Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 123 PRegledni znanstveni članek @publisher.id: 2477 @discipline-en: Microbiology and immunology, stomatology, neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, stomatologija, nevrobiologija, Onkologija, Reprodukcija človeka, srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, Javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: editorial, Original scientific article, Review article, short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, klinični primer, strokovni članek @running-header: Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva @reference-sl: zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 @reference-en: zdrav vestn | March – april 2018 | volume 87 1 Centralna enota, Center za zdravstveno ekologijo, nacionalni inštitut za javno zdravje, ljubljana 2 katedra za javno zdravje, Medicinska fakulteta, Univerza v ljubljani, ljubljana Korespondenca/ Correspondence: simona Perčič, e: simona. percic@nijz.si Ključne besede: onesnaženost zunanjega zraka; bolezni dihal; bolezni obtočil; nevrološka obolenja; sladkorna bolezen; sistematična analiza Key words: outdoor air pollution; respiratory disease; cardiovascular disease; neurologic diseases; diabetes mellitus; systematic analysis Prispelo: 20. 12. 2016 sprejeto: 16. 2. 2018 Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva The adverse pathophysiological effects of outdoor air pollution on the body tissues Simona Perčič,1 Peter Otorepec,1 Andreja Kukec2 Izvleček Dolgotrajna izpostavljenost onesnaževalom v zunanjem zraku je resen in povsod porajajoč se javnozdravstveni problem z naraščajočo obolevnostjo in umrljivostjo. Obstajajo številne raziska- ve o patofizioloških mehanizmih, ki vplivajo na odgovor telesnih tkiv na izpostavljenost one- snaževalom v zunanjem zraku. Namen preglednega članka je proučiti patofiziološke mehaniz- me, vključene v učinke onesnaženega zunanjega zraka, s specifičnim ciljem poudariti temelje za javnozdravstvene ukrepe, ki bi temeljili na boljšem razumevanju teh mehanizmov na zdravje prebivalcev. Za obdobje od januarja 1995 do decembra 2015 smo opravili sistematični pregled literature v dveh bibliografskih bazah, Science Direct in PubMed. Izvedli smo sistematično anali- zo 95 člankov, od tega je bilo 43 preglednih člankov in 52 originalnih raziskovalnih člankov. Sis- tematična analiza je bila izvedena v treh korakih, za vsako telesno tkivo posebej (bolezni dihal, srčno-žilne bolezni, nevrološke bolezni in sladkorna bolezen). Pomen pregleda literature se kaže v bolj učinkoviti preventivi na področju zmanjševanja učinkov onesnaženega zunanjega zraka na zdravje. Prav tako je poznavanje odgovornih patofizioloških mehanizmov dobra osnova za možne intervencijske strategije. Abstract Long-term exposure to outdoor air pollution is a serious and common public health concern associated with growing morbidity and mortality worldwide. There are many published studies about the pathophysiological mechanisms involved in response of the body tissues to outdoor air pollution exposure. The aim of our review was to investigate the problem of outdoor air pollu- tion and health effects of pathological mechanisms, with specific goal to point out public health intervention strategies based upon a clearer understanding of pathophysiological mechanisms of outdoor air pollution. A systematic literature review was carried out in two bibliographic da- tabases, Science Direct and PubMed, in the period from January 1995 to December 2015. We conducted a systematic analysis of 95 studies, 43 of them being review studies and 52 original studies. The systematic analysis was done in three steps, for each body tissue separately (respi- ratory diseases, cardiovascular diseases, neurologic diseases and diabetes mellitus). This insight into literature review may help foster more effective preventive measures at the public health level as well as potential intervention strategies based upon a clearer understanding of the in- volved pathways. Citirajte kot/Cite as: Perčič s, Otorepec P, kukec a. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva. zdrav vestn. 2018;87(3–4):123–46. DOI: 10.6016/zdravvestn.2477 124 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) 1. Uvod V zadnjih desetletjih so bili dodobra raziskani in objavljeni v velikih epidemi‑ oloških raziskavah različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na dihala (1‑5) in srčno‑žilni (3,6‑10) sistem. Nedavno so v epidemioloških raziskavah dokazali tudi povezanost med onesnaže‑ vali v zunanjem zraku in boleznimi cen‑ tralnega živčnega sistema (CŽS) (11,12). Povezanost je bila nakazana tudi pri dolgotrajni izpostavljenosti onesnaževa‑ lom v zunanjem zraku z inzulinsko od‑ pornostjo in sladkorno boleznijo tipa 2 tako pri odraslih kot pri otrocih (13,14). Različne ugotovitve v proučevanju vpli‑ va izpostavljenosti zunanjemu zraku na zdravje so lahko posledica različnih pristopov proučevanja te problematike. Pri tem je treba poudariti, da epidemio‑ loške raziskave proučujejo učinke izpo‑ stavljenosti onesnaževalom v zunanjem zraku pri različnih populacijskih skupi‑ nah. Pri analizi povezanosti upoštevajo različne skupine potencialnih motečih dejavnikov tveganja. Na različne nači‑ ne pridobivajo podatke o opazovanem zdravstvenem izidu in izpostavljenosti onesnaževalom ter upoštevajo različno obdobje izpostavljenosti (12). Po oce‑ nah Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) predstavlja breme bolezni zaradi onesnaženega zraka več kot dva milijona prezgodnjih smrti vsako leto, ki jih lah‑ ko pripišemo mestnemu onesnaženemu zraku in onesnaženemu notranjemu zra‑ ku (15). Najnovejše spletne novice SZO poročajo o kar sedmih milijonih smrti, ki so posledica onesnaženega zraka v letu 2012 (16). Onesnažen zunanji zrak skupno predstavlja prisotnost različnih in kompleksnih mešanic kemikalij, PM (angl. particulate matter) ali trdi del‑ ci, plini (prizemni ozon (O3), ogljikov monoksid (CO), žveplov dioksid (SO2), metan in dušikovi oksidi (NOx)), organ‑ ske spojine (policiklični aromatski oglji‑ kovodiki in bakterijski endotoksini) in strupene kovine (vanadij, svinec, nikelj, baker in mangan), ki pa se lahko naha‑ jajo v notranjem in zunanjem zraku (12). Kljub temu da onesnaževala v zunanjem zraku lahko prehajajo v notranje prosto‑ re, pa obstajajo edinstvena onesnaževala notranjega zraka, ki nastajajo v procesu izgorevanja (npr. plini, delci različnih velikosti, tobačni dim), biološka onesna‑ ževala (npr. pršice, plesni) in kemična onesnaževala (npr. hlapi gradbenega ma‑ teriala, pohištva, uporaba čistil v gospo‑ dinjstvu) (17). Milijoni ljudi po svetu so kronično izpostavljeni z zakoni še spre‑ jemljivim visokim koncentracijam one‑ snaževalom v zunanjem zraku (12). Med vsemi onesnaževali v zunanjem zraku pa so v zunanjem zraku zaradi virov onesnaževanja najbolj razširjeni in tudi škodljivi delci različnih velikosti (12). Glede na velikost delce klasificiramo v grobe delce (PM10) z aerodinamskim premerom od 2,5 do 10 µm, fine delce (PM2,5) in ultrafine delce (UFP) ali na‑ nodelce (NP), manjše od 0,1 µm (13,18). PM2,5 in UFP lahko prehajajo prek pljuč‑ nih alveolov in vstopijo v krvni obtok ter tako povzročijo različne zdravstvene učinke (19‑21). V našem pregledu smo se osredinili na učinke delcev različnih velikosti (PM) v zunanjem zraku na raz‑ lična telesna tkiva. Namen preglednega članka je prouči‑ ti patofiziološke mehanizme, vključene v učinke onesnaženega zunanjega zraka, s specifičnim ciljem poudariti temelje za javnozdravstvene ukrepe, ki bi temeljili na boljšem razumevanju teh mehaniz‑ mov na zdravje prebivalcev. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 125 PRegledni znanstveni članek 2. Metode V sistematičnem pregledu smo pro‑ učili članke, ki so proučevali povezanost med učinki onesnaženosti zunanjega zraka in patofiziološkimi mehanizmi na telesna tkiva v dveh bibliografskih ba‑ zah: Science Direct in PubMed. V siste‑ matično analizo smo vključili objavljene članke v obdobju med januarjem 1995 in decembrom 2015. Pri iskanju smo upo‑ rabili ključne besede v angleščini: out‑ door air pollution OR atmospheric pol‑ lution OR ambient oudoor air pollution, respiratory diseases, cardiovascular di‑ seases, neurologic diseases in diabetes mellitus. V procesu iskanja in opredelitve član‑ kov za končno sistematično analizo smo upoštevali naslednja vključitvena meri‑ la: a) pregledni ali originalni članki, ki opisujejo patofiziološke mehanizme na telesna tkiva kot posledico izpostavlje‑ nosti onesnaženemu zunanjemu zraku, članki, objavljeni med januarjem 1995 in decembrom 2015, b) izvlečki, c) angle‑ ški jezik. Analizirali smo vse izvlečke, ki smo jih dobili z vključitvenimi merili v obeh bibliografskih bazah. Vseh člankov, ki smo jih našli v obeh bibliografskih ba‑ zah, nismo vključili v sistematični pre‑ gled, ker so nekateri preveč usmerjeni v drugo tematiko, kot sta onesnažen zrak in odgovor patofizioloških mehanizmov telesnih tkiv. Prav tako so mnogi član‑ ki ponavljali enake ugotovitve kot tisti, ki smo jih vključili v pregled. Končno število člankov smo določili pri izvir‑ nih člankih na podlagi novih znanstve‑ nih ugotovitev, ki jih je opisal članek, in pri preglednih člankih povzetek novih znanstvenih ugotovitev, ki jih je opisal članek. 2.1. Bolezni dihal Začetne ključne besede (outdoor air pollution, respiratory diseases) za pre‑ gledne članke v obeh bibliografskih ba‑ zah so pokazale 306 člankov. V drugem koraku smo uporabili bolj selektivne ključne besede (outdoor air pollution, respiratory diseases; oxidative stress, lo‑ cal inflammation, systematic inflamma‑ tion) in skupaj določili 52 člankov za pregled izvlečkov. V tretjem koraku smo iz teh člankov določili 16 člankov, ki so izpolnjevali naša vključitvena merila. Začetne ključne besede (outdoor air pollution, respiratory diseases) za izvir‑ ne članke v obeh bibliografskih bazah so pokazale 77 člankov. V drugem koraku smo uporabili bolj selektivne ključne be‑ sede (outdoor air pollution, respiratory diseases; oxidative stress, inflammation, autonomic system imbalance, mitochon‑ drial dysfunction) in skupaj določili 55 člankov za pregled izvlečkov. V tretjem koraku smo iz teh člankov določili 17 člankov, ki so izpolnjevali naša vključit‑ vena merila. 2.2. Srčno-žilne bolezni Začetne ključne besede (outdoor air pollution, cardiovascular diseases) za pregledne članke v obeh bibliografskih bazah so pokazale 657 člankov. V dru‑ gem koraku smo uporabili bolj selektiv‑ ne ključne besede (oudoor air pollution, cardiovascular diseases; vasoconstricti‑ on, hypertension, neurologic systeme im‑ balance, atherosclerosis, coagulation and thrombosis) in skupaj določili 115 člankov za pregled izvlečkov. V tretjem koraku smo iz teh člankov določili pet člankov, ki so izpolnjevali naša vključitvena merila. 126 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) Začetne ključne besede (outdoor air pollution, cardiovascular diseases) za izvirne članke v obeh bibliografskih ba‑ zah so pokazale 123 člankov. V drugem koraku smo uporabili bolj selektivne ključne besede (oudoor air pollution, cardiovascular diseases; vasoconstricti‑ on, hypertension, neurologic systeme imbalance, atherosclerosis, coagulation and thrombosis, mitochondrial dysfun‑ ction) in skupaj določili 39 člankov za pregled izvlečkov. V tretjem koraku smo iz teh člankov določili 16 člankov, ki so izpolnjevali naša vključitvena merila. 2.3. Nevrološke bolezni Začetne ključne besede (oudoor air pollution, neurologic diseases) za pre‑ gledne članke v obeh bibliografskih ba‑ zah so pokazale 62 člankov. V drugem koraku smo uporabili bolj selektivne ključne besede (outdoor air pollution, neurologic diseases, inflammation, oxi‑ dative stress, neurologic imbalance) in skupaj določili 20 člankov za pregled izvlečkov. V tretjem koraku smo iz teh člankov določili 19 člankov, ki so izpol‑ njevali naša vključitvena merila. Slika 1: Patofiziološki mehanizmi, ki povezujejo onesnaževala zunanjega zraka z boleznimi dihal, srčno-žilnimi boleznimi, nevrološkimi boleznimi in okvarjenim metabolizmom s sladkorno boleznijo tipa 2. Rks – reaktivne kisikove spojine, il-6 – interlevkin-6, il-1β – intelevkin-1 beta, tnF-α – faktor tumorske nekroze alfa, PM – delci različnih velikosti, CO – ogljikov monoksid, O3 – ozon, sO2 – žveplov dioksid, nOx – dušikovi oksidi, CŽs – centralni živčni sistem Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 127 PRegledni znanstveni članek Začetne ključne besede (outdoor air pollution, neurologic diseases) za izvir‑ ne članke v obeh bibliografskih bazah so pokazale 30 člankov. Od teh člankov smo določili 19 člankov, ki so izpolnjeva‑ li naša vključitvena merila. 2.4. Sladkorna bolezen Začetne ključne besede (outdoor air pollution, diabetes mellitus) za pre‑ gledne članke v obeh bibliografskih ba‑ zah so pokazale 38 člankov. V drugem koraku smo uporabili bolj selektivne ključne besede (outdoor air pollution, diabetes mellitus; inflammation, adipo‑ se tissue, central nervous system dys‑ function) in skupaj določili pet člankov za pregled izvlečkov. V tretjem koraku smo iz teh člankov določili tri članke, ki so izpolnjevali naša vključitvena meri‑ la. Začetne ključne besede (outdoor air pollution, diabetes mellitus) za izvirne članke v obeh bibliografskih bazah so pokazale 36 člankov. Od teh člankov smo določili 11 člankov, ki so izpolnjevali naša vključitvena merila. 3. Rezultati in razpravljanje Obstajajo tri poglavitne patofiziolo‑ ške poti, ki povezujejo izpostavljenost delcem različnih velikosti z boleznimi dihal, srčno‑žilnimi boleznimi, nevrolo‑ škimi boelznimi in okvaro metabolizma s sladkorno boleznijo tipa 2. Opisane so na Sliki 1. Izpostavljenost delcem različ‑ nih velikosti povzroča (22): 1. oksidativni stres in vnetje v pljučnem tkivu z vnetnim odzivom/oksidativ‑ nim stresom, ki se razširi sistemsko in povzroča okvaro ožilja; 2. delci različnih velikosti prav tako sti‑ mulirajo pljučne avtonomne živčne končiče in receptorje, posledica tega pa je prevlada sistemskega simpatič‑ nega tonusa nad parasimpatičnim; 3. UFP lahko prehajajo v krvni obtok in celice ter vstopijo v stik neposredno z endotelnimi celicami in trombociti s potencialno škodljivim učinkom na ožilje in hemostazo. 3.1. Bolezni dihal Onesnaževala zunanjega zraka de‑ lujejo na enega ali več obrambnih me‑ hanizmov gostitelja v dihalih. Več one‑ snaževal deluje sočasno v kaskadi poti prepletajočih se patofizioloških meha‑ nizmov. Patofiziološki mehanizmi vklju‑ čujejo sprožitev oksidativnega stresa, lokalni in sistemski vnetni odziv, upad mukociliarnega čiščenja, povečano reak‑ tivnost dihalnega epitela in bronhialno draženje (23‑26). Ti mehanizmi so različ‑ ni glede na tip onesnaževala v zunanjem zraku in trajanje izpostavljenosti (27,28). Poleg tega se različni učinki na zdravje potencirajo pri posebej ranljivih popula‑ cijskih skupinah, kot so bolniki s kronič‑ nimi srčno‑žilnimi boleznimi, otroci in starostniki (29). 3.1.1. Oksidativni stres Onesnaževala v zunanjem zraku lah‑ ko zaradi oksidativnega stresa povzro‑ čijo okvaro pljučnega tkiva prek nepo‑ srednega delovanja prostih reaktivnih kisikovih spojin (RKS) ali posrednega induciranja vnetnega odziva. Prosti ra‑ dikali lahko neposredno povzročijo iz‑ delavo in aktiviranje provnetnih media‑ torjev ali posredno inducirajo sproščanje provnetnih mediatorjev po poškodbi tkiva (29). RKS so normalen izdelek celičnega metabolizma in povzročijo okvaro celic z delovanjem na znotrajce‑ lične komponente, kot so deoksiribonu‑ kleinska kislina (DNK) in membranski lipidi (30). Antioksidantni redoksni sis‑ tem in antioksidantni encimi nevtra‑ lizirajo RKS, oksidativni stres pa lahko povzroči posttranslacijske modifikacije 128 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) na proteinih, ki modulirajo aktivnost RKS (31). Občutljive redoksne poti, npr. nuklearnega faktorja kapa B (NF ‑κB), se aktivirajo, kar vodi v izdelavo prov‑ netnih citokinov (npr. interlevkina‑6 (IL‑6), faktorja tumorske nekroze‑alfa (TNF‑α)) in kemokinov, ki pospešijo imunski odziv, a tudi oksidativni stres, po vsej verjetnosti kot del koordinirane‑ ga odgovora tkiv v boju proti odstranitvi tujka (24,30). Obstaja hipoteza, da se ta odgovor razširi po celotnem organizmu in da ni omejen le na pljuča, ampak se s pomočjo številnih mediatorjev razširi tudi v sistemski krvni obtok (22,23,29). Znanstveniki predvidevajo, da je vir ve‑ čine mediatorjev iz celic pljučnega tkiva (npr. makrofagov), vendar pa je to hi‑ potezo treba še dokazati, kajti pomena drugih celic ne morejo izključiti (22,29). Oksidativni stres, ki deluje na celice, lahko povzroči številne kronične bolez‑ ni (32). Telesna tkiva so razvila različne mehanizme za obvladovanje oksidativ‑ nega stresa. Ta pa postane škodljiv pri iz‑ delovanju prostih radikalov v količinah, ki jih tkiva na morejo več obvladovati s celičnimi antioksidantnimi mehanizmi. Tako čezmerne količine prostih radika‑ lov reagirajo z nukleotidi v DNK, pos‑ ledica tega so mutacije DNK v daljšem obdobju. Čeprav obstajajo celični meha‑ nizmi, ki zaznajo in popravljajo oksida‑ tivno okvaro DNK, pa se mutacija kopiči skozi čas; posledica tega je pojav kronič‑ nih bolezni, srčno‑žilnih bolezni in tudi raka (32). 3.1.2. Neposredni vnetni odziv Pomemben mehanizem, prek ka‑ terega onesnaževala zunanjega zraka lahko povzročijo poškodbe pljučnega tkiva, je vztrajajoče vnetno stanje, po‑ sredovano z imunskim odzivom (32,33). Molekularne poti, prek katerih vnetje dihal povzroči poškodbo pljučnega tki‑ va, še niso povsem pojasnjene, so pa šte‑ vilne raziskave pokazale, da brez dvoma vključujejo povečano z IgE posredova‑ no senzibiliziranje na alergene v zra‑ ku in odgovor imunskega odziva prek receptorjev Toll‑like (TLR) (34‑49). Regulacijske celice T verjetno igra‑ jo poglavitno vlogo pri inhibiciji poti alergijske senzibilizacije in izdelave IgE kot odgovor na izpostavljenost alerge‑ nom. Onesnaževala v zunanjem zraku vplivajo na ta z IgE posredovani odziv z okvaro regulacijske funkcije T (38,39). Glede na s TLR posredovanim priroje‑ nim imunskim odzivom pri poškodbi pljučnega tkiva z zračnimi onesnaževali je znano, da člani družine TLR pomaga‑ jo pri obrambi proti množici antigenov in so signalni prenašalci pri izpostavitvi t. i. s patogeni povezanim molekulskim vzorcem (angl. pathogen‑associated molecular patterns, PAMP), kot so lipo‑ polisaharid (LPS) in različni mediatorji vnetja, ki se sprostijo pri odzivu na uni‑ čenje tkiva (43). LPS je endotoksin in se nahaja na celični membrani po Gramu negativnih bakterij ter je eden izmed komponent delcev. Celice bronhialne‑ ga epitela so poglavitni prvi senzor za delce in izražajo precej TLR 2 (44,45). Biološke komponente, ki jih vsebujejo delci različnih velikosti, kot je na primer LPS, peptidi in plinska onesnaževala, kot je O3, lahko neposredno aktivirajo TLR (45). Komponente delcev različnih velikosti, kot so LPS, igrajo poglavit‑ no vlogo v urbanem okolju v Aziji, kjer naj bi bila največja onesnaženost zuna‑ njega zraka z viri, bogatimi z LPS (23). Raziskave so pokazale, da O3 in LPS po‑ večata število nevtrofilcev v dihalih, kar nakazuje enako signalno pot. Pokazano je bilo, da nevtrofilci, ki se izločajo v di‑ hala, po izpostavljenosti O3 in LPS izde‑ lujejo RKS, ki povzroča vnetje epitelnih celic, hiperreaktivnost dihalnih poti in okvaro pljučnega tkiva po do zdaj še ne‑ znanih mehanizmih (46). Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 129 PRegledni znanstveni članek 3.1.3. Sistemski vnetni odziv PM so provnetni sprožilec s pale‑ to abnormalnosti v pljučnem tkivu, ki vključuje prirojeni in pridobljeni celič‑ ni imunski odziv ter sprostitev vnetnih citokinov (32,33). Znanstveniki za zdaj šele predvidevajo, da obstaja sinergistič‑ ni učinek z drugimi celicami, kot na pri‑ mer s celicami bronhialnega epitela pri izdelovanju tovrstnih citokinov (50,51). Pri eksperimentalnih živalskih modelih so znanstveniki po izpostavljenosti del‑ cem različnih velikosti na pljučni in sis‑ temski ravni našli zvišane vrednosti CRP (C‑reaktivnega proteina), IL‑6, TNF‑α in znižane vrednosti ekspresije gena za IL‑10 (50‑57). Stopnja vnetja v pljučnem tkivu je povezana z zvišanjem sistemskih citokinov in s sistemsko okvaro žilja (55). Več sorodnih dejavnikov tako lahko ne‑ posredno učinkuje na srčno‑žilni sistem in lahko tudi povzroča spremembe v drugih organih, ki okrepijo lokalne tkiv‑ ne ali sistemske srčno‑žilne odgovore, kot so sprostitev adipocitokinov (rezi‑ stin, adiponektin) in proteinov akutne faze (CRP, fibrinogen in drugi faktorji koagulacije) (22). Več dokazov je pri povezavi med kro‑ nično izpostavljenostjo delcem različnih velikosti in vnetnim pljučnim odzivom ter sistemsko okvaro žilja (29). V raziskavi so ugotovili povečano število perifernih bazofilcev pri zdravih odraslih štiri ure po izpostavitvi PM2,5 za dve uri (58). V nas‑ lednji raziskavi so prav tako ugotovili po‑ višane vrednosti belih krvničk pri zdravih odraslih 12 ur po dveurni izpostavljenosti koncentriranim PM2,5 (59). Pri telesno de‑ javnih astmatikih so ugotovili upad mo‑ nocitov, bazofilcev in eozinofilcev v krvi po izpostavljenosti črnemu ogljiku (60). 3.1.4. Neravnotežje avtonomnega živčnega sistema Dokazano je bilo, da več tipov pljuč‑ nih receptorjev (npr. občasni potencial‑ ni receptorji) in živčnih končičev zazna delce različnih velikosti ali redoks neak‑ tivne spojine v pljučih (22,61). Aferentni avtonomni refleksi se vzpostavijo in zato povzročijo sistemski avtonomni sim‑ patični živčni odgovor. To avtonomno živčno neravnovesje povzroči prevlado simpatičnega avtonomnega živčnega sistema nad parasimpatičnim (22,61). Klinične posledice so lahko številne (npr. spremembe frekvence srčnega rit‑ ma ob kratkotrajni izpostavljenosti viso‑ kim koncentracijam PM2,5, visok krvni tlak, spremembe v EKG (motnje preka‑ tne repolarizacije)) (22). 3.1.5. Okvara mitohondrijev Zaradi svoje nanovelikosti lahko UFP neposredno vstopijo v celico prek nefa‑ gocitne poti in tako okvarijo organele, kot so mitohondriji (62). Okvarjeni mi‑ tohondriji tako prispevajo k povečane‑ mu oksidativnemu stresu prek povečane izdelave RKS in zato obremenijo celico s čezmernimi količinami RKS ali pa ovi‑ rajo celične antioksidantne obrambne mehanizme. Mitohondriji, ki uravnavajo celično energijo, metabolizem in apop‑ tozo, so kritični organeli pri uravnavanju med različnimi celičnimi odgovori, ki vodijo v smrt ali preživetje celice (63,64). 3.1.6. Spremembe v endoplazmatskem retikulumu Odgovori celic na oksidativni stres lahko vodijo v spremembe v endo‑ plazmatskem retikulumu in dejansko sprožijo vstop celice v pot, ki vodi v smrt (64,65). Motnje v homeostazi kalci‑ ja v endoplazmatskem retikulumu prav tako prispevajo k celičnim okvaram. Endoplazmatski retikulum je kritični organel pri zgodnji proteinski sintezi membranskih in sekrecijskih proteinov, ki se pojavijo v svetlini endoplazmat‑ skega retikuluma, v katerem je vsa od‑ govorna pot za njihovo strukturiranje. 130 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) Izguba homeostaze endoplazmatskega retikuluma sproži stresni odgovor, ki je poglaviten pri patologiji nastanka vne‑ tnih in degenerativnih bolezni (66). Novejše raziskave so pokazale, da izpo‑ stavljenost onesnaževalom v zunanjem zraku povzroči stres endoplazmatskega retikuluma v pljučnem tkivu (67,68). Stres pri strukturiranju proteinov v en‑ doplazmatskem retikulumu vodi v akti‑ viranje odziva na nezvite proteine (angl. unfolded proteine response, UPR) (69). 3.2. Srčno-žilne bolezni Vse več je dokazov povezanosti med umrljivostjo zaradi srčno‑žilnih bolezni in izpostavljenostjo onesnaževalom zu‑ nanjega zraka (8‑10). Učinki na zdravje zaradi izpostavljenosti delcem različnih velikosti so odvisni od njihovega aero‑ dinamskega premera. Znano je, da delci z manjšim aerodinamskim premerom ob izpostavljenosti povzročijo resnejše učinke na zdravje (13,18). 3.2.1. Vazokonstrikcija in žilna okvara Ko delci vstopijo v telo, lahko PM2,5 in UFP neposredno vstopijo v sistem‑ ski krvni obtok s potencialom nepo‑ srednega učinka na srčno‑žilni sistem. Zmožnost UFP, da prehajajo skozi to pregrado, je odvisna od številnih dejav‑ nikov, kot so velikost delca, njihov na‑ boj, kemična sestava in tudi njihova spo‑ sobnost tvorjenja skupkov (19,70,71). Ne glede na pot vstopa lahko UFP, ki so v krvnem obtoku, neposredno učinkujejo na celice žilnega endotela in povzročijo lokalni oksidativni stres ali provnetne učinke, podobno kot v pljučih (72). Poleg tega pa krožeči ci‑ tokini, ki jih izločajo vneta periferna tkiva ali celice endotela, spodbujajo periferne celice prirojenega imunskega odziva (73,74). Objavljene raziskave po‑ ročajo, da izpostavljenost delcem raz‑ ličnih velikosti lahko povzroči akutno vazokonstrikcijo in okvarjeno funkcijo endotela (22,61). Langrish s sodelav‑ ci (75) je pripravil zanesljive dokaze, da okvara žil, ki je posledica vdihava‑ nja dizelskih izpušnih plinov, pravza‑ prav nastane zaradi znižanih vrednosti dušikovega oksida (NO), ki naj bi bile posledica prevelike porabe NO v oži‑ lju. Znanstveniki so že dokazali, da so povzročene določene patofiziološke poti dizelskih izpušnih plinov z vdiha‑ vanjem trdih delcev in ne s plinskimi onesnaževala v zunanjem zraku (76). Endotelne celice, ki so bile inkubirane s serumom zdravih posameznikov, iz‑ postavljenim dizelskim izpuhom, so iz‑ delovale višje vrednosti RKS. V raziska‑ vah so ugotovili, da se akutna okvara žilja zaradi dizelskih izpuhov povzroči z okvarjeno od endotela odvisno vazo‑ dilatacijo, ki je posledica nižje razpolo‑ žljivosti NO, sekundarno zaradi oksida‑ tivnega stresa, ki ga povzročijo vdihani delci (77). Ti odgovori žilja, vključno z akutno vazokonstrikcijo in okvaro en‑ dotela, igrajo poglavitno vlogo v genezi akutne srčne ishemije in kroničnih srč‑ no‑žilnih bolezni (77). 3.2.2. Zvišan krvni tlak Že dolgo je znano, da izpostavljenost delcem različnih velikosti zvišuje krvni tlak (77). Novejše raziskave pa nudijo vpogled v hemodinamske spremembe, ki jih povzroči z delci različnih velikos‑ ti (8‑10,78,79). Obstajajo številni dokazi o povezanosti med onesnaženostjo zu‑ nanjega zraka in višjo prevalenco zvi‑ šanega krvnega tlaka (80,81). Novejša spoznanja pri nadzorovani izpostavlje‑ nosti zdravih prostovoljcev delcem pod‑ pirajo domnevo, da je pomemben de‑ javnik neuravnotežen avtonomni živčni sistem s prevlado simpatičnega nad pa‑ rasimpatičnim (82). Pomembna spoz‑ Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 131 PRegledni znanstveni članek nanja nakazujejo, da je pri patogenezi visokega krvnega tlaka pomembno tudi okvarjeno izločanje natrija po izposta‑ vljenosti PM (82). Znanstveniki predvi‑ devajo, da so prisotnost okvare endotela, vazokonstrikcija, hipertrofija žil, avtono‑ mna neuravnoteženost z zvišanim sim‑ patičnim tonusom, skupaj še z drugimi dejavniki, ki še niso povsem pojasnjeni, vključeni v patofiziologijo (77). Ti rezul‑ tati podpirajo domnevo, da onesnaževa‑ la zunanjega zraka lahko povzročijo srč‑ no‑žilne dogodke (infarkt in zastoj srca), prek akutnega zvišanja krvnega tlaka pa tudi dolgotrajno stanje zvišanega krvne‑ ga tlaka (22). 3.2.3. Ateroskleroza Kronična izpostavljenost visokim koncentracijam delcev različnih veli‑ kosti je povezana s pospeševanjem na‑ stajanja sistemske ateroskleroze (77). Znanstveniki so že odkrili nekatere poti patofizioloških mehanizmov. Te vključujejo: sistemsko vnetje, oksida‑ tivni stres v endotelnih celicah ožilja, aktivacijo prirojenega in pridobljenega imunskega odziva ter okvaro delovanja lipoproteinov visoke gostote (22,77). Pokazali so, da delci različnih velikos‑ ti povzročijo prooksidativne učinke in vitro v tipih celic, ki so poglavitne pri nastajanju aterosklerotičnih sprememb. Te celice so endotelne celice, makrofa‑ gi in verjetno celice gladkih mišic (83). Pokazali so tudi, da delci različnih veli‑ kosti zvišujejo izdelavo RKS v humanih endotelnih celicah aorte, po vsej verje‑ tnosti z aktiviranjem endotelne oksidaze NADPH (angl. nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) in/ali elektron‑ skim popuščanjem v mitohondrijskem elektronskem kompleksu. Predvidevajo, da se oksidacija lipoproteinov prav tako vključi v mehanizem pospešene ate‑ roskleroze, tj. poleg sistemskega vnetja, ker naj bi bili obe poti ključni pri genezi ateroskleroze (83). Več raziskav je po‑ vezalo učinke onesnaženega zunanjega zraka z zvišanim krvnim tlakom, ki pa je poznan dejavnik tveganja za ateroskle‑ rozo (77). Pospešitev nastajanja in nap‑ redovanje ateroskleroze predstavljata večje tveganje za akutne srčno‑žilne do‑ godke (22,77). 3.2.4. Pospešeno strjevanje krvi in tromboza Raziskave so pokazale, da je onesna‑ ženost zunanjega zraka povezana s pove‑ čanim tromboznim potencialom, aktiva‑ cijo trombocitov in z višjo nagnjenostjo za strjevanje krvi (22,77). Mehanizmi, odgovorni za te protrombotične spre‑ membe, še niso povsem pojasnjeni. Hipoteze so postavljene na osnovi ekspe‑ rimentalnih podatkov, da vdihani delci hitro in neposredno aktivirajo trombo‑ cite in pospešujejo trombozo, neodvisno od mehanizmov sistemskega vnetnega odziva (84,85). Mehanizmi vključujejo neposredno aktivacijo na trombocitih z delci, ki vstopijo v krvni obtok, pa tudi vnetne pljučne endotelne celice, ki iz‑ ločajo adhezijske molekule, ki aktivira‑ jo krožeče trombocite prek P‑selektin odvisne poti (84,85). Seštevek multiplih majhnih sprememb v jetrni ekspresiji proteinov akutne faze in koagulacijskih faktorjev (npr. fibrinogena) še poudari te odgovore (85). Pred kratkim je bilo dokazano, da je vključena tudi hipome‑ tilacija vnetnih genov. Endogeni poten‑ cial generacije trombina je narastel z izpostavljenostjo višjim koncentracijam delcev različnih velikosti. V mehanizme čezmerne koagulabilnosti krvi je vklju‑ čena tudi aktivacija genov (zmanjšana metilacija) dušikove oksidne sintetaze‑3 (angl. nitric oxide syntethase‑3) in en‑ dotelina‑1 (86). Vsi ti mehanizmi pred‑ stavljajo povečano tveganje za vensko trombozo in druge akutne srčno‑žilne dogodke (22). 132 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) Slika 2: Učinki onesnaževal v zunanjem zraku na žilje, srce in kri. 3.2.5. Neravnovesje avtonomnega živčnega sistema, variabilnost srčne frekvence, elektrokardiografske spremembe in aritmije Številne objavljene raziskave pod‑ pirajo domnevo, da delci povzročajo motnje v avtonomnem srčnem ravno‑ vesju (87). Te fiziološke spremembe pod‑ pirajo domnevo, da vdihana onesnaže‑ vala na splošno spremenijo avtonomno ravnovesje v prid višji simpatični aktiv‑ nosti. Poti, odgovorne za te spremem‑ be, še niso povsem pojasnjene, obstaja pa hipoteza, da predstavljajo sistemski stresni odgovor in integralen refleksni nevronski odgovor, posredovan prek aktiviranja vagalnih aferentnih poti z različnimi podskupinami receptorjev v pljučih (77). Ne glede na detajle meha‑ nizmov lahko vdihavanje delcev sproži aritmije, nenadno srčno smrt ali hemo‑ dinamske spremembe (npr. zvišan srčni utrip, zvišan krvni tlak) ali povzroča srč‑ no ishemijo (22). 3.2.6. Okvarjen miokard V novejši raziskavi pri miših so ugo‑ tovili okvarjeno funkcijo mitohondrijev v mišičnem tkivu srca po izpostavlje‑ nosti delcem različnih velikosti, kar je bilo povezano z znižano kontraktilnostjo srca (88). Na Sliki 2 je prikazan sistematičen pregled patofizioloških poti onesnaževal v zunanjem zraku na srčno‑žilni sistem. 3.3. Centralni živčni sistem Poti mehanizmov, prek katerih one‑ snaževala zunanjega zraka učinkujejo na centralni živčni sistem (CŽS), so različ‑ ne: prek različnih celičnih, molekularnih in vnetnih poti, ki neposredno okvarijo Onesnaževala v zraku aktivacija pljučnega avtonomnega živčnega sistema neravnovesje avtonomnega živčnega sistema sistemsko vnetje, sistemski oksidativni stres prehajanje delcev v sistemski obtok Pljuča vnetje, oksidativni stres SrceŽilje Kri miokardni infarkt fibroza variabilnost srčne frekvence aritmije odpoved srca vazokonstrikcija zvišan krvni tlak ateroskleroza tromboza koagulacija epigenetske spremembe pri levkocitih Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 133 PRegledni znanstveni članek možganske strukture ali vodijo do pred‑ pozicije za nevrološke bolezni (89‑91). Številni dokazi iz novejših epidemiolo‑ ških raziskav nakazujejo, da so določene nevrološke bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen in mož‑ ganska kap, povezane z onesnaženostjo zunanjega zraka (89‑92). 3.3.1. Vnetje/oksidativni stres v centralnem živčnem sistemu Vnetje CŽS je kompleksen prirojen odziv imunskega sistema nevrološkega tkiva proti škodljivim dejavnikom, kot so patogeni, okvarjene celice in drugi dražljivci v CŽS. Ključna komponen‑ ta prirojenega imunskega odziva v CŽS vključuje izdelavo provnetnih citokinov, ki se posredujejo s signalizacijo inflama‑ somov (93). Celice prirojenega imun‑ skega odziva v CŽS, to so mikroglija in astrociti, izražajo TLR 4, ki sodeluje pri sestavljanju in aktiviranju inflamaso‑ mov (93). Inflamasomi so multiprote‑ inski kompleksi. Natančna sestava in‑ flamasoma je odvisna od aktivatorja, ki povzroči njegovo združevanje; tako dsRNA sproži svojo sestavo inflamaso‑ ma, ki je drugačna od tiste, ki jo spro‑ ži na primer azbest (94). Inflamasom pospešuje zorenje vnetnih citokinov, kot sta IL‑1β in IL‑18. Pokazali so, da inducirajo celično piroptozo, proces programirane celične smrti, ki se raz‑ likuje od apoptoze (94). Čeprav je bilo dokazano, da se inflamasomi vključijo v prirojeni imunski odziv, pa specifični patofiziološki pomen inflamasomov pri nevrodegenerativnih boleznih še ni po‑ jasnjen (95,96). Sistemski vnetni odziv je združen z izdelavo provnetnih cito‑ kinov, ki smo jih že prej opisali, za ka‑ tere krvne žile v možganih izražajo do‑ ločene in inducirane receptorje (11,96). Citokini tako lahko aktivirajo možgan‑ ske endotelne celice, porušijo integriteto krvno‑možganske pregrade ali sprožijo signalno kaskado, ki vodi v aktiviranje z mitogenom aktivirane proteinske ki‑ naze (MAP‑kinaza) in NF‑κB, kar vodi v lokalno izdelavo provnetnih citokinov (npr. interlevkina‑6 (IL‑6), faktorja tu‑ morske nekroze‑alfa (TNF‑α)) in kemo‑ kinov, ki pospešijo imunski odziv pa tudi oksidativni stres (97). Poleg tega krožeči citokini, ki se sprostijo iz vnetih perifer‑ nih organov ali endotelnih celic, aktivi‑ rajo tudi periferne nevronske aferentne končiče ali vstopijo v možgane z difuzijo in aktivnim prenosom ter sinergistično poslabšajo stanje (74,98). Zato živčno tkivo kaže povečano število infiltriranih monocitov ali aktivirane mikroglije, po‑ večano izražanje IL‑1β, okvaro krvno‑ ‑možganske pregrade, aktiviranje endo‑ telnih celic in spremembe v možganih v predfrontalnem lobusu (99,100). Zaradi izpostavljenosti okoljskemu stresu, kot je onesnažen zrak s PM, ravni RKS dramatično porastejo, kar se kaže v dobršni okvari sestavin celice, vključ‑ no s proteini, z lipidi in DNK (101,102). Možgani so še posebej ranljivi za okvare, ki jih povzroča oksidativni stres, zara‑ di njihove visoke metabolne aktivnosti, nizke aktivnosti antioksidantnih enci‑ mov (superoksid dismutaza in katalaze), nizkih vrednosti endogenih radikal‑ nih odstranjevalcev (vitamin C), visoke vsebnosti celičnih lipidov in proteinov ter visoke vsebnosti redoksnih kovin, kot sta železo in baker, ki lahko reagira‑ ta kot katalita za izdelavo RKS (103,104). Oksidativni stres je tako dokazano po‑ vezan s starostjo povezanimi nevrode‑ generativnimi boleznimi, ki so v zvezi z izdelavo lipidnih peroksidaz, agregacijo proteinov in oksidativno DNK v vzorcih tkiv iz prizadetih možganov (103,105). 3.3.2. Neposredno prodiranje v cerebrovaskularno tkivo Mehanizmi, prek katerih lahko one‑ snaževala v zunanjem zraku učinkujejo 134 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) na telesna tkiva, so odvisni od velikosti, strukture in sestave komponent onesna‑ ženega zunanjega zraka (19‑21). Celice sesalcev lahko prevzamejo delce različ‑ nih velikosti na različne načine, vključno s fagocitozo, pinocitozo, pasivno difuzi‑ jo, z receptorsko endocitozo, neposred‑ no s prodiranjem prek celične opne ali s transcitozo (62,106). Delci različnih veli‑ kosti, ki ne vstopijo v celico neposredno, še vedno lahko vstopijo v stik s površin‑ skimi proteini ter spremenijo signaliza‑ cijo in obnašanje celice. UFP z lahkoto in hitro prehajajo prek membrane eri‑ trocitov, tako da te delce lahko opazimo intraluminalno v eritrocitih v nekaterih možganskih kapilarah (106). Imajo tudi veliko razmerje površina/volumen in niso znotraj celičnih membranskih or‑ ganelov, kar jim omogoča neposredno interakcijo z znotrajceličnimi proteini, organeli in DNK. Ti delci lahko dosežejo specifične organele, kot so mitohondriji, lizosomi in jedrce, in lahko povzročijo oksidativni izbruh v membranah z vklju‑ čevanjem v aktivnost NADPH‑oksidaze. Prav tako lahko povzročijo sproščanje vnetnih mediatorjev in citokinov iz ce‑ lice (62). Raziskava je pokazala, da je izpostavljenost UFP povezana z okvaro mitohondrijev, kar se je pokazalo z zviša‑ njem števila kopij mitohondrijske DNK (mtDNK) (63). Okvarjeni mitohondriji prispevajo k povečanju oksidativnega stresa prek povečane izdelave RKS in s tem preobremenitev celic z RKS ali z vmešavanjem v celične antioksidantne obrambne mehanizme (63). Posledica interakcije UFP s celičnimi proteini je lahko njihovo denaturiranje ali degra‑ dacija. Izguba encimske aktivnosti in izdelava avtoantigenov sta možni posle‑ dici (107). UFP lahko tudi občutno po‑ večajo stopnjo proteinske fibrilacije, kar lahko nakazuje povezanost med onesna‑ ževali v zunanjem zraku in nevrodege‑ nerativnimi boleznimi (108,109). Druge mogoče molekularne poti, ki so priza‑ dete pri nevrodegenerativnih boleznih, so napačno sestavljanje, akumulacija in agregacija proteinov v možganih. UFP, ki imajo sposobnost prodreti v živčne celice, še poslabšajo te procese, kot to povzroča tudi oksidativni stres, ki ga povzročajo onesnaževala v zunanjem zraku. Tudi na celični ravni sta za okvaro mitohondrijev pogosto značilni agrega‑ cija in akumulacija napačno zgrajenih proteinov, kar vodi v nevrodegenerativ‑ ne bolezni (110,111). 3.3.3. Prevzemanje onesnaževal v zunanjem zraku v nevrone Onesnaževala v zunanjem zraku lahko učinkujejo na aferentne živčne celice in delujejo na cirkumventriku- larne organe ali spremenijo permeabil‑ nost možgansko‑krvne pregrade (112). Cirkumventrikularni organi so poseb‑ ne možganske strukture, ki ležijo okrog tretjega in četrtega prekata. So visoko prepleteni z žiljem in nimajo možgan‑ sko‑krvne pregrade; tako lahko kemika‑ lije, ki krožijo v krvi, neposredno vsto‑ pijo v nevrone (112). Še ena pomembna in bolj neposredna pot, prek katere UFP vstopajo v CŽS, je prek olfaktorne mu‑ koze, ki je nevronski epitel (113‑115). PM2,5 in UFP lahko dosežejo CŽS prek olfaktornih receptorjev ali trigeminal‑ nega živca. Olfaktorni epitel je pokrit s plastjo podpornih celic, olfaktorni senzorični nevroni pa iztegujejo svoje dendrite v mukozno plast, ki pokriva olfaktorni epitel. Tako lahko neposred‑ no pridejo v stik z onesnaževali v vdiha‑ nem zraku. Onesnaževala, ki se vdihajo skozi nos, lahko vstopijo v cilije olfak‑ tornih nevronskih receptorjev s pinoci‑ tozo, preprosto difuzijo ali v z receptor‑ ji posredovano endocitozo. Ko enkrat vstopijo v senzorične nevrone, lahko s počasnim aksonskim prenosom vzdolž aksonov vstopijo v olfaktorni bulbus. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 135 PRegledni znanstveni članek Od tam onesnaževala potujejo naprej v CŽS vzdolž aksonov mitralnih celic, ki se projicirajo od olfaktornega bulbusa v mnogotere možganske lokacije, vključno z olfaktornim korteksom, sprednjim ol‑ faktornim jedrcem, piriformnim kortek‑ som, amigdalo in v hipotalamusom (116). Prevzem onesnaževal prek nosu se še pospeši zaradi sistemskega vnetnega od‑ ziva zaradi onesnaževal, ki delujejo tudi na olfaktorno mukozno pregrado; posle‑ dica tega je pospešeno uničenje nevro‑ nov v teh predelih možganov (113). 3.3.4. Neravnovesje avtonomnega živčnega sistema Opisana je še ena pot neposredne‑ ga vstopa UFP v nevrone; ta vključuje retrogradni in anterogradni prenos v aksonih in dendritih, kot je prenos vdi‑ hanih UFP v CŽS prek senzoričnih živč‑ nih končičev, ki oživčujejo dihalni epitel. Izpostavljenost prizemnemu O3 aktivira CŽS prek vagalnih živcev brez sodelo‑ vanja torakalnih spinalnih živcev (103). Posledica je povečan simpatični tonus na sistemski ravni (22). Na Sliki 3 je prikazan sistematičen pregled patofizioloških poti onesnaževal v zunanjem zraku v CŽS. 3.4. Sladkorna bolezen tipa 2 Vse več je dokazov, ki povezujejo iz‑ postavljenost onesnaževalom v zuna‑ njem zraku in občutljivost za sladkorno bolezen tipa 2 (13,14). 3.4.1. Sistemsko vnetje Delci različnih velikosti povzroča‑ jo provnetni sprožilec; posledica tega je množica nenormalnosti v pljučih, ki vključuje prirojeni in pridobljeni celič‑ ni imunski odziv ter sproščanje vnetnih citokinov, kar smo že opisali (34‑49). Stopnja vnetja v pljučih sovpada z zviša‑ njem sistemskih citokinov in sistemsko okvaro žilja, ki prav tako prizadene tkiva, ki so odgovorna za inzulinsko odpornost (jetra, maščobno tkivo, mišice, možgani) in/ali sladkorno bolezen tipa 2 (55). 3.4.2. Spremembe v homeostazi glukoze, posredovane z onesnaževala v zunanjem zraku Dvig ravni glukoze v krvi v poveza‑ vi z izpostavljenostjo PM2,5 so dokazali pri miškah, ki so jih hranili z normal‑ no in visokomaščobno dieto (119,120). Okvarjeno signaliziranje z inzulinom v tkivih, kot so jetra, je poglavitno pri pa‑ togenezi inzulinske odpornosti/sladkor‑ ni bolezni. Znanstveniki so dokazali zni‑ žanje tirozinske fosforilacije v jetrih pri izpostavljenosti PM2,5 s spremembami v ravni inzulina receptorja substrata (IRS). Dokazali so, da so posledice sprememb v fosforilaciji IRS pri inzulinski odpor‑ nosti okvare signalizacije PI3K‑Akt. Ta je znotrajcelična signalna transdukcijska pot, ki pospešuje metabolizem, prolife‑ racijo, celično preživetje, rast in angioge‑ nezo na odgovor zunajceličnih signalov. Ta pot gre prek serinske ali treoninske fosforilacije mnogih nadaljnjih substra‑ tov v celici. Ključni protein je fosfatidi‑ linozitol 3‑kinaza (PI3K) (121). Znižana fosforilacija PI3K‑Akt v jetrih, skeletnih mišicah, belem maščobnem tkivu in v aorti v bazalnem stanju ter pri odgovoru na inzulin se je pokazala z razvojem in‑ zulinske odpornosti v teh organih (122). 3.4.3. Vnetje, posredovano z onesnaževala v zunanjem zraku, v visceralnem maščobnem tkivu Sladkorna bolezen tipa 2 pri ljudeh in na živalskih modelih je povezana z zvi‑ šanimi ravnmi v naboru in/ali aktivaciji celic prirojenega imunskega odziva v vi‑ sceralnem maščobnem tkivu. Posledica izpostavljenosti delcem je zvečano šte‑ vilo makrofagov v maščobnem tkivu s premikom v provnetni fenotip, za kate‑ 136 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) rega je značilno povečano število mak‑ rofagov F4/80 v visceralnem maščevju in provnetni »fenotip M 1«, za katerega so značilne zvišane vrednosti TNF‑α, IL‑6 ter upad v IL‑10 in ekspresiji gena MGI1 (119). Da bi nadalje ocenili, kako izpostavljenost delcem posreduje infil‑ tracijo v viscelarnem maščobnem tkivu, so ocenili učinke ekspresije rumeno‑ ‑fluorescenčnega proteina, ki je značilen za monocite, z vnosom PM2,5 v sapnik v transgenskem modelu (c-fmsYFP). Ko pa so te miške naredili odporne na inzulin z visokomaščobno dieto, se je posledično po izpostavljenosti PM2,5 število endo‑ telnih adherentnih celic YFP+ v mezen‑ terični maščobi podvojilo, medtem ko je število monocitov v maščobi naraslo za šestkrat (119). Tako PM2,5 pospešuje migriranje in adhezijo celic YFP+ v vi‑ sceralne maščobne depoje. V naslednji raziskavi (123) so proučevali učinke zgo‑ dnje (v starosti 3 tedne) izpostavljenosti PM2,5 na razvoj odpornosti na inzulin pri miškah, ki so jih hranili z normal‑ no in visokomaščobno dieto. Miške na normalni dieti, izpostavljene PM2,5, so pokazale občutno zvišanje v ravni glu‑ koze pri intraperitonealnem glukoznem tolerančnem testu. Pri visokomaščobni Slika 3: Učinki onesnaževal v zunanjem zraku na možgane prek več poti. TNF-α – faktor tumorske nekroze alfa; IL-1β – interlevkin 1 beta; IL-6 – interlevkin 6; RKS – reaktivne kisikove spojine. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 137 PRegledni znanstveni članek dieti in izpostavljenosti PM2,5 pri nor‑ malno hranjenih miškah sta se pokazala zvišanje v HOMA‑IR (angl. homeostasis model assassement index‑insulin resis‑ tence) in zvišanje TNF‑α v primerjavi z miškami, ki so bile na normalni ali tudi visokomaščobni dieti (123). HOMA‑IR je metoda za kvantificiranje inzulinske odpornosti in funkcijo beta celic. Avtorji, ki so izdelali HOMA‑IR, so uporabili podatke iz raziskav fiziologije in izdela‑ li matematično enačbo, ki opisuje regu‑ liranje glukoze s povratno zanko (124). PM2,5 in visokomaščobna dieta skupaj sta statistično značilno povečali skupno trebušno maščevje v primerjavi z izpo‑ stavljenostjo normalno hranjenih mišk samo visokomaščobni dieti. Visceralno in podkožno maščevje sta se pri normal‑ no hranjenih miškah po izpostavljenosti PM2,5 občutno zvišali, velikost adipoci‑ tov pa se je v tem primeru prav tako zvi‑ šala v visceralnem in podkožnem maš‑ čevju. Velikost adipocitov je bila največja pri miškah, ki so jih izpostavili samo visokomaščobni dieti, in se po njihovi izpostavljenosti PM2,5 ni več poveča‑ la. Ti podatki kažejo, da izpostavljenost samo PM2,5 pri miškah na normalni dieti lahko potencira adipoznost in povzroči provnetne učinke (123). 3.4.4. S PM2,5 posredovani stres endoplazmatskega retikuluma v pljučih in jetrih Stres v endoplazmatskem retikulumu (ER), ki ga imenujemo tudi UPR, je evo‑ lucijsko konservativna pot, določena za ublažitev napačnega zvijanja proteinov pri odgovoru na različne patofiziološke stresorje (125). In vitro raziskava (126) je pokazala, da je izpostavljenost PM2,5 sposobna povzročiti stres ER in UPR, kar so lahko patofiziološki mehanizmi, ki povezujejo izpostavljenost PM2,5 z jetrno inzulinsko odpornostjo. Pri od‑ govoru na izpostavljenost vdihanim vi‑ sokim koncentracijam PM2,5 več kot 10 tednov so opazili statistično značilen porast UPR‑povezanih proteinov: ATF‑ 4, Hsp70, Hsp90 in BiP (angl. binding immunoglobulin protein) (126). GRP94 (angl. glucose regulatory peptide) in BiP sta se zvečala v pljučih in jetrih, kar je odraz aktiviranja poti ATF6 (angl. acti‑ vating transcription factor 6) v teh or‑ ganih. ATF je eden treh poglavitnih sen‑ zorjev za ER‑stres. Fosforilirani PERK (angl. double‑ stranded RNA‑ activated protein kinase‑like ER kinase) in eIF2a sta prav tako porasla v jetrih poleg in‑ dukcije C/EBP‑homolognega transkrip‑ cijskega faktorja CHOP/GADD153 (126). Ta je v korelaciji z apoptozo v pljučih in jetrih. Za UPR je znano, da se križa s šte‑ vilnimi vnetnimi in stresnimi signalni‑ mi potmi, vključno z NF ‑κB in s c‑Jun N‑terminalno kinazo (JNK), pa tudi z oksidativnim stresnim odgovorom. Vsi ti lahko vplivajo na metabolizem gluko‑ ze in maščob (126). 3.4.5. Okvara mitohondrijev in rjavega maščobnega tkiva kot posledica onesnaževal v zunanjem zraku Okvara mitohondrijev je ena ključnih abnormalnosti pri sladkorni bolezni tipa 2. Okvarjen metabolizem maščobnih ki‑ slin prek β‑oksidacije v mitohondrijih vodi v nabiranje znotrajceličnih meta‑ bolitov, vključno z maščobno‑kislinskim CoA, diacilglicerolom in ceramidi v ske‑ letni mišici in jetrih (127). Znanstveniki so pokazali (120) številne abnormalnosti v mitohondrijih v rjavem maščobnem tkivu po dolgotrajni izpostavljenosti PM2,5 (več kot 10 mesecev) pri miškah in kratkotrajni izpostavljenosti (2 meseca) prav tako. Posledica dolgotrajne izposta‑ vljenosti PM2,5 je bila viden upad v koli‑ čini rjavega maščobnega tkiva z upadom mitohondrijske velikosti v depojih rjave‑ ga maščobnega tkiva. Te spremembe so 138 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) bile sočasne s povečanim oksidativnim in z nitrozativnim stresom v rjavem ma‑ ščobnem tkivu. Da bi bolje določili okva‑ ro rjavega maščobnega tkiva, so ocenili specifične adipocitne profile genov v rja‑ vem maščevju in tudi v belem maščob‑ nem tkivu. Nekateri geni, specifični za rjavo maščobno tkivo, so bili statistično značilno znižani v belem maščobnem tkivu po dolgotrajni izpostavljenosti PM2,5, tako da so spremembe v rjavem maščevju verjetno posledica zmanjša‑ nega metabolizma po izpostavljenosti PM2,5 (120). 3.4.6. Receptorji za prepoznavo vzorca (PRR) TLR in NLR kot senzorji za izpostavljenost delcem različnih velikosti Znano je, da pri induciranju odpor‑ nosti na inzulin z dieto pomembno vlo‑ go igrajo receptorji za prepoznavo vzor‑ ca, kot sta TLR in NLR. Znanstveniki so na živalskih modelih in pri človeku dokazali, da večje število ligandov, kot so nasičene maščobne kisline, lipopoli‑ saharid (LPS) in ceramid, igra poglavit‑ no vlogo pri debelosti in odpornosti na inzulin (128). Bronhialne epitelne celi‑ Slika 4: Učinki onesnaževal v zunanjem zraku na imunski sistem, maščobno tkivo, mišice, jetra in možgane. M1 – klasično aktivirani makrofagi; M2 – alternativno aktivirani makrofagi; Th1 – celice T-pomagalke tip-1; Th2 – celice T-pomagalke tip-2; GLUT 4 – glukozni prenašalec tipa 4. Onesnaževala v zraku Maščobno tkivo Lipogeneza ↑ Lipoliza ↓ Makrofagi ↑ Imunski sistem ↑ M1 ↓ M2 ↑ Th1 ↓ Th2 ↓ Treg Jetra Lipogeneza ↑ Lipoliza ↓ Glukogeneza ↑ Glikoliza ↓ Glukoza ↑ Proste maščobne kisline ↓ Inzulinska odpornost ↑ Pljuča Mišice Privzem glukoze ↓ GLUT ↓ Možgani Vnetje Hipotalamusa M T Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 139 PRegledni znanstveni članek ce so poglavitni prvi celični senzor za delce ter široko izražajo TLR in NLR. Biološke komponente, ki so intrinzič‑ ne pri izpostavljenosti delcem različ‑ nih velikosti, kot so LPS in peptidi, in plinska onesnaževala, kot je O3, lahko neposredno aktivirajo TLR (119,129). Čeprav je raven LPS nižja v PM2,5, kot v PM10, podatki kažejo povezavo teh komponent z inzulinsko odpor‑ nostjo (129). V nedavni raziskavi Suna s sodelavci (130) pri urbani populaci‑ ji v Pekingu so rezultati multivariatne analize povezanosti, standardizirano na večino motečih dejavnikov tveganja, vključno s CRP, pokazali, da je pomem‑ ben dejavnik za razvoj sladkorne bolez‑ ni tipa 2 LPS‑vezujoči se protein (LPB). LPB v plazmi je boljši nadomestek kot LPS in novejše raziskave ugotavljajo, da lahko služi kot kazalnik vnetnih spre‑ memb, ker aktivira prirojeni imunski odziv (131). 3.4.7. Mehanizmi centralnega živčnega sistema in metabolna okvara Nedavne raziskave poročajo o vne‑ tju v ključnih predelih hipotalamusa kot mediatorju v perifernih okvarah v glukozni homeostazi in energijskem neravnovesju. Thaler je s sodelavci (132) proučeval hipotalamično vnetje kot dokaz na signalno povečane regulacije IL‑6 in NF ‑ƙB zelo zgodaj pred prido‑ bitvijo na prekomerni teži. Nadalje so v eksperimentu ugotovili reaktivno glio‑ zo in označevalce, ki nakazujejo okvaro nevronov, ki je bila prisotna v hipotala‑ mičnem arkuatnem nukleusu v prvem tednu po visokomaščobni dieti (132). Drugi raziskovalci (133) so ugotovili pomembno vlogo ER v hipotalamusu pri indukciji perifernega vnetja in glu‑ koznega neravnovesja. Prekinitev ER‑ stresa s tauroursodeoksiholno kislino (TUDCA) je deloma popravila z de‑ belostjo odvisno metabolno okvaro in okvaro z zvišanim krvnim tlakom (133). Akutna aktivacija provnetnega pro‑ teina NF ‑ƙB in njegovega aktivatorja IƙB kinza‑β (IKK‑β) v mediobazal‑ nem hipotalamusu, predelu, ki je bogat z nevroni, ki vsebujejo proopiomela‑ nokortin (POMC), je dokazano hitro dvignila krvni tlak pri miškah, neodvi‑ sno od debelosti (133). Delci različnih velikosti dokazano neposredno vstopijo v CŽS prek translokacije vzdolž olfak‑ tornega živca v olfaktorni bulbus (134). Poleg tega PM2,5 in/ali izpostavljenost O3 neposredno učinkujejo na vagusne aferentne končiče, kar lahko igra po‑ membno vlogo v regulacijskih poteh, ki uravnavajo krvni tlak in periferni vnetni odziv (135). Že prej smo napisa‑ li, da onesnaževala v zunanjem zraku povzročijo vnetje, oksidativni stres in patološke spremembe v CŽS, ki vodi‑ jo v patološke spremembe, kot je npr. reaktivna glioza (11). Znanstveniki so pokazali, da dolgotrajna izpostavljenost PM2,5 dlje kot 10 mesecev poveča hipo‑ kampusno ekspresijo provnetnih cito‑ kinov ter okvare spomina prostorskega učenja in vedenje (136). Na Sliki 4 je prikazan sistematičen pregled patofizioloških poti onesnaže‑ val v zunanjem zraku na metabolizem in odpornost na inzulin. 3.5. Kratka priporočila ob onesnaženju zunanjega zraka, ki jih predlaga Künzli s sodelavci Ljudje preživimo večino svojega časa v notranjih prostorih. Ob odsotnosti vi‑ rov onesnaževal v notranjem okolju (ku‑ rišča, plinski štedilniki, tobačni dim) pa so stopnje onesnaževal v notranjem zra‑ ku pomembno odvisne od kakovosti zu‑ nanjega zraka. Koncentracije visokore‑ aktivnih plinov, kot je O3, so precej nižje 140 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) v notranjih prostorih. Tako ravnanje, kot je odpiranje oken samo zunaj obdob‑ ja »prometne konice« in zunaj obdob‑ ja, ko so koncentracije O3 visoke, lahko pomembno prispeva k izboljšanju ka‑ kovosti notranjega zraka. Koncentracije nekaterih onesnaževal zraka so nižje v klimatiziranih prostorih, kot so mo‑ derne pisarne in javni notranji prostori. Po drugi strani pa klimatizacija porabi ogromno energije in tako prispeva k povečanju ravni onesnaževanja zuna‑ njega zraka, odvisno od načina prido‑ bivanja energije. Sporno vprašanje je, ali naj bolniki, še posebej tisti z dihalnimi boleznimi, vlagajo v nakup notranjih zračnih filtrov. Medtem ko zračni filtri z visoko učinkovitostjo v resnici znižujejo koncentracijo prašnih delcev v ekspe‑ rimentalnem notranjem okolju, pa je le malo raziskav potrdilo, da je uporaba ta‑ kih filtrov izboljšala zdravstveno stanje v pogojih realnega življenja. Mogočih ugodnosti ne smemo zanemariti, vendar jih moramo pretehtati s ceno, porabo energije, hrupom, ki ga proizvaja na‑ prava, in s sorazmerno pomembnostjo izpostavljenosti med časom, ki ga pre‑ živimo na vseh drugih lokacijah. Ljudi moramo opozoriti pred nakupom zrač‑ nih filtrov, ki proizvajajo O3 ali druge pline, ki znano neugodno učinkujejo na zdravje (137). 3.5.1. Prilagoditi posameznikovo izpostavljenost ali spremeniti odmerek Onesnaženje zraka bo ostalo stvar‑ nost v prihajajočih letih, tako da bodo različni škodljivi učinki na zdravje ne‑ izbežni. V luči teh dejstev bodo postali ljudje zainteresirani za prizadevanje, da zmanjšajo svojo izpostavljenost ali odmerek kljub slabi kakovosti zraka. Osebna izpostavljenost in odmerek sta odvisna od lokacije in časa izvajanja ak‑ tivnosti (137). 3.5.2. Lokalni dejavniki Ljudje, ki živijo v oddaljenosti 50– 100 m od ceste z gostim prometom, se spopadajo z veliko večjo izpostavlje‑ nostjo onesnaževalom, ki so posledi‑ ca prometa. Tveganje za zdravje je po‑ membno odvisno od oddaljenosti ceste, gostote prometa in značilnosti prome‑ ta (stop‑in‑pojdi, navzgor ali navzdol, dizelski tovornjaki/avtobusi), kot tudi od mestne strukture in meteoroloških značilnosti (npr. smer in hitrost vetra). Koncentracije primarnih onesnaževal, ki so posledica prometa, se razredčijo v okolico nekaj sto metrov. So tudi nižje v zgornjih nadstropjih modernih visokih blokov ali stavb kot pa v pritličnih delih stavb (137). Bolniki in mlade družine imajo tako možnost, da izberejo bolj zdravo odloči‑ tev, če imajo seveda dostop do primerne‑ ga svetovanja. Ker posameznik ne more neposredno vplivati na stopnjo onesna‑ ževal v zunanjem zraku in je selitev ne‑ mogoča, ima še vedno možnost odločit‑ ve, kje bo preživel čas. Sprehodi ob cestah, kjer je gost pro‑ met, imajo za posledico veliko večjo iz‑ postavljenost kot pa sprehodi ob bližnjih cestah, kjer je promet manj gost ali ga ni (cona za pešce). Svetovati bi morali, da tek ob avtocestah in cestah z gostim pro‑ metom ni priporočljiv, je pa priporočljiv ob cestah z manj gostim prometom, kjer je manjša stopnja onesnaženosti zuna‑ njega zraka. Tudi vrtcev, šol in športnih parkov ali igrišč ne bi smeli graditi po‑ leg večjih prometnic z gostim prome‑ tom (137). 3.5.3. Dejavniki časa in aktivnosti Koncentracije v okolju mnogih one‑ snaževal v zraku imajo tipični dnevni hod z visoko onesnaženostjo med »pro‑ metno konico« ali z vrhom oksidantov (poletni smog) popoldanske in zgodaj Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 141 PRegledni znanstveni članek zvečer. Odmerki onesnaževal, ki doseže‑ jo tarčne organe, se povišujejo s telesno dejavnostjo. Tako izbira časa in stopnje aktivnosti posledično vpliva na odme‑ rek in izpostavljenost. V času poletnega smoga naj bi se zunanje aktivnosti, ki potrebujejo vztrajnost (nogomet, dolgo‑ trajne prireditve …), izvajale v jutranjih urah. Priporoča se, da v času visoke one‑ snaženosti z delci vzgojno‑izobraževalne ustanove organizirajo športne prireditve v notranjih telovadnicah, dvoranah itd. in ne na prostem (137). Pri ekstremnem onesnaženju zra‑ ka lahko ljudje nosijo maske, ki pa ne zagotavljajo popolne zaščite proti iz‑ postavljenosti onesnaženemu zraku. Izpostavljenost delcem, še posebej ul‑ trafinim delcem in delcem PM10 in tudi prahu, se lahko zniža do določene mere. Vendar pa dolgoročnega učinka nošenja mask na zdravje posebej še niso raziska‑ li. Iz nekaterih raziskav je znano, da je pri poklicni izpostavljenosti veliko bolj po‑ membna izbira prave velikosti maske kot pa filter (137). 4. Zaključek Onesnažen zunanji zrak je še vedno eden poglavitnih dejavnikov tveganja za kronične bolezni in umrljivost ter tako eden izmed poglavitnih javnozdravstve‑ nih problemov. Zaradi prisotnosti raz‑ ličnih onesnaževal v zunanjem zraku in širjenja na dolge razdalje predstavlja globalni problem in poleg podnebnih sprememb in varovanja okolja postaja poglavitna tema v javnem zdravju na področju zdravja in okolja. Za pojasnitev patofizioloških mehanizmov, ki so vklju‑ čeni v patofiziološke učinke na zdravje ljudi, je bilo storjenega že veliko, vendar pa ostaja še veliko nepojasnjenih meha‑ nizmov. Zelo pomembno je, da priskrbi‑ mo verodostojne razlage mehanizmov za pomoč politikom pri pripravi na do‑ kazih temelječih ukrepov. Literaura 1. Faustini a, stafoggia M, Colais P, Berti g, Bisanti l, Cadum e, et al. epiair Collaborative group. air pollution and multiple acute respiratory outcomes. eur Respir J. 2013 aug;42(2):304–13. 2. Raaschou-nielsen O, andersen zJ, Beelen R, samoli e, stafoggia M, Weinmayr g, et al. air pollution and lung cancer incidence in 17 european cohorts: prospective analyses from the european study of Cohorts for air Pollution effects (esCaPe). lancet Oncol. 2013 aug;14(9):813–22. 3. Pope Ca 3rd, Burnett Rt, thun MJ, Calle ee, krewski d, ito k, et al. lung cancer, cardiopulmonary mortality, and long-term exposure to fine particulate air pollution. JaMa. 2002 Mar;287(9):1132–41. 4. nishimura kk, galanter JM, Roth la, Oh ss, thakur n, nguyen ea, et al. early-life air pollution and asthma risk in minority children. the gala ii and sage ii studies. am J Respir Crit Care Med. 2013 aug;188(3):309–18. 5. global l initiative for Chronic Obstructive lung disease [2014]. available from: http://www.goldcopd.org. 6. Yamamoto ss, Phalkey R, Malik aa. a systematic review of air pollution as a risk factor for cardiovascular disease in south asia: limited evidence from india and Pakistan. int J Hyg environ Health. 2014 Mar;217(2– 3):133–44. 7. Brucker n, Charão MF, Moro aM, Ferrari P, Bubols g, sauer e, et al. atherosclerotic process in taxi drivers occupationally exposed to air pollution and co-morbidities. environ Res. 2014 May;131:31–8. 8. Foraster M, Basagaña X, aguilera i, Rivera M, agis d, Bouso l, et al. association of long-term exposure to traffic-related air pollution with blood pressure and hypertension in an adult population-based cohort in spain (the RegiCOR study). environ Health Perspect. 2014 apr;122(4):404–11. 9. dong gH, Qian zM, Xaverius Pk, trevathan e, Maalouf s, Parker J, et al. association between long-term air pollution and increased blood pressure and hypertension in China. Hypertension. 2013 Mar;61(3):578–84. 10. Wu s, deng F, Huang J, Wang H, shima M, Wang X, et al. Blood pressure changes and chemical constituents of particulate air pollution: results from the healthy volunteer natural relocation (HvnR) study. environ He- alth Perspect. 2013 Jan;121(1):66–72. 11. Block Ml, Calderón-garcidueñas l. air pollution: mechanisms of neuroinflammation and Cns disease. trends neurosci. 2009 sep;32(9):506–16. 12. Craig l, Brook R, Chiotti Q, et al. air pollution and public health: a guidance document for risk managers. Journal of toxicology and environmental health. 2008;(71)9,10:588–698. 142 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) 13. Brook Rd, Jerrett M, Brook JR, Bard Rl, Finkelstein MM. the relationship between diabetes mellitus and traffic-related air pollution. J Occup environ Med. 2008 Jan;50(1):32–8. 14. krämer U, Herder C, sugiri d, strassburger k, schikowski t, Ranft U, et al. traffic-related air pollution and in- cident type 2 diabetes: results from the salia cohort study. environ Health Perspect. 2010 sep;118(9):1273–9. 15. World Health Organization. WHO air quality guidelines for particulate matter, ozone, nitrogen dioxide and sulfur dioxide. global update 2005. summary of risk assessment [internet]. geneva: WHO; 2006 [2017 May14]. available from: http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_sde_PHe_OeH_06.02_eng.pdf?ua=1. 16. World Health Organization. Media centre. ambient (outdoor) air quality and health. Fact sheet. geneva: WHO [2017 apr 14]. available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs313/en/. 17. evropska agencija za Okolje. kakovost zraka v zaprtih prostorih, 2016[2017 May 4]. available from: http:// www.eea.europa.eu/sl/eea-signali/signali-2013/clanki/kakovost-zraka-v-zaprtih-prostorih. 18. Mazzoli-Rocha F, Fernandes s, einicker-lamas M, zin Wa. Roles of oxidative stress in signaling and in- flammation induced by particulate matter. Cell Biol toxicol. 2010 Oct;26(5):481–98. 19. nemmar a, Hoet PH, vanquickenborne B, dinsdale d, thomeer M, Hoylaerts MF, et al. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans. Circulation. 2002 Jan;105(4):411–4. 20. Chuang gC, Yang z, Westbrook dg, Pompilius M, Ballinger Ca, White CR, et al. Pulmonary ozone exposure induces vascular dysfunction, mitochondrial damage, and atherogenesis. am J Physiol lung Cell Mol Physiol. 2009 aug;297(2):l209–16. 21. Wang XB, Jin HF, tang Cs, du JB. the biological effect of endogenous sulfur dioxide in the cardiovascular system. eur J Pharmacol. 2011 nov;670(1):1–6. 22. Brook Rd, Rajagopalan s, Pope Ca 3rd, Brook JR, Bhatnagar a, diez-Roux av, et al. american Heart asso- ciation Council on epidemiology and Prevention, Council on the kidney in Cardiovascular disease, and Council on nutrition, Physical activity and Metabolism. Particulate matter air pollution and cardiovascu- lar disease: an update to the scientific statement from the american Heart association. Circulation. 2010 Jun;121(21):2331–78. 23. dutta a, Ray MR, Banerjee a. systemic inflammatory changes and increased oxidative stress in rural indian women cooking with biomass fuels. toxicol appl Pharmacol. 2012 Jun;261(3):255–62. 24. ghio aJ, devlin RB. inflammatory lung injury after bronchial instillation of air pollution particles. am J Re- spir Crit Care Med. 2001 aug;164(4):704–8. 25. donaldson k, stone v, Borm PJ, Jimenez la, gilmour Ps, schins RP, et al. Oxidative stress and calcium signa- ling in the adverse effects of environmental particles (PM10). Free Radic Biol Med. 2003 Jun;34(11):1369–82. 26. WHO. air quality guidelines global update 2005. Particulate metter, ozone, nitrogen dioxid and sulfur di- oxide. denmark: World Health Organisation Regional Office for evrope, 2006 [2015 apr 6]. available from: http://www.who.int/phe/health_topics/outdoorair/outdoorair_aqg/en/. 27. Bruce n, Perez-Padilla R, albalak R. the health effects of indoor air pollution exposure in developing coun- tries. geneva. World Health organisation; 2002. pg. 11. 28. grigg J. effect of biomass smoke on pulmonary host defence mechanisms. Paediatr Respir Rev. 2007 dec;8(4):287–91. 29. nemmar a, vanbilloen H, Hoylaerts MF, Hoet PH, verbruggen a, nemery B. Passage of intratracheally in- stilled ultrafine particles from the lung into the systemic circulation in hamster. am J Respir Crit Care Med. 2001 nov;164(9):1665–8. 30. liu l, Poon R, Chen l, Frescura aM, Montuschi P, Ciabattoni g, et al. acute effects of air pollution on pulmo- nary function, airway inflammation, and oxidative stress in asthmatic children. environ Health Perspect. 2009 apr;117(4):668–74. 31. Perzanowski Ms, Chew gl, divjan a, Jung kH, Ridder R, tang d, et al. early-life cockroach allergen and polycyclic aromatic hydrocarbon exposures predict cockroach sensitization among inner-city children. J allergy Clin immunol. 2013 Mar;131(3):886–93. 32. Mittal M, siddiqui MR, tran k, Reddy sP, Malik aB. Reactive oxygen species in inflammation and tissue inju- ry. antioxid Redox signal. 2014 Mar;20(7):1126–67. 33. Patel MM, Chillrud sn, deepti kC, Ross JM, kinney Pl. traffic-related air pollutants and exhaled markers of airway inflammation and oxidative stress in new York City adolescents. environ Res. 2013 Feb;121:71–8. 34. diaz-sanchez d, tsien a, Fleming J, saxon a. Combined diesel exhaust particulate and ragweed allergen challenge markedly enhances human in vivo nasal ragweed-specific ige and skews cytokine production to a t helper cell 2-type pattern. J immunol. 1997 Mar;158(5):2406–13. 35. diaz-sanchez d. the role of diesel exhaust particles and their associated polyaromatic hydrocarbons in the induction of allergic airway disease. allergy. 1997;52(38 suppl):52–6. 36. diaz-sanchez d, Penichet-garcia M, saxon a. diesel exhaust particles directly induce activated mast cells to degranulate and increase histamine levels and symptom severity. J allergy Clin immunol. 2000 dec;106(6):1140–6. 37. van zijverden M, granum B. adjuvant activity of particulate pollutants in different mouse models. toxico- logy. 2000 nov;152(1–3):69–77. 38. taylor a, verhagen J, akdis Ca, akdis M. t regulatory cells and allergy. Microbes infect. 2005 Jun;7(7– 8):1049–55. 39. nadeau k, Mcdonald-Hyman C, noth eM, Pratt B, Hammond sk, Balmes J, et al. ambient air pollution im- pairs regulatory t-cell function in asthma. J allergy Clin immunol. 2010 Oct;126(4):845–852.e10. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 143 PRegledni znanstveni članek 40. koppelman gH, nawijn MC. Recent advances in the epigenetics and genomics of asthma. Curr Opin allergy Clin immunol. 2011 Oct;11(5):414–9. 41. Holloway JW, savarimuthu Francis s, Fong kM, Yang ia. genomics and the respiratory effects of air polluti- on exposure. Respirology. 2012 May;17(4):590–600. 42. Carlsten C, Melén e. air pollution, genetics, and allergy: an update. Curr Opin allergy Clin immunol. 2012 Oct;12(5):455–60. 43. erridge C. endogenous ligands of tlR2 and tlR4: agonists or assistants? J leukoc Biol. 2010 Jun;87(6):989– 99. 44. Becker s, dailey l, soukup JM, silbajoris R, devlin RB. tlR-2 is involved in airway epithelial cell response to air pollution particles. toxicol appl Pharmacol. 2005 Feb;203(1):45–52. 45. Becker s, Fenton MJ, soukup JM. involvement of microbial components and toll-like receptors 2 and 4 in cytokine responses to air pollution particles. am J Respir Cell Mol Biol. 2002 nov;27(5):611–8. 46. auerbach a, Hernandez Ml. the effect of environmental oxidative stress on airway inflammation. Curr Opin allergy Clin immunol. 2012 apr;12(2):133–9. 47. Hollingsworth JW, Maruoka s, li z, Potts en, Brass dM, garantziotis s, et al. ambient ozone primes pulmo- nary innate immunity in mice. J immunol. 2007 Oct;179(7):4367–75. 48. Williams as, leung sY, nath P, khorasani nM, Bhavsar P, issa R, et al. Role of tlR2, tlR4, and Myd88 in murine ozone-induced airway hyperresponsiveness and neutrophilia. J appl Physiol (1985). 2007 Oct;103(4):1189–95. 49. kerkhof M, Postma ds, Brunekreef B, Reijmerink ne, Wijga aH, de Jongste JC, et al. toll-like receptor 2 and 4 genes influence susceptibility to adverse effects of traffic-related air pollution on childhood asthma. thorax. 2010 aug;65(8):690–7. 50. Boland s, Baeza-squiban a, Fournier t, Houcine O, gendron MC, Chévrier M, et al. diesel exhaust particles are taken up by human airway epithelial cells in vitro and alter cytokine production. am J Physiol. 1999 apr;276(4 Pt 1):l604–13. 51. Fujii t, Hayashi s, Hogg JC, Mukae H, suwa t, goto Y, et al. interaction of alveolar macrophages and airway epithelial cells following exposure to particulate matter produces mediators that stimulate the bone mar- row. am J Respir Cell Mol Biol. 2002 Jul;27(1):34–41. 52. Becher R, Bucht a, Øvrevik J, Hongslo Jk, dahlman HJ, samuelsen Jt, et al. involvement of nadPH oxidase and inOs in rodent pulmonary cytokine responses to urban air and mineral particles. inhal toxicol. 2007 Jun;19(8):645–55. 53. Quay Jl, Reed W, samet J, devlin RB. air pollution particles induce il-6 gene expression in human airway epithelial cells via nF-kappaB activation. am J Respir Cell Mol Biol. 1998 Jul;19(1):98–106. 54. shukla a, timblin C, BeruBe k, gordon t, Mckinney W, driscoll k, et al. inhaled particulate matter causes expression of nuclear factor (nF)-kappaB-related genes and oxidant-dependent nF-kappaB activation in vitro. am J Respir Cell Mol Biol. 2000 aug;23(2):182–7. 55. tamagawa e, Bai n, Morimoto k, gray C, Mui t, Yatera k, et al. Particulate matter exposure induces persistent lung inflammation and endothelial dysfunction. american Journal of Physiology. 2008 Jul;295(1):l79-85. 56. törnqvist H, Mills nl, gonzalez M, Miller MR, Robinson sd, Megson il, et al. Persistent endothelial dysfuncti- on in humans after diesel exhaust inhalation. am J Respir Crit Care Med. 2007 aug;176(4):395–400. 57. van eden sF, tan WC, suwa t, Mukae H, terashima t, Fujii t, et al. et al. Cytokines involved in systematic inflammatory response induced by exposure to particulat matter air pollutants (PM (10)). a. J Respir. Crit Care Med. 2001;164(5):826–30. 58. gong H Jr, linn Ws, terrell sl, anderson kR, Clark kW, sioutas C, et al. exposures of elderly volunteers with and without chronic obstructive pulmonary disease (COPd) to concentrated ambient fine particulate pol- lution. inhal toxicol. 2004 Oct-nov;16(11–12):731–44. 59. ghio aJ, Hall a, Bassett Ma, Cascio We, devlin RB. exposure to concentrated ambient air particles alters hematologic indices in humans. inhal toxicol. 2003 dec;15(14):1465–78. 60. Frampton MW, stewart JC, Oberdörster g, Morrow Pe, Chalupa d, Pietropaoli aP, et al. inhalation of ultrafi- ne particles alters blood leukocyte expression of adhesion molecules in humans. environ Health Perspect. 2006 Jan;114(1):51–8. 61. gold dR, Mittleman Ma. new insights into pollution and the cardiovascular system: 2010 to 2012. Circulati- on. 2013 May;127(18):1903–13. 62. Peters a, veronesi B, Calderón-garcidueñas l, gehr P, Chen lC, geiser M, et al. translocation and potential neurological effects of fine and ultrafine particles a critical update. Part Fibre toxicol. 2006 sep;3(1):13. 63. l Hou, zhu z z, zhang X, nordio F, Bonzini M, schwartz J, et al. airborne particulate matter and mitochon- drial damage: a cross-sectional study. environmental Health a. 2010;9: article 48. 64. Higgins gC, Beart PM, shin Ys, Chen MJ, Cheung ns, nagley P. Oxidative stress: emerging mitochondrial and cellular themes and variations in neuronal injury. J alzheimers dis. 2010;20(20 suppl 2):s453–73. 65. Orrenius s, nicotera P, zhivotovsky B. Cell death mechanisms and their implications in toxicology. toxicol sci. 2011 Jan;119(1):3–19. 66. Martinon F, glimcher lH. Regulation of innate immunity by signaling pathways emerging from the endo- plasmic reticulum. Curr Opin immunol. 2011 Feb;23(1):35–40. 67. laing s, Wang g, Briazova t, zhang C, Wang a, zheng z, et al. airborna particulatze matter selectively activa- tes endoplasmatic reticulum stress response in the lung and liver tissue. am J Physiol. 2010;4(299):736–49. 144 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) 68. Watterson tl, Hamilton B, Martin R, Coulombe Ra Jr. Urban particulate matter causes eR stress and the unfolded protein response in human lung cells. toxicol sci. 2009 nov;112(1):111–22. 69. Jung eJ, avliyakulov nk, Boontheung P, loo Ja, nel ae. Pro-oxidative deP chemicals induce heat shock pro- teins and an unfolding protein response in a bronchial epithelial cell line as determined by dige analysis. Proteomics. 2007 nov;7(21):3906–18. 70. WHO. systemic review of air pollution, a glaobal update. 2006. 71. Pope Ca 3rd, dockery dW. Health effects of fine particulate air pollution: lines that connect. J air Waste Manag assoc. 2006 Jun;56(6):709–42. 72. Brunekreef B, Holgate st. air pollution and health. lancet. 2002 Oct;360(9341):1233–42. 73. Cunningham C, Campion s, lunnon k, Murray Cl, Woods JF, deacon RM, et al. systemic inflammation in- duces acute behavioral and cognitive changes and accelerates neurodegenerative disease. Biol Psychiatry. 2009 Feb;65(4):304–12. 74. dantzer R, O’Connor JC, Freund gg, Johnson RW, kelley kW. From inflammation to sickness and depressi- on: when the immune system subjugates the brain. nat Rev neurosci. 2008 Jan;9(1):46–56. 75. lagrish J P, Unosson J, Bosson J, Barath s, Muala a, Blackwell s, et al. altered nitriic oxide bioavailabili- ty contributes to disel exhaust inhalation-induced cardiovascular dysfunction in man. J am Heart assoc. 2013;2: e004309. 76. lucking aJ, lundbäck M, Barath sl, Mills nl, sidhu Mk, langrish JP, et al. Particle traps prevent adver- se vascular and prothrombotic effects of diesel engine exhaust inhalation in men. Circulation. 2011 apr;123(16):1721–8. 77. Brook Rd, Bard Rl, Morishita M, dvonch Jt, Wang l, Yang HY, et al. Hemodynamic, autonomic, and vascular effects of exposure to coarse particulate matter air pollution from a rural location. environ Health Perspect. 2014 Jun;122(6):624–30. 78. Painschab Ms, davila-Roman vg, gilman RH, vasquez-villar ad, Pollard sl, Wise Ra, et al. CROniCas Cohort study group. Chronic exposure to biomass fuel is associated with increased carotid artery intima-media thickness and a higher prevalence of atherosclerotic plaque. Heart. 2013 Jul;99(14):984–91. 79. schwartz J, alexeeff se, Mordukhovich i, gryparis a, vokonas P, suh H, et al. association between long-term exposure to traffic particles and blood pressure in the veterans administration normative aging study. Occup environ Med. 2012 Jun;69(6):422–7. 80. Chen H, Burnett Rt, kwong JC, villeneuve PJ, goldberg Ms, Brook Rd, et al. spatial association between ambient fine particulate matter and incident hypertension. Circulation. 2014 Feb;129(5):562–9. 81. Fuks kB, Weinmayr g, Foraster M, dratva J, Hampel R, Houthuijs d, et al. arterial blood pressure and long- -term exposure to traffic-related air pollution: an analysis in the european study of Cohorts for air Pollution effects (esCaPe). environ Health Perspect. 2014 sep;122(9):896–905. 82. tsai dH, Riediker M, Wuerzner g, Maillard M, Marques-vidal P, Paccaud F, et al. short-term increase in parti- culate matter blunts nocturnal blood pressure dipping and daytime urinary sodium excretion. Hypertensi- on. 2012 Oct;60(4):1061–9. 83. Jacobs l, emmerechts J, Hoylaerts MF, Mathieu C, Hoet PH, nemery B, et al. traffic air pollution and oxidi- zed ldl. Plos One. 2011 Jan;6(1):e16200. 84. Franchini M, Mannucci PM. thrombogenicity and cardiovascular effects of ambient air pollution. Blood. 2011 sep;118(9):2405–12. 85. kilinç e, schulz H, kuiper gJ, spronk HM, ten Cate H, Upadhyay s, et al. the procoagulant effects of fine particulate matter in vivo. Part Fibre toxicol. 2011 Mar;8(1):12. 86. tarantini l, Bonzini M, tripodi a, angelici l, nordio F, Cantone l, et al. Blood hypomethylation of inflamma- tory genes mediates the effects of metal-rich airborne pollutants on blood coagulation. Occup environ Med. 2013 Jun;70(6):418–25. 87. Pieters n, Plusquin M, Cox B, kicinski M, vangronsveld J, nawrot ts. an epidemiological appraisal of the association between heart rate variability and particulate air pollution: a meta-analysis. Heart. 2012 aug;98(15):1127–35. 88. Marchini t, Magnani n, d’annunzio v, tasat d, gelpi RJ, alvarez s, et al. impaired cardiac mitochondrial function and contractile reserve following an acute exposure to environmental particulate matter. Biochim Biophys acta. 2013 Mar;1830(3):2545–52. 89. elbaz a, Moisan F. Update in the epidemiology of Parkinson’s disease. Curr Opin neurol. 2008 aug;21(4):454– 60. 90. lauer k. environmental risk factors in multiple sclerosis. expert Rev neurother. 2010 Mar;10(3):421–40. 91. Mateen FJ, Brook Rd. air pollution as an emerging global risk factor for stroke. JaMa. 2011 Mar;305(12):1240– 1. 92. Mohankumar sM, Campbell a, Block M, veronesi B. Particulate matter, oxidative stress and neurotoxicity. neurotoxicology. 2008 May;29(3):479–88. 93. Chakraborty s, kaushik dk, gupta M, Basu a. inflammasome signaling at the heart of central nervous system pathology. J neurosci Res. 2010 Jun;88(8):1615–31. 94. Bauernfeind F, ablasser a, Bartok e, kim s, schmid-Burgk J, Cavlar t, et al. inflammasomes: current un- derstanding and open questions. Cell Mol life sci. 2011 Mar;68(5):765–83. 95. Halle a, Hornung v, Petzold gC, stewart CR, Monks Bg, Reinheckel t, et al. the nalP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-β. nat immunol. 2008 aug;9(8):857–65. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 145 PRegledni znanstveni članek 96. trendelenburg g. acute neurodegeneration and the inflammasome: central processor for danger signals and the inflammation response. 2008; (28)5:867–881. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600609. 97. teeling Jl, Perry vH. systemic infection and inflammation in acute Cns injury and chronic neurodegenera- tion: underlying mechanisms. neuroscience. 2009 Feb;158(3):1062–73. 98. tracey kJ. Reflex control of immunity. nat Rev immunol. 2009 Jun;9(6):418–28. 99. Calderón-garcidueñas l, solt aC, Henríquez-Roldán C, torres-Jardón R, nuse B, Herritt l, et al. long- -term air pollution exposure is associated with neuroinflammation, an altered innate immune response, disruption of the blood-brain barrier, ultrafine particulate deposition, and accumulation of amyloid β-42 and α-synuclein in children and young adults. toxicol Pathol. 2008 Feb;36(2):289–310. 100. Calderón-garcidueñas l, Mora-tiscareño a, Ontiveros e, gómez-garza g, Barragán-Mejía g, Broadway J, et al. air pollution, cognitive deficits and brain abnormalities: a pilot study with children and dogs. Brain Cogn. 2008 nov;68(2):117–27. 101. Møller P, Jacobsen nR, Folkmann Jk, danielsen PH, Mikkelsen l, Hemmingsen Jg, et al. Role of oxidative damage in toxicity of particulates. Free Radic Res. 2010 Jan;44(1):1–46. 102. Møller P, loft s. Oxidative damage to dna and lipids as biomarkers of exposure to air pollution. environ Health Perspect. 2010 aug;118(8):1126–36. 103. Migliore l, Coppedè F. environmental-induced oxidative stress in neurodegenerative disorders and aging. Mutat Res. 2009 Mar;674(1–2):73–84. 104. Jomova k, vondrakova d, lawson M, valko M. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders. Mol Cell Biochem. 2010 dec;345(1–2):91–104. 105. Fernández-Checa JC, Fernández a, Morales a, Marí M, garcía-Ruiz C, Colell a. Oxidative stress and altered mitochondrial function in neurodegenerative diseases: lessons from mouse models. Cns neurol disord drug targets. 2010 aug;9(4):439–54. 106. geiser M, Rothen-Rutishauser B, kapp n, schürch s, kreyling W, schulz H, et al. Ultrafine particles cross cellular membranes by nonphagocytic mechanisms in lungs and in cultured cells. environ Health Perspect. 2005 nov;113(11):1555–60. 107. nel a, Xia t, Mädler l, li n. toxic potential of materials at the nanolevel. science. 2006 Feb;311(5761):622–7. 108. Colvin vl, kulinowski kM. nanoparticles as catalysts for protein fibrillation. Proc natl acad sci Usa. 2007 May;104(21):8679–80. 109. linse s, Cabaleiro-lago C, Xue WF, lynch i, lindman s, thulin e, et al. nucleation of protein fibrillation by nanoparticles. Proc natl acad sci Usa. 2007 May;104(21):8691–6. 110. Cuervo aM, Wong es, Martinez-vicente M. Protein degradation, aggregation, and misfolding. Mov disord. 2010;25(25 suppl 1):s49–54. 111. nakamura t, lipton sa. Cell death: protein misfolding and neurodegenerative diseases. apoptosis. 2009 apr;14(4):455–68. 112. sisó s, Jeffrey M, gonzález l. sensory circumventricular organs in health and disease. acta neuropathol. 2010 dec;120(6):689–705. 113. lewis J, Bench g, Myers O, tinner B, staines W, Barr e, et al. trigeminal uptake and clearance of inhaled manganese chloride in rats and mice. neurotoxicology. 2005 Jan;26(1):113–23. 114. Wang J, liu Y, Jiao F, lao F, li W, gu Y, et al. time-dependent translocation and potential impairment on central nervous system by intranasally instilled tiO(2) nanoparticles. toxicology. 2008 dec;254(1–2):82–90. 115. Wang B, Feng WY, Wang M, shi JW, zhang F, Ouyang H, et al. transport of intranasally instilled fine Fe2O3 particles into the brain: micro-distribution, chemical states, and histopathological observation. Biol trace elem Res. 2007 sep;118(3):233–43. 116. illum l. is nose-to-brain transport of drugs in man a reality? J Pharm Pharmacol. 2004 Jan;56(1):3–17. 117. Oberdörster g, elder a, Rinderknecht a. nanoparticles and the brain: cause for concern? J nanosci nano- technol. 2009 aug;9(8):4996–5007. 118. gackière F, saliba l, Baude a, Bosler O, strube C. Ozone inhalation activates stress-responsive regions of the Cns. J neurochem. 2011 Jun;117(6):961–72. 119. sun Q, Yue P, deiuliis Ja, lumeng Cn, kampfrath t, Mikolaj MB, et al. ambient air pollution exaggerates adipose inflammation and insulin resistance in a mouse model of diet-induced obesity. Circulation. 2009 Feb;119(4):538–46. 120. Xu X, liu C, Xu z, tzan k, zhong M, Wang a, et al. long-term exposure to ambient fine particulate pollution induces insulin resistance and mitochondrial alteration in adipose tissue. toxicol sci. 2011 nov;124(1):88–98. 121. Cd-Creative diagnostic [2017 May 14]. available from:http://www.creative-diagnostics.com/Pi3k-akt-si- gnaling-Pathway.htm. 122. Yan YH, Chou CC, lee Ct, liu JY, Cheng tJ. enhanced insulin resistance in diet-induced obese rats exposed to fine particles by instillation. inhal toxicol. 2011 aug;23(9):507–19. 123. Xu X, Yavar z, verdin M, Ying z, Mihai g, kampfrath t, et al. effect of early particulate air pollution exposure on obesity in mice: role of p47phox. arterioscler thromb vasc Biol. 2010 dec;30(12):2518–27. 124. turner RC, Holman RR, Matthews d, Hockaday td, Peto J. insulin deficiency and insulin resistance intera- ction in diabetes: estimation of their relative contribution by feedback analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations. Metabolism. 1979 nov;28(11):1086–96. 125. Walter P, Ron d. the unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. science. 2011 nov;334(6059):1081–6. 146 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) 126. laing s, Wang g, Briazova t, zhang C, Wang a, zheng z, et al. airborne particulate matter selectively acti- vates endoplasmic reticulum stress response in the lung and liver tissues. am J Physiol Cell Physiol. 2010 Oct;299(4):C736–49. 127. lowell BB, shulman gi. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. science. 2005 Jan;307(5708):384–7. 128. shi H, kokoeva Mv, inouye k, tzameli i, Yin H, Flier Js. tlR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin invest. 2006 nov;116(11):3015–25. 129. li z, Potts-kant en, garantziotis s, Foster WM, Hollingsworth JW. Hyaluronan signaling during ozone-indu- ced lung injury requiers tlR4, Myd88, and tiRaP. Plos One. 2011;6(11):27137. 130. sun l, Yu z, Ye X, zou s, li H, Yu d, et al. a marker of endotoxemia is associated with obesity and related metabolic disorders in apparently healthy Chinese. diabetes Care. 2010 sep;33(9):1925–32. 131. lepper PM, schumann C, triantafilou k, Rasche FM, schuster t, Frank H, et al. association of lipopolysa- ccharide-binding protein and coronary artery disease in men. J am Coll Cardiol. 2007 Jul;50(1):25–31. 132. thaler JP, Yi CX, schur ea, guyenet sJ, Hwang BH, dietrich MO, et al. Obesity is associated with hypothala- mic injury in rodents and humans. J Clin invest. 2012 Jan;122(1):153–62. 133. Purkayastha s, zhang H, zhang g, ahmed z, Wang Y, Cai d. neural dysregulation of peripheral insulin action and blood pressure by brain endoplasmic reticulum stress. Proc natl acad sci Usa. 2011 Feb;108(7):2939– 44. 134. nakane H. translocation of particles deposited in the respiratory system: a systematic review and statistical analysis. environ Health Prev Med. 2012 Jul;17(4):263–74. 135. Olofsson Ps, Rosas-Ballina M, levine Ya, tracey kJ. Rethinking inflammation: neural circuits in the regulati- on of immunity. immunol Rev. 2012 Jul;248(1):188–204. 136. Fonken lk, Xu X, Weil zM, Chen g, sun Q, Rajagopalan s, et al. air pollution impairs cognition, provokes depressive-like behaviors and alters hippocampal cytokine expression and morphology. Mol Psychiatry. 2011 Oct;16(10):987–95. 137. künzli n, Rapp R, Perez l. Breathe Clean air: the role of physicians and healthcare proffesionals. Breathe (sheff). 2014;10(4):2015–9. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 2477-1 PRegledni znanstveni članek 1 Centralna enota, Center za zdravstveno ekologijo, nacionalni inštitut za javno zdravje, ljubljana 2 katedra za javno zdravje, Medicinska fakulteta, Univerza v ljubljani, ljubljana Korespondenca/ Correspondence: simona Perčič, e: simona. percic@nijz.si Ključne besede: onesnaženost zunanjega zraka; bolezni dihal; bolezni obtočil; nevrološka obolenja; sladkorna bolezen; sistematična analiza Key words: outdoor air pollution; respiratory disease; cardiovascular disease; neurologic diseases; diabetes mellitus; systematic analysis Prispelo: 20. 12. 2016 sprejeto: 16. 2. 2018 Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva The adverse pathophysiological effects of outdoor air pollution on the body tissues Simona Perčič,1 Peter Otorepec,1 Andreja Kukec2 Citirajte kot/Cite as: Perčič s, Otorepec P, kukec a. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva. zdrav vestn. 2018;87(3–4):133–62. Dodatne tabele 2477-2 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) Ta be la 1 : R ez ul ta ti si st em at ič ne ga p re gl ed a na jp om em bn ej ši h iz vi rn ih čl an ko v n a po dr oč ju p at of iz io lo šk ih m eh an iz m ov o ne sn až en os ti zu na nj eg a zr ak a na te le sn a tk iv a za b ol ez ni d ih al , s rč no -ž iln e bo le zn i, ne vr ol oš ke b ol ez ni in sl ad ko rn o bo le ze n tip a 2. Re fe re nc a N am en ra zi sk av e Pr ot ok ol zb ira nj a po da tk ov in re zu lta ti Po gl av itn i z ak lju čk i di az -s an ch ez d . s so d. [1 99 7] Ra zi sk ov al i s o ko m bi ni ra ni uč in ek d aj an ja sk oz i n os al er ge no v d eP (d is el ex ha us t p ar tic le s) in al er ge no v g rin te n a lo ka ln i im un sk i o dz iv . Ra zi sk ov al ci so o pa zo va li t. i. n az al ne iz pi rk e pr i s es al ci h se nz ib ili zi ra ni h po sa m ez ni ko v ob ra zl ič ni h ča si h po vn os u sk oz i n os . P ri pr im er ja vi vn os a sa m o al er ge na g rin te in ob eh sk up aj , a le rg en a gr in te in d eP , je sl ed nj a po vz ro či la p re ce j v eč ji po ra st z gr in to po ve za ni h sp ec ifi čn 9h p ro tit el es e ig e, ve nd ar n e sk up ni h ig e in n e št ev ila ce lic , k i iz lo ča jo ig e. s ku pn i i n sp ec ifi čn i i gg 4 so p ra v t ak o po ra st li. O pa zi li so tu di si ne rg ijo m ed de P in a le rg en i g rin te v sp re m em bi p ro fil a ep si lo n m Rn k, k i k od ira ra zl ič no e ks pr es ijo ig e- pr ot ei no v. v no s s ko zi n os sa m o al er ge no v g rin te je p ov zr oč il ni zk e ra vn i m Rn k m uk oz ni h ci to ki no v. n as pr ot no je vn os o be h (d eP in a le rg en ov g rin te ) p ov zr oč ila zn iža no e ks pr es ijo za t h1 ti p ci to ki no v ( iF n -γ in il -2 ), ve nd ar p a zv iš an o ek sp re si jo m Rn k za d ru ge ci to ki ne (i l- 3, il -4 , i l- 5, il -6 , i l- 10 , i l- 13 ). si ne rg ija iz po st av lje no st i d eP in na ra vn ih a le rg en ov (n pr . g rin ta ) j e po gl av itn in d ej av ni k v p ov eč an ju al er ge n- in du ci ra jo či h al er gi js ki h bo le zn i. Q ua y J . l . s so d. [1 99 8] Ra zi sk ov al i s o vl og o n F -κ B pr i k as ka di vn et ne ga od zi va . za ra zi sk ov an je vl og e n F -κ B, še p os eb ej z de lc i i nd uc ira jo či o dg ov or z il -6 , s o iz po st av ili h um an e ce lic e di ha ln eg a ep ite la o ne sn až ev al a os ta nk a pe pe la v ol ju (a ng l. re si du al o il fly a sh – R O Fa ) i n vi tro . R O Fa je st im ul ira l č as ov no in o d od m er ka o dv is no po vi ša nj e il -6 tr an sp or tn o m Rn k s p re dh od ni m a kt iv ira nj em n uk le ar ni h pr ot ei no v, ve za ni h na n F- κB in n a il -6 -p ro m ot er . t ra nz itn a tra ns fe kc ija te h ce lic s 5‘ re gi jo pr om ot or ja g en a za il -6 je p ot rd ila , d a je ve za va n F- κB n uj no p ot re bn a za iz de la vo il -6 m Rn k. O dg ov or il -6 , in hi bi ra n z d ef er ok sa m in om in či st ilc i p ro st ih ra di ka lo v, n ak az uj e, da je a kt iv ac ija n F -κ B po ve za na z re ak tiv ni m i k is ik ov im i s po jin am i ( Rk s) , k i s e na ha ja jo tu di v RO Fa . ak tiv ac ija n F- κB je ta ko te m el jn i pr vi ko ra k pr i v ne tn i k as ka di , k i s le di iz po st av lje no st i r az lič ni m d el ce m . su ka la a . s so d. [2 00 0] vi so ka st op nj a on es na že no st i z un an je ga zr ak a je p ov ez an a z a st m o in b ol ez ni m i d ih al . M al o je zn an eg a o m eh an iz m ih vn et ne ga o dz iv a in st ru pe no st i, p ov zr oč en i z de lc i r az lič ni h ve lik os ti. kr at ko tra jn a, ta ko jš nj a in ha la ci ja P M 2, 5 pr i m iš ka h po vz ro ča o či tn o po ve ča nj e ra vn i tra ns po rt ne m Rn k št ev iln ih z n F -κ B po ve za ni h in /a li ur av na va ni h ge no v, vk lju čn o s f ak to rje m tu m or sk e ne kr oz e- al fa (t n F- α) in t n F- β, il -6 , in te rfe ro no m -g am a (iF -γ ). Ra vn i m Rn k lim fo to ks in a be ta v pl ju či h in ra vn i m ak ro fa g m ig ra ci js ke ga in hi bi to rn eg a fa kt or ja v pl ju či h so b ili n es pr em en je ni . v a lv eo ln ih ce lic ah g lo da lc ev in v ce lič ni li ni ji n F -κ B- lu ci fe ra za je iz po st av lje no st P M 2, 5 v n ec ito to ks ič ni h ko nc en tra ci ja h po vz ro či la po ve ča nj e v p re pi so va ln i a kt iv ac iji n F- κa B- od vi sn e ge ns ke e ks pr es ije , k i p a je b ila in hi bi ra na o b pr is ot no st i k at al az e. d ok az an o je b ilo tr aj no p ov eč an je v ra vn eh zn ot ra jc el ič ni h ok si da nt ov , v e pi te ln ih ce lic ah o b iz po st av lje no st i P M 2, 5 in U FP v čr ne m og lji ku , p ri m er je nj u s fl ow -c ito m et rij o. Ra zi sk av a je p ok az al a, d a ob iz po st av lje no st i P M 2, 5 p om em bn o vl og o ig ra n F- κB -p ov ez an a vn et na in ci to ki ns ka e ks pr es ija g en ov in ok si da tiv no o dv is na in du kc ija n F- κB ak tiv no st i v p lju čn ih e pi te ln ih ce lic ah . n em m ar a . s so d. [2 00 1] n am en ra zi sk av e je b il ov re dn ot iti , d o ka te re ra vn i in ka ko h itr o U FP te hn ec ij- 99 m d en at ur ira ne ga al bu m in a pr eh aj aj o v si st em sk i k rv ni o bt ok p o da ja nj u sk oz i p ož ira ln ik . H rč ki so p re je li en o dm er ek v sa pn ik 10 0 µg a lb um in a U FP (d ia m et er < 8 0 nm ), oz na če n s t eh ne ci je m – 9 9 m in so b ili p ok on ča ni p o 5, 15 , 3 0 in 6 0 m in ut ah . R ad io ak tiv no st v kr vi so m er ili ko t d el ež ra di oa kt iv no st i o d ce lo tn e ra di oa kt iv no st i n a g kr vi . n iž je ra vn i so o pa zi li v s rc u, le dv ic ah , v ra ni ci in m ož ga ni h. s am ci in sa m ic e hr čk i, t ež ki 12 0– 13 0 g, so b ili a ne st ez ira ni . P re tra he al no p od ro čj e so o či st ili s 70 -o ds to tn im e ta no lo m in n at o iz po st av ili sa pn ik a lb um in sk i n an ok ol oi dn i r ad io ak tiv ni ra zt op in i. z a vs ak o ob do bj e so žr tv ov al i p o tr i h rč ke . Ra zi sk av a je za kl ju či la , d a 99 m tc - al bu m in , k i j e bi l u po ra bl je n ko t m od el za U FP , d ok aj h itr o z d ifu zi jo pr eh aj a iz p lju č v d ru ge o rg an e. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 2477-3 PRegledni znanstveni članek Re fe re nc a N am en ra zi sk av e Pr ot ok ol zb ira nj a po da tk ov in re zu lta ti Po gl av itn i z ak lju čk i va n ed en s . F . s so d. [2 00 1] U se da nj e de lc ev ra zl ič ni h ve lik os ti v p lju či h po vz ro či si st em sk i v ne tn i o dz iv , ki vk lju ču je st im ul ac ijo kr vn eg a m oz ga . O dg ov or kr vn eg a m oz ga je od vi se n od m ed ia to rje v, ki ji h sp ro šč aj o al ve ol ni m ak ro fa gi (a M ), za to so v ra zi sk av i m er ili ci to ki ne , sp ro šč en e iz a M , p o iz po st av lje no st i d el ce m . H um an e al ve ol ne m ak ro fa ge (a M ) s o in ku bi ra li s s us pe nz ijo d el ce v R O Fa , d el ce v v ur ba ne m o ko lju , d el ce v č rn eg a og lji ka in u m et ni h de lc ev ra zl ič ne ve lik os ti (0 , 1 , 1 , 1 0 µm ) v ra zl ič ni h ko nc en tra ci ja h za 24 u r. tn F- α je p or as te l o dv is no o d od m er ka o b iz po st av lje no st i a M -d el ce m iz u rb an eg a ok ol ja in o b iz po st av lje no st i a M -u m et ni m de lc em ra zl ič ni h ve lik os ti. U m et ni d el ci , č rn i o gl jik in R O Fa -d el ci ka že jo p od ob en m ak si m al en o dg ov or t n F- α, m ed te m ko d el ci iz u rb an eg a ok ol ja ka že jo ve čj i m ak si m al ni o dg ov or , k i j e bi l p od ob en o b iz po st av lje no st i l ip op ol is ah ar id u (l Ps ). aM , in ku bi ra n z o pt im al ni m o dm er ko m d el ce v i z u rb an eg a ok ol ja , s o pr oi zv aj al i š iro ko pa le to d ru gi h pr ov ne tn ih ci to ki no v, še p os eb ej il -6 , i l- 1 b et a, m ak ro fa g pr ov ne tn i pr ot ei n- 1 a lfa (M iP -1 α ) i n gr an ul oc it m ak ro fa g ko lo ni je -s tim ul ira jo či fa kt or (g M -C sF ), br ez ra zl ik e v k on ce nt ra ci ja h pr ot iv ne tn eg a ci to ki na il -1 0. k ro že če ra vn i i l- 1β , i l- 6 in gM -C sF so b ili p ov iš an i p ri ak ut ni o ne sn až en os ti z P M 10 . Re zu lta ti ka že jo , d a de lc i r az lič ni h ve lik os ti po vz ro ča jo iz de la vo in sp ro šč an je vn et ni h ci to ki no v, k i s e ra zš iri jo si st em sk o po k rv ne m o bt ok u. Pr ed vi de va jo , d a ig ra jo ti ci to ki ni po m em bn o vl og o pr i p at og en ez i sr čn o- ži ln ih b ol ez ni . le w is J. s so d. [2 00 5] Ra zi sk ov al i s o pr ev ze m , ra zp or ed ite v i n bi st rit ev to pn eg a m an ga na (M nC l) v t rig em in al ne m si st em u po d aj an ju sk oz i n os p ri m iš ka h in p od ga na h. Po dg an e in m iš ke so iz po st av ili za 10 d ni (6 h /d an , 5 d ni /t ed en ) o ne sn až en em u zr ak u in a er os ol u M nC l 2. k on ce nt ra ci je M n v t rig em in al ne m g an gl iju in sp in al ne m tr ig em in al ne m je dr u so m er ili 2 u ri (0 d ni ) 7 , 1 4 in 3 0 dn i p o iz po st av lje no st i z u po ra bo pr ot on in du ci ra ne e m is ije X -ž ar ko v ( Pi Xe ). Po dg an e in m iš i, i zp os ta vl je ne M n, so po ka za le st at ist ič no zn ač iln o po vi ša ne ra vn i M n v t rig em in al ne m g an gl iju 0 , 7 in 14 d ni po 10 -d ne vn i i zp os ta vl je no st i v p rim er ja vi s ko nt ro ln o sk up in o. n aš li so tu di m an jš o, ve nd ar p om em bn o po vi ša nj e M n v s pi na ln em tr ig em in al ne m je dr u pr i m iš ka h po 7- dn ev ni iz po st av lje no st i i n pr i p od ga na h 0 in 7 d ni p o iz po st av lje no st i. Re zu lta ti ka že jo , d a tr ig em in al ni ži ve c l ah ko sl už i k ot p ot vs to pa M n v m ož ga ne p ri se sa lc ih , p ri sa m o na za ln i i zp os ta vl je no st i i n od pi ra vp ra ša nj e, a li la hk o ta p ot sl už i t ud i st ru po m v zr ak u, p ri pa to ge ne zi ne vr od eg en er at iv ni h bo le zn ih . sh i H . s so d. [2 00 6] st im ul ac ija t lR 4 ak tiv ira pr ov ne tn e po ti in sp ro ži ek sp re si jo ci to ki no v v ra zl ič ni h vr st ah ce lic . ak tiv ira ne vn et ne p ot i v t ki vi h de be lih ži va li in lju de h ig ra jo p om em bn o vl og o pr i o d de be lo st i od vi sn e od po rn os ti na in zu lin . Po ka za li so , d a m aš čo bn e ki sl in e v p re hr an i, k i s o na jv eč kr at p ov eč an e v k rv i p ri de be lih , s t ol l-l ik e re ce pt or ji (t lR 4) a kt iv ira jo si gn al no p ot v ad ip oc iti h in m ak ro fa gi h in d a sp os ob no st m aš čo bn ih k is lin , d a vz po st av ijo vn et no si gn al no p ot v ce lic ah m aš čo bn eg a tk iv a in m ak ro fa gi h, p os ta ne in hi bi ra na o b od so tn os ti tl R4 . Š e ve č, m iš ke , k i s o br ez t lR 4, so va rn e pr ed sp os ob no st jo in fu zi je si st em sk ih li pi do v, a ) d a su pr es ira jo in zu lin sk o si gn al iz ira nj e v m iš ic ah in b ) z ni ža jo in zu lin sk o po sr ed ov an e sp re m em be v si st em sk em m et ab ol iz m u gl uk oz e. M iš je sa m ic e, k i s o br ez t lR 4 in so de be le , im aj o va ro va ln i d ej av ni k pr ot i i nz ul in sk i o dp or no st i p ri vi so ko li pi dn i p re hr an i, ve rje tn o za ra di zn iža ne e ks pr es ije p ro vn et ni h ge no v v je tr ih in m aš čo bn em tk iv u. Re zu lta ti na ka zu je jo , d a je t lR 4 m ol ek ul ar na p ov ez av a m ed pr eh ra no , l ip id i i n vn et je m in d a pr iro je ni im un sk i o dz iv so de lu je p ri ur av na va nj u en er gi js ke b ila nc e in in zu lin sk e od po rn os ti pr i o dg ov or u na ok ol js ke sp re m em be . W ill ia m s a . s . s so d. [2 00 7] iz po st av lje no st on es na že va lo m v zu na nj em zr ak u, ko t j e oz on (O 3 ), po vz ro či h ip er re ak tiv no st di ha ln eg a ep ite la . a H R in vn et je v di ha lih . t lR so e fe kt or sk e m ol ek ul e pr ve vr st e v p rir oj en em im un sk em o dz iv u na ok už be in si gn al iz ira jo pr ek o ur av na va ni h pr ot ei no v, vk lju čn o z m ie lo id d ife re nt ac ijs ki m fa kt or je m -8 8 (M yd 88 ). Ra zi sk ov al i s o de lo va nj e O 3 na t ol l-l ik e re ce pt or je t lR 2 in t lR 4 in M yd 88 . O 3 i nd uc ira aH R pr i i zp os ta vl je ni h m iš ka h, ve nd ar p ri iz po st av lje ni h m iš ka h tl R2 (– /– ) i n tl R4 (– /– ) in M yd 88 (– /– ) a H R ni b ilo . B ro nh oa lv eo ln o iz pi ra nj e ne vt ro fil ce v, p ov zr oč en o z O 3, je bi la p re ki nj en a po 3 u ra h, ve nd ar n e po 24 u ra h pr i m iš ka h s t lR 2 (– /– ) i n tl R4 (– /– ), m ed te m ko je b ila p ri m iš ka h s M yd 88 (– /– ) p re ki nj en a po 24 u ra h. R az is ko va li so tu di ek sp re si jo vn et ni h ci to ki no v t er t lR 2 in t lR 4 in M yd 88 p ri te h m iš ka h. O 3 in du ci ra o d ča sa o dv is no p ov eč an je e ks pr es ije p ro vn et ni h ge no v k er at in oc it ke m oa tra kt an ta (k C) in il -6 te r t lR 2, t lR 4 in M yd 88 p ri m iš ka h. e ks pr es ija il -6 in k C ob iz po st av lje no st i O 3 st a bi li in hi bi ra ni p ri m iš ka h s t lR 2 (– /– ) i n tl R4 (– /– ) i n M yd 88 (– /– ). tl R2 in t lR 4 po sr ed uj et a pr i a H R in du ci ra n z o ks id at iv ni m st re so m , ki g a po vz ro či O 3, m ed te m ko je ad ap to rn i p ro te in M yd 88 , p om em be n pr i p os re do va nj u oz on sk o- in du ci ra ne ne vt ro fil ije . t lR 2 in t lR 4 st a tu di po m em bn a pr i u ra vn av an ju h itr os ti ne vt ro fil ne ga o dg ov or a. ta ko O 3 la hk o po vz ro či a H R in n ev tr ofi ln i v ne tn i od zi v p ri se sa lc ih p re k ak tiv ac ije t lR , ki so o bč ut lji vi tu di n a dr až lja je , k i n is o po sl ed ic a ok už be , k ot je n a pr im er O 3. 2477-4 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) Re fe re nc a N am en ra zi sk av e Pr ot ok ol zb ira nj a po da tk ov in re zu lta ti Po gl av itn i z ak lju čk i tr on qu ist H . s so d. [2 00 7] Ra zi sk ov al i s o ži ln e in si st em sk e uč in ke p ri in ha la ci js ki e no ur ni iz po st av lje no st i d eP (d is el ex ha us t p ar tic le s) ... 15 zd ra vi h m oš ki h pr os to vo ljc ev so iz po st av ili d eP (k on ce nt ra ci ja 3 00 µ g/ m 3 ) al i fi ltr ira ne m u zr ak u za 1 ur o v d vo jn o sl ep i, r an do m iz ira ni ra zi sk av i. 2 4 ur p o iz po st av lje no st i s o m er ili k rv ni tl ak , v ne tn e in fi br in ol tič ne o zn ač ev al ce , p re d in m ed in fu zi jo u ni la te ra ln eg a in tra br ah ia ln eg a br ad ik in in a, a ce til -h ol in a, n at rij ev eg a ni tr op ru si da in ve ra pa m ila . Po iz po st av lje no st i d eP o bs ta ja se le kt iv na in vz tra ja jo ča o d en do te la od vi sn a va zo di la ta ci ja , k i s e po ja vi že o b m an jš em vn et ne m o dz iv u. Re zu lta ti na ka zu je jo , d a im aj o on es na že va la v zr ak u po m em be n uč in ek n a lo ka ln i i n si st em sk i o dg ov or en do te la . li ns e s. s so d. [2 00 7] Po sl ed ic e fib ril ac ije pr ot ei no v s o št ev iln e bo le zn i. i zd el av a fib ril se po ja vi z nu kl ea rn o od vi sn o ki ne tik o, kj er je iz de la va kr iti čn eg a je dr a po gl av itn a to čk a, p o ka te ri fib ril ac ija na pr ed uj e ze lo h itr o. O ce ni li so , d a U FP p os pe ši jo ve rje tn os t p oj av a kr iti čn eg a nu kl eu sa za n uk le ac ijo pr ot ei ns ki h fib ril iz h um an eg a be ta (2 ) m ik ro gl ob ul in a. k ra jš a t. i. a » fa za la g« (n uk le ac ija ) j e od vi sn a od ko lič in e in p ov rš in sk ih la st no st i U FP . O bs ta ja iz m en ja va m ed p ro te in sk o se st av o v s ol uc iji in p ov rš in o U FP in b et a( 2) m ik ro gl ob ul in a. R ez ul ta t te ga je ko pi če nj e pr ot ei no v l ok al no , k ar p om ag a pr i i zd el ov an ju o lig om er ov . s le dn je in tu di k ra jš a »f az a la g« p a ve rje tn o pr ed st av lja ta m eh an iz em , v kl ju če n v p ov rš in sk o nu kl ea ci jo , k i p ov eč a tv eg an je za to ks ič no st in iz de lo va nj e am ilo id a. Ra zi sk av a od pi ra m ož no st za n ov e po ti na dz or ov an eg a sa m os tr uk tu rir an ja p ro te in ov in p ep tid ov s po m oč jo n ov ih na no m at er ia lo v. H al le a . s so d. [2 00 8] il -1 β je k lju čn i c ito ki n pr i v ne tn em o dz iv u na a be ta . n et op ne sn ov i, ko t s o kr ist al i a kt iv ira jo in fla m as om e, k i j ih zg ra di ci to pl az em sk i r ec ep to r n al P3 , k i s e sp ro si p od vp liv om il -1 β. U go to vi li so , d a je n al P3 -in fla m as om se nz or za a b et a v p ro ce su fa go ci to ze a b et a in po sl ed ič no o kv ar o liz os om ov in iz lo ča nj a ke ta ps in a B. n ad al je so u go to vi li, d a je b ila po t i l- 1β e se nc ia ln a za m ik ro gl ijs ko si nt ez o pr ov ne tn ih in n ev ro to ks ič ni h fa kt or je v. in fla m as om i, k as pa za -1 in il -1 β so b ili k rit ič ni p ri zb ira nj u m ik ro gl ije n a od go vo r ek so ge ne ga a b et a v m ož ga ni h. ak tiv ac ija n al P3 -in fla m as om ov je po m em bn a za vn et je in o kv ar o tk iv a pr i a lz he im er je vi b ol ez ni . W an g J. s so d. [2 00 8] O sr ed in ili so se n a tra ns lo ka ci jo , o dv is no od ča sa in p ot en ci al no ok va ro m ož ga ns ke ga tk iv a, o b iz po st av lje no st i na no de lc em ti ta n (t iO ) 2 z i nt ra na za ln o ap lik ac ijo . ve lik os t i n ke m ič ne zn ač iln os ti so p om em bn i z a bi ol oš ki u či ne k. M iš je sa m ic e so iz po st av ili z vn os om sk oz i n os n an od el ce m t iO 2 vs ak d ru gi d an . n ei zp os ta vl je ne m iš ke so d al i v ko nt ro ln o sk up in o. z br al i s o m ož ga ns ko tk iv o te r oc en ili zb ira nj e in ra zš iri te v t iO 2: hi st op at ol og ijo , o ks id at iv ni st re s, o zn ač ev al ce im un sk eg a od zi va , v ča su 2 , 1 0, 2 0 in 3 0 dn i p o vn os u. v se bn os t t ita na v su bm ož ga ns ki h pr ed el ih (o lfa kt or ni b ul bu s, m ož ga ns ka sk or ja , h ip ok am pu s i n m al i m ož ga ni ) s o do lo či li s s pe kt ro fo to m et rič no a na liz o. t iO 2 j e ne po sr ed no vs to pi l v o lfa kt or ni b ul bu s pr i c el ot ni iz po st av lje no st i, š e po se be j v h ip ok am pu su . P o 30 d ne vi h iz po st av lje no st i so n aš li pa to lo šk e sp re m em be v ol fa kt or ne m b ul bu su in h ip ka m pu su . O ks id at iv na ok va ra , k i j o po ka že m aš čo bn a pe ro ks id ac ija , je b ila o bč ut no p ov eč an a 30 d ni p o po ko nč an ju m iš i. O b iz po st av lje no st t iO 2 je b il zv iš an tu di vn et ni o dz iv z zv iš an im a zn ač iln im a oz na če va lc em a tn F- α in il -6 β. če pr av m eh an iz m i z a na st an ek po šk od be n ev ro no v š e ni so po ja sn je ni , p a ra zi sk av a po ud ar ja , da je n uj no tr eb a za šč iti ti de la vc e, k i so n a de lo vn em m es tu iz po st av lje ni ti O 2, ka jti ti n an od el ci so n ev ar ni za zd ra vj e. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 2477-5 PRegledni znanstveni članek Re fe re nc a N am en ra zi sk av e Pr ot ok ol zb ira nj a po da tk ov in re zu lta ti Po gl av itn i z ak lju čk i Cu nn in gh am C . s so d. [2 00 9] n am en je b il po ka za ti, da m ik ro gl ija iz ra ža ni zk e ra vn i p ro -v ne tn ih ci to ki no v p ri kr on ič ni ne vr od eg en er ac iji , v en da r pa iz ra ža ve č c ito ki no v p o si st em sk i i zp os ta vl je no st i ba kt er ijs ke m u to ks in u lip op ol is ah ar id u (l Ps ) in tra pe rit on ea ln o so d al i l ip op ol is ha rid (l Ps ) z a po sn em an je si st em sk e ok už be v za če tn em st ad iju p rio ns ke b ol ez ni , d a bi o pa zo va li: 1. a ku tn o sp re m em bo ve de nj a (n = 9 ) i n vn et ni o dz iv v CŽ s (n = 4 ) p ri ob ol el ih ži va lih v pr im er ja vi z zd ra vi m i ž iv al m i; 2. a li en o dm er ek l Ps p ov zr oč i p os pe ši te v b ol ez ni (n = 3 4) . i nj ic ira nj e lP s 12 te dn ov po in ok ul ac iji je p ov zr oč ilo ve čj e tra ns kr ip ci je il -1 be ta , t n F- α in iF n -γ te r t ra ns la ci jo il 1- be ta v m ik ro gl iji v ži va lih s pr io ns ko b ol ez ni jo v pr im er ja vi z zd ra vi m i ž iv al m i. t a vn et ni o dz iv p ov zr oč a po sp eš en o ok va ro v lo ko m ot or ni a kt iv no st i i n hi po te rm ijo te r k og ni tiv ne sp re m em be p ri bo ln ih ži va lih , k i p a jih n i b ilo p ri zd ra vi h ži va lih , iz po st av lje ni h lP s. P o in tra pe rit on ea ln i a pl ik ac iji l Ps st a bi li pr i b ol ni h ži va lih a ku tn o ok va rje ni m ot or ič na ko or di na ci ja in m iš ič na m oč v pr im er ja vi z zd ra vi m i ž iv al m i. Re zu lta ti so p ok az al i, d a tra nz ito rn a si st em sk a ok už ba vp liv a na ne vr od eg en er at iv ne b ol ez ni , a ku tn o po sl ab ša m ot or ič ne in ko gn iti vn e si m pt om e in p os pe ši n ap re do va nj e bo le zn i. t o ve de nj e pa la hk o po m ag a tu di p ri te ra pe vt sk ih m ož no st ih ne vr od eg en er at iv ni h bo le zn i. Ya n Y. H . s so d. [2 01 1] ep id em io lo šk e ra zi sk av e so o dk ril e po ve za no st m ed sl ad ko rn o bo le zn ijo in o ne sn až en im zr ak om . Ra zi sk av e na ži va lih so od kr ile , d a de lc i o kv ar ijo gl uk oz no to le ra nc o, ka r la hk o vo di tu di d o po ja va sr čn o- ži ln ih b ol ez ni . M eh an iz m i o st aj aj o ne do re če ni . Po dg an ji sa m ci so b ili h ra nj en i a li na vi so ko m aš čo bn i d ie ti al i n or m al ni d ie ti 6 te dn ov . O be sk up in i s ta d ob ili P M 10 , P M 2, 5 al i fi zi ol oš ko ra zt op in o (n = 6 n a sk up in o) z vn os om v sa pn ik e nk ra t n a te de n 3 te dn e. M er ili so m et ab ol iz em g lu ko ze in in zu lin , z a m er je nj e in zu lin sk e od po rn os ti pa so u po ra bi li H O M a- iR . B io ke m ič ni te st i i n te st i p ro fil ni h lip id ov so b ili m er je ni o b žr tv ov an ju . O zn ač ev al ce fi br in og en a, in di ka to rja iz de la ve n O , CR P in št ev ilo n ev tr ofi lc ev so m er ili v pe rif er ni k rv i. t el es na te ža , H O M a- iR in in zu lin pr i p od ga na h na vi so ko m aš čo bn i d ie ti so b ili p ov eč an i v p rim er ja vi s po dg an am i n a no rm al ni d ie ti po 6 te dn ih . P ri po dg an ah n a vi so ko m aš čo bn i d ie ti je P M 2, 5 po vz ro či l po ve ča nj e H O M a- iR p o pr ve m vn os u in n ad al je je še n ar as te l d o ko nc a iz po st av lje no st i. Po ve ča nj a pa n i b ilo p ri po dg an ah n a no rm al ni d ie ti, n iti n e po iz po st av lje no st i P M 10 . Po ve ča ne ko nc en tra ci je fi br in og en a so n aš li po d ol go tra jn i i zp os ta vl je no st i P M 2, 5 p ri ob eh sk up in ah p od ga n. iz po st av lje no st P M 2, 5 p os pe ši in zu lin sk o od po rn os t p ri po dg an ah z v is ok om aš čo bn o di et o, a n e pr i po dg an ah n a no rm al ni d ie ti. d eb el i so ta ko o b iz po st av lje no st i P M 2, 5 b ol j do vz et ni za in zu lin sk o re zi st en co . ga ck ie re F. s so d. [2 01 1] n am en ra zi sk av e je bi l n at an čn o oz na či ti ne vr on sk o ak tiv ira nj ev CŽ s po in tra na za ln i iz po st av lje no st i O 3. U po ra bi li so b ar va na h ist ol oš ka tk iv a za o vr ed no te nj e ne vr on sk e ak tiv ac ije p ri iz po st av lje no st i O 3 p ri po dg an ah . s ku pa j z vn et je m v pl ju či h iz po st av lje no st O 3 po vz ro ča o bč ut no o d ča sa in o dm er ka o dv is no a kt iv ac ijo n ev ro no v v d or zo la te ra ln ih po dr oč jih n uk le us a tra kt us a so lit ar iu sa , k i s ov pa da jo s te rm in al ni m i p od ro čj i p lju čn ih af er en tn ih ko nč ič ev , k i s o de l v ag us a. O sv et lil i s o ne vr on sk o ak tiv ac ijo p ri po ve za ni h st ru kt ur ah C Žs , n is o pa n aš li no be ne n ev ro ns ke a kt iv ac ije v to ra ka ln ih sp in al ni h ga ng lji h ni ti to ra ka ln i h rb te nj ač i, k je r p ot ek aj o va gu so ve a fe re nt ne p ot i. Re zu lta ti ka že jo , d a iz po st av lje no st O 3 po vz ro či vn et je v pl ju či h, k i a kt iv ira ne vr on ov n uk le us tr ak tu s s ol ita riu sa pr ek ži vc a va gu sa in p os pe ši a kt iv ac ijo ne vr on ov v od st re sa o dv is ni h pr ed el ih C Žs . Pu rk ay as th a s. s so d. [2 01 1] O st aj a ne ra zj as nj en o, a li st re s e R (e nd op la ze m sk eg a re tik ul um a) la hk o po vz ro ča ne vr on sk o po t z a hi tr o po vz ro ča nj e pe rif er ni h sp re m em b, k i p ov zr oč aj o sl ad ko rn o bo le ze n tip a 2 al i m et ab ol ič ni si nd ro m . Ra zi sk av a ka že , d a je k ra tk ot ra jn i s tr es e R (3 d ni ) d ov ol j, d a po vz ro či g lu ko zn o ne ob ču tlj iv os t, si st em sk o in je tr no o dp or no st n a in zu lin in p ov iš an je k rv ne ga tl ak a (k t) . s ku pn o te m sp re m em ba m je , d a so p od pr te s po ve ča ni m si m pa tič ni m to nu so m si st em sk o in se la hk o om ej i z zm an jš an je m si m pa tič ne ga to nu sa . R az is ka ve so po ka za le , d a se a ku tn o in du ci ra nj e m et ab ol ič ne ga si nd ro m a pr ek m ož ga ns ke ga eR -s tr es a la hk o po sp eš i z n F -κ B- in hi bi ci jo v hi po ta la m us u. t er ap ev ts ki p os ku si so na da lje p ok az al i, d a je a ku tn a in hi bi ci ja e R- st re sa s ta ur od eo ks ih ol no k is lin o (t U dC a) po ve za na z m an jš o od d eb el os ti od vi sn o m et ab ol no o kv ar o in s po vi ša ni m k rv ni m tla ko m . eR -s tr es jr v m ož ga ni h po sr ed ni k ok va r s im pa tič ne ga o dg ov or a, k i po vz ro ča ra zv oj in zu lin sk e od po rn os ti in sl ad ko rn o bo le ze n tip a 2. 2477-6 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) Re fe re nc a N am en ra zi sk av e Pr ot ok ol zb ira nj a po da tk ov in re zu lta ti Po gl av itn i z ak lju čk i Co og an P. F. [2 01 2] Pr el im in ar ne ep id em io lo šk e ra zi sk av e ka že jo , d a iz po st av lje no st zr ač ni m o ne sn až ev al om po vz ro ča sl ad ko rn o bo le ze n tip 2 in p ov iš an kr vn i t la k (k t) O ce nj ev al i s o po ve za no st m ed in ci de nc o hi pe rt en zi je in sl ad ko rn e bo le zn i t ip a 2 in iz po st av lje no st jo P M 2, 5 in n O v ko ho rt ni ra zi sk av i t em no po lti h že ns k, k i ž iv ijo v lo s an ge le su . n a ko nc u ob do bj a sp re m lja nj a od le ta 19 95 d o 20 05 je b ilo d ia gn os tic ira ni h 53 1 p os am ez ni c s p ov iš an im k rv ni m tl ak om in 18 3 po sa m ez ni c s sl ad ko rn o bo le zn ijo tip a 2. P ri an al iz i p os am ez ni h on es na že va l j e bi l i RR za h ip er te nz ijo , p ri po ve ča nj u PM 2, 5 za 10 µ g/ m 3 1,4 8, in iR R za in te rk va rt iln i r an g n O je b il 1,1 4. z a sl ad ko rn o bo le ze n tip a 2 je b il pr vi iR R 1,6 3 in sl ed nj i 1 ,2 5. O b vk lju či tv i o be h on es na že va l v m od el so b ili iR R za PM 2, 5 š e po ve ča ni , m ed te m ko za n O n i b ilo sp re m em b. U go to vi tv e ka že jo , d a iz po st av lje no st op az ov an im o ne sn až ev al om vp liv a na sl ad ko rn o bo le ze n tip a 2 in p ov iš an kr vn i t la k. M ar ch in i t . s so d. [2 01 2] iz po st av lje no st on es na že va lo m v zu na nj em zr ak u po vz ro ča m ot nj e v m ito ho nd rij sk i f un kc iji , ka r j e vz ro k za sr čn o- ži ln e bo le zn i. n am en ra zi sk av e je b il oc en iti , k ak o on es na že va la vp liv aj o na p re sk rb o sr ca z k is ik om in e ne rg ijs ki m et ab ol iz em in vp liv n a sr čn o ko nt ra kt iln os t. M iš ka m so vn es li sk oz i n os (a ng l. re si du al o il fly a sh ) R O Fa in fi zi ol oš ko ra zt op in o. P o 1- , 3- in 5 -u rn i i zp os ta vl je no st i s o oc en ili p or ab o O 2 v tk iv ni h vz or ci h sr ca . M ito ho nd rij sk o di ha nj e, a kt iv no st ko m pl ek sa d ih al ne ve rig e, m em br an sk i p ot en ci al , v se bn os t a tP in st op nj o iz de lo va nj a so o ce ni li v i zo lir an ih m ito ho nd rij ih . t ri ur e po iz po st av lje no st i RO Fa je b ila tk iv na p or ab a O 2 o bč ut no zn iža na za 3 5 % , k ot tu di m ito ho nd rij sk a di ha ln a ak tiv no st (s to pn ja 3 in st op nj a 4) , in si ce r z a 30 % o zi ro m a 24 % . t i r ez ul ta ti so b ili zd ru že ni z zn iža no a kt iv no st jo ko m pl ek sa , m ito ho nd rij sk o de po la riz ac ijo in po m an jk lji vi m iz de lo va nj em a tP . k lju b te m u, d a je b az al na ko nt ra kt iln os t o st al a ne sp re m en je na , p a pr i i zo lir an em p re kr vl je ne m sr cu n i b ilo o dg ov or a pr i o br av na vi z iz op ro te re no lo m , p ri RO Fa iz po st av lje ni h m iš ka h. t ki vn a po ra ba O 2 j e bi la p oz iti vn o po ve za na s st an je m ko nt ra kt iln os ti sr ca p ri ne iz po st av lje ni h m iš ka h, ve nd ar n e pr i iz po st av lje ni h. Re zu lta ti ka že jo , d a je iz po st av lje no st on es na že va lo m v zu na nj em zr ak u po ve za na z zm an jš an o ko nt ra kt iln os tjo sr ca , k ar p a la hk o po m en i z go dn je sr čn e sp re m em be p ri ak ut ni iz po st av lje no st i. th al er Y. P. s so d. [2 01 2] za se sa lc ,e iz po st av lje ne vi so ko m aš čo bn i d ie ti je zn ač iln o ob oj e; vn et ni o dz iv ta ko v pe rif er ni h tk iv ih ko t v p od ro čj u hi po ta la m us a, ki je k rit ič en p ri ur av na vi m et ab ol ne b ila nc e. O pi sa li so n eo bi ča je n vn et ni o dz iv v pe rif er ni h tk iv ih , k i s e po ja vi ko t o dg ov or n a de be lo st . v ne tn a si gn al iza ci ja h ip ot al am us na je b ila o či tn a pr i m iš ka h in p od ga na h pr i 1 - d o 3- dn ev ni iz po st av lje no st i v is ok om aš čo bn i d ie ti pr ed p rid ob iv an je m n a te ži . Š e ve č, re ak tiv na g lio za in o zn ač ev al ci , k i s o ka za ln ik i n ev ro ns ke o kv ar e, so bi li oč itn i v h ip ot al am ič ne m a rk ua tn em n uk le us u pr i p od ga na h in m iš ka h v p rv em te dn u ob ra vn av e z v is ok om aš čo bn o di et o. č ep ra v t i o dg ov or i p o do lo če ne m ča su za m re jo , k ar n ak az uj e ne vr op ro te kt iv ni d ej av ni k, k i l ah ko o či tn o om ej i o kv ar o, p a se pr i n ad al jn je m d aj an ju vi so ko m aš čo bn e di et e zo pe t p ok až ej o. k on si st en tn a s t em i po da tk i z a gl od al ce je tu di ra zi sk av a M R pr i č lo ve ku , k je r s o na šl i r ea kt iv no g lio zo v m ed io ba za ln em h ip ot al am us u pr i d eb el ih . Re zu lta ti na ka zu je jo , d a je vn et je v CŽ s pr i č lo ve ku in g lo da lc ih p ov ez an o z d eb el os tjo in e na ko pr i n ad zo ro va nj u te le sn e te že . Br oo k R. d . s so d. [2 01 4] n am en je b il os ve tli ti, a li PM 10 sa m os to jn o, b re z PM 2, 5, p ov zr oč ijo ra zl ič ne ka rd io va sk ul ar ne o dg ov or e. iz ve de na je b ila ra nd om iz ira na d vo jn o sl ep a ra zi sk av a z 3 2 zd ra vi m i p ro st ov ol jc i, k i so b ili iz po st av lje ni P M 10 in fi ltr ira ne m u zr ak u za 2 u ri. M er ili so sr čn o- ži ln i o dg ov or ta ko j i n 2 ur i p o iz po st av lje no st i. O ba k rv na tl ak a, si st ol ič ni in d ia st ol ič ni , s ta se lin ea rn o po ve ča la 10 m in ut m ed iz po st av lje no st jo in ha lir an ju P M 10 v pr im er ja vi s sk up in o, iz po st av lje no fi ltr ira ne m u zr ak u. F re kv en ca sr čn eg a ut rip a je b ila p ov pr eč no ve čj a. d ru gi re zu lta ti (d ila ta ci ja b ra hi al ne a rt er ije , in de ks m ik ro va sk ul ar ne re ak tiv ne hi pe re m ije , a or tn a he m od in am ik a, h itr os t p ul zn eg a to ka ) s o bi li vs i e na ki v iz po st av lje ni in ko nt ro ln i s ku pi ni . in ha la ci je P M 10 so b ile p ov ez an e s ta ko jš nj im d vi go m k rv ne ga tl ak a in fre kv en co sr čn eg a ut rip a, ve rje tn o z d el ov an je m n a av to no m ni ži vč ni si st em . R az is ka va p ot rju je a ku tn e uč in ke P M 10 n a sr čn ož iln i s ist em . le ge nd a: d eP (a ng l. d ie se l e xh au st p ar tic le s) – o st an ki d el ce v v iz pu hi h; n F- κB – n uk le ar ni fa kt or – ka pa B, R O Fa (a ng l. r es id ua l o il fly a sh ) – o st an ki p ep el a v o lju ; R ks – re ak tiv ne k is ik ov e sp oj in e; a M – a lv eo ln i m ak ro fa gi ; a H R – hi pe rr ea kt iv no st d ih al ne ga e pi te la ; ( CŽ s) – ce nt ra ln i ž iv čn i s ist em . Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 2477-7 PRegledni znanstveni članek Ta be la 2 : R ez ul ta ti si st em at ič ne ga p re gl ed a na jp om em bn ej ši h pr eg le dn ih čl an ko v n a po dr oč ju p at of iz io lo šk ih m eh an iz m ov o ne sn až en os ti zu na nj eg a zr ak a na te le sn a tk iv a za b ol ez ni d ih al , s rč no -ž iln e bo le zn i, ne vr ol oš ke b ol ez ni in sl ad ko rn o bo le ze n tip a 2. Re fe re nc a Po gl av itn i p ou da rk i p re gl ed ni h čl an ko v Br un ek re ef B . s so d. [2 00 2] iz po st av lje no st o ne sn až ev al om v zu na nj em zr ak u, ko t s o de lc i r az lič ni h ve lik os ti in o zo n, je d ok az an o po ve za na s po ve ča no u m rlj iv os tjo in p ov eč an im št ev ilo m h os pi ta liz ac ij za ra di d ih al ni h in sr čn o- ži ln ih b ol ez ni . t i u či nk i s o bi li oc en je ni v ra zi sk av ah p ri kr at ko tra jn i i zp os ta vl je no st i, k i s e ra zl ik uj e od d ne va do d ne va , t er v ra zi sk av ah p ri do lg ot ra jn i i zp os ta vl je no st i, k i s o sl ed ile ko ho rt i p ro st ov ol jc ev d al jš e ob do bj e. n eg at iv ne u či nk e na zd ra vj e so za zn al i ž e pr i ze lo n iz ki iz po st av lje no st i o ne sn až ev al om v zu na nj em zr ak u, za to ni o pr ed el je na p ra žn a ko nc en tra ci ja , p ri ka te ri se p ok až ej o ne ga tiv ni u či nk i n a zd ra vj e. do na ld so n k. s so d. [2 00 3] v pr eg le dn em čl an ku so a vt or ji pr ou če va li vp liv iz po st av lje no st i d el ce m ra zl ič ni h ve lik os ti v z un an je m zr ak u na o ks id at iv ni st re s. U go to vi li so , d a ok si da tiv ni st re s v od i d o po ja va b ol ez ni d ih al in ra ka n a pl ju či h ob p ov eč an i i zp os ta vl je no st i d el ce m ra zl ič ni h ve lik os ti v z un an je m zr ak u. v ne tje p lju č pr av ta ko vo di d o uč in ko v n a sr čn o- ži ln i s ist em , k i s e po ja vi jo o b iz po st av lje no st i d el ce m ra zl ič ni h ve lik os ti, če pr av m eh an iz m i š e ni so zn an i. z na no je , da o ks id at iv ni st re s o b iz po st av lje no st i d el ce m ra zl ič ni h ve lik os ti ak tiv ira št ev iln e od go vo re re do ks ni h si gn al ni h po ti v t ar čn ih ce lic ah p lju č. t e po ti so vk lju če ne v ek sp re si jo g en ov , k i s o po m em bn i p ri od go vo rih , r el ev an tn ih za vn et je in p at ofi zi ol oš ke sp re m em be , in so M aP k, n F- κB , a P- 1 i n ac et ila ci ja hi st on ov . P ra v t ak o ok si da tiv ni st re s p ov zr oč a ok va ro d n a in vi tr o. ill um l . [ 20 04 ] kr vn o- m ož ga ns ka p re gr ad a, k i l oč i m ož ga ns ko in te rs tic ijs ko te ko či no o d kr vn eg a ob to ka , z ag ot av lja u či nk ov ito p re gr ad o za d ifu zi jo ve či ne , š e po se be j po la rn ih zd ra vi l i z k rv i n a re ce pt or je v CŽ s. k lju b te m u pa so o m ej itv e te p re gr ad e vi dn e pr i z dr av lje nj u bo le zn i C Žs , k ot st a Pa rk in so no va in a lz he im er je va bo le ze n, p ri ka te rih se iz ko riš ča jo št ev iln a pr ot ei ns ka in p od ob na p ol ar na zd ra vi la in zd ra vi la z ve čj o m ol ek ul sk o te žo . v za dn jih le tih se je p oj av ilo za ni m an je za d aj an je zd ra vi l v C Žs sk oz i n os z iz ra bo o lfa kt or ne p ot i. v eč ra zi sk av je p or oč al o z d ok az i o n az al no -m ož ga ns ki p ot i z a vn os ra zl ič ni h zd ra vi l pr i ž iv al sk ih m od el ih , k ot so p od ga ne . R az is ka ve n a čl ov ek u so ve či no m a pr im er ja le fa rm ak ol oš ki u či ne k (fu nk ci jo m ož ga no v) a ko zi n os d an ih zd ra vi l s p ar en te ra ln im vn os om zd ra vi l i n so p ok az al e ob ču te n po m en n az al no -m ož ga ns ke p ot i. n ov e ra zi sk av e na p ro st ov ol jc ih , p ri ka te rih so je m al i v zo rc e m ož ga ns ko -h rb te ni čn e te ko či ne in k rv i, s o na p od la gi fa rm ak ok in et ič ne a na liz e po vn os u zd ra vi la sk oz i n os in p ar en te ra ln o po tr di le d om ne vo o m ož ne m zd ra vl je nj u z n ek at er im i z dr av ili p o ol fa kt or ni p ot i. ty lo r a . s so d. [2 00 5] an er gi ja , t ol er an ca in a kt iv na su pr es ija so d om ne vn o od vi sn e po ti in p re dv id om a vk lju ču je jo is te m eh an iz m e in ti pe ce lic p ri im un sk i r eg ul ac iji . i nd uk ci ja al er ge n- sp ec ifi čn ih ce lic t (R eg ) s e zd i p og la vi tn a za vz dr že va nj e zd ra ve ga im un sk eg a od zi va n a al er ge ne . z d el ov an je m m ul tip lih iz lo če ni h ci to ki no v i n po vr ši ns ki h m ol ek ul n a an tig en -s pe ci fič ne ce lic e t (re g) la hk o le -te p re us m er ijo n ep ra vi ln i i m un sk i o dz iv p ro ti al er ge no m in a vt oa nt ig en om . lo w el B . B . s so d. [2 00 5] vz dr že va nj e no rm al ne ra vn i g lu ko ze v kr vi je o dv is no o d za pl et en e po ve za ve m ed o dg ov or om sk el et ni h m iš ic in je te r n a in zu lin in g lu ko zn o st im ul ira jo če ga iz lo ča nj a in zu lin a v b et a ce lic ah tr eb uš ne sl in av ke . O kv ar e pr ve ga so o dg ov or ne za in zu lin sk o od po rn os t, ok va re sl ed nj eg a pa za n ap re do va nj e v hi pe rg lik em ijo . Š te vi ln i d ok az i p od pi ra jo d om ne vo , d a ok va ra o be h po ti pr i s la dk or ni b ol ez ni ti pa 2 n as ta ne za ra di o kv ar v fu nk ci ji m ito ho nd rij ev . Pe te rs a . s so d. [2 00 6] v pr eg le dn em čl an ku so a vt or ji pr ou če va li m eh an iz m e za tr an sl ok ac ijo d el ce v i z p lju č v si st em sk i k rv ni o bt ok in d ru ge o rg an e te r o sv et lil i p ro bl em d el ce v v p ro ce su n ev ro de ge ne ra tiv ni h bo le zn i. d el ci P M 2, 5 i n U FP la hk o pr od re jo sk oz i r az lič na tk iv a v p lju či h in d os ež ej o ka pi la re in k ro že če ce lic e (e rit ro ci te ) al i d el e ce lic . t i d el ci se n at o tra ns lo ci ra jo s kr vn im o bt ok om v dr ug e or ga ne , v kl ju čn o z j et ri, vr an ic o, le dv ic am i i n s s rc em . O bs ta ja n ev ro de ge ne ra tiv ni po te nc ia l t eh d el ce v, ko se ra zš iri jo v m ož ga ne . gr ig g J. [2 00 7] v ra zv ite m sv et u bi om as e pl in ov , k i s o po sl ed ic e iz go re va nj a v d om ov ih in n jih ov i o ko lic i, p ris pe va jo o gr om en d el ež vd ih an ih d el ce v i n pl in ov v zu na nj em zr ak u. v eč je št ev ilo e pi de m io lo šk ih ra zi sk av je p or oč al o o po ve za no st i m ed o ne sn až en os tjo n ot ra nj eg a zr ak a s t ov rs tn im i p lin i i n de lc i t er o ku žb am i sp od nj ih d ih al ni h po ti pr i o tr oc ih . ta ke ds k . s so d. [2 00 7] čl an ek o pi su je p om en ve č p om em bn ih fu nk ci j r ec ep to rje v t ol l-l ik e (t lR ) p ri se sa lc ih . t lR im aj o po gl av itn o vl og o pr i p rir oj en i i m un sk i p re po zn av i m ik ro or ga ni zm ov . P ra v t ak o so ra zl ož en e tl R po sr ed ov an e si gn al ne p ot i i n pr ot ite le sa , k i s o na ra zp ol ag o, d a za zn aj o ra zl ič ne t lR . Co lv in v. l . s so d. [2 00 7] Po te nc ia l d el ce v U FP , d a po vz ro či jo fi br ila ci jo p ro te in ov , s e ka že sk oz i f un kc ijo p ov rš in sk e na pe to st i U FP , k i p os pe ši a dh er en co p ro te in ov , in n jih ov o ve lik o po vr ši no . t ak o U FP , k i s e ve že jo n a pr ot ei ne , in du ci ra jo o bč ut no st ru kt ur no in fu nk ci on al no p re ra zp or ed ite v p ro te in ov ; t o de jst vo je p om em bn o za b ol j sp lo šn o ra zu m ev an je b io lo šk e in te ra kc ije . O pa zo va nj e fib ril ac ije , k i j e t. i. s pe ci fič na a gr eg ac ija , r el ev an tn a za a m ilo id ne p ro te in e, je p rit eg ni lo p oz or no st zn an st ve ni ko v. P ro uč uj e se v sm er i v lo ge iz po st av lje no st i U FP p ri na st an ku b ol ez ni , p ov ez an ih z am ilo id oz o in n ap ač ni m st ru kt ur ira nj em p ro te in ov . 2477-8 zdrav vestn | marec – april 2018 | letnik 87 JavnO zdRavstvO (vaRstvO PRi delU) Re fe re nc a Po gl av itn i p ou da rk i p re gl ed ni h čl an ko v M oh an k um ar s . M . s so d. [2 00 8] v ep id em io lo šk ih ra zi sk av ah so d ok az al i p ov ez an os t m ed iz po st av lje no st jo d el ce m ra zl ič ni h ve lik os ti in n en ad no sm rt jo , s rč no -ž iln im i b ol ez ni m ii te r bo le zn im i d ih al . U či nk i s o bo lj po ud ar je ni p ri bo ln ik ih s kr on ič ni m i b ol ez ni m i, k ot so a st m a, sl ad ko rn a bo le ze n in k O PB . tr en de le nb ur g g. [2 00 8] ak tiv ira nj e im un sk eg a od zi va je k lju čn a pr i r az lič ni h po sl ed ic ah m ož ga ns ke is he m ije in jo p os pe ši jo p ro vn et ni ci to ki ni , k ot je in te rle uk in -1 β. če pr av je ka sp az a 1 n uj na p ri iz de la vi il -1 β, p a na da ljn je si gn al ne p ot i d o ne da vn eg a ni so b ile p oz na ne . n ed av no so b ili o pr ed el je ni in fla m as om i, ki so m ul tip ro te in sk i k om pl ek si , o dg ov or ni za a kt iv ira nj e ka sp az e 1 i n ka sp az e 5. s pe ci fič ni p at ofi zi ol oš ki m eh an iz m i i nfl am as om ov in vp liv na ne vr od eg en er at iv ne b ol ez ni še n is o po ja sn je ni . č la ne k ra zl ož i t . i . t eo rij o »d an ge r s ig na l t he or y« s si gn al ni m i p ot m i, k i p ov ez uj ej o ak tiv ira nj e in fla m as om ov in a ku tn o ne vr od eg en er ac ijo . d ol oč ili so d ra žl ja je , k i p ot en ci al no a kt iv ira jo in fla m as om e ob m ož ga ns ki is he m iji in tu di n jih ov p om en v d ob ro p oz na ni h po te h ak tiv ira nj a pr iro je ne ga im un sk eg a od zi va (n pr . t lR -s ig na ln o po t) in p os le di ce , k i s o la hk o po zi tiv ne a li ne ga tiv ne p ri pr oc es u na st aj an ja b ol ez ni . M ig lio re l . s so d. [2 00 9] et io lo gi ja n ev ro de ge ne ra tiv ni h sp re m em b je m ul tif ak to rs ka in vs eb uj e ta ko o ko ljs ke ko t g en et sk e de ja vn ik e. P ro st i r ad ik al i, k i n as ta ne jo p rim ar no iz m ol ek ul ar ne ga k is ik a, so b ili v ra zi sk av ah p ov ez an i k ot d ej av ni k tv eg an ja za ra zl ič ne b ol ez ni , v kl ju čn o z n ev ro de ge ne ra tiv ni m i b ol ez ni m i i n st ar an je m . O kv ar a ce lič ni h bi om ol ek ul , v kl ju čn o z l ip id i, p ro te in i i n dn k, s pr os tim i r ad ik al i, j e pa to fiz io lo šk a po t o ks id at iv ne ga st re sa . v čl an ku je o m en je n po m en ge ne ts ke ga o za dj a pr i n ev ro de ge ne ra tiv ni h bo le zn ih in m on og en sk ih b ol ez ni h CŽ s. P ou da rje n je p om en p op ra vl ja ln ih m eh an iz m ov p ri ok si da tiv ni ok va ri dn k, p ri po da ljš ev an ju st ar an ja in p re ve nt iv i p ro ti ne vr od eg en er at iv ni m b ol ez ni m . O m en je ni so e pi ge ne ts ki m eh an iz m i k rit ič ni h ge no v p ri ne vr od eg en er at iv ni h bo le zn ih . O be rd or st er g . s so d. [2 00 9] Pr i d ol oč en em vo lu m nu im aj o U FP ve čj e št ev ilo in p ov rš in o ko t v eč ji de lc i. v eč ji de le ž p ov rš in sk ih a to m ov in m ol ek ul je vz ro k za ve čj o ke m ič no in b io lo šk o ak tiv no st U FP (n pr . v eč jo in du kc ijo re ak tiv ni h ki si ko vi h sp oj in v ce lic ah ). z vd ih av an je m se U FP ra zl ič ni h ve lik os ti us ed e v v se p re de le p lju č z d ifu zi jo . Po gl av itn a ra zl ik a m ed U FP in ve čj im i d el ci je , d a U FP la hk o pr eh aj aj o pr ek ce lič ni h pr ep re k iz p lju č d o se ku nd ar ni h or ga no v i n vs to pa jo v ce lic e z r az lič ni m i m eh an iz m i, k je r s e sp ro ži in te ra kc ija s ce lič ni m i o rg an el i. t o je e di ns tv en a la st no st U FP , k i j o la hk o up or ab lja jo v te ra pe vt sk e in d ia gn os tič ne n am en e, p o dr ug i s tra ni p a la hk o pr iza de ne ta rč ne o rg an e, ko t j e CŽ s, ke r j ih n ar ed ijo d ov ze tn e za o ks id at iv ni st re s. O pi sa n je b il ne vr on sk i p re no s U FP , k i v kl ju ču je an te ro gr ad no in re tr og ra dn o po to va nj e de lc ev v ak so ni h in d en dr iti h, ko t t ud i p er in ev ra ln a tra ns lo ka ci ja . t o je p om em bn o sp oz na nj e, ke r U FP la hk o pr eh aj aj o v C Žs p re k no su in ce lo tn e di ha ln e po ti pr ek ži vč ni h ko nč ič ev . n ev ro ns ke p ot i t ak o pr es le pi jo ze lo tr dn o kr vn o- m ož ga ns ko p re gr ad o. n a sp lo šn o pa je tr an sl ok ac ija U FP v kr vn i o bt ok in n ev ro ne ze lo m aj hn a. P om em bn i d ej av ni ki za to so p re dv se m fi zi ka ln o- ke m ič ne la st no st i U FP , š e po se be j v el ik os t in p ov rš in a te r p ov rš in sk a ke m ija . P ri ra zi sk av ah je tr eb a om en iti ra zl ik e na ži va ls ki h m od el ih in čl ov ek u, sa j s o op re de lje ne ra zl ik e v a na to m iji d ih al ni h po ti, di ha ln ih vz or ci h, a na to m iji m ož ga no v … č ep ra v o bs ta ja ve de nj e o st ru pe ni h uč in ki h na m ož ga ne p ri vd ih av an ju d el ce v p ri do lg ot ra jn i i zp os ta vl je no st i zu na nj em u on es na že ne m u zr ak u al i n a de lo vn em m es tu , p a so p ot re bn e na da ljn je ra zi sk av e o te h uč in ki h za p ot rd ite v h ip ot ez e. iz zi v j e, d a se o pr ed el ijo ra zl ič ni ve lik os tn i r az re di U FP , k i i m aj o st ru pe n uč in ek n a m ož ga ne , in d a se d ol oč ijo va rn e ko nc en tra ci je iz po st av lje no st i. Br oo k d. R . s so d. [2 01 0] Št ev iln e ra zi sk av e so d ok az al e po ve za no st m ed o ne sn až en os tjo zu na nj eg a zr ak a in sr čn o- ži ln im i b ol ez ni m i t er o sv et lil e vk lju če ne p at ofi zi ol oš ke in m ol ek ul ar ne m eh an iz m e. n a po dl ag i t eh d og na nj je v čl an ku n ek aj n ov ih za kl ju čk ov : iz po st av lje no st P M 2, 5 n ek aj u r a li te dn ov la hk o iz zo ve a ku tn e us od ne in m an j u so dn e sr čn o- ži ln e do go dk e, d ol go tra jn a iz po st av lje no st P M 2, 5 po vz ro ča vi šj o um rlj iv os t, še ve čj o ko t p ri kr at ko tra jn i i zp os ta vl je no st i, i n po vz ro ča ni žj o pr ič ak ov an o tra ja nj e ži vl je nj a ob ro jst vu za n ek aj m es ec ev a li ce lo le t; zm an jš an je iz po st av lje no st i P M 2, 5 i m a po sl ed ič no n iž jo u m rlj iv os t z a sr čn o- ži ln im i b ol ez ni m i. Š te vi ln i p at ofi zi ol oš ki m eh an iz m i, k i s o tr en ut no n a vo ljo , p ot rju je jo te e pi de m io lo šk e do ka ze . H ig gi ns C . g . s so d. [2 01 0] O ks id at iv ni st re s i gr a po gl av itn o vl og o pr i o kv ar i n ev ro no v i n ce lič ni sm rt i p ri ak ut ni h in k ro ni čn ih b ol ez ni h. C el ič ni o dg ov or i p ri ok si da tiv ne m st re su vs eb uj ej o sp re m em be v m ito ho nd rij ih in o rg an el ih , š e po se be j v e nd op la ze m sk em re tik ul um u, in la hk o vo di jo v po t c el ič ne sm rt i – a po pt oz a, n ek ro za , av to fa gi ja . P ri al zh ei m er je vi b ol ez ni , P ar ki ns on ov i b ol ez ni in d ru gi h bo le zn ih C Žs a gr eg ac ija p ro te in ov p ov zr oč i n ad al jn ji st re s z a ce lic o, ka r l ah ko vo di v s m rt ce lic e, k i j o po vz ro či o ks id at iv ni st re s. s pe ci fič ni p ou da re k je n a ok va ri m ito ho nd rij ev in p ro gr am ira ni ce lič ni sm rt i t er ra zl ič ni h po te h, k i v od ijo v ce lič no sm rt za ra di o ks id at iv ne ga st re sa v m ito ho nd rij ih . P ou da rje na so n ov a do gn an ja ce lič ni h od go vo ro v n ev ro no v n a ok si da tiv ni st re s, k i j e po sl ed ic a ra zl ič ni h de ja vn ik ov (t ud i i zp os ta vl je no st d el ce m ra zl ič ni h ve lik os ti v z un an je m zr ak u) . t a do gn an ja za go ta vl ja jo k lju čn o ra zu m ev an je m ol ek ul ar ni h in ce lič ni h po ti ok si da tiv ne ga st re sa , k i v od ijo v sm rt n ev ro no v. n ak az uj ej o tu di m ož ne te ra pe vt sk e po ti. Različni patofiziološki učinki onesnaževal v zunanjem zraku na telesna tkiva 2477-9 PRegledni znanstveni članek Re fe re nc a Po gl av itn i p ou da rk i p re gl ed ni h čl an ko v si so s . s so d. [2 01 0] Ci rk um ve nt rik ul ar ni o rg an i s o po se bn i o rg an i v m ož ga ni h, k i s e na ha ja jo o kr og tr et je ga in če tr te ga p re ka ta . O d os ta le ga m ož ga ns ke ga p ar en hi m a se ra zl ik uj ej o, d a so vi so ko p re pl et en i z ži la m i i n ni m aj o kr vn o- m ož ga ns ke p re gr ad e. s o t. i. m ož ga ns ki se nz or ji, n jih ov i n ev ro ni la hk o sp re jm ej o ke m ič na sp or oč ila v kr vi m ož ga no v. č la ne k se je o sr ed in il na te o rg an e, ke r j e nj ih ov a fu nk ci ja vz dr že va nj e ho m eo st az e in ka rd io va sk ul ar ni h od go vo ro v t er ge ne rir an je a ku tn ih im un sk ih o dz iv ov in te m pe ra tu rn ih o dg ov or ov . t i o rg an i s o ob ču tlj iv i n a kr ož eč e pa to ge ne in so la hk o vr at a za vs to p le -te h v m ož ga ne . n at an čn e in fo rm ac ije o vl og i t eh o rg an ov p ri al zh ei m er je vi in P ar ki ns on ov i b ol ez ni , m ul tip li sk le ro zi in d ru gi h ne vr od eg en er at iv ni h bo le zn ih še n is o zn an e. W al te r P . s so d. [2 01 1] ve či no p ro te in ov , k i j ih iz lo ča jo ce lic e al i s o po vr ši ns ki ce lič ni p ro te in i, n aj pr ej vs to pi v en do pl az em sk i r et ik ul um (e R) , k je r s e st ru kt ur ira jo in zd ru žu je jo . sa m o pr av iln o zd ru že ni p ro te in i p ot uj ej o na ce lič no p ov rš in o. z a za go ta vl ja nj e pr av iln eg a st ru kt ur ira nj a pr ot ei no v c el ic e ur av na va jo zm og lji vo st pr ot ei ns ke ga st ru kt ur ira nj a gl ed e na n jih ov e po tr eb e. e R od go vo ri na b re m e ne st ru kt ur ira ni h pr ot ei no v v n je go vi sv et lin i ( eR -s tr es ) z a kt iv ira nj em zn ot ra jc el ič ne si gn al ne tr an sd uk ci js ke p ot i, k i s e im en uj e »u nf ol de d pr ot ei ne re sp on se « ( U PR ). n aj m an j t ri m eh an ist ič no ra zl ič ne ve je U PR u ra vn av aj o ek sp re si jo ra zl ič ni h ge no v, k i v zd rž uj ej o ho m eo st az o v e R al i p a in du ci ra jo a po pt oz o, če e R- st re s p os ta ne n eo bv la dl jiv . ko pp el m an g . H . s so d. [2 01 1] ep ig en et sk i m eh an iz m i l ah ko ra zl ož ijo p om em bn a op až an ja p ri as tm i, k ot so u či nk i o ko lja v do lo če ne m ži vl je nj sk em o bd ob ju , t ra ns ge ne ra ci jo in m at er na ln e uč in ke ;la hk o ra zl ož ijo n ek at er e ne ja sn os ti de do va nj a pr i a st m i. O ko ljs ki d ej av ni ki , k i s o do br o po zn an i v e tio lo gi ji as tm e. U či nk uj ej o pr ek m et ila ci je g en ov , v en da r p ov ez av a z n as ta nk om a st m e še n i z na na . P os ttr an sl ac ijs ka m od ifi ka ci ja h ist on ov in re m od el ira nj e kr om at in a st a po m em bn a pr i vz po st av itv i d ife re nc ia ci je ce lic t- po m ag al k – 2. M ik ro Rn k ur av na va jo e ks pe rim en ta ln o as tm o pr i p od ga na h. e pi ge ne ts ki m eh an iz m i u ra vn av aj o ge ns ko ek sp re si jo n a ra vn i d n k, m Rn k in k ro m at in a in ve č r az is ka v j e po tr eb ni h za n ad al jn je o vr ed no te nj e po ve za no st i. Fr an ch in i M . s so d. [2 01 1] v ep id em io lo šk ih ra zi sk av ah so d ok az al i p ov ez an os t m ed u m rlj iv os tjo za ra di sr čn o- ži ln ih b ol ez ni , k ar di ov as ku la rn ih d og od ko v, b ol ez ni ko ro na rn ih a rt er ij, ce re br ov as ku la rn e bo le zn i, v en sk e tr om bo ze in iz po st av lje no st jo o ne sn až ev al om v zu na nj em zr ak u, še p os eb ej v og ro že ni h sk up in ah p re bi va lc ev , k ot so st ar ej ši , t ist i s sl ad ko rn o bo le zn ijo in z že o bs to je či m i k ar di ov as ku la rn im i b ol ez ni m i. v eč p at ofi zi ol oš ki h m eh an iz m ov je že o sv et lje ni h ob iz po st av lje no st i de lc em ra zl ič ni h ve lik os ti, p re dv se m p ri at er ot ro m bo zn ih in tr om bo em bo lič ni h do go dk ih , v kl ju čn o z a kt iv ira nj em vn et ne ga o dz iv a in h em os ta zn ih de ja vn ik ov , iz de lo va nj em R ks p re k po ti ok si da tiv ne ga st re sa , z vi ša nj em ži ln eg a to nu sa in zn iža nj em va ria bi ln os ti sr čn e fre kv en ce . ki lin c e s so d. [2 01 1] v čl an ku p ov ze m aj o po m en a nt ig en tk iv ne ga fa kt or ja (t F) in za kl ju ču je jo sp re m em be v m er je nj u ko ag ul ac ijs ki h pr ot ei no v p ri čl ov ek u in g lo da lc ih o b iz po st av lje no st i U FP . z ak lju ču je jo , d a sp re m lja nj e ce lo tn eg a st an ja ko ag ul ac ije z m er je nj em n pr . k ap ac ite te tr om bi ns ke iz de la ve in k va nt ifi ka ci ja a kt iv no st i (t F) o st aj a bo lj pr im er no ko t p a sp re m lja nj e po sa m ez ne ga ko ag ul ac ijs ke ga p ro te in a za o ce no si st em sk eg a pr ot ro m bo tič ne ga u či nk a ob iz po st av lje no st i U FP . H ol lo w ay J. W . s so d. [2 01 2] Pr i r az is ka va h ge no m a (s in gl e nu cl eo tid e po ym or ph is m s – s n P) , e pi ge no m a (m et ila ci ja g en ov ), tra ns kr ip to m ov (e ks pr es ija m Rn k) in m ik ro Rn k- om ov (m ic ro Rn k- ek sp re si ja ) s o zn an st ve ni ki n aš li ra zl ag o za ra zu m ev an je u či nk ov o ne sn až en eg a zr ak a na zd ra vj e. s pr em em be v ep ig en et sk ih p ro ce si h, ko t j e dn k- m et ila ci ja , k i v od i v u tiš an je g en ov , n e da b i s pr em en ili za po re dj e nu kl eo tid ov v dn k, so p os le di ca iz po st av lje no st i o ne sn až en em u zr ak u. di ha ln e ce lič ne li ni je o b iz po st av lje no st i d el ce m ra zl ič ni h ve lik os ti ka že jo d ol oč en o ed in st ve no e ks pr es ijo g en ov v tra ns kr ip to m u. d el ci ra zl ič ni h ve lik os ti sp re m en ijo e ks pr es ijo m ik ro Rn k, k i s o kr at ke , n ek od ira jo če R n k, k i u ra vn av aj o ek sp re si jo g en ov . au er ba ch a . s so d. [2 01 2] Po sl ed ic a iz po st av lje no st i o ne sn až ev al om zu na nj eg a zr ak a so o ks id at iv ni st re s i n s t em n as ta ne k ge ne ts ki h po lim or fiz m ov , k i l ah ko ig ra jo vl og o v pa to fiz io lo šk ih m eh an iz m ih o ne sn až en eg a zu na nj eg a zr ak a na te le sn a tk iv a. P od at ki o d el ov an ju o ne sn až ev al v zu na nj em zr ak u na p rid ob lje ni im un sk i od zi v i n ka ko k lin ič no in g en et sk o uč in ku je jo n a te o dg ov or e, so p om em bn i z a m ož ne u kr ep e. M itt al M . s so d. [2 01 4] Rk s so k lju čn e si gn al ne m ol ek ul e, k i i gr aj o po m em bn o vl og o pr i n as ta nk u vn et ne ga o dz iv a. P os pe še no iz de lo va nj e Rk s s p ol im or fo nu kl ea rn im i ne vt ro fil ci n a m es tu vn et ja p ov zr oč i e nd ot el no o kv ar o in o kv ar o tk iv . Ž iln i e nd ot el i i gr aj o po m em bn o vl og o pr i p re ho du m ak ro m ul ek ul in vn et ni h ce lic iz k rv i v tk iv a. O b st an ju vn et ja o ks id at iv ni st re s, k i g a po vz ro ča jo P M n , v od i d o od pr tja in te re nd ot el ni h sp oj ev in p os pe ši m ig rir an je vn et ni h ce lic iz k rv i v tk iv a. M ig rir aj oč e ce lic e ne p om ag aj o sa m o pr i č iš če nj u pa to ge no v i n tu jk ov , p ač p a po vz ro či jo tu di vn et je tk iv a. le ge nd a: M aP k – m ito ge n- ac tiv at ed p ro te in k in as e; n F -κ B – nu kl ea rn i f ak to r k ap aB ; a P- 1 –t ra ns kr ip ci js ki d ej av ni k aP – 1; d n a – de ok si rib on uk le in sk a ki sl in a; C Žs – ce nt ra ln i ž iv čn i s ist em ; P M 2, 5 – d el ci z ae ro di na m sk im p re m er om d o 2, 5 µm ; U FP – u ltr af in i d el ci ; t lR – re ce pt or ji to ll- lik e; k O PB – k ro ni čn a ob st ru kt iv na p lju čn a bo le ze n; e R – en do pl az em sk i r et ik ul um ; t F – tk iv ni fa kt or ; R ks – re ak tiv ne k is ik ov e sp oj in e, P M n – p ol im or fo nu kl ea rn i l ev ko ci ti (n ev tr of ilc i).