359Zdrav Vestn | Zdravstvo, potapljajoča se ladja prof. dr. Pavel Poredoš, predsednik SZD UVODNIK/EDITORIAL Zdravstvo, potapljajoča se ladja Healthcare – a sinking ship Pavel Poredoš Za uvod v to razmišljanje se mi zdijo najbolj primerni verzi našega veli-kega pesnika: »Sem dolgo upal in se bal, slovo sem upu, strahu dal«. Zakaj tako črne misli? Slovenija je v času, ko smo žive- li v skupni domovini Jugoslaviji, imela raz- meroma dobro urejen sistem zdravstvene- ga varstva. Naši bolniki so, tudi po zaslugi brezhibnega delovanja stroke, imeli dostop do kakovostnih zdravstvenih storitev. Z na- stankom samostojne države so se razmere v zdravstvu postavile še na višjo kakovostno raven. Sistem je temeljil na stvarnih možno- stih tedanjega časa, vključeval pa je nekatere slabosti, ki nas spremljajo še danes. Zdra- vstveno zavarovanje, ki je temeljilo in še te- melji na eni sami monopolni ustanovi, se je izkazalo kot preživeto. Nadalje je bil obseg pravic, ki izhajajo iz obveznega zdravstve- nega zavarovanja, predimenzioniran. Ves čas smo uporabnikom zdravstvenih storitev ponujali več, kot so bile stvarne možnosti financiranja za vzdržno delovanje sistema. Vsakokratna zdravstvena politika je izkori- ščala monopolni položaj in krivdo za omeje- no uresničevanje programov pripisovala iz- vajalcem, predvsem zdravnikom. Tako smo zdravniki ves čas uradni krivci za čakalne vrste in nezadostno uresničenje ponujenih zdravstvenih storitev. Nujno potrebnih zdravstvenih reform, ki so jih že več kot dve desetletji napovedovali nosilci zdravstvene politike in vlada, doslej ni bilo. Vzrokov za to je več, predvsem pa je to odraz podcenjujočega odnosa dosedanjih vlad do tako občutljivega in pomembnega resorja, kot je zdravstveni sistem. Nedopu- stno je, da je zdravje, ki je še vedno ena od najbolj cenjenih vrednot, odrinjeno na ob- robje zanimanja aktualne politike. Eden od razlogov za izogibanje zdravstvenim refor- mam je nepripravljenost vladajoče elite, da uporabnikom zdravstvenih storitev odkrito pove, da so časi »zastonjkarstva« in lažne solidarnosti pri nudenju zdravstvenih sto- ritev že zdavnaj minili. Vse ima pač svojo ceno in brez tržne logike zdravstvo ne more preživeti. To ne pomeni izločanja socialno šibkih skupin iz dostopnosti zdravstvenih storitev, temveč je za delovanje sistema in zagotavljanje zdravstvenega varstva vsem, ki so upravičeni do zdravstvenih storitev, potrebno zagotoviti finančna sredstva, ki se naj zbirajo na osnovi solidarnosti in social- ne pravičnosti. Vzdrževanje sedanje ravni zdravstvenega varstva je možno le z doto- kom svežega denarja, z boljšo organizacijo sistema in odpravo korupcije. Žal dosedanje vlade v glavnem niso zagotavljale finančne vzdržnosti zdravstvenega sistema. Poglo- bljen in analitičen pristop so nadomeščale z improvizacijami, katerih cilj je bil preživetje mandata in pridobivanje kreditov (volivcev) za naslednji mandat. Neodgovoren odnos vlade do zdravstvenega resorja se kaže tudi v stalnih menjavah in pri načinu izbiranja ministra za zdravje. Vlada se namreč do zdravstvenega resorja obnaša mačehovsko, zato ni enostavno biti minister resorja, za katerega vlada nima posluha. Res pa je tudi, da je sedanja vlada merila za ministrovanje spustila na tako raven, da je minister lahko skorajda vsakdo, ki si tega želi. Kako rešiti potapljajočo se ladjo sloven- skega zdravstva? Predvsem je potrebno za- vedanje, da brez učinkovitega zdravstvenega 360 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 UVODnIk/EDITORIAL sistema ni socialnega miru in da nima noben politični sistem perspektive za dolgoročno preživetje, če svojim državljanom ne zago- tovi kakovostnega zdravstvenega varstva. V prvi vrsti bi bila potrebna analiza sedanjega stanja, opredelitev slabosti in prednosti ak- tualnega zdravstvenega sistema. Potrebno je vzpostaviti vzvode za transparentno in učinkovito delovanje zdravstvenega sistema, uravnotežiti razmerje med javnim in zaseb- nim zdravstvom na način, da bodo imele prednost tiste oblike dela, ki so bolj učinko- vite. Pri tem je potrebno opraviti s predsodki in politikantskim vnaprejšnjim preziranjem ene ali druge oblike zdravstvenega varstva. Potrebno je urediti sistem zavarovalništva in vzpostaviti konkurenčnost ter odpraviti mo- nopol ene same zavarovalnice. Skrajni čas je, da se na novo opredelijo pravice iz obve- znega zdravstvenega zavarovanja na način, ki bo finančno vzdržen, transparenten tako, da ne bodo odgovornosti za nerealizacijo »fiktivnih« zdravstvenih programov nosili izvajalci. Uporabnikom zdravstvenih sto- ritev je potrebno jasno povedati, kaj lahko pričakujejo od solidarnostno zbranih sred- stev za zdravstveno varstvo. Odkrito je treba povedati, da se bo zaradi neugodnih finanč- nih razmer obseg financiranja zdravstvenih storitev iz javnih sredstev moral prilagoditi (zmanjšati) trenutnim gospodarskim mo- žnostim. Zdravstvena politika mora s pomočjo stroke natančno opredeliti prioritete in na tej osnovi zagotoviti nudenje in financiranje zdravstvenih storitev brez nedopustno dol- gih čakalnih dob. Potrebna je natančna ana- liza potreb po zdravstvenem varstvu tako na primarni kot na sekundarni in terciarni ravni in na tej osnovi pripravili mrežo zdra- vstvene dejavnosti. Brez zdravstvene mreže tudi ni možno načrtovati kadrovske potrebe in obsega izobraževanja zdravstvenih delav- cev, zlasti zdravnikov. Da bi dosegli te nujne spremembe zdra- vstvenega sistema, sta potrebni volja in odločenost vladajoče politike, vključno s primernim kadriranjem na Ministrstvu za zdravje, ki je eden najpomembnejših in naj- zahtevnejših resorjev. Zdravniška stroka, ki jo predstavlja Koordinacija zdravniških or- ganizacij, je pripravljena pri tem tvorno so- delovati, žal pa so jo doslej velikokrat spre- gledali in preslišali. Ali lahko upamo, da bo nova prihajajoča vlada imela več posluha za zdravstvene po- trebe naših ljudi in bo prisluhnila nosilcem zdravstvenega varstva, ki najbolje poznamo slabosti obstoječega zdravstvenega sistema in imamo vizijo, kako pomagati potapljajoči se ladji. 361 Uvodnik/Editorial Zdravstvo, potapljajoča se ladja 359 Healthcare – a sinking ship Pavel Poredoš Kakovost in varnost/Quality and safety Slovenske smernice za uporabo antibiotične profilakse pri nevrokirurških operacijah 363 Slovenian guidelines on the use of antibiotic prophylaxis in neurosurgical operations Andreja Saje, Andrej Porčnik, Marjan Koršič, Bojana Beović Izvirni članek/Original article Usefulness of the patient information leaflet (PIL) and information on medicines from professionals: A patients’ view A qualitative study 368 Uporabnost pisne informacije o zdravilu (PMIL) in informacije o zdravilih, ki jih poda strokovnjak: pogled bolnikov. Kvalitativna študija Tonka Poplas-Susič, Zalika Klemenc-Ketis, Janko Kersnik Vrednosti težkih kovin v krvi in specifičnih porfirinov v urinu pri otrocih z avtizmom 376 Heavy metals and specific porphyrine levels in children with autism Macedoni-Lukšič Marta, Gosar David, Oražem Jasna, Kodrič Jana, Lešnik-Musek Petra, Zupančič Mirjana, France-Štiglic Alenka, Sešek-Briški Alenka, Neubauer David, Osredkar Joško The effect of L-arginine on microvascular reactivity in normotensive subjects with a family history of hypertension 387 Vpliv L-arginina na odzivnost mikrožilja pri osebah z normalnim krvnim tlakom, družinsko obremenjenih z arterijsko hipertenzijo Polona Zaletel, Tina Virtič, Ksenija Cankar, Živa Melik Pregledni članek/Review Vpliv delovnega mesta na reprodukcijo 397 Impact of working place on reproduction Vid Janša, Neva Metelko-Janša, Helena Ban Frangež, Marjan Bilban Parapsoriaza 406 Parapsoriasis Viktor Tenyi, Mateja Dolenc-Voljč Zgodovina/History Peculiarity of the cCult of St Fosca in Istria in Croatia – charisma coupling geophysical specificities of the ground 417 Posebnost kulta sv. Foske v Istri na Hrvaškem – karizma, združena z geofizikalnimi lasnostmi terena Tatjana Čulina, Ana Lesac, Ante Škrobonja KAZALO/COnTEnTS 362 Glasilo Slovenskega zdravniškega društva, Ljubljana Journal of Slovenian Medical Association, Ljubljana, Slovenia Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 Odgovorna urednica / Editor-in-Chief: S. Markovič Pomočnica urednice / Deputy Editor: k. Geršak Uredniki / Editors: U. Ahčan, T. Albreht, B. Beovič, M. Cevc, P. Dolenc, A. kocijančič, D. Miklavčič, M. Pohar, n. Turk, Z. Zupanič Slavec, S. Zver Izdajatelj / Publisher: © Slovensko zdravniško društvo (SZD) /Slovenian medical society (SZD) Uredniški odbor / Editorial board: V. Antolič - Ljubljana, A. Banič – Bern, A. Bren – Ljubljana, M. Classen – München, I. Čabrian – Ljubljana, B. Čerček – Los Angeles, P. Dolenc – Ljubljana, V. Dolenc – Ljubljana, Z. Fras – Ljubljana, B. Geršak – Ljubljana, I. Gregorič –Huston, J. kersnik – kranjska gora, n. klazinga – Amsterdam, M. košnik – Golnik, M. koželj – Ljubljana, J. R. Lake – Minneapolis, H. Meden-Vrtovec – Ljubljana, A. Mrhar – Ljubljana, D. Pavčnik – Portland, M. Peterlin – San Francisco, P. Poredoš – Ljubljana, P. Rožman – Ljubljana, C. Tirribelli – Trst, A. Trampuž – Lausanne, J. Trontelj – Ljubljana, Z. Turk – Maribor, G. Tytgat – Amsterdam, G. Voga – Celje, B. Vrtovec – Ljubljana. Vodja uredništva / Head of the editorial office: I. Perne, E-mail: vestnik@szd.si Lektor za slovenščino / Reader for Slovenian: J. Faganel Lektor za angleščino / Reader for English: O. Shrestha Naslov uredništva in uprave / Address of the editorial office and administration: 1001 Ljubljana, Dunajska 162, tel. +386 1 434 25 82, E-mail: vestnik@szd.si Elektronska izdaja / Electronic version: ISSn 1581-0224, http://vestnik.szd.si UDk 61 +614.258(061.1)=863=20 CODEn: ZDVEEB ISSn 1318-0347 Predsednik SZD / President of the SZD: P. Poredoš Predsednik glavnega strokovnega sveta SZD/President of the main council of experts of the SZD D. B. Vodušek Podpredsednika SZD / Vicepresidents of the SZD M. Bigec, L. Herman Generalni in izvršni sekretar SZD/General and executive secretary of the SZD R. komadina, M. Cevc je pri Ministrstvu za kulturo RS vpisan v razvid medijev pod zaporedno številko 549. je uvrščen v seznam časopisov, ki upoštevajo enotna merila za rokopise, namenjene objavi v biomedicinskih revijah. indeksirajo in/ali abstrahirajo: Science Citation Index Expanded, Journal Citation Report, CAB Abstracts, Scopus, Embase, DLib.si (Digitalna knjžnica Slovenije), COBISS, Ulrich’s Periodical Directory, Index Copernicus International. izhaja mesečno, razen dvomesečne številke julij/avgust. naročnina za člane SZD je vključena v članarino. To številko financira: Javna agencija za knjigo Republike Slovenije. follows the Uniform Requirements for Manuscript Submitted to Biomedical Journals and is added on its Journal List. Issue frequency: Monthly, except bimonthly in july/august. is the official publication of the Slovenian medical society. Tisk/Print Tiskarna Povše, Ljubljana naklada/Circulation 4350. Zdrav Vestn | Slovenske smernice za uporabo antibiotične profilakse pri nevrokirurških operacijah 363 1 Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana 2 Klinični oddelek za nevrokirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Andrej Porčnik, dr. med, klinični oddelek za nevrokirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana, e-pošta: andrej.porcnik@ kclj.si Ključne besede: antibiotična profilaksa; okužba po operaciji; kraniotomije; spinalne operacije; likvorski obvodi; penetrantne poškodbe glave; odpornost na antibiotike Key words: antibiotic prophylaxis; postoperative infection; craniotomies; spinal operations; liquor drainage system; KAKOVOST IN VARNOST/QUALITY AnD SAFETY Slovenske smernice za uporabo antibiotične profilakse pri nevrokirurških operacijah Slovenian guidelines on the use of antibiotic prophylaxis in neurosurgical operations Andreja Saje,1 Andrej Porčnik,2 Marjan koršič,2 Bojana Beović1 Izvleček Okužbe po operaciji povečajo obolevnost in smrtnost bolnikov po nevrokirurških operaci- jah. S pravilno antibiotično profilakso pred, med in po operaciji lahko infekcijske zaplete bistveno zmanjšamo. V prispevku predstavljamo prve slo- venske smernice o priporočeni antibiotični pro- filaksi ter njenem odmerjanju pri raznovrstnih nevrokirurških operacijah. Abstract Postoperative infections increase morbidity and mortality of patients undergoing neurosurgical operations. Correct application of prophylactic antibiotics before, during and after surgery is therefore crucial. In this manuscript we present the first Slovenian guidelines that give details on the recommended prophylactic regimen and its correct dosing in different types of neurosurgical operations. 1. Uvod Okužbe po operaciji so redek, vendar re- sen zaplet nevrokirurških operacij, ki lahko zapusti trajne posledice. Centri za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) okužbo po operaciji definirajo kot prisotnost vsaj enega od naslednjih petih meril: 1. gnojni izcedek iz operacijske rane s potrjeno bakterijsko kulturo ali brez; 2. serozni izcedek iz rane s potrjenimi bakterijskimi kulturami; 3. ab- sces rane s potrjeno bakterijsko kulturo ali brez; 4. edem in eritem na mestu operacij- ske rane z ali brez pireksije; 5. meningitis ali ventrikulitis s potrjenimi bakterijskimi kul- turami ali mikroorganizmi, vidnimi z bar- vanjem po Grammu.1 Antibiotična profilaksa je uporaba antibi- otikov pred, med in po diagnostičnem, tera- pevtskem ali kirurškem posegu z namenom, da bi preprečili okužbo.2 Predstavlja 80 % vseh uporabljenih antibiotikov pri kirurških bolnikih.3 Izbrani antibiotik mora učinko- vati na bakterije, ki jih najpogosteje osami- mo s področja operacije,4 biti mora varen in s čim manjšim učinkom na bolnikovo nor- malno floro.3 V prospektivnih multicentrič- nih in retrospektivnih raziskavah poročajo o incidenci pooperacijskih okužb pri ne- vrokirurških operacijah 5–7 %,5-8 vendar se z dosledno in pravilno uporabo antibiotične profilakse le-ta lahko zmanjša pod 1 %.9 Za profilakso večinoma zadostuje 1 odmerek antibiotika ozkega spektra,10 ki ga moramo dati pravočasno glede na njegove farmako- loške lastnosti in pot vnosa.11 Predpisovanje najmanjšega učinkovitega odmerka zmanjša 364 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 kAkOVOST In VARnOST/QUALITY AnD SAFETY penetrating head injuries; antibiotic resistance Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2014; 83: 363–7 Prispelo: 26. dec. 2013, Sprejeto: 8. apr. 2014 stranske učinke, pojav odpornosti ter ceno antibiotične profilakse.12 Za zmanjševanje okužb po operaciji si moramo poleg uporabe antibiotične profila- kse prizadevati še za dosledno izvajanje an- tiseptičnih postopkov in aseptičnega načina dela ter čim boljšo urejenost drugih bolniko- vih bolezni, ki lahko vplivajo na pojav okužb po operaciji (npr. sladkorna bolezen).13 1.1. Prednosti in tveganja antibiotične profilakse Uporaba antibiotične profilakse po- membno zmanjša število okužb po opera- ciji9,14-19 in zmanjša bolnikovo smrtnost ter obolevnost po operaciji. Zmanjša se čas hospitalizacije in breme diagnostičnih labo- ratorijskih preiskav ter s tem tudi stroški bi- vanja v bolnišnici.20 Tveganje, ki ga antibiotična profilaksa prinaša, je povezano s povečanim deležem bakterij, odpornih na antibiotike.21,22 Delež odpornosti na antibiotike v populaciji ko- relira z deležem populacije, ki prejme anti- biotike zaradi zdravljenja ali profilakse.23,24 Dokazali so, da odpornost bakterij na an- tibiotike lahko povzroči že en profilaktični odmerek.25,26 Antibiotično profilakso lahko spremljata z antibiotiki povzročena driska ter okužba s Clostridium difficile. Slednja se povezuje predvsem z uporabo cefalosporinov. Po- daljša bivanje v bolnici, zahteva osamitev in intenzivnejšo oskrbo, kar poleg bremena za bolnika pomeni tudi finančno breme za bol- nišnico.27-31 Pri predpisovanju cefalosporinov, ki so temelj antibiotične profilakse, obstaja po- večano tveganje alergične reakcije in anafi- laktičnega šoka.32 V tem primeru naj bolnik prejme 1 g Vankomicina. Lahko pa bolnika– zaradi blage reakcije na cefalosporine v ana- mnezi ali sočasnih simptomov in znakov, ki so nepovezani s predpisovanjem cefalospo- rinov – obravnavamo kot alergičnega na ce- falosporine, zaradi česar ne prejme optimal- ne profilakse.10 2. Namen smernic Prve slovenske smernice o uporabi an- tibiotične profilakse v nevrokirurgiji bodo posredovale zdravnikom jasna navodila o uporabi in izbiri ustreznega antibiotika. S temi priporočili želimo zmanjšati število okužb po operaciji in zmanjšati možnost ne- želenih učinkov antibiotikov, med katerimi je posebej pomemben razvoj protimikrobne odpornosti. 3. Metode Pri izdelavi priporočil smo izbirali razi- skave, ki so dosegle najvišjo raven, podprto z dokazi.7,14,15,33-40 Preučili smo tudi nizo- zemske41 (2001), škotske10 (2008), nemške42 (2010) in najnovejše – ameriške (2012 in 2013) smernice.43,44 Posamezna priporočila so označena s stopnjo glede na raven, podprto z dokazi, na podlagi slovenskega priročnika za izdelavo smernic:45 A. Vsaj ena metaanaliza, sistematičen pre- gled ali analiza eksperimentalnih razi- skav (običajno randomiziranih kontrol- nih raziskav), velika eksperimentalna raziskava z zelo majhno pristranostjo, katerih rezultati so neposredno uporabni za ciljno populacijo. B. Nabor dokazov raziskav z doslednimi rezultati in neposredno uporabnostjo za ciljno populacijo: • zelo kakovostne sistematične primer- jalne raziskave (raziskave primerov in kontrol ali kohortne raziskave); • primerjalne raziskave z zelo majhnim tveganjem za pristranost; • ekstrapolirane dokaze iz metaanalize ekperimentalnih raziskav. C. Nabor dokazov raziskav z doslednimi rezultati in neposredno uporabnostjo za ciljno populacijo: • dobro izpeljane primerjalne raziskave z majhnim tveganjem za pristranosti; • ekstrapolirane dokaze iz zelo kako- vostnih primerjalnih raziskav ali sis- tematičnih pregledov primerjalnih raziskav. Zdrav Vestn | Slovenske smernice za uporabo antibiotične profilakse pri nevrokirurških operacijah 365 kAkOVOST In VARnOST/QUALITY AnD SAFETY D. Nabor dokazov iz: • opazovalnih raziskav, • mnenj strokovnjakov, • ekstrapoliranih rezultatov iz dobro iz- vedenih primerjalnih raziskav. 4. Smernice Smernice smo pripravili za posamezne vrste nevrokirurških operacij. Pri kranio- tomijah (vključujejo tudi transsfenoidne operacije in operacije, pri katerih pride do odprtja kostnih sinusov) smo preučili naj- novejše raziskave in metaanalize.5,6,14,35 O uporabi različnih antibiotikov za pro- filakso pri spinalnih operacijah smo pre- učili vse dosegljive raziskave in metaanali- ze.15,16,36,39 Uporabo antibiotične profilakse pri vsta- vitvi likvorskih obvodov (notranja in zu- nanja drenaža) preučuje raziskava46 iz leta 2006. Za kraniotomije, spinalne operacije in vstavitve likvorskih obvodov so priporočila pripravljena po vzoru najnovejših ameriških smernic44 iz leta 2013. Priporočila za penetrantne poškodbe pa so bile izdelane na podlagi t. i. konsenzual- nega članka34 iz leta 2000 ter po Priporoče- nih smernicah za ukrepanje in zdravljenje pri poškodovancih s hudo poškodbo glave47 iz leta 2004. Korist uporabe antibiotične profilakse pri zlomih lobanje je potrdila tudi retrospektivna raziskava iz leta 2002.33 Tabela 1 prikazuje naša priporočila za uporabo antibiotične profilakse pri različ- nih nevrokirurških operacijah. Antibiotik je treba intravensko vbrizgati največ 60 minut pred rezom (D). Če za profilakso uporablja- mo vankomicin, ki ga dajemo v obliki eno- urne infuzije, moramo z infuzijo začeti 120 minut pred rezom (D). 5. Zaključek Okužbe po operacijah so še problem ki- rurške dejavnosti. Zato je potrebno, da slo- venska priporočila o antibiotični profilaksi sledijo svetovnim smernicam in dognanjem. Zavedati se moramo tudi stranskih učinkov antibiotikov. Pravilno in dosledno dajanje antibiotične profilakse pri nevrokirurških Tabela 1: Slovenske smernice za uporabo antibiotične profilakse pri različnih nevrokirurških operacijah. Vrsta operacije Kraniotomije (vključuje tudi transsfenoidalne operacije in če pride do odprtja kostnih sinusov) Spinalne operacije (vključuje tudi vstavitev umetnih materialov) Vstavitev likvorskih obvodov (notranje in zunanje drenaže) Penetrantne poškodbe34,47 Profilaksa je indicirana (A) je indicirana (A) je indicirana (A) je indicirana (D) Priporočena vrsta profilakse cefazolin (B) en odmerek (B), 2 g oziroma 3 g za bolnike s 120 kg ali več ali pri otroku 30 mg/kg TT* cefazolin (D) en odmerek (C), 2 g oziroma 3 g za bolnike s 120 kg ali več ali pri otroku 30 mg/kg TT* cefazolin (D) en odmerek (C), 2 g oziroma 3 g za bolnike s 120 kg ali več ali pri otroku 30 mg/kg TT* Če je na voljo, z antibiotiki impregniran dren, ni še dorečeno. amoksicilin s klavulansko kislino 1,2 g/8 ur 5 dni ali pri otroku 30 mg/kg TT na 8 ur* (D) Ponovitev odmerka če traja operacija več kot 4 h če traja operacija več kot 4 h če traja operacija več kot 4 h na 8 h (5 dni) Alternativna vrsta profilakse vankomicin 15 mg/kg vankomicin 15 mg/kg vankomicin 15 mg/kg cefazolin + metronidazol ali vankomicin + gentamicin + metronidazol Ponovitev odmerka če traja operacija več kot 8 h če traja operacija več kot 8 h če traja operacija več kot 8 h * Če odmerek za otroka presega odmerek za odraslega, damo 2 oziroma 3 g. 366 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 kAkOVOST In VARnOST/QUALITY AnD SAFETY operacijah pomembno zmanjša inciden- co pooperativnih okužb, kar prinese zado- voljstvo tako bolnikom kot zdravstvenemu osebju. Ne smemo pa pozabiti na načela antisepse in asepse ter obvladovanja ostalih bolnikovih bolezni, kar tudi pomembno pri- speva k zmanjšanju bolnikovih okužb. Literatura 1. Horan TC, Gaynes RP, Martone WJ, Jarvis WR, Emori TG. CDC definitions of nosocomial sur- gical site infections, 1992: a modification of CDC definitions of surgical wound infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 1992; 13: 606–8. 2. (NCBI) NCfBI. Medline thesaurus,Search term: antibiotic prophylaxis. 2013; Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query. fcgi?CMD=search&DB=mesh. 3. Voit SB, Todd JK, Nelson B, Nyquist AC. Electro- nic surveillance system for monitoring surgical antimicrobial prophylaxis. Pediatr. 2005; 116(6): 1317–22. 4. Anonymous. Guideline for prevention of surgical site infection. Bull Am Coll Surg. 2000; 85: 23–9. 5. Korinek AM. Risk factors for neurosurgical site infections after craniotomy: a prospective multi- center study of 2944 patients. The French Study Group of Neurosurgical Infections, the SEHP, and the C-CLIN Paris-Nord. Service Epidemiologie Hygiene et Prevention. Neurosurg. 1997; 41: 1073– 9; discussion 9–81. 6. Korinek AM, Baugnon T, Golmard JL, van Effen- terre R, Coriat P, Puybasset L. Risk factors for adult nosocomial meningitis after craniotomy: role of antibiotic prophylaxis.[Reprint in Neurosurgery. 2008 Feb; 62 Suppl 2: 532–9; PMID: 18596451]. Ne- urosurg. 2006; 59: 126–33; discussion -33. 7. Mollman HD, Haines SJ. Risk factors for postope- rative neurosurgical wound infection. A case-con- trol study. J Neurosurg. 1986; 64: 902–6. 8. Raggueneau JL, Cophignon J, Kind A, Rey A, Goldstein A, Thurel C, et al. [Analysis of infec- tious sequelae of 1000 neurosurgical operations. Effects of prophylactic antibiotherapy]. Neurochi- rurgie. 1983; 29: 229–33. 9. McClelland S, 3rd, Hall WA. Postoperative central nervous system infection: incidence and associa- ted factors in 2111 neurosurgical procedures. Clin Infect Dis. 2007; 45: 55–9. 10. Network SIG. Antibiotic prophylaxis in surgery, A national clinical guideline. 2008; Available from: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign104.pdf. 11. Martin C. Antimicrobial prophylaxis in surgery: general concepts and clinical guidelines. French Study Group on Antimicrobial Prophylaxis in Su- rgery, French Society of Anesthesia and Intensi- ve Care. Infect Control Hosp Epidemiol. 1994; 15: 463–71. 12. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999; 20: 250–78; quiz 79–80. 13. Anderson DJ, Kaye KS, Classen D, Arias KM, Pod- gorny K, Burstin H, et al. Strategies to prevent su- rgical site infections in acute care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008; 29 Suppl 1: S51–61. 14. Barker FG, 2nd. Efficacy of prophylactic antibio- tics against meningitis after craniotomy: a meta- -analysis. Neurosurg. 2007; 60: 887–94; discussion -94. 15. Barker IFG, McCormick PC, Haines SJ, Benzel EC. Efficacy of prophylactic antibiotic therapy in spinal surgery: A meta-analysis. Neurosurg. 2002; 51: 391–401. 16. Dimick JB, Lipsett PA, Kostuik JP. Spine update: antimicrobial prophylaxis in spine surgery: basic principles and recent advances. Spine. 2000; 25: 2544–8. 17. Hosein IK, Hill DW, Hatfield RH. Controversi- es in the prevention of neurosurgical infection. J Hosp Infect. 1999; 43: 5–11. 18. Maurice-Williams RS, Pollock J. Topical antibio- tics in neurosurgery: a re-evaluation of the Malis technique. Br J Neurosurg. 1999; 13: 312–5. 19. Martin C. [Guidelines for antibiotic prophylaxis in surgery patients: application to Neurosurgery. 1999 update. Working Group of Experts of the Societe Francaise d‘Anesthesie et de Reanimation (SFAR)]. Neurochirurgie. 2000; 46: 402–5. 20. Plowman R. The socioeconomic burden of ho- spital acquired infection . Euro Surveill. 2000; 5(4):pii=4. Available from: http://www.eurosur- veillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=4. 21. Gold HS, Moellering RC, Jr. Antimicrobial-drug resistance. N Engl J Med. 1996; 335: 1445–53. 22. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elsevi- ers M. Outpatient antibiotic use in Europe and as- sociation with resistance: a crossnational database study. Lancet. 2005; 365: 579–87. 23. Austin DJ, Kakehashi M, Anderson RM. The tran- smission dynamics of antibiotic-resistant bacteria: the relationship between resistance in commensal organisms and antibiotic consumption. Proce- edings of the Royal Society of London–Series B: Biological Sciences. 1997; 264: 1629–38. 24. Schwartz B, Bell DM, Hughes JM. Preventing the emergence of antimicrobial resistance. A call for action by clinicians, public health officials, and pa- tients. JAMA. 1997; 278: 944–5. 25. Kachroo S, Dao T, Zabaneh F, Reiter M, Larocco MT, Gentry LO, et al. Tolerance of vancomycin for surgical prophylaxis in patients undergoing cardi- ac surgery and incidence of vancomycin-resistant enterococcus colonization. Ann Pharmacother. 2006; 40: 381–5. 26. Wagenlehner F, Stower-Hoffmann J, Schneider- -Brachert W, Naber KG, Lehn N. Influence of a prophylactic single dose of ciprofloxacin on the level of resistance of Escherichia coli to fluoro- quinolones in urology. Int J Antimicrob Agents. 2000; 15: 207–11. 27. Nelson RL, Kelsey P, Leeman H, Meardon N, Patel H, Paul K, et al. Antibiotic treatment for Clostridi- Zdrav Vestn | Slovenske smernice za uporabo antibiotične profilakse pri nevrokirurških operacijah 367 kAkOVOST In VARnOST/QUALITY AnD SAFETY um difficile-associated diarrhea in adults. Cochra- ne Database Syst Rev. 2011: CD004610. 28. Poutanen SM, Simor AE. Clostridium difficile-as- sociated diarrhea in adults. CMAJ Can Med Assoc J. 2004; 171: 51–8. 29. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associa- ted diarrhea. N Engl J Med. 2002; 346: 334–9. 30. Mukhtar S, Shaker H, Basarab A, Byrne JP. Prophylactic antibiotics and Clostridium difficile infection. J Hosp Infect. 2006; 64: 93–4. 31. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Financial burden of hospital-acquired Clostri- dium difficile infection. J Hosp Infect. 1996; 34: 23–30. 32. Atanaskovic-Markovic M, Velickovic TC, Gavro- vic-Jankulovic M, Vuckovic O, Nestorovic B. Im- mediate allergic reactions to cephalosporins and penicillins and their cross-reactivity in children. Pediatr Allergy Immunol. 2005; 16: 341–7. 33. Ali B, Ghosh A. Antibiotics in compound depres- sed skull fractures. Emerg Med J. 2002; 19: 552–3. 34. Bayston R, de Louvois J, Brown EM, Johnston RA, Lees P, Pople IK. Use of antibiotics in pene- trating craniocerebral injuries. „Infection in Ne- urosurgery“ Working Party of British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Lancet. 2000; 355: 1813–7. 35. Brown EM. Antibiotic prophylaxis in patients un- dergoing clean, non-implant craniotomy. Br J Ne- urosurg. 2006; 20: 273–4. 36. Brown EM, Pople IK, de Louvois J, Hedges A, Bayston R, Eisenstein SM, et al. Spine update: pre- vention of postoperative infection in patients un- dergoing spinal surgery. Spine. 2004; 29: 938–45. 37. Fahy BG, Bowe EA, Conigliaro J. Perioperative antibiotic process improvement reaps rewards. Am J Med Qual. 2011; 26: 185–92. 38. Haines SJ. Efficacy of antibiotic prophylaxis in cle- an neurosurgical operations. Neurosurg. 1989; 24: 401–5. 39. Mastronardi L, Tatta C. Intraoperative antibiotic prophylaxis in clean spinal surgery: a retrospec- tive analysis in a consecutive series of 973 cases. Surg Neurol. 2004; 61: 129–35; discussion 35. 40. Valentini LG, Casali C, Chatenoud L, Chiaffarino F, Uberti-Foppa C, Broggi G. Surgical site infec- tions after elective neurosurgery: a survey of 1747 patients. Neurosurg. 2008; 62: 88–95; discussion -6. 41. Van K. Erratum: Optimaliseren van het antibi- oticabeleid in Nederland. V. SWAB-richtlijnen voor perioperatieve antibiotische profylaxe (Ne- therlands Tijdschrift voor Geneeskunde (2000) (2049–2055)). [Dutch]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145: 112. 42. Hannes W, Udo H, Rainer I, Peter K, Cordula L, Kurt N, et al. Perioperative Antibiotika-Profylaxe. PEG Empfelungen 2010; Available from: http:// www.aerztekammer-bw.de/10aerzte/20fortbildun g/20praxis/88arzneimitteltherapie/1006c.pdf. 43. Anonymous. Antimicrobial prophylaxis for sur- gery. Treat Guidel Med Lett. 2012; 10: 73–8; quiz 9–80. 44. Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, Perl TM, Auwaerter PG, Bolon MK, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surge- ry. Am J Health Syst Pharm. 2013; 70: 195–283. 45. Delovna skupina C13. Slovenski priročnik za smernice. 2003. 46. Ratilal B, Costa J, Sampaio C. Antibiotic prophylaxis for surgical introduction of intracra- nial ventricular shunts. Cochrane Database Syst Rev. 2006: CD005365. 47. Slovensko združenje za intenzivno medicino. Pri- poročene smernice za ukrepe in zdravljenje pri poškodovancih s hudo poškodbo glave. Zdrav ve- stn. 2004; 73: 31–6. 368 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 1 Health Centre Ljubljana, Metelkova 9, 1000 Ljubljana 2 Department of Family Medicine, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana, Slovenia 3 Department of Family Medicine, Faculty of Medicine, University of Maribor, Slomskov trg 15, 2000 Maribor, Slovenia Korespondenca/ Correspondence: doc. dr. Tonka Poplas Susič, dr. med., spec. Metelkova 9, 1000 Ljubljana, Slovenia t: +386 1 3003 936 m: tonka.poplas-susic@ mf.uni-lj.si Ključne besede: PIL; fokusne skupine; zdravila; zdravnik družinske medicine Key words: PIL; focus groups; medicines; family practitioner Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2014; 83: 368–75 IZVIRNI ČLANEK/ORIGInAL ARTICLE Usefulness of the patient information leaflet (PIL) and information on medicines from professionals: A patients’ view. A qualitative study Uporabnost pisne informacije o zdravilu (pmil) in informacije o zdravilih, ki jih poda strokovnjak: pogled bolnikov. kvalitativna študija Tonka Poplas-Susič,1,2 Zalika klemenc-ketis,3 Janko kersnik2,3 Izvleček Izhodišče: Informacija o zdravilu za bolnika (PMIL) je pomemben vir informacij o zdravilih. Manj je znano, ali bolniki ta navodila berejo in, ali pri tem dobijo potrebne informacije. Bolniki dobivajo ustrezne informacije tudi od strokov- njakov (zdravnik, farmacevt, medicinska sestra). Informiranje bolnika o zdravilu je pomemben dejavnik, ki pozitivno vpliva na komplianco. Namen študije je preveriti uporabnost PMIL z vidika bolnika in ugotoviti, katerim drugim vi- rom informacij o zdravilih bolniki zaupajo ter predlagati izboljšave, ki bodo pri bolnikih pove- čale informiranost in s tem komplianco. Metode: 4 fokusne skupine so bile oblikovane v različnih zdravstvenih zavodih v severovzhodni Sloveniji. Udeleženci, skupaj 20, so bili naključni bolniki, ki so bili pripravljeni izraziti svoja stali- šča o PMIL, o drugih virih informacij o zdravilih in o možnih spremembah. Pogovori so bili po- sneti in po prepisu je bilo besedilo analizirano po kakovosti. Rezultati: Bolniki berejo PMIL selektivno: naj- bolj jih zanimajo stranski učinki, kontraindi- kacije in namen, zakaj se zdravilo uporablja. Bolniki so poudarili, da je jezik v PMIL preveč strokoven. Če ne razumejo prebranega ali prepo- znajo stranski učinek, se večina bolnikov odloči poiskati izbranega zdravnika in precej manjkrat medicinsko sestro ali farmacevta. Zdravnik jim je najbolj zanesljiv vir informacij. Menijo pa, da bi farmacevti lahko zavzemali bolj dejavno vlogo pri poučevanju o zdravilih. Zaključek: PMIL nudi zadosti delnih odgovo- rov, vendar bolniki v njem ne dobijo celovite in- formacije o zdravilu glede na svoje zdravstveno stanje, zato ga nimajo kot zadostni vir informa- cij. V PMIL pogrešajo večji poudarek ključnim informacijam in boljšo čitljivost besedila. Naj- bolj zanesljiv vir informacij o zdravilih je zanje družinski zdravnik. Farmacevti bi lahko prevzeli dejavnejšo vlogo pri poučevanju bolnikov. Abstract Background: The Patient information leaflet (PIL) is an important source of information for every patient. Little is known about whether pa- tients read the PIL and whether it contains use- ful information. Other sources of drug-related information are professionals (a family practi- tioner, a pharmacist and a nurse). Informing pa- tients on drugs improves their compliance. The aim of the study was to identify the useful- ness of PIL from the perspective of the patient, to assess professionals as a source of drug-related information and to suggest changes that can im- prove informing and therefore patients’ compli- ances. Methods: Four focus group interviews were con- ducted across different primary health care cen- tres in the North East of Slovenia. Focus groups were composed of randomly selected patients (in total 20) who were willing to express their views Zdrav Vestn | Usefulness of the patient information leaflet (PIL) and information on medicines 369 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Prispelo: 8. apr. 2013, Sprejeto: 21. nov. 2013 Raziskava je bila deloma financirana s pomočjo ARRS, n° L3–0040. The research was partly supported by the Slovenian Research Agency, grant n° L3–0040. on PILs, on other drug information sources and on possible improvements. A qualitative analysis of the data was based of the transcription of the audiotapes. Results: Patients read the PILs selectively. They were most interested in side effects, contraindi- cations and the purpose of the prescribed drug. Participants reported that the language in PILs is too scientific. In the case they do not understand PILs or they recognise some of the side effects, a majority of participants decide to contact a fam- ily physician first, and less frequently a pharma- cist or a nurse. A family physician is considered to be the most trustworthy source of information and patients think that pharmacists could play a more active role in patients’ education. Conclusion: Current PILs offer enough partial information to patients but need some improve- ments in terms of better legibility and access to the most crucial information. PIL does not en- able a comprehensive information with respect to patient’s health status. Most reliable source of information is considered to be a family practi- tioner. Pharmacists could play a more active role in the education of patients. Introduction Modern medicine is based on treatment with medications. The majority of prescrip- tion drugs are prescribed in family practi- ces, therefore great responsibility for effec- tive and rational prescribing lies with family doctors.1 In Slovenia, 16,242,776 prescripti- ons were used in a population of 2 million in 2012, and patients received on average two prescription drugs each time.2,3 75 % of fa- mily practice patients kept prescription dru- gs and 64 % kept over-the-counter (OTC) drugs stored at home and used them for self-medication in 83.6 %.4,5 The use of OTC drugs in the Slovenian student population for self-medication is even higher (92.3 %) and also higher than what is reported in stu- dies from other cultures and populations.6-8 Therefore, communicating with patients ef- fectively and educating them about drugs contributes to better knowledge of drugs, which is assumed to enhance patient adhe- rence to treatment.9,10 Written materials extend communica- tion beyond the time of the actual consul- tation time and enables patients to become more familiar with all aspects of the drug taken. Patient information leaflets (PILs), which are attached to each packaging of drugs, are an important source of informati- on for every patient. They are derived from the Summary of Product Characteristics (SmPC) and tailored to the needs of patients but often the terminology is too vague to be helpful for patients.11,12 Findings from Israel show that 51.5 % re- spondents read PILs, which in 34.9 % cau- sed some doubts and could have diminished their adherence to treatment.13 In the USA, when a new drug was prescribed, 56.2 % of patients who read PMIL understood the provided information well and in 63.8 % eva- luated it as useful.14 PIL must be designed in such a way that 90 % of adult population can understand the information provided.15 User-friendly design improves patient ad- herence.16 Patients in the UK have some difficulties in understanding PILs’ chapters on the interaction of drugs and contraindi- cations.17 The same is true also when picto- grams and illustrations are added to PILs, especially when patients over 65 years read them.18 Family practitioners are considered to be a very thrustworthy source of drug-related information for patients and they influence patients’ decision on medicine taking.19-21 Communication with patients and their inclusion in the treatment improves health outcome. In Slovenia, a time for doctor-pa- tient consultation in family practice in very limited and it is not known whether patients obtain the information sought. However, we currently have no account of the actual attitude of patients towards PILs, how they use and understand them and from who do they get useful informa- tion on drugs. 370 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Aim of the study The aim of the study was to discover the patients’ views on the usefulness and quality of PILs and to investigate who is considered to be the most important source of informa- tion on medications for patients in Slovenia. On the basis of these findings, improve- ments will be suggested. Methods Family doctors from different regions (rural, urban) in the north-east of Slovenia recruited patients on a preselected day in a week by asking each fifth patient to take part in the study (random selection). The inclu- sion criteria were ability to communicate one’s own views (targeted selection), absen- ce of psychiatric illnesses and drug/alcohol dependence, adequate hearing ability and adequate mobility. 42 patients were asked to participate and 20 of these responded. Each patient received a written information lea- flet on the study protocol and the approval of the National Ethics Committee. Partici- pants signed a consent form. They were in- formed by phone of the time and location of a group meeting. We formed four focus groups: 6 women (30–45 years old), 5 women (45–60 years old), 2 men and 2 women (30–45 years old) and 3 men and 2 women (58–73 years old). The participants neither knew the mode- rator or the observer nor did they know each other. Each discussion lasted approximately 50 minutes. Participants were asked the fol- lowing questions: “Do you read medication leaflets?”, “Do you take into account the in- formation you have read?”, “Is the provided information useful and clear?” “Who offers you the most reliable information about drugs?”, Who else do you think can also in- form you about drugs?, and “Are there any other issues we might have missed?” After each discussion, which was audio- -taped and then transcribed for qualitative analysis, the moderator and the observer met and exchanged information on the pro- cess. When the views began to repeat in the focus group and no new ideas on the subject were offered, we stopped running new gro- ups.22,23 The content was analysed by two resear- chers and monitored by a supervisor expe- rienced in qualitative analysis. Coding was performed with the aim of getting as many analytical categories and theoretical expla- nations from the transcripts as possible. The analysis followed the usual five-step process: information gathering, theme identification, coding/indexing, structuring and interpre- tation.24 Results After reviewing the data, identifying a thematic framework, indexing, charting, mapping and interpretation, three categori- es of statements with a subset of 10 themes were identified. Attitudes of patients to PIL Participants usually read PILs. A majo- rity only read specific parts of PILs, which mainly depended on their focus of interest. Patients are interested in side effects, contra- indications and how the medicines function. Some of them are interested in the chemical composition of the drug. All of them stres- sed that in case of drugs for children they read PILs in total. Patients who wish to know the medicine and in case of dissatisfaction with a doctor’s explanation were the most interested in re- ading PILs. Patients were convinced that bad experiences reported by other patients raised the necessity of reading PILs. In case of OTC drugs, the majority of patients paid greater attention to PILs. They shared the opinion that using more medicines would make them read PILs. There was an interesting common state- ment that respecting the PILs depends on the prescribed medication. Antibiotic PILs are well respected. Some of the patients also respected PILs in order to get the desired treatment outcomes. Quality of PILs A majority of patients agreed that the information in PILs was not easy to un- Zdrav Vestn | Usefulness of the patient information leaflet (PIL) and information on medicines 371 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE derstand and were too complex for a non- -professional readership. There was a lot of criticism regarding the font size and paper quality. The majority of proposals were made regarding the writing style. Some proposed a change of the size of the sheet. All the in- terviewed patients agreed that the most im- portant information should be marked in bold. The general opinion was that PILs do not offer useful information to majority of patients. Surprisingly, patients shared a satisfac- tion with the PILs in case that they do not have possibilities do get information elsew- here. Table 1: Results of the qualitative analysis Categories Themes Patients’ quotations First category: Patients’ attitude to reading PIL Theme 1: Reading PILs “I read the contraindications section.”; “I read the side effects section.; “…if I do read them, then I read the whole PIL.” Theme 2: Relevant part of PILs “I read about side effects.”; “…always but contraindications.”; “I am interested in how it (drug) works...”; “…for sure for kids, I always read in total.”; “I check the composition, then if there are any allergies…”; “I check if there is anything new.”; “I am interested in what the drug is for and if it is safe when driving a car or operating machinery.”; “I always check expiry date. Seriously…, yes, same as in sausages.” Theme 3: Factors influencing decision to read PILs “...if I understood my doctor well, I would not read (PILs) anymore...”; “My doctor’s advice is a rule for me …”; “I went to a pharmacy, explained my needs, and they gave me the wrong thing … yes, so in my experience, you must sometimes read (PILs).”; “…if the medicine is new, of course you read…”; “I would read due to my knowledgeable character…”; “…I check a little bit more, if I buy an OTC drug … what medicine you can combine it with.”; “…if I were to take more medicines at the same time, I would certainly read if they are compatible.” Theme 4: Adherence to the PIL “I always adhere to the information when using antibiotics… with other drugs I am probably less strict.”; “…depends on the medication.”; “I follow (advice) when I must, when taking antibiotics, I am very careful in following advice.” Second category: Quality of PILs Theme 1: Usefulness of data in PILs “They (PILs) do not mean anything to me.”; “…not meant for a lay readership. They are more appropriate for healthcare professionals.”; “… when you read, you start to imagine, hey, hey, I am really dizzy.”; “The usefulness is minor, but it makes people unsecure a lot.”; Theme 2: Legibility of PILs “A very small font size, the elderly are very pissed…”; “The paper is of low quality.”; “A lot of information on a small sheet of paper.” Theme 3: Satisfaction with PILs “This kind of information should stay attached to the drugs.”; “I agree that it is structured well, considerably satisfying.”; “If something happens during the night, good Lord, why should I be worried… PILs are always there to read…” Theme 4: Views and proposal for the improvement of PILs “It should be in bold, if it should be taken before a meal, on an empty stomach or… those items should be in bold.”; “It must be stressed, how to take medication, with how much liquid… some take drugs with ‘caffe au lait’.”; “…less complicated, easier understandable, less text…” ; “What really matters should be in bold..”; “…paper size should be A4...” Third category: Getting the most reliable information on medicines Theme 1: Actions taken in case of unclear information in PILs “I call the doctor…”; “ My doctor is a low…”; “I stop medication and make an appointment with my family doctor.”; “I will not take medication; if I was on a sick leave, then I would take it…”; “I continue until there is something critical.”; “Let’s say, if I have some specific question, I ask pharmacist or mybe a nurse.”; “…I surf the Internet, there is much more information.”; Theme 2: Other professionals who can offer useful information “Let’s say, if I have some specific question, I ask pharmacist.”; “Information point with somebody who knows medications very well would be useful.”; “…abroad, clinical pharmacists are counsellors to patients and to physicians.”; “In hospital, there are clinical pharmacists.” 372 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Getting the most reliable information on medicines The patients were sharing common views on seeking additional information with a fa- mily doctor. Many also mentioned other so- urces such as the Internet and magazines. A majority of patients were critical regarding unclear information in PILs, but only a few of them stopped taking prescribed drugs. Some of them expressed complete trust in what their doctors had prescribed and po- inted out the necessity of additional infor- mation in the area of consumerism. Patients told that they sometime get information on a drug from the nurse or the pharmacist and considered that (clinical) pharmacists sho- uld be more important counsellors regar- ding the use of medicines as they experien- ced abroad. Discussion Methods We have chosen focus groups (FGs) to elucidate patients’ views and their attitudes because group interactions provide more responses and convey more views than a simple interview or a questionnaire.22 FGs consisted of 6, 5, 4 and 5 participants, respec- tively and achieved the required number of 4–12 participants.22 We finished recruiting new focus groups when no new ideas arose during the discussion. The sample size was not determined by statistical rules but by others factor, such as representativeness of the participants (they know the scope, know how to express their own views) and data saturation. However, a sample of 20 partici- pants was representative for the aim of the research and focus group study was conclu- ded with the saturation of data.22-24 Further, different ideas could be gathered if some special social group were included in the re- search i.e. homeless people or members of a Roma community. Analysing the data Text analysis was integrated with the observer’s notes (non-verbal communicati- on, emphasis of specific topics, clarity of the views expressed) and triangulation during analysis was performed. Patients responded with short sentences, which can indicate that they were unfamiliar with some of the topics discussed in the study. The resear- chers have found that patients emphasised the necessity of individual communication with the family doctor much more frequen- tly than with e. g. a pharmacist or a nurse. Although the frequency of a specific answer is not important in a qualitative analysis, we can deduce that individual communication is important for patients. The patient information leaflets (PILs) Our findings confirmed the results of previous studies that patients read different parts of PILs.9 In Slovenia, patients are mo- stly interested in the purpose of a prescri- bed drug, about the regimen of medication and the side effects. In fact, patients seem to ignore the information in the PIL, which they do not understand. Generally, patients express satisfaction with specific parts of PIL which they had read and they did not highlight any new item compared to other studies.25,26 This general view indicates a rather low degree of patients’ awareness that PILs offer much more information and that they can do more for safety of medication by adhering to instructions. Surprisingly, they pay much more atten- tion to PILs for antibiotics than those for more potent drugs which have more side effects. This could be the result of a well- -designed social media campaign about the rational use of antibiotics in recent years or the result of the patients’ belief that the use of antibiotics is linked to a serious disease. Patients, who did not get adequate in- formation about a prescribed drug from their doctor, were more often forced to read PILs. On the other hand, patients seek deta- iled information from their family doctors when the information in PILs is not under- standable. This is in line with the findings of other studies, which reported that some PILs confuse patients’ understanding.13 We can anticipate that patients who fail to ob- tain satisfactory answers from either source Zdrav Vestn | Usefulness of the patient information leaflet (PIL) and information on medicines 373 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE would stop taking the prescribed medicati- on. Moreover, health-care professionals,27 the Internet28 and other media29 are con- sulted in case of ambiguous information in PILs, which supports the view of patients that PILs should include more understanda- ble phraseology for lay readers.13,14 Also, the design, i.e. use of font and bold text can gui- de patients to read the most important parts of PILs.26 Therefore, being advised to read PILs by their physicians would not improve patients’ knowledge on drugs. In spite of the general opinion that the PILs are difficult to understand, the majo- rity of patients find the information they need. That may denote a low level of preten- tiousness of patients to the content of PILs; patients can find out partial information in every PIL but they are usually unable to un- derstand the content in its entirety. There- fore, encouraging patients to pay attention to PIL would not improve their understan- ding of medicine. Conversely, it can confuse patients or arise a number of questions that need to be discussed with a family doctor. According to this study, PILs do not render a time consuming doctor-patients communi- cation on drug more efficient, and therefore other options have to be sought to improve patients’ knowledge on drugs. The role of family doctors in informing patients regar- ding medication is stressed in each PIL by directing patients to consult their doctors in case they need any further information (‘In case you need any further information, con- sult your doctor’), thus referring patients to communicate with them.27,30,31 The lack of family practitioners and the huge frequency of patients’ visits a day makes it impossible to inform patients successfully.2,3 Trustworthy information Good information on drugs enables bet- ter adherence of patients to the directions and continuity of intake of medicines. In Slovenia, patients mainly asked the family physicians for more detailed information, therefore doctor-patient communication time should be extended and GPs also have to adjust their communication skills to the patients’ expectations. In practice, the number of daily GP-pati- ent contacts is very high and spending more time with every patient in an already busy timetable is impossible.3 Currently, an incre- ase in the workload is unacceptable for GPs. Due to the lack of doctors it is not possible to recruit new ones and the only way to sol- ve this problem would be by involving an additional expert to do the consultancy on drugs. The pharmacists In Slovenia, there are no clinical phar- macists on the primary health care level yet although their presence would be very helpful and, according to the studies, the following services for this setting can be suggested: medication reconciliation, medi- cation review, patient education, promotion of compliance, and involvement in the treat- ment.32,33 Some studies have also indicated a significant impact of pharmaceutical care on health outcome improvements, knowledge, medication adherence, medication beliefs and significant reduction in hospital admis- sion rates.34 Also, GPs could contact them while prescribing medicines. A health care team (e. g. a GP, a nurse, a clinical specialist and a pharmacist) could be more efficient at educating people about the importance of regular medical treatment, while the role of pharmacists and inter-professional col- laborative practice in patient care from the economic, humanistic, efficacy, and safety perspectives remains a subject for future re- search.35,36 Conclusion The results of this study indicate that pa- tients most appreciate information on dru- gs that are given by the experts in personal contact. Although PILs seemed to be a good source of information, patients do not con- sider them as sufficient. Additionally, rea- ding PILs often results in patients’ concern and therefore triggers further questions that require additional GP’s time, otherwise in- tended for treatment and consultation. That could be a reason why physicians do not en- 374 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE courage patients to read written information on medicines. To date, the most reliable source of infor- mation on the use and effect of medicines have been doctors themselves. The obstacle of the doctors’ lack of time could be reduced by using an effective computer programme on medicines and their interactions, and by the decision to supplement the health care team at the primary care level with additio- nal experts. The study has shown that health care policy in Slovenia could foster more ac- tive involvement of a pharmacist as an im- portant additional consultant on medicati- on and education of patients in the primary care setting. Acknowledgement We are grateful to all participants for sharing their experiences with us. Thanks also to family physicians for cooperation in sampling. We would also like to thank Prof. Uroš Martinčič, for helping with the use of English in this paper. References 1. Watkins C, Harvey I, Carthy P, Moore L, Robinson E, Brawn R. Attitudes and behaviour of general practitioners and their prescribing costs: a natio- nal cross sectional survey. Qual Saf Health Care 2003; 12: 29–34. 2. Poslovno poročilo za leto 2012. Zavod za zdra- vstveno zavarovanje Slovenije. Ljubljana, 2013 http://www.zzzs.si/zzzs/info/egradiva- accessed on 30th of March 2013 3. Švab I, Petek ŠM, Kersnik J, Živcec KG, Car J. A cross sectional study of performance of Slovene general practitioners (English summary). Zdrav Var 2005; 44: 183–192. 4. Kersnik J, Rekanović K. Poznavanje zdravil iz do- mače lekarne. Zdrav Var 2003; 42: 66–70. 5. Golub J, Švab I. Razširjenost neželenih učinkov med recepta prostimi zdravili in zdravili na recept v občini Slovenska Bistrica. Zdrav Var 2007; 46: 63–68. 6. Klemenc-Ketis Z, Hladnik Z, Kersnik J. Self-me- dication among Healthcare and Non-healthcare Students at University of Ljubljana, Slovenia. Med Princ Pract 2010; 19: 395–401. 7. Zafar SN, Syed R, Wagar S, Zubairi AJ, Vagar T, Shaikh M, Yousaf W, Shahid S, Saleem S. Self-me- dication amongst university students of Karachi: prevalence, knowledge and attitudes. J Pak Med Assoc 2008; 58: 214–217. 8. Lucas R, Lunet N, Carvalho R, Langa J, Muanan- tatha M, Nkunda LP, Barros H. Patterns in the use of medicines by university students in Ma- puto, Mozambique. Cad Saude Publica 2007; 23: 2845–2852. 9. Raynor TDK. Medication Literacy Is a 2-Way Stre- et. Mayo Clin Proc 2008; 83: 520–522. 10. Vermeire E, Hearnshaw H, Van Royen P, Dene- kens J. Patient adherence to treatment: three de- cades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther 2001; 26: 331–42. 11. Directive 2001/83/EC of the European parliament on the community code relating to medicinal products for human use. Official Journal l – 311, 28/11/2004, p. 67–128. http://www.edctp.org/filead- min/documents/ethics/DIRECTIVE_200183EC_ OF_THE_EUROPEAN_PARLIAMENT.pdf. accessed July 12, 2010 12. Carrigan N, Raynor DK, Knapp P. Adequacy of patient information on adverse effects: an asses- sment of patient information leaflets in the UK. Drug Saf 2008; 31: 305–12. 13. Vinker S, Eliyahu V, Yaphe J. The effect of drug information leaflets on patient behavior. Isr Med Assoc J 2007; 9: 383–6. 14. Nathan JP, Zerilli T, Cicero LA, Rosenberg JM. Pa- tients’ use and perception of medication informa- tion leaflets. Ann Pharmacother 2007; 41: 777–82. 15. Labels, patient information leaflets and packaging for medicines. Medicines and Healthcare produc- ts Regulatory Agency. London. http://www.mhra. gov.uk/Howweregulate/Medicines/Labelspati- entinformationleafletsandpackaging/index.htm. accessed July 12, 2010. 16. Gupta U, Sharma S, Sheth PD, Jha J, Chaudhury RR. Improving medicine usage through patient information leaflets in India. Trop Doct 2005; 35: 164–6. 17. Gustafsson J, Kalvemark S, Nilsson G, Nilsson JL. Patient information leaflets’-patients’ comprehen- sion of information about interactions and contra- indications. Pharm World Sci 2005; 27: 35–40. 18. Whatley S, Mamdani M, Upshur Ross EG. A ran- domised comparison of the effect of three patient information leaflet models on older patients’ tre- atment intentions. B J Gen Pract 2002; 52: 483–84. 19. Tarn DM, Heritage J, Paterniti D, Hays , Kravitz , Wenger N. Doctor communication when prescri- bing new medications. Arch Int Med. 2006; 166: 1855–62. 20. Haynes RB, Ackloo E, Sahota N, McDonald HP, Yao X. Interventions for enhancing medication adherence. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2:CD000011. Epub 2008 Apr 16. 21. Goff SL, Mazor KM, Meterko V, Dodd K, Sabin J. Patients’ beliefs and preferences regarding doc- tors’ medication recommendations. Gen Intern Med. 2008; 23(3): 236–41. 22. Kitzinger J. Qualitative Research Introducing fo- cus groups. BMJ 1995; 311: 299–302. 23. Mays N, Catherine P Qualitative Research: Ob- servational methods in health care settings. BMJ 1995; 311: 182–184. 24. Pope C, Ziebland S, Mays N. Analysing qualitative data. BMJ 2000; 320: 114–116. Zdrav Vestn | Usefulness of the patient information leaflet (PIL) and information on medicines 375 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE 25. Haw C, Stubbs J. Patient information leaflets for antidepressants: Are patients getting the infor- mation they need? Journal of Affective Disorders 2011; 128: 165–170 26. Schwappach DLB, Mülders V, Simic D, Wilm S and Thürmann PA. Is less more? Patients’ prefe- rences for drug information leaflets. Pharmacoe- pidem Drug Safe 2011; 20: 987–995. 27. Hatano T, Kubo SI, Shimo Y, Nishioka K, Hattori N. Unmet needs of patients with Parkinson’s dise- ase: interview survey of patients and caregivers. J Int Med Res 2009; 37: 717–26. 28. Freund T, Freund M, Mahler C, Schwantes U, Ose D, Joos S, Szecsenyi J. Family practice web sites: new perspectives for patient care and health infor- mation? Fam Med 2010; 42: 501–506. 29. Payer J, Cierny D, Killinger Z, Sulková I, Behuliak M, Celec P. Preferences of patients with post-me- nopausal osteoporosis treated with bisphosphona- tes—the VIVA II study. J Int Med Res 2009; 37: 1225–9. 30. Mendoza DM, Smith SG, Eder M, Hickner J. The Seventh Element of Quality: The Doctor-Patient Relationship. Fam Med 2011; 43: 83–9. 31. Tarn DM, Flocke SA. New Prescriptions: How Well Do Patients Remember Important Informa- tion? Fam Med 2011; 43: 254–259. 32. Horvat N and Kos M. Slovenian pharmacy perfor- mance: a patient-centred approach to patient sa- tisfaction survey content development. Int J Clin Pharm 2011; 33: 985–996. 33. Salgado MT, Moles R, Benrimoj IS and Fernan- dez-Llimos F. Exploring the role of renal pharma- cists in outpatient dialysis centres: a qualitative study. Int J Clin Pharm 2012; 34: 569–578. 34. Jarab SA, AlQudah GS, Khdour M, Shamssain M. and Mukattash LT. Impact of pharmaceutical care on health outcomes in patients with COPD. Int J Clin Pharm 2012; 34: 53–62. 35. Zargarzadeh HA, Jacob S, Klotz SR and Khasaw- neh TF. Clinical pharmacists and basic scientists: do patients and physicians need this collaborati- on? Int J Clin Pharm 2011; 33: 886–894. 36. Dolovich L, Pottie K, Kaczorowski J, Farrell B, Austin Z, Rodriguez C, Gaebel K, Sellors C. Inte- grating family medicine and pharmacy to advance primary care therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 2008; 83: 913–917. 376 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE 1 Univerzitetna Pediatrična bolnica, Bohoričeva 20, 1000 Ljubljana 2 Univerzitetni inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 3 Inštitut za avtizem in sorodne motnje, Goričane 84, 1215 Medvode Korespondenca/ Correspondence: doc. dr. Marta Macedoni- Lukšič, dr. med. Inštitut za avtizem in sorodne motnje, Goričane 84, 1215 Medvode e: mmacedoni@gmail. com Ključne besede: avtizem; otroci; težke kovine; cepljenje; tiomersal Key words: autism; children; heavy metals; vaccination; thymerosal Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2014; 83: 376–86 Prispelo: 14. jun. 2013, Sprejeto: 15. jan. 2014 Raziskavo je finančno Vrednosti težkih kovin v krvi in specifičnih porfirinov v urinu pri otrocih z avtizmom Heavy metals and specific porphyrine levels in children with autism Macedoni-Lukšič Marta,1,3 Gosar David,1 Oražem Jasna,1 kodrič Jana,1 Lešnik-Musek Petra,1 Zupančič Mirjana,1 France-Štiglic Alenka,2 Sešek-Briški Alenka,2 neubauer David,1 Osredkar Joško2 Izvleček Izhodišča: Namen naše študije je bil primerjati skupino otrok s spektroavtističnimi motnjami (SAM) in kontrolno skupino otrok z drugimi nevrološkimi motnjami/boleznimi glede krvnih vrednosti težkih kovin (cink, baker, aluminij, živo srebro, svinec) in vrednosti specifičnih por- firinov v urinu. Metode: V študijo smo vključili skupino otrok s SAM (n = 52, povprečna starost = 6,2 let) in kontrolno skupino otrok z drugimi nevrološki- mi motnjami/boleznimi (n = 22, povprečna sta- rost = 6,6 let), ki sta bili med seboj primerljivi glede na razvojno starost oz. spoznavne sposob- nosti (Mann-Whitney U = 565.0, p = .595). Me- ritve težkih kovin v krvi smo izvedli z atomsko absorbcijsko spektrometrijo, meritve porfirinov v urinu pa z metodo HPLC s fluorimetričnim detektorjem. Pri analizi rezultatov smo uporabili večsmerno analizo kovariance (MANCOVA) in generalizirane linearne modele. Rezultati: Skupini se nista pomembno razliko- vali glede vrednosti posameznih težkih kovin v krvi, signifikantna razlika med skupinama je bila le v razmerju Cu/Zn, ki je bilo pomembno viš- je v skupini otrok s SAM (Wald χ2 = 6.6, df = 1, p = .010). Tudi glede vrednosti uroporfirina I, heptakarboksiporfirina I, heksakarboksiporfiri- na in pentakarboksiporfirina I se skupini nista pomembno razlikovali, ob tem, ko sta bili vre- dnosti koproporfirina I in koproporfirina III v urinu nižji v skupini otrok s SAM. Zaključki: Glede na zvišano razmerje Cu/Zn bi bilo smiselno določiti krvni vrednosti cinka in bakra pri vseh otrocih s SAM in v primeru po- trebe dodati cink v prehrano. Abstract Background: The aim of our study was to deter- mine the levels of heavy metals in blood (zinc, copper, aluminium, lead, mercury), as well as the specific porphyrin levels in the urine of patients with ASD compared with patients with other neurological disorders. Methods: The study was performed in a group of children with ASD (N = 52, average age = 6.2y) and control group of children with other neu- rological disorders (N = 22, average age = 6.6y), matched in terms of intellectual abilities (Mann- Whitney U = 565.0, p = .595). Measurement of heavy metals in blood was performed by atomic absorption spectrometry, while the HPLC meth- od by means of a fluorescence detector was used to test urinary porphyrin levels. Results were compared across groups using a multivariate analysis of covariance (MANCOVA). In addi- tion, a generalized linear model was used to es- tablish the impact of group membership on the blood Cu/Zn ratio. Results: In terms of heavy metal blood levels, no significant difference between the groups was found. However, compared to the control group, ASD group had significantly elevated blood Cu/ Zn ratio (Wald χ2 = 6.6, df = 1, p = .010). Addi- tionaly, no significant difference between the groups was found in terms of Uroporphyrin I, Heptacarboxyporphyrin I, Hexacarboxyporphy- rin and Pentacarboxyporphyrin I. However, the levels of Coproporphyrin I and Coproporphyrin III were lower in the ASD group compared to the controls. Conclusions: Due to the observed higher Cu/Zn ratio we’d suggest that blood levels of zinc and cupper should be tested in all children with ASD and a Zn supplement should be given as needed. Zdrav Vestn | Vrednosti težkih kovin v krvi in specifičnih porfirinov v urinu pri otrocih z avtizmom 377 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE podprla ARRS Šifra projekta: J3–9470– 0312–06 naslov: Biokemični dejavniki pri nastanku avtizma Vodja: Joško Osredkar Pogodba: 1000–07– 219470 Uvod Avtizem je razvojnonevrološka motnja s kakovostno spremenjenim vedenjem na področju socialne interakcije, besedne in nebesedne komunikacije ter s prisotnostjo stereotipnega vedenja in/ali ozko usmerje- nih interesov. Etiologija je kompleksna in heterogena s soudeležbo tako genetskih kot okoljskih dejavnikov. Biološkega označeval- ca ne poznamo, diagnozo postavimo glede na značilne klinične znake. Avtizem je nekoč veljal za redko motnjo, v zadnjih 10‒20 letih pa se je njegova incidenca drastično poveča- la. Danes predstavljajo vse spektroavtistične motnje (SAM) skupaj najhitreje naraščajo- če razvojne motnje. Pogostost je narasla od 1/2500 leta 1970 do skoraj 1/100 danes.1 Na ta izjemen porast so vplivali tako spremem- ba koncepta, dimenzionalni pogled na to razvojno motnjo, zamenjava in »dodajanje« diagnoz kot tudi večja ozaveščenost, nove terapevtske možnosti in specifični pristopi v izobraževanju teh otrok.2-6 Etiopatogeneza ostaja v večini primerov nepojasnjena. Še vedno velja, da so genetski vplivi pri avtizmu najpomembnejši, a v za- dnjih študijah raziskovalci ugotavljajo manj- šo konkordanco za monozigotne (0,58) in dizigotne (0,21) dvojčke v primerjavi s sta- rejšimi študijami, kar posredno kaže na večji pomen okoljskih dejavnikov.7 Z novimi stra- tegijami na področju raziskovanja genetike (analiza genske povezanosti in asociacijske študije) se sicer odkriva čedalje več genov, ki se povezujejo s povečanim tveganjem za SAM, a kljub temu pri večini teh SAM v kli- nični praksi ne odkrijemo genetske motnje, ki bi pojasnjevala specifično klinično sli- ko.8,9 Ob tem novejše genomske presejalne metode, predvsem primerjalna genomska hibridizacija z uporabo mikromrež, prispe- vajo k natančnejši klinični genetski diagno- stiki v primerjavi s klasično kariotipizaci- jo. Redke de novo ali prirojene strukturne variabilnosti genoma, zlasti spremembe v številu kopij – SGV (angl. Copy-number va- riations, CNVs) naj bi tako našli pri 5‒10 % otrok z »idiopatskim« avtizmom, v naši štu- diji, v katero so bili zajeti večinoma otroci, ki so poleg avtizma imeli pridruženo duševno manjrazvitost, pa celo več ‒ 16,6 %.10,11 V zadnjih 10 letih so v izrazitem porastu študije o morebitnih okoljskih dejavnikih tveganja. Ena največjih tovrstnih ameriških populacijskih študij CHARGE (angl. An Epidemiologic Investigation of Genetic and Environmental Factors Contributing to Au- tism), ki povezuje tako okoljske kot genetske dejavnike, se je začela l. 2006, poudarek pa je na okoljskih dejavnikih, ki bi lahko delo- vali na razvoj avtizma med nosečnostjo in v prvem letu življenja.12 Novejši večji popu- lacijski študiji sta še SEED (angl. The Study to Explore Early Development) in predvsem ABC (angl. The Autism Birth Cohort), ki poleg interakcije med genetskimi in okolj- skimi dejavniki vključujeta še časovno raz- sežnost.13,14 Med prenatalnimi okužbami ostajajo rdečke na prvem mestu kot dejavnik tvega- nja. Tudi pretirano uživanje alkohola, uživa- nje določenih zdravil – valproat, talidomid, mizoprostol, višja starost staršev in metabol- ne motnje matere v nosečnosti povečajo tve- ganje za razvoj avtizma.15-17 V okviru študije CHARGE so poleg omenjenih identificirali kot možne dejavnike tveganja tudi onesna- ženost zraka, vročinska stanja med noseč- nostjo ter izpostavljenost pesticidom, med- tem ko je uživanje folne kisline na začetku in v prvem trimesečju nosečnosti zmanjšalo tveganje za nastanek avtizma.18-22 Narašča tudi količina informacij v zvezi z imunskimi dejavniki v povezavi z avtizmom.23-25 Še vedno pa, predvsem med laično po- pulacijo, ostaja največji interes za raziskova- nje možnega vpliva težkih kovin, predvsem živega srebra (Hg) , na razvoj avtizma. Živo srebro je za razvijajoče možgane med naj- bolj toksičnimi težkimi kovinami, ne vemo pa, kolikšna je še »varna« koncentracija.26,27 Lahko povzroča vrsto nevroloških abnor- mnosti, vključno z avtizmu podobno ve- denjsko sliko.28 V slovenskem prostoru je bilo odmevno razpravljanje o »možnih vpli- vih živega srebra na patogenezo avtizma«, v katerem avtor obširno razlaga mehanizme nevrotoksičnega delovanja metil- in etil-Hg. Glavni vir Hg, ki ga avtor v tem kontekstu omenja, je tiomersal – etilna oblika Hg, ki se je uporabljal oz. se ponekod še, kot konzer- vans v cepivih.29 378 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Porfirini, predvsem specifični, v urinu so lahko kazalnik zastrupitve s težkimi ko- vinami.30,31 Pri otrocih z avtizmom so našli določene derivate – koproporfirin in preko- proporfirin ‒ v pomembno večji količini kot pri kontrolnih skupinah otrok z ne-nevro- loškimi obolenji in zdravih otrok.32 Ostali porfirini – uroporfirin, heptakarboksipor- firin in pentakarboksiporfirin kažejo manj konsistentne vzorce povezanosti s SAM.33 Čezmerno izločanje porfirinov v urinu je posledica blokade ključnih encimov v presnovi porfirinov, npr. uroporfirinogen dekarboksilazne in koproporfirinogen oksi- dazne.34-36 V primeru inhibicije omenjenih dveh encimov se zviša koncentracija kopro- porfirina in pentakarboksiporfirina v urinu. Prekoproporfirin pa nastaja iz pentakarbo- ksiporfirinogena pod vplivom težkih kovin, predvsem živega srebra. Tisti otroci z avtiz- mom, ki imajo izraženo t. i. pico (hranjenje z neužitnimi snovmi), imajo tveganje tudi za zastrupitev s svincem.37 Med elementi v sledovih, ki so ključni za delovanje živih organizmov, ima cink prav posebno mesto.38 V osrednjem živčevju je pomemben za delovanje več kot 200 enci- mov. Deluje v antagonističnem razmerju z bakrom. Porušeno ravnovesje teh dveh ele- mentov ‒ predvsem v smeri znižanega cinka in/ali zvišanega bakra (Cu/Zn) lahko vodi v mnoge zdravstvene težave.38-40 Najpo- membnejši celični vir cinka je protein me- talotionein (MT). Z vezavo na MT cink med drugim sodeluje tudi pri detoksifikaciji tež- kih kovin. Ta proces poteka kot cikel oksi- doredukcij.41 Za njegov potek so poleg cinka in bakra pomembni še selen ter aminokislini histidin in cistein. Na drugi strani je glavni celični vir bakra t. i. Cu/Zn superoksid di- smutaza (Cu/Zn SOD1), ki igra pomembno vlogo pri zmanjševanju oksidativnega stre- sa.37 Raziskovalci poročajo o pomembno znižanih vrednostih serumskega cinka in/ali zvišanem razmerju baker/cink pri osebah z avtizmom.27,42,43 Z namenom, da tudi v našem prosto- ru prispevamo k boljšemu razumevanju možnega vpliva težkih kovin, smo v letih 2007‒2010 opravili raziskavo na skupini otrok s SAM in kontrolni skupini otrok z drugimi nevrološkimi motnjami, v kateri smo želeli odgovoriti na naslednja vpraša- nja: 1. Ali imajo otroci s SAM pomembno višjo koncentracijo svinca, živega srebra, alu- minija, bakra in manjšo cinka v serumu v primerjavi s kontrolno skupino? 2. Ali imajo otroci s SAM pomembno viš- jo koncentracijo specifičnih porfirinov v urinu v primerjavi s kontrolno skupino? Udeleženci in metode V raziskavo smo naključno vključili otroke, ki smo jih obravnavali v obdobju 2006‒2009 na Kliničnem oddelku za otro- ško, mladostniško in razvojno nevrologijo Pediatrične klinike v Ljubljani. Pred vklju- čitvijo so bili starši in otroci seznanjeni z namenom raziskave ter zaprošeni za pi- sni pristanek. Vključili smo skupino otrok s spektroavtističnimi motnjami (SAM) (N = 52) in sicer na podlagi diagnostičnih meril DSM IV TR (2000) in rezultatov na lestvici CARS (angl. Childhood Autism Rating Scale) in kontrolno skupino otrok z drugimi nevrološkimi motnjami in bolezni- mi (N = 22). Psihološko ocenjevanje Spoznavne sposobnosti so bile glede na starost udeležencev ocenjene z Lestvico zgodnjega razvoja Nancy Bayley (BSID-II) – Mentalno lestvico, z Wechslerjevo lestvi- co inteligentnosti za otroke in mladostnike (WISC-III) in Ravenovimi barvnimi pro- gresivnimi matricami (CPM). Lestvice zgo- dnjega razvoja Nancy Bayley (BSID-II) so v Sloveniji in po svetu eden najbolj pogosto uporabljenih psihodiagnostičnih inštru- mentov za ocenjevanje zgodnjega razvoja dojenčkov in malčkov od enega do 48 me- secev starosti. Omogočajo standardizirano primerjavo otrokovega razvoja z razvojem njegovih vrstnikov ter izračun dveh ločenih količnikov za mentalni in motorični razvoj s povprečjem 100 in standardnim odklonom 15. Slovenska priredba inštrumenta44 je pre- verjena na reprezentativni skupini 303 slo- venskih otrok in izkazuje dobro zanesljivost (Cronbach α za mentalno lestvico = 0.78– 0.93). Zdrav Vestn | Vrednosti težkih kovin v krvi in specifičnih porfirinov v urinu pri otrocih z avtizmom 379 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Wechslerjeva lestvica inteligentnosti za otroke in mladosntnike (WISC-III)45 je v slovenskem prostoru zadnja različica široko uporabljenih Wechslerjvih lestvic za ocenje- vanje inteligentnosti. Pri otrocih med šestim in pol ter 16 letom starosti omogoča oceno splošnih spoznavnih sposobnosti s pomo- čjo izračuna količnika IQ s povprečjem 100 in standardnim odklonom 15. Slovenska priredba WISC-III kaže dobro zanesljivost (Cronbach α za skupno lestvico = 0.88– 0.92), norme, ki omogočajo primerjavo posameznikovih dosežkov z vrstniki pa so v slovenski priredbi zasnovane na reprezen- tativni skupini 1100 otrok. Poleg WISC-III smo v naši raziskavi pri manjši skupini otrok s SAM (N = 5) za oceno splošnih spoznav- nih sposobnosti uporabili tudi Ravenove barvne matrice (CPM)46. Preskus je v tujini in Sloveniji zanesljiv (Cronbach α = 0.89) in široko uporabljen test splošnega (g) faktorja inteligentnosti. Pri preskusu se otrok sooči z zaporedjem likovnega gradiva in ugotavlja povezave med elementi, ki mu omogoča- jo nadaljevanje likovnega zaporedja. Testni dosežek na preskusu je izražen v obliki per- centilnega ranga. Slovenske norme za test so na voljo od četrtega leta starosti dalje in so osnovane na skupini 1290 otrok. Da smo lahko rezultate na testu CPM primerjali z rezultati testov BSID-II in WISC-III, smo v naši raziskavi rezultate na testu CPM, iz- ražene v percentilnih rangih, normalizirali in jim določili standardno vrednost na nor- malno porazdeljeni lestvici s povprečjem 100 in standardnim odklonom 15. Tako dobljene rezultate smo nato združili z nor- malno porazdeljenimi rezultati na lestvici splošnih spoznavnih sposobnosti WISC-III ter mentalni lestvici testa BSID-II ter jih razdelili v pet kategorij (< 50, 51‒60, 61‒70, 71‒80, >81). Čeprav rezultati na uporablje- nih treh inštrumentih ne merijo popolnoma identičnih spoznavnih sposobnosti, je nji- hova konvergentna veljavnost precejšna, še posebej pri otrocih, starejših od dveh let.47 Raziskave namreč kažejo, da je napovedna veljavnost mentalne lestvice BSID-II za do- sežke na testih splošnih spoznavnih spo- sobnosti, kot je WISC-III v otroštvu, visoka (r = 0.73–0.79),60 prav tako pa zmerno do visoko korelirajo rezultati na testih CPM in WISC-III (povprečni r = 0.67).46 Analiza težkih kovin Analiza težkih kovin v krvi je bila opra- vljena na Kliničnem inštitutu za klinično kemijo in biokemijo Univerzitetnega Kli- ničnega centra v Ljubljani in je potekala po naslednjih metodah: 1. analiza cinka in bakra s t. i. plamensko atomsko absorbcijsko spektrometrijo, 2. analiza aluminija in svinca z metodo ele- ktrotermične atomske absorbcijske spek- trometrije, 3. analiza živega srebra z metodo atomske absorbcijske spektrometrije s hladnimi parami. Meritve živega srebra smo izvedli na atomskem absorpcijskem spektrometru Varian SpectrAA–250 plus (Varian Austra- lia Pty Ltd Mulgrave, Victoria, Avstralija) z dodatno enoto VGA 77 za analizo s hla- dnimi parami po kislinskem razkroju v mikrovalovni pečici MARSXpress (CEM, ZDA). Razredčeni vzorec in raztopino SnCl2 v HCl smo s pomočjo peristaltične uvedli v reakcijsko spiralo, kjer je potekla redukcija ionizirane oblike živega srebra s pomočjo kositrovih ionov do atomske oblike, ki je v obliki živosrebrove pare prehajalo v argon. Z dodatnim tokom argona smo atome ži- vega srebra uvedli v merilno celico, skozi katero je potekala svetlobna pot. V devetih sekundah je spektrometer opravil 3 meri- tve približno eno minuto po začetku vleka vzorca, ko je bilo vzpostavljeno ravnotežno stanje. Meritve so bile zadovoljive, če je bila pri absorbancah, večjih od 0,010, relativna standardna deviacija manjša od 5 %. Aluminij v serumu in svinec v krvi smo določali z metodo elektrotermične atomske absorpcijske spektrometrije po utečenih ru- tinskih postopkih na Kliničnem inštitutu za klinično kemijo in biokemijo. Kalibrirali smo po metodi standardnega dodatka z vo- dnimi standardi treh različnih koncentracij. Analizo kontrolnega materiala (Seronorm Trace elements ‒ serum) smo izvajali pred začetkom dela, med delom na vsakih 10 vzorcev in po končanem delu. Za našo me- 380 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE todo določanja aluminija je meja zaznavanja 1,64 μg/L, nenatančnost v seriji pri kon- centraciji 63,4 μg/L je 3,67 %, nenatančnost med serijami pri koncentraciji 63,4 μg/L je 4,80 %. Netočnost pri koncentraciji 63 μg/L je 1,74 %. Za našo metodo določanja svinca je meja detekcije 0,015 μg/L, nenatančnost v seriji je pri koncentraciji 384 μg/L 4 %, pri koncentraciji 37 μg/L pa 8 %, nenatančnost med serijami je pri koncentraciji 386 μg/L 6,6 %, pri koncentraciji 36 μg/L pa 12 %. Ne- točnost pri koncentraciji 35,6 μg/L je 4,7 % in pri koncentraciji 385,5 μg/L je 0,7 %. Baker in cink v serumu smo določali z me- todo plamenske atomske absorpcijske spek- trometrije po utečenih rutinskih postopkih na Kliničnem inštitutu za klinično kemijo in biokemijo. Kalibrirali smo po metodi stan- dardnega dodatka z vodnimi standardi treh različnih koncentracij. Baker v vzorcih smo merili v seriji. Analizo kontrolnega materia- la (Precinorm U, Precipath U) smo izvajali pred začetkom dela in po končanem delu. Za našo metodo določanja bakra je meja zaznavanja 1,2 μmol/L, nenatančnost v seriji pri koncentraciji 17,2 μmol/L je 2,4 %, nena- tančnost med serijami pri koncentraciji 17,5 μmol/L je 3,7 %. Netočnost pri koncentraciji 17,5 μmol/L je 1,7 %. Za našo metodo dolo- čanja cinka je meja zaznavanja 1,6 μmol/L, nenatančnost v seriji pri koncentraciji 12,96 μmol/L je 3,7 %, nenatančnost med serija- mi pri koncentraciji 13,28 μmol/L je 5,3 %. Netočnost pri koncentraciji 13,28 μmol/L je 2,15 %. Analiza porfirinov Analiza specifičnih porfirinov v urinu je bila opravljena v podjetju KOBIS, d.o.o. Odvzeti urin smo takoj zavili v aluminjasto folijo in ga zamrznili do analize na ‒30 °C. Analize smo izvedli s tehniko HPLC s fluori- metričnim detektorjem. Postopek smo izve- dli z reagenčnim kompletom ClinRep firme RECIPE in sicer: po centrifugiranju (3000 g, 5 min) smo 1 ml supernatanta zakisali s HCl, ponovno centrifugirali in 50 ml raztopine aplicirali na reverzno fazno κολονο (C18, 5 mm). Porfirinske frakcije smo eluirali z mobilno fazo z gradientom, frakcije porfiri- nov v eluatu pa detektirali s fluorescenčnim detektorjem. Analiza specifičnih porfirinov je bila opravljena ločeno za dve skupini frakcij: a) uroporfirin I, heptakarboksiporfirin I, he- ksakarboksiporfirin I in pentakarboksipor- firin I; b) koproporfirin I in koproporfirin III. V dve skupini smo jih razdelili glede na predhodne raziskave, kjer se je pokazalo, da Tabela 1: Značilnosti skupine otrok s SAM ter kontrolne skupine otrok. SAM Kontrolna skupina p n 52 22 starost v letih (M ± SD) 6,2 ± 3,0 6,6 ± 3,7 .620 spol (% moških) 88,7 52,2 .002 Tabela 2: Primarne diagnoze otrok v kontrolni skupini. Diagnoza N % Razvojni zaostanek/duševna manjrazvitost 12 56,5 Epilepsija 2 8,7 Hiperkinetična motnja 2 8,7 Tourettov sindrom 1 4,3 Drugoa 5 21,7 Opomba: a – med udeleženci z drugimi diagnozami so bili po en bolnik z diskretnim hemisindromom, motnjo stereotipnega gibanja, tuberozno sklerozo ter poznimi posledicami po prebolelem bakterijskem meningitisu Zdrav Vestn | Vrednosti težkih kovin v krvi in specifičnih porfirinov v urinu pri otrocih z avtizmom 381 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE sta koproporfirin I in III v primerjavi z dru- gimi porfirinskimi frakcijami (uroporfirin, heptakarboksipofirin, heksakarboksiporfi- rin) najbolj zanesljivo povezana z zastrupi- tvijo z živim srebrom pri ljudeh in živalih.33 Statistična analiza Skupini smo glede na povprečno starost primerjali s pomočjo t-testa ter glede na spol in soobolevnost s pomočjo ustreznih neparametričnih testov (χ2 test, Fisherjev natančni test, Mann-Whitney U test). Za statistično oceno razlik med skupinama gle- de na vrednosti težkih kovin v krvi in porfi- rinov v urinu smo naprej opravili večsmer- no analizo kovariance (MANCOVA), potem pa še izračun petih generaliziranih linearnih modelov s pomočjo programskega paketa SPSS 19.0 (IBM SPSS Statistics, 2010). Za oceno povezanosti biokemičnih parametrov ter ravni splošnih spoznavnih sposobnosti smo uporabili Spearmanov neparametrični korelacijski koeficient. Raven sprejemljive napake α za vse opravljene statistične ana- lize je bila .05. Rezultati Značilnosti udeležencev Skupini otrok sta bili primerljivi glede na starost ter večino ključnih spremenljivk, raz- likovali pa sta se glede spola, in sicer so bili otroci v kontrolni skupini pogosteje ženske- ga spola (Tabela 1). Starostni razpon otrok je bil od 1‒16 let starosti. Diagnoze v kontrolni skupini otrok so prikazane v Tabeli 2. Spoznavne sposobnosti so bile ocenjene z Lestvico zgodnjega razvoja Nancy Bayley (BSID-II) – Mentalno lestvico pri 29 otrocih s SAM (54,7 %) in pri 13 otrocih v kontrol- ni skupini (54,7 %), z Wechslerjevo lestvi- co inteligentnosti za otroke (WISC-III) pri 19 otrocih s SAM (35,8 %) in 10 otrocih v kontrolni skupini (43,5 %) in z Ravenovimi barvnimi progresivnimi matricami (CPM) pri 5 otrocih s SAM (9,5 %). Raven splošnih spoznavnih sposobnosti je bila v obeh skupi- nah primerljiva (Mann-Whitney U = 565.0, p = .595)–Tabela 3. Težke kovine v krvi Večsmerna analiza kovariance (MAN- COVA) ni potrdila, da bi bili pripadnosti skupini (Wilks’ L = .914, df1 = 5, df2 = 40, p = .591, η2 = .086), spol (Wilks’ Λ = ., df1 = 5 , df2 = 40, p = .546, η2 = .093) ali starost (Wilks’ Λ = ., df1 = 5 , df2 = 40, p = .296, η2 = .137) po- vezani s krvnimi vrednostmi težkih kovin. Glede na odsotnost statistično pomembnih učinkov dodatnih analiz nismo opravili s pomočjo generaliziranih linearnih modelov. Z generaliziranimi linearnimi modeli pa smo opravili analizo razlik med skupinama glede na razmerje med bakrom in cinkom. Izračun regresijski koeficientov (b) (Tabela 4) je pokazal, da so starejši otroci ne glede na skupino imeli nižje razmerje med ba- krom in cinkom in da so imeli otroci s SAM v primerjavi z otroki iz kontrolne skupine pomembno povišano razmerje med bakrom in cinkom (95-odstotni interval zaupanja za otroke s SAM = 1,86–2,26; 95-odstotni inter- val zaupanja za kontrolno skupino = 1,51– 1,88). Posthoc analiza ravni bakra (MSAM = 20.6 mmol/L, SDSAM = 3.3 mmol/L, Mprimerjalna = 19.9 mmol/L, SDpri- merjalna = 4.1 mmol/L) in cinka (M SAM = 10.7 mmol/L, SDSAM = 1.8 mmol/L, Mprimerjalna = 12.1 mmol/L, SDprimerjal- na = 1.5 mmol/L) je pokazala, da je bila razli- ka med skupinama v razmerju med bakrom in cinkov posledica razlik med skupinama v ravni cinka (Mann-Whitney U = 267.5, p = .007), ne pa tudi bakra (Mann-Whitney Tabela 3: Splošne spoznavne sposobnosti otrok v skupini otrok s SAM in kontrolni skupini. RQ / IQ raven SAM kontrolna skupina < 50 49,1 % 30,4 % 51–60 11,3 % 26,1 % 61–70 3,8 % 13,0 % 71–80 7,5 % 13,0 % >81 28,3 % 17,4 % Opombe: RQ / IQ raven – porazdelitev razvojnih količnikov (RQ) ocenjenih na osnovi Lestvic zgodnjega razvoja Nancy Bayley (BSID-II) ter količnikov inteligentnosti (IQ) ocenjenih s pomočjo Wechslerjeve lestvice inteligentnosti za otroke in mladostnike (WISC-III) in Ravenovih barvni matric (CPM) (glej Udeleženci in metoda). 382 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE U = 398.5, p = .327). V skupini otrok s SAM je bilo višje razmerje med bakrom in cin- kom povezano tudi z nižjimi splošnimi spo- znavnimi sposobnosti (Spearman r = -.373, df = 47 p = .010), medtem ko v kontrolni skupini tega nismo zasledili (Spearman r = -.022, df = 20, p = .482). Porfirini v urinu Analiza porfirinov v urinu je bila nare- jena pri 18 otrocih s SAM in pri 19 otrocih v kontrolni skupini. Statistična analiza prve- ga sklopa porfirinskih frakcij (uroporfirin I, heptakarboksipofirin I, heksakarboksiporfi- rin I in pentakarboxiporfirin I) ni pokazala na statistično pomembno razliko glede na skupino. (Wilks’ Λ = .734, df1 = 4, df2 = 14, p = .328, η2 = .266), spol (Wilks’ Λ = .740, df1 = 4, df2 = 14, p = .343, η2 = .260) ali starost (Wilks’ L = .914, df1 = 4, df2 = 14, p = .942, η2 = .050). V nadaljevanju pa se je z več- smerno analizo kovariance pokazal trend statistične povezanosti med prisotnostjo SAM in koncentracijo koproporfirina I in III (Wilks’ Λ = .833, df1 = 2, df2 = 19, p = .176, η2 = .167). Dodatne analize, opravljene z ge- neraliziranimi linearnimi modeli, so poka- zale, da je koncentracija koproporfirina III (Wald χ2 = 3.71, df = 1, p = .054) mejno nižja v skupini otrok s SAM, koncentracija kopro- porfirina I (Wald χ2 = 2.81, df = 1, p = .094) pa se statistično ni razlikovala med obema skupinama ‒ Slika 1. Razpravljanje Študija je prva raziskava biokemičnih kazalcev pri otrocih s SAM v Sloveniji. Po- membna obogatitev na tem področju je tudi v mednarodnem prostoru, kjer je bilo izvedenih sicer že vrsta podobnih raziskav, vendar večinoma brez primerjave z ustrezno kontrolno skupino. Pomemben rezultat štu- dije je tudi uvedba novih diagnostičnih me- tod, in sicer določanje serumskih vrednosti živega srebra na Kliničnem oddelku za kli- nično kemijo in biokemijo v Univerzitetnem Kliničnem centru v Ljubljani. V študiji nismo ugotovili statistično po- membnih razlik v serumskih vrednostih po- sameznih težkih kovin med obema skupina- ma, ob tem pa je bilo signifikantno zvišano razmerje Cu/Zn, predvsem kot posledica razlik v vrednosti Zn. Zvišano razmerje Cu/ Zn pri osebah z avtizmom omenjajo tudi drugi raziskovalci,42,43,48-50 a glede na litera- turo ta sprememba ni specifična za avtizem. Omenja se v povezavi z vrsto zdravstvenih težav, na področju razvojnih in vedenjskih motenj pa najpogosteje s hiperkinetično motnjo.38-40,51 V naši študiji sta bila v kon- trolni skupini udeležena le dva otroka s hi- perkinetično motnjo, tako da primerjava ni bila možna. Študijo bi bilo zato smiselno nadgraditi z več udeleženci s hiperkinetično motnjo. Razlogi za porušeno razmerje Cu/Zn so lahko prisotni na različnih ravneh metabo- lizma teh dveh elementov v sledovih, zato pa Tabela 4: Rezultati generaliziranega linearnega modela za napovedovanje razmerja med bakrom in cinkom glede na prisotnost SAM, spola in starosti. Parameter b SE Wald χ2 df p Presečišče 0.749 0.084 79.6 1 .001 Skupina otrok s SAM 0.197 0.077 6.6 1 .010 kontrolna skupina (referenčna skupina) - - - - - Moški spol - 0.075 0.085 0.7 1 .381 Ženski spol (referenčna skupina) - - - - - Starost - 0.029 0.010 8.2 1 .004 Opomba: V tabeli so navedeni regresijski koeficienti (b), standardne napake (SE) ter Waldov χ2 test s pripadajočimi stopnjami svobode (df) ter statistično pomembnostjo posameznih členov regresijske enačbe (p). Navedeni regresijski koeficienti kažejo na odnos med razmerjem med cinkom in bakrom ter neodvisnimi spremenljivkami (npr. bstarost = - 0.029; za vsako leto starosti za 0.029 nižje razmerje med bakrom in cinkom). Zdrav Vestn | Vrednosti težkih kovin v krvi in specifičnih porfirinov v urinu pri otrocih z avtizmom 383 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Slika 1: koncentracije koproporfirinov I in III (μg/L) v urinu pri otrocih s SAM (n = 18) in otrocih v kontrolni skupini (n = 19). med drugim to lahko vodi v slabše delova- nje detoksifikacijskega mehanizma z meta- lotioneinom in/ali Cu/Zn SOD1 ter na tak način do čezmernega oksidativnega stresa in poškodbe možganskih celic.38,41,52-54 Po drugi strani pa je znižana vrednost Zn lahko posledica povečanega oksidativnega stresa, zaradi česar se poveča delovanje metalotio- neinskega sistema in vezava Zn in Cu nanj, zato pa zmanjša razpoložljivost teh dveh elementov za delovanje v okviru drugih en- cimskih poti.49 Ne glede na mehanizem na- stanka bi bilo glede na rezultate naše študije smiselno dodajati cink v prehrano vsem ti- stim otrokom s SAM, ki imajo znižano vre- dnost cinka ali zvišano razmerje Cu/Zn v krvi. Normalno razmerje med tema dvema elementoma je približno 1:1, spodnja meja normale pa 1,4.48,49 Russo in deVito navaja- ta pozitivni učinek zdravljenja s cinkom pri določenih otrocih s SAM.55 V naši študiji se skupini otrok s SAM in kontrolna skupina nista razlikovali glede na serumske vrednosti Hg, vrednost kopropor- firina III v urinu pa je bila celo mejno nižja v skupini otrok s SAM. Raziskovalci, ki do- kazujejo povezavo med razvojem avtizma in povečano koncentracijo te porfirinske frak- cije v urinu kot označevalcem zastrupitve organizma s težkimi kovinami, predvsem Hg, v svojih študijah praviloma rezultatov ne kontrolirajo z udeleženci z drugimi ra- zvojnimi/nevrološki motnjami, tako kot v naši študiji, ampak z zdravimi.30,32 Glede na naše rezultate je torej malo verjetno, da bi bila za razvoj SAM pomembna povečana obremenitev s Hg v primerjavi z drugimi razvojno-nevrološkimi motnjami ali bole- znimi. Tudi v okviru študije CHARGE, kjer je bila narejena analiza krvne vrednosti živega srebra (Hg) pri 452 otrocih (249 z avtizmom, 143 z razvojnim zaostankom in 60 zdravih), ob upoštevanju prehranskih, medicinskih, farmacevtskih in dentalnih virov Hg, med skupinami ni bilo statistično značilne razli- ke. Glavni dejavnik, ki je vplival na vredno- sti Hg, je bila količina uživanja rib, ki je bila v skupini otrok z avtizmom manjša, tako da je bila tudi krvna vrednost Hg v tej skupini najnižja.56 Poleg uživanja rib je amalgam v zalivkah najpomembnejši vir živega srebra v telesu.57 Živo srebro v obliki tiomersala se v do- sedanjih študijah ni pokazal za pomembni dejavnik pri razvoju avtizma.58-61 Tiomersal, ki je etilna oblika Hg, se je začel uporabljati kot konzervans v cepivih v 30. letih prejšnje- ga stoletja. Ob tem, ko je jasen nevrotoksični učinek metilne oblike Hg, za etilno obliko ta povezava nikoli ni bila tako jasna. Ne gle- de na to, sta zaradi povečane zaskrbljenosti javnosti Ameriška akademija za pediatrijo (AAP) in Ameriška javno-zdravstvena služ- ba (US Public Health Service) l. 1999 pripo- ročili, da se tiomersal preventivno odstrani iz otroških cepiv, ostal je le v nekaterih cepi- vih proti gripi. V nekaterih državah, npr. na Danskem, je bil tiomersal odstranjen iz otro- ških cepiv že l. 1992. Ravno danska študija je bila ena prvih in večjih epidemioloških štu- dij, v kateri se je pokazalo, da incidenca av- tizma tudi po odstranitvi tiomersala iz cepiv, narašča.61 Po nekaj letih konsistentno nega- tivnih rezultatov študij o povezavi tiomersa- la in avtizma, je l. 2002 AAP umaknila ome- njeno priporočilo, WHO pa l. 2008 podprla uporabo tiomersala v cepivih. V Sloveniji se je v preteklosti uporabljal tiomersal samo v cepivu proti tetanusu ter davici in tetanusu. Od 90. let dalje tega konzervansa v omenje- nih cepivih ni več, l. 2010 pa je brez njega tudi cepivo proti hepatitisu B (osebna kore- spondenca z dr. Alenko Kraigher, 8.5.2013). 384 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Na drugi strani so bile narejene študije o dodatnih dejavnikih, ki bi lahko skupaj z (normalno) izpostavljenostjo Hg, predsta- vljali potencialno škodljivi vpliv na razvi- jajoče se možgane, npr. določene imunske pomanjkljivosti, neustrezna in kakovostno pomanjkljiva prehrana, predvsem pomanj- kanje dolgoverižnih nenasičenih maščobnih kislin, aminokisline metionina in mineralov v sledovih – cinka in selena, v povezavi z iz- raženostjo določenih genov in zmanjšano sposobnostjo organizma za učinkovito iz- ločanje te težke kovine.52,62-64 V svoji študiji Thompson in Boekelheide navajata višjo sta- rost, uživanje rib in povečano uživanje alko- hola kot dejavnike, ki zvišujejo obremenitev organizma pri ženskah v rodnem obdobju z nekaterimi okoljskimi strupi, med drugimi tudi s Hg.65 Glede na to, da se večinoma še vedno raziskuje potencialno škodljiv učinek na zdravje posameznih okoljskih strupov, nekateri raziskovalci poudarjajo potrebo po novih metodoloških pristopih, pri katerih bi se upoštevalo kumulativno tveganje več okoljskih strupov.66 Zaključki V naši študiji smo raziskovali morebitni vpliv težkih kovin, ki so že vrsto let predmet nasprotujočih si razlag o možnih vzrokih za SAM. Med rezultati je izstopalo pomemb- no višje razmerje Cu/Zn pri otrocih s SAM v primerjavi s kontrolno skupino otrok z drugimi nevrološkimi motnjami. Glede na literaturo tak rezultat ni specifičen samo za osebe s SAM. Največkrat se omenja v pove- zavi s hiperkinetično motnjo. Ne glede na vzrok naš rezultat podpira potrebo po mer- jenju cinka in bakra v krvi pri vseh otrocih s SAM. V primeru odstopanja priporočamo dodatek cinka v prehrano. Povezava serum- ske vrednosti Hg in SAM se v naši študiji ni potrdila, ravno tako nismo zasledili pove- čane koncentracije koproporfirina v urinu otrok s SAM kot morebitnega subtilnejšega označevalca za povečano obremenitev s Hg. Zahvala Raziskava je bila financirana s strani ARRS (J3–9470–0312–06). Zahvaljujemo se otrokom, ki so bili udeleženi v raziskavi, in njihovim staršem. Ravno tako se zahvalju- jemo osebju Kliničnega oddelka za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo za so- delovanje pri raziskavi ter podjetju Kobis za opravljeno analizo porfirinov v urinu. Literatura 1. Prevalence of Autism Spectrum Disorders–Au- tism and Developmental Disabilities Monito- ring Network, United States, 2006. Erratum in: MMWR Surveill Summ. 2009; 58(SS10): 1–20. 2. King M, Bearman P. Diagnostic change and the increased prevalence of autism. Int J Epidemiol 2009; 38: 1224–34. 3. Sinzig J, Walter D, Doepfner M. Attention deficit/ hyperactivity disorder in children and adolescents with autism spectrum disorder: symptom or syn- drome? J Atten Disord 2009; 13: 117–26. 4. Anholt GE, Cath DC, van Oppen P et al. Autism and ADHD symptoms in patients with OCD: are they associated with specific OC symptom dimen- sions or OV symptom severity? J Autism Dev Di- sord 2010; 40: 580–9. 5. Fombonne E. Commentary: on King and Bear- man. Int J Epidemiol 2010; 38: 1241–2. 6. Macedoni-Lukšič M. Stopenjska obravnava otrok s spektroavtističnimi motnjami. In: Kržišnik C, Battelino T, eds. Izbrana poglavja iz pediatrije. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Katedra za pedia- trijo; 2011. p. 311–17. 7. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Co- hen B, Torigoe T et al. Genetic heritability and sha- red environmental factors among twin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 1095–102. 8. Rutter M. Aetiology of autism: findings and que- stions. J Intell Dis Res 2005; 49: 231–8. 9. Casey JP, Magalhaes T, Conroy JM, Regan R, Shah N, Anney R et al. A novel approach of homozygo- us haplotype sharing identifies candidate genes in autism spectrum disorder. Hum Genet 2012; 131: 565–79. 10. Devlin B, Scherer SW. Genetic architecture in autism spectrum disorder. Curr Opin Genet Dev 2012; 22: 229–37. 11. Macedoni-Lukšič M, Krgović D, Zagorac A, Za- gradišnik B, Kokalj-Vokač N. Array-comparative genomic hybridization as a powerful tool for de- tection of small genetic abnormalities in children with autism spectrum disorders. Med Razgl 2012; 51: S5. 12. Hertz-Picciotto I, Croen LA, Hansen R, Jones CR, van de Water J, Pessah IN. The CHARGE study: an epidemiologic investigation of genetic and enviro- nmental factors contributing to autism. Environ Health Perspect 2006; 114: 1119–25. 13. Schendel DE, Diguisseppi C, Croen LA, Fallin MD, Schieve LA, Wiggins LD. The study to explo- Zdrav Vestn | Vrednosti težkih kovin v krvi in specifičnih porfirinov v urinu pri otrocih z avtizmom 385 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE re early development (SEED): a multisite epidemi- ologic study of autism by the centers for autism and developmental disabilities research and epi- demiology (CADDRE) network. J Autism Dev Disord 2012; 42: 2121–40. 14. Stoltenberg C, Schjolberg S, Bresnahan M et al. The autism birth cohort (ABC): a paradigm for gene-environment-timin research. Mol Psychiat- ry 2010; 15: 676–80. 15. King MD, Fountain C, Dakhlallah D, Bearman PS. Estimated autism risk and older reproductive age. Am J Public Health 2009; 99: 1673–9. 16. Shelton JF, Tancredi DJ, Hertz-Picciotto I. Inde- pendent and dependent contributions of advan- ced maternal and paternal ages to autism risk. Autism Res 2010; 3: 30–9. 17. Krakowiak P, Walker CK, Bremer AA, Baker AS, Ozonoff S, Hansen RL et al. Maternal metabolic conditions and risk for autism and other neurode- velopmental disorders. Pediatrics 2012; 129: 1121–8. 18. Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L, Lurmann F, McConnell R. Residential proximity to freeways and autism in the CHARGE study. Environ Helath perspect 2011; 119: 873–7. 19. Volk HE, Lurmann F, Penfold B, Hertz-Picciotto I, McConnell R. Traffic-related air pollution, parti- culare matter, and autism. JAMA Psychiatry 2013; 70: 71–7. 20. Zerbo O, Iosif AM, Walker C, Ozonoff S, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Is maternal influenza or fe- ver during pregnancy associated with autism or developmetal delay? Results from the CHARGE study. J Autism Dev Disord 2013; 43: 25–33. 21. Shelton JF, Hertz-Picciotto I, Pessah IN. Tipping the balance of autism risk: potential mechanisms linking pesticides and autism. Environ Health Perspect 2012; 120: 944–51. 22. Schmidt RJ, Tancredi DJ, Ozonoff S, Hansen RL, Hertiala J, Allayee H et al. Maternal periconcepti- onal folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHAR- GE case-control study. Am J Clin Nutr 2012; 96: 80–9. 23. Braunschweig D, Duncanson P, Boyce R, Hansen R, Aschwood P, pessah IN et al. Behavioral cor- relates of maternal antibody status among chil- dren with autism. J Autism Dev Disord 2012; 42: 1435–45. 24. Aschwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Han- sen R, Pessah IN, van de Walter J. Association of impaired behaviors with elevated plasma chemo- kines in autism spectrum disorders. J Neuroim- munol 2011; 232: 196–9. 25. Aschwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Han- sen R, Pessah IN, van de Walter J. Altered T cell responses in children with autism. Brain Behav Immun 2011; 25: 840–9. 26. Costa LG, Aschner M, Vitalone A, et al. Deve- lopmental neuropathology of environmental agents. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 87–110. 27. Geier DA, Audhya T, Kern JK, Geier MR: Blood mercury levels in autism spectrum disorders: Is there a treshold level? Acta Neurobiol Exp 2010; 70: 177–86. 28. James SJ, Cutler P, Melnyk S, et al. Metabolic bio- markers of increased oxidative stress and impai- red methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1611–7. 29. Kobal AB. Možni vpliv živega srebra na patogene- zo avtizma. Zdrav Vestn 2009; 78: 37–44. 30. Geier DA, Geier MR. A prospective assessement of porphyrins in autistic disorders: a potential marker for heavy metal exposure. Neurotox Res 2006; 10: 57–64. 31. Brester MA. Biomarkers of xenobiotic exposures. Ann Clin Lab Sci 1988; 18: 306–17. 32. Nataf R, Skorupka C, Amet L, Lam A, Springbett A, Lathe R. Porphyrinuria in childhood autistic disorder: implicationsfor enviromental toxicity. Toxicol Appl Pharmacol 2006; 214: 99–108. 33. Wang L, Angley MT, Gerber JP, Sorich MJ. A re- view of candidate urinary biomarkers for autism spectrum disorder. Biomarkers 2011; 16: 537–552. 34. Sarkany RP. Porphyria. From Sir Walter Raleigh to molecular biology. Adv Exp Med Biol 1999; 455: 235–41. 35. Gross U. Erythropoetic and hepatic porphyrias. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 641–661. 36. Woods JS. The association between genetic polymorphisms of coproporphyrinogen oxidase and an atypical porphyrinogenic response to mer- cury exposure in humans. Toxicol Appl Pharmacil 2005; 206: 113–20. 37. Cohen DJ, Johnson WT, Caparulo BK. Pica and elevated blood lead level in autistic and atypical children. Am J Dis Child 1976; 130: 47–8. 38. Osredkar J, Sustar N. Copper and zinc, Biological role and significance of cupper/zinc imbalance. J Clinic Toxicol 2011; doi/10.4172/2161–0494.S3–001 39. DiGirolamo AM, Ramirez-Zea M. Role of zinc in maternal and child mental health. Am J Clin Nutr 2009; 89: 940S-5S. 40. Plum LM, Rink L, Haase H. The essential toxin: Impact of zinc on human health. Int. J. Environ. Res. Public Health 2010; 7: 1342–65. 41. Kang YJ. Metallothionein redox cycle and functi- on. Exp Biol Med 2006; 231: 1459–67. 42. Russo AJ, DeVito R. Analysis of copper and zinc plasma concentration and the efficacy of zinc therapy in individuals with Asperger’s syndrome, pervasive developmental disorder not otherwise specified (PDD-NOS) and autism. Biomarker In- sights 2011; 6: 127–33. 43. Yasuda H, Yashida K, Yasuda Y, Tsutsui T. Infan- tile zinc deficiency: Association with autism spec- trum disorders. Sci Rep 2011; 1, 129; DOI: 10.1038/ srep00129. 44. Bayley N, Zupančič M, Kavčič T. Lestvice zgodnje- ga razvoja Nancy Bayley. (2. izd.). Ljubljana: Cen- ter za psihodiagnostična sredstva, 2004. 45. Wechsler D., Boben D, Bucik T. Priročnih za Wechslerjevo lestvico inteligentnosti za otroke. (3. izd.). Ljubljana: Center za psihodiagnostična sredstva, 2001. 46. Boben D. Slovenska standardizacija Ravenovih progresivnih matric: norme za CPM, SPM in APM. Ljubljana: Center za psihodiagnostična sredstva, 2003. 47. Strauss E, Shernan EM, Spreen O. A Compendi- um of Neuropsychological Tests. (3. izd.). New York: Oxford University Press, 2006. 48. Faber S, Zinn GM, Kern II JC, Kingston HMS. The plasma zinc/serum copper ratio as a biomarker in 386 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE children with autism spectrum disorders. Biomar- kers, 2009; 14: 171–80. 49. Bjørklund G. The role of zinc and copper in auti- sm spectrum disorders. Acta Neurobiol Exp, 2013; 73: 225–36. 50. Crăciun EC, Ursu M, Predescu E, Bjørklund G, Dronca M. The status of whole blood zinc and co- pper levels in autistic children. Romanian Review of Laboratory Medicine, 2009; 15: 132. 51. Kiddie JY, Weiss MD, Kitts DD, Levy-Milne R, Wasdell MB. Nutritional status of children with attention deficit hyperactivity disorder: A pilot study. Int J Pediatrics 2010; doi: 10.1155/767318. 52. Dufault R, Schnoll R, Lukiw WJ, et al. Mercury exposure, nutritional deficiencies and metabolic disruptions may affect learning in children. Behav and Brain Functions 2009; 5: 44–59. 53. Woody RM. Oxidative stress in autism. Alternati- ve Therapies 2004; 10: 22–36. 54. Osredkar J. Oksidativni stres. Zdrav Vestn 2012; 81: 393–406. 55. Russo AJ, deVito R. Analysis of copper and zinc plasma concentration and the efficacy of zinc therapy in individuals with Asperger’s syndrome, pervasive developmental disorder not otherwise specified (PDD-NOS) and autism. Biomarker In- sights 2011; 6: 127–33. 56. Hertz-Picciotto I, Green PG; Delwiche L, Hansen R, Walker C, Pessah IN. Environ Health perspect 2009; 118: 161–6. 57. Mutter J. is dental amalgam sahe for humans? The opinion of the scientific committee of the Europe- an Commission. J Occupat Med Toxicol 2011; 6: 2. 58. Stehr-Green P, Tull P, Stellfeld M, Mortenson PB; Simpson D. Autism and thimerosal-containing vaccines: lack of consistent evidence for an associ- ation. Am J Prevent Med 2003; 25: 101–6. 59. Nelson KB, Bauman ML. Thimerosal and autism? Pediatrics 2003; 111: 674–8. 60. Parker SK, Schwartz B, Todd J, Pickering LK. Thi- merosal-containing vaccines and autistic spec- trum disorder: A critical review of published ori- ginal data. Pediatrics 2004; 114: 793–803. 61. Madsen KM, Lauritse MB, Pedersen CB, et al. Thimerosal and the occurence of autism: negative ecological evidence from danish population-ba- sed data. Pediatrics 2003; 112: 604–6. 62. Hornig M, Chian D, Lipkin WI. Neurotoxic effects of postnatal thimerosal are mouse strain depen- dent. Mol Psychiatry 2004; 9: 833–845. 63. Stamova B, Green PG, Tian Y, Hertz-Picciotto I, Pessah IN, Hansen R et al. Correlations between gene expression and mercury levels in blood of boys with and without autism. Neurotox Res 2011; 19: 31–48. 64. Gerecht M, Austin DW. The plausibility of a role for mercury in the etiology of autism: a cellular perspective. Toxicol Environ Chem 2011; 93: 1251– 73. 65. Thompson MR, Boekelheide K. Multiple enviro- nmental chemical exposures to lead, mercury and polychlorinated biphenyls among childbearing- -aged women (NHANES 1999–2004): Body bur- den and risk factors. Environ Res 2013; 121: 23–30. 66. Sarigiannis DA, Hansen U. Considering the cu- mulative risk of mixtures of chemicals – A chal- lenge for policy makers. Environ Health 2012; 11(1 Suppl): S18–30. Zdrav Vestn | The effect of L-arginine on microvascular reactivity in normotensive subjects 387 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Inštitut za fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, 1000 Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Polona Zaletel, dr. med., Inštitut za fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, 1000 Ljubljana m: polona.zaletel@ yahoo.com) Ključne besede: L-arginin; od endotela odvisna vazodilatacija; esencialna arterijska hipertenzija; kožni mikroobtok; laserski dopplerski pretok Key words: L-arginine; endothelium- dependent vasodilation; essential arterial hypertension; skin microcirculation; laser Doppler flow Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2014; 83: 387–96 Prispelo: 19. apr. 2013, Sprejeto: 15. jan. 2014 The effect of L-arginine on microvascular reactivity in normotensive subjects with a family history of hypertension Vpliv L-arginina na odzivnost mikrožilja pri osebah z normalnim krvnim tlakom, družinsko obremenjenih z arterijsko hipertenzijo Polona Zaletel, Tina Virtič, ksenija Cankar, Živa Melik Izvleček Izhodišča: Eno od ključnih vlog pri nastanku, razvoju in napredovanju esencialne arterijske hipertenzije igra okvarjeno delovanje endotela zaradi zmanjšane razpoložljivosti dušikovega oksida. Z našo raziskavo smo želeli ugotoviti, ali lahko zaužitje L-arginina izboljša delovanje en- dotela in s tem delovanje mikrožilja pri osebah z normalnim tlakom, a družinsko obremenjenih z arterijsko hipertenzijo. Metode:V obdobju naše prospektivne raziskave smo zdravim moškim z normalnim krvnim tla- kom (N = 30), starim od 20 do 30 let, ki smo jih razdelili v dve skupini glede na družinsko obre- menjenost s hipertenzijo, z napravo Task Force Monitor merili srčno-žilne parametre v miro- vanju pred in po zaužitju 0,9 g L-arginina. Prav tako smo z lasersko dopplersko metodo merili pretoke v mikrožilju kože na podlakti pred in po zaužitju 0,9 g L-arginina. Od endotela odvisno vazodilatacijo smo ocenjevali z iontoforezo ace- tilholina, od endotela neodvisno vazodilatacijo pa z iontoforezo natrijevega nitroprusida. Rezultati: Po zaužitju L-arginina sta se pri obeh skupinah preiskovancev statistično značilno zmanjšala srčna frekvenca in minutni volumen srca (parni t-test, p < 0,05), medtem ko se arteri- jski tlak ni statistično pomembno spremenil. Pri družinsko obremenjenih osebah z normalnim krvnim tlakom pa se je po zaužitju L-arginina akutno izboljšala od endotela odvisna vazodi- latacija mikrožilja kože (parni t-test, p < 0,05), kar se ujema s predpostavko o že prisotni okvari delovanja endotela. Zaključki: Pokazali smo, da se je po zaužitju L-arginina pri družinsko obremenjenih ose- bah z normalnim krvnim tlakom v primerjavi z družinsko neobremenjenimi osebami z normal- nim krvnim tlakom izboljšala od endotela odvis- na vazodilatacija. Rezultati raziskave govorijo v prid L-argininu kot sredstvu, ki izboljšuje delo- vanje endotela in s tem najverjetneje preprečuje ali vsaj upočasnjuje nastanek esencialne hiper- tenzije. Abstract Background: An increasing number of studies support the hypothesis that endothelial dysfunc- tion due to reduced availability of nitric oxide plays a key role in initiation, development and progression of essential hypertension. The aim of our study was to determine whether the inges- tion of L-arginine actually improves microvas- cular function in normotensive subjects with a family history of hypertension. Methods: 30 normotensive healthy men, aged 20–30 years, were divided into two groups ac- cording to the family history of hypertension. We measured ECG, heart rate, systolic and diastolic arterial pressure, cardiac output, stroke volume, total peripheral resistance (Task Force Monitor) and laser Doppler (LD) flux in the microvessels of the skin on the forearm at rest, before and af- ter the administration of 0.9 g L-arginine. The endothelium-dependent vasodilation was as- sessed by iontophoresis of acetylcholine and the endothelium-independent vasodilation by ion- tophoresis of sodium nitroprusside. Results: After the ingestion of L-arginine the heart rate and the cardiac output statistically significantly decreased in both groups (paired t- test, p < 0.05). Arterial pressure did not change significantly. Stroke volume decreased and total peripheral resistance increased only in the group of subjects with a family history of hypertension (paired t-test, p < 0.05) The ingestion of L-ar- ginine in predisposed normotensive subjects acutely improved the endothelium-dependent vasodilation (Dunnett’s test, p < 0.05), which is consistent with the assumption that endothelial dysfunction is already present in these subjects. 388 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Conclusions: In subjects with a family history of hypertension L-arginine improved endothelial function. This justifies L-arginine as a potential agent for the prevention and/or treatment of ar- terial hypertension. Introduction Endothelial dysfunction plays an impor- tant role in the development of cardiovascu- lar diseases.1,2 The endothelium does not merely act as a barrier between the vessel lu- men and the muscle layer of the vessel wall. It is a dynamic structure that affects vascular tone, participates in hemostasis, inflammati- on, and angiogenesis.3 It plays an important role in local blood flow regulation, it releases vasoconstrictors (endothelin, thromboxane, prostaglandin H2, angiotensin II, superoxi- de anion)4 and vasodilators (nitric oxide (NO), prostacyclin and the recently disco- vered endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF)),5 under the effect of mecha- nical or chemical stimuli. Since these vaso- dilators are produced by the endothelium and act on the vascular smooth muscle cells, this type of vasodilation is referred to as en- dothelium-dependent vasodilation.6 Vaso- dilators such as nitroglycerin, sodium nitro- prusside (SNP) and other nitrates, release a highly reactive free NO radical, which acts directly on the smooth muscle cells in the blood vessel walls, and produces endotheli- um-independent vasodilation.7 Endothelial dysfunction is defined as a systemic pathological process that pro- gresses from early functional changes in the endothelium (impaired endothelium- -dependent vasodilation and enhanced va- soconstriction) to a structurally modified microvasculature, which contributes to the vessel wall stiffness and further deteriora- tion of the endothelial function.8 The re- duced availability of active NO plays one of key roles in endothelial dysfunction and consequently in the development of cardi- ovascular disease.9,10 The NO molecule is produced from the amino acid L-arginine; the reaction is catalyzed by the enzyme en- dothelial NO synthase (eNOS).11 NO is a highly potent vasodilator and is essential in regulating blood flow and arterial pressu- re.10 L-arginine is the only substrate for NO synthesis and is thus essential for endotheli- um-dependent vasodilation.12 An increasing number of studies su- ggest that at least minimal inflammation of the vessel wall is present in essential arteri- al hypertension. L-arginine is metabolized in two different ways: 1) the enzyme eNOS metabolizes it to NO, and 2) the enzyme arginase converts the L-arginine into orni- thine and urea. In cases of vascular disease and chronic inflammation the arginase ac- tivity is elevated.13 An individual’s ability to fight inflammation depends on the balance between these two reactions.14 However, it remains unclear to what extent the inflam- matory process effectively contributes to the development of essential hypertension.15 Arginase-mediated L-arginine degradati- on reduces the availability of L-arginine, which leads to a reduced formation of NO molecules and an increased production of reactive oxygen species (ROS).14 Arginase also increases the sensitivity of the endothe- lial cells to the endogenous eNOS inhibitor, asymmetric dimethyl-L-arginine (ADMA), the concentration of which is elevated in various pathological conditions associated with impaired endothelial function and is a powerful risk factor for the development of cardiovascular disease.2,16,17 It seems that under physiological con- ditions L-arginine is produced endogenou- sly in sufficient quantities. Factors such as aging and various pathological conditions (inflammation, injury, starvation, stress) can lead to its deficiency.13,14 L-arginine has been proven to be an effective antihyperten- sive agent by a number of studies on animal models of atherosclerosis, hypercholestero- lemia and hypertension,18,19,20 but its effects on the arterial pressure in humans were in- consistent. Lerman et al.,21 Chin-Dusting et al.22 and Adams et al.23 showed no change in arterial pressure in healthy normotensive subjects while other researchers have found Zdrav Vestn | The effect of L-arginine on microvascular reactivity in normotensive subjects 389 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE that ingestion24 or intravenous infusion of different concentrations of L-arginine redu- ced arterial pressure in healthy normotensi- ve 25-27 as well as in hypertensive subjects.27 Most studies of L-arginine as antihyper- tensive agent were performed on conduc- tive arteries. Regardless the mechanisms that initiate the increase in arterial pressure, resistant vessels (small resistant arteries, ar- terioles and capillaries) are key elements in the control of arterial pressure.28 The aim of the present study was to determine the ef- fect of L-arginine on the endothelium of re- sistant arteries. It would be worthy to know whether ingestion of L-arginine improves microvascular function in normotensive su- bjects with a family history of hypertension. Subjects and methods Subjects Thirty young, healthy, normotensive volunteers were recruited. All the subjects selected were males, in order to avoid the effect of fluctuations of sex hormones on the functioning of the cardiovascular sy- stem, which is typical for women during reproductive years.29 Participants were 20 to 30 years old because at this age functio- nal changes of the cardiovascular system are already present in subjects that will develop hypertension at a later stage.30 All the su- bjects had a systolic arterial pressure (SAP) lower than 140 mmHg and a diastolic arte- rial pressure (DAP) lower than 90 mmHg. Arterial pressure was measured on the right upper arm every 2 minutes for approxima- tely 2 hours using the automated biomedical device Task Force Monitor. For analysis we took the average value. Subjects were di- vided into two groups in accordance with their family history of arterial hypertension. The first group included 15 subjects (mean age 23.9 ± standard deviation 2.1 years), who had a family history of arterial hypertension, and a control group of 15 subjects (mean age 23.9 ± standard deviation 2.5 years) without a family history of arterial hypertension. The subjects were included into the first group if at least one parent had been receiving treat- ment for arterial hypertension from the age of 55 or earlier. Both groups had the same number of subjects and did not differ in their body mass index (BMI) and physical activity levels. All the subjects had abstained from smoking and drinking alcohol, coffee and tea for at least eight hours prior to the mea- surements and none of them were suffering from an acute illness. None of the subjects were on any kind of medication. The study was approved by the Medical Ethics Com- mittee of the Republic of Slovenia. Each of the subjects was informed in detail on the examination and the potential risks invol- ved and signed a Statement of Informed and Voluntary Consent for Participation in the Study. Task Force Monitor Using an automated biomedical device Task Force Monitor (CNSystems Medizinte- chnik, Austria), which is discussed in more detail elsewhere,31 electrocardiograms, he- art rate (HR), continuous (beat-to-beat) SAP, DAP and mean arterial pressure, stroke volume, cardiac output and total peripheral resistance at rest were recorded. Individual R-R intervals were used for spectral analysis of the 5-minute recordings at rest. The Au- toregressive Transform method was emplo- yed. The results were expressed in Power Spectral Density, the squared amplitude calculated for each frequency. The area un- der the power spectrum curves of the high frequency band (HF 0.15–0.4 Hz) and the low frequency band (LF 0.04–0.15 Hz) was determined, the former being an indicator of parasympathetic nervous system activi- ty32-34 and the latter being particularly sen- sitive to cardiac sympathetic nerve activity. The coefficients LF/HF (sympathovagal ba- lance), LF/(LF + HF) (primary sympathetic modulation of the HR),35 and baroreflex sensitivity (BRS) during rest were calcula- ted. BRS was determined by the sequence method, based on the computer identifica- tion in the time domain of spontaneously occurring sequences of four or more con- secutive beats characterized by either a pro- gressive rise in SAP and lengthening in R-R interval or by a progressive decrease in SAP and shortening in R-R interval.36,37 390 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Laser Doppler flowmetry The cutaneus microcirculatory flow was measured on the volar surface of the fore- arm with the Laser Doppler (LD) method, which is discussed in more detail elsewhe- re.38 This method enables us to obtain se- mi-quantitative measurements of the cuta- neous microcirculatory flow. The method is based on the reflection of laser light from moving red blood cells in the blood vessels, leading to the Doppler effect: a shift in the wavelength of light. The final value of the flow is proportional to the number and ve- locity of the red blood cells and is expressed in arbitrary perfusion units (PU). In our stu- dy, LD flux was measured by means of Peri- flux P4001 Master/4002 Satellite LD moni- tor (Perimed, Sweden). LD probes (PF481) with a patch and a pad for the substance that was added by iontophoresis, were attached to the volar surface of the left forearm. Pla- cement of the LD probe on the left forearm between individual measurements varied. LD probe was attached to parts of the fore- arm without visible surface veins. The light with a wavelength of 780nm was used. The sampling rate was 500/sec. Analogue signals were converted to a digital form using an analog-to-digital converter and stored on a personal computer for further analysis. Iontophoresis Iontophoresis is a non-invasive method that enables the local introduction of char- ged molecules through the skin using a weak electrical current.38,39 Endothelium- -dependent vasodilation was assessed using acetylcholine (ACh), while endothelium- -independent vasodilation was achieved with the use of sodium nitroprusside (SNP). Both substances were introduced into the skin by iontophoresis. Following ACh and SNP iontophoresis, vasodilation typically occurs and the effect of these vasodilators lasts for several minutes. The effect can be monitored by measuring the LD flow.38 In our study, we used the Perimed’s PeriIont PF 382 (Perimed Sweden) device. A 1 % ACh so- lution in deionized water (Merck, Germany) and a 1 % SNP solution in deionized water (Merck, Germany) was applied. The ACh and SNP iontophoresis protocol as descri- bed by Morris and Shore was used.38 When introducing the positively charged ACh, the electrode used to deliver electrical current was an anode. ACh was introduced with a positive DC electric current of 0.1mA for 30s, repeated every 60s, at least 16 times, un- til a plateau was reached, when the flow was no longer increasing. The negatively charged SNP was introduced with a cathode. When introducing SNP, a negative DC current of 0.1mA for 30s was used. This was repeated every 120s, eight times.38 Protocol We performed a total of four measure- ments in each subject. The entire protocol was completed in approximately 2.5 hours. For the first measurement, we focused on the endothelium-dependent vasodilation by iontophoresis of ACh (150μl, 1 % soluti- on), and for the second measurement, the endothelium independent vasodilation by SNP (150μl, 1 % solution) was examined. The subject then ingested a solution of 0.9 g ar- ginine hydrochloride dissolved in 200mL of water. This was followed by a 30-minute bre- ak, during which the level of the C-reactive protein (CRP) in each subject was measured by taking a drop of blood from the tip of the finger , in order to exclude infection. It was hypothesized that L-arginine had been alre- ady absorbed from the gastrointestinal tract 30 minutes after ingestion. The third measu- rement was taken to determine the effect of L-arginine on the endothelium-dependent vasodilation and the fourth to determine the effect of L-arginine on the endothelium-in- dependent vasodilation. Data evaluation and statistical analysis The digital signals of the LD flow were analyzed via the computer package ‘LDDA acquisition system’ (Nevrokard Kiauta Slo- venia). The LD flow at rest was expressed as the average value of the measurements during a 5-minute recording. The LD flow values during iontophoresis were expres- sed as a percentage of the basal flow for each subject. The LD flow responses to the Zdrav Vestn | The effect of L-arginine on microvascular reactivity in normotensive subjects 391 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Figure 1: A–Heart rate, B–cardiac output, C–stroke volume and D–total peripheral resistance–before and after the administration of L-arginine in subjects without a family history of hypertension and those with a family history of hypertension. (Data are given as mean values ± SE, *statistically significant difference before and after ingestion of L-arginine at p < 0.05). provocation tests described were evaluated with an analysis of the variance for repeated measurements (RM-ANOVA). The values obtained through the measurements taken with the Task Force Monitor were compared between the two groups with a t-test. In each group, the values obtained before and after the administration of L-arginine, were com- pared with a paired t-test. All the results are given as mean values and standard errors of means (± SE). The criterion of significance was p < 0.05. Results Before ingestion of L-arginine, there were no statistically significant differences between the two groups in the mean values of HR, SAP, DAP and mean arterial pressu- re, stroke volume, cardiac output, total pe- ripheral resistance and LD flow. We noticed that the SAP measured on the upper arm of individuals with a family history of hyper- tension were slightly, but not significantly, higher than in control individuals. All su- bjects had a level of CRP below 8 mg/L. By measurement of CRP major acute inflam- matory processes were excluded. Overall cardiovascular response to L-arginine ingestion We noticed a statistically significant dec- rease in HR and cardiac output following the administration of L-arginine in healthy su- bjects without a predisposition as well as in normotensive subjects with a family histo- ry of hypertension (paired t-test, p < 0.05), as shown in Figures 1A and B. Besides, in normotensive subjects with a family histo- ry of hypertension we noticed a statistically significant decrease in stroke volume (pai- red t-test, p < 0.05) and increase in total pe- ripheral resistance (paired t-test, p < 0.05), as shown in Figures 1C and D. There were no statistically significant differences in SAP, DAP and mean arterial pressure following the administration of L- -arginine either in individuals with a family history of hypertension or in the group of 392 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Figure 2: Endothelium- dependent vasodilation in the skin microvasculature in normotensive subjects without a family history of hypertension, before and after the ingestion of L-arginine. (Data are given as mean values ± SE.) subjects without a family history of hyper- tension. There were also no significant dif- ferences between both groups of subjects following the administration of L-arginine in the LD flow values at rest and in the ratio between sympathetic and parasympathetic tonic activity as determined by HR variabi- lity analysis. The differences in the LF (re- presenting mainly sympathetic activity) and HF (representing parasympathetic activity) part of the spectrum of HR variability and their ratio before and after administration of L-arginine were not statistically significant between the two groups. There were also no statistically significant differences in BRS. Microvascular response to ACh iontophoresis ACh iontophoresis was used to assess the endothelium-dependent vasodilation of the skin microvasculature via endotheli- al synthesis of the vasodilator NO. In nor- motensive subjects without a family history of hypertension, there was no statistically significant difference in skin LD flow after ingestion of L-arginine (Figure 2), while the- re was a statistically significant increase in the LD flow in normotensive subjects with a family history of hypertension (Figure 3) (paired t-test, p < 0.05). Microvascular response to SNP iontophoresis The iontophoresis of SNP, which releases NO, was used to assess the endothelium-in- dependent vasodilation of the skin micro- vasculature. There were no significant diffe- rences between the two groups in the skin microvasculature LD flow before and after the ingestion of L-arginine. Discussion Systemic effect of L-arginine In both groups of subjects, there were no changes in the SAP, DAP and mean arterial pressure after ingestion of L-arginine. Both groups also showed a statistically significant decrease in HR and cardiac output. In ad- dition, a statistically significant decrease in stroke volume and increase in total periphe- ral resistance was observed in normotensive subjects with a family history of hyperten- sion. The most likely explanation is that L- -arginine slightly dilated arterioles and so reduced venous return. This was followed by the fall of HR and cardiac output. Dec- reased cardiac output resulted in decreased mean arterial pressure, which was compen- sated by arteriolar vasoconstriction via ba- roreflex, except in areas where the need for blood flow was high. The overall result was redistribution of blood, unloading of the he- art and a small increase in total peripheral resistance. L-arginine was proven to be an effective antihypertensive agent by a number of stu- dies on animal models,18-20 but its effects on the arterial pressure in humans varied. Present study showed no change in arteri- al pressure both in healthy normotensive subjects and those with a family history of hypertension, after the administration of L-arginine. Similar results were obtained by Lerman et al.21, Chin-Dusting et al.22, Adams et al.23, while other researchers have found that ingestion24 or intravenous infusi- on of different concentrations of L-arginine reduced arterial pressure in healthy normo- tensive subjects25-27 as well as in hypertensi- ve subjects.27 The difference in the obtained results may be explained by different me- Zdrav Vestn | The effect of L-arginine on microvascular reactivity in normotensive subjects 393 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE Figure 3: Endothelium- dependent vasodilation in the skin microvasculature in normotensive subjects with a family history of hypertension before and after the administration of L-arginine. (Data are given as mean values ± SE, *statistically significant difference before and after ingestion of L-arginine at p < 0.05). thods of application and/or different doses used. No change in arterial pressure in respon- se to ingestion of L-arginine in the present study is in agreement with unchanged BRS, sympathetic and parasympathetic activity. One of the basic characteristics of the de- veloped hypertension is the increased sym- pathetic compared to the parasympathetic system activity.40 This was also proven in patients with borderline hypertension and some normotensive subjects with a family history of hypertension.41 Our results of spectral analysis of HR variability in subjec- ts with a family history of hypertension su- ggest there is no increase in the ratio betwe- en sympathetic and parasympathetic tonic activity on the SA node. It is still not entirely clear whether the reduction in BRS is one of the pathogenetic mechanisms in the de- velopment of primary arterial hypertension or the reduction in BRS is a consequence of high arterial pressure. Most researchers lean toward the latter hypothesis,42 which is in agreement with the findings of our study. The effect of L-arginine on the vasodilator capacity of microcirculation In subjects with a family history of hyper- tension, the ingestion of L-arginine resulted in a statistically significant improvement in the endothelium-dependent vasodilation and an increased cutaneous microvascular LD flow, which was not observed in subjec- ts without a family history of hypertension. The endothelium-independent vasodilation of skin microvasculature was comparable in both groups and did not change after the ingestion of L-arginine. Thus, we were able to show a specific effect of L-arginine on endothelium-dependent vasodilation at the level of microcirculation. King et al.43 and Gupta et al.44 tried to de- termine, whether inflammation of the vessel wall is already present in subjects in the pre- -hypertensive stage of arterial hypertension (defined as SAP between 120 and 139 mmHg and DAP between 80 and 89 mmHg)43 and in subjects with already developed hyper- tension.44 The high sensitivity CRP (Hs- -CRP) value in the serum which can detect very low CRP levels was used as an indicator of inflammation in the vessel wall. The re- sults showed significantly elevated Hs-CRP levels in both groups of subjects. In our stu- dy none of the subjects had CRP level higher than 8 mg/L., Unfortunately, our method for detection was not sensitive enough to detect CRP levels under 8 mg/L, therefore minimal inflammation cannot be excluded. NO deficiency may be due to an irregu- larities in the activity of the eNOS enzyme, a deficiency of eNOS cofactors, L-arginine deficiency or a reduced cellular uptake of L- -arginine, which is the sole substrate for NO synthesis, disruptions of the insulin signa- ling pathways (impaired insulin effect on the cellular uptake of L-arginine and on arterial pressure regulation), increased endogenous eNOS inhibitors (e.g. ADMA) or increased degradation of L-arginine with arginase and concurrent greater production of ROS, whi- ch occur abundantly in a dysfunctional en- dothelium.12 Panza et al.45 showed reduced endothe- lial NO synthesis in patients with essential hypertension, compared with a control gro- up of healthy normotensive subjects. Taddei et al.46 and McAllister et al.47 tried to answer the question whether endothelial dysfunc- tion due to the reduced availability of NO plays an important role in the evolution and progression of essential hypertension, or 394 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE whether it is merely the result of increased arterial pressure. They found that endotheli- al dysfunction is present in individuals with a family history of hypertension using intra- brachial infusion or ingestion of L-arginine and measuring forearm blood flow respon- se or flow-mediated dilation of brachial ar- tery, which is consistent with the results of our study. The results of these studies might indicate that the endothelial dysfunction is not merely a result of high arterial pressure, but a possible cause for the development of essential hypertension.46,47 L-arginine as a dietary supplement inc- reases the levels of plasma L-arginine,12 im- proves insulin resistance, 12,48 inhibits the activity of the renin-angiotensin system49 and reduces oxidative stress.44.46 It was fo- und that L-arginine is essential for vasodila- tion supplied via NO,12,46,50-52 which is also in line with our findings. The effects of L-ar- ginine as mentioned above may result in a lower arterial pressure and reduced compli- cations associated with hypertension, which justifies the use of L-arginine as a therapeu- tic agent for the treatment of arterial hyper- tension.12 Finding of the present study that L-arginine improves endothelium-depen- dent vasodilation in subjects with a family history of hypertension argues in favour of the fact that L-arginine may prevent onset of hypertension. Additional prospective studies are required to determine the long- -term effects of L-arginine on the endothe- lial function and its use for clinical purpo- ses in normotensive subjects with a family history of hypertension and in hypertensive patients. Conclusions Our results indicate that the ingestion of L-arginine increases the endothelium-de- pendent vasodilation of the microvascula- ture in the group of healthy normotensive subjects with a family history of hyperten- sion. This justifies the use of L-arginine as a potential therapeutic agent for preventing or at least delaying the onset and treatment of arterial hypertension. The ingestion of L-ar- ginine in low doses facilitates easy and accu- rate dosing, which is accessible to everyone. References 1. Strain WD, Adingupu DD, Shore AC. Microcircu- lation on a large scale: Techniques, tactics and re- levance of studying the microcirculation in larger population samples. Microcirculation 2012; 19(1): 37–46. 2. Scherbakov N, Sandek A, Martens-Lobenhoffer J, Kung T, Turhan G, Liman T et al. Endothelial Dysfunction of the Peripheral Vascular Bed in the Acute Phase after Ischemic Stroke. Cerebrovasc Dis 2011; 33(1): 37–46. 3. Pries AR, Kuebler WM. Normal endothelium. Handb Exp Pharmacol 2006; (176 Pt 1): 1–40. 4. Lenasi H. Vpliv kalcijevega antagonista amlodipi- na na aktivnost sintaze dušikovega oksida v endo- teliju arterij prašiča [doktorsko delo]. Ljubljana: Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani; 2003.) 5. Lenasi H. Endotelijski hiperpolarizirajoči dejav- nik in mikrocirkulacija kože. Med Razgl 2008; 47: 13–29. 6. Cockcroft JR. Exploring vascular benefits of en- dothelium-derived nitric oxide. Am J Hypertens 2005; 18 (12 Pt 2): 177S–83S. 7. Marlatt KL, McCue MC, Kelly AS, Metzig AM, Steinberger J, Dengel DR. Endothelium-indepen- dent dilation in children and adolescents. Clin Physiol Funct Imaging. 2011 Sep ; 31(5): 390–3. 8. El Assar M, Angulo J, Vallejo S, Peiró C, Sánchez- -Ferrer CF, Rodríguez-Mañas L. Mechanisms In- volved in the Aging-Induced Vascular Dysfuncti- on. Front Physiol 2012; 3: 132. 9. Cohuet G, Struijker-Boudier H. Mechanisms of target organ damage caused by hypertension: the- rapeutic potential. Pharmacol Therap 2006; 111: 81–98. 10. Michell DL, Andrews KL, Chin-Dusting JP. En- dothelial dysfunction in hypertension: the role of arginase. Front Biosci (Schol Ed) 2011; 3: 946–60. 11. Jin RC, Loscalzo J. Vascular Nitric Oxide: For- mation and Function. J Blood Med 2010; 2010(1): 147–62. 12. Vasdev S, Gill V. The antihypertensive effect of ar- ginine. Int J Angiol 2008; Spring; 17(1): 7–22. 13. Satriano J. Arginine pathways and the inflamma- tory response: interregulation of nitric oxide and polyamines: review article. Amino Acids 2004; 26(4): 321–9. 14. Morris SM Jr. Recent advances in arginine me- tabolism: roles and regulation of arginases. Br J Pharmacol 2009; 157(6): 922–30. 15. Li JJ, Fang CH, Hui RT. Is hypertension an in- flammatory disease? Med Hypotheses 2005; 64(2): 236–40. 16. Durante W, Johnson FK, Johnson RA. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34(9): 906–11. 17. Cooke JP. ADMA: its role in vascular disease. Vasc Med 2005; 10: S11–17. Zdrav Vestn | The effect of L-arginine on microvascular reactivity in normotensive subjects 395 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE 18. Cylwik D, Mogielnicki A, Buczko W. L-arginine and cardiovascular system. Pharmacol Rep 2005; 57(1): 14–22. 19. Alexander BT, Llinas MT, Kruckeberg WC, Gran- ger JP. L-arginine attenuates hypertension in pre- gnant rats with reduced uterine perfusion pressu- re. Hypertension 2004; 43, 832–6. 20. Gouvea SA, Moyses MR, Bissoli NS, Pires JG, Cabral AM, Abreu GR. Oral administration of L- -arginine decreases blood pressure and increases renal excretion of sodium and water in renovascu- lar hypertensive rats. Braz J Med Biol Res 2003; 36, 943–949. 21. Lerman A, Burnett JC, Higano ST, McKinley LJ, Holmes DR. Long-term L-arginine supplementa- tion improves small-vessel coronary endothelial function in humans. Circulation 1998; 97, 2123–8. 22. Chin-Dusting JP, Alexander CT, Arnold PJ, Hod- gson WC, Lus AS, Jennings GLR. Effects of in vivo and in vitro L-arginine supplementation on healthy human vessels. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28, 158–66. 23. Adams MR, Forsyth CJ, Jessup W, Robinson J, Celermajer DS. Oral L-arginine inhibits platelet aggregation but does not enhance endothelium- -dependent dilation in healthy young men. J Am Coll Cardiol 1995; 26, 1054–61. 24. Siani A, Pagano E, Iacoviello L, Scopacasa F, Stra- zullo P. Blood preassure and metabolic changes during dietary L-arginine supplementation in hu- mans. Am J Hypertens 2000; 13, 547–51. 25. Bode-Böger SM, Böger RH, Creutzig A, Tsikas D, Gutzki FM, Alexander K et al. L-arginine infusion decreases peripheral arterial resistance and inhi- bits platelet aggregation in healthy subjects. Clin Sci 1994; 87, 303–10. 26. Marietta M, Facchinetti F, Neri I, Piccinini F, Volpe A, Torelli G. L-arginine infusion decreases platelet aggregation through an intraplatelet nitric oxide release. Thromb Res 1997; 88, 229–35. 27. Giugliano D, Marfella R, Verrazzo G, Acampora R, Nappo F, Ziccardi P et al. L-arginine for testing endothelium-dependent vascular functions in he- alth and disease. Am J Physiol 1997; 273, E606–12. 28. Rizzoni D, Agabiti-Rosei E. Structural abnormali- ties of small resistance arteries in essential hyper- tension. Intern Emerg Med. 2012; 7, 205–12. 29. Cankar K, Finderle Z, Strucl M. Gender differen- ces in cutaneous laser doppler flow response to local direct and contralateral cooling. J Vasc Res 2000; 37(3): 183–8. 30. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Versari D, Salvetti A. Endothelium, aging, and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2006; 8(1): 84–9. 31. Parati G, Ongaro G, Bilo G, et al. Non-invasive beat-to-beat blood pressure monitoring : new de- velopments. Blood Press Monit. 2003; 8 (1): 31–6). 32. Omboni S, Parati G, Di Rienzo M, Wieling W, Mancia G. Blood pressure and heart rate variabi- lity in autonomic disorders: a critical review. Clin Auton Res 1996; 6: 171–182 33. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, Shannon DC, Berger AC, Cohen RJ. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat- -to-beat cardiovascular control. Science 1981; 213: 220–222 34. Malik M. Heart rate variability: Standards of mea- surements, physiological interpretation, and clini- cal use. Circulation 1996; 93: 1043–1065. 35. Stein PK, Kleiger RE. Insights from the study of heart rate variability. Annu Rev Med 1999; 50: 249–261. 36. Di Rienzo M, Bertinieri G, Mancia G, Pedotti A. A new method for evaluating the baroreflex role by a joint pattern analysis of pulse interval and systolic blood pressure series. Med Biol Eng Comput 1985. 23: 313–314. 37. Parati G, Di Rienzo M, Mancia G. How to measu- re baroreflex sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life. J Hypertens 2000; 18: 7–19. 38. Morris SJ, Shore AC. Skin Blood Flow Responses to the Iontophoresis of Acetylcholine and Sodium Nitroprusside in Man: Possible Mechanisms. J Physiol 1996; 496 (Pt 2): 531–42. 39. Nilsson GE. Perimeds LDV Flowmeter. In: She- perd AP, Oberg PA, Eds. Laser-Doppler Blood Flowmetry. Boston:Kluwer Academic Publishers; 1990. P. 57–72. 40. Maver J. Vpliv centralnih in lokalnih dejavnikov na odzivnost drobnega žilja kože pri normotoni- kih, družinsko obremenjenih s hipertenzijo [dok- torsko delo]. Ljubljana: Medicinska fakulteta Uni- verze v Ljubljani; 2001. 41. Muralikrishnan K, Balasubramanian K, Rao BV. Heart rate variability in normotensive subjec- ts with family history of hypertension. Indian J Physiol Pharmacol 2011; 55(3): 253–61. 42. Maver J. Občutljivost arterijskega baroreceptor- skega refleksa pri fizioloških stanjih in srčno-žil- nih boleznih. Zdrav vestn 2005; 74: 33–8. 43. King DE, Egan BM, Mainous AG 3rd, Geesey ME. Elevation of C-reactive protein in people with prehypertension. J Clin Hypertens 2004; 6 (10): 562–8. 44. Gupta V, Sachdeva S, Khan AS, Haque SF. En- dothelial dysfunction and inflammation in diffe- rent stages of essential hypertension. Saudi J Ki- dney Dis Transpl. 2011; 22(1): 97–103. 45. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Ab- normal endotheliumdependent vascular relaxati- on in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990; 323: 22–7. 46. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Defective L-arginine–nitric oxide path- way in offspring of essential hypertensive patients. Circulation 1996; 94: 1298–303. 47. McAllister AS, Atkinson AB, Johnston GD. Basal nitric oxide production is impaired in offspring of patients with essential hypertension. Clin Sci 1999; 97: 141–7. 48. Wascher TC, Graier WF, Dittrich P, Hussain MA, Bahadori B, Wallner S et al. Effects of low-dose L-arginine on insulin-mediated vasodilatation and insulin sensitivity. Eur J Clin Invest 1997; 27: 690–5. 49. Higashi Y, Oshima T, Ono N, Hiraga H, Yoshimu- ra M, Watanabe M et al. Intravenous administra- tion of L-arginine inhibits angiotensin-converting enzyme in humans. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2198–202. 50. Schlaich MP, Parnell MM, Ahlers BA, Finch S, Marshall T, Zhang WZ et al. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensi- 396 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 IZVIRnI ČLAnEk/ORIGInAL ARTICLE ve and genetically predisposed normotensive su- bjects. Circulation 2004; 110(24): 3680–6. 51. Lekakis JP, Papathanassiou S, Papamichael M, Zakopoulos N, Kotsis V, Dagre AG. Oral l-argi- nine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. International Jour- nal of Cardiology, Volume 86, Issues 2–3. 2002; p.317–323. 52. Perticone F, Sciacqua A, Maio R, Perticone M, Maas R, Boger RH et al. Asymmetric dimethylar- ginine, L-arginine, and endothelial dysfunction in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 518–23. Zdrav Vestn | Vpliv delovnega mesta na reprodukcijo 397 1 Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2 Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, 1000 Ljubljana, Slovenija 3 ZVD Zavod za varstvo pri delu, Chengdujska cesta 25, 1260 Ljubljana-Polje, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: Vid Janša, e: vid.jansa@gmail.com Ključne besede: plodnost; potek nosečnosti; fizikalni dejavniki; kemični dejavniki; biološki dejavniki; psihosocialni stres; zakonodaja Key words: fertility; course of pregnancy; physical agents; chemical agents; biological agents; psychosocial stress; legislation PREGLEDNI ČLANEK/REVIEW Vpliv delovnega mesta na reprodukcijo Impact of working place on reproduction Vid Janša,1 neva Metelko Janša,1 Helena Ban Frangež,2 Marjan Bilban3 Izvleček Ženske v rodni dobi in nosečnice so posebej ogrožena skupina ljudi, ki ji je potrebno posvetiti posebno pozornost pri zagotavljanju varnosti in zdravja pri delu. Delovno okolje lahko vpliva na plodnost, zanositev, potek nosečnosti in porod. Poznane so določene obremenitve in škodljivosti v povezavi z delovnim mestom, ki ogrožajo nosečnico in plod, hkrati pa je na voljo vedno več podatkov o vplivu določenih dejavnikov na plodnost. Nekateri fizikalni dejavniki, kemični in biološki dejavniki na delovnem mestu doka- zano vplivajo na zdravje nosečnic, vedno bolj pa raziskujejo tudi škodljive vplive psihosocialne- ga stresa. Abstract Women of childbearing potential and pregnant women are particularly vulnerable and deserve special attention in terms of occupational safety. Work environment can affect fertility, pregnancy and birth. Today we know many different harm- ful factors that can adversely affect a mother-to- be and her unborn child, and the data on the im- pact of certain factors on fertility is increasing. There is evidence that certain physical, chemical and biological factors are harmful for reproduc- tive health. Today many researchers focus their work on the adverse effects of psychosocial stress. Uvod Vsak je izpostavljen določenim okolj- skim tveganjem, nekatere skupine ljudi pa so zaradi bioloških lastnosti ali delovnega okolja še posebej ogrožene. Ena takih sku- pin so nosečnice in ženske, ki načrtujejo družino. Nosečnost je fiziološki proces, ki je normalen del življenja in zato večino žen- sk med nosečnostjo dela. V Veliki Britani- ji na primer med nosečnostjo dela več kot polovica žensk.1,2 Ženske predstavljajo kar 45 % vseh zaposlenih, od tega jih je 77 % v rodnem obdobju (18‒49 let).3,4 Reprodukcija je splošni pojem, ki obsega vse vidike prokreacije– fertilnost, zanositev, nosečnost in porod.5 Na vsakega od naštetih vidikov lahko močno vpliva tudi delovno okolje. V nosečnosti je fiziologija spreme- njena in že samo to lahko poveča določena tveganja, hkrati pa velja pravilo, da čemur je izpostavljena nosečnica, temu je izposta- vljen tudi plod.6 Noseča delavka je v Repu- bliki Sloveniji zaradi obremenitev in ško- dljivosti v povezavi z delovnim mestom , ki ogrožajo njo in plod, z zakonom zaščitena. 398 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2014; 83: 397–405 Prispelo: 15. apr. 2013, Sprejeto: 9. dec. 2013 Ocenjujejo, da ima globalno okoli 72,4 milijona parov težave s plodnostjo.7 V Evro- pi naj bi bilo neplodnih okoli 15 % parov.8 15‒20 % dokazanih nosečnosti se konča s spontanim splavom in okoli 7 % otrok se rodi prezgodaj.9 V Sloveniji se je v obdo- bju od 2004 do 2008 prezgodaj rodilo 5,7 % enojčkov, mrtvorojenih je bilo 5,2 na 1000 rojstev.10 Dokazano je, da zdravje v času ra- zvoja ploda v maternici vpliva na zdravje v odrasli dobi (predvsem so povezave s kro- ničnimi boleznimi).11 Nizka porodna teža poveča tveganje za koronarno srčno bolezen, miokardni infarkt, hipertenzijo, sladkorna bolezen tipa II, obstruktivno pljučno bole- zen ter nevrološke in kognitivne primanj- kljaje v odraslem obdobju.12,13 Te podatke navajam, da bi poudaril pomembnost težav v reprodukciji – ne le v emocionalnem smi- slu posameznika oziroma para, pač pa tudi v smislu medicinskega, javnozdravstvenega in ekonomskega problema. Kako velik delež reproduktivnih težav je povezan z delovnim okoljem, še ni znano, vendar obstajajo doka- zi, da določene izpostavljenosti v delovnem okolju pomembno vplivajo na reprodukcijo. Ena od rešitev za lažje ter uspešnejše obvla- dovanje teh problemov je učinkovit sistem varovanja zdravja ogroženih skupin (žensk v rodnem obdobju in njihovih partnerjev ter nosečnic) pri delu. Zgodovinsko pomeben za raziskave vpli- va snovi na plod je Conterganski škandal – ugotovitev, da uporaba talidomida (pod za- ščitnim imenom Contergan), kot pomoč pri jutranji slabosti pri nosečnicah, povzroča malformacijo udov ploda. Zgodnje raziska- ve so bile usmerjene predvsem v ugotavljan- je vplivov na razvoj zarodka, šele kasneje so se raziskovalci začeli ukvarjati z vplivom na hormonalno funkcijo in zato na vse vidike reprodukcijskega zdravja – vpliv na men- struacijski cikel, ovulacijo in plodnost.14 V zadnjem času se vedno bolj zavedamo, da določena tveganja vplivajo na celotno re- produktivno zdravje obeh spolov. Prav tako že vemo, da na reproduktivno zdravje ne vplivajo le kemične snovi, ampak tudi druge obremenitve in škodljivosti. McDonald15-19 je v svojih raziskavah odkril povezavo med določenimi poklici in povečanim tveganjem za zaplete med noseč- nostjo. Povečano tveganje za smrt ploda je odkril pri zdravstvenih delavkah, natakari- cah in delavkah v proizvodnji. Pozni spon- tani splavi so bili pogosti pri radioloških tehnikih in medicinskih sestrah, zaposlenih v operacijskih dvoranah, ter pri ženskah, za- poslenih v hortikulturi in agrokulturi. 1 Dejavniki tveganja za reprodukcijo na delovnem mestu 1.1 Fizikalni dejavniki na delovnem mestu 1 1 1 Radioaktivno sevanje in neionizirajoče sevanje Izpostavljenost ionizirajočemu sevanju je znan dejavnik tveganja za kongenitalne razvojne napake in smrt ploda, verjetnost in vrsto učinka pa določa doza, čas izposta- vljenosti in razvojna stopnja ploda. Pripo- roča se, da se ženska izogne kakršnemu koli ionizirajočemu sevanju v času, ko načrtuje nosečnost ali je noseča.14,21 Evropska unija od leta 2000 predpisuje, da nosečnica ne sme biti izpostavljena dozi, večji od 1 mSv, v času celotne gestacije.22 Obstajajo dokazi, da reproduktivno zdravje žensk, zaposlenih v zdravstvu, kjer so lahko v stiku z ionizira- jočim sevanjem, ni ogroženo, če upoštevajo varnostna priporočila.23 Zaradi masovne izpostavljenosti popula- cije se vse bolj raziskuje tudi vpliv neionizira- jočega sevanja, še posebej elektromagnetne- ga polja, na zdravje ljudi. Elektromagnetno polje je v zadnjih dveh desetletjih postalo stalnica našega okolja, tako domačega kot tudi delovnega. Raziskav s to tematiko je ve- liko, večinoma pa imajo močne metodolo- ške omejitve.14 Li in sodelavci so opazovali izpostavljenost nosečnic na njihov običajen dan.24 Ugotovili so, da se tveganje za spon- tani splav poveča pri nosečnicah z izposta- vljenostjo 16 mG in več, še posebej v prvih 9 tednih nosečnosti. Zdravstveni delavci so, glede na izpostavljenost neionizirajočemu sevanju (MRI, UZ, mikrovalovi, ostale na- prave), posebna skupina. Tovrstna sevanja hipotetično lahko povzročijo hipertermi- jo in zato embriopatije. Ugotovljeno pa je bilo, da ženske, ki se poklicno ukvarjajo z Zdrav Vestn | Vpliv delovnega mesta na reprodukcijo 399 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW magnetnoresonančno slikovno diagnosti- ko, nimajo povečane verjetnosti za težave z zanositvijo, tveganje za spontani splav pa je minimalno povečano.25 Opravljene so bile tudi raziskave vpliva računalniških zaslonov na reprodukcijo. Sodobni zasloni povzroča- jo izpostavljenost nizkofrekvenčnemu ele- ktromagnetnemu polju, kar naj ne bi pov- zročalo segrevanja telesa in ploda. Iskali so povezavo z nizko porodno težo, nedonoše- nostjo in perinatalno umrljivostjo, a nobena od študij ni pokazala pomembnih povezav. Ugotovljeno je bilo zmerno povišanje tvega- nja za spontani splav (20‒30 %), pri čemer pa raziskava ne more izključiti ostalih vplivov (ergonomski dejavniki, stres, delovni čas).26 1 1 2 Hrup Hrup povzroča stres in vpliva na endo- krini sistem, preko tega pa lahko vpliva na prekrvitev posteljice. Vse to lahko pripelje do težav v nosečnosti, pri porodu in lahko vpli- va na zdravje novorojenčka.27 Odkrite so bile povezave med visoko ravnijo hrupa in spon- tanimi splavi, nizko porodno težo, prezgo- dnjim porodom in zastojem v rasti ploda.28,29 1 1 3 Telesni napor Izraza telesni napor in težko fizično delo za nosečnice nista natančno definirana, ven- dar naj srčni utrip ob naporu ne bi prese- gal ciljnega srčnega utripa glede na starost nosečnice (pri 20-letnici naj ne bi presega 155 utripov/minuto, pri 40-letnici naj ne bi presegal 140 utripov/minuto), hkrati pa ob takem naporu nosečnica ne sme občutiti neprijetnih in za napor nenavadnih simp- tomov (slabost, vrtoglavica itd.).4 Telesni napor in pokončna drža nosečnice lah- ko pomenita zmanjšan krvni tlak in s tem zmanjšan pretok krvi skozi posteljico, kar lahko vodi v zastoj rasti ali smrt ploda.30-32 Telesno delo poveča energetske potrebe no- sečnice, kar gre lahko na račun energetskih rezerv nosečnice, namenjenih plodu, kar vodi v nutricionalni deficit.32-34 Opisan je mehanizem vpliva napora na spontani splav preko zvišanja abdominalnega tlaka, zvi- šanja temperature in nenadnega povišanja noradrenalina.35 Obstajajo dokazi, da fizični stres sproži kontrakcije maternice in prezgo- dnjo dilatacijo materničnega vratu.36 Težko fizično delo poveča tveganje za spontani splav, nizko porodno težo in prezgodnji po- rod.4,20,37 Težko delo je tudi v vzročni pove- zavi s preeklampsijo.4,38 Florack in sodelavci so dokazali, da težko fizično delo zmanjša plodnost.39 Za statistično pomembne rezul- tate mora napor presegati normalne fizio- loške adaptacijske zmožnosti v nosečnosti. Redna zmerna telesna dejavnost zdravih nosečnic pa nikakor ne pomeni povečanega tveganja za zaplete.40,41 Tudi dolgotrajna stoja (pokončni polo- žaj) bi bila lahko tveganje za zaplete v no- sečnosti. Dolgotrajna stoja povzroči zbiranje krvi v venah nog, zmanjšan povratek venske krvi v srce in zmanjšan izhodni volumen srca, kar povzroči padec arterijskega tlaka. Mehanizem je v nosečnosti še potenciran. To bi lahko pomenilo zmanjšan pretok krvi v maternici, posledično zastoj rasti ploda in povečano krčljivost maternice.41 Ni pa po- polnoma jasno, ali se to lahko zgodi ob stoji v kontekstu normalnih delovnih pogojev. Več kot šest ur stoje dnevno naj bi povečalo tveganje za spontani splav, več kot štiri ure stoje dnevno pa naj bi pomenilo tveganje za prezgodnji porod.4 Dvigovanje težkih bremen je statistično pomembno povezano s spontanimi spla- vi.4,42 Točne definicije težkega bremena za nosečnice ni, se pa za tipično vsakodnevno obremenitev, ki nosečnice ne ogroža, šteje 10–12 kg, saj je to obremenitev, s katero se nosečnica sooča tudi v domačem okolju.4 Predlagan mehanizem vpliva dvigovanja težkih bremen je bil, da povišan abdominal- ni tlak med dvigovanjem teže povzroči kon- trakcije maternice.34 Bonzini in sodelavci pa v svoji metaanalizi opozarjajo, da so posle- dice dvigovanja bremen preveč heterogene za postavljanje jasnih zaključkov.43 1.2 Kemični dejavniki na delovnem mestu Ženske pogosto delajo v poklicih, pri katerih so izpostavljene kemičnim snovem. Pogosto delajo v laboratorijih, čistilnicah, v tekstilni industriji, v tiskarnah, v frizerskih salonih, v proizvodnji itd. Izpostavljenost kemičnim snovem na delovnem mestu ima pomemben vpliv na reproduktivno funkci- jo, saj so koncentracije teh snovi na delov- 400 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW nem mestu po navadi višje, kot jim je izpo- stavljena ostala populacija. Izmed več kot 100.000 kemičnih snovi, ki se lahko pojavijo na delovnem mestu, so le za 4000 opravlje- ne raziskave za potencialno toksičnost za reprodukcijo, kar pomeni, da je pri oceni vpliva delovnega mesta na reprodukcijo še precej neznank.44 1 2 1 Kovine Svinec, živo srebro, nikelj, mangan so že leta poznani reproduktivni toksini. V zadnjih letih pa odkrivajo, da izpostavljenosti, ki so do sedaj veljale za varne, že predstavljajo po- večano tveganje za reproduktivne motnje. Ženske, izpostavljene kovinam, naj bi imele pogostejše spontane splave. To še posebej ve- lja za zaposlene v talilnicah bakra, za izposta- vljene svincu, niklju in živemu srebru.45 Pri zaposlenih v zobozdravstvu, ki pripravljajo amalgamske plombe (amalgam vsebuje živo srebro), so ugotovili pogostejše spontane splave in zmanjšano plodnost.46 Težke kovi- ne (svinec, živo srebro), preko delovanja na endokrini sistem, povzročajo menstruacijske motnje, težave z zanositvijo in napake ne- vralne cevi ter nizko porodno težo.47,48 1 2 2 Topila Statistično pomembno povečano tve- ganje za spontane splave je dokazano pri ženskah, izpostavljenih tetrakloroetilenu (kemične čistilnice), toluenu (tiskarstvo, če- vljarstvo) in alifatskim ogljikovodikom (in- dustrija).49 Sallmen in sodelavci so ugotovi- li, da je pri ženskah, izpostavljenih toluenu, alifatskim ogljikovodikom in še posebej tri- kloroetilenu in tetrakloroetilenu, plodnost zmanjšana.50 Pri izpostavljenih tem organ- skim topilom, v primerjavi z neizpostavlje- nimi, je verjetnost zanositve za polovico manjša.50 Delo v kemični čistilnici (izpo- stavljenost tetrakloroetilenu) je povezano z menstruacijskimi motnjami, neplodnostjo, pozno zanositvijo in spontanimi splavi.51 Izpostavljenost glikol etrom v industriji polprevodnikov je v povezavi s spontanimi splavi, vendar ni možno izključiti sočasnega vpliva drugih snovi.51 Chen in sodelavci so v raziskavi, ki je preučevala vpliv glikol etrov na reprodukcijo, odkrili povečano tveganje za spontane splave in neplodnost.52 Na žen- sko reproduktivno funkcijo negativno vpli- vajo tudi ogljikov disulfid (strukturni blok v organski kemiji in industriji), stiren (plasti- ka, stiropor) in 2-bromopropan.53 Ženske, zaposlene v laboratorijih, ki se ukvarjajo s tehnikami rekombinantne DNK, imajo za- radi uporabe različnih novih topil poveča- no tveganje za prezgodnji porod.54 To nam lahko da misliti, da nove tehnologije ne po- menijo manjše izpostavljenosti škodljivim kemičnim snovem, ampak prav nasprotno. 1 2 3 Plini Izpostavljenost anestetikom (dušikov oksid, ciklopropan, metoksifluran, halotan, eter) lahko pomeni tveganje za smrt zarod- ka in kongenitalne razvojne napake. Vendar sodobne raziskave, opravljene v razvitem svetu, kjer se opravljajo preventivne meritve, pogosto ne pokažejo povečanega tveganja.55 Shuhaiber s sodelavci prav tako ni ugotovil povečanega tveganja za kongenitalne mal- formacije pri veterinarkah, ki so bile izpo- stavljene anestetičnim plinom.56 Raziskava, opravljena na populaciji zo- bozdravstvenih asistentov, je pokazala pove- zavo med etilen oksidom (plin za sterilizi- ranje prostorov) in spontanim splavom ter prezgodnjim porodom.57 Hipotetično bi z negativnim izidom no- sečnosti lahko povezali tudi ogljikov mo- noksid (CO). CO se na fetalni hemoglobin veže z večjo afiniteto, zato bi pričakovali negativen vpliv na plod. Vendar je le ena raziskava povezala smrt ploda, funkcional- ne spremembe in anatomske malformacije z akutno izpostavljenostjo višjim koncentra- cijam CO.58 1 2 4 Druge kemikalije Dioxin, pesticidi in industrijski odpad- ki (poliklorinirani bifenili in ftalati) imajo estrogene in androgene lastnosti, zato se lahko vpletajo tudi v reproduktivno funk- cijo, še posebej raziskujejo učinke na repro- duktivno sposobnost moškega.59 Raziskave, opravljene na populaciji žen- sk, ki delajo v kmetijstvu in vrtnarstvu ter imajo stik s pesticidi, kažejo negativen vpliv na plodnost, povečano tveganje za spontane splave in nedonošenost.17 Mnogi pesticidi (karbamati, ditiokarbamati, kloroorganske spojine, organske fosforjeve spojine) imajo dokazano toksične lastnosti ter lastnosti t. i. Zdrav Vestn | Vpliv delovnega mesta na reprodukcijo 401 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW reproduktivnih motilcev. Mnoge pesticide povezujejo z zmanjšano moško plodnostjo.14 Posebej je potrebno omeniti delo s cito- statskimi zdravili (medicinske sestre med aplikacijo zdravila, farmacevtska proizvo- dnja). Novejše raziskave so vzbudile dvom v to, da je poklicna izpostavljenost citostati- kom povezana s tveganjem za neplodnost ali spontani splav.54 Seveda pa nezaščiteno delo s tovrstnimi zdravili predstavlja tveganje za pogostejše disrupcije DNA v krvnih celicah, zato za nosečnico nezaščiteno in nepravilno delo s citostatiki ni primerno. Po uvedbi omejitve kajenja v Sloveniji je za naš prostor sicer manj aktualna proble- matika izpostavljenosti cigaretnemu dimu v delovnem okolju (pasivno kajenje). Znani so številni negativni vplivi kajenja na zdravje, pa tudi na reproduktivno funkcijo žensk (in tudi moških). Nekatere raziskave so pokazale, da izpostavljenost tobačnemu dimu na delov- nem mestu (pasivno kajenje) ni v povezavi s trajanjem nosečnosti ali težo otroka.60 Verje- tno je vzrok v tem, da je izpostavljenost pod pragom za zaplete v nosečnosti ali pri plo- du. Vendar so v novejši raziskavi, opravljeni na populaciji belgijskih nosečnic, ugotovili pomemben upad tveganja za prezgodnji po- rod in spontani splav po sprejetju prepovedi kajenja na delovnem mestu in v javnih pro- storih.61 Podatki za aktivno kajenje bodočih mamic so seveda dobro poznani, vendar raz- pravljanje o tem ne sodi v okvire poklicne izpostavljenosti dejavnikom tveganja. 1.3 Biološki dejavniki Izpostavljenost nekaterim biološkim de- javnikom vpliva na zdravje matere in ploda. V razvitem svetu je najpogostejši infekcijski vzrok za malformacije ploda okužba noseč- nice s citomegalovirusom. V stik s citome- galovirusom prihajajo medicinske sestre in zaposlene v vrtcih.62 Nevarne so tudi okuž- be z drugimi virusi herpesa. Problematična je tudi okužba nosečnice s parvovirusom B19, kar lahko povzroči smrt ploda. Vendar je bilo ugotovljeno, da poklic ne predsta- vlja dejavnika tveganja za okužbo, večje pa je tveganje za okužbo pri ženskah, ki imajo doma otroke, mlajše od 18 let.63 Za nosečni- ce in plod so nevarne tudi okužbe z rdečka- mi, toxoplazmo gondii in drugimi. Biolo- škim dejavnikom so izpostavljeni predvsem tisti, ki delajo z otroki, saj otroci predstavlja- jo okužbam glavni rezervoar in vektor.62 1.4 Psihosocialni stres Stres vpliva na endokrini sistem orga- nizma. Različne raziskave so dokazale vpliv stresa na delovnem mestu na menstruacij- ske in ovulacijske vzorce, na plodnost, nekaj raziskav pa je stres na delovnem mestu pove- zalo tudi s preeklampsijo. Vendar je raziska- ve vpliva stresa na plodnost težko vrednotiti, saj je npr. negativni reprodukcijski dogodek stres že sam po sebi in je težko vrednotiti, kaj je vzrok in kaj posledica. Raziskava, ki je poskusila metodološko rešiti to omejitev in je bila zato zastavljena prospektivno, ni po- kazala manjše verjetnosti zanositve ali po- večanega tveganja za spontani splav.64 Kljub temu pa so dokazi, da stres na delovnem me- stu vpliva na trajanje menstruacijskega cikla in anovulacijske cikle.65 Zanimiva je razi- skava na populaciji mladih pravnic, v kateri je bilo pomembno več spontanih splavov, če so delale več ur dnevno (merilo za stres za ta poklic), preiskovanke same pa niso poroča- le o občutkih stresa.66 Pod vplivom stresa je zvišana raven kateholaminov, ki vplivajo na krvni tlak. Marcoux in sodelavci so potrdili hipotezo, da je izpostavljenost poklicnemu stresu povezana s pojavom preeklamsije, z manjšo statistično močjo je bil stres v pove- zavi tudi z eklampsijo.67 Ugotovljena je bila tudi povezava med poklicnim stresom s sla- bostjo in bruhanjem med nosečnostjo.68 V sklop psihosocialnih stresorjev lahko vključimo tudi delovni čas. Na reprodukcijo negativno vpliva nereden delovni čas, doka- zane so povezave z neplodnostjo in zmanj- šano plodnostjo in večjo verjetnostjo spon- tanih splavov.69,70 Delo v (nočnih) izmenah vpliva na hormonski sistem in preko tega tudi na reproduktivno funkcijo, najverjetne- je predvsem preko povišanja ravni estroge- nov zaradi supresije melatoninske produkci- je.70,71 Estrogenski dodatki med nosečnostjo pa znano povzročijo večje tveganje za spon- tani splav.71 V kontekstu psihosocialnega stresa na delovnem mestu je smiselno omeniti tudi 402 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW modele raziskovanja stresa. Eden najbolj poznanih je model zahtev – kontrole in pod- pore, ki ga je opredelil Karasek.72 Vendar je treba poudariti predvsem, da je reproduktiv- ni čas in še posebej obdobje nosečnosti tako izjemno, sicer fiziološko, stanje, da se zdi model za to obdobje nepopoln. Znan je tudi Siegristov model nagrade in vloženega dela, ki pa se za obdobje nosečnosti zdi še bolj kontroverzen, saj nagrada ne odtehta tvega- nje za zdravje bodoče mamice in otroka.73,74 2 Zakonodaja V Zakonu o delovnih razmerjih (Ur. l. RS 21/2013) so delavkam v času nosečnosti in doječim delavkam namenjeni členi od 182. do 189. člena. Vsebuje splošne določbe, dol- žnosti in pravice delodajalca in delavke. V kontekstu zgornje razprave je pomembnejši 184. člen, ki pravi, da v času nosečnosti in ves čas, ko doji otroka, delavka ne sme opra- vljati del, ki bi lahko ogrozila njeno zdrav- je ali zdravje otroka zaradi izpostavljenosti dejavnikom tveganja ali delovnim pogojem, ki se določijo z izvršilnim predpisom. Če opravlja delo, pri katerem je izpostavljena dejavnikom tveganja, postopkom in delov- nim razmeram, ki se podrobneje določijo z izvršilnim predpisom, mora delodajalec sprejeti ustrezne ukrepe z začasno prilagodi- tvijo delovnih razmer ali delovnega časa, če iz ocene tveganja izhaja nevarnost za njeno zdravje in zdravje ploda; če pa se z začasno prilagoditvijo delovnih razmer ali delovnega časa ni mogoče izogniti nevarnosti za zdrav- je delavke ali otroka, mora delodajalec zago- toviti opravljanje drugega ustreznega dela in plačo, kot če bi opravljala svoje delo. Če slednjega delodajalec ne zagotovi, ji mora v času, ko je dalavka iz tega razloga odsotna z dela, zagotoviti nadomestilo plače. Pomem- ben je tudi 185. člen, ki pravi, da v času no- sečnosti in še eno leto po porodu oziroma ves čas, ko doji otroka, delavka ne sme opra- vljati nadurnega dela ali dela ponoči, če iz ocene tveganja zaradi takega dela izhaja ne- varnost za njeno zdravje ali zdravje otroka. Ministrstvo za delo, družino in socialne za- deve je v soglasju z Ministrstvom za zdrav- je izdalo še Pravilnik o varovanju zdravja pri delu nosečih delavk, delavk, ki so pred kratkim rodile ter doječih delavk (Ur. l. RS 82/2003), ki natančno opredeljuje varovanje te skupine aktivnega prebivalstva. Za nosečo delavko se smatra vsaka noseča delavka, ki o svojem stanju z zdravniškim potrdilom ob- vesti delodajalca (nosečnost se šteje od časa seznanitve delodajalca do poroda), delavka, ki je pred kratkim rodila, ki je rodila pred manj kot 12 meseci in ki o svojem stanju z zdravniškim potrdilom obvesti delodajal- ca, in doječa delavka, ki o svojem stanju z zdravniškim potrdilom obvesti delodajalca. Delavka ima po pravilniku pravico do pla- čane odsotnosti z dela za čas tistih preven- tivnih pregledov v zvezi z nosečnostjo, poro- dom in dojenjem, ki jih ni mogoče opraviti zunaj rednega delovnega časa. Odločitev o tem, ali bo nosečnica deloda- jalca obvestila o svoji nosečnosti, je odvisna od nosečnice.75 Dejstvo pa je, da le obveščeni delodajalec lahko zaščiti nosečo delavko pred škodljivimi vplivi delovnega okolja. Zato se priporoča, da nosečnica delodajalca obvesti čim prej, saj je plod v zgodnjem obdobju no- sečnosti najbolj občutljiv za vplive okolja.75 Strah pred izgubo službe v takem primeru ne sme biti ovira, saj zakonodaja prepoveduje odpuščanje nosečih delavk. Če delodajalec ob predložitvi potrdila o nosečnosti ugotovi, da v oceni tveganja ni dejavnikov, ki bi škodljivo vplivali na nosečnico in plod, mora pripraviti in podpisati izjavo, v kateri bo to zapisano. Če pa na podlagi ocene tveganja ugotovi nevar- nosti, mora ukrepati takoj in nosečnico o tem obvestiti. Posebne ukrepe delodajalec izvede v sodelovanju s pooblaščenim zdravnikom, izvesti pa jih mora z dnem, ko ga delavka z zdravniškim spričevalom obvesti o nosečno- sti.75 Če ženska delodajalca o svoji nosečno- sti ne seznani z zdravniškim potrdilom, ta ni dolžan za njeno zdravje storiti ničesar druge- ga, kar velja za druge zaposlene. Odpravljane tveganj se izvaja v treh korakih: 1. korak je pri- lagoditev delovnih razmer in /ali urnika dela; če to ni uspešno sledi 2. korak – zagotovitev drugega usteznega dela/delovnega okolja; če tudi to ni mogoče sledi 3. korak – predlog, da ostane delavka doma.75 Pooblaščeni zdrav- nik z delodajalcem sodeluje pri opredelitvi tveganja in načinih zmanjšanja tveganja do najmanjše možne mere, pri opredelitvi ogro- ženih skupin, pri zagotavljanju informacij Zdrav Vestn | Vpliv delovnega mesta na reprodukcijo 403 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW in z izvajanjem individualnega spremljanja zdravja (preventivno svetovanje).75 Poobla- ščeni zdravnik lahko pokliče nosečo delavko na preventivno svetovanje, tako lahko ugota- vlja individualno obremenitev in sposobnost za delo ter pripravi individualni načrt dela in zaposlitve.75 Kljub vsem predpisom, ki poskušajo urejati področje reprodukcije in varnosti pri delu, pa se dogajajo še številne nepra- vilnosti. Slovenski specialisti medicine dela se srečujejo s primeri nepravilnih in celo nelegalnih ravnanj in ukrepov na delovnih mestih ‒ predzaposlitvene pogodbe v zvezi z načrtovanjem nosečnosti, diskriminacija pri zaposlovanju mladih žensk, premeščanje na čakanje po objavljeni nosečnosti, prekinitev delovnega razmerja po končanem porodni- škem dopustu in drugo.75 3 Zaključek Reproduktivno zdravje je pomembno za posameznika in družbo. Številnih reproduk- tivnih težav še ne znamo vzročno pojasniti, prav tako še ne moremo natančno definirati vloge dejavnikov tveganja v delovnem oko- lju. Ženske v rodnem obdobju ter nosečni- ce so bolj občutljiva skupina prebivalstva, hkrati pa so v aktivnem starostnem obdobju – večinoma so zaposlene. Področje vpliva delavnega okolja na re- produktivno zdravje žensk je sicer precej neraziskano, za večino snovi nimamo toč- nih podatkov o teratogenosti/mutagenosti. Raziskovanje je oteženo zaradi metodo- loških ovir. Ekspirementalne raziskave, ki imajo veliko moč pri testiranju hipotez, za- radi številnih vzrokov niso izvedljive, pred- vsem pa imajo etične omejitve. Poleg tega pri retrospektivnih raziskavah ne moremo natančno opredeliti vzročnosti, saj nega- tivna reproduktivna težava (spontani splav, neplodnost,...) že sama predstavlja tveganje za reproduktivno zdravje v prihodnosti. Prospektivno zastavljene raziskave pa imajo ponovno etične omejitve. Ženske/nosečni- ce, ki so izpostavljene dejavnikom tveganja na delovnem mestu, ne moremo spodbujati k izpostavljenosti, da bi potrdili hipotezo, pač pa jim je potrebno svetovati prekinitev izpostavljanja tveganju. Zakonodaja v Republiki Sloveniji precej natančno opredeljuje tveganja, ki jim no- sečnica pod nobenim pogojem ne sme biti izpostavljena. Opredeljuje tudi tveganja, ki jim ne sme biti izpostavljena, če iz ocene tveganja obstaja nevarnost za nosečnico ali plod. Zdi se, da tu ni dovolj dobro opredelje- no, pod kakšnimi pogoji se v oceni tveganja ugotovi, da nevarnost obstaja. Zakonodaja omenja tudi snovi, ki še niso razvrščene med snovi, škodljive za reprodukcijo, kar še do- datno zmanjšuje tveganje za nosečnice. Ni pa normativov za delo žensk (in moških), ki načrtujejo družino. Kljub temu lahko zaklju- čimo, da pri nas obstaja sorazmerno dobro opredeljena zakonska zaščita, ki se nanaša na delo in reproduktivno zdravje. Predvsem regulira delo v času nosečnosti, manj pa ščiti delavce, ki načrtujejo družino. Odprto osta- ja vprašanje, ali se pozitivno naravnana de- lovna zakonodaja pri nas upošteva. Iskanje povezav med tveganji na delovnem mestu in reproduktivne patologije lahko predstavlja velik izziv za specialiste medicine dela. Žen- ske v rodni dobi mnogokrat naletijo na ovire na delovnem mestu, ki so povezane s tvega- njem za reproduktivno zdravje. Dogajajo se ne le nepravilni, ampak tudi nelegalni ukre- pi in ravnanja na delovnem mestu, ki ogro- žajo načtrovanje družine in zdravje nosečni- ce in ploda. Prvi korak proti preprečevanju takšnih kršitev naj bo, da delavci, delodajalci in zdravniki poznajo dejavnike tveganja na delovnem mestu, zakonodajo, omejitve, pre- povedi in možnosti ukrepanja ter dosledno, ustrezno in celovito uporabljajo znanje in zakonodajo s področja problematike. Tako lahko zagotovijo, da se bo nosečnost zaklju- čila z najbolj želenim izidom – z zdravimi potomci in zdravo materjo. Literatura 1. Gross H, Patterson H. Pregnancy and working: a critical reading of advice and information on pre- gnancy and employment. Feminism Psychology 2001; 11: 511–25. 2. Palmer K T, Bonzini M, Bonde J P; Multidisci- plinary Guideline Development Group; Health and Work Development Unit,; Royal College of Physicians; Faculty of Occupational Medicine. 404 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW Pregnancy: occupational aspects of management: concise guidance. Clin Med 2013; 13: 75–9. 3. Mamelle N, Munoz F. Occupational working con- ditions and preterm birth: A reliable scoring sy- stem. Am J Epidemiol 1987; 126: 150–2. 4. McGill M. Work and Pensions Statistics 2004; 1–251. 5. Hage ML, Frazier LM. Normal reproductive and developmental biology. In:Frazier LM, Hage ML, eds. Reproductive Hazards of the Workplace. New York: John Wiley & Sons; 1998. p. 3–23. 6. Schull WJ. Chronic disease in the workplace and the environment. Reproductive problems: fertility, teratogenesis, and mutagenesis. Arch Environ He- alth 1984: 39: 207–12. 7. Boivin J, Bunting L, Collins JA, Nygren KG. In- ternational estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod 2007; 22: 1506–12. 8. Vlaisavljević V. Smeri razvoja reproduktivne me- dicine v Evropi. Zdrav Vestn 2009; 78 Suppl I: 11–6. 9. Infante-Rivard C, David M, Gauthier R, Rivard GE. Pregnancy loss and work schedule during pregnancy. Epidemiology 1993; 4: 73–5. 10. Albreht T, Turk E, Toth M, et al. Slovenia: health system review. Health Systems in Transition 2009; 11: 1–168. 11. Wadsworth M, Butterworth S. Early life. In: Marmot M, Wilkinson RG, eds. Social Determi- nants of Health. Oxford, Oxford University Press; 2006.p. 31–53. 12. Fall CHD. Developmental origins of cardiovascu- lar disease, Type 2 diabetes and obesity in humans. In: Wintour EM, Owens JA, eds. Early life origins of health and disease. New York: Landes Bioscien- ce, 2006.p. 8–23. 13. Victora CG, Adair L, FallC, eta al. Maternal and child undernutrition: consequences for adult he- alth and human capital. Lancet 2008; 371: 340–57. 14. Figa-Talamnca I. Occupational risk factors and reproductive health of women. Occup Med 2006; 56: 521–31. 15. McDonald AD. Work and pregnancy. Br J Ind Med 1988; 45: 577–80. 16. McDonald AD,Armstrong B, Cherry NM, et al. Spontaneous abortion and occupation. J Occup Med 1986; 28: 1232–8. 17. McDonald AD, McDonald JC, Armstrong B, et al. Occupation and pregnancy outcome. Br J Ind Med 1987; 44: 521–6. 18. McDonald AD, McDonald JC, Armstrong B, et al. Congenital defects and work in pregnancy. Br J Ind Med 1988; 45: 581–8. 19. McDonald AD. Fetal death and work in pregnan- cy. Br J Ind Med 1988; 45: 148–57. 20. McDonald AD, McDonald JC, Armstrong B, Cherry NM, Nolin AD, Rober D. Prematurity and work in pregnancy. Br J Ind Med 1988; 45: 56–62. 21. Buls N, Covens P, Nieboer K, Van Schuerbeek P, Devacht P, Eloot L, et al. Dealing with pregnancy in radiology: a thin line between science, social and regulatory aspects. JBR-BTR 2009; 92: 271–9. 22. Fattibene P, Mazzei F, Nuccetelli C, Risica S. Pre- natal exposure to ionizing radiation: sources, ef- fects and regulatory aspects. Acta Paediatr 1999; 88: 693–702. 23. Brent RL. Utilization of developmental basic sci- ence principles in the evaluation of reproductive risks from pre-and postconception environmental radiation exposures. Teratology 1999; 59: 182–204. 24. Li DK, Odoali R, Wi S et al. A population based prospective cohort study of parental exposure to magnetic fields during pregnancy and therisk of miscarriage. Epidemiology 2002; 13: 9–20. 25. Evans JA, Savits DA, Canal E, Gillen J. Infertility and pregnancy outcome among magnetic reso- nance imaging workers. J Occup Med 1993; 35: 1191–5. 26. Shaw GM. Adverse human reproductive outco- mes and electromagnetic field: a brief summar y of the epidemiologic literature. Bioelectromagnetics 2001; Suppl. 5: S5–S18. 27. Knipschild P, Meijer H, Salle H. Aircraft noise and birth weight. Int Arch Occup Environ Health 1981; 48: 131–6. 28. Nurminen T. Female noise exposure, shift work, and reproduction. J Occup Environ Med 1995; 37: 945–50. 29. Hartikainen AL, Sorri M, Anttonen H, Tuimala R,Laara E. Effects of occupational noise on the course and outcome of pregnancy. Scand J Work Environ Health 1994; 20: 444–50. 30. Chavkin W. Work and pregnancy. Review of the literature and policy discussion. Obstet Gynecol Surv1986; 41: 467–72. 31. Eskenazi B, Fenster L, Wight S, English P, Wind- ham GC, Swan SH. Physical exertion as a risk fac- tor for spontaneous abortion. Epidemiology 1994; 5: 6–13. 32. Lima M, Ismail S, Ashworth A, Morris SS. Influ- ence of heavy agricultural work during pregnancy on birthweight in northeast Brazil. Int J Epidemiol 1999; 28: 469–74. 33. Naeye RL, Peters EC. Working during pregnancy: effects on the fetus. Paediatrics 1982; 69: 724–7. 34. Ahlborg G, Bodin L, Hogstedt C. Heavy lifting du- ring pregnancy – a hazard to the fetus? A prospec- tive study. Int J Epidemiol 1990; 19: 90–7. 35. Hjollund NH, Jensen TK, Bonde JP, et al. Spon- taneous abortion and physical strain around im- plantation: a follow-up study of first-pregnancy planners. Epidemiology 2000; 11: 18–23. 36. Simpson JL. Are physical activity and employment related to preterm birth and low birth weight? Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1231–8. 37. Saurel-Cubizolles MJ, Kaminski M, Arkhipoff J et al. Pregnancy and its outcome among hospital personnel according to occupation and working conditions. J Epidemiol Community Health 1985; 39: 129–34. 38. Spinillo A, Capuzzo E, Colonna L, Piazzi G, Nico- la S, Baltaro F. The effect of work activity in pre- gnancy on the risk of severe preeclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1995; 35: 380–5. 39. Florack E, Zielhius GA, Rolland R. The influence of occupational physical activity on the menstru- al cycle and fecundability. Epidemiology 1994; 5: 14–8. 40. Hatch M, Levin B, Shu XO, Susser M. Maternal leisuretime exercise and timely delivery. Am J Pu- blic Health 1998; 88: 1528–33. Zdrav Vestn | Vpliv delovnega mesta na reprodukcijo 405 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW 41. Schuller AC, Tanaka T. Relationship between ma- ternal physical activities and preterm birth. Envi- ron Health Prev Med 2001; 6: 74–81. 42. Taskinen H, Kyyronen P, Hemminki K. Effects of ultrasound, short waves and physical exertion on pregnancy outcome in physiotherapists. J Epide- miol Community Health 1990; 44: 196–201. 43. Bonzini M, Coggon D, Palmer KT. Risk of pre- maturity, low birthweight and pre-eclampsia in relation to working hours and physical activities: a systematic review. Occup Environ Med 2007; 64: 228–43. 44. U.S. EPA. Endocrine disruptor screening and te- sting advisory committee (EDSTAC), Final Re- port, Washington, DC: U.S. Environmental Pro- tection Agency, 1998. Available online at http:// www.epa.gov/endo/pubs/edspoverview/finalrpt. htm (Accessed February 7, 2013). 45. Anttila A, Sallmen M. Effects of parental occupa- tional exposure to lead and other metals on spon- taneous abortion. J Occup Environ Med 1994; 8: 915–21. 46. Rowland AS, Baird DD, Weinberg CR, Shore DL, Shy CM, Wilcox AJ. The effects of occupational exposure to mercury vapour on the fertility of fe- male dental assistants. Occup Environ Med 1994; 51: 28–34. 47. Sallmen M, Antilla A, Lindbohm ML, Kyyronen P, Taskinen H, Hemminki K. Time to pregnancy among women occupationally exposed to lead. J Occup Environ Med 1995; 37: 931–4. 48. Irgens A, Kruger K, Scorve AH, Irgens LM. Re- productive outcome in offspring of parents occu- pationally exposed to lead in Norway. Am J Ind Med 1998; 34: 431–7. 49. Lindbohm ML. Effects of parental exposure to solvents on pregnancy outcome. J Occup Environ Med 1995; 37: 908–14. 50. Sallmen M, Lindbohm ML, Kyyronen EN et al. Reduced fertility in women exposed to organic solvents. Am J Ind Med 1995; 27: 699–713. 51. Figa -Talamanca I, Cini C, Traina ME, Petrelli G. Effects of glycol ethers on the reproductive health of occupationally exposed individuals: review of epidemiological evidence. J Clean Technol Envi- ron Toxicol Occup Med 1997; 6: 323–38. 52. Chen PC, Hsieh Gy, Wang JD, Cheng TJ. Prolon- ged time to pregnancy in female workers exposed to ethylene glycol ethers in semiconductor manu- factur ing. Epidemiology 2002; 13: 191–6 . 53. Takeuchi Y, Ichihara G, Kamijina M. A review of toxicity of 2-bromopropane: mainly on its repro- ductive toxicity. J Occup Health 1997; 39: 179–91. 54. Wennborg H, Bonde JP, Stenbeck M, Olsen J. Ad- verse reproductive outcomes among employees working in biochemical research laborator ies. Scand J Work Environ Health 2002; 28: 5–11. 55. Figa -Talamanca I. Reproductive problems among women healthcare workers: epidemiologic evi- dence and preventive strategies. Epidemiol Rev 2000; 22: 249–59. 56. Shuhaiber S, Einarson A, Radde IC, Sarkar M, Ko- ren G. A prospective-controlled study of pregnant veterinary staff exposed to inhaled anesthetics and x-rays. Int J Occup Med Environ Health 2002; 15: 363–73. 57. Rowland AS, Baird DD, Shore DL, Darden B, Wilcox AJ. Ethylene oxide may increase the risk of spontaneous abortion preterm birth, and post- term birth. Epidemiology 1996; 7: 363–8. 58. NormanCA, HaltonDM.Is carbonmonoxide a workplace teratogen? A review and evaluation of the literature. Ann Occup Hyg 1990; 34: 335–47. 59. Sharpe RM, Irvine DS. How strong is the evidence of the link between environmental chemicals and adverse effects on human reproductive health? Br Med J 2004; 328: 447–51. 60. Wdowiak A, Wiktor H, Wdowiak L. Maternal passive smoking during pregnancy and neonatal health. Ann Agric Environ Med 2009; 16: 309–12. 61. Cox B, Martens E, Nemery B, Vangronsveld J, Nawrot T S. Impact of stepwise introduction of smoke-free legislation on the rate of preterm births: analysis of routinely collected birth data. BMJ 2013; 346: f441. 62. Harvey J, Dennis CL. Hygiene interventions for prevention of cytomegalovirus infection among childbearing women: systematic review. J Adv Nurs 2008; 63: 440–50. 63. Crane J. Parvovirus B19 infection in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2002; 24: 727–43. 64. Hjollund NH, Jensen TK, Bonde JP et al. Job stress and time to pregnancy. Scand J Work Environ He- alth 1998; 24: 344–50. 65. Hatch M, Figa -Talamanca I, Saler no S. Work stress and menstrual patterns in USA and Italian nurses. Scand J Work Environ Health 1999; 25: 144–50. 66. Schenker M, Eaton M, Green R et al. Self reported stress and reproductive health among female law- yers. J Occup Environ Med 1997; 39: 556–68. 67. Marcoux S, Berube S, Brisson C, Mondor M. Job strain and pregnancy-induced hypertension. Epi- demiology 1999; 10: 376–82. 68. Kramer J, Bowen A, Stewart N, Muhajarine N. Na- usea and vomiting of pregnancy: prevalence seve- rity and relation to psychosocial health. MCN Am J Matern Child Nurs 2013; 38: 21–7. 69. Bisanti L, Olsen J, Basso O et al. Shift work and subfecundity: A European multicenter study. Eu- ropean Study Group on Infer tility and Subfecun- dity. J Occup Environ Med 1996; 38: 352–6. 70. Axelsson G, Ahlborg G Jr, Bodin L. Shift work, ni- trous oxide exposure, and spontaneous abortion among Swedish midwives. Occup Environ Med 1996; 53: 374–8. 71. Zhu JL, Hjollund NH, Andersen AM, Olsen, J. Shift work, job stress, and late fetal loss: The Nati- onal Birth Cohort in Denmark. J Occup Environ Med 2004; 46: 1144–9. 72. Karasek RA. Job demands, job decision latitude, and mental strain: implications for job redesign. Adm Sci Q 1979; 24: 285–307. 73. Siegrist J. Adverse health effects of high effort/low reward conditions. J Occup Health Psychol 1996; 1: 27–41. 74. Siegrist J, Lunau T, Wahrendorf M, Dragano N.Depressive symptoms and psychosocial stress at work among older employees in three continents. Global Health. 2012; 8: 27. 75. Bilban M. Nosečnost in delazmožnost. Delo in varnost 2012; 5: 20–35. 406 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW 1 Dermatovenerološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova 5, 3000 Celje 2 Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 3 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: doc. dr. Mateja Dolenc-Voljč, dr. med., Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana e: mateja.dolenc-voljc@ mf.uni-lj.si t: 01 522 42 80 Ključne besede: parapsoriaza; maloploskovna parapsoriaza; velikoploskovna parapsoriaza; kožni T-celični limfom; mycosis fungoides Key words: parapsoriasis; small plaque parapsoriasis; large plaque parapsoriasis; cutaneous T-cell lymphoma; mycosis fungoides Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2014; 83: 406–16 Parapsoriaza Parapsoriasis Viktor Tenyi,1 Mateja Dolenc-Voljč2,3 Izvleček Parapsoriaza je dermatološki strokovni izraz za skupino kronično potekajočih eritematoskva- moznih kožnih bolezni, ki jih združujemo v isto skupino na osnovi podobne klinične slike in mo- žnosti napredovanja v kožni T-celični limfom. Terminologija in klasifikacija te bolezni v stro- kovni literaturi nista enotni. V ožjem smislu med parapsoriazo uvrščamo maloploskovno in ve- likoploskovno parapsoriazo. Etiopatogeneza ni povsem pojasnjena. V zadnjih letih pridobiva na veljavi koncept „klonskega dermatitisa“, ki opre- deljuje parapsoriazo kot benigno limfoprolifera- tivno motnjo s proliferacijo CD4+ limfocitov T. Parapsoriazo tako obravnavamo kot vmesno sto- pnjo med nekaterimi kroničnimi vnetnimi der- matozami s poliklonskim limfocitnim infiltra- tom in kožnim T-celičnim limfomom. Tveganje za napredovanje v kožni limfom je pri maloplo- skovni parapsoriazi majhno, pri velikoploskovni parapsoriazi pa se pojavi pri vsaj 10 % bolnikov v obdobju 10 let. Dobra korelacija med klinično sliko in histopa- tološkim izvidom kože je ključnega pomena za diagnozo. Za razlikovanje od kožnega limfoma so nam dodatno v pomoč imunofenotipiziranje limfocitnega infiltrata v koži in sodobne moleku- larnobiološke preiskave za določanje klonskosti limfocitnih populacij. Za zdravljenje parapsoria- ze praviloma zadoščajo lokalni kortikosteroidi in fototerapija. Pomembno je redno sledenje bolni- kov, saj le tako lahko ocenimo tveganje za napre- dovanje v kožni T-celični limfom. V prispevku prikazujemo sodobna spoznanja o parapsoriazi in predstavljamo priporočila za obravnavo bol- nikov. Abstract Parapsoriasis is a dermatological term for a group of chronic erythematosquamous skin disorders, which share similar clinical features and pos- sibility of progression to cutaneous T-cell lym- phoma. Classification and terminology of para- pasoriasis in the literature is not uniform. The term parapsoriasis in its narrower sense includes small plaque parapsoriasis and large plaque parapsoriasis. Etiopathogenesis of this disease has not been sufficiently explained. Recently, the concept of clonal dermatitis has been proposed, which defines parapsoriasis as a benign lym- phoproliferative disorder with proliferation of CD4+ T-cells. Parapsoriasis is considered a tran- sitional step between chronic dermatitis with polyclonal lymphocyte infiltrate, and cutaneous T-cell lymphoma. In small plaque parapsoriasis, the tendency of progression to cutaneous T-cell lymphoma is low but can occur in at least 10 % of patients with large plaque parapsoriasis within a decade. Establishing the correct diagnosis requires thor- ough correlation of clinical features and histo- pathological skin examination. Immunophe- notypisation of lymphocytes in the skin and determination of their clonality with molecular biological methods can help in distinguishing parapsoriasis from cutaneous T-cell lymphoma. For therapy of parapsoriasis, topical corticos- teroids and phototherapy are usually sufficient. Regular follow-up of patients is needed to assess the risk of progression to cutaneous T-cell lym- phoma. In the article, current aspects on parap- soriasis and recommendations for the manage- ment of patients are presented. Zdrav Vestn | Parapsoriaza 407 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW Prispelo: 9. jul. 2013, Sprejeto: 26. jan. 2014 Uvod V slovenskem medicinskem prostoru je parapsoriaza slabše poznana kožna bolezen, ki je bila doslej v strokovni literaturi neko- liko zapostavljena. Z izrazom parapsoriaza (parapsoriasis) poimenujemo skupino kro- nično potekajočih eritematoskvamoznih kožnih bolezni, ki jih združujemo v isto skupino na osnovi podobne klinične slike in možnosti napredovanja v kožni T-celični limfom (sinonim: Mycosis fungoides – MF). Termin “parapsoriaza“ je leta 1902 uvedel oče moderne evropske dermatologije, fran- coski dermatolog Louis-Anne-Jean Brocq, in je opisal skupino kožnih bolezni nezna- nega vzroka, ki so klinično spominjale na luskavico.1 Na podlagi danes znanih dejstev o tej bolezni lahko trdimo, da je termin „pa- rapsoriaza“ manj primeren, saj parapsoria- za tako po kliničnih kot tudi po histoloških značilnostih ni podobna luskavici.2,3 Klasifikacija parapsoriaze v strokovni li- teraturi ni enotna. Zaradi boljšega pregleda delimo bolezen v dve skupini. V prvo skupi- no, parapsoriazo v ožjem smislu, uvrščamo maloploskovno parapsoriazo (angl. small patch parapsoriasis, MPP) in velikoploskov- no parapsoriazo (angl. large patch parapso- riasis, VPP). Nekateri zagovarjajo stališče, da sta MPP in VPP povsem ločeni entiteti, pri čemer je možnost kasnejšega prehoda v MF prisotna le pri VPP.3 Drugi ju obravna- vajo kot različno klinično manifestacijo iste bolezni, ki je v obeh primerih predstopnja MF, t. i. predmikotični izpuščaj.4,5 Drugi so mnenja, da je parapsoriaza, tudi MPP, že sama po sebi zgodnji, t. i. »patch« stadij MF.5,6 V drugo skupino, parapsoriazo v širšem smislu, nekateri avtorji uvrščajo tudi pityri- asis lichenoides et varioliformis acuta (PLE- VA), pityriasis lichenoides chronica (PLC) in limfomatoidno papulozo. Sodobni der- matološki učbeniki teh bolezni ne uvrščajo več med parapsoriazo.3-5 Limfomatoidno papulozo obravnavamo kot primarno kožno limfoproliferativno bolezen.7,8 V prispevku se bomo zato omejili na parapsoriazo v ož- jem smislu, ki je v praksi pogostejša in jo pri bolnikih obravnavamo na podoben način. Terminološke zadrege Po mnenju nekaterih je parapsoriaza eden najbolj konfuznih izrazov v dermato- logiji.3 Pod parapsoriazo si lahko predsta- vljamo različne kožne bolezni, kar klinične- mu zdravniku včasih povzroča zadrego. Za MPP najdemo naslednje angleške sinonime: digitate dermatosis, chronic superficial der- matitis, xanthoerythrodermia perstans.4 Za PLC se včasih še uporablja starejši sinonim Parapsoriasis guttata.9 Terminološke težave se pojavijo tudi pri poimenovanju eflorescenc. Anglosaksonska terminologija je v tem pogledu zavajajoča, saj v dobesednem prevodu govori o plakih (small/large plaque parapsoriasis), ki se pri parapsoriazi praviloma sploh ne pojavijo. V zadnjih letih so namesto izraza »plaque« začeli uporabljati izraz »patch«, ki pomeni večjo makulo. Za tako eflorescenco v sloven- ščini nimamo ustreznega izraza. V Slovenskem medicinskem slovarju je definicija parapsoriaze zelo široka, saj omenja, da gre za heterogeno skupino ko- žnih sprememb, v katero sodijo tudi PLE- VA in PLC.10 Na internetnih straneh lahko najdemo za MPP tudi izraz »maložariščna parapsoriaza«, za VPP pa »velikožariščna parapsoriaza«.11 V slovenskem učbeniku dermatovenerologije za parapsoriazo naj- demo izraz MPP in VPP,12 ki sta po našem mnenju ustrezna in smo ju tudi uporabili v tem prispevku. Epidemiologija Parapsoriaza je bolezen srednjega in sta- rejšega življenjskega obdobja. Vrh obolev- nosti je med 40. in 50. letom starosti, čeprav se lahko pojavi v vsaki starosti. Opisani so tudi primeri parapsoriaze otrok. Bolezen pogosteje prizadene moški spol, pri MPP moški obolevajo trikrat pogosteje. Rasnih ali geografskih razlik v obolevnosti v razi- skavah niso našli.4 Bolezen je redkejša od luskavice. Etiopatogeneza Kljub številnim raziskavam sta etiolo- gija in patogeneza parapsoriaze zaenkrat 408 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW nepojasnjeni. Znano je, da igrajo v patoge- nezi osrednjo vlogo limfociti T.13 Tako pri MPP kot VPP so v histoloških preparatih v ospredju limfocitni infiltrati, ki jih večinoma sestavljajo CD4+ limfociti T.3,5,14 Bolezen danes opredeljujemo kot kronično benigno limfoproliferativno dermatozo z možnostjo kasnejšega prehoda v MF. Prospektivno sle- denje bolnikom je v nekaterih raziskavah pokazalo, da približno 10 % primerov VPP napreduje v MF v času 10 let.15 Po drugih podatkih se pri 10–35 % bolnikov z VPP v 6 do 10 letih pojavi napredovanje v MF.4 Po mnenju nekaterih pa je VPP že začetni pojav t. i. „patch“ stadija MF.3,6,16 Mehanizem napredovanja parapsoriaze v kožni limfom poskušajo pojasniti na podla- gi teorije »klonskega dermatitisa«. Po tej te- oriji naj bi bila parapsoriaza vmesna stopnja med kroničnim dermatitisom s poliklonsko populacijo limfocitov T in kožnim T-celič- nim limfomom z monoklonsko populacijo maligno spremenjenih limfocitov T. Parap- soriaza naj bi se tako pogosteje pojavljala na osnovi nekaterih kroničnih dermatiti- sov, kot so atopijski dermatitis, kronični kontaktni alergijski ali iritativni dermatitis, luskavica.4,17 Raziskave histoloških vzorcev kože pri bolnikih z MPP in VPP s pomočjo imunofenotipizacije in genske analize limfo- citov T (analize genov za T-celični receptor, TCR) so ugotovile dominanten klon limfo- citov T, kar pomeni, da tak klon predstavlja večino T-limfocitnega infiltrata, v primerih VPP tudi do 50 %. Slednje velja zlasti za VPP, medtem ko si ugotovitve pri MPP nasprotu- jejo.18 Povečini gre za raziskave z majhnimi vzorci, ki ne presegajo 12 bolnikov. Haeffner s sodelavci je preučeval klonskost limfoci- tov T v histoloških vzorcih kože bolnikov z MPP. Z metodo PCR pomnoženih rekombi- niranih genov za TCR-γ so ugotovili priso- tnost dominantnega klona limfocitov T pri dveh od petih bolnikov.14 Pomen te ugoto- vitve za možnost kasnejšega napredovanja MPP v MF ni jasen.5 Simon s sodelavci je pri 12 bolnikih z VPP v histoloških vzorcih kože analiziral rekombinacije gena za TCR s pomočjo PCR in pri 6 bolnikih ugotovil monoklonsko populacijo limfocitov T. Te bolnike so nato prospektivno sledili in ugo- tovili, da je po 8 letih sledenja le pri enem od 6 prišlo do napredovanja v MF. Pri osta- lih 5 bolnikih v času sledenja od 2 do 21 let niso ugotavljali prehoda v MF.19 Omenjeni raziskavi kljub zanimivim molekularnobio- loškim dognanjem ne dokazujeta jasne po- vezave med rekombinacijami gena za TCR pri VPP in MPP in prehodom v MF. Nedavno objavljena raziskava pri 97 bol- nikih s parapsoriazo je ugotovila prehod v MF pri 13 (13,4 %) bolnikih v času 7,7 let – pri 7 bolnikih z MPP in pri 6 bolnikih z VPP.20 Pri 5 od teh bolnikov (3 z MPP in 2 z VPP) je bila klonskost limfocitov T prisotna že ob postavitvi diagnoze parapsoriaze. Raziskava je ugotovila statistično značilno povezanost med prisotnostjo klonskosti limfocitov T in kasnejšim napredovanjem v MF. Kljub me- todološkim pomanjkljivostim tega prispev- ka (način določanja klonskosti ni omenjen, tudi ne kvantitativni delež monoklonskih limfocitov T in metode statističnega vredno- tenja) avtorji menijo, da se klonskost limfo- citov T lahko obravnava kot napovedni de- javnik za napredovanje parapsoriaze v MF. Po drugi strani pa pri kar 70 % bolnikov s prisotno klonskostjo limfocitov T v tej razi- skavi ni prišlo do napredovanja v MF v času sledenja 12 let.20 Na osnovi opisanih raziskav je razvidno, da samo s teorijo klonskega dermatitisa ne moremo pojasniti etiopatogeneze parapso- riaze in oceniti tveganja za prehod v MF. V praksi tudi opažamo, da se parapsoriaza pri mnogih bolnikih pojavi na novo, brez kro- nične kožne bolezni, ki bi lahko bila osnova za njen razvoj. Raziskovali so tudi vpliv hu- manih virusov herpes tipa 6 in 8 pri nastan- ku parapsoriaze, vendar njune vloge niso potrdili.21 Za dodatno razjasnitev etiopa- togeneze so potrebne nadaljnje klinične in molekularnobiološke raziskave. Klinična slika V klinični sliki bolnikov z MPP in VPP je primarna in vodilna eflorescenca svetlo rja- va ali rožnata makula. Pri MPP so makule praviloma manjše, v premeru redko merijo več kot 5 cm. Večinoma so okrogle ali oval- ne oblike, eritematozne, včasih je površina blago luščeča se. Makule so od okolne kože neostro omejene. Običajno se spremem- Zdrav Vestn | Parapsoriaza 409 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW Slika 1: Maloploskovna parapsoriaza. be nahajajo simetrično na trupu, izraziteje po stranskih delih trupa in na upogibnih straneh udov (fleksijski predeli nadlahti in podlahti, medialna stran stegen) (Slika 1). Žarišča so v začetku posamezna in blago iz- ražena, zato začetek bolezni mnogi bolniki spregledajo. Včasih lahko na bokih ali zgor- njem delu trupa vidimo prečno postavljene, v poteku kožnih linij razporejene prstaste eflorescence, ki v linearnem poteku merijo tudi do 10 cm (angl. digitate dermatosis).22 Sčasoma postajajo makule številčnejše. Združujejo se lahko v večja žarišča nepravil- nih oblik, kar je včasih težko ločiti od VPP. Za razliko od VPP je koža medeničnega predela praviloma neprizadeta. Polimorfiz- ma eflorescenc pri MPP ne vidimo. V večini primerov so žarišča asimptomatska ali pa jih spremlja blag srbež.3 Nedavno so v literaturi opisali hipopigmentirano različico MPP, ka- tere entiteta zaenkrat še ni dorečena.23 Pri VPP so makule večje, v povprečju merijo od 8 do 10 cm. Praviloma so nepra- vilnih oblik, a dobro omejene od nepriza- dete kože. Na površini je včasih prisotno drobno luščenje. Žarišča so pogosto atrofič- na. Večinoma so razporejena nesimetrično in na koži spodnje polovice trupa, glutealno in ingvinalno (Slika 2). Na zgornji polovici trupa so razporejene večinoma aksilarno, pri ženskah so pogosto prisotne na dojkah.3 Kadar spremembe izrazito prevladujejo na koži ramenskega obroča ali glutealno, to na- kazuje večje tveganje za prehod v MF.7 Pojav infiltracije žarišč, ki so na otip bolj odebe- ljena (plaki ali nodusi), močan pruritus in limfadenopatija še dodatno nakazujejo večje tveganje za prehod v MF.3,24 Med VPP uvrščamo še dve redkejši enti- teti, ki se morfološko razlikujeta od opisane VPP, poikilodermia vasculare atrophicans in parakeratosis variegata. Poikilodermia va- sculare atrophicans se pojavlja predvsem na spodnjem delu trupa s poikilodermičnimi makuloznimi žarišči, ki jih lahko natančneje opišemo s triasom znakov: atrofija, telean- giektazije in motnje pigmentacije. Parakera- tosis variegata se pojavlja pretežno na koži trupa, glutealno ali na prokismalnih delih okončin.25 Pri tej obliki so poleg poikilo- dermične triade prisotne tudi lihenoidne papule. Pri obeh omenjenih entitetah VPP gre za znatno večje tveganje za napredovanje v MF.3,24 MPP in VPP potekata kronično in lah- ko bolnike spremljata vse življenje. Vendar intenzivnost bolezni niha, z obdobji po- slabšanj in izboljšanj, ki trajajo po več me- secev. Ta dinamičnost glede na letni čas je bolj izražena pri MPP. V poletnih mesecih je opazno izboljšanje ali celo popolna regresija kožnih žarišč, kar pripisujemo imunosupre- sivnemu vplivu UV žarkov.2 Daljše remisije so redke. Kožne spremembe so bolj očitne v jesenskih in zimskih mesecih. Za VPP so značilna manj izrazita nihanja intenzivnosti kožnih sprememb glede na letni čas. Pri tej obliki žarišča tudi poleti ne izginejo zadovo- ljivo. Histopatološka in imunohistokemična preiskava kože Histopatološke najdbe so pri parapsori- azi neznačilne in diagnostično nespecifične. Zato je potrebno histološki izvid vedno in- terpretirati v povezavi s klinično sliko. Pri MPP v epidermisu najdemo akantozo, ža- rišča parakeratoze in spongioze. V dermisu je prisoten blag perivaskularni limfocitni inflitrat. Limfociti so morfološko normalni. Imunohistokemična preiskava kože pokaže prevladovanje CD4+ limfocitov T.3,5 Z mo- lekularnobiološkimi preiskavami so ugota- 410 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW Slika 2: Velikoploskovna parapsoriaza. vljali poliklonsko populacijo limfocitov T, kar je običajna najdba pri kroničnih derma- tozah in najverjetneje kaže na antigensko stimuliranje posameznih podvrst limfocitov T s še neznanim antigenom.18 Klonskost limfocitov je večinoma odsotna.3 Pri VPP je v začetku prisoten blago iz- ražen perivaskularni limfocitni infiltrat in atrofija epidermisa. V primerjavi z MPP so limfocitni infiltrati v dermisu gostejši in lokalizirani perivaskularno ter predvsem v papilarni plasti. Med njimi ni atipičnih ce- lic. Pojavijo se lahko blage vakuolarne spre- membe bazalne membrane. V poznejših stadijih se pridruži lihenoiden infiltrat na dermo-epidermalni meji in eksocitoza lim- focitov v epidermis.3 Kadar v epidermisu najdemo Pautrierje- ve mikroabscese in/ali velike cerebriformne limfocite T, je to zanesljivo histološko merilo za MF.3,26 V pomoč pri razločevanju VPP od MF je imunohistokemična preiskava kože. Pri MF so tumorske celice večinoma pozi- tivne na označevalce CD3, CD4 in CD45R0 in večinoma negativne na CD8 in CD30. Z različno pogostostjo izražajo ostale T-limfo- citne označevalce, kot so CD2, CD5 in CD7. Izguba večjega števila različnih T-limfoci- tnih označevalcev je neobičajna za reaktivne procese in govori v prid limfoma. Slednje velja zlasti za izgubo označevalca CD62L, ki je pomemben kazalec neoplastične prolife- racije limfocitov T. Dodaten kazalec neopla- stične proliferacije je izražanje označevalca CD45RB ob hkratni odsotnosti CD45RO.27 Pri diagnosticiranju MF v zadnjih letih pridobivajo na veljavi molekularnobiolo- ške preiskave. Z določanjem rekombinacij v genu za TCR s pomočjo PCR je možno ugotoviti klonskost T-limfocitnih popula- cij. Ta preiskava se priporoča tudi v smer- nicah za obravnavo bolnikov s T-celičnim limfomom.28 Vendar izvid klonskosti v za- četnih fazah MF ni zanesljivo diagnostično merilo.3,28 Pri nekaterih bolnikih z VPP in MPP so uspeli dokazati klonskost limfo- citov T,19,20 vendar pa so jo našli tudi pri nekaterih benignih kožnih boleznih, kot so PLEVA, lichen planus ali psevdolimfomi.29 Dokaz klonskosti limfocitov T samo po sebi tako ni absolutno merilo malignosti. »Zlati standard« v diagnostiki MF tako predstavlja dobra korelacija in interpretacija kliničnih sprememb v povezavi s histološkim izvidom in klonskostjo limfocitov.29 Šele v tem kon- tekstu so ugotovitve molekularnobioloških preiskav za klinika pomembna pridobitev v razločevanju parapsoriaze od MF in odločil- no vplivajo na nadaljnje zdravljenje. Diferencialna diagnoza Nabor dermatoz, ki prihajajo diferenci- alnodiagnostično v poštev, je širok. MPP je potrebno ločiti od pityriasis rosea. Pri sle- dnji je anamnestično možno ugotoviti, da se je pričela v obliki primarnega medaljo- na, hkrati kožne spremembe po mesecu ali dveh izzvenijo in se ne ponovijo. Asteatotič- ni dermatitis lahko izgleda podobno, vendar je običajno razporejen na izteznih predelih udov in za razliko od parapsoriaze poteka bolj prehodno.3 Diferencialnodiagnostično prideta v poštev tudi luskavica in sekundar- ni sifilis, vendar je luskavico kar lahko opre- deliti na podlagi kliničnih in po potrebi še histoloških meril, sifilis pa serološko. PLE- VA in PLC sta redkeje diferencialnodiagno- stični problem. Eflorescence so pri teh dveh boleznih praviloma manjše in bolj hemora- gične ter posejane po večji površini trupa. Včasih izgled parapsoriaze posnemajo medikamentozni izpuščaji. Tudi numularni ekcematoidni dermatitis je lahko podoben, vendar ima druga predilekcijska mesta in Zdrav Vestn | Parapsoriaza 411 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW bolje kot parapsoriaza odgovori na zdravlje- nje z lokalnimi kortikosteroidi.3 Podobno kot MPP in VPP lahko včasih izgleda neti- pično potekajoč atopijski dermatitis. Tudi primarna kožna bolezen, na osnovi katere se je morda sekundarno pojavila parapsoriaza, lahko prikriva značilni izgled le-te. Zlasti dobra anamneza in histopatološka slika bo- sta v nejasnih primerih nagnili tehtnico na stran pravilne diagnoze. Diferencialna diagnoza VPP je lahko ati- pično potekajoča MPP.3 Poikilodermično različico VPP je potrebno razlikovati od po- ikilodermije v sklopu dermatomiozitisa ali lupusa eritematodesa.4 Najpomembneje pa je ločiti VPP od začetne oblike MF. Obravnava bolnikov Uradnih smernic za diagnosticiranje in zdravljenje parapsoriaze zaenkrat ni. Glede na doslej omenjena dejstva pa lahko pouda- rimo nekaj vodil, ki so v pomoč pri obravna- vi bolnika. Pristop k bolniku pričnemo z na- tančno in usmerjeno anamnezo. Bolnike je potrebno povprašati o morebitnem prebo- levanju kroničnih kožnih bolezni (atopijski dermatitis, kronični kontaktni alergijski ali iritativni dermatitis, lihenoidne dermatoze, luskavica). Zanima nas čas trajanja in dina- mika kožnih sprememb, morebitna izboljša- nja v poletnih in poslabšanja v jesenskih in zimskih mesecih. Močan srbež je lahko po- vezan s slabšo napovedjo izida bolezni. Sledi temeljit dermatološki pregled. Pre- gledujemo slečenega bolnika v dobro osve- tljenem prostoru, pozornost posvetimo koži na predilekcijskih mestih (trup, predvsem stranski in spodnji predeli trupa, glutealno področje, proksimalni deli udov). Kožne spremembe tudi otipamo, da lažje ocenimo atrofijo ali infiltracijo žarišč. Potrebno je tudi otipati periferne bezgavke, saj so pove- čane bezgavke pomemben podatek o more- bitnem napredovanju bolezni v MF. Če na podlagi anamneze in klinične slike postavimo delovno diagnozo parapsoriaza, opravimo biopsijo kože za histopatološko preiskavo. Od laboratorijskih preiskav v tej fazi opravimo pregled sedimentacije, he- mograma, diferencialne krvne slike, uree, kreatinina in hepatograma. Omenjeni nabor preiskav načeloma zadostuje za postavitev diagnoze parapsoriaza, kadar klinično ali histološko ni podan sum na MF. Priporočamo sledenje bolnikov z MPP dvakrat letno, v različnih letnih obdobjih. Tako lažje ocenimo nihanje bolezni glede na letni čas in načrtujemo zdravljenje. Pri bolnikih z VPP je nujno vsaj dvakrat letno spremljati bolnika, saj le tako dovolj hitro ugotovimo klinične spremembe, sumljive za napredovanje v MF. Glede na klinični potek se odločamo o pogostosti ponavljanja biop- sij. Pri vztrajanju ali slabšem odzivu na zdra- vljenje je priporočljiva ponovitev biopsije vsaj enkrat vsaki dve leti. Če se pojavijo nova infiltrirana žarišča ali ob napredovanju infil- tracije prej obstoječih žarišč je priporočljiva ponovitev biopsije kože že prej. V klinično nejasnih primerih je biopsija priporočljiva z dveh različnih mest. Včasih so potrebne večkratne biopsije in spremljanje bolnikov daljše obdobje, da se glede diagnoze lahko zanesljiveje opredelimo.3 Ob kliničnem sumu ali histoloških spremembah, ki nakazujejo možnost MF, preiskavo kože razširimo še na imunohi- stokemično analizo, priporočamo tudi mo- lekularnobiološko preiskavo za določitev klonskosti limfocitnega infiltrata. Za oceno morebitne sistemske prizadetosti bolnika z MF opravimo laboratorijske preiskave krvi, ki obsegajo sedimentacijo, hemogram, di- ferencialno krvno sliko, ureo, kreatinin, he- patogram in pregled laktatne dehidrogenaze (LDH), od dodatnih preiskav pa rentgeno- gram prsnih organov v dveh projekcijah in ultrazvočno preiskavo trebuha, v skladu s priporočili za obravnavo bolnikov s kožnim T-celičnim limfomom.8 Pri sumljivo pove- čanih bezgavkah opravimo tudi biopsijo be- zgavk za histopatološko in po potrebi imu- nohistokemično preiskavo. Priporočila za obravnavo bolnikov prikazujemo v Tabeli 1 in v obliki algoritma v Sliki 3. Zdravljenje Kot pri etiopatogenezi tudi na področju zdravljenja ostajamo pred številnimi izzi- vi. Do določene mere pri tem botruje po- manjkanje kontroliranih raziskav z večjim številom bolnikov in daljšim sledenjem. 412 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW Zdravljenje bolnikov s parapsoriazo je sto- penjsko naravnano in prilagojeno klinični sliki in intenzivnosti bolezni. Prilagajamo ga individualno, za vsakega bolnika skušamo izbrati najbolj primeren način zdravljenja. V času izboljšanj zadostuje ustrezna nega pri- zadete kože, v času poslabšanj pa izberemo lokalne kortikosteroide ali fototerapijo. Bol- nikom s parapsoriazo je potrebno razložiti, da bolezen poteka kronično. Pri bolnikih z MPP ob poslabšanjih in iz- bruhu novih eflorescenc večinoma zadoščajo razredčeni lokalni kortikosteoridi z uporabo trikrat tedensko za nekaj mesecev, včasih pa jih je potrebno uporabljati petkrat tedensko ali vsak dan za več tednov. Pri razširjeni bo- lezni in večletnem vztrajanju priporočamo fototerapijo PUVA ali UVB ozkega spektra, ki izboljšata klinično sliko in podaljšata re- misije.30 Za nego kože svetujemo indiferen- tne pripravke v kremni ali mazilni podlagi. V poletnih mesecih lahko bolnikom pripo- ročamo zmerno izpostavljanje UV žarkom v okviru priporočil dermatovenerologov o varnem izpostavljanju soncu. Pri VPP ob poslabšanjih prav tako sve- tujemo lokalne kortikosteroidne pripravke, vendar je pri njihovi uporabi zaradi že pri- marno prisotne atrofije žarišč potrebna pre- vidnost. Fototerapija PUVA ali UVB ozkega spektra sta učinkoviti tudi pri VPP.3 Odziv na zdravljenje pa je pri VPP praviloma slabši kot pri MPP. Vloga drugih lokalnih zdravil, kot so in- hibitorji kalcinevrina, katrani, imikvimod, beksaroten, mekloretamin in karmustin, je pri parapsoriazi zaenkrat nedorečena, izku- šnje pa so omejene na manjše število bolni- kov.4 Varnostna priporočila za fototerapijo Zaradi kroničnega poteka parapsoriaze in potrebe po ponavljajočih se zdravljenjih je pri fototerapiji potrebno upoštevati var- nostna priporočila. Tako fototerapija UVB kot PUVA sta omejeni z maksimalnim ku- mulativnim številom obsevanj, ki ju naj v ži- vljenju ne bi presegali. V ta namen so nam v pomoč izsledki nekaterih raziskav, s kateri- mi so preučevali tveganje za maligne kožne tumorje pri dermatoloških bolnikih, zdra- vljenih s fototerapijo. Archier je s sodelavci nedavno objavil metaanalizo, ki je zajela 49 raziskav o potencialnih kancerogenih učin- Tabela 1: Priporočila za pristop k bolniku s parapsoriazo. MF – mycosis fungoides (kožni T-celični limfom). Anamneza ▶ prisotnost kroničnih dermatitisov (atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, lihenoidni dermatitis); ▶ vpliv letnega časa na potek bolezni; ▶ prisotnost srbeža. Klinični pregled ▶ pregled celotne kože; ▶ pozoren pregled kože trupa, proksimalnih delov udov, glutealnega predela; ▶ lokalizacija, razporeditev in izgled žarišč; ▶ palpacija eflorescenc; ▶ palpacija perifernih bezgavk. Histopatološka preiskava kože Ob sumu na MF: ▶ imunhistokemična analiza kože; ▶ določanje klonskosti limfocitov T; ▶ biopsija sumljivo povečanih bezgavk. Laboratorijske in slikovne preiskave ▶ hemogram, diferencialna krvna slika, urea, kreatinin, hepatogram Ob sumu na MF: ▶ LDH, ▶ RTG prsnih organov, ▶ UZ trebuha. Spremljanje bolnika ▶ priporočljiv je 2-krat letni pregled; ▶ ob vztrajanju ali poslabšanju parapsoriaze je priporočljivo ponavljanje biopsij vsaj 1-krat vsaki 2 leti. Zdrav Vestn | Parapsoriaza 413 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW Slika 3: Algoritemski pristop k bolniku s parapsoriazo. MPP – maloploskovna parapsoriaza, VPP – velikoploskovna parapsoriaza, MF – mycosis fungoides (kožni T-celični limfom). kih fototerapije PUVA in UVB ozkega spek- tra pri odraslih bolnikih z luskavico, obja- vljenih v letih od 1980 do decembra 2010. Glavni namen metaanalize je bil oceniti tve- ganje za nastanek nemelanomskega kožnega raka in melanoma pri bolnikih z luskavico.31 Številne raziskave so ugotovile povečano tveganje za nastanek nemelanomskega ko- žnega raka pri bolnikih, obsevanih s PUVA. Te ugotovitve se nanašajo predvsem na plo- ščatocelični karcinom. Tveganje je linearno naraščalo s številom obsevanj, koreliralo s kumulativnim odmerkom prejete energije in vztrajalo tudi po koncu fototerapije.32-35 Povečano tveganje za nastanek bazalnoce- ličnega karcinoma so ugotovili pri bolni- kih, ki so bili deležni več kot 100 obsevanj PUVA.32 V 4 evropskih prospektivnih razi- skavah36-39 in večini evropskih in ameriških retrospektivnih raziskav pred letom 199031 niso ugotavljali povezave med fototerapijo PUVA in nemelanomskim kožnim rakom. Izjema so tri novejše evropske retrospektiv- ne raziskave,40-42 ki so primerjale incidenco nemelanomskega kožnega raka pri bolnikih, zdravljenih s PUVA, z incidenco nemela- nomskega kožnega raka v splošni populaciji, ki ni bila deležna fototerapije. Te raziskave so ugotovile povečano tveganje za nastanek MPP skladnost z diagnozo parapsoriaza klinična slika skladna s parapsoriazo osnovne laboratorijske preiskave histopatološka preiskava kože VPP možnost MF ali skladna z diagnozo MF imunohistokemična preiskava kože 2-krat letno sledenje bolnikov ne potrjuje MF skladna z MF klinična slika skladna z MF lokalni kortikosteroidi in/ali fototerapija vsaj 2-krat letno sledenje bolnikov dodatne preiskave (glej tabelo 1) ponovitev biopsije ob poslabšanju klinične slike ponovitev biopsije vsaj 1-krat na 2 leti zdravljenje MF po smernicah 414 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW nemelanomskega kožnega raka pri bolnikih, zdravljenih s fototerapijo PUVA. Šest izmed 45 raziskav je ocenjevalo tve- ganje za nastanek melanoma po zaključeni fototerapiji PUVA. Dve ameriški publikaciji sta opisovali povečano tveganje za nastanek melanoma z več kot dvakratno incidenco pri bolnikih, izpostavljenih 200 ali več obseva- njem PUVA, kot pri bolnikih, izpostavljenih manj kot 200 obsevanjem.43,44 Po drugi stra- ni trem evropskim retrospektivnim raziska- vam,40,41,45 ki so primerjale incidenco mela- noma pri bolnikih, zdravljenih s fototerapijo PUVA, z incidenco melanoma iz nacional- nih registrov raka, ni uspelo dokazati pove- čanega tveganja za nastanek melanoma.31 V 4 raziskavah, osredotočenih na poten- cialne kancerogene učinke ozkospektralne fototerapije UVB, niso ugotavljali poveča- nega tveganja za nastanek nemelanomskega kožnega raka ali melanoma.31 Na podlagi teh dejstev ni možno podati natančnih priporočil o maksimalnem ku- mulativnem številu fototerapij, ki jih bol- nik sme prejeti v življenju. Zaenkrat osta- jajo najbolj dorečene francoske smernice o uporabi fototerapije PUVA ali UVB ozkega spektra. Slednje za obsevanje PUVA pripo- ročajo, da število obsevanj letno ne bi pre- segalo 30, maksimalni kumulativni odmerek v življenjski dobi bolnika pa naj ne bi pre- segal 1200–1500 J/ cm2.46 Iz teh priporočil lahko povzamemo, da naj bi posameznik v življenju prejel maksimalno 250 fototerapij z metodo PUVA. Podatki o maksimalnem ku- mulativnem odmerku in številu fototerapij z metodo UVB ozkega spektra niso tako jasno določeni, priporočila navajajo maksimalno število obsevanj med 230 in 250 v življenju bolnika.31 Pri parapsoriazi ima iz teh razlogov prednost fototerapija UVB ozkega spektra z manjšo energijo žarkov in manjšim kan- cerogenim potencialom. Glede na kroničen potek te bolezni pa je tudi pri tej metodi fo- toterapije priporočljiva previdnost in ome- jenost števila fototerapij, ki so jih bolniki deležni v procesu zdravljenja, saj lahko bo- lezen traja desetletja. Potrebno je dobro vo- denje dokumentacije o poteku zdravljenja s fototerapijo in redno pregledovanje celotne kože. Ob tem pa je potrebno pretehtati pred- nosti in tveganje za vsakega bolnika posebej, saj je tveganje za kožnega raka individualno različno, odvisno od tipa kože in življenjskih navad bolnika in izpostavljenosti sončnim žarkom tudi v prostem času. Zaključek S prispevkom smo želeli izboljšati sezna- njenost zdravnikov s parapsoriazo. Bolezen je težavna predvsem zaradi kroničnega pote- ka, ki pri mnogih bolnikih traja desetletja in zaradi možnosti prehoda v MF. Zaradi tega je pomembno, da bolezen zgodaj prepozna- mo in bolnike redno spremljamo. Priporo- čljivo je vodenje bolnikov pri dermatologu. Uradnih smernic za zdravljenje parapsoria- ze ni, predstavili pa smo naš način obravna- ve bolnikov kot primer dobre klinične pra- kse in podali priporočila za diagnosticiranje in zdravljenje. Literatura 1. Brocq L. Les parapsoriasis. Ann Dermatol Syph 1902; 3: 433–68. 2. Burg G, Dummer R. Small plaque (digitate) parap- soriasis is an abortive cutaneous T-cell lymphoma and is not mycosis fungoides. Arch Dermatol 1995; 131: 336–8. 3. Kempf W, Burg G. Cutaneous Lymphomas. In: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler, eds. Braun Falco’s Dermatology. 3rd ed. Heidel- berg: Springer; 2009. p. 1496–8. 4. Wood GS, Reizner GT. Other papulosquamous disorders. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV, eds. Dermatology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 157–9. 5. Whittaker SJ. Cutaneous Lymphomas and Lymphocytic Infiltrates. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, eds. Rook’s Textbook of Dermatology. 8th ed. Oxford: Blackwell; 2010. p. 57.57–57.58. 6. Ackerman AB. If small plaque (digitate) parap- soriasis is a cutaneous T-cell lymphoma, even an ‘abortive’ one, it must be mycosis fungoides! Arch Dermatol 1996; 132: 562–6. 7. Lambert WC, Everett MA. The nosology of parap- soriasis. J Am Acad Dermatol 1981; 5: 373–95. 8. Tomšič R, Južnič Šetina T, Mencinger M, Zagorič- nik Opara B. Priporočila za obravnavo bolnikov s primarnimi kožnimi limfomi T. Onkologija 2010; 14: 6–10. 9. Mrowietz U. Papulosquamous Disorders. In: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler, Zdrav Vestn | Parapsoriaza 415 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW eds. Braun Falco’s Dermatology. 3rd ed. Heidel- berg: Springer; 2009. p. 499–500. 10. Kališnik M, Klun B, Sket D. Slovenski medicinski slovar. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; 2007. p. 734. 11. Guilhou JJ. Katere bolezni izgledajo podobno kot luskavica? Psorinfo 2007. Dosegljivo 1.6.2013 s spletne strani: http://www.psorinfo.si/Luskavici- -podobna-obolenja.aspx?ID=3763 12. Zagoričnik B. Kožni limfomi. In: Kansky A, Milj- ković J, eds. Kožne in spolne bolezni. Ljubljana: Združenje slovenskih dermatovenerologov; 2009. p. 277. 13. Lindae ML, Abel EA, Hoppe RT, Wood GS. Poiki- lodermatous mycosis fungoides and atrophic lar- ge-plaque parapsoriasis exhibit similar abnorma- lities of T-cell antigen expression. Arch Dermatol 1988; 124: 366–72. 14. Haeffner AC, Smoller BR, Zepter K, Wood GS. The differentiation and clonality of lesional lymphocytes in small plaque parapsoriasis. Arch Dermatol 1995; 131: 321–4. 15. Lazar AP, Caro WA, Roenigk HH, Pinski KS. Pa- rapsoriasis and mycosis fungoides: The Northwe- stern University experience, 1970 to 1985. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 919–23. 16. Sanchez JL, Ackerman AB. The patch stage of mycosis fungoides. Am J Dermatopathol 1979; 1: 5–26. 17. Woods GS, Tung RM, Haeffner AC, Crooks CF, Liao S, Orozco R, et al. Detection of clonal T-cell receptor γ gene rearrangements in early mycosis fungoides/Sezary syndrome by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electropho- resis (PCR/DGGE). J Invest Dermatol 1994; 103: 34–41. 18. Wong HK. Parapsoriasis – Overview of Parapso- riasis. Medscape Mar 2011. Dosegljivo 1.6.2013 s spletne strani: http://emedicine.medscape.com/ article/1107425-overview#aw2aab6b3 19. Simon M, Flaig MJ, Kind P, Sander CA, Kaudewi- tz P. Large plaque parapsoriasis: clinical and ge- notypic considerations. J Cutan Pathol 2000; 27: 57–60. 20. Leloup P, Nguyen JM, Quéreux G, Saint-Jean M, Peuvrel L, Brocard A, et al. Predictive value of T- -cell clone and CD13 antigen in parapsoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; doi: 10.1111/ jdv.12212. 21. Quéreux G, André-Garnier E, Knol AC, Imbert- -Marcille BM, Dréno B. Evaluation of the role of human herpes virus 6 and 8 in parapsoriasis. Exp Dermatol 2009; 18: 357–61. 22. Hu C-H, Winkelmann RK. Digitate dermatosis. A new look at symmetrical, small plaque parapsori- asis. Arch Dermatol 1973; 107: 65–9. 23. El-Darouti MA, Fawzy MM, Hegazy RA, Ab- del Hay RM. Hypopigmented parapsoriasis en plaque, a new, overlooked member of the parap- soriasis family: a report of 34 patients and a 7-year experience. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 1182–8. 24. Kikuchi A, Naka W, Harada T, Sakuraoka K, Ha- rada R, Nishikawa T. Parapsoriasis en plaques: its potential for progression to malignant lymphoma. J Am Acad Dermatol 1993; 29: 419–22. 25. Altmeyer P. Parakeratosis variegata. Enzyklopä- die der Dermatologie, Venerologie, Allergologie, Umweltmedizin 2010. Dosegljivo 1.6.2103 s sple- tne strani: http://www.enzyklopaedie-dermatolo- gie.de/ 26. Kempf W, Dummer R, Burg G. Approach to lymphoproliferative conditions of the skin. Am J Clin Pathol 1999; 111 (1 Suppl): 84–93. 27. Struton G. Cutaneous T-cell and NK-cell lympho- mas. In: Weedon D, ed. Weedon’s skin pathology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier; 2010. p. 973–87. 28. Jezeršek Novaković B. Smernice za obravnavo bol- nikov z malignimi limfomi. Dosegljivo 16. 6. 2013 s spletne strani: http://www.onkoi.si/uploads/me- dia/Doktrina_maligni_limfomi_2013.pdf 29. Willemze R. Cutaneous T-Cell Lymphoma. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV, eds. Dermato- logy. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. p. 2018. 30. Hofer A, Cerroni L, Kerl H, Wolf P. Narrow-band UVB therapy for small plaques parapsoriasis and early stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 1999; 135: 1377–80. 31. Archier E, Devaux S, Castela E, Gallini A, Aubing F, Le Maitre M, et al. Carcinogenic risks of psora- len UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literatu- re review. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 3: 22–31. 32. Stern RS, Liebman EJ, Vakeva L. Oral psoralen and ultraviolet-A light (PUVA) treatment of pso- riasis and persisten risk of non-melanoma skin cancer. PUVA Follow-up Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1278–84. 33. Katz KA, Marcil I, Stern RS. Incidence and risk factors associated with a second squamous cell carcinoma or basal cell carcinoma in psoralen + ultraviolet a light-treated psoriasis patients. J In- vest Dermatol 2002; 118: 1038–43. 34. Stern RS, Bagheri S, Nochols K. The persistent risk of genital tumors among men treated with psora- len plus ultraviolet A (PUVA) for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 33–9. 35. Nijsten TE, Stern RS. Oral retinoid use reduces cutaneous squamous cell carcinoma risk in pati- ents with psoriasis treated with psoralen-UVA: a nested cohort study. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 644–50. 36. Hönigsmann H, Wolff K, Gschnait F, Brenner W, Jaschke E. Keratoses and nonmelanoma skin tu- mors in long-term photochemotherapy (PUVA). J Am Acad Dermatol 1980; 3: 406–14. 37. Henseler T, Christophers E. Risk of skin tumors in psoralen- and ultraviolet A-treated patients. Natl Cancer Inst Monogr 1984; 66: 217–9. 38. Henseler T, Christophers E, Hönigsmann H, Wolff K. Skin tumors in the European PUVA Study. Ei- ght-year follow-up of 1,643 patients treated with PUVA for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 108–16. 39. Cox NH, Jones SK, Downey DJ, Tuyp EJ, Jay JL, Moseley H, et al. Cutaneous and ocular side-effec- ts of oral photochemotherapy: results of an 8-year follow-up study. Br J Dermatol 1987; 116: 145–52. 40. Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Tegner E, Larkö O, Johannesson A, Berne B, et al. PUVA and cancer risk: the Swedish follow-up study. Br J Dermatol 1999; 141: 108–12. 416 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 PREGLEDnI ČLAnEk/REVIEW 41. Hannuksela-Svahn A, Pukkala E, Läärä E, Poi- kolainen K, Karvonen J. Psoriasis, its treatment, and cancer in a cohort of Finnish patients. J Invest Dermatol 2000; 114: 587–90. 42. Aubin F, Puzenat E, Arveux P, Louvat P, Quencez E, Humbert P. Genital squamous cell carcinoma in men treated by photochemotherapy. A cancer registry-based study from 1978 to 1998. Br J Der- matol 2001; 144: 1204–6. 43. Stern RS, Nichols KT, Väkevä LH. Malignant me- lanoma in patients treated for psoriasis with me- thoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation (PUVA). The PUVA Follow-Up Study. N Engl J Med 1997; 336: 1041–5. 44. Stern RS. PUVA follow up study. The risk of me- lanoma in association with long-term exposure to PUVA. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 755–61. 45. Bruynzeel I, Bergman W, Hartevelt HM, Kenter CC, Van de Velde EA, Schothorst AA, et al. ‘High single-dose’ European PUVA regimen also causes an excess of non-melanoma skin cancer. Br J Der- matol 1991; 124: 49–55. 46. Beani JC, Jeanmougin M. Narrow-band UVB the- rapy in psoriasis vulgaris: good practice guideline and recommendations of the French Society of Photodermatology. Ann Dermatol Venereol 2010; 137: 21–31. Zdrav Vestn | Cult of St. Fosca in Istria in Croatia 417 ZGODOVINA/HISTORY 1 Teaching Institute of Public Health, Rijeka, Croatia 2 Center for proteomics University of Rijeka, Croatia 3 Croatian Scientific Society for the History of Health Culture, Rijeka, Croatia Korespondenca/ Correspondence: prof. Ante Škrobonja, M.D., Ph.D. Croatian Scientific Society for the History of Health Culture. Ul. Braće Branchetta 20, HR–51000 Rijeka. e: anteskrobonja@yahoo. com Ključne besede: ljudska medicina; religija; svetniki-zavetniki; sv. Foska; Istra; Hrvaška Key words: ethno medicine; religion; helper saints; St. Fosca; Istria; Croatia Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2014; 83: 417–21 Prispelo: 29. maj 2013, Sprejeto: 12. avg. 2013 Peculiarity of the cCult of St. Fosca in Istria in Croatia – charisma coupling geophysical specificities of the ground Posebnost kulta sv. Foske v Istri na Hrvaškem – karizma, združena z geofizikalnimi lasnostmi terena Tatjana Čulina,1 Ana Lesac,2 Ante Škrobonja2 Izvleček Namen: Ugotoviti razširjenost in ohranjenost kulta sv. Foske, zavetnice proti različnim bole- znim, v Istri (Hrvaška) s pomočjo hagiotopo- grafske in hagiokronološke metode, ter osvetliti posebne povezave med kultom in njegovim glav- nim svetiščem v majhni vasici Batvači pri Peroju. Rezultati: Sv. Fosko častijo v sedmih istrskih krajih. V petih cerkvah, ki so posvečene tej sve- tnici, se nahajajo tri njene podobe in dva kipa, ki izvirajo iz 7. do 18. stoletja, ter ena relikvija iz 18. stoletja. Obstajal je nenavaden običaj, da so lju- dje prinašali v svetišče v Batvačih kose oblačil, ki pokrivajo obolele dele telesa, da bi preprečili bo- lezen, jo ozdravili ali se s tem zahvalili svetnici, da je obolelega ozdravila. Glede na geofizikalne posebnosti tal menijo, da imajo znatno poveča- ne emisije, ki so posledica tektonskih premikov, verjetno pozitiven vpliv na občutljive osebe, ki na ta način posredno potrjujejo tudi kult kariz- matične osebe. Zaključki: Prikazani primeri ohranjanja čašče- nje kulta sv. Foske kot univerzalne zavetnice pro- ti boleznim, kažejo na pomen hagioterapije in tradicionalnih metod zdravljenja v ljudski medi- cini. Kult sv. Foske je živ primer pomena, ki ga imajo svetniki-zavetniki v tradicionalni ljudski medicini. Abstract Aim: To determine the dissemination and pres- ervation of the cult of St. Fosca, patron saint against various diseases in Istria (Croatia) us- ing hagiotopographical and hagiochronological methods and to discuss specific relations be- tween the cult and its main sanctuary in a small village Batvači near Peroj. Results: St. Fosca is venerated in seven Istrian localities. Five churches that are dedicated to her keep three paintings and two statues of the saint, dating from the 7th to the 18th century, and one relic dating from the 18th century. There was a curious practice that people would bring pieces of clothing covering the sick body part to the sanctuary in Batvači to either prevent a dis- ease, have it healed or offer thanks to the saint for having it healed. Considering the impact of geophysical specificities of the ground, it is be- lieved that considerably increased emission as a consequence of tectonic movements probably exerts a positive influence on sensitive persons and in this way they indirectly affirm a cult of charismatic person. Conclusion: Demonstrated examples of pres- ervation of homage of the cult of St. Fosca as a universal patron saint against diseases point to a meaning of hagiotherapy and traditional meth- ods of treatment in ethno medicine. The cult of St. Fosca is a vivid example of the importance of patron saints in traditional ethno medicine. 418 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 ZGODOVInA/HISTORY Figure 1: Piero Ferreri: Martyrdom of St. Fosca, oil on canvas, 1664. Church of St. Fosca, Vrsar. (Photo by A. Škrobonja) Introduction The tradition of venerating great many Christian saints as patrons against troubles and diseases seems to have survived for all these centuries in spite of the progress of medical science. About 150 of the patron sa- ints have been attributed specific protective abilities for about eighty common diseases and symptoms and for 15 organs and related diseases.1-3 One of them is the early Christian martyr St. Fosca, who has universally been worshi- pped as a patron saint against diseases afflic- ting a variety of body parts. The aim of our study was to investigate this cult in Istria, Croatia, and see how it related to the local ethno medicine. Methods As in our earlier studies,4-9 we applied similar methods that include collection of data from general hagiographic literature10 and from local church history sources.11,12 Data were also collected from interviews with local pastors, worshippers, and pil- grims to the main sanctuary dedicated to St. Fosca in the Istrian village of Batvači near Peroj. All objects related to the cult were photographed (see Figures 1–3 below). Short hagiography St. Fosca was born in Ravenna around 235 to a rich pagan family. At the age of fifteen, she secretly converted to Christianity un- der the influence of her nurse Maura. When her parents found that out, they first tried to make her abandon her new religion, but when they realized that even threats would not make her change her mind, her father reported his unfortunate daughter and her nurse to the local prefect. In accordance with the then Emperor Detius’ law that per- secuted Christians, the prefect had the two of them arrested and brought to the court. The tradition has it that at the time of arrest soldiers could not carry out the order as they saw two angels beside the girls, who were there to protect them. Inspired by the divine sign, the two brave girls volunteered to face the court. They were tortured, executed by decapitation (Figure 1), and their dead bodi- es cast into the sea. The sea washed their bo- dies to the shores of Tripolitania in Africa, where they were buried by Christians, and their graves revered by pilgrims. Their relics were later carried to the island of Torcello near Venice, where a church was erected in the 12th century to honor the memory of St. Fosca.13,14 The veneration of St. Fosca by the people of Istria Given the close relations with Venice, the cult of St. Fosca soon took root in several Zdrav Vestn | Cult of St. Fosca in Istria in Croatia 419 ZGODOVInA/HISTORY Figure 2: Statue of St. Fosca in the front of her church in the village of Batvači in the Deanery of Vodnjan. (Photo by M. Jelenić) parts of Croatia, Istria in particular. Today, the cult of St. Fosca is venerated in seven Istrian localities.11,12 One village and five churches carry the saint’s name. The chur- ches treasure three of the saint’s paintings, two statues, and one relic. For practical re- asons, we will describe the sites in alphabe- tical order. Batvači (a small village near Peroj) – Its Church of St. Fosca is a pre-Romanic basili- ca dating from the 7th century, expanded in the 12th, 15th, and 17th century, which is tra- ditionally considered the main sanctuary of St. Fosca in Istria. For centuries it has been a place of pilgrimage of many worshippers, sick persons in particular, who would arri- ve even from distant places, inspired by the tradition of miraculous healings associated with that locality. The oldest record of he- aling from 1681 was made by Giacomo Fili- ppo Tommasini, who was the bishop of Is- tria between 1642 and 1655.15 Our interviews with several Istrian priests have confirmed that the bishop’s testimony lives in national legends to this day. The procession of St. Fosca on February 13th is an occasion for the pilgrims to bring peculiar votive offerings to the place of wor- ship. Most often, these are pieces of garment or objects associated with a body part or or- gan that is ill or needs protection. A scarf is offered for headache, a waistcoat or a shirt for chest and back conditions, a belt for the low back pain, a ring for hand or finger con- ditions, and socks for conditions related to feet. The offerings brought before St. Fosca’s altar are accompanied by a prayer to invoke the desired effect. Particularly impressive are the orthopedic devices made by common people – crutches, walking sticks, and woo- den prostheses. Even though most of these votive offerings have been lost over time, their description has been preserved in the recollections of common people, according to which most were related to various aches, such as headache, arthritis, low back pain, rheumatic diseases, waist and stomach pain, and functional problems caused by diseases and injuries. Until recently, the procession would fol- low an old painted statue of St. Fosca, of un- known origin, that would be taken from the main altar for the occasion. This practice has now been abandoned for safety reasons, and the statue is now kept in the parish church of St. Blase in Vodnjan, only seldom to be displayed before (Figure 2).16 The main al- tar of the church of St. Fosca now displays the saint’s painting of a recent date made by Franjo Molnar. Kanfanar – The parish church of St. Sil- vester, keeps an altar painting of St. Fosca, by unkown local artisan dating from the 18th century. It is placed beside the Mother of God (in the middle of the altar) and two other martyrs – St. Lucia (patron saint of the eyes, sight, and eye diseases) and St. Agatha (patron saint of the breasts and nurses).12,17,18 Medulin – Until recently, the main altar of the Church of St. Fosca displayed a reta- ble with a painting of St. Fosca and one of the fourteen holy helpers, including St. Blase (patron saint against sore throat). Unfortu- nately, St. Fosca’s painting has been stolen and all trace of it lost.12,19 Pomer – The main altar of the old church of St. Fosca displays a recently restored sta- tue of the saint. Although the little church is closed for the best part of the year, it opens its doors during the traditional three-day fe- 420 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 ZGODOVInA/HISTORY Figure 3: Reliquiary with a vertebra of St. Fosca from 1732. Diocesan Museum of the Church of St. Blase, Vodnjan. (Photo by A. Škrobonja) stivity of St. Fosca that includes a procession and a mass.20 Vodnjan – One of the altars of the ma- gnificent parish church of St. Blase (Sv. Blaž) displays the 17th century statue of St. Fosca (wood, polychromy,) brought over from the basilica in Batvači. The diocese museum wi- thin the church treasures a unique collecti- on of relics belonging to 289 saints, inclu- ding the 1732 reliquary with the vertebra of St. Fosca (Figure 3).21,22 Vrsar – The Church of St. Fosca has re- cently been renovated, but it was originally built in the Renaissance and Baroque style of the 17th century. The church treasures a sacral collection that includes a 17th century oil on canvas »Martyrdom of St. Fosca« pa- inted by Italian painter Pietro Ferrari in 1664 (Figure 3).12,17,23,24 Žminj – The marble altar of a little church of St. Fosca from the 11th century displays a statue of the saint by unknown author.10,25 Instead of discussion and conclusion Truth, myth, or a tourist attraction? Christian cult? Alternative medicine? Can the efficiency of treatment be dimi- nished by rational explanations and can a disease be controlled by faith? Will the pil- grims who visit the church of St. Fosca achi- eve a different result, depending on whether they kneel with their head down or stand barefoot with their palms facing upwards? For example, why is that the church is built on a secluded place, instead in a village, like other churches? Common answer is: beca- use it is built on the place where energy ra- diation from the ground improves human health. But if so, why isn’t the whole willage built 300 meters further from its current lo- cation? Why isn’t the local population objec- tively “more healthy” than other people? But then again, there are many who claim to have been cured in the church of st. Fosca, although none of this miraculous healing has been accepted by Vatican. Could it be just due to the lack of medical Commission? Do all unaccountable have an official stamp that they are – unaccountable? Characters whose cult is beeing wor- shiped, in ethical and psychological sense represent some character or psychological feature. Without that spiritual uniqueness, they would be “just another patient /injured person”. However, it is reasonable to won- der whether indeed one (and only) man can heal someone just by the power of the Spirit? And if so, is it not possible that it is actually the healed person itself who is re- sponsible for the whole process of inexpli- cable healings, and that the elements of cult worship only symbolically help channeling the power of thoughts? Does the above men- tioned have anything to do with the power of the saint, or are geophysical forces that govern the area of the church responsible for all? Should, therefore, the pilgrims on pilgri- mage habitat the Christian saint, or Mother Nature? And ... is it important in what peo- ple invest their emotions and hopes if they are multiply rewarded. Zdrav Vestn | Cult of St. Fosca in Istria in Croatia 421 ZGODOVInA/HISTORY Many seemingly contradictory informa- tion regarding the cult worship of St. Fosca make it very unique and intriguing for a wide range of people: religious ones as well as skeptical; medically trained, and »alter- native« ones. The inexplicability of certa- in events related to the cult worship of St. Fosca are undeniable. Who should they be attributed to? Creator? Geophysics? Or the power of the human mind? References 1. Sterpelone L. I santi e la medicina–medici, tauma- turghi, protettori. Cinisello Balsamo: Edizioni San Paolo, 1994, pp. 13–175. 2. Škrobonja A. Sveti od zdravlja (Patron Saints of Health. In Croatian). Zagreb: Kršćanska sada- šnjost, 2004. 3. Zupanič Slavec Z. Svetniki–čudodelni zdravniki (Saints-miracle doctors. In Slovenian). Čas zgod narodop 1996; 32(2): 276–86. 4. Muzur A, Škrobonja A. Cult of St. Sebastian in Is- tria. Croat Medl J 1998; 39(1): 77–81. 5. Škrobonja A, Muzur A. Čulina T. The cult of St. Lucia, patroness of the eyes: some examples from Croatian ethnomedical tradition–In occasion of 1700 years from her martyrdom. Int Ophtalmol 2004; 25: 37–41. 6. Škrobonja A, Muzur A, Jurdana S. Cult of St. Bla- sius, patron saint of throat sufferers and of otola- ryngologists in Croatia. Int J Pediatr Otorhinola- ryngol 2005; 69: 301–4. 7. Zupanič Slavec Z. Svetniki–čudodelni zdravniki. Čas. zgod. narodop., 1996; 32: 276–86. 8. Tomić D, Salopek I. Patron saints of mental illnes- ses with an overview of examples in Istrian ethno- -medical tradition. Zdrav Vestn 2012; 81: 575–82 9. Fatović-Ferenčić S, Dürrigl MA. Za zubi po- moć–odontološki tekstovi u hrvatskoglagoljskim rukopisima (Za zubi pomoć–Odontological texts in Croatian glagolitic manuscripts. In Croatian). Acta Stomatol Croat 1997; 31: 229–36. 10. Jones TH. Patron saints index. Available at: http:/ www.catholic-forum.com/saints. Last accesed 20th August 2012. 11. Razović M. Ed. Vodič Crkve u Hrvatskoj (Guide to the Church in Croatia. In Croatian ). Zagreb: I.t.d. d.o.o., 1996. 12. Bartolić M, Grah I. Ed. Crkva u Istri (Church in Istria. In Croatian). Pazin: IKD Juraj Dobrila, 1999 13. Schäffer J. Fusca (Foška) Ökumenisches Heiligen- lexikon. Available from: http://www.heiligenlexi- kon.de/BiographienF/Fusca.html. Last accesed 20th August 2012. 14. Dugac Ž. Votivi svete Foške i zdravlje (Votivs of St. Fusca and health. In Croatian). Stud ethnol Croat 198/1999; 10/11: 63–74. 15. Petroni P. Memorie sacre e profane dell’Istria. Tri- este: Typografia Gaetano Coana 1968., p. 295. 16. Personal communications from Mr. Marijana Jele- nić, the pastor of Vodnjan, over several visits and tours of his parish during the period since 2009 until 2011. 17. Bralić V, Kudiš Burić N. Istria pittorica. Dipinti dal XV al XVII secolo Diocesi Parenzo – Pola. Rovi- gno–Trieste: Unione Italiana- Fiume, Università popolare di Trieste, 2005. 18. Personal communication from Mr. Anton Nižetić, the pastor of Kanfanar, 18 August 2012. 19. Personal communication from Mr. Ante Močibob, the pastor of Medulin, 18 August 2012. 20. Personal communication from Mr. Joel Catary, the pastor of Premantura, 18 August 2012. 21. Jelenić M. Galerija velikana (Gallery of the Greats. In Croatian). Vodnjan: Župni ured Vodnjan, 2004, p. 100. 22. Škrobonja A. Anatomska identifikacija relikvija svetaca-zaštitnika od bolesti u crkvi sv. Blaža u Vodnjanu. (Anatomical Identification of relics of disease patron saints kept in the Church of St. Bla- ise in Vodnjan. In Croatian). Medicus 2009; 18(2): 259–65. 23. Vrsar. Available from: http://www.istra.com/vrsar/ povijest_spomenici.asp?j=eng&meni=povijest. Last accesed 20th August 2012. 24. Personal communication from Mr. Lino Zohil, the pastor of Vrsar, 18 August 2012. 25. Personal communication from Mr. Jordan Roviš, the pastor of Žminj, 18 August 2012. Fran Viljem Lipič Topografija c.-kr. deželnega glavnega mesta Ljubljane z vidika naravoslovja in medicine, zdravstvene ureditve in biostatistike Faksimile: Fr. W. Lippich: Topographie der k. k. Provinzial-hauptstadt Laibach in Bezug auf natur- und Heilkunde, Medicinalordnung u. Biostatik. Laibach 1834. Gedruckt bei Joseph Blasnik (v gotici) Prevedla: Marjeta kočevar Uredila: Zvonka Zupanič Slavec Strani: 404 Format: 130 mm x 210 mm Vezava: Mehka vezava Leto izdaje: 2003 ISBn 961–91101–0-2 Cena: 35 €; naročila: zgmed@siol.net Sinopsis Lipičeva Topografija Ljubljane je temeljno topografsko delo o Ljubljani in življenju v njej iz prve polovice 19. stoletja. Popisuje vse takratno ljubljansko bitje in žitje. Je dragoceno delo, izhodišče za poznavanje lokalne zgodovine, geografije, etnologije. Prinaša številna naravoslovna spoznanja, od fizično-geografskih do botanično-zooloških in medicinskih. Topografija kaže tudi na izjemno humanistično širino in znanje njenega pisca. Enciklopedično izobražen učenjak je vpletel v to delo poleg lastnega znanja in 10-letnih ljubljanskih zdravniških izkušenj (1823–1834) tudi podatke najpomembnejših predhodnih raziskovalcev. knjiga odlično združuje fizično in zdravstveno topografijo Ljubljane. Hkrati Lipič kot državljan habsburške monarhije primerja spoznanja o Ljubljani in deželi kranjski s tistim, kar je dotlej videl v Tatrah, kjer se je rodil, ter v študijskih letih doživel v Pešti in na Dunaju. Topografija je prijazno berljiva, saj iz nje vejejo avtorjeva predanost delu, mladostni žar, svežina duha in smisel za humor. Izpričuje delo genialnega človeka z železno voljo in pridnostjo, ki je zgodovinskemu spominu ohranil bogato védenje o Ljubljani in njenih takratnih prebivalcih. Lipičevo delo je nepogrešljiva knjiga za širok krog izobražencev, ki si želijo približati odmaknjeni prostor in čas z mislijo vrhunsko izobraženega Lipiča. Prevod spremljajo spremne študije domačih in tujih strokovnjakov. Fran Viljem Lipič Osnovne značilnosti dipsobiostatike Oziroma na podlagi zdravniškega opazovanja nastala politično-statistična predstavitev posledic zlorabe alkohola, ki se odražajo na prebivalstvu in življenjski dobi Faksimile: Grundzüge zur Dipsobiostatik oder politisch-arithmetische auf ärtzliche Beobachtung gegruendete Darstellung der nachtheile welche durch den Missbrauch der Geistigen Getränke in Hinsicht auf Bevölkerung und Lebensdauer sich ergeben. Laibach: korn, 1834 Prevedla: Marjeta kočevar Uredila: Zvonka Zupanič Slavec Strani: 420 Format: 130 mm x 210 mm Vezava: Mehka vezava Leto izdaje: 2005 ISBn 961–6500–84–8 Cena: 20 €; naročila: zgmed@siol.net Sinopsis Dipsobiostatika je izvirno pionirsko protialkoholno znanstveno delo, globoko prežeto z avtorjevo ustvarjalnostjo in humanostjo. Ob problemu, spremljanem v vsakdanji praksi, je ustvaril metodološko čvrsto klinično raziskavo, podkrepljeno s skrbno izbranimi podatki o preiskovancih in epidemiologiji alkoholizma. Raziskava je nadgrajena s kritično presojo, tehtno analizo in jasnimi sklepi. Z njo je Lipič oral protialkoholno ledino. V štiri leta trajajoči klinični raziskavi je Lipič spremljal 200 alkoholikov in dokazal, da pogosteje zbolevajo, se manj uspešno zdravijo ter so socialni, zdravstveni in ekonomski problem družbe. Postavil je prvo znano klasifikacijo alkoholizma, ga opredelil kot bolezen, za zdravljenje predlagal ustrezne ustanove in ukrepe, ki so še danes aktualni, in statistično predstavil njegove škodljive posledice. Delo velja za prvo znanstveno protialkoholno razpravo v svetovni literaturi. Predstavljeno je v prevodu, ponatisu in s spremnimi študijami uveljavljenih domačih in tujih strokovnjakov. Fran Viljem Lipič Bolezni ljubljančanov Bolezni Ljubljančanov, ki jih je leta 1828 opazoval Fran Viljem Lipič, doktor medicine, poprej zdravnik ordinarij mesta Ljubljana, sedaj na univerzi v Padovi redni profesor medicinske prakse. Faksimile: Morbi Lubeanorum, anno 1828 observati a Fr. Guil. Lippich, M. D., urbis Lubeanae antehac physico ordinario, nunc in universitate Patavina praxeos medicae prof, P. O. Patavii, Typis Cartallier. MDCCCXXXVI Prevedel: Matej Hriberšek Uredila: Zvonka Zupanič Slavec Strani: 418 Format: 130 mm x 210 mm Vezava: Mehka vezava Leto izdaje: 2007 ISBn 978–961–254–001–2 Cena: 16,50 €; naročila: zgmed@siol.net Sinopsis Lipič je v Boleznih Ljubljančanov popisal svoje bolnike, ki jih je zdravil v letu 1928. Delo je kronološko urejeno po mesecih in širše obravnavano po letnih časih. Takrat mladi zdravnik je imel za sabo prvih 5 let zdravniških izkušenj in je bil veren naslednik hipokratične medicine. Zato je boleznim pripisoval pomemben vpliv vremena in zunanjih okoliščin, prav tako tudi prehrani. Po vsebini sodi med maloštevilna dela, ki so dragocena tudi v mednarodnem prostoru, ker neposredno odraža takratno stanje zdravstva, bolezni in njihovega preprečevanja, zdravljenja in rehabilitacije bolnikov. Hkrati iz skoraj 200 bolezenskih slik, ki so popisane, lahko razberemo takratne higienske razmere, navade v prehrani, stanje prosvetljenosti in velikokrat tudi revščino takratnih prebivalcev. Prevod spremljajo spremne študije domačih in tujih strokovnjakov. D-107 NEKROLOGR CENZIJA Založba: Hermes IPAL Kraj in letnica izdaje: Ljubljana, 2012 Vezava: mehka Obseg: 640 strani Format: 15 cm x 23 cm Jezik: slovenski Cena: 47 € Ljubo Erić in sodelavci Psihodinamična psihiatrija V. knjiga: somatoformne, disociativne in razpoloženjske motnje Ocene V. knjige “Psihodinamične psihi- atrije”: somatoformne, disociativne in raz- položenjske motnje se lotevam kar se da sproščeno. Prispeval sem uvodno besedo in pred tem podrobno proučil njena poglavja. Po vsebini jo razdelim na dva velika sklopa. Prvi sklop je nevrotičnost s somatoformnimi in disociativnimi motnjami. Drugi sklop pa zajema obsežno področje motenj razpolože- nja, ki svoj vrh dosegajo v bipolarnih mo- tnjah in njenih variacijah. Razkrivanje somatoformnih in disoci- ativnih motenj, predvsem pa njihovo zdra- vljenje, v prvi vrsti vodi prek dinamike duševnosti in njenih zakonitosti. Bioloških podatkov je še (pre)malo. Izogibamo se žar- gonskim izrazom, kot je bil izraz histerija, kljub njihovi zapeljivosti in tudi občasni uporabi v knjigi. Čas je že, da se tudi s pri- mernejšimi besedami upiramo stigmatiza- ciji oseb z duševnimi motnjami. V predvi- deni ameriški klasifikaciji napovedujejo še enostavnejši poseg v terminologijo, torej kar “motnjo s telesnimi simptomi” (angl. soma- tic symptom dysorder). Dobro znano je, da gre pri somatoformnih motnjah za pretvor- bo “duševnega” (spet ponavljam definicijo, tj. dejavnost možganov, ki omogoča stik s sve- tom in samim seboj) v “telesno”. Konverzija, torej “pretvorba,” se po obsežnem prouče- vanju somatoformnih pojavov uveljavlja na celoti telesnega: tj. na senzoričnem, senzibil- nem in motoričnem področju. Še pred temi “veliki konverzivnimi simp- tomi” nas knjiga opozori na somatizacijsko motnjo, in sicer v širokem razponu od gla- vobola do menstruacijskih težav, kar vse že v zgodovini poznamo kot Briqetovo bolezen. MKB-10 pozna tudi somatoformno avtono- mno disfunkcijo z obsežno simptomatiko, od katere spominjam na pogosto “srčno ner- vozo” (sindrom da Costa). Pri njej je treba postaviti mejo s psihosomatskimi bolezni- mi, pri čemer nam je na bolnikovi strani v oporo prisotnost nesposobnosti za čustveno doživljanje. Pojav imenujeta Peter Sifneos in John Nemiah “aleksitimija” (zadrževanje čustev). Konverzivno motnjo predstavljajo dra- matični, že na začetku poudarjeni telesni simptomi brez očitne organske podlage. Zgodovina iskanja njihovega izvora je ra- znovrstna. Dolgo časa se je ustavljala pri Freudovi razlagi njihove seksualne, zlasti ojdipske etiologije. Te marsikdaj ni mogoče zanikati, je pa v sodobnosti opazen premik k uveljavitvenemu in samopotrjevalnemu ravnanju osebe, ki privede do konfliktnosti in oviranosti. Zato konflikt najde razreši- tev v tipičnem konverzivnem pojavu. Teh ne kaže v podrobnostih naštevati, zanje bi našli vzporedne opise v nevrološkem in še kakšnem drugem učbeniku, le da so vzroki zanje psihogeni. V terapiji velja načelo, da terapevt skupaj s pacientom in z njegovo po- močjo doume psihološki in interpersonalni kontekst, v katerem so se pojavili posame- zni simptomi (Lipsitt in Starčević) in tako terapevtsko tudi ravna. Že več kot sto let se uporablja hipnoterapija, čeprav se njena učinkovitost ni sistematično raziskala. Pri posamezniku lahko pretresljivo hitro preki- ne npr. paralizo udov ali psihogeno afonijo. Odnos do somatizacije se spreminja, a ne le iz strokovnih razlogov. Zlasti “veliko” konverzivno simptomatiko s paralizami udov in konvulzijami na motoričnem po- dročju, vključno z omedlevicami in kratki- mi izgubami zavesti, so tolikokrat parodirali v gledaliških predstavah in romanih, pozne- je zelo radi tudi v filmih, da se je postopoma prenehala pojavljati. Somatizacijski pojavi seveda niso izginili, so le bolj subtilni in bolj težko (tudi diferencialno-diagnostično) pre- poznavni. Opazen je premik k celostnemu vedenju in osebnosti, ki se zato upravičeno poimenuje konverzivna osebnost. Splošen (vprašljiv) odnos do psihoge- neze ima svoj odmev tudi pri terapevtih, v kontratransferni obrambi. Neredki psihote- rapevti se bolnikom s somatoformnimi (in disociativnimi) motnjami izogibajo. Toda razumevanje konverzivnosti je bilo in je še vedno temeljno spoznanje za psihoanalizo in poznejše dinamične ter tudi vedenjske psihoterapije. Do enakih transfernih in kontratransfer- nih premislekov smo upravičeni tudi pri so- D-108 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 NEKROLOGR CENZIJA matoformni bolečinski motnji. Tu se pogosto bolnik in psihoterapevt razideta ob trpkem spoznanju, da bo bolnik raje izbral kirurško pohabo telesa, ker mu ne uspeva uvid v nje- govo konfliktno govorico, izraženo v (psiho- geni) bolečini. Pred enakimi ovirami smo, ko poskuša- mo pomagati bolniku s hipohondrijo. Strah bolnika, da je zbolel za neko hudo boleznijo, je močnejši od družbenega predsodka, da gre pri njem le za “namišljeno bolezen”. So- glašati je mogoče z V. Starčevićem, da redki zdravniki zdržijo pritisk bolnika s hipohon- drijo, še zlasti, če jih bolniki razvrednotijo sami ali kar s celotnim orkestrom znancev in sorodnikov. Malo ob robu somatizacijskih pojavov je dismorfobija, tudi dismorfna motnja telesa, ki pomeni pretirano zaposlenost z namišljeno telesno pomanjkljivostjo. Morebitna obsto- ječa, a neznatna telesna anomalija bistveno poveča zaskrbljenost osebe. V psihogene- zi ljudi preplavljajo splošni in kulturološki pritiski glede “lepote telesa”. Psihoterapevti smo pri tem po večini nemočni, če ni mo- goče doseči sodelovanja z estetskimi in pla- stičnimi kirurgi in njihovega razumevanja za psihično naravo te motnje. Disociacijo obravnavamo v poglavju psi- hodinamične psihiatrije “kot centralni dina- mični mehanizem” (L. Erić). Spoznavamo jo v najtesnejši povezavi s travmo kot odločil- nim razlogom za razkroj običajnega dušev- nega delovanja, zaradi katerega se človek za krajši ali daljši čas odtuji svojemu spominu, okolici in tudi samemu sebi. Lahko bi rekli, da je disociacija reakcija na travmo in jo zato nekateri upravičeno uvrščajo v simptome akutne stresne reakcije ali posttravmatske stresne motnje. Raziskovanje vzrokov za disociacijo je pri dinamično usmerjenih raziskovalcih ves čas v senci konverzije. Samostojno se v zvezi z njo kopičijo duhovite besede in opisi, pri tem pa ni nobene besede o povezavi teh po- javov z delovanjem možganov, seveda v trav- matskih pogojih. Erić bežno omenja splošno nagnjenost človeštva do hipnoidnosti v raz- ličnih stopnjah, pri nevrobioloških teorijah pa se zateče le k porušenju celostnosti selfa, kar je spet dinamični pojav. Nevrobiološko bi morali opozoriti na pomik delovanja mo- žganov v zaščitno, pozneje čezmerno inhibi- cijo (I. P. Pavlov), torej duševno spremembo, ki jo lahko opazimo celo v kliničnih okoli- ščinah. Raziskovanja v tej smeri še čakajo na raziskovalce. Morali bomo ostati pri feno- menologiji: disociativni amneziji, disociativ- nih fugah, v motnji identitete ter pri deperso- nalizacijskih in derealizacijskih pojavih. Vsi ti pojavi niso neznanka za psihote- rapevtsko prakso. Množično jih je zaznati v posebnih življenjskih okoliščinah posame- znika ali skupine ljudi v vojnih in povojnih razmerah. Na kriminološkem področju se občasno ne moremo izogniti disociativnim pojavom, kot je psihogena amnezija (z veli- ko previdnosti zaradi morebitne simulacije), pa psevdodemenci in Ganserjevem sindro- mu.Vojne puščajo hude sledove. Kot mlad psihiater sem se zaradi posebnih delovnih okoliščin kar pogosto srečeval s t. i. ”juri- šnimi napadi” nekdanjih borcev kot disoci- ativnemu pojavu iz vojne in njenih posledic (Hugo Klajn je govoril kar o “ratni nevrozi Jugoslovena”). V najnovejšem dogajanju so huda doživetja pri nekaterih beguncih iz Bosne sprožila disociativno vedenje kot fugo, trans in motorični nemir, ki je nehote spominjal na indonezijski amok, znan le iz literature. Zdravljenje se umešča v odgovar- jajočo fazo travmatskega doživljanja, upo- števa podoživljanje travmatskega dogodka in končno predvideva prehod v fazo razreši- tve in reintegracije. Pri posameznikih lahko uporabimo hipnozo kot pomožno sredstvo zdravljenja, zdravila pa le kot podporo psi- hoterapevtskim prizadevanjem. Disociativna motnja osebnosti, za katero je “značilna prisotnost dveh ali več posame- znih identitet ali stanj osebnosti (Erić),” je v naših razmerah (popolna) neznanka. Po li- teraturi je veljalo, da je ta motnja skoraj spe- cifična za populacijo ZDA.Veliko pozornost so ji posvetili v romanih, kriminalnih zgod- bah, še posebej v dveh, treh meni znanih filmih. Nekaj opozoril je tudi pri slovenskih psihiatrih (M. Židanik), kar ima svojo velja- vo, saj so motnje človekovega uma univer- zalne. V knjigi je terapevtski program za to motnjo podrobno izdelan v več fazah. Ak- tualen bi bil, če in ko se bodo naši terapevti srečevali s to vrsto motnje. D-109 NEKROLOGR CENZIJA Nič pa nam ni tuj morebitni psihogeni izvor derealizacije in depersonalizacije. Vse- lej smo postavljeni pred diferencialno-dia- gnostično odgovornost. Spremenjeno doži- vljanje selfa kot osnove za depersonalizacijo in doživljanje nepristnega okolja kot derea- lizacijo je tipično možna pri nekaterih ose- bah, sposobnih konverzije in/ali v izjemnih travmatskih okoliščinah. Takrat se taka vr- sta doživljanja razlikuje od pogostih pojavov depersonalizacije in derealizacije pri shizo- freniji ali shizotipski osebnostni motenosti. Sklop motenj razpoloženja zavzema polo- vico V. knjige. Njihov pomen res zahteva ta- kšno obsežnost, vendar po vsebini in obse- gu presega ustrezno poglavje v standardnem učbeniku psihiatrije. Srečali se bomo z veli- ko depresivno motnjo, distimično motnjo, bi- polarno motnjo tipa I in II in ciklotimno mo- tnjo (ali motenostjo). Dodane so še motnje razpoloženja iz zdravstenih razlogov in tiste, ki jih povzročijo psihoaktivne substance. Zaustavljamo se najprej pri razumevanju depresije na splošno, pri čemer ne izpušča- mo manije, saj je z depresijo dinamično in organsko povezana. V razlagi njene etiolo- gije so se kosali pomembni dinamični psi- hiatri in psihologi. Prvi je bil Karl Abraham, ki je nastanek depresije povezoval z oralno fazo razvoja, torej z obremenjujočimi po- stopki pri hranjenju. Melania Klein je otro- kovo odtegnitev od dojke ali njeno izgubo povezovala z njegovim prehodom v depre- sivno fazo razvoja, Rene Spitz pa je govoril o anaklitični depresiji, (gr. anaklinen ali po- ložiti “v jaslice,” kot pravi Sv. pismo), ko se otrok ločuje od tesne povezanosti z materjo. John Bowlby je opazil, da otroci ob ločitvi od matere razvijejo strah in občutja žalosti. Vsem teoretikom je skupno spoznanje o po- menu izgube za razvoj depresije, pa tudi ne- zavedne agresije do tistih, ki so jo povzročili, ter prizadetost lastnega narcisizma s spraše- vanjem, kako se je moralo “prav njemu to zgoditi”. Erić na tem mestu dinamičnemu ne zoperstavi biološkega, recimo, v aktivnosti tipičnih nevrotransmitorjev (to s sodelavko stori pri razlagi bipolarne depresije), čeprav je prihodnost razumevanja in zdravljenja v prepletanju obeh pristopov. Govori o samomoru, ki preži v ozadju razmišljanj vseh bolnikov s hudo depresijo. Tragično je, da se samomorilni poskus ali celo samomor uresničita ob izboljšanju bol- nikove motorike (z antidepresivi ali brez), žalostna razmišljanja pa še vztrajajo. V knjigi ni govora o “razširjenem suicidu”, ko bolnik potegne v smrtni krog svoje najbliž- je, morda najbolj ljubljene. Res je, da pojav sodi v razlago forenzične psihiatrije, a se mu v dinamični psihiatriji ne kaže izogniti. Pri zdravljenju opozarja Erić na splošno spreje- to stališče psihoterapevtskega povezovanja z ustreznim zdravilom. Kljub znanstveno ute- meljenim primerjanjem različnih postop- kov naj velja Erićeva ugotovitev: ”Za zdaj ni zanesljivega načina za opredelitev, katero zdravljenje je treba uporabiti pri katerem bolniku. Menimo, da tako antidepresivna zdravila kot psihoterapija delujejo tako, da razvozljajo vozel, v katerem žalost in nega- tivno razmišljanje samo krepita drug druge- ga.” O veliki depresivni motnji je po teh bese- dah težko povedati še kaj pomembnejšega. Etiološko se oziramo h genetiki in konsti- tuciji, celo sociokulturni in sezonski vplivi niso zanemarljivi. Epidemija bolezni je ob- sežna, med 8 % in 20 %, v številkah okoli 500 milijonov ljudi. V klinični sliki vodijo simp- tomi od depresivnega razpoloženja, strahu pred življenjem, do maligne žalosti ter vča- sih psihotičnega doživljanja z blodnjami in – redkeje – halucinacijami. Temu primerno je zdravljenje z zdravilom in po preudarku z izbrano psihoterapijo. Pri depresiji, ki se ne odziva na zdravila in psihoterapijo, še vedno z uspehom uporabljajo elektrokonvulzivno zdravljenje. Velika depresivna motnja se po pravilu ponavlja v več naslednjih epizodah. Med nji- mi je bolnik lahko klinično zdrav ali pa ima znake in simptome distimije.Ta je lahko tudi samostojna bolezen. V njej prevladuje stal- nejše depresivno razpoloženje z nekaterimi spremljajočimi nevšečnostmi, kot so motnje spanja. Razpravo o bipolarnih motnjah razpolo- ženja začenjata L. Erić in Ivana Timotijević z obsežno razlago biokemičnih teorij, za katere je najti podlago v organizaciji mož- ganov, delovanju transmitorjev, hormonov in imunskega sistema. Podatke črpata iz li- terature. Klinika poučita o izvoru motenj, D-110 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 NEKROLOGR CENZIJA vendar bo zanj še vedno uporabno tisto, kar izvira iz opazovanja in sprejemanja bolnika ter njegove bolezni. Znanost daje oporo far- macevtskim laboratorijem, ki nas opremlja- jo z zdravili in ki učinkovito posegajo v bio- kemično delovanje možganov. V zdravljenju je poznana vloga noradrenalina, serotonina in dopamina ter njihovo delovanje po nači- nu inhibicije ponovnega privzema. Tudi za vse psihoterapije in njihove (nepotrebne) modifikacije veljajo objektivna merila, da so sprva vsi možganski procesi nezavedni in da je mogoče vanje posegati z odgovarjajočim obvladovanjem zavesti, še posebej s trudom za ozaveščanje. Klinično prakso bolj spodbujajo odkri- tja iz družinskih študij, študij enojajčnih in dvojajčnih dvojčkov ter posvojenih otrok, ki na kratko izzvenijo v ugotovitev, da bolezen v visokem odstotku poteka v družinah. Na kromosomih so poskušali odkriti ustrezna genska mesta, vendar so se v raziskavah ta izkazala kot dojemljiva tako za shizofrenijo kot za bipolarno motnjo. Razmišljanja mnoge vodijo k duhovitim zaključkom o nujni vlogi žalosti in veselja v človekovem razvoju. Pojasnjevali naj bi tudi dvojico depresija/manija. Vendar je za kli- nika kot pribito, da gre za bolezen, ki jo na eni strani označuje maligna žalost, na drugi – pri spremembi faze, ali samostojno – “ma- ligna” sreča. Pri opisu je “cikličnost” (bolezen niko- li ne poteka v tipičnih ciklih!) zamenjala “bipolarnost”in s tem tudi izvorno pojmo- vanje “manično-depresivne psihoze”. Bipolarna motnja tipa I najde v svojem ospredju eno ali več maničnih epizod. Ker so v njenem poteku možnosti za obdobja depresivnega razpoloženja ali celo velike depresivne motnje, je kljub ponavljajočim se maničnim epizodam upravičena njena “bipolarnost”. Opis bolnikovega vedenja v manični fazi je vedno skoraj poetičen in tako je tudi pri obeh avtorjih. V klasfikaci- jah in opisih zamolčijo morebitno jezavost bolnika, močno obremenjujoče in nevšečno vedenje, ki poslabšuje bolezen v njenem psi- hotičnem poteku, skupaj s “maniformnimi” blodnjami. Bipolarno motnjo tipa II je mogoče pred- staviti z eno ali več velikimi depresivnimi epizodami in vsaj z eno hipomanično epi- zodo. Depresija se izrazi v kontinuumu od blage oblike do najhujše, kot je depresivni stupor. Posebno težavo predstavljajo tisti, ki so v depresivnem stanju hudo nemirni (agitirana depresija). Bolniki iz tega dia- gnostičnega okvira kažejo večjo nagnjenost k cikličnosti (dejansko menjavanju faz); iz- jemoma je prehajanje iz faze v fazo izredno hitro, v nekaj urah ali v enem dnevu (“hitro cikliranje”). Ne zgolj teoretično, pač pa kot izjemen terapevstski premislek pomeni za zdravnika uporaba antidepresivov in njihov vpliv na potek bolezni ter njihove, tudi ne- varne ali vsaj neželene pojave. Zato pomeni zdravljenje bipolarne motnje eno najbolj ko- čljivih psihiatričnih opravil (L. Erič in Ivana Timotijević). Mnogo razlogov je, da ciklotimijo, eno od osebnostnih motenosti, uvrstimo med motnje razpoloženja. Pomeni njeno blago in kronično nestabilnost, s številnimi obdo- bji potrtosti, ki se menjajo s stanji razdraž- jivosti, celo jezavosti ali pretiranega veselja s povečano dejavnostjo in podjetnostjo. Nihanja razpoloženja naj bi bila samostoj- na, nepovezana z življenjskimi dogodki. V uvodni besedi sem poudaril družbeni vidik te motenosti: bolj na očeh so postali tisti, ki s hipomanično ali vsaj bolj izraženo čustve- no motenostjo (“hipertimnostjo”) vstopajo v družbeni prostor in se ob zmanjšani od- govornosti s pomočjo denarnih špekulacij sodobnega sistema želijo okoristiti na škodo številnih ljudi, ki se znajdejo v njihovi “pod- jetnosti.” V podobnem smislu o nekaterih osebah s ciklotimijo poroča tudi avtorica poglavja Mirjana Erić. Taki ali podobni ra- zlogi lahko privedejo posameznika k tera- pevtu ali, kar je huje, v oceno sodnega izve- denca psihiatra. Poglavje “Depresija in manija pri otrocih in mladostnikih” je napisala Vida Rakić-Gli- šić. Izhaja strogo iz kleinijanskih dinamičnih osnov, ki v razvoju otroka že upoštevajo nje- gov prehod v depresivno fazo. V nadaljnjem se ustavlja pri anaklitični depresiji Reneja Spitza, da bi poudarila nujnost čustvene na- slonitve otroka na mater in opozorila na po- sledico njene izgube. Adolescenca predsta- vlja poseben pretres, ko se trgajo dejanske ali simbolično znane povezave in mladostnika D-111 NEKROLOGR CENZIJA preplavlja anksioznost zaradi ločitev. V tem vrenju že otrok, posebej še mladostnik, po- kaže pomik proti pravi depresiji preko raz- ličnih psihosomatskih stanj (disertacija dr. Sabine Bertoncelj Pustišek) in preko občutij neljubljenosti in podcenjevanja. V težavah naj bi mu pomagali ali pa “mu rečemo, da ne moremo storiti ničesar” (V.Rakić-Glišić). Najresnejši problem tega obdobja sta seveda samomorilni poskus in samomor. Do tega vodi sovraštvo do telesa, kar pomeni pač do seksualno živega in zrelega telesa. V istem smislu bi lahko razumeli dekleta, ki v ado- lescenci ne jedo. Ne želijo odrasti, ne želijo se srečati z grozo odrasle seksualnosti ali z grozljivimi čustvi, ki jo spremljajo. Skladno s stališči M. Klein in njene šole tudi avtorica gradi svoj terapevtski pogled na tipičnih obrambnih mehanizmih, kot so razcep, projekcijska identifikacija in disocia- cija. Našteva pojave vedenja, od motenj hra- njenja do odvisnosti od drog, izostajanja od pouka, poskusov samomora … Še en pojav spremlja mladostniško patologijo: “manične obrambe.” S svoje strani bi govoril o pojavih poveličevanja samega sebe (samoveličja). S temi obrambami mladostnik olajša inten- zivno anksioznost, ki izhaja iz seksualnih in agresivnih teženj. Veliko tega je del razvoja, poveličevanje samega sebe pa podpira tudi adolescentna kultura. Okrepitve opisanega vedenja ali pa njegova ublažitev so odvisne od vloge superega, kot radi poimenujemo notranje kontrolne mehanizme človeko- ve vesti in moralnosti. Mladostnik se brani pred temi pritiski. Ohranja vsemogočne fan- tazije kot obrambo pred sprejemanjem no- tranje stvarnosti (D. W. Winnicott). Dva prispevka v knjigi govorita o tera- pevtskem pristopu k maničnodepresivni bolezni in drugim pojavom te vrste. Prvega je L. Erić zasnoval na najboljših načelih in izkušnjah dinamičnih psihoterapij. M. Po- pović kot drugega predstavlja “kognitivno- -vedenjsko (psiho)terapijo razpoloženjskih motenj”. Pohvalim ga, ker se je zapisal psi- hoterapiji, čeprav le v oklepaju. Nekateri v tej skupini terapevtov s “psihičnim” ne želijo imeti opravka. Predstavitev te (psiho)terapi- je je obsežna in vključuje tudi razlago sheme A. Becka o povezavi zgodnjih stresnih do- godkov, okolja, negativnih misli in čustev, vedenja in fiziologije, ki jo je ta kot uspešno uvedel v terapijo depresije. Knjigo zaključuje poglavje o zdravlje- nju razpoloženjskih motenj z zdravili. Ne nasprotuje psihodinamičnemu pogledu na svet duševnih motenj, saj mora biti ta pogled vselej celosten, integrativen. V njem imajo zdravila svoje mesto. Vzporedno z nekaterimi kritičnimi pre- misleki je treba na koncu poudariti, da knji- ga prinaša nove poglede in bogati že znane. Slovenska psihiatrija in psihoterapija z njo dobivata nove spodbude in se neposredneje vključujeta v zdravstveno kulturo dveh na- rodov. Miloš F. Kobal D-112 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 NEKROLOG In memoriam prim. dr. Vladimir Dugački, dr. med. (1939–2014) Po dolgi in težki bolezni je 11. marca 2014 v 76. letu starosti preminil Vladimir Dugač- ki – oftalmolog in zgodovinar medicine. V hrvaškem medicinskem zgodovinopisju bo zapisan kot raziskovalec zgodovine medici- ne, predvsem zgodovine oftalmologije, in po zanimanju in rezultatih na področju medi- cinske enciklopedistike in leksikografije. Rojen je bil 26. februarja 1939 v Zagrebu, kjer je leta 1957 zaključil Klasično gimnazijo in v letu 1964 študij medicine. V študentskih letih je bil aktiven član Kluba demonstratora (od leta 1959), član Kluba narodnega zdrav- ja »Andrija Štampar« (od leta 1960) in član uredništva študentskega časopisa Medicinar (prav tako od leta 1960), pri katerem je bil v letih 1963–64 tudi glavni urednik. Po odsluženem vojaškem roku in oprav- ljenem obveznem zdravniškem stažu je bil v letih od 1966 do 1969 asistent na Inštitutu za zgodovino naravoslovnih, matematičnih in medicinskih znanosti takratne Jugoslo- vanske akademije znanosti in umetnosti. Hkrati je bil tudi pomočnik asistenta Kate- dre za histologijo in embriologijo Medicin- ske fakultete v Zagrebu. Nato je deloval kot zdravnik na oddelku za nujno medicinsko pomoč. V letih 1972–75 je specializiral oftal- mologijo na Kliniki za očesne bolezni Kli- nično-bolnišničnega centra v Zagrebu, kjer je bil zaposlen do upokojitve v letu 2004 in bil vodja Ambulante za otroške očesne bo- lezni. Primarij je postal leta 1985. Na Kliniki je dal pobudo za ureditev muzejske zbirke o zgodovini oftalmologije, na podiplomskem študiju iz oftalmologije pa je predaval pred- met Oftalmološka terminologija. Že v študentskih letih se je ukvarjal z zgodovino medicine, še posebej oftalmo- logije, zgodovino zagrebških bolnišnic in drugih zdravstvenih institucij, medicinsko publicistiko, zlasti leksikografijo in termino- logijo, s poudarkom na prispevku hrvaških zdravnikov k medicinski znanosti in praksi. Bil je dolgoletni tajnik, od leta 2000 pa tudi predsednik Hrvaškega društva za zgodovino medicine pri Hrvaški zdravniški zbornici. V Hrvaški zdravniški zbornici je bil pred- sednik njihovega častnega razsodišča Po- družnice Zagreb in član uredniškega odbora ter tajnik strokovnega glasila zdravništva Lječničkog vjesnika. Bil je član uredništev: Acta ophthalmologica Iugoslavica, Ophthal- mologica Croatica, Lječničke novine, glasi- la KBC Naše novine, Acta medico-historica Adriatica in časopisa zagrebške Medicinske fakultete mefhr. Od leta 1974 je bil član Soci- eté Internationale d‘Histoire Médecine in Juli- us Hirschberg Gesellschaft für Geschichte der Augenheilkunde. Udeležil se je Poletne šole iz zgodovine bioloških znanosti v Ischiju, sodeloval pa je tudi na mnogih domačih in mednarodnih znanstvenih srečanjih iz zgo- dovine medicine. Pri Jugoslovanski akademiji znanosti in umetnosti je skupaj z M. D. Grmekom obja- vil III. zvezek Hrvatske medicinske bibliogra- fije, knjige 1919–1940 (Zagreb, 1984). Bil je sodelavec Leksikografskega zavoda »Miroslav Krleža«, podjetja »Pro leksis« in drugih založniških hiš pri več leksikograf- skih izdajah, zato velja za enega vodilnih hrvaških medicinskih leksikografov. Bil je eden od urednikov Hrvaškega biografskega leksikona in 2. izdaje ter dopolnilnih zvez- kov Medicinske enciklopedije. Leksikograf- sko delo je nadaljeval v knjigi Iz lječničke povjesti (Split 1988, skupaj z Š. Jurišićem). V njej sta opisala številne pomembne zdrav- nike, priloženi so podatki o ulicah Zagreba in Splita, poimenovanih po priznanih in za- služnih zdravnikih, podatki o slovensko-hr- vaških medicinskih povezavah, nekaterih zdravniških nazivih in o prvih sanatorijih na slovanskem jugu. Kot eden najpomemb- nejših hrvaških leksikografov je pisal o pri- znanih Zadrčanih (31 gesel) in Trogirčanih (15 gesel), v drugih člankih pa je pisal o pomembnih zdravnikih iz Požege in Like. V številnih delih se je ukvarjal z različnimi vidiki medicinske terminologije, še posebej hrvaškega medicinskega izrazoslovja. Sodeloval je pri izdelavi Enciklopedijske- ga slovarja humanega in veterinarskega izra- zoslovja (izdal HAZU in Leksikografski za- vod »Miroslav Krleža«, Zagreb, 2006). Pisal je o ustanavljanju (in poskusih ustanavlja- D-113 NEKROLOG nja) zagrebške in sarajevske medicinske fa- kultete. Še posebej ga je zanimala zgodovina zdravstvenih ustanov, predvsem bolnišnic. Tako tri njegove študije obširno opisujejo zgodovino ustanavljanja in delovanje treh najpomembnejših bolnišnic v Zagrebu: Za- kladna bolnica na Jelačičevem trgu (Harmici) v Zagrebu (1804 do rušenja 1931), Bolnice mi- losrdnih sestara (od 1846 do 1946) in Splošne bolnice »Sveti Duh« (od 1804 do 2006). Prvi dve deli sta ponatisnjeni v knjigi njegovih izbranih del Opera selecta (Reka, Bibliote- ka AMHA, 2010), tretje delo pa je služilo kot uvodnik v obsežno monografijo Splošna bolnica »Sveti Duh« (Zagreb, 2006). V isti monografiji je vključen tudi jedrnat Osvrt na medicinu i zdravstvene prilike u Europi i kontinentalnoj Hrvatskoj uoči osnivanja Zakladne bolnice u Zagrebu. Je tudi soavtor monografije 120 godina Škole za primalje u Zagrebu (Zagreb, 1997). Bil je dolgoletni sodelavec in prijatelj Mirka Dražena Grmeka, zato je v 8. knjigi Razprava in građa za zgodovino znanosti, naslovljeni Klio u medicinskoj praksi, ki jo je izdala Hrvaška akademija znanosti in ume- tnosti, napisal nekaj prispevkov o tem med- narodno priznanem hrvaškem zgodovinar- ju medicine in znanosti. Velik je njegov prispevek k raziskovanju zgodovine medicine, še posebej zgodovine oftalmologije ter na področju medicinske enciklopedistike in leksikografije, ki bo v ce- loti zbran in izdan kot bibliografija (v tisku), ki jo je pripravila njegova hčerka Vlatka. Bi- bliografija vsebuje 5456 bibliografskih enot (abecedno), razdeljenih skozi 53 let ustvar- janja. Bil je član Odbora za medicinsko ter- minologijo Hrvaške akademije znanosti in umetnosti, Odbora za negovanje tradicij Medicinske fakultete in član Družbe bratov- ščine hrvaškega zmaja. Je nosilec visokega odličja Hrvaške zdravniške zbornice »Ladi- slav Rakovac«, kjer je bil tudi častni član. Prim. dr. Vladimir Dugački je bil ve- dno opora stroki in ljudem, zgodovinarjem medicine vseh rodov pa neizogiben sveto- valec, učitelj in prijatelj. Z njegovo smrtjo je hrvaška medicina izgubila človeka, ki je postavljal zgodovinske mejnike s svojo vztrajnostjo, marljivostjo in impresivnim enciklopedijskim znanjem. Pomembno pa je bilo tudi njegovo sodelovanje s slovenski- mi zgodovinarji medicine. Prof. dr. Stella Fatović-Ferenčić, dr. med. Prevedla: Marina Mršnik, študentka 6. letnika medicine v Ljubljani D-114 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 ODMEVI 2. simpozij Etika v medicini z mednarodno udeležbo v spomin akademiku Jožetu Trontlju UKC Ljubljana, 28. 4. 2014 Ob izvrstni udeležbi in pozitivnih odme- vih na 1. simpozij Etika v medicini, ki smo ga izvedli konec leta 2012, smo se utrdili v prepričanju, da bi tak dogodek moral posta- ti stalnica, še zlasti zato, ker menimo, da v Sloveniji primanjkuje rednih izobraževanj in strokovnih srečanj s področja medicinske etike, ki so za zdravnike in druge zdravstve- ne delavce velikega pomena. S to popotnico smo se lotili izvedbe 2. simpozija Etika v me- dicini (SEM) z mednarodno udeležbo. Osre- dnja tema 2. SEM so bila etična priporočila za odločanje ob koncu življenja in paliativni oskrbi v intenzivni medicini, katerih osnutek smo želeli predstaviti širši strokovni javno- sti. Tudi ostale teme so bile zasnovane z željo osvetliti etične dileme ob koncu življenja, ki se porajajo v intenzivni medicini z različnih pomembnih vidikov, za katere menimo, da bodo v pomoč zdravnikom in drugim zdra- vstvenim delavcem pri odločanju. Letošnji simpozij je bil posvečen spo- minu na akademika Jožeta Trontlja (1939−2013), nestorja slovenske medicinske etike, ki bi moral predavati na 2. SEM, a mu je žal usoda namenila drugače. Le nekaj dni pred simpozijem je nepričakovano preminil še utemeljitelj slovenske intenzivne medi- cine akademik Matija Horvat. Oba smo v uvodnem delu simpozija počastili z minuto molka. Po otvoritvi simpozija sta prisotne v imenu glavnih organizatorjev Komisije za medicinsko etiko (KME RS) in Slovenskega združenja za intenzivno medicino (SZIM) nagovorila prim. dr. Dušica Pleterski-Rigler in prof. dr. Matjaž Jereb. Oba sta poudarila velik pomen pričakovanih priporočil in na kratko osvetlila proces nastajanja tega po- membnega dokumenta in njegov pričakova- ni pomen. Strokovni del je pričel ugledni vabljeni predavatelj prof. dr. Eberhard Schockenhoff, moralni teolog in profesor etike na Univerzi v Freiburgu in avtor obsežne referenčne mo- nografije “Etika življenja” (Celjska Mohorje- va družba, 2013), ki je prijazno sprejel vabilo in s tem simpoziju dodal mednarodno raz- sežnost. Svoje predavanje je ciljano posvetil dilemam ob koncu življenja. Osvetlil je in izvrstno umestil nekatere ključne pojme na tem področju – pomen človeškega dostojan- stva ob koncu življenja, presojo, ali je neko sredstvo zdravljenja redno ali izredno, oz. še bolje v neki situaciji sorazmerno ali nesoraz- merno. Pri tem je kot ključno poudaril to, da mora potekati presoja nujno individualno, v luči ciljev zdravljenja, ki niso opredeljeni samo z medicinskim razmislekom, pač pa predvsem z bolnikovim osebnim položajem, cilji, vrednotami in željami, kar vse je treba dejavno prepoznavati. Temu je sledilo predavanje prof. dr. Ro- berta Petkovška, profesorja etike na Teološki fakulteti v Ljubljani na temo človeškega do- stojanstva. Prof. Petkovšek je podrobno in sistematično osvetlil razvoj tega pomemb- nega pojma in njegov pomen. Poudaril je, da ko medicina izčrpa zmožnosti zdravlje- nja in se odloči za opustitev ali odtegnitev zdravljenja, spremlja bolnika z blažilno (pa- liativno) medicino, s čimer nadgrajuje svojo zavezanost življenju, in kaže, da je življenje v vsaki obliki človekovega življenja zaradi nje- govega dostojanstva vredno življenja. Prim. Rafael Kapš iz novomeške bolnišnice, sicer vodja intezivne enote za bolnike z notranji- mi boleznimi, je s šestimi primeri bolnikov z različnimi boleznimi, potekom in usodami osvetlil etične dileme zdravnika, bolnika in svojcev. Po predavanjih smo s pomočjo glasoval- nih naprav, s katerimi smo preverjali znanje, lahko čez dan interaktivno spodbujali dis- kusijo. V nadaljevanju je asist. dr. Urh Grošelj predstavil slovenske raziskave o etičnih dile- mah ob koncu življenja v intenzivni medicini. Doslej sta bili opravljeni dve večji raziskavi na (skoraj) vseh slovenskih enotah za intenzivno medicino. Prva anketna raziskava je poteka- la konec leta 2011 in v začetku leta 2012. Na vprašalnik je odgovorilo prek 70 % zdravni- kov intenzivne medicine. Druga, prospektiv- na observacijska raziskava je potekala med 1. 1. in 31. 3. 2001, na 33 enotah za intenzivno medicino (od 35). Z obema raziskavama smo prvič dobili objektivni vpogled v razsežnosti D-115 ODMEVI in vsebino odločanja ob koncu življenja v slo- venskih enotah za intenzivno medicino. Raz- iskavi sta pokazali, da je prenehanje neuteme- ljenega zdravljenja pri nas prisotno rutinsko, vendar pa še vedno redkeje kot v primerljivih državah (npr. v primerjavi z mednarodno re- ferenčno raziskavo The Ethicus Study (JAMA 2003). Pobuda in odločanje sta večinoma v ro- kah zdravnikov; velika večina bolnikov v tre- nutku sprejemanja odločitve nima zmožnosti odločanja, svojci pa so v to morda nekoliko premalo vključeni. Institut vnaprejšnje volje je le izjemoma prisoten v praksi, pri čemer se zastavlja vprašanje, kako bi ga bilo mogo- če narediti za bolj prisotnega in uporabnega. Nakazuje se potreba po okrepitvi paliativne (blažilne) oskrbe. Zelo jasno pa izhaja tudi iz neformalnih pogovorov z zdravniki intenziv- ne medicne ob sami izvedbi raziskave, kako velika je potreba po priporočilih. Miha Oražem, študent medicine, je pred- stavil pregled tujih nacionalnih in mednaro- dnih smernic in priporočil za odločanje ob koncu življenja. Tovrstne smernice je objavilo že več institucij, predstavljene pa so bile ne- katere najvplivnejše. Prikazal je tudi primera smernic iz sosednjih držav – Avstrije in Italije. Sledilo je predavanje prof. dr. Štefana Groska, pediatra iz enote za intenzivno me- dicino in vodjo delovne skupine za pripra- vo priporočil. Dokument je skoraj leto dni nastajal pod okriljem SZIMKME RS. Gre za pomemben dosežek velike skupine slo- venskih zdravnikov intenzivne medicine, etikov, pravnika in strokovnjakov s področja paliativne medicine. Tudi drugemu sklopu je sledila diskusija. Kot je bilo poudarjeno, bodo priporočila že v bližnji prihodnosti na voljo v natisnjeni obliki. Prim. mag. Viktor Švigelj, nevrolog in vodja intenzivne enote na Nevrološki kliniki UKC Ljubljana, je v zanimivem predavanju osvetlil pomen neutemeljenega zdravljenja z očmi nevrologa. Predstavil je v luči zgodovi- ne, kako so ravnali zdravniki, če so spozna- li, da so v zdravljenu prišli do konca in niso več znali in mogli pomagati bolniku. Nato se nam je pridružil prof. dr. Jože Balažic, predstojnik Inštituta za sodno medicino, in umestil obravnavano tematiko simpozija v okvir medicinske deontologije. Tone Žakelj, tajnik in član državne Komisije za medicin- sko etike, je v sodelovanju s prof. dr. Jane- zom Zidarjem predstavil, kaj je vnaprejšnja volja, katere so zakonske osnove za vnaprej- šnjo voljo in njeno uporabo pri bolnikih z amiotrofično lateralno sklerozo. Sledil je sklop, posvečen paliativni oskr- bi. Urška Lunder, dr. med., in Branka Červ, prof. zdr. vzg., sta s predavanjem izčrpno in prepričljivo osvetlili, kako poteka družinski sestanek, kakšni so njegovi cilji in kakšna vprašanja se porajajo bolnikom. Simona Ši- pek, dr. med., je predavala o lajšanju simp- tomov v paliativni oskrbi na intenzivnem oddelku, Matjaž Figelj, dr. med., pa je po- drobno opisal postopek ukinjanja mehan- skega predihavanja. Prof. dr. Miha Sok je kot kirurg predstavil svoje izkušnje o odloča- nju za prenehanje zdravljenja na njihovem kliničnem oddelku. Predstavil je zanimivo stališče o idealni sestavi interdisciplinarne- ga. Doc. dr. Blaž Ivanc je predaval o pravnih vidikih prenehanja zdravljenja. Ob sklepu simpozija so ob t. i. okro- gli mizi sodelovali prim. Rafael Kapš, prof. Štefan Grosek, dr. Urška Lunder, dr. Matjaž Figelj, doc. Blaž Ivanc in doc. Vojko Stra- hovnik. Sodelujoči so povzeli pomen pri- hajajočih etičnih priporočil in razmišljali o sodobni organizaciji paliativne oskrbe v enotah za intenzivno medicino, ter o tem, kako bi v praksi lahko izboljšali uporabnost inštituta vnaprejšnje volje. Pokojni akademik Trontelj, kateremu je bil posvečen 2. SEM, nas je že ob robu 1. sim- pozija Etika v medicini spodbudil, da bi se ta nadaljeval v obliki rednega, po možnosti vsakoletnega dogodka, kar nam je predsta- vljalo dodaten motiv pri organizaciji 2. SEM. Poleg tega je akademik Trontelj tudi tvorno sodeloval v delovni skupini za pripravo pri- poročil, katerih osnutek je bil predstavljen na simpoziju. Spomin na pokojnega akade- mika bi želeli tudi na ta način negovati še v prihodnje. Vsem prisotnim smo že vnaprej obljubili, da se vidimo na 3. SEM. Vsem za- interesiranim pa je v Medicinskih razgledih na voljo tudi zbornik prispevkov 2. SEM, ki prinaša obširen pregled glavnih medi- cinsko-etičnih vprašanj ob koncu življenja. Hkrati gre tudi za dober vpogled v dogajanje na simpoziju. Urh Grošelj, Miha Oražem, Štefan Grosek D-116 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA Kaj: delavnica Kdaj: 5. in 6. junij 2014 Začetek: 13.45 Kje: Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Število slušateljev: ni omejeno Kotizacija: 150 € Informacije in prijave: http://www.imi.si/ strokovna-zdruzenja/ strokovna-srecanja Evropsko združenje za klinično mikrobiologijo in infekcijske bolezni (ESCMID) Delavnica Evropskega združenja za klinično mikrobiologijo in infekcijske bolezni (ESCMID) Prihodnost klinične mikrobiologije in infekcijskih bolezni v Evropi 5. in 6. junij 2014 na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani Strokovni odbor Mario Poljak (Predsednik), Ljubljana, Slovenija Evelina Tacconelli, Tübingen, Nemčija Murat Akova, Ankara, Turčija Gunnar Kahlmeter, Växjö, Švedska Giuseppe Cornaglia, Verona, Italija Miroslav Petrovec, Ljubljana, Slovenija Strokovni program delavnice je bil pripravljen v sodelovanju s Sekcijo UEMS za medicinsko mikrobiologi- jo, Sekcijo UEMS za infekcijske bolezni, Sekcijo za klinično mikrobiologijo in bolnišnične okužbe Sloven- skega zdravniškega društva in Medicinsko fakulteto Univerze v Ljubljani. Program delavnice Četrtek, 5. junij 2014 13:45 Otvoritev Skupaj smo močnejši 14:00 ESCMID: edinstvena znanstvena in strokovna organizacija, ki združuje specialiste klinične mikrobiologije in infektologije. Murat Akova 14:15 klinična/medicinska mikrobiologija v evropskem prostoru leta 2014. Hilpi Rautelin 14:30 Infektologija v evropskem prostoru leta 2014. Mario Mondelli 14:45 Obvladovanje z zdravstvom povezanih okužb: tretji steber v svetu klinične mikrobiologije in infekcijskih bolezni. Evelina Tacconelli 15:00 Razprava Delati skupaj in delati z drugimi 15:15 kaj mi ugaja in kaj ne pri kolegih kliničnih mikrobiologih? Jos Willem Maarten van der Meer 15:30 kaj mi ugaja in kaj ne pri kolegih infektologih? Gunnar Kahlmeter 15:45 Moderna klinična mikrobiologija potrebuje sodelavce z raznolikim znanjem in izobrazbo. Reinhard Zbinden 16:00 Izboljšanje sodelovanja med zdravniki infektologi in drugimi specialisti: ključ do uspeha. Jesus Rodriguez-Baño 16:15 Razprava 16:30 Odmor s kavo Polemična soočanja 17:00 Ali je mikrobna odpornost resnično velik problem? Gunnar Kahlmeter, Winfried V. Kern 17:30 Mikrobiološko testiranje »ob bolniku« v enotah za intenzivno nego. kdo naj ga izvaja in kdo interpretira rezultate? Bruno Baršić, Katja Seme 18:00 Samostojna bolnišnica za infekcijske bolezni ali Oddelek za infekcijske bolezni v veliki bolnišnici? Adriana Vince, Winfried V. Kern 18:30 Obvladovanje okužb, svetovanje, uporaba antibiotikov in nadzor. Je to pristojnost infektologa, kliničnega mikrobiologa ali nekoga tretjega? Petra Apfalter, Bojana Beović 19:00 Revolucija v zdravljenju hepatitisa C. Je to pristojnost infektologa, gastroenterologa/ hepatologa ali splošnega zdravnika? Mario Mondelli, Davor Štimac 19:30 Družabno srečanje D-117 OBVESTILA Petek, 6. junija 2014 Izboljšanje našega strokovnega dela 08:15 konsolidacija laboratorijev in pomanjkanje ustreznih kadrov: dve težavi, ena težava, ni težave? Johan van Eldere 08:30 Ali je mogoče biti bazični raziskovalec in infektolog v eni osebi? Annelies Zinkernagel 08:45 Različna prevalenca okužb in stopnje mikrobne odpornosti v Evropi: odsev različnih kultur, različnih strokovnih pristopov ali česa drugega? Gian Maria Rossolini 09:00 Ali je treba minimalne inhibitorne koncentracije (MIk) sporočati tudi ne-infektologom? José Artur Paiva 09:15 Razprava Klinična mikrobiologija in infektologija v času ekonomske krize0 09:30 Vpliv finančnih omejitev v zdravstvu na pojavnost nalezljivih bolezni v Evropi? Paul Hunter 09:45 Finančne omejitve v zdravstvu: se vračamo nazaj namesto da bi napredovali? Grške izkušnje. Sotirios Tsiodras 10:00 Starejša generacija, imeli ste srečo. kaj naj naredi naša »izgubljena« generacija? Chrysanthi Skevaki 10:15 Razprava 10:30 Odmor s kavo Prizadevanja za enotna evropska programa specializacije in enotna evropska specialistična izpita iz klinične mikrobiologije in infektologije 11:00 Evropski specialistični izpit je mogoč: primer iz oftalmologije. Izkušnje izpraševalke. Branka Stirn Kranjc 11:15 Evropski specialistični izpit je mogoč: primer iz oftalmologije. Izkušnje specializantke. Špela Štunf 11:30 Graditi hišo od temeljev: UEMS-ov evropski program specializacije iz medicinske/klinične mikrobiologije. Truls Michael Leegaard 11:45 Evropski izpit iz medicinske/klinične mikrobiologije: korak naprej? Hilpi Rautelin 12:00 Evropski izpit iz infektologije; korak naprej? Nicholas John Beeching 12:15 kako narediti klinično mikrobiologijo privlačnejšo za diplomante medicinske fakultete/zdravnike? Truls Michael Leegaard, Polona Maver Vodičar 12:30 kako narediti infektologijo privlačnejšo za diplomante medicinske fakultete/zdravnike? Evelina Tacconelli, Joana Cortez 12:45 Razprava 13:00 kosilo Paralelne sekcije v manjših skupinah Paralelna sekcija I: Enaka in poštena merila za vse 14:00 Vprašanja enakosti spolov v ESCMID-u jemljemo resno: dosedanji rezultati in kako naprej? Evelina Tacconelli 14:20 kako spodbuditi ženske k raziskovanju? Titia Kortbeek 14:40 Skrb za mlade člane ESCMID-a: mentorski program. Nur Benzonana 15:00 koliko Evrop imamo? Dan Otelea 15:20 Ali je skupni evropski program cepljenja mogoč? Pier Luigi Lopalco 15:40 kako izboljšati prepoznavnost klinične mikrobiologije? Gunnar Kahlmeter Paralelna sekcija II: Prizadevanja za uvedbo enotnih evropskih programov specializacij in evropskih specialističnih izpitov 14:00 Evropski specialistični izpit je mogoč. Branka Stirn Kranjc, Špela Štunf 14:20 Rezultati TAE pilotnega izpita iz klinične mikrobiologije/infektologije. Davorka Dušek 14:40 Vsebina in izvedba programa specializacije. Britanska izkušnja. Nicholas John Beeching 15:00 Izobraževanje mentorjev. Nicholas John Beeching 15:20 Specializacija iz infektologije v vseh evropskih državah: sanje ali resničnost? Jesus Rodriguez-Baño, Adriana Vince 15:40 klinična mikrobiologija kot del polivalentne laboratorijske medicine: zastarel koncept. Hilpi Rautelin Cilji delavnice: • Pregled stanja in problematike na področju dela kliničnih/medicinskih mikrobiologov in infektologov v Evropi; • Pobude in možnosti za napredek obeh specialističnih področij; • Možnosti uvedbe enotnih evropskih programov specializacij in evropskih specialističnih izpitov Ciljna populacija: Specialisti klinične/medicinske mikrobiologije in infektologije; specializanti obeh smeri; vsi, ki jih zanima razvoj teh dveh specialističnih področij v prihodnosti Lokacija in čas: Delavnica bo potekala v veliki predavalnici Medicinske fakultete, Univerze v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana. Pričela se bo v četrtek, 5. junija 2014 ob 13:45 in se zaključila v petek, 6. junija 2014 ob 16.00. Kotizacija: Za člane Sekcije za klinično mikrobiologijo in bolnišnične okužbe SZD in preostale člane SZD znaša koti- zacija 150 €. Prijavnica je na spletni strani http://www.imi.si/strokovna-zdruzenja/strokovna-srecanja V kotizacijo je vključeno: gradivo, pogostitve med odmori, družabno srečanje v četrtek zvečer in kosilo v petek. D-118 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA Štipendija: ESCMID nudi omejeno število štipendij za plačilo kotizacije svojim mlajšim članom (do 35 let). V štipen- dijo niso vključeni stroški bivanja in potovanja. Prijavite se preko povezave na spletni strani www.escmid. org/Paworkshop14 do 31.3.2014 do 12:00. O izboru boste obveščeni do 4. aprila 2014. Prijavnica za šolnino je dostopna na spletni strani od konca januarja 2014. Predavatelji: • Murat Akova, Ankara, Turčija • Petra Apfalter, Linz, Austria • Bruno Baršić, Zagreb, Hrvaška • Nicholas John Beeching, Liverpool, Velika Britanija • Nur Benzonana, Istanbul, Turčija • Bojana Beović, Ljubljana, Slovenija • Joana Cortez, Coimbra, Portugalska • Davorka Dušek, Zagreb, Hrvaška • Paul Hunter, Norwich, Velika Britanija • Gunnar Kahlmeter, Växjö, Švedska • Winfried V. Kern, Freiburg, Nemčija • Titia Kortbeek, Bilthoven, Nizozemska • Truls Michael Leegaard, Lørenskog, Norveška • Pier Luigi Lopalco, Stockholm, Švedska • Polona Maver Vodičar, Ljubljana, Slovenija • Mario Mondelli, Pavia, Italija • Dan Otelea, Bukarešta, Romunija • José Artur Paiva, Porto, Portugalska • Hilpi Rautelin, Uppsala, Švedska • Jesus Rodriguez-Baño, Seville, Španija • Gian Maria Rossolini, Florence, Siena, Italija • Katja Seme, Ljubljana, Slovenija • Chrysanthi Skevaki, Atene, Grčija • Branka Stirn Kranjc, Ljubljana, Slovenija • Davor Štimac, Zagreb, Hrvaška • Špela Štunf, Ljubljana, Slovenija • Evelina Tacconelli, Tübingen, Nemčija • Sotirios Tsiodras, Atene, Grčija • Jos Willem Maarten van der Meer, Nijmegen, Nizozemska • Johan van Eldere, Leuven, Belgija • Adriana Vince, Zagreb, Hrvaška • Reinhard Zbinden, Zurich, Švica D-119 OBVESTILA Kaj: Strokovno srečanje Kdaj: 5. junij 2014 Začetek: 12:00 Kje: URI Soča, Ljubljana Število slušateljev: 40–50 Kotizacija: 30 € Informacije in prijave: Maja Mlakar Tomaž Maver 01 4758 450 01 4758 444 ISPO Slovenija Primeri dobre in slabe prakse v protetiki in ortotiki 5. junij 2014, URI Soča, Ljubljana Komu je namenjena Namen srečanja je predstaviti primere dobre in slabe prakse, pomen timskega dela in sodelovanja strokov- njakov različnih specialnosti in iz različnih ustanov pri opremi pacientov z ortozami in protezami. Predstavnik ali strokovni vodja: Prof.dr. Helena Burger, dr. med. Naslov za pošiljanje prijav: ispo.slovenija@gmail.com Informacije, kontaktne osebe: Maja Mlakar Tomaž Maver Njihove tel. številke in št. faksa 01 4758 450 01 4758 444 Višina kotizacije 30€ Brezplačna kotizacija: Redni in pridruženi člani Kreditne točke: V postopku dodelitve D-120 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA Kaj: Podiplomsko izobraževanje Kdaj: 13. in 14. junij 2014 Začetek: 9:00 Kje: Medicinska fakulteta Ljubljana, korytkova 2 Število slušateljev: ni omejeno Kotizacija: Predplačilo 240 € 200 € za en dan na dogodku 260 € 220 € za en dan Informacije in prijave: Pediatrična klinika, Bohoričeva 20, 1000 Ljubljana Mihaeli Jurčec, tel.: 01 522 38 01 e-mail: dercevi.dnevi@ mf.uni-lj.si Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo XXXII. Derčevi dnevi Podiplomsko izobraževanje iz pediatrije Medicinska fakulteta, Korytkova ulica 2, Ljubljana, Velika predavalnica, 13. in 14. junij 2014 Strokovni odbor posveta: Predsednik: Ciril Kržišnik Člani in članice: Marija Anderluh Tadej Avčin Tadej Battelino Štefan Grosek Janez Jazbec Uroš Krivec David Neubauer Gregor Novljan Rok Orel Darja Paro Panjan Tomaž Podnar Marinka Purkart Anita Štih Organizacijski odbor: Mihaela Jurčec (predsednica) Klemen Dovč Branka Kenda Alenka Lipovec Katarina Vincek Aleksandra Zver Ciril Kržišnik PETEK, 13. junij 2014 09.00 Uvodne besede C. Kržišnik 09.05 Pozdravne besede D. Šuput, dekan Medicinske fakultete v Ljubljani 09.10 kratek kulturni program IZBRANI STROKOVNI DOSEŽKI SLOVENSKE PEDIATRIJE Organizator tem: C Kržišnik SKLOP 1 Moderatorja: C. kržišnik, D. Paro Panjan 09.30 D. neubauer novosti v pediatrični nevrologiji 09.55 T. Podnar Dosežki intervencijske pediatrične kardiologije 10.20 S. Vesel Fetalna kardiologija 10.45 Odmor s kavo SKLOP 2 Moderatorja: J. Jazbec, D. neubauer 11. 30 Š. Grosek Etika v pediatriji 11.55 D. Paro Prenatalni in perinatalni dejavniki tveganja za motnje v razvoju otrok 12.20 B. Bratanič, E. Benedik, n. Fidler Mis, T. Robič, M. Velkavrh, I. Rogelj Vpliv črevesne mikrobiote na kasnejšo rast in zdravje dojenih otrok 12.45 Odmor SKLOP 3 Moderatorji: Š. Grosek, T. Podnar, C. kržišnik 13.00 M. Benedik Dolničar, L. kitanovski, B. Faganel kotnik Hemofilija in druge prirojene motnje strjevanja krvi – kaj mora vedeti pediater na primarni in sekundarni ravni 13.25 M. Benedik Dolničar, O. Velikonja, M. Bürger Lazar, J. Jazbec Paliativna oskrba otrok v Sloveniji 13.50 M. Anderluh Vloga dednosti in dejavnikov okolja pri nastanku duševnih motenj pri otrocih in mladostnikih 14.15 Odmor za kosilo–topli prigrizek SKLOP 4 Moderatorja: D. Mičetić-Turk, R. Orel 15.30 M. Žerjav Tanšek kromosomski vzroki za nizko rast 15.55 G. novljan Prirojene anomalije sečil in kronična ledvična bolezen 16.20 D. ključevšek Dosežki v pediatrični slikovni diagnostiki 16.45 Odmor D-121 OBVESTILA SKLOP 5 Moderatorja: M. Homan, J. Dolinšek 17.15 D. Mičetić-Turk, J. Dolinšek Od glutenske enteropatije do sistemske avtoimune bolezni 17.40 R. Orel Gastroezofagealni refluks in eozinofilni esofagitis 18.05 M. Homan novosti v aplikaciji enteralne prehrane 18.30 Razprava PROGRAM ZA MEDICINSKE SESTRE – SREDNJA PREDAVALNICA MEDICINSKE FAKULTETE Petek, 13. junij 2014 Zdravstvena nega otrok in mladostnikov pri obolenjih sodobnega časa Organizatorici tem: M. Purkart, A. Štih SKLOP 1 OBRAVNAVA OTROK IN MLADOSTNIKOV Z GLAVOBOLI Moderatorici: J. kolenc, S. Poljanšek 09.30 S. Poljanšek, B. Župančič kakovostna zdravstvena obravnava otroka z glavobolom 09.50 J. kolenc Migrena–primarni glavobol pri otrocih 10.10 V. krkoč nefarmakološki ukrepi in psihološke intervencije pri obravnavi kroničnega glavobola 10.35 Razprava 10.45 Odmor s kavo SKLOP 2 OBRAVNAVA OTROK IN MLADOSTNIKOV Z MOTNJAMI HRANJENJA Moderatorici: M. Brecelj kobe, S. kovač 11. 30 M. Brecelj kobe Motnje hranjenja – uvod 11.50 n. Oblak, S. kovač, M. Brecelj kobe Značilnosti motenj hranjenja pri otrocih in mladostnikih ter obravnava na oddelku Službe za otroško psihiatrijo Pediatrične klinike UkCL 12.20 I. novšak Celostna obravnava otroka in mladostnika z motnjami hranjenja na kO za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove Pediatrične klinike UkCL 12.40 Razprava 12.45 Odmor SKLOP 3 OBRAVNAVA OTROK IN MLADOSTNIKOV Z MOTNJAMI HRANJENJA Moderatorja: D. Mušič, V. Đurašin 13.00 D. Mušič, H. kobe Prehransko–dietetska obravnava otrok z motnjami hranjenja in zdravstveno svetovalno delo s starši 13.20 V. Đurašin Psihološka obravnava otrok in mladostnikov z motnjami hranjenja 13.45 M. Obolnar, S. kovač, M. Anderluh Motnje hranjenja pri otrocih in mladostnikih – prikaz primera 14.05 Razprava 14.15 Odmor za kosilo–topli prigrizek SKLOP 4 OBRAVNAVA OTROK IN MLADOSTNIKOV Z IMUNSKIMI BOLEZNIMI Moderatorici: M. Hren, M. Čamernik 15.30 M. Čamernik Imunske bolezni in zaščita otrok z oslabljenim imunskim sistemom pred okužbo 15.50 M. Hren Hipogamaglobulinemija in podporno zdravljenje 16.10 M. Gorenc kaj pomeni živeti z boleznijo imunske pomanjkljivosti za otroka in njegovo družino 16.35 Razprava 16.45 Odmor SKLOP 5 OBRAVNAVA OTROK IN MLADOSTNIKOV S PRESNOVNO BOLEZNIJO Moderatorici: B. Murn Berkopec, M. Žargi 17.15 M. Žerjav Tanšek Zdravljenje ob diagnozi prirojene presnovne bolezni: primera diete in encimskega nadomestnega zdravljenja 17.35 P. Radivojevič Zdravstvena nega otroka z glikogenozo – prikaz primera M. Žargi Zdravljenje in zdravstvena nega otroka z mukopolisaharidozo II 18.15 Razprava 19.00 Sprejem za udeležence Derčevih dnevov D-122 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA SOBOTA, 14. junij 2014 PULMOLOŠKI, REVMATOLOŠKI, IMUNOLOŠKI SKLOP Moderatorji: T. Avčin, U. krivec, n. Toplak, M. Praprotnik 08.30 U. krivec, M. Aldeco Diagnostična in terapevtska upogljiva bronhoskopija v pediatrični pulmologiji 09.00 M. Praprotnik, A. kotnik Pirš, U. krivec Cistična fibroza – nekoč smrtna bolezen otroštva, danes kronična bolezen odraslih 09.30 U. krivec, D. Lepej Umetna ventilacija na domu pri otrocih in mladostnikih 10.00 T. Avčin novosti v zdravljenju juvenilnega idiopatskega artritisa 10.30 n. Toplak Imunski zapleti pri cepljenju 11.00 Odmor PEDOPSIHIATRIČNI SKLOP – ZA Duševno zdravje otrok – ukrepajmo PRAVOČASNO Organizatorica teme: M. Anderluh Moderatorice: M. Brecelj-kobe, M. Anderluh, J. Rujević M. Anderluh, M. Brecelj-kobe Motnje hranjenja z zgodnjim začetkom – pomen zgodnjega prepoznavanja in zdravljenja J. Rujević, J. Maček, M. Brecelj-kobe Zgodnje ukrepanje pri otroku z razdiralnim vedenjem P. Janjušević, M. Anderluh Treningi starševstva – preventivni programi in zgodnje intervence pri otrocih z vedenjskimi motnjami D. Bricelj, D. Mušič, M. Anderluh Izobraževanje učiteljev za delo z nemirnimi otroci v šoli 13.45 Razprava 14.15 Anketa in zaključek srečanja Komu je namenjeno Podiplomsko izobraževanje iz pediatrije je namenjeno pediatrom, specialistom šolske medicine, splošnim in družinskim zdravnikom, medicinskim sestram ter vsem drugim, ki delajo na področju otroškega in mladinskega zdravstva. Udeležba za zdravnike se pri Zdravniški zbornici šteje za podaljšanje licence, za medicinske sestre pa pri Ministrstvu za zdravje. Kotizacija Za udeležence (upokojeni zdravniki in študentje so vabljeni brez kotizacije) kotizacija vključuje vstop na predavanja, ob odmorih kavo, sok, topel prigrizek, sprejem v avli Medicinske fakultete ter pisno gradivo. Za oba dneva znaša 240 EUR, enodnevna kotizacija je 200 EUR. Plačilo kotizacije na licu mesta je za oba dneva 260 EUR, in enodnevna 220 EUR. Vplačila sprejemamo po izstavitvi računa: Medicinska fakulteta, Ljubljana Številka transakcijskega računa: 01100–6030708380, sklic na št.: 250–3 Prijave Prijavnico z vsemi točnimi podatki pošljite na Pediatrično kliniko (Mihaela Jurčec), Bohoričeva 20, 1000 Ljubljana Informacija Dodatne informacije so na voljo pri Mihaeli Jurčec, tel.: 01 522 38 01 E-mail: dercevi.dnevi@mf.uni-lj.si D-123 OBVESTILA Kaj: koncert Kdaj: 11. junij 2014 Začetek: 19.00 Kje: Domus medica, Dunajska 162, Ljubljana Kulturno umetniško društvo KC in MF dr. Lojz Kraigher vabi na Letni koncert Zdravniške glasbene komorne skupine Pro medico ob 90-letnici profesorja Pavla Kornhauserja, zdravnika in pianista, ustanovitelja KUD-a KC in MF, Zdravniške glasbene komorne skupine Pro medico ter pobudnika Koncertov za bolnike v KC, desetletja voditelja Zdravniških koncertov ob Plečnikovih memorialih ljubljanske MF v sredo, 11. junija 2014, ob 19. uri, v Zdravniški zbornici Slovenije, Dunajska c. 162 Na sporedu bodo dela A. Vivaldija, A. Dvořaka, S. Rahmaninova in A. Försterja Parkiranje zagotovljeno v garažni hiši Domus Medica Vstop prost D-124 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA Slovensko zdravniško društvo Združenje internistov vabi zdravnike interniste in zdravnike družinske medicine na 26. strokovni sestanek Interna medicina 2014 26. in 27. september 2014, Modra dvorana, Domus medica, Ljubljana, Dunajska cesta 162 Generalni sponzor KRKA Krka d.d. Novo mesto Program Petek, 26. 9. 2014 07.00–08.00 Registracija udeležencev I 08 00–08 30 Odprtje sestanka 1. Vidali P. Odprtje sestanka II 08 30–09 30 Uvodna predavanja 2. Stefanović M. kakovost v gastroenterološki endoskopiji in endoskopiji zgornjih prebavil 3. Vrtovec B. Regenerativna medicina in bolezni srca: dosedanje izkušnje in smernice razvoja 4. Zupan I. Zdravljenje s srčno resinhronizacijo III 09 30–10 30 Gastroenterologija 5. Skok P. Učenje s pomočjo simulacije v interni medicini 6. Štepec S. Vrednotenje patoloških jetrnih testov v klinični praksi 7. Osredkar J. Tumorski markerji v klinični praksi 10.30–11.00 Odmor za kavo IV 11 00–12 00 Hematologija 8. Černelč P., Sever M. Zdravljenje kroničnih mieloproliferativnih bolezni z zaviralci tiroksinske kinaze in ruksolithinom 9. Zver S., Škerget M. Zapleti pri zdravljenju imunskih bolezni in limfatičnih novotvorb z monoklonskimi protitelesi 10. Rener k., Preložnik Zupan I. Uporaba koncentratov faktorjev koagulacije pri preprečevanju in zdravljenju krvavitev pri bolnikih s hemofilijo V 12 00–13 00 Nefrologija in Intenzivna interna medicina 11. Bevc S., Ekart R., Hojs R. Ledvična funkcija in najpogostejše ledvične bolezni pri starostniku 12 Gubenšek J. Dializno zdravljenje pri starejših bolnikih v Sloveniji 13. Mlinšek G. Presaditev ledvice pri starostnikih 14. Sinkovič A., Markota A., Jalševec T., Sraka D. Zgodnja umrljivost in nevrološki izhod zdravljenja bolnikov po uspešnem oživljanju na terenu 13.00–14.00 Satelitska simpozija a. Johnson-Johnson b. krka 14.00–15.00 kosilo 15.00–16.00 Satelitska simpozija c. Boerhinger Ingelheim d. novonordisk VI 16 00–17 00 Nuklearna medicina–Elektronski Rp 15. Grmek M. Pozitronska emisijska tomografija ( PET) 16. Gabršček S. in Zaletel k. Ščitnica in sindrom policističnih jajčnikov 17. Možina M. Elektronski recepti 17.00–17.30 Odmor za kavo VII 17 30–18 30 Pulmologija 19. košnik M. Anafilakcija: osvežitev slovenskega konsenza 20. Fležar M. Ambulantna diagnostika motnje dihanja v spanju 21. Škrgat S., Štupnik T. nefarmakološko zdravljenje kOPB Kaj: Strokovni sestanek Kdaj: 26. in 27. september 2014 Začetek: 7.00 Kje: Modra dvorana, Domus medica, Ljubljana, Dunajska cesta 162 Število slušateljev: ni omejeno Kotizacija: 160 € + DDV do 1. 9. 2014 180 € + DDV Informacije in prijave: prim. mag. Primož Vidali, dr. med., Šubljeva 33, 1234 Mengeš, T.: 01/723 7230, GSM 031369711 Fax 723 0018, e-mail:pvidali@siol.net D-125 OBVESTILA Sobota, 27. 9. 2014 VIII 08 00–09 00 Onkologija 22. Humar M. Anemija pri bolniku z rakom 23. Unk M. novosti pri sistemskem zdravljenju pljučnega raka 24. Zakotnik B. Državni program za obvladovanje raka IX 09 00–10 00 Endokrinologija 25. Sever Jensterle M. O varnosti nadomeščanja testosterona pri pozno nastalem hipogonadizmu 26. Rajić Sabati A. Anabolično zdravljenje hude osteoporoze 27. Piletič M. Samokontrola pri bolniku s sladkorno boleznijo ; korist ali dodatno breme ? X 10 00–11 00 Prispevki bolnišnice Jesenice 28. Šavli T., Lorber P., Zugwitz D., Arnež T. Bolečina v prsnem košu 29. Arnež T., Poklukar J. Možganska kap pri mladih z odprtim ovalnim oknom 30. Šluga M., Poklukar J. Tumorji srca in prikaz primera 11.00–11.30 Odmor za kavo XI 11 30–12 30 Kardiologija 31. Letonja M. Prizadetost perikarda pri bolečini v prsih 32. Bartolič A. Stenoza aortne zaklopke in računalniško modeliranje krvnega obtoka 33. Tasič J. novosti pri elektrostimulaciji srca 34. Vokač D. ICD v primarni in sekundarni preventivi XII 12 30–13 00 Prispevka SB Novo mesto 35. kavčič n. Bolnik s hemofagocitnim sindromom- prikaz primera 36. Gregorčič B. Intermitentna eritrocitna protoporfirija – prikaz primera 13.00–14.00 kosilo XIII 14 00–15 00 Žilne bolezni 37. kozak M. Trombolitično zdravljenje perifernih ven 38. Mavri A. Trombofilija 39. Mulej M., Poklukar J. Raynaudov fenomen XIV 15 00–16 00 Prispevki SB Nova Gorica in SB Slovenj Gradec 40. Fikfak n. Dedna hemoragična teleangiektazija (Osler-Weber-Rendujeva bolezen); Obravnava bolnikov v Sloveniji in Italiji 41. Bartolič M. Uporaba kovinskih opornic pri neoperabilni maligni bolezni debelega črevesa 42. kikec Z. Zdravljenje rakavih bolnikov v SB Slovenj Gradec –16.30 Odmor za kavo XV 16 30–17 30 Revmatologija 43. koren kranjc M., Pahor A., Holc I. novosti v zdravljenju ankilizirajočega spondilitisa 44. Rotar Ž. Slovenske izkušnje s preživetjem drugega reda bioloških zdravil pri bolnikih z revmatoidnim artritisom 45. Hočevar A. IgA vaskulitis pri odraslih – redka in benigna bolezen ? XVI 17 30–18 30 Toksikologija 46. Brvar M. Smernice zdravljenja zastrupitve z ogljikovim monoksidom 47. Grenc D. Smernice zdravljenja ugrizov strupenih kač 48. Šarc L. Intravenska lipidna emulzija v toksikologiji Namen sestanka Strokovni sestanek je namenjen zdravnikom internistom in zdravnikom družinske medicine. Predstavlje- ne bodo teme z vseh področij interne medicine. Zdravniška zbornica Slovenje bo priznala udeležbo na sestanku kot strokovno izpopolnjevanje in jo upo- števala pri podaljšanju licence. Kotizacija Kotizacije do 1. septembra 2014 je 160€ + DDV, po 1. septembru 2014 je 180 € +DDV Kotizacija zagotavlja udeležbo na vseh predavanjih in satelitskih simpozijih ter oglede razstave proizvajal- cev zdravil. Udeleženci prejmejo Zbornik predavanj. Plačilo kotizacije vključuje tudi kosili, osvežitve in zajtrka v petek in soboto. Študentje in upokojeni zdravniki ne plačajo kotizacije. D-126 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA Kontaktna oseba prim. mag. Primož Vidali, dr. med. Šubljeva 33, 1234 Mengeš T.: 01/723 7230, GSM 031369711 Fax 723 0018, e-mail:pvidali@siol.net Internet Program je tudi objavljen: www.zis-szd.si Parkiranje Parkiranje je možno na parkirišču Domus medica. Prijavnico pošljite na naslov: Združenje internistov SZD Računovodstvo Dunajska cesta 162 1000 Ljubljana Odbor Združenja internistov SZD: Predsednik: prim. mag. Primož Vidali , dr. med. Podpredsednika: prof. dr. Igor Križman, dr. med. Karl Pečovnik , dr. med. Tajnik: Franc Šolar, dr. med. Blagajnik: prim. Boris Cibic, dr. med. Člani: Štefan Horvat, dr. med. dr. Stojan Kariž, dr. med. doc. dr. Mitja Letonja, dr. med. Sonja Cimerman Steklasa, dr. med. Martin Šinigoj, dr. med. prim.mag. Franc Verovnik, dr. med. prim. dr. Ivan Žuran, dr. med. Organizacijski odbor: Predsednik: prim. mag. Primož Vidali, dr. med. Člani : prof.dr. Zlatko Fras, dr. med. prof.dr. Radovan Hojs, dr. med prof.dr. Igor Križman, dr. med. Karl Pečovnik, dr. med. Urednik Zbornika: prof.dr. Igor Križman, dr. med. D-127 OBVESTILA Program za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca, KO za kardiologijo, UKC Ljubljana in Center for Advanced Heart Failure, Memorial Hermann Heart & Vascular Institute, Houston Inovacije in novi načini zdravljenja srčnega popuščanja 5. in 6. september 2014, Grand hotel Bernardin, Portorož Komu je namenjena vsem zdravnikom, študentom medicine, medicinskim sestram Organizator Program za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca, KO za kardiologijo, UKC Ljubljana in Center for Advanced Heart Failure, Memorial Hermann Heart & Vascular Institute, Houston Predstavnik ali strokovni vodja prof. dr. Bojan Vrtovec, dr. med. in prof. Igor D. Gregorič, dr. med. Naslov za pošiljanje prijav brms.slo@gmail.com Informacije, kontaktne osebe prof. dr. Bojan Vrtovec, dr. med. tel: 01/522–2844, fax: 01/522–2828 Kotizacija kotizacije ni Kaj: mednarodni simpozij Kdaj: 5. in 6. september 2014 Začetek: 9:00 Kje: Grand hotel Bernardin, Portorož Število slušateljev: ni omejeno Kotizacija: kotizacije ni Informacije in prijave: prof. dr. Bojan Vrtovec, dr. med. tel: 01/522–2844, fax: 01/522–2828 brms.slo@gmail.com D-128 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA Kaj: kongres Kdaj: 24.–27. septembra 2014 Kje: Bled Jubilejni kongres otroške in razvojne nevrologije na Bledu od 24. do 27. septembra 2014 10th International congress »New Developments in the Assessment of Early Brain Damage – 30 Years after« http://www.ebd-bled2014.eu/ Pokroviteljstvo/Under the patronage of Borut Pahor, PredsednikRepublike Slovenije/President of the Republic of Slovenia Častni člani/Honorary Patrons Dušan Šuput, Dean of Faculty of Medicine, University in Ljubljana Janez Fajfar, Mayor of Municipality Bled Člani častnega odbora/Honorary Committee Heinz Prechtl (Avstrija, Austria) Elisabeth Köng (Švica, Switzerland) Ciril Kržišnik (Slovenija, Slovenia) Anita Loring (Velika Britanija, United Kingdom) Fedor Pečak (Slovanija, Slovenia) Ksenia Semenova (Rusija, Russia) Organizacijski odbor/Organizing Committee Predsednik odbora/President of the Congress: Milivoj Veličković Perat Člani/Members Maja Jekovec–Vrhovšek Andreja Kovač Karin Prechtl-Roth Tatjana Dolenc Veličković Kotizacija/Registration Fees All fees currently include 22 % VAT. Early registration Paid before and on 30 June 2014  Late Registration Paid before 1 July and on 16 September 2014 On-site payment Paid after September 2014 and On-site Physicians and Scientists High Middle Income Delegates € 250 € 450 € 650 Low Middle Countries* € 200 € 350 € 550 Low Income Countries* € 50 € 150 € 350 Trainees**, Health Professionals & Students € 200 € 350 € 400 Retired persons € 190 € 250 € 350 Accompanying persons € 60 € 70 € 85 Precongress Workshops € 25 € 35 € 50 Informacije Scientific Programme Organiser Milivoj Veličković Perat E-mail: milivoj.velickovic@mf.uni-lj.si Pomembi datumi/Important dates Submission of Abstracts: June 2, 2014 Acceptannce of Abstracts: June 30, 2014 Early Bird Fee: June 30, 2014 Hotel Accommodation Deadline: August 15, 2014 D-129 OBVESTILA Kaj: strokovno izobraževanje Kdaj: 17. in 18. oktober 2014 Kje: Hotel kompas, kranjska Gora Število slušateljev: 250 Kotizacija: 180 € – Zdravniki 100 € – SMS/ZT, DMS/ VMS, farmacevti 110 € – Enodnevna kotizacija 220 € – Zdravnik in SMS/ ZT1 300 € – Zdravnik in SMS/ ZT + DMS/VMS1 Informacije in prijave: nina Štojs, Zavod za razvoj družinske medicine, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana E-pošta: nina.stojs@ gmail.com Internet: www.e-medicina.si Telefon: 01/438 69 14 Faks: 01/438 69 10 Katedra za družinsko medicino Univerze v Ljubljani, Katedra za družinsko medicino Univerze v Mariboru, Združenje zdravnikov družinske medicine – SZD, Zavod za razvoj družinske medicine, Osnovno zdravstvo Gorenjske 16. Fajdigovi dnevi 17. in 18. 10. 2014, Hotel Kompas, Kranjska Gora Komu je namenjeno: Strokovno izobraževanje za zdravnike, medicinske sestre, zdravstvene tehnike in patronažne sestre Predstavniki: asist. Aleksander Stepanović, prof.dr. Janko Kersnik Prijave: http://www.e-medicina.si Kontakt: Nina Štojs, Zavod za razvoj družinske medicine, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana E-pošta: nina.stojs@ gmail.com Internet: www.e-medicina.si Telefon: 01/438 69 14 Faks: 01/438 69 10 Kotizacija: Zdravniki 180 € SMS/ZT, DMS/VMS, farmacevti 100 € Enodnevna kotizacija 110 € Zdravnik in SMS/ZT* 220 € Zdravnik in SMS/ZT + DMS/VMS1 300 € Omejenemu številu študentov, pripravnikov in upokojenih zdravnikov omogočamo brezplačno udeležbo na predavanjih. Svetujemo zgodnjo prijavo. * Ob prijavi do 16.9.2014. Popust za tim je potrebno javiti na recepciji srečanja. D-130 Zdrav Vestn | maj 2014 | Letnik 83 OBVESTILA Kaj: kongres Kdaj: 7. in 8. november 2014 Kje: kongresni center hotelov LifeClass, hotel Slovenija, Portorož Število slušateljev: ni omejeno Kotizacija: 100 € za člane SZD 160 € za nečlane Informacije in prijave: zdruzenje.kirurgov.szd@ gmail.com Tel.: +386–3-423–3096 Fax: +386–3-423–3899 Združenje kirurgov Slovenije SZD Slovenian association of surgeons VI. kongres združenja kirurgov Slovenije Kongresni center hotelov LifeClass, hotel Slovenija, Portorož, 7. in 8. november 2014 Teme kongresa: ▶ Tope in penetrantne poškodbe prsnega koša, trebuha in retroperitonealnih organov ▶ Bolnišnični ukrepi ob masovnih nesrečah – kirurgija v izrednih razmerah ▶ Retroperitonealni tumorji ▶ Novosti v herniooplastiki Nagovor: Spoštovana kolegica, spoštovani kolega, krovna organizacija strokovnih sekcij in društev kirurgov Slovenskega zdravniškega društva je pred svojim 6. kongresom Združenja kirurgov SZD. Od slovenske osamosvojitve dalje pripravljamo kongres v štiriletnih intervalih, izberemo teme, ki predstavljajo strokovni ali organizacijski odziv vsem dvaindvajsetim kirur- škim sekcijam Združenja. Letos smo izbrali tope in penetrantne poškodbe prsnega koša, trebuha in retro- peritonealnih organov kot glavno temo kongresa, ožje usmerjeni temi o retroperitonealnih tumorjih in o novostih v hernnioplastiki ter bolnišnične ukrepe ob masovnih nesrečah – kirurgija v izrednih razmerah, ki v svojem pomenu in nujnem timskem sodelovanju presega strokovna področja kirurških sekcij in društev. V imenu organizacijskega in strokovnega odbora 6. kongresa vam sporočam svoje veselje ob ponovnem druženju. Strokovni prispevki domačih strokovnjakov in vabljenih gostov iz tujine, ki jih objavljamo v zborniku izvlečkov, bodo osnova za pričakovano odlično diskusijo in strokovni napredek. Pozdravljeni v kongresnem centru hotelov LifeClass, hotel Slovenija, Portorož, 7. novembra 2014. V imenu obeh odborov: Radko Komadina, predsednik Združenja kirurgov SZD Pošiljanje prispevkov: Na kongresu lahko sodelujete aktivno s poslanim izvlečkom na eno od štirih glavnih tem kongresa. Izvle- ček, oblikovan po priloženi predlogi, lahko pošljete na elektronski naslov: zdruzenje.kirurgov.szd@gmail. com najkasneje do 8. septembra 2014. Izvlečki bodo natisnjeni v zborniku pred pričetkom kongresa. V zborniku bodo objavljeni le izvlečki avtorjev, ki se bodo prijavili na kongres in najkasneje do 22. septem- bra 2014 poravnali kotizacijo za udeležbo. Pasivno udeležbo je možno prijaviti najkasneje do 30. oktobra 2014 na elektronski naslov zdruzenje.kirur- gov.szd@gmail.com oziroma po faksu 03–423–3899. Kotizacija: 100 EUR za člane SZD (s poravnano letno članarino) 160 EUR za ostale udeležence Kotizacija vključuje udeležbo na predavanjih, zbornik abstraktov, potrdilo o udeležbi, pogostitev med odmori. Kotizacijo lahko nakažete na račun Slovenskega zdravniškega društva, Dunajska 162, Ljubljana, s pripisom »za kongres Združenja kirurgov 2014«, št. TRR: 02222–0019518588; sklic 20420. Na nakazilu naj bodo jasno razvidni plačniki ter ime in priimek udeleženca. Organizacijski odbor: Radko Komadina, Vladimir Senekovič, Mirko Omejc Strokovni odbor: Torakalna, abdominalna, splošna in žilna kirurgija: Alojz Pleskovič, Franc Jelenc, Anton Crnjac, Miran Rems, Stojan Potrč, Bogdan Fludernik, Vojko Flis Travmatologija: Andrej Čretnik, Igor Dolenc, Marko Rifel, Matej Cimerman Onkološka kirurgija: Darja Eržen, Ibrahim Edhemović Herniologija: Jurij Gorjanc MRMI: Simon Herman, Andrej Strahovnik Organizator: Združenje kirurgov Slovenskega zdravniškega društva Dunajska 162, 1000 Ljubljana Informacije: zdruzenje.kirurgov.szd@gmail.com Tel.: +386–3-423–3096 Fax: +386–3-423–3899 Kongres je v postopku dodelitve kreditnih točk pri Zdravniški zbornici Slovenije.