18  
Izvirni znanstveni članek 
NARAVOSLOVJE –  
kemija   
Datum prejema:  
7. junij 2017 
ANALI PAZU 
7/ 2017/ 1-2: 18-23  
www.anali-pazu.si 
 
Uporaba alilnega intermediata pri novi 
sintezni poti do heterocikličnega gradnika 
rosuvastatina:  
N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-
izopropilpirimidin-2-il)-N-
metilmetansulfonamida 
Use of allyl intermediate in novel synthetic route 
to rosuvastatin key heterocyclic building block:  
N-(4-(4-fluorophenyl)-5-formyl-6-
isopropylpyrimidin-2-yl)-N-
methylmethanesulfonamide 
Alen Čusak
1
, Zdenko Časar
2,3*
 in Damjan Šterk
3 
1
 EN-FIST center odličnosti, Trg osvobodilne fronte 13, 1000 Ljubljana 
2
 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva cesta 7, p. p. 311, SI-1000 Ljubljana 
3
 Lek d.d., Sandozov razvojni center Slovenija, Verovškova 57, 1526 Ljubljana 
*Avtor za korespondenco: zdenko.casar@sandoz.com, zdenko.casar@ffa.uni-lj.si 
Povzetek: Z novo sintezno metodo smo pripravili N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-
izopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamid, ki predstavlja ključni heterociklični gradnik 
rosuvastatina. Sinteza temelji na uvedbi alilne skupine na mesto 5 predhodno pripravljenega 
pirimidinskega derivata. Alilno substituiran pirimidinski intermediat je mogoče pretvoriti v N-(4-
(4-fluorofenil)-5-formil-6-izopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamid v treh stopnjah, ki 
vključujejo izomerizacijo dvojne vezi, oksidacijo nastalega alkena v diol in oksidativno cepitev 
vicinalnega diola. Celotna štiristopenjska sinteza omogoča pripravo naslovne spojine s 60-
odstotnim celokupnim izkoristkom, kar da odličen 88-odstotni povprečni izkoristek na stopnjo ob 
uporabi industrijsko sprejemljivih reagentov in blagih reakcijskih pogojev. 
Ključne besede: statini; rosuvastatin; heterociklične spojine; pirimidini. 
Abstract: A key building block of rosuvastatin was prepared via a novel synthetic method. 
Key feature of the presented synthetic approach is introduction of an allyl group into pyrimidine 
core at 5 position. 5-Allyl substituted pyrimidine derivative can be transformed into title 
compound in three steps involving izomerisation of the allyl into alkene moiety, oxidation of the 
alkene moiety to the diol structure and oxidative cleavage of vicinal diol. Synthesis enables 
preparation of title compound in overall 60 % yield, which represents 88 % average yield per step 
by applying industrially acceptable reagents and mild conditions. 
Key words: statins; rosuvastatin; heterocycles; pyrimidines. 

UPORABA ALILNEGA INTERMEDIATA PRI NOVI SINTEZNI POTI DO HETEROCIKLIČNEGA GRADNIKA ROSUVASTATINA: ... 
 19 
1. Uvod 
Ateroskleroza, ki je posledica povišanega nivoja 
holesterola v krvi (hiperholesterolemija), je ključni 
dejavnik pri nastanku srčno-žilnih bolezni, kot so 
angina pektoris, srčni infarkt, možganska kap, periferna 
arterijska bolezen nog in gangrena. Statini, ki so bili 
odkriti konec sedemdesetih let prejšnjega stoletja, so 
ključno vplivali na obvladovanje hiperholesterolemije in 
posledično na izboljšanje kakovosti ter podaljšanje 
življenja bolnikov s hiperholesterolemijo. Zaradi svoje 
izjemne pomembnosti in klinične učinkovitosti so 
statini dosegli izjemen komercialni uspeh, o čemer priča 
velikost trga statinov, ki je bil med letoma 2011 in 2016 
po podatkih baze IMS Health Analytics Link™ vreden 
med 16 in 28 milijard dolarjev [1]. Prvi odkriti derivati 
statinov so bili naravni analogi, pridobljeni s 
fermentacijskimi procesi (mevastatin in lovastatin), 
sledili so jim polsintetski analogi (simvastatin in 
pravastatin) (Slika 1). Klinični razvoj statinov se je 
nadaljeval v smeri dodatne optimizacije strukture 
naravnih in polsintetskih statinov. To je povzročilo 
odkritje in razvoj superstatinov, pri katerih je bil 
dekalinski obroč naravnih statinov nadomeščen z 
raznimi heterocikličnimi strukturami. V tej skupini 
derivatov so na trg uspešno prišle in se uporabljajo v 
klinični praksi naslednje spojine: fluvastatin, 
atorvastatin, pitavastatin in rosuvastatin (Slika 1) [2–4]. 
Slika 1. Struktura statinov. 
Rosuvastatin je poleg atorvastatina eden izmed 
komercialno najbolj uspešnih statinov nasploh, saj se je 
njegova prodaja v letih od 2011 do 2016 gibala med 8,3 
in 9,5 milijarde dolarjev [1]. Poleg tega se je zaradi 
svojih specifičnih strukturnih lastnosti (sulfonamidna 
substituenta na položaju 2 pirimidinskega obroča) 
izkazal kot eden izmed najbolj učinkovitih 
superstatinov. Rosuvastatin je bil prvič pripravljen leta 
1993 [5–6], vendar se je kasneje v literaturi pojavilo več 
izboljšanih sinteznih pristopov za njegovo pripravo. 
Rosuvastatin vsebuje dva ključna strukturna elementa: 
kiralno diolno stransko verigo in pirimidinsko 
heterociklično jedro. Kiralna stranska veriga, ki vsebuje 
dvojno vez, je »pripeta« na pirimidinsko jedro na mestu 
5. Posledično je najbolj očitna pot za pripravo 
rosuvastatina tvorba vezi C=C med ustreznim 
prekurzorjem heterocikličnega jedra in kiralne verige. 
Zato je bil rosuvastatin v preteklosti pripravljen z 
raznimi metodami olefinacije, med katerimi sta najbolj 
izstopali Wittigova in HWE-reakcija (Slika 2, pot A in 
B) [2–4, 7–13]. Med uveljavljene pristope za pripravo 
rosuvastatina sodijo tudi aldolna kondenzacija z 
acetoacetatnimi estri (Slika 2, pot C) [4, 14] in sorodni 
pristopi [15]. Industrijsko manj uporabna, vendar v 
sintezi rosuvastatina uporabljena, je tudi Suzukijeva 
reakcija (Slika 2, pot D) [16]. Pred kratkim smo v naših 
laboratorijih sintetizirali rosuvastatin tudi z Julia-
Kocienski reakcijo [2–4, 17].  
Prvotna in nekatere kasnejše sintezne poti za 
pripravo rosuvastatina v koraku olefinacije med 
prekurzorjem kiralne stranske statinske verige in 
heterocikličnim prekurzorjem uporabljajo slednjega v 
obliki formiliranega derivata (1) (Slika 2) [5–6, 9]. 
Formilirani heterociklični derivat je bil pogosto 
uporabljen tudi pri pripravi drugih superstatinov [2–4]. 
V primeru rosuvastatina je bil formiliran pirimidinski 
derivat (1), pripravljen z omejenim številom metod 
(Slika 2) [2–4]. Večina znanih metod uporablja toksične 
in/ali nevarne reagente, kot so npr. DIBAL-H, 
piridinijev klorokromat (PCC), SnCl
4
, ogljikov 
monoksid, koncentrirano HNO
3
 in klorcian (ClCN) v 
nadstehiometrijskih količinah, kar je generiralo veliko 
količino nevarnih odpadkov [2–4, 9, 18–19]. V teh 
sintezah so bili uporabljeni tudi dragi reagenti, kot sta m
-CPBA in jod, ter dragi paladijevi katalizatorji [2–4, 5–
6, 9]. V nekaterih postopkih so bila uporabljena 
kancerogena topila (npr. benzen in HMPA) in neželeni 
reakcijski pogoji, kot so nizke kriogene temperature (< 
–70 °C) [2–4, 5–6] in visoki tlaki (50 barov) [9]. 

ANALI PAZU, 7/ 2017/1-2, str. 18-23                                                                        Alen ČUSAK, Zdenko ČASAR in Damjan ŠTERK 
 20 
Slika 2. Ključni sintezni pristopi za pripravo rosuvastati-
na in njegovega heterocikličnega gradnika 1. 
Eden izmed znanih postopkov priprave pirimidina 
(1) iz alkoholnega prekurzorja s pomočjo foto-redoks 
katalize daje nizek 31-odstotni izkoristek reakcije [20]. 
Vse prej naštete pomanjkljivosti predhodno znanih me-
tod sinteze pirimidina (1), predvsem pa uporaba nevar-
nih in toksičnih reagentov v stehiometrijskih presežkih 
in reakcijski pogoji, ki niso zaželeni v industrijski upo-
rabi, so nas motivirali, da smo se odločili razviti lastno 
neodvisno sintezo naslovne spojine. 
2. Rezultati in diskusija 
Naš sintezni pristop (Slika 3) smo začeli s pripravo 
N-(5-alil-4-(4-fluorofenil)-6-izopropilpirimidin-2-il)-N-
metilmetansulfonamida (3). Kot začetno spojino za naj-
enostavnejši dostop do 5-alil-pirimidina (3) smo predvi-
deli N-(5-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-6-
izopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamid (2), ki 
ga je mogoče učinkovito pripraviti v štirih sinteznih 
stopnjah po znanem postopku [21]. Alkilbromid (2) 
smo pretvorili v 5-alil-pirimidin (3) s tvorbo vezi C-C 
po modificirani proceduri, ki so jo v sintezi drugih spo-
jin prvotno objavili Kasatkin in sodelavci [22]. V naši 
proceduri smo namesto kancerogenega benzena v reak-
ciji uporabili toluen in vinilmagnezijev bromid nadome-
stili s cenejšim in z varnejšim vinilmagnezijevim klori-
dom. Alkilbromid (2) torej reagira ob prisotnosti katalit-
ske količine CuI/2,2'-bipiridila (10 mol%) z vinilmag-
nezijevim kloridom pri sobni temperaturi, pri čemer 
nastane pričakovani 5-alil-pirimidin (3) z visokim 87-
odstotnim izkoristkom. Po pripravi pirimidinskega 
sistema z uvedenim alilnim substituentom na mestu 5 
smo se osredotočili na pretvorbo alilne skupine v for-
milno funkcionalno skupino. V prvi stopnji smo izvedli 
izomerizacijo dvojne vezi v 5-alil-pirimidinu (3) z 
Bu
4
NOH v THF pri 50 °C in po štirih urah izolirali že-
leni alkenski derivat (4) z odličnim 98-odstotnim izkori-
stkom. V naslednji stopnji smo uporabili Upjohnovo 
dihidroksilacijo ob uporabi katalitske količine OsO
4
 (5 
mol% glede na alken 4) in stehiometrijske količine N-
metilmorfolin-N-oksida v zmesi aceton/H
2
O (8 : 1) pri 
sobni temperaturi za pretvorbo alkena (4) v vicalni diol 
(5). N-(5-(1,2-dihidroksipropil)-4-(4-fluorofenil)-6-
izopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamid (5) 
smo po 72 urah reakcije izolirali z 71-odstotnim izkori-
stkom. V končni sintezni stopnji smo izvedli oksidativ-
no cepitev vicinalnega diola (5) z NaIO
4
 v zmesi THF/
H
2
O (5 : 1) pri sobni temperaturi in izolirali ciljni N-(4-
(4-fluorofenil)-5-formil-6-izopropilpirimidin-2-il)-N-
metilmetansulfonamid (1) z odličnim 99-odstotnim iz-
koristkom. 
Slika 3. Nova sinteza N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-
izopropilpirimidin-2-il)- N-metilmetansulfonamida. Rea-
genti in reakcijski pogoji: a) CuI (10 mol% glede na 2), 
2,2'-bipiridil (10 mol% glede na 2), CH
2
=CH
2
MgCl, toluen/
THF, 0 °C, potem sobna temperatura 4 h, 87-odstotni 
izkoristek; b) Bu
4
NOH, THF, 50 °C; 48 h, 98-odstotni izko-
ristek; c) N-metilmorfolin- N-oksid × H
2
O, OsO
4
 (5 mol% 
glede na 4), aceton/H
2
O = 8 : 1, sobna temperatura, 72 h, 
71-odstotni izkoristek; d) NaIO
4
, THF/H
2
O = 5 : 1, sobna 
temperatura, preko noči, 99-odstotni izkoristek. 
3. Eksperimentalni del 
3.1 Splošni eksperimentalni pogoji 
Komercialne reagente in topila smo uporabili brez 
predhodne obdelave (čiščenja ali sušenja). Reakcije smo 
izvajali v reakcijskih posodah, opremljenih z magnet-
nim mešalom. Preparativne kromatografske ločbe smo 
izvedli s kolonsko kromatografijo na silikagelu. Reakci-
je smo spremljali s tankoplastno kromatografijo (TLC) 
na komercialnih ploščah na osnovi silikagela, impregni-
ranega s fluoresceinom (Fluka Silica Gel F-254). Za 
vizualizacijo je bila uporabljena UV-detekcija pri 254 
nm in fluorescenca pri 360 nm. Tališča so nekorigirana 
in so izmerjena s Koflerjevim mikroskopom z ogreval-

UPORABA ALILNEGA INTERMEDIATA PRI NOVI SINTEZNI POTI DO HETEROCIKLIČNEGA GRADNIKA ROSUVASTATINA: ... 
 21 
no mizico. Spektroskopijo NMR smo izvajali na spek-
trometru NMR Agilent Technologies Unity Inova 300 
MHz pri 25 °C v CDCl
3
 kot topilu. Kot interni standard 
pri 
1
H in 
13
C meritvah NMR smo uporabili tetrametil-
silan (TMS). Kemijski premiki so podani v enotah ppm 
na δ-skali. Sklopitvene konstante J so podane v Hz. Pri 
očitnejših sklopitvah višjega reda je podana le navidez-
na sklopitev v Hz, kot razdalja med vrhovi signalov. 
Infrardečo spektroskopijo smo izvedli na spektrometru 
Bruker Vertex 80 FTIR na diamantni celici ATR. Meri-
tve masne spektrometrije so bile izvedene na masnem 
spektrometru Waters Micromass Hybrid Quadrupole 
Time-of-Flight (Q-TOF). Uporabljena je bila ionizacija 
ESI (angl. electrospray ionization). 
3.2 Eksperimentalne procedure 
N-(5-alil-4-(4-fluorofenil)-6-izopropilpirimidin-2-il)-
N-metilmetansulfonamid (3). Spojino (3) smo sinteti-
zirali po modificirani sintezni proceduri, ki so jo prvot-
no razvili Kasatkin in sodelavci [22]. V mešajočo 
suspenzijo N-(5-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-6-
izopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfon-amida (2) 
[21] (5,00 g, 12,0 mmol), CuI (0,229 g, 1,2 mmol), 2,2’-
bipiridila (0,187 g, 1,2 mmol) in toluena (3,6 mL) v 
THF (35 mL) smo dodali vinilmagnezijev klorid (9,75 
mL, 1,6 M v THF, 15,6 mmol) pri 0 °C. Po odstranitvi 
hladilnega medija smo nastalo zmes mešali na sobni 
temperaturi štiri ure. Nato smo reakcijsko zmes razred-
čili z nasičeno vodno raztopino NH
4
Cl (60 mL) in 25-
odstotno vodno raztopino NH
3
 (24 mL) ter dobljeno 
zmes mešali še 30 minut. Potem smo zmesi dodali AcO-
Et in produkt ekstrahirali v organsko fazo. Organske 
faze smo združili, jih sprali s slanico in posušili z 
Na
2
SO
4
. Topilo smo odstranili z uparevanjem pod zni-
žanim tlakom. Dobljeni surovi produkt smo očistili s 
kolonsko kromatografijo na silikagelu z mobilno fazo 
toluen/AcOEt (19 : 1) in s prekristalizacijo iz CH
2
Cl
2
/
heksan in dobili 3,79 g (87-odstotni izkoristek) spojine 
(3) v obliki bele kristalinične snovi: T
t
 = 133-135 °C; R
f
 
= 0,45 (toluen/EtOAc 19 : 1); 
1
H NMR (CDCl
3
, 300 
MHz): δ = 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 3,23 (septet, J = 6,7 
Hz, 1H), 3,37 (app dt, J = 2,2, 4,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 
3,56 (s, 3H), 4,89 (app dq, J = 1,8, 17,3 Hz, 1H), 5,21 
(app dq, J = 1,7, 10,3 Hz, 1H), 6,04 (app ddt, J = 4,9, 
10,3, 17,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,60 (m, 2H) ppm; 
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ = 21,9, 31,3, 31,5, 33,0, 
42,4, 115,1 (
2
J
C,F
 = 21,6 Hz), 116,6, 119,7, 130,7 (
3
J
C,F
 
= 8,4 Hz), 134,5 (
4
J
C,F
 = 3,3 Hz), 136,5, 157,3, 163,3 
(
1
J
C,F
 = 249,1 Hz), 165,7, 176,5 ppm; IR (ATR): 2975, 
1549, 1511, 1433, 1375, 1328, 1227, 1151, 1134, 957, 
934, 838, 814, 771 cm
-1
; HRMS (ESI): izračunan za 
C
18
H
23
FN
3
O
2
S [M
+
+H]: 364,1490, ugotovljen: 
364,1487. 
 
 
 
 
 
 
 
N-(4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-5-(prop-1-en-1-il)
pirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamid (4). Razto-
pini N-(5-alil-4-(4-fluorofenil)-6-izopropilpirimidin-2-
il)-N-metilmetansulfonamida (3) (1,00 g, 2,8 mmol) v 
THF (5,6 mL) smo dodali tetrabutilamonijev hidroksid 
(3,73 mL, 1,5 M v H
2
O, 5,6 mmol) pri sobni temperatu-
ri. Reakcijsko zmes smo mešali 48 ur pri 50 °C. Nato 
smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo, jo 
razredčili z vodo in dodali AcOEt. Organsko fazo smo 
ločili, sprali s slanico in posušili z Na
2
SO
4
. Topilo smo 
odstranili z uparevanjem pod znižanim tlakom. Trdni 
surovi produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo 
na silikagelu z mobilno fazo toluen/AcOEt (19 : 1) in s 
prekristalizacijo iz CH
2
Cl
2
/heksan in dobili 0,98 g (98-
odstotni izkoristek) spojine (4) kot bele kristalinične 
snovi: T
t
 = 97-99 °C; R
f
 = 0,49 (toluen/AcOEt = 19 : 1); 
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ = 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 
6H), 1,78 (dd, J = 1,8, 6,6 Hz, 3H), 3,36 (septet, J = 6,7 
Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 5,47 (dq, J = 6,7, 
16,0 Hz, 1H), 6,28 (dq, J = 1,8, 16,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 
2H), 7,64 (m, 2H) ppm; 
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 
= 18,4, 21,4, 31,6, 32,8, 42,0, 114,6 (
2
J
C,F
 = 21,7 Hz), 
121,9, 124,0, 131,8 (
3
J
C,F
 = 8,3 Hz), 133,3, 134,5 (
4
J
C,F
 
= 3,3 Hz), 156,8, 162,8 (
1
J
C,F
 = 249,5 Hz), 163,0, 174,6 
ppm; IR (ATR): 2971, 1603, 1542, 1509, 1377, 1334, 
1226, 1150, 961, 903, 839, 773 cm
-1
; HRMS (ESI): iz-
računan za C
18
H
23
FN
3
O
2
S [M
+
+H]: 364,1490, ugotov-
ljen: 364,1488. 
 
 
 
 
 
 
 

ANALI PAZU, 7/ 2017/1-2, str. 18-23                                                                        Alen ČUSAK, Zdenko ČASAR in Damjan ŠTERK 
 22 
N-(5-(1,2-dihidroksipropil)-4-(4-fluorofenil)-6-
izopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamid (5). 
Raztopini alkena (4) (0,381 g, 1,05 mmol) v zmesi topil 
aceton/H
2
O = 8 : 1 (10,5 mL) smo pri sobni temperaturi 
dodali N-metilmorfolin-N-oksid × H
2
O (0,460 g, 3,4 
mmol) ter nato še OsO
4
 (0,68 mL, raztopina z 2,5 utež-
nega odstotka v t-BuOH, 0,053 mmol). Reakcijsko 
zmes smo mešali 72 ur pri sobni temperaturi. Potem 
smo jo redčili z nasičeno vodno raztopino Na
2
SO
3
 in 
intenzivno mešali 30 minut. Dobljeni zmesi smo dodali 
AcOEt in produkt ekstrahirali v organsko fazo. Organ-
ske ekstrakte smo združili, jih sprali s slanico in posušili 
z Na
2
SO
4
. Topilo smo odstranili z uparevanjem pod 
znižanim tlakom. Oljnati preostanek smo očistili s ko-
lonsko kromatografijo na silikagelu z mobilno fazo tolu-
en/AcOEt (2 : 1) in dobili 0,296 g produkta (5) (71-
odstotni izkoristek) kot bele kristalinične snovi: T
t
 = 
195-197 °C; R
f
 = 0,26 (toluen/AcOEt = 7 : 3); 
1
H NMR 
(CDCl
3
, 300 MHz): δ = 0,76 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,29 
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 
4,5 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,54 
(s, 3H), 3,73 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,69 
(dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,53 (m, 2H) 
ppm; 
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ = 19,4, 22,0, 22,9, 
32,6, 33,0, 42,4, 67,5, 70,3, 75,1, 115,5 (
2
J
C,F
 = 21,7 
Hz), 121,1, 130,9 (
3
J
C,F
 = 8,3 Hz), 134,9 (
4
J
C,F
 = 3,4 
Hz), 157,5, 163,1 (
1
J
C,F
 = 249,1 Hz), 167,1, 177,8 ppm; 
IR (ATR): 3427, 2963, 1608, 1545, 1512, 1440, 1370, 
1324, 1227, 1138, 1043, 960, 845,782 cm
-1
; HRMS 
(ESI): izračunan za C
18
H
25
FN
3
O
4
S [M
+
+H]: 398,1544, 
ugotovljen: 398,1548. 
 
 
 
 
 
 
N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil-6-izopropilpirimidin-2-
il)-N-metilmetansulfonamid (1). Raztopini diola (5) 
(0,36 g, 0,906 mmol) v zmesi topil THF/H
2
O = 5 : 1 (9 
mL) smo pri sobni temperaturi dodali NaIO
4
 (0,39 g, 
1,812 mmol) in dobljeno zmes mešali preko noči. Reak-
cijsko zmes smo potem redčili s slanico in produkt eks-
trahirali v AcOEt. Organske ekstrakte smo združili, jih 
sprali s slanico in posušili z Na
2
SO
4
. Topilo smo odstra-
nili z uparevanjem pod znižanim tlakom. Čisti aldehid 
(1) (0,31 g, 99-odstotni izkoristek) smo dobili v obliki 
bele kristalinične substance: T
t
 = 180-182 °C; R
f
 = 0,44 
(toluen/AcOEt = 19 : 1); 
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 
= 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 
4,01 (septet, J = 6,7 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,63 (m, 
2H), 9,97 (s, 1H) ppm; 
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ = 
21,7, 32,0, 33,1, 42,5, 115,9 (
2
J
C,F
 = 21,9 Hz), 119,5, 
132,1 (
4
J
C,F
 = 3,3 Hz), 132,6 (
3
J
C,F
 = 8,8 Hz), 158,8, 
164,4 (
1
J
C,F
 = 252,8 Hz), 169,8, 179,0, 190,4 ppm; IR 
(ATR): 2946, 1686, 1600, 1532, 1508, 1373, 1340, 
1228, 1157, 1126, 954, 854, 825, 779 cm
-1
; HRMS 
(ESI): izračunan za C
16
H
19
FN
3
O
3
S [M
+
+H]: 352,1126, 
ugotovljen: 352,1123. 
 
 
 
 
 
4. Zaključki 
Razvili smo novo metodo priprave N-(4-(4-
fluorofenil)-5-formil-6-izopropilpirimidin-2-il)-N-
metilmetansulfonamida, ki predstavlja enega izmed 
najpomembnejših heterocikličnih gradnikov za sintezo 
rosuvastatina. Sinteza omogoča enostavno pripravo že-
lenega pirimidinskega prekurzorja rosuvastatina v štirih 
stopnjah z visokim 60-odstotnim celokupnim izkori-
stkom, kar predstavlja odličen 88-odstotni povprečni 
izkoristek na sintezno stopnjo ob uporabi industrijsko 
sprejemljivih reagentov in reakcijskih pogojev. V sinte-
zi sta vključena katalitska procesa za tvorbo vezi C-C 
ter oksidacije alkenskega intermediata v vicinalni diol. 
Predstavljena nova sintezna metoda lahko zagotavlja 
solidno začetno osnovo za razvoj in optimizacijo indu-
strijskega procesa priprave N-(4-(4-fluorofenil)-5-formil
-6-izopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetansulfonamida. 
Zahvala 
Avtorji se zahvaljujemo Leku farmacevtski družbi d. d. 
za finančno podporo projekta. 
Literatura 
1. IMS Health Analytics Link™: https://
analyticslink.imshealth.com/. 
2. Časar, Z. Recent progress in the synthesis of super-
statins. Topics in Heterocyclic Chemistry 2016, 44, 
113–186. 

UPORABA ALILNEGA INTERMEDIATA PRI NOVI SINTEZNI POTI DO HETEROCIKLIČNEGA GRADNIKA ROSUVASTATINA: ... 
 23 
3. Wu, Y.; Xiong, F.-J.; Chen, F.-E. Stereoselective 
synthesis of 3-hydroxy-3-methylglutaryl–coenzyme 
A reductase inhibitors. Tetrahedron 2015, 71, 8487
–8510. 
4. Časar, Z. Historic overview and recent advances in 
the synthesis of super-statins. Current Organic 
Chemistry 2010, 14, 816–845. 
5. Hirai, K.; Ishiba, T.; Koike, H.; Watanabe, M. Py-
rimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhib-
itors. European Patent Application EP 0521471, 
1993. Chem. Abstr. 1993, 118, 254949. 
6. Watanabe, M.; Koike, H.; Ishiba, T.; Okada, T.; 
Sea, S.; Hirai, K. Synthesis and biological activity 
of methanesulfonamide pyrimidine- and N-
methanesulfonyl pyrrole-substituted 3,5-dihydroxy-
6-heptenoates, a novel series of HMG-CoA reduc-
tase. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 
437–444. 
7. Koike, H.; Kabaki, M.; Taylor, N. P.; Diorazio, L. 
J. Process for the production of tert-butyl (E)-(6-[2-
[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl 
(methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]vinyl](4R, 
6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-yl) acetate. PCT 
Patatent Application WO 2000049014, 2000. 
Chem. Abstr. 2000, 133, 193161. 
8. Joshi, N.; Bhirud, S. B.; Chandrasekhar, B.; Rao, 
K. E.; Damle, S. An improved process for prepara-
tion of rosuvastatin derivatives, useful as HMG-
CoA inhibitor. US Patent Application US 
2005124639, 2005. Chem. Abstr. 2005, 143, 26633. 
9. Andrushko, N.; Andrushko, V.; König, G.; Span-
nenberg A.; Börner, A. A New Approach to the 
Total Synthesis of Rosuvastatin. European Journal 
of Organic Chemistry 2008, 847–853. 
10. Časar, Z.; Steinbücher, M.; Košmrlj, J. Lactone 
Pathway to Statins Utilizing the Wittig Reaction. 
The Synthesis of Rosuvastatin. The Journal of Or-
ganic Chemistry 2010, 75, 6681–6684. 
11. Chen, X.; Xiong, F.; Zheng, C.; Li, J.; Chen, F. 
Synthetic studies on statins. Part 3: A facile synthe-
sis of rosuvastatin calcium through catalytic enanti-
oselective allylation strategy. Tetrahedron, 2014, 
70, 5794–5799. 
12. Xiong, F.; Wang, H.; Yan, L.; Han, S.; Tao, Y.; 
Wu, Y.; Chen F. Stereocontrolled synthesis of rosu-
vastatin calcium via iodine chloride-induced intra-
molecular cyclization. Organic & Biomolecular 
Chemistry 2016, 14, 1363–1369. 
13. Vempalaa, N.; Rao, S. V.; Shree, A. J.; Pradhan, B. 
S. An asymmetric synthesis of rosuvastatin calci-
um. Synthesis 2016, 48, 4167–4174. 
14. Šterk, D.; Zaugg, W.; Beutler, U.; Loeser, E. M.; 
Prasad, K.; Časar, Z. Efficient and highly stereose-
lective assembly of rosuvastatin. Tetrahedron Let-
ters 2016, 57, 1338–1341. 
15. Tartaggia, S.; Ferrari, C.; Pontini, M.; De Lucchi, 
O. A practical synthesis of rosuvastatin and other 
statin intermediates. European Journal of Organic 
Chemistry 2015, 4102–4107. 
16. A Butters, M.; Lenger, S. R.; Murray, P. M.; Snape, 
E. W. Process for the manufacture of (E)-7-[4-(4-
fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl
(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-
dihydroxyhept-6-enoic acid (rosuvastatin). PCT 
Patent Application WO 2006067456, 2006. Chem. 
Abstr. 2006, 145, 103710. 
17. Fabris, J.; Časar, Z.; Gazić Smilović, I.; Črnugelj, 
M. Highly stereoselective formal synthesis of rosu-
vastatin and pitavastatin through Julia–Kocienski 
olefination using the lactonized statin side-chain 
precursor. Synthesis 2014, 46, 2333–2346. 
18. Veith, U. Process for preparing 2-amino-4-(4-
fluorophenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylates. 
PCT Patent Application WO 2001004100, 2001. 
Chem. Abstr. 2001, 134, 86275. 
19. Matsushita, A.; Oda, M.; Kawachi, Y.; Chika, J. 
Process for preparing aminopyrimidine compounds. 
PCT Patent Application WO 2003006439, 2003. 
Chem. Abstr. 2003, 138, 122651. 
20. Li, J.; Wang, H.; Liu, L.; Sun, J. Metal-free, visible
-light photoredox catalysis: transformation of aryl-
methyl bromides to alcohols and aldehydes. RSC 
Adv. 2014, 4, 49974–49978. 
21. Šterk, D.; Časar, Z.; Jukič, M.; Košmrlj, J. Concise 
and highly efficient approach to three key pyrimi-
dine precursors for rosuvastatin synthesis. Tetrahe-
dron, 2012, 68, 2155–2160. 
22. Kasatkin, A. N.; Checksfield, G.; Whitby, R. J. 
Short total synthesis of (±)-galbulin and (±)-
isogalbulin using zirconium chemistry. The Journal 
of Organic Chemistry 2000, 65, 3236–3238.