru klinične študije, vendar pri populacijski farmakokinetični analizi in nekompartmentalni farmakokinetični analizi niso opažali sprememb v absorpciji ribocikliba. Medsebojno delovanje med ribociklibom in letrozolom: Po podatkih iz klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in na osnovi populacijske farmakokinetične analize med ribociklibom in letrozolom ne prihaja do medsebojnega delovanja pri sočasnem odmerjanju obeh zdravil. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥  1/10): okužba sečil, nevtropenija, levkopenija, anemija, limfopenija, zmanjšan apetit, glavobol, nespečnost, dispneja, navzea, diareja, bruhanje, obstipacija, stomatitis, bolečine v trebuhu, alopecija, izpuščaj (izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj), pruritus, bolečine v hrbtu, utrujenost, periferni edemi, astenija, zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov (zvišana vrednost alanin aminotransferaze (ALT), zvišana vrednost aspartat aminotransferaze (AST), zvišana vrednost bilirubina v krvi). Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): trombocitopenija, febrilna nevtropenija, hipokalciemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, močnejše solzenje, suhe oči, sinkopa, epistaksa, motnje okušanja, dispepsija, hepatotoksičnost (okvara jetrnih celic, okvara jeter zaradi zdravil, hepatotoksičnost, odpoved jeter (en primer , ki se ni končal s smrtjo), avtoimunski hepatitis (en primer)), eritem, zvišana vrednost kreatinina v krvi, zmanjšanje telesne mase, podaljšan interval QT v elektrokardiogramu. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: april 2018. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA KISQALI ® * MONALEESA-2 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana multicentrična klinična študija faze III zdravljenja žensk v postmenopavzi z lokalno napredovalim ali metastatskim HR+ HER2-rakom dojke, ki so kot začetno endokrino zdravljenje napredovale bolezni prejemale zdravilo Kisqali in letrozol ali placebo in letrozol. V študijo je bilo vključenih 668 bolnic, zdravilo Kisqali je prejemalo 334 bolnic. Ob času druge vmesne analize je bil mediani čas spremljanja 26,4 meseca. # EORTC QLQ-C30 - Evropske organizacije za raziskavo in zdravlejnje raka, vprašalnik o kakovosti življenja (European Organization for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire - Core Questionnaire) Literatura: 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2018. 2. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, in sod. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1738-48. 3. Janni W, Alba E, Bachelot T, in sod. First-line ribociclib plus letrozole in postmenopausal women with HR+ , HER2− advanced breast cancer: Tumor response and pain reduction in the phase 3 MONALEESA-2 trial. Breast Cancer Res Treat. 2018;169:469–79. 4. Cardoso F, Costa A, Senkus E, in sod. 3 rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Breast 2017;31:244-59. 5. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor- positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7):1541-7. 6. Seznam JAZMP o prisotnosti zdravil na trgu: http://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/seznami/SFE/Prisotnost/Seznam_24_HUM_prenehanja_motnje_20181030.pdf, dostopano 5.11.2018 V študiji MONALEESA-2* je bilo mediano preživetje brez napredovan- ja bolezni v skupini bolnic, ki so prejemale kombinirano zdravljenje z letrozolom in zdravilom Kisqali, 25,3 meseca (95-% interval zaupa- nja: 23,0–30,3 meseca) v primerjavi s 16,0 meseca (95-% interval zau- panja: 13,4–18,2 meseca) v skupini bolnic, ki so prejemale zdravljenje z letrozolom in placebom (razmerje ogroženosti 0,568; 95-% interval zaupanja: 0,457–0,704; P = 9,63 x 10 -8 ). 5 25,3 8 tednov po začetku zdravljenja so v skupini bolnic, ki so prejemale kombinirano zdravljenje z letrozolom in zdravilom Kisqali, ugotovili zmanjšanje velikosti tumorja pri 76 % bolnic, v primerjavi s 67 % v skupini bolnic, ki so prejemale zdravljenje z letrozolom in placebom. 3 76 % Delež bolnic, ki so dosegle celokupni odziv (delež bolnic s popolnim in delnim odzivom), je bil v skupini bolnic, ki so prejemale kombinirano zdravljenje z letrozolom in zdravilom Kisqali, 42,5 % (95-% interval zaupanja: 37,2–47,8 %) v primerjavi z 28,7 % (95-% interval zaupanja: 23,9–33,6 %) v skupini bolnic, ki so prejemale zdravljenje z letrozolom in placebom (P = 9,18 x 10 -5 ). 5 42,5 % Po 8 tednih zdravljenja so bolnice, ki so prejemale kombinirano zdravljenje z letrozolom in zdravilom Kisqali, poročale o klinično pomembnem zmanjšanju bolečine - povprečno zmanjšanje bolečine merjene z vprašalnikom EORTC QLQ-C30 # za 6,3 točke (bolnice, ki so prejemale zdravljenje z letrozolom in placebom, za 2,7 točke, pri čemer je meja klinične pomembnosti sprememba za 5 točk). 3 -6,3 Zdravilo Kisqali je na voljo v zgolj enem pakiranju (63 filmsko obloženih tablet v jakosti 200 mg), kar olajša prilagajanje odmerka, saj bolnici ni potrebno predpisati drugačnega pakiranja. 6 1 ki spreminjata paradigmo zdravljenja 1. reda napredovalega raka dojk 1-4 MOČ IN HITROST, 25,3 5 1 6 42,5 % 5 -6,3 3 76 % 3 KONTRALATERALNA PREVENTIVNA MASTEKTOMIJA PRI BOLNICAH S SPORADIČNIM RAKOM DOJKE Jesensko strokovno srečanje Združenja za senologijo 2018 Rok Petrič UVOD • Rak dojke – drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka (ZDA, Anglija) • 12 % bolnic mlajših od 45 let (SLO 20% mlajših od 50 let) • 5 do 10% mutacij BRCA 1 in BRCA 2 • Incidenca kontralateralnih RD pada ( adjuvantna terapija, sledenje) • Število KPM narašča; 12% - 56% z unilateralnim RD se odloči za KPM • 56 – 87% tveganje za nastanek raka dojke • Profilaktična bilateralna mastektomija zniža to tveganje za 90 % UVOD Kontralateralna preventivna mastektomija – zakaj? • Preprečitev nastanka kontralateralnega raka dojke • Dvig pričakovane življenjske dobe BRCA 1/2 – 25% - 86% tveganje za ponovitev bolezni Sporadičen rak dojke – 0,5% letno tveganje za nastanek KLRD Sporadičen rak dojke z ER + - 0,3% letno tveganje za KLRD Tveganje za smrt je zaradi primarnega raka večje kot za smrt zaradi kontralateralnega raka dojke. VZROKI? • N=550 • 29% bilat. mastektomij zaradi RD (stadij I in II, 60% ER + tumorji) • 98% - manjša možnost ponovitve bolezni • 94% - boljše preživetje • 87% - visoko tveganje za kontralateralnega raka dojke • 85% - preprečitev širjenja bolezni po telesu • 33% - več posegov • 28% - več hipestezije kože in abnormalnih senzacij • 42% - slabša samopodoba • Nosilke BRCA mutacije bolj seznanjene z tveganjem za kontralat . RD • Brez mutacije - precenile lastno tveganje za pojav kontralat . RD - precenile dobrobit k preživetju - podcenile tveganja za zaplete pri rekonstrukciji dojk • N=2290; SEER • 69% mastektomij skupaj z KPM – brez genetskih in družinskih dejavnikov tveganja za kontralateralno bolezen • Multivariatna analiza: - genetsko testiranje - družinska anamneza raka dojk/jajčnikov - MRI - višja izobrazba - večja zaskrbljenost za ponovitev p<0.001 OS RR=1.09 [95% CI 1.06, 1.11, p<0.001 ] ULRD RD=7.4% [95% CI 5.6%, 9.3%, p<0.001 ] MOŽNI MODELI IZRAČUNOV TVEGANJA • PREDICT (V2) – starost, klinično patološke lastnosti ( gradus , velikost tumorja, število pozitivnih bezgavk, HR status); prilagojeno prejeti terapiji • BOADICEA – lastnosti tumorja, FA raka dojke, jajčnikov, prostate – vključno s starostjo ob diagnozi in ob smrti, znane genske mutacije A. Bolnice z unilateralno mastektomijo B. Bolnice z bilateralno mastektomijo Meja za visoko tveganje za KLRD (>30%) Meja za >70% 10 letno preživetje Razlogi za KPM 1. Genetska mutacija 2. Družinska obremenitev z rakom dojke 3. Strah pred drugim rakom dojke - preživetje 4. Strah pred kemoterapijo 5. Simetrija ob rekonstrukciji 6. TRAM/DIEP kot enkratna možnost Glavni dejavniki tveganja za nastanek kontralateralnega RD 1. Genska mutacija (BRCA1/2, p53 – letno tveganje za KLRD 2 – 3%) 2. FA (sorodnica v prvem kolenu – 3 x večje tveganje) 3.Starost ob postavitvi diagnoze (<30let – letno tveganje za KLRD 0.5 – 1.3%) 4. Histologija in biološki faktorji tumorja – visok gradus , lobularni tip, velikos t tumorja, število prizadetih bezgavk, ER - /Her 2+ oziroma trojno negativni rak) 5.Obsevanje prsnega koša (pri Hodgkinovem limfomu – tveganje za KLRD neznano) • Ocena bolnice, ki želi KPM 1. Anamneza 2.Izračun tveganja za KRD 3. Razmislek 4. Multidisciplinarni tim 5.Odločitev bolnice • <10% - nizko tveganje • 10% – 20% - nadpovprečno tveganje • 20% - 30% - zmerno tveganje • >30% - visoko tveganje SEER / MARKOV model Manj kot 1% absolutne dobrobiti pri 20 – letnem preživetju VLOGA MULTIDISCIPLINARNEGA TIMA Približno tretjina zahtev za kontralateralno profilaktično mastektomijo je zavrnjenih zaradi nizkega tveganja za nastanek kontralateralnega raka dojk oziroma zaradi visokega tveganja sistemskega razsoja primarnega raka ZAPLETI PO MASTEKTOMIJI IN REKONSTRUKCIJI PO MASTEKTOMIJI • serom 25 – 60% • vnetje rane 2.8 – 15% • nekroza kožnega pokrova 1 – 22% • hematom 2% REKONSTRUKCIJA Z VSADKOM • infekt proteze 0.5 – 2% • kapsularna kontrakcija 3 – 30% • ruptura vsadka 10% REKONSTRUKCIJA Z AVTOLOGNIM TKIVOM • nekroza režnja 1 – 3% • vnetje rane 4 – 8% • trebušna kila 20% Sun SX, Breast J 2015 Chand N, Adv Breast Cancer Res 2013 ZAKLJUČEK • Naraščajoče število KPM pri sporadičnem raku dojke s stališča izboljšanja preživetja ni upravičeno • Tveganje za KLRD pri sporadičnem raku je majhno • Učinkovite radiološke metode odkrivanja sprememb • Psihološka podpora • Predstavitev jasnih možnosti glede dobrobiti in glede možnih zapletov • KPM lahko zmanjša možnost nastanka raka, preprečiti ga z gotovostjo ne more • Rekonstrukcija lahko izboljša psihološki vidik, vendar rekonstruirana dojka ni enaka naravni dojki IBRANCE + zaviralec aromataze in IBRANCE + fulvestrant 1 Z ZDRUŽENIMI MOČMI VEČ KOT 2-LETNO mPFS 2 S kombinacijo zdravila IBRANCE in letrozola, prelomnim zdravljenjem 1. linije za metastatskega raka dojke, je ugotovljeno več kot 2-letno mPFS. *†2 V kombinaciji s fulvestrantom pa prinaša večjo učinkovitost za širok krog bolnikov. *3 Zdravilo IBRANCE je indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega na hormonske receptorje pozitivnega (HR+) in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 negativnega (HER2-) raka dojk: - v kombinaciji z zaviralcem aromataze, - v kombinaciji s fulvestrantom pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina. 1 Pfizer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Pfizer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, Ljubljana BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA IBRANCE 75 mg, 100 mg, 125 mg trde kapsule Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Sestava in oblika zdravila: Ena trda kapsula vsebuje 75 mg, 100 mg ali 125 mg palbocikliba in 56 mg, 74 mg ali 93 mg laktoze (v obliki monohidrata). Indikacije: Zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptors) pozitivnega in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal growth factor Receptor 2) negativnega raka dojk: v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali v kombinaciji s fulvestrantom pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Priporočeni odmerek je 125 mg enkrat/dan 21 zaporednih dni, sledi 7 dni brez zdravljenja (shema 3/1), celotni cikel traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost. Pri sočasnem dajanju s palbociklibom je priporočeni odmerek letrozola 2,5 mg peroralno enkrat/dan, neprekinjeno vseh 28 dni cikla, glejte SmPC za letrozol. Pri sočasnem dajanju s palbociklibom je priporočeni odmerek fulvestranta 500 mg intramuskularno 1., 15. in 29. dan ter nato enkrat/mesec, glejte SmPC za fulvestrant. Prilagajanja odmerkov: Za prilagajanja odmerkov zaradi hematološke toksičnosti glejte preglednico 2, zaradi nehematološke toksičnosti pa preglednico 3 v SmPC-ju. Posebne skupine bolnikov: Starejši: Prilagajanje odmerka ni potrebno. Okvara jeter ali ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ali blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je priporočeni odmerek 75 mg enkrat/dan po shemi 3/1. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih, starih ≤ 18 let, nista bili dokazani. Način uporabe: Peroralna uporaba. Jemanje s hrano, priporočljivo z obrokom. Ne smemo jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Kapsule zdravila je treba pogoltniti cele. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Uporaba pripravkov s šentjanževko. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Ženske v pred- in perimenopavzi: Kadar zdravilo uporabljamo v kombinaciji z zaviralcem aromataze je obvezna ovarijska ablacija ali supresija z agonistom gonadoliberina. Hematološke bolezni: Pri nevtropeniji stopnje 3 ali 4 je priporočljiva prekinitev odmerjanja, zmanjšanje odmerka ali odložitev začetka ciklov zdravljenja, bolnike pa je treba ustrezno spremljati. Okužbe: Zdravilo lahko poveča nagnjenost k okužbam, zato je bolnike treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe ter jih ustrezno zdraviti. Okvara jeter ali ledvic: Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ali ledvic je treba zdravilo uporabljati previdno in skrbno spremljati znake toksičnosti. Laktoza: Vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze- galaktoze tega zdravila ne smejo jemati. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Učinki drugih zdravil na farmakokinetiko palbocikliba: Zaviralci CYP3A: Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A, med drugim klaritromicina, indinavirja, itrakonazola, ketokonazola, lopinavirja/ritonavirja, nefazodona, nelfinavirja, posakonazola, sakvinavirja, telaprevirja, telitromicina, vorikonazola in grenivke ali grenivkinega soka, se je treba izogibati. Induktorji CYP3A: Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A, med drugim karbamazepina, enzalutamida, fenitoina, rifampicina in šentjanževke, se je treba izogibati. Učinek zdravil za zmanjševanje kisline: Če palbociklib zaužijemo s hrano, klinično pomembnega učinka na izpostavljenost palbociklibu ni pričakovati. Učinki palbocikliba na farmakokinetiko drugih zdravil: Pri sočasni uporabi bo morda treba zmanjšati odmerek občutljivih substratov CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus), saj IBRANCE lahko poveča izpostavljenost tem zdravilom. Študije in vitro s prenašalci: Palbociklib lahko zavira prenos, posredovan s P-gp v prebavilih in beljakovino odpornosti pri raku dojk. Uporaba palbocikliba z zdravili, ki so substrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) ali BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazin) lahko poveča njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Palbociklib lahko zavira privzemni prenašalec organskih kationov OCT1. Plodnost, nosečnost in dojenje: Med zdravljenjem in vsaj 3 tedne (ženske) oziroma 14 tednov (moški) po koncu zdravljenja je treba uporabljati ustrezne kontracepcijske metode. Zdravila ne uporabljajte pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Bolnice, ki prejemajo palbociklib, ne smejo dojiti. Zdravljenje s palbociklibom lahko ogrozi plodnost pri moških. Pred začetkom zdravljenja naj moški zato razmislijo o hrambi sperme. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Potrebna je previdnost. Neželeni učinki: Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, pomanjkanje teka, stomatitis, navzea, diareja, bruhanje, izpuščaj, alopecija, utrujenost, astenija, pireksija. Način in režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Imetnik dovoljenja za promet: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgija. Datum zadnje revizije besedila: 30.07.2018. Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. *Na podlagi rezultatov randomiziranega nadzorovanega preskušanja III. faze. †mPFS = (median progression free survival) mediano preživetje brez napredovanja bolezni. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance, 30.07.2018. 2. Finn RS, et al. PALOMA-2: Primary results from a phase 3 trial of palbociclib plus letrozole compared with placebo plus letrozole in postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer. Kongres ASCO 2016, ustna predstavitev. 3. Cristofanilli M, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. IBR-14-18 “Samo za strokovno javnost” Zakaj je za optimalno operacijo raka dojk potrebno š iroko onkološ ko znanje? Nebojš a Glumac Oddelek za onkološ ko kirurgijo OI Združ enje za senologijo, 29.11.2018 EUSOMA European Society of Breast Cancer Specialists Breast Centre -CBD • Multidisciplinarni tim (MDT) – Diagnostični MDT • kirurg, radiolog, patolog, breast nurse , nurse practitioner , clinicstaff, administrator, koordinator – Terapevtski MDT • kirurg, onkolog, radioterapevt, rekonstruktivni kirurg, genetik, data manager , raziskovalna sestra , specialist za limfedem, protetik, psiholog, paliativa Breast Centre -CBD • Multidisciplinarna obravnava – min 1x/teden – definiran delovni proces z določenim normativom i n določenim časovnim okvirjem za pripravo/povzetek – obravnava vseh bolnikov pred začetkom zdravljenja – možnost rekonstrukcije – nacionalne smernice Breast Centre -CBD • Populacija – min 250.000 prebivalcev • Število bolnikov – min 150 novih primerov raka dojke/leto Vpliv MDT na … • Diagnozo – od 4% do – 45% bolnikov sprememba v diagnozi • celotna potrebna diagnostika • Načrt zdravljenja – 52% bolnikov sprememba v načrtu zdravljenja • male, velike, neoadj th – 34% brez spremembe v diagnozi Vpliv MDT na … • Preživetje – 4 študije brez vpliva • pljuča, rektum , mešani tu – 2 boljše preživetje • pljuča, kolorektum • Lokalni recidiv, metastaze – 2 brez vpliva Vpliv MDT na … • Preživetje – ? • Quality of Life – ni podatka • RCT – nepraktično, neetično – ne bo… MDT • Anglija – obvezen • Analiza vpliva – ↑ vodja tima (vedno kirurg!?! J ) – ↓ bolnikove značilnosti • komorbiditete , psihosocialne okoliščine – čas, število, infrastruktura – Hawthorne -ov efekt • EUSOMA/ESO – zahteva specializirano znanje iz raka dojka • EUSOMA/ESO – zahteva specializirano znanje iz raka dojka • EU/ZDA – ni specifičnega standardiziranega/specialističnega programa – ni po -specialističnega programa • Tečaji, kongresi – nekoordinirani – neholistični Certificate of Competence in Breast cancer -CCB • 13 mesečni program – Univerza v Ulmu & ESO • 5 sklopov, internetni moduli/izpiti – 381ur, sinteza znanja • 3x predavanja – 75 ur v živo • kompatibilen s službo in družino Klinične smernice • pomoč klinikom • sinteza znanja • izboljšajo čas do ponovitve/preživetje • smernice za zdravljenje raka dojk – 232 • • • • • Klinične smernice • pomoč klinikom , sinteza znanja, izboljšajo čas do ponovitve/preživetje, smernice za zdravljenje rak a dojk – 232 • omejitve pri uporabi – kliniki • osebni, strokovni • zunanje bariere • up to date Kazalci kakovosti -EUSOMA Kazalci kakovosti Kazalci kakovosti Kazalci kakovosti • prospektivna baza podatkov – data manager – feedback • kontinuiran proces • smernice – predlogi, ne zakoni • novi kazalci Ohranitvene operacije DORA operacije 2017: 483 • Terapevtske operacije: 417 (86%) – 2016: 296 (79%) • Diagnostične operacije: 66 (14%) – 2016: 78 (21%) • Priporočilo: sprejemljivo 1:4, cilj: 1:5 Terapevtske operacije (n=417) • Povprečna teža vzorca po kirurgih DORA 2017: – 34g – 91g (povprečno 64g) • 2016: 36g – 114g (povprečno 76g ) • Priporočilo: do 80g (do 20% teže celotne dojke) Diagnostične operacije (n=66) • Povprečna teža vzorca po kirurgih DORA 2017: – 20g – 60g (povprečno 33g) • 2016: 25g – 73g (povprečno 40g) • Priporočilo: do 30g Terapevtske operacije • Reoperacije DORA (ohranitvene op., n=312) • 38/312 (12,2%) • 2016: 13,3% Priporočilo: Delež bolnic z invazivnim karcinomom, ki imajo samo eno operacijo zaradi primarnega tumorja: Sprejemljiva vrednost: 80%; Cilj: 90% Delež bolnic z neinvazivnim karcinomom, ki imajo samo eno operacijo zaradi primarnega tumorja: Sprejemljiva vrednost: 70%, Cilj: 90% Terapevtske operacije (n=417) • Čakalna doba DORA 2017 • Delež bolnic, ki so na operacijo čakale manj kot 15 dni (od predop. DORA konference do operacije): 2,9% • 2016: 2,4% • Priporočilo : sprejemljiva vrednost 70%, cilj > 70 % • velja za presejalne programe • za splošno populacijo je pod 42 dni Kirurški standardi Nič skrbet‘, vemo kaj delamo. Vse bolj in bolj… Samo za strokovno javnost. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Perjeta, dostopano maja 2018 na http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_ Information/human/002547/WC500140980.pdf PODALJŠAJTE JI PREŽIVETJE 1 DVOJNA BLOKADA HER2 Ime zdravila: Perjeta 420 mg koncentrat za raztopino za infundiranje Kakovostna in količinska sestava: Ena 14-ml viala koncentrata vsebuje 420 mg pertuzumaba s koncentracijo 30 mg/ml. Po razredčitvi vsebuje en ml raztopine približno 3,02 mg pertuzumaba v začetnem odmerku in približno 1,59 mg pertuzumaba v vzdrževalnem odmerku. Terapevtske indikacije: Metastatski rak dojk: Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojk ali z lokalno, neoperabilno ponovitvijo raka dojk, ki pred tem še niso prejeli anti-HER2 terapije ali kemoterapije za metastatsko bolezen. Neoadjuvantno zdravljenje raka dojk: Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo indicirano za neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovanim, vnetnim rakom dojk ali zgodnjim stadijem raka dojk z visokim tveganjem za ponovitev. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom Perjeta lahko uvede le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Perjeta lahko daje samo zdravstveni delavec, ki zna ukrepati v primeru anafilaksije, in ga daje v okolju, kjer je na voljo vsa nujno potrebna medicinska oprema za oživljanje. Odmerjanje: Bolniki, zdravljeni z zdravilom Perjeta, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemično opredeljen kot 3+ in/ali razmerje pri in situ hibridizaciji (ISH) > 2,0, opredeljeno z validiranim testom. Priporočen začetni uvajalni odmerek pertuzumaba je 840 mg v 60-minutni intravenski infuziji, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 420 mg vsake 3 tedne, dan v 30 do 60 minutah. Zdravila je treba dajati zaporedoma, ne smemo jih mešati v isto infuzijsko vrečko. Zdravilo Perjeta in trastuzumab lahko damo v katerem koli vrstnem redu. Če bolnik prejema docetaksel, ga je treba dati po zdravilu Perjeta in trastuzumabu. Po vsaki infuziji zdravila Perjeta in pred začetkom katere koli nadaljnje infuzije trastuzumaba ali docetaksela je priporočljivo 30-do 60-minutno opazovalno obdobje. Metastatski rak dojk: Bolnike je treba z zdravilom Perjeta in trastuzumabom zdraviti do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov. Neoadjuvantno zdravljenje raka dojk: Pri neoadjuvantnem zdravljenju, ki predstavlja del zdravljenja zgodnjega raka dojk, je treba zdravilo Perjeta dajati 3 do 6 ciklov v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo. Po operaciji morajo bolniki prejeti adjuvantno zdravljenje s trastuzumabom do zaključka 1-letnega zdravljenja. Prilagoditev odmerka: Odmerkov zdravila Perjeta ni priporočljivo zmanjševati. Bolniki lahko med obdobji reverzibilne mielosupresije, povzročene s kemoterapijo, nadaljujejo z zdravljenjem, vendar jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov, ki jih lahko povzroči nevtropenija. Odmerkov trastuzumaba ni priporočljivo zmanjševati. Če se ukine zdravljenje s trastuzumabom, je treba ukiniti tudi zdravljenje z zdravilom Perjeta. Če se ukine zdravljenje z docetakselom, se lahko zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom nadaljuje do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov pri metastatskem raku. Disfunkcija levega prekata: Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če nastopi kar koli od navedenega: znaki in simptomi, ki kažejo na kongestivno srčno popuščanje; iztisni delež levega prekata (LVEF) pade pod 40 %, ali je LVEF 40- do 45-%, in je vrednost padla za ≥ 10 odstotnih točk glede na vrednosti pred začetkom zdravljenja. Posebne populacije: Za bolnike, starejše od 65 let, prilagajanje odmerka zdravila Perjeta ni potrebno. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka pertuzumaba ni potrebno. Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani. Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista raziskani. Način uporabe: Zdravilo Perjeta se daje v intravenski infuziji, ki pa ne sme biti hitra. Zdravila se ne sme dajati v obliki bolusa. Infuzijske reakcije: Če se razvije infuzijska reakcija, se hitrost infuzije upočasni ali infundiranje prekine. Ko simptomi izzvenijo, lahko z infundiranjem nadaljujemo. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba ime in številko serije danega zdravila jasno zabeležiti. Disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem): Med uporabo zdravil, ki zavirajo aktivnost HER2, med katere spada tudi zdravilo Perjeta, so poročali o znižanju LVEF. Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali antracikline ali bili obsevani v predelu prsnega koša, lahko obstaja večje tveganje za znižanje LVEF. V obdobju neoadjuvatnega zdravljenja je bila incidenca LVD večja v skupinah, zdravljenih z zdravilom Perjeta, kot pri tistih, ki zdravila Perjeta niso prejemali. Pred uvedbo zdravila Perjeta je treba oceniti vrednost LVEF in jo nato med zdravljenjem z zdravilom Perjeta tudi spremljati ter zagotoviti, da LVEF ostaja znotraj normalnih vrednosti, ki veljajo za ustanovo. Pred uporabo zdravila Perjeta skupaj z antraciklinom je treba skrbno razmisliti o srčnem tveganju in ga pretehtati glede na zdravstvene potrebe posameznega bolnika. Na podlagi farmakološkega delovanja pertuzumaba in antraciklinov je mogoče pričakovati večje tveganje za srčno toksičnost ob sočasni uporabi teh učinkovin v primerjavi z zaporedno uporabo, čeprav tega v študiji TRYPHAENA ni bilo opaziti. Infuzijske reakcije: Priporoča se skrbno opazovanje bolnika med prvo infuzijo in še 60 minut po njej ter med vsako naslednjo infuzijo zdravila Perjeta in še 30 do 60 minut po njej. Če se pojavi pomembna infuzijska reakcija, je treba hitrost infuzije zmanjšati ali jo prekiniti in uporabiti ustrezna zdravila. Bolnike je treba pregledati in jih natančno nadzirati, dokler znaki in simptomi povsem ne izginejo. Pri bolnikih s hudo infuzijsko reakcijo je treba razmisliti o trajnem prenehanju uporabe zdravila. Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija: Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij. V kliničnih preskušanjih z zdravilom Perjeta so opazili hudo preobčutljivost, vključno z anafilaksijo. Zdravila za zdravljenje take reakcije kot tudi oprema za nujne primere morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo. Zdravilo Perjeta je treba dokončno ukiniti v primeru preobčutljivostne reakcije stopnje 4 po merilih NCI-CTCAE, bronhospazma ali akutnega respiratornega distresnega sindroma. Febrilna nevtropenija: Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s placebom, trastuzumabom in docetakselom, še posebej med prvimi 3 cikli zdravljenja. V študiji CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk je bilo najmanjše število nevtrofilcev podobno pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Perjeta, in bolnikih, ki so prejemali placebo. Večja incidenca febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, je bila povezana z večjo incidenco mukozitisa in diareje pri teh bolnikih. Smotrno je razmisliti o podpornem zdravljenju mukozitisa in diareje. Diareja: Pertuzumab lahko izzove hudo diarejo. V primeru pojava hude diareje je treba uvesti antidiaroike in razmisliti o prekinitvi zdravljenja s pertuzumabom, če ne dosežemo izboljšanja stanja. Ko je diareja uravnana, lahko zdravljenje s pertuzumabom ponovno uvedemo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Pri 37 bolnikih, ki so bili vključeni v podštudijo ključnega randomiziranega preskušanja CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk, niso opazili medsebojnega farmakokinetičnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom in tudi ne med pertuzumabom in docetakselom. Tudi farmakokinetična populacijska analiza ni pokazala medsebojnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom ali med pertuzumabom in docetakselom. Štiri študije so ocenjevale vpliv pertuzumaba na farmakokinetiko sočasno danih citotoksičnih zdravil: docetaksela, gemcitabina, erlotiniba in kapecitabina. Med pertuzumabom in navedenimi zdravili niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj. Neželeni učinki: Zelo pogosti neželeni učinki: okužba zgornjih dihal, nazofaringitis, febrilna nevtropenija, nevtropenija, levkopenija, anemija, preobčutljivost/anafilaktična reakcija, infuzijska reakcija/sindrom sproščanja citokinov, zmanjšanje teka, nespečnost, periferna nevropatija, glavobol, dizgevzija, kašelj, diareja, bruhanje, stomatitis, navzea, zaprtje, dispepsija, alopecija, izpuščaj, bolezni nohtov, bolečina v mišicah, bolečina v sklepu, mukozitis/vnetje sluznic, bolečina, edem, zvišana telesna temperatura, utrujenost in astenija. Pogosti neželeni učinki: paronihija, periferna senzorična nevropatija, omotica, povečano solzenje, disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem), plevralni izliv, dispneja, pruritus, suha koža in mrzlica. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 1.0/18. Informacija pripravljena: maj 2018. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Vodovodna cesta 109, 1000 Ljubljana Ime zdravila: Herceptin 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje in Herceptin 600 mg raztopina za injiciranje v viali Kakovostna in količinska sestava: Herceptin 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje (v nad. Herceptin i.v.): ena viala vsebuje 150 mg trastuzumaba. Pripravljena raztopina zdravila Herceptin vsebuje 21 mg/ml trastuzumaba. Herceptin 600 mg raztopina za injiciranje v viali (v nad. Herceptin s.c.): ena 5-mililitrska viala vsebuje 600 mg trastuzumaba. Trastuzumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, pridobljeno iz suspenzijske celične kulture sesalcev. Terapevtske indikacije: Metastatski rak dojk Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2 pozitivno metastatsko obliko raka dojk: a) kot monoterapija za zdravljenje tistih bolnikov, ki so za svojo metastatsko bolezen predhodno že prejemali najmanj dve liniji kemoterapije. Predhodna kemoterapija mora vsebovati vsaj en antraciklinski in taksanski derivat, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. Bolniki s hormonsko odvisnimi tumorji, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem hormonskem zdravljenju, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni. b) v kombinaciji s paklitakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen in za katere antraciklini niso primerni. c) v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen. d) v kombinaciji z zaviralcem aromataze za zdravljenje bolnic v postmenopavzi z metastatsko obliko raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki predhodno niso bile zdravljene s trastuzumabom. Zgodnji rak dojk Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk: a) po operaciji, kemoterapiji (neoadjuvantni ali adjuvantni) in radioterapiji (če je primerno); b) po adjuvantni kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom; c) v kombinaciji z adjuvantno kemoterapijo z docetakselom in karboplatinom; d) v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom Herceptin, za lokalno napredovalo (tudi vnetno) bolezen ali tumorje > 2 cm v premeru. Zdravilo Herceptin se uporablja le za bolnike z metastatskim ali zgodnjim rakom dojk, katerih tumorji imajo ali čezmerno izražen HER2 ali amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo. Metastatski rak želodca (le za Herceptin i.v.) Zdravilo Herceptin je v kombinaciji s kapecitabinom ali 5-fluorouracilom in cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov s HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki še niso prejemali zdravil za zdravljenje raka za metastatsko bolezen. Zdravilo Herceptin se uporablja le za bolnike z metastatskim rakom želodca, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2, definiran kot IHC2+ z nadaljnjim potrditvenim SISH ali FISH rezultatom ali kot IHC3+. Treba je uporabljati točne in validirane metode. Odmerjanje in način uporabe: Pred začetkom zdravljenja je potrebno testiranje na HER2. Pomembno je preveriti ovojnino zdravila in zagotoviti, da bolnik prejme pravilno obliko, kot mu je bila predpisana. Intravenska oblika zdravila Herceptin ni namenjena subkutani aplikaciji in se lahko daje le z intravensko infuzijo. Subkutana oblika zdravila Herceptin ni namenjena intravenski aplikaciji in se lahko daje le s subkutano injekcijo. Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo Herceptin (trastuzumab) in ne zdravila Kadcyla (trastuzumab emtanzin). Odmerjanje Herceptin i.v.: Metastatski rak dojk: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Tedenski režim: Uvajalni odmerek: 4 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 2 mg/kg telesne mase, z začetkom en teden po uvajalnem odmerku. Zgodnji rak dojk: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Tedenski režim: Pri tedenskem režimu (uvajalni odmerek 4 mg/kg telesne mase, nato 2 mg/kg telesne mase vsak teden) se zdravilo Herceptin daje sočasno s paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom. Metastatski rak želodca: 3-tedenski režim: Uvajalni odmerek: 8 mg/kg telesne mase. Vzdrževalni odmerek: 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih. Trajanje zdravljenja: Bolnike z metastatskim rakom dojk ali metastatskim rakom želodca je treba z zdravilom Herceptin zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Način uporabe: Uvajalni odmerek zdravila Herceptin se daje kot 90-minutna intravenska infuzija. Zdravila ne smemo dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus. Infuzijo mora dajati zdravstveno osebje, usposobljeno za ukrepanje ob anafilaksiji; na voljo mora biti oprema za urgentno ukrepanje. Bolniki morajo biti pod nadzorom vsaj šest ur po začetku prve infuzije in dve uri po začetku nadaljnjih infuzij zaradi nevarnosti pojava simptomov, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica in drugi simptomi, povezani z infundiranjem. Prekinitev ali upočasnitev hitrosti dajanja infuzije lahko pomaga pri nadzoru teh simptomov. Ko simptomi izginejo, lahko z infuzijo nadaljujemo. Če je bolnik uvajalni odmerek dobro prenašal, lahko nadaljnje odmerke dajemo kot 30-minutne infuzije. Odmerjanje Herceptin s.c.: Priporočeni odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki je 600 mg ne glede na bolnikovo telesno maso. Trajanje zdravljenja: Bolnike z metastatskim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Izpuščeni odmerki: Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki, mu je treba dati naslednji (izpuščeni) 600-mg odmerek čim prej. Interval med zaporednima odmerkoma zdravila Herceptin v subkutani obliki ne sme biti krajši od treh tednov. Način uporabe: Odmerek 600 mg moramo dati izključno s subkutano injekcijo v 2 do 5 minutah vsake tri tedne. Bolniki morajo biti pod nadzorom šest ur po prvem injiciranju zdravila in dve uri po nadaljnjih aplikacijah zaradi možnosti znakov in simptomov reakcij, povezanih z aplikacijo zdravila. Zmanjšanje odmerka (obe obliki): Med kliničnimi preskušanji niso zmanjševali odmerka zdravila Herceptin. Bolniki lahko nadaljujejo zdravljenje tudi med obdobji reverzibilne mielosupresije, ki je posledica kemoterapije, vendar pa jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov nevtropenije. Če odstotek iztisnega deleža levega prekata (LVEF) pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko kongestivno srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati. Kontraindikacije: Preobčutljivost za trastuzumab, murine beljakovine ali katerokoli pomožno snov; pri bolnikih, ki imajo hudo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni, ali pri tistih, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba zaščiteno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti. Motnje v delovanju srca Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Herceptin, obstaja večje tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja ali asimptomatične motnje v delovanju srca. Te neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Herceptin v monoterapiji ali v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom, zlasti po kemoterapiji z antraciklini. Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s povečanim srčnim tveganjem. Vsem kandidatom za zdravljenje z zdravilom Herceptin, posebno tistim, ki smo jih predhodno zdravili z antraciklini in ciklofosfamidom, moramo pred zdravljenjem pregledati delovanje srca, vključno z anamnezo in fizičnim pregledom, EKG, ehokardiogramom in/ali radioizotopsko ventrikulografijo ali magnetnoresonančnim slikanjem. Vse nadaljnje kardiološke preglede, je treba med zdravljenjem ponoviti vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po prejemu zadnjega odmerka. Če je mogoče, se po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin do 7 mesecev izogibamo zdravljenju z antraciklini. Če bolnika zdravimo z antraciklini, je treba skrbno spremljati delovanje njegovega srca. Med zdravljenjem je treba nadzorovati delovanje srca pri vseh bolnikih. Za bolnike z asimptomatičnimi motnjami v delovanju srca je koristen pogostejši nadzor. Pri bolnikih s kontinuiranim upadanjem funkcije levega prekata, ki ostajajo asimptomatični, naj zdravnik razmisli o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, če klinična korist ni bila opazna. Če odstotek LVEF pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati. Če se med zdravljenjem z zdravilom Herceptin razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za kongestivno srčno popuščanje. Metastatski rak dojk Pri zdravljenju metastatskega raka dojk kombinacije zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so se predhodno zdravili z antraciklini, pri zdravljenju z zdravilom Herceptin tveganje za motnje v delovanju srca še vedno obstaja, le da je manjše kot pri sočasni uporabi. Zgodnji rak dojk Pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z antraciklini, je priporočljivo nadaljnje spremljanje delovanja srca, ki ga je treba izvajati letno do 5 let po zadnjem dajanju zdravila Herceptin ali dlje, če LVEF stalno pada. Bolniki z anamnezo miokardnega infarkta, angino pektoris, ki jo je treba zdraviti, anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja ali prisotnim kongestivnim srčnim popuščanjem, LVEF < 55 %, drugimi kardiomiopatijami, srčno aritmijo, ki jo je treba zdraviti, klinično pomembno boleznijo srčnih zaklopk, slabo uravnano hipertenzijo in hemodinamsko efektivno perikardialno efuzijo niso bili vključeni v adjuvantna in neoadjuvantna ključna preskušanja zgodnjega raka dojk z zdravilom Herceptin. Zato za te bolnike zdravljenja ne moremo priporočiti. Adjuvantno zdravljenje Pri adjuvantnem zdravljenju raka dojk zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo dajati sočasno. Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk so opazili povišanje incidence simptomatskih in asimptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ko so zdravilo Herceptin (v intravenski obliki) dajali po kemoterapiji, ki je vsebovala antraciklin v primerjavi s sočasnim dajanjem z neantraciklinskim režimom, ki je vseboval docetaksel in karboplatin. Povišanje incidence je bilo izrazitejše pri sočasnem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) in taksanov kot pri zaporednem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) po taksanih. Neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki so primerni za neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje, se zdravilo Herceptin uporablja sočasno z antraciklini le pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, in to samo pri shemah z majhnimi odmerki antraciklinov. Če so se bolniki v neoadjuvantnem zdravljenju sočasno zdravili z majhnimi odmerki antraciklinov v celoti in zdravilom Herceptin, potem jim po operaciji ne smemo dati dodatne citotoksične kemoterapije. Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, je malo. Reakcije, povezane z infuzijo, in preobčutljivost (Herceptin i.v.) Poročali so o resnih reakcijah, povezanih z infuzijo zdravila Herceptin, vključno z dispnejo, hipotenzijo, piskanjem, hipertenzijo, bronhospazmom, supraventrikularno tahiaritmijo, zmanjšano saturacijo arterijske krvi s kisikom, anafilaksijo, dihalno stisko, urtikarijo in angioedemom. Za zmanjšanje tveganja pojava teh neželenih učinkov lahko uporabimo premedikacijo. Če se pojavi infuzijska reakcija, je potrebno infundiranje zdravila Herceptin prekiniti ali upočasniti njegovo hitrost in bolnika nadzorovati, dokler vsi simptomi ne izzvenijo. Lahko jih zdravimo z analgetikom/antipiretikom ali antihistaminikom. Pri večini bolnikov so simptomi izzveneli in so z infundiranjem zdravila Herceptin nadaljevali. Resne reakcije so uspešno zdravili s podpornim zdravljenjem, kot so kisik, beta agonisti in kortikosteroidi. Poročali so tudi o primerih začetnega izboljšanja, ki mu je sledilo klinično poslabšanje, in zapoznelih reakcij s hitrim kliničnim poslabšanjem. Reakcije, povezane z aplikacijo (Herceptin s.c.) Znano je, da se pri dajanju subkutane oblike zdravila Herceptin pojavijo reakcije, povezane z aplikacijo. Za zmanjšanje tveganja pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, lahko uporabimo premedikacijo. Čeprav o resnih neželenih reakcijah, povezanih z aplikacijo v kliničnih preskušanjih subkutane oblike zdravila Herceptin niso poročali, je potrebna previdnost, saj so te povezane z intravensko obliko. Bolnike je treba zaradi pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, opazovati šest ur po prvem injiciranju in dve uri po nadaljnjih injiciranjih. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenja, obstaja večje tveganje za reakcije, povezane z aplikacijo, s smrtnim izidom. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin. Pljučni zapleti V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri uporabi zdravila Herceptin v intravenski obliki poročali o hudih pljučnih zapletih. Poleg tega so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, akutnem respiratornem distresnem sindromu, pljučnici, pnevmonitisu, plevralnem izlivu, dihalni stiski, akutnem pljučnem edemu in respiratorni insuficienci. Med dejavnike tveganja, povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, spada predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe, za katere je znana povezava s to boleznijo, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in zdravljenje z obsevanjem.Ti učinki se lahko pojavijo kot del infuzijske reakcije ali pa nastopijo kasneje. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenj, obstaja večje tveganje pljučnih zapletov. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin. Pozorno je treba spremljati znake pnevmonitisa, še posebno pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih preskušanjih niso opazili klinično pomembnega medsebojnega delovanja med zdravilom Herceptin in zdravili, ki so jih bolniki jemali sočasno. Neželeni učinki: Med najbolj resnimi in/ali pogostimi neželenimi učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Herceptin (intravenske in subkutane oblike), so motnje v delovanju srca, infuzijske reakcije oz. reakcije povezane z aplikacijo, hematotoksičnost (še posebno nevtropenija), okužbe in pljučni neželeni učinki. Zelo pogosti neželeni učinki zdravila Herceptin, ki se pojavijo pri več kot 1 od 10 bolnikov, so: okužba, nazofaringitis, febrilna nevtropenija, anemija, nevtropenija, zmanjšano število belih krvnih celic/levkopenija, trombocitopenija, zmanjšanje telesne mase/izguba telesne mase, anoreksija, nespečnost, tremor, omotica, glavobol, parestezija, disgevzija, konjunktivitis, povečano solzenje, znižanje krvnega tlaka, zvišanje krvnega tlaka, nereden srčni utrip, palpitacije, trepetanje srca, zmanjšanje iztisnega deleža, vročinski oblivi, piskanje, dispneja, kašelj, epistaksa, rinoreja, diareja, bruhanje, navzea, otekanje ustnic, bolečina v trebuhu, dispepsija, zaprtje, stomatitis, eritem, izpuščaj, otekanje obraza, alopecija, spremembe na nohtih, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, artralgija, napetost mišic, mialgija, astenija, bolečina v prsnem košu, mrzlica, utrujenost, gripi podobni simptomi, reakcija, povezana z infundiranjem, bolečina, pireksija, vnetje sluznic in periferni edem. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 2.0/18. Informacija pripravljena: maj 2018 Perjeta/Herceptin - opozorila za nosečnice in bolnice, ki bi lahko zanosile • Uporabi zdravila Herceptin se je med nosečnostjo treba izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod. Uporaba zdravila Perjeta med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva. Podatkov o uporabi zdravil Perjeta/Herceptin pri nosečnicah je malo in varna uporaba zdravil Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in dojenjem ni bila raziskana/dokazana. • Podatkov o vplivu na plodnost za zdravili Herceptin/Perjeta ni oz. so omejeni. • V obdobju po prihodu zdravila Herceptin na trg so pri nosečnicah, ki so prejemale zdravilo Herceptin, poročali o primerih motenj v rasti plodovih ledvic in/ali njihovem delovanju v povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s smrtno hipoplazijo pljuč pri plodu. • Pred uvedbo zdravljenja z zdravili Perjeta/Herceptin preverite, ali je bolnica morda noseča. Ženske, ki so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ter vsaj še 6 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. vsaj še 7 mesecev po koncu zdravljenja z zdravilom Herceptin. • Bolnice, ki zanosijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. v 7 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Herceptin, je treba spremljati glede oligohidramnija. • Ni znano, ali se pri ljudeh zdravilo Herceptin izloča v materino mleko. Ker se humani IgG izloča v materino mleko, potencialni škodljivi vpliv na otroka pa ni znan, ženske ne smejo dojiti med zdravljenjem z zdravilom Herceptin in še 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila. Pri zdravilu Perjeta se je treba odločiti o prenehanju dojenja ali prenehanju zdravljenja. Poudarjeno varnostno poročanje za morebitne primere nosečnosti ob izpostavljenosti zdravilu Perjeta/Herceptin. Če se zdravili Perjeta/Herceptin uporabljata med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. 7 mesecih po zadnjem odmerku zdravila Herceptin, vas prosimo, da to takoj sporočite podjetju Roche farmacevtska družba d.o.o. (na e-naslov: slovenia.drugsafety@roche.com ali po telefonu na številko 01 3602 606). Prosili vas bomo za dodatne informacije o izpostavljenosti zdraviloma Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in v prvem letu otrokovega življenja. Informacije bodo podjetju Roche omogočile boljše razumevanje varnosti uporabe zdravil Herceptin /Perjeta in s tem bodo ustrezno obveščeni tudi regulatorni organi, zdravstveni delavci in bolniki. PM-0028-2018-OMN Zdravljenje z obsevanjem pri različ nih podtipih raka dojk Dr. Tanja Marinko, dr. med. Oddelek za radioterapijo, Onkološ ki inš titut Ljubljana November 2018 Dopolnilno obsevanje raka dojk Ø Pomembno izboljša lokoregionalno kontrolo i n vpliva na preživetje Ø Prejmejo ga : • skoraj vse bolnice po ohranitveni operaciji dojk in • tiste z bolj napredovalimi tumorji dojk po mastektomiji ( od pT3 in/ ali pN1 naprej) Ø Tradicionalno se o radioterapiji odločamo na podlagi: • Starosti • Pridruženih bolezni • Kliničnega in patološkega stadija • Kirurških robov • Gradusa • Limfovaskularne invazije Različ ni podtipi raka dojke ER: estrogenski receptorji, PR: progesteronski receptorji HER 2: receptor za humani epidermalni rastni faktor 2 Park YH, Lee SJ, Cho EY, et al. Clinical relevance of TNM staging system according to breast cancer subtypes. Ann Oncol 2011;22: 1554- 1560. Različ ni podtipi raka dojke: ü Prilagajanje sistemske terapije Prilagajanje radioterapije ??? 1 .tehnični vidi k: -prilagajanje frakcionacije in tehnike obsevanja-da 2. biološki vidik: prilagajanje RT glede na biološke značilnosti tumorja -v razvoju .. Personalizirana radioterapija Koncept adaptivne radioterapije: ü različni podtip i različno preživetje Ø Ali tudi različna lokalna kontrol a? DA LRR pri različ nih podtipih raka dojk Horton J. K. Et al. Breast Cancer Biology: Clinical Implications for Breast Radiation Therapy. Critical review. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 100, 2018 . Ø TN rak dojk ima najslabšo LR kontrolo: • Je to zaradi slabše radiosenzitivnosti TN podtipa ali zaradi manj sistemske terapije (ni HR terapije in anti HER2 terapije) ? Ni še jasnega odgovora... LRR č e ni obsevanja • Takojšnja rekonstrukcija (nipple sparing/ skin sparing) po mastektomiji, brez obsevanja ; • 1742 bolnikov Ø LRR: luminal A: 2,5% luminal B 5% Her 2 + 9,8% TN 10,9% Personalizirana kirurgija Kneubil MC et al. Breast cancer subtype approximations and loco- regional recurrence after immediate breast reconstruction . Eur J Surg Oncol 2013;39:260e5 Različ na radiosenzitivnost različ nih podtipov? Pristopi prilagajanja RT različ nim podtipom • BOOST (dodatek doze na ležišče tumorja) • HIPOFRAKCIONACIJA • PARCIALNO OBSEVANJE DOJK • OPUSTITEV RT • INTENZIFIKACIJA RT S SOČASNO SISTEMSKO TERAPIJO ( IMUNOTERAPIJA, CISPLATIN..) PRIPOROČ ILA HR -, HER 2 + rak dojk Horton J. K. Et al. Breast Cancer Biology: Clinical Implications for Breast Radiation Therapy . Critical review. Int J Radiation Oncol Biol Phys , Vol. 100, 2018. HR -, HER 2 + rak dojk Horton J. K. Et al. Breast Cancer Biology: Clinical Implications for Breast Radiation Therapy . Critical review. Int J Radiation Oncol Biol Phys , Vol. 100, 2018. TN rak dojk Horton J. K. Et al. Breast Cancer Biology: Clinical Implications for Breast Radiation Therapy . Critical review. Int J Radiation Oncol Biol Phys , Vol. 100, 2018. Zaključ ek: Prihodnost RT Molekularni in genski podpisi Personalizirana radioterapija • bolj intenzivna/manj intenzivna/opustitev RT ... However there is still a long way for us to go. Amgen zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, Slovenija PODOBNA BIOLOŠKA ZDRAVILA DRUŽBE AMGEN Smo vodilni na podrocju biotehnologije in med prvimi, ki raziskujemo inovativna biološka zdravila. Naša podobna biološka zdravila oznacujejo za nas zacetek novega obdobja, saj širimo naš nabor zdravil in omogocamo vec bolnikom dostop do novih možnosti zdravljenja, ki rešujejo življenja. Za vec informacij obišcite: www.amgenbiosimilars.eu ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ ˇ SLHR-SL-P-BIO-0518-064652(1) V LETU 2018 ZNOVA PRESTAVLJAMO MEJNIKE Ali smo lahko (še) boljši v zdravljenju  zgodnjega HER2 pozitivnega raka dojk Ali smo lahko (še) boljši v zdravljenju  zgodnjega HER2 pozitivnega raka dojk Simona Borštnar Oddelek za internistično onkologijo Onkološki inštitut Ljubljana Simona Borštnar Oddelek za internistično onkologijo Onkološki inštitut Ljubljana 29. november 2018 29. november 2018 Samo za strokovno javnost • Vsebina predavanja je neodvisno strokovno mnenje avtorja in ne izraža nujno mnenja in stališč naročnika. • Informacije v predstavitvi so namenjene samo strokovni javnosti.  • Predstavitev vsebuje informacije, ki niso skladne z povzetkom glavnih značilnosti  zdravila. • Družba Roche podpira uporabo svojih zdravil v skladu s povzetkom glavnih  značilnosti zdravila (SmPC). Razkritje: Nacionalni in/ali mednarodni svetovalni odbori in/ali avtorski honorarji za  predavanja za farmacevtska podjetja:  Amgen, Astra Zeneca, Eli Lily, Krka, Novartis, Pfizer, Roche •Uporabi zdravila Herceptin se je med nosečnostjo treba izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod. Uporaba  zdravila Perjeta med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva. Podatkov o uporabi zdravil Perjeta/Herceptin pri  nosečnicah je malo in varna uporaba zdravil Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in dojenjem ni bila raziskana/dokazana. •Podatkov o vplivu na plodnost za zdravili Herceptin/Perjeta ni oz. so omejeni. •V obdobju po prihodu zdravila Herceptin na trg so pri nosečnicah, ki so prejemale zdravilo Herceptin, poročali o primerih motenj v rasti plodovih ledvic in/ali  njihovem delovanju v povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s smrtno hipoplazijo pljuč pri plodu. •Pred uvedbo zdravljenja z zdravili Perjeta/Herceptin preverite, ali je bolnica morda noseča. Ženske, ki so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito  kontracepcijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ter vsaj še 6 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. vsaj še 7 mesecev po  koncu zdravljenja z zdravilom Herceptin. •Bolnice, ki zanosijo med zdravljenjem z zdravili Perjeta/Herceptin ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Perjeta oz. v 7 mesecih po prejemu  zadnjega odmerka zdravila Herceptin, je treba spremljati glede oligohidramnija. •Ni znano, ali se pri ljudeh zdravilo Herceptin izloča v materino mleko. Ker se humani IgG izloča v materino mleko, potencialni škodljivi vpliv na otroka pa ni  znan, ženske ne smejo dojiti med zdravljenjem z zdravilom Herceptin in še 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila. Pri zdravilu Perjeta se je treba odločiti o  prenehanju dojenja ali prenehanju zdravljenja. Poudarjeno varnostno poročanje za morebitne primere nosečnosti ob izpostavljenosti zdravilu Perjeta/Herceptin. Če se zdravili Perjeta/Herceptin uporabljata med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdNM‐0139‐2018‐TCNravljenjem ali v 6 mesecih po prejemu zadnjega  odmerka zdravila Perjeta oz. 7 mesecih po zadnjem odmerku zdravila Herceptin, vas prosimo, da to takoj sporočite podjetju Roche farmacevtska družba d.o.o.  (na e‐naslov: slovenia.drugsafety@roche.com ali po telefonu na številko 01 3602 606). Prosili vas bomo za dodatne informacije o izpostavljenosti zdraviloma Perjeta/Herceptin med nosečnostjo in v prvem letu otrokovega življenja. Informacije  bodo podjetju Roche omogočile boljše razumevanje varnosti uporabe zdravil Herceptin /Perjeta in s tem bodo ustrezno obveščeni tudi regulatorni organi,  zdravstveni delavci in bolniki. Zdravilo Perjeta (pertuzumab) 1 /zdravilo Herceptin (trastuzumab) 2 opozorila za nosečnice in bolnice, ki bi lahko zanosile Gen in receptor za epidermalni rastni  dejavnik tipa 2 (HER2) Gen in receptor za epidermalni rastni  dejavnik tipa 2 (HER2) receptor HER2 citoplazma PREKOMERNO mR NA H ER 2 DNA HER2 1 3 2 1 povečano število kopij gena; 2 povečano predpisovanje mRNA;   3 zvečano število receptorjev NORMALNO Normalno ~ 25,000-50,000 receptorjev HER2 Prekomerna izraženost receptorja HER2  (10‐100x) do  ~ 2,000,000  receptorjev HER2 Prekomerna izraženost receptorja HER2 Prekomerna izraženost receptorja HER2 Celična signalizacija prek receptorja HER2 Celična signalizacija prek receptorja HER2 PI3K PI3K AKT AKT PREŽIVETJE Ras Ras Raf Raf MEK1/2 MEK1/2 ERK1/2 (MAPK) ERK1/2 (MAPK) PROLIFERACIJA receptor HER1   receptor HER2 mTOR mTOR P P Anti‐HER2 zdravila‐ monoklonska protitelesa Anti‐HER2 zdravila‐ monoklonska protitelesa Trastuzumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo,  ki se na zunajcelično domeno IV  receptorja HER2. Pertuzumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo, ki  se veže  na zunajcelično dimerizacijsko domeno II receptorja HER2.  trastuzumab pertuzumab Delovanje trastuzumaba in pertuzumaba Delovanje trastuzumaba in pertuzumaba PI3K PI3K AKT AKT PREŽIVETJE Ras Ras Raf Raf MEK1/2 MEK1/2 MAPK MAPK PROLIFERACIJA mTOR mTOR PI3K PI3K AKT AKT PREŽIVETJE Ras Ras Raf Raf MEK1/2 MEK1/2 MAPK MAPK PROLIFERACIJA mTOR mTOR P P P P trastuzumab pertuzumab HER2 HER1 Anti HER2 zdravila‐ male molekule Anti HER2 zdravila‐ male molekule lapatinib Lapatinib in neratinib sta  mali molekuli, ki delujeta kot inhibitorja tirozin kinaze.  Zavirata tako EGFR (HER1) kot HER2. Na receptor HER2 se vežeta na znotrajcelični  del receptorja HER2. neratinib Vzorec ponavljanja HER2 pozitivnih rakov v  obdobju pred in po uvajanju trastuzumaba Vzorec ponavljanja HER2 pozitivnih rakov v  obdobju pred in po uvajanju trastuzumaba Med leti 2004 and 2008 Med leti  1986 in 1992 Cossetti RJ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:65‐73. Dopolnilna kemoterapija + trastuzumab: >13,000  bolnikov Dopolnilna kemoterapija + trastuzumab: >13,000  bolnikov AC/FEC Paclitaxel Docetaxel (D) Carbo+D Trastuzumab (T) D ali Vinorelbine Standardna KT FEC ali ED NSABP-B31 (n=1960) AC 4 ciklusi, nato paclitaxel 4 ciklusi + tedensko T za 1 leto Reference Romond 2005 NCCTG N9831 (n=3046) AC na 3 tedne 4 ciklusi, nato 12 tedenskih odmerkov paclitaxela +tedensko T za 1 leto +tedensko T za 1 leto Romond 2005 HERA (global ex-US) (n=5090) Standardna KT+ opazovanje Standardna KT+ T na 3 tedne 1 l. Standardna KT+ T na 3 tedne 2 l. Piccart- Gebhart 2005 BCIRG 006 (global) (n=3222) AC 4 cikluse, nato docetaxel 4 cikluse + T na 3 tedne 1 l. Carbo + docetaxel 6 ciklusov, + T na 3 tedne 1 l. Slamon 2006 FinHer (n=232) Docetaxel ali vinorelbine 3 cikluse, nato FEC 3 cikluse + tedenski T 9 tednov Joensuu 2006 PACS 04 (n=528) FEC ali ED for 6 ciklusov + tedenski T for 1 leto Spielmann 2007 Metaanaliza raziskav z dopolnilno kemoterapijo ± trastuzumabom: celotno preživetje Metaanaliza raziskav z dopolnilno kemoterapijo ± trastuzumabom: celotno preživetje Yin W , et al. PLoS One. 2011; 6(6): e21030 Klinične raziskave s krajšim prejemanjem  trastuzumaba Klinične raziskave s krajšim prejemanjem  trastuzumaba 1. Cameron D, et al. Lancet. 2017;389:1195‐1205. 2. Pivot X, et al. Lancet Oncol. 2013;14:741‐748. 3. Conte P , et al. Ann  Oncol. 2018;[Epub ahead of print]. 4. Joensuu H, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1199‐1206. 5. Earl HM, et al. ASCO 2018.  Abstract 506.  Raziskava Trastuzumab DFS, % Komentar HERA [1] (N = 5099) 1 leto vs 2 leti vs opazovanje 10 let: 69 vs 69 vs 63*  Neželeni učinki na srce  pogostejši pri 2  letnem  trastuzumabu (7.3%) vs 1 leto (4.4%) ali opazovanju (0.9%) PHARE [2] (N = 3384) 6 mesecev vs 12 mesecev 2 leti:  91.1 vs 93.8 Short‐HER [3] (N = 1253) 9 tednov vs 1 leto 5 let:  85 vs 88  1 leto trastuzumaba boljše pri :  stadiju III, ≥ 4 pozitivne bezgavke SOLD [4] (N = 2147) 9 tednov vs 1 leto 5let: 88.0 vs 90.5;   docetaxel + trastuzumab 9 tednov→ 3  ciklusi  FEC PERSEPHONE [5] (N = 4088) 6 mesecev vs 12 mesecev 4 leta:  89.4 vs 89.8  12 mesecev boljše pri bolnikih z  ER‐ ,  *52%  kasneje prejelo trastuzumab. Kdaj naj bolnik z zgodnjim rakom dojk  prične s sistemsko terapijo? Kdaj naj bolnik z zgodnjim rakom dojk  prične s sistemsko terapijo? Neoadjuvantno zdravljenje  se priporoča pri bolnikih z :  velikimi  tumorji  pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami  slabimi biološkimi napovednimi dejavniki (visok gradus,  HR‐, HER2+ , trojno negativni)  mladih Bolniki z zgodnjim HER2+ rakom dojk, ki imajo  tumor ≥ 2 cm (T2) in/ali imajo  pozitivne pazdušne bezgavke naj prejmejo neoadjuvantno KT v kombinaciji s  trastuzumabom +/‐ pertuzumabom https://www.onko‐i.si/fileadmin/onko/datoteke/Smernice/Smernice_diagnostike_in_zdravljenja_raka_dojk_2018.pdf NeoSphere (randomizirana raziskava faze II):  načrt raziskave  in rezultati pCR NeoSphere (randomizirana raziskava faze II):  načrt raziskave  in rezultati pCR Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012; 13:25–32 HR=hormonski receptorji; HR‐pozitivni = estrogenski in/ali progesteronski receptorji pozitivni; HR‐negativni = estrogenski in progesteronski receptorji negativni O P E R A C I  J A Urnik prejemanja: na 3 tedne x TD (n=107) trastuzumab (8 6mg/kg) docetaksel (75 100 mg/m 2 ) PTD (n=107) pertuzumab (840 420 mg)  trastuzumab (8 6mg/kg)  docetaksel (75 100 mg/m 2 )  PT (n=107) pertuzumab (840 420 mg) trastuzumab (8 6mg/kg)  PD (n=96) pertuzumab (840 420 mg) docetaksel (75 100 mg/m 2 )  29,0 45,8 16,8 24,0 21,5 39,3 11,2 17,7 0 10 20 30 40 50 60 TD PTD PT PD p = 0.0141 p = 0.0198 p = 0.003 bpCR tpCR pCR, % ± 95% CI 20,0 26,0 5,9 17,4 36,8 63,2 27,3 30,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 TD PTD PT PD bpCR, % ± 95% CI HR-pozitivni HR-negativni •Bolniki z operabilnim ali  lokalno napred./vnetnim  •HER2‐pozitivnim RD  Kemo‐ naivni in primarni  tumorji >2 cm (N=417) O P E R A C I J A Baselga J. N Engl J Med 2012; 366:109‐119  R A N D O M I Z A C I J A Centralna  določitev  HER2 A T A T Trastuzumab 8mg/kg→6mg/kg na 3 tedne 1 leto Pertuzumab 840mg→420 mg na 3 tedne 1 leto Trastuzumab 8 mg/kg → 6mg/kg na 3 tedne 1 leto  Placebo na 3 tedne 1 leto A T 3‐4 ciklusi kemoterapije z antraciklini 3‐4 ciklusi taksanov S L E D E N J E 10 L E T APHINITY‐ raziskava faze III: Trastuzumab + KT± Pertuzumab v dopolnilnem zdravljenju HER2+ zgodnjega raka dojk APHINITY‐ raziskava faze III: Trastuzumab + KT± Pertuzumab v dopolnilnem zdravljenju HER2+ zgodnjega raka dojk APHINITY: Čas brez ponovitve invazivnega raka APHINITY: Čas brez ponovitve invazivnega raka von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017  No. at risk 2400 2309 2275 2236 2199 2153 2101 1687 879 2404 2335 2312 2274 2215 2168 2108 1674 866 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Delež brez bolezni 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Čas (meseci) 93.2% 94.1% 3  leto 95.7% 96.4% 98.8% 98.6% 90.6% 92.3% 4l e to 1 leto 2 leto IDFS Pertuzumab– trastuzumab (n = 2400) Placebo– trastuzumab (n = 2404) Dogodki, n (%) 171 (7.1) 210 (8.7) HR (95% CI) 0.81 (0.66, 1.00) p 0.0446* Srednji FU, meseci 45.4 von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017 Pertuzumab– trastuzumab (n = 1503) Placebo– trastuzumab (n = 1502) Dogodki, n (%) 139 (9.2) 181 (12.1) HR (95% CI) 0.77 (0.62, 0.96) p 0.0188 srednji FU, meseci 44.5 No. at risk 1503 1444 1419 1387 1358 1327 1283 912 423 1502 1453 1439 1408 1359 1319 1264 882 405 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Čas (meseci) 90.2% 92.0% 3 leto 4 leto 86.7% 89.9% Delež brez ponovitve 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 93.7% 94.9% 98.2% 98.1% 1 leto 2 leto APHINITY: bolniki s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami Preživtje brez ponovitve invazivnega raka APHINITY: bolniki s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami Preživtje brez ponovitve invazivnega raka No. at risk 864 836 821 813 797 774 755 600 314 858 827 811 793 771 758 730 569 302 APHINITY: bolniki z negativnimi HR Preživetje brez ponovitve invazivnega raka APHINITY: bolniki z negativnimi HR Preživetje brez ponovitve invazivnega raka von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017). 91.2% 92.8% 3 leto 4 leto 88.7% 91.0% Pertuzumab– trastuzumab (n = 864) Placebo– trastuzumab (n = 858) Dogodki, n (%) 71 (8.2) 91 (10.6) HR (95% CI) 0.76 (0.56, 1.04) p 0.0847 93.7% 96.2% 97.9% 98.1% 1 leto 2 leto Delež brez ponovitve 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 Čas (meseci) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 75,2 81 79 81,3 87 88 88 82 86* 87 88 93,2 94,1 01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0 HERA (katerakoli KT) BCIRG 006 (AC‐ T) Joint analysis B‐31/N9831 (AC‐T) HERA (KT nato H) BCIRG 006 (TCH) BCIRG 006 (AC ‐ TH) Joint analysis B‐31/N9831 (AC‐T+H) ALLTO (KT‐L) ALLTO (KT‐H)* ALLTO (KT‐H‐L) ALLTO (KT‐ L+H) APHINITY (KT‐H) APHINITY (KT‐PH ) DFS/IDFS, % brez anti‐ HER2 terapije S trastuzumabom z lapatinibom z trastuzumabom + lapatinibom s pertuzumabom Triletna preživetja brez bolezni z anti‐HER2 zdravili v  kliničnih raziskavah  zgodnjega HER2 pozitivnega  raka dojk Triletna preživetja brez bolezni z anti‐HER2 zdravili v  kliničnih raziskavah  zgodnjega HER2 pozitivnega  raka dojk ExteNET: Neratinib vs Placebo po dopolnilnem  trastuzumabu v zdravljenju HER2+ zgodnjega raka dojk ExteNET: Neratinib vs Placebo po dopolnilnem  trastuzumabu v zdravljenju HER2+ zgodnjega raka dojk  Primarni cilj: IDFS po 2 letih  2‐letni  IDFS : neratinib, 93.9%; placebo, 91.6% (HR: 0.67; 95% CI: 0.50‐ 0.91; P = .0091) • Bolniki z  HER2+  zgodnjim rakom dojk (stadiji I‐III);  • dopolnilni trastuzumab dokončan ≤ 2  letipred randomizacijo*;  • N+/‐ ali o rezidualni tumor po neoadjuvantni Kt • znan status HR (N = 2840) Neratinib 240 mg/dan PO (n = 1420)  Placebo (n = 1420) 1le t o Stratifikacija glede na status hormonskih receptorjev (ER+ in/ali PR+ vs ER‐ in PR‐), status bezgavk (0 vs 1‐3 vs  ≥ 4), trastuzumab skupaj ali po KT) Hormonska terapija glede na lokalna  priporočila Chan A, et al. Lancet Oncol. 2016;17:367‐377.  Martin M, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1688‐1700. ExteNET: 5‐letni  IDFS ExteNET: 5‐letni  IDFS Meseci po randomizaciji IDFS (%) Bolniki „ at Risk“, n Neratinib Placebo HR: 0.73 (95% CI: 0.57‐0.92; P = .0083) 1420 1420 1316 1354 1272 1298 1225 1248 1106 1142 978 1029 965 1011 949 991 938 978 920 958 88 5 92 7 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 0 Neratinib Placebo 60 0 6 18 24 12 30 36 42 48 54 97.9% 95.5% 94.3% 91.7% 92.2% 90.2% 91.2% 89.1% 87.7% 90.2% Martin M, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1688‐1700. Zaključki Zaključki  HER2 pozitiven rak dojk zajema približno 15% delež med vsemi raki dojk.  Dodatek  trastuzumaba dopolnilni kemoterapiji  za 33%‐52% odstotkov zmanjša tvegaje razsoja bolezni in za 34%‐41% tveganje smrti zaradi raka dojk.  Trenutno standardno zdravljenje je kemoterapija v sosledju antraciklinov in taksanov (6‐8 ciklusov) in trastuzumab v trajanju 1 leta, pri bolnikih s pozitivnimi hormonskimi receptorji  pa tudi hormonska terapija v trajanju vsaj 5 let.  Pertuzumab kot dodatek trastuzumabu in kemoterapiji  v predoperativnem  zdravljenju zveča delež popolnih odgovorov, v dopolnilnem zdravljenju pa, še posebej v skupini bolnikov s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami in negativnimi hormonskimi receptorji, zmanjša tveganje ponovitve bolezni. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO: Roche farmacevtska družba d.o.o. Vodovodna cesta 109, 1000 Ljubljana Povzetek glavnih značilnosti zdravila Perjeta. https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/perjeta-epar-product- information_sl-0.pdf (dostopano novembra 2018) Povzetek glavnih značilnosti zdravila Herceptin. https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/herceptin-epar- product-information_sl.pdf (dostopano novembra 2018)