CD SKILLS Celiakija v žarišču Projekt CD SKILLS (DTP 571) je sofinanciran iz programa Interreg Danube Transnational Programme. Uredniki: Petra Rižnik, Jasmina Dolinšek, Jernej Dolinšek Avtorji: Ida Čarnohorski, Jasmina Dolinšek, Jernej Dolinšek, CIP - Kataložni zapis o publikaciji Nataša Dragutinovič, Judit Gyimesi, Almuthe Christina Hauer, Univerzitetna knjižnica Maribor Martina Klemenak, Sibylle Koletzko, Ilma Rita Korponay-Szabo, Tomaž Krenčnik, Dušanka Mičetić-Turk, Zrinjka Mišak, 616.34-008.1(075)(0.034.2) Rouzha Pancheva, Vesna Pavkov, Manuel Prevedel, Tatiana Raba, CELIAKIJA v žarišču [Elektronski Petra Rižnik, Alina Stanescu Popp, Peter Szitanyi, vir] / [uredniki Petra Rižnik, Jasmina Katharina Julia Werkstetter Dolinšek, Jernej Dolinšek ; avtorji Ida Čarnohorski ... [et al.] ; prevod Petra Prevod: Petra Rižnik, Jasmina Dolinšek, Jernej Dolinšek, Martina Klemenak, Rižnik ... et al.]. - E-knjiga. - Maribor : Tomaž Krenčnik, Katja Leskovar Univerzitetni klinični center, 2022 Lektoriranje: Katarina Faganel Način dostopa (URL): http://www. interreg-danube.eu/approved-projects/ cd-skills/outputs Izdajatelj: Univerzitetni klinični center Maribor, 2022 ISBN 978-961-7196-03-0 COBISS.SI-ID 144660483 Oblikovanje: Studio 8 d.o.o. Celiakija v žarišču 3 Celiakija v žarišču Kazalo 1 Uvod ............................................................................................................................................................................5 2 Zgodovina celiakije ...........................................................................................................................................6 3 Epidemiologija .....................................................................................................................................................8 4 Etiologija ................................................................................................................................................................10 5 Klinična slika ........................................................................................................................................................14 6 Diagnosticiranje ................................................................................................................................................19 7 Skupine s tveganjem ....................................................................................................................................24 8 Zdravljenje ...........................................................................................................................................................26 9 Sledenje .................................................................................................................................................................29 10 Zapleti ......................................................................................................................................................................31 11 Kakovost življenja bolnikov s celiakijo ............................................................................................... 33 12 Klinični primeri .................................................................................................................................................34 13 Rešitve kviza ....................................................................................................................................................... 35 14 Rešitve kliničnih primerov ........................................................................................................................36 4 Celiakija v žarišču 1 Uvod Celiakija prizadene več kot 1 % prebivalstva, zato je zelo verjetno, da se bo vsak zdravstveni delavec pri svojem delu srečeval z bolniki s to boleznijo. Zelo pomembno je torej, da poznamo načela obvladovanja celiakije, vključno z njenimi patofiziologijo, epidemiologijo, klinično sliko, diagnostičnimi postopki ter možnostmi zdravljenja in dolgoročnega spremljanja. Podatki, ki jih predstavljamo avtorji, skupaj z zgodbami bolnikov in študijskimi primeri posredujejo najnovejše znanje o celiakiji, ki je potrebno za čim boljšo kakovost oskrbe bolnikov s celiakijo, ki v številnih primerih še vedno ni optimalna. Iskreno upamo, da boste pri prebiranju študijskega gradiva uživali in da vam bo služilo kot koristen vir informacij pri vašem delu v prihodnosti. Uredniški odbor 5 Celiakija v žarišču 2 Zgodovina celiakije 2 Zgodovina celiakije CILJI: • Spoznati zgodovino razvoja celiakije. • Spoznati trend razvoja diagnostičnih metod pri celiakiji. Davna zgodovina trebuhom in svetoval dieto (riž), a je sluznice tankega črevesa in iii) z instru-Dolgo, dolgo časa nazaj na planetu njegova objava ostala neopažena. An-mentom lahko opravimo biopsijo slu- Zemlja ni bilo celiakije. To ni bila posle- gleški zdravnik Dr. Samuel Gee je leta znice tankega črevesa. dica slabe ozaveščenosti in pomanjklji- 1888 kot vodilni pediater tistega časa v vih diagnostičnih možnosti ali dejstva, Londonu objavil opis klinične slike ce- Novejša zgodovina da je imelo človeštvo drugačne gene. liakije, njegova objava pa je postala te- Drugi sestanek Evropskega združe- Tako je bilo zato, ker tedaj v prehrani ni melj sodobnega opisa bolezni. Tako kot nja za pediatrično gastroenterologijo, bilo glutena. Baillie je tudi Gee menil, da »če bolnika hepatologijo in prehrano (ESPGHAN) lahko zdravimo, potem ga zdravimo z v Interlaknu leta 1969 je odprl novo Človek je bil lovec in nabiralec, ki se je dieto«. Leta 1908 je ameriški pediater poglavje zgodovine celiakije. Takrat so prehranjeval s sadjem, oreščki in go-Herter objavil knjigo o celiakiji, zato so osnovali prva merila za postavitev dia- molji ter občasno z mesom ulovljenih celiakijo pozneje pogosto imenovali gnoze – dokaz nenormalne morfologije živali. Takšen način prehranjevanja je Gee-Herterjeva bolezen. Njegov najpo-sluznice tankega črevesa, njena nor- trajal zelo dolgo, od začetka človeške membnejši prispevek je ugotovitev, da malizacija po ukinitvi glutena iz pre-vrste (pred približno 2,5 milijona let), otroci s celiakijo bolje prenašajo ma-hrane in ponovno poslabšanje po obre- in se do pred 10.000 leti ni spreminjal. ščobe kot ogljikove hidrate. Leta 1920 je menitvi z glutenom. Zaradi značilnih Šele po končani zadnji ledeni dobi, ob Sidney Haas opisal zelo uspešno dieto sprememb sluznice tankega črevesa, ki nastopu velikih klimatskih sprememb, z bananami pri zdravljenju otrok s ce- nastanejo kot posledica uživanja glute- je lahko človek začel pridelovati hrano. liakijo. Požel je neverjeten uspeh in več na, so celiakijo poimenovali glutenska Kmetijska revolucija v neolitiku je tako desetletij je bila »banana dieta« zelo enteropatija. za vedno spremenila način življenja popularna. Dieta je popolnoma izklju-ljudi. Na jugovzhodu Azije, med južno čevala kruh in žita in je bila pravzaprav Prva diagnostična merila za celiakijo s Turčijo in Irakom, so ljudje ob koncu le- »prva« oblika brezglutenske diete. Po 2. strani združenja ESPGHAN leta 1970 (t. i. dene dobe začeli pridelovati divje žita- svetovni vojni je leta 1950 nizozemski klasična merila) temeljijo na spremem-rice. Prve vrste pšenice, ječmena in rži pediater W. K. Dicke prišel do temelj- bah sluznice tankega črevesa, ki jih niso vsebovale veliko glutena. Pridela- nega odkritja, da je vzročni dejavnik danes najpogosteje opredeljujemo po va žit se je nato s selitvijo poljedelskih celiakije protein gluten iz pšeničnega Marsh-Oberhuberjevi klasifikaciji (Pog-ljudstev čez Sredozemlje in Panonsko zrna, in v doktorski disertaciji dokazal, lavje 6). V 80. letih so se na omenjena nižino razširila v Evropo. S povečeva- da se ob izključitvi pšenice, ovsa in rži iz merila pojavile prve kritične pripombe, njem števila prebivalstva je naraščala prehrane dramatično izboljšajo klinični zato so leta 1989 na 22. sestanku zdru-tudi potreba po hrani in s tem po pri- simptomi bolezni. Pozneje je dokazal, ženja ESPGHAN v Budimpešti sprejeli delavi hrane. Pojavile so se nove vrste da je toksična komponenta v pšenični modificirana merila z osnovno spre- žit, ki so omogočale večji pridelek ter moki v alkoholu topen gliadin. Hkrati membo – opustitvijo obvezne obre-so imele v zrnju večjo vsebnost glutena z Dickejevim odkritjem so tudi druge menitve z glutenom oziroma diagno- in drugih proteinov. Kruh je sčasoma raziskave omogočile prepoznanje pastičnega postopka s tremi biopsijami. postal osnovna vsakdanja hrana. V 16. tološkega substrata celiakije. V posmr- Poudarjali so pomen seroloških testov. stoletju se je pridelava testenin in dru- tnih poročilih o bolnikih s tropsko sprue gih izdelkov iz moke iz južne Italije raz- so opisali morfološke spremembe tan- Po letu 1990 so celiakijo vse pogoste- širila po vsej Evropi. Vsebnost glutena v kega črevesa in verjeli, da gre za arte- je opisovali kot avtoimunsko bolezen, dnevni prehrani prebivalcev Evrope se fakte, ki so rezultat posmrtne avtolize. povezano s specifičnim HLA-haploti- je izrazito povečala šele v zadnjih treh Paulley je bil prvi raziskovalec, ki je z pom DQ2 oz. DQ8. Manjkajoči avto-stoletjih in ker pomemben delež prebi- gotovostjo dokazal, da so za celiakijo antigen – tkivno transglutaminazo so valstva ni nikoli razvil tolerance na nov značilne spremembe sluznice tankega odkrili leta 1997 v Nemčiji in soglasno protein, imenovan gluten, se je pojavila črevesa, kar so pozneje potrdili z uved- sprejeli, da je celiakija avtoimunsko sta- celiakija. bo peroralne biopsije tankega črevesa. nje, ki ga sproži gluten, znan pa je tudi Velika prelomnica na področju diagno- avtoantigen tkivna transglutaminaza Zgodovina sticiranja se je zgodila v poznih 50. letih (Poglavje 4). Hkrati s spremembami v Klinični simptomi malabsorpcije so bili prejšnjega stoletja, ko je Margot Shi- razumevanju patogeneze celiakije se opisani že stoletja pred našim štetjem ner opisala novo napravo za jejunalno je spreminjalo tudi poznavanje klinične v Indiji. V stari Grčiji je v 1. stoletju pr. n. biopsijo, s katero je uspešno izvajala slike bolezni. Mnenje, da je celiakija bo- št. zdravnik Areteus iz Kapadokije jasno biopsijo distalnega dvanajstnika. To je lezen bele rase, ki se pojavlja v otroštvu opisal klinično sliko celiakije (klasično, skupaj z »izumom« enostavne kapsule, in večinoma pri značilnem fenotipu (tj. gastrointestinalno obliko) in jo poime- ki jo je razvil Crosby, omogočilo prepo- pri otrocih z modrimi očmi in s svetli- noval koiliakos. Pridevnik coeliacus je znavanje značilnih sprememb sluznice mi lasmi), se je v 80. letih spremenilo. latinska različica grške besede koilia- proksimalnega gastrointestinalnega Celiakijo se je vse pogosteje povezovali kos in pomeni trebušni. Nadaljnje opi-trakta, tj. atrofijo črevesne sluznice. z drugimi boleznimi (Poglavje 7). Prav se bolezni zasledimo v 17. in 18. stoletju. V 60. letih so se tako pojavili trije zelo tako je postalo jasno, da se pri celiakiji Dr. Matthew Baillie je ne vedoč za Are- pomembni novi »podatki« o celiakiji: spreminja tudi njena pojavna oblika z teusa opisal kronično drisko pri odra-i) sprožilni dejavnik bolezni je gluten, vse manjšim številom prebavnih sim-slih z značilno velikim, meteorističnim ii) prisotne so specifične spremembe ptomov in znakov ter vse večjim števi-6 2 Zgodovina celiakije Celiakija v žarišču lom različnih zunajčrevesnih zapletov Pri razumevanju in diagnosticiranju vila tudi možnost postavitve diagnoze (Poglavje 5). Omenjena dejstva so ver-celiakije je pomembno vlogo igral tudi brez biopsije sluznice, če so izpolnjeni jetno prispevala k poglobljenemu raz- razvoj genetike. Da je bolezen genet- določeni pogoji. Najnovejše smernice iskovanju celiakije s pomembno spre- sko pogojena, so pokazali v raziskavah za diagnosticiranje celiakije iz leta 2020 menjeno epidemiološko sliko bolezni družin in raziskavah dvojčkov. Najbolj so pristop brez biopsije še utrdile in v (Poglavje 3). raziskana je povezava z aleli HLA (angl. diagnostičnem postopku opustile tudi human leukocyte antigen), kodiranimi potrebo po genetskem testiranju (Pog- Napredek in novosti na na šestem kromosomu (6p21.3). Pred- lavje 6). področju diagnosticiranja vsem odkritje protiteles proti TGA, ki so celiakije avtoprotitelesa pri celiakiji, in odkritje Najhitreje so se v praksi uveljavila anti- za celiakijo značilnega genetskega za- Ne glede na to, da razvoj medicine gliadinska protitelesa (AGA). Sledila je pisa, sta omogočili vpogled v osnovne narekuje spreminjanje diagnostič- uporaba antiendomizijskih protiteles patogenetske mehanizme, ki vodijo v nih meril na podlagi dokazov, in (EMA), ki so jih pri bolnikih s celiakijo razvoj bolezni. Danes vemo, da celiaki- ne glede na to, da pri celiakiji ne prvič opisali leta 1984 in jih hitro uved- ja ni le bolezen otrok in da ne poteka govorimo več o glutenski entero- li v klinično uporabo. Protitelesa EMA samo s prebavnimi težavami. Podatki patiji, temveč o sistemski imunski so bila v strokovni javnosti dolgo zlati kažejo, da je pogostost celiakije pri sta- bolezni, ki jo povzroča gluten, v serološki standard diagnosticiranja ce- rostnikih celo višja kot pri otrocih. celotni zgodbi nekaj vendarle os- liakije, na prelomu tisočletja pa so za- taja nespremenjeno. Ob neslute- čeli uporabljati protitelesa proti tkivni Zaradi aktivnega pristopa k iskanju bol-nem razvoju, ki smo mu bili priča transglutaminazi (TGA). V diagnostične nikov je pogostost celiakije v Evropi in na področju diagnosticiranja in namene služijo tudi protitelesa proti Združenih državah Amerike ob koncu razumevanja celiakije, je pravza-deamidiranemu gliadinu (DGP Ab), ki prejšnjega stoletja nenehno naraščala. prav nenavadno, da na področju pri diagnosticiranju celiakije nimajo Danes je celiakija ena najbolj razširje-zdravljenja celiakije ni pravzaprav nikakršne prednosti pred protitelesi nih kroničnih bolezni nasploh (Poglav-nič novega že več kot 70 let. Stroga TGA in EMA. Leta 2005 so prvič objavi- je 3). vseživljenska brezglutenska dieta li podatke o hitrem testu, ki omogoča je še vedno edini sprejemljiv način dokazovanje protiteles proti tkivni tran- Sedanjost zdravljenja celiakije. Morda je prav sglutaminazi. S to metodo izkoriščamo Diagnostična merila združenja ESPG- tu več prostora za prihodnje razi- tkivno transglutaminazo v eritrocitih HAN, objavljena leta 2012, so prinesla skave in nedvomen napredek, ki se za odkrivanje TGA v kapilarnem vzorcu novosti v pristopu k bolniku s celiakijo. že nakazuje (Poglavje 8). krvi. Hitri test lahko opravimo ob bolni- Pri postavljanju ustrezne diagnoze je kovi postelji, rezultate pa odčitamo že v vodilno vlogo prevzelo določanje spe- 5−10 minutah (Poglavje 6). cifičnih protiteles, prvič pa se je poja- KVIZ 1. Zakaj v davni preteklosti ni bilo celiakije? 2. Katero odkritje je bilo prva velika prelomnica v diagnosticiranju celiakije? LITERATURA 1. Colledge S, Conolly J, Shennan S. 11. Shiner M. Duodenal biopsy. H, Clot F, Greco L, et al. HLA types in Archeobotanical evidence for the spread Lancet.1956;1:17–9. celiac disease patients not carrying the of farming in the eastern Mediterranean. 12. Meeuwisse GW. Diagnostic criteria DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: Curr Antropo.2004;45:S35–9. in coeliac disease. Acta Paediatr results from the European Genetics 2. Greco L. Evolution of coeliac disese. Scand.1970; 59:461–3. Cluster on Celiac Disease. Hum In: Changing features of coeliac 13. Marsh MN. Gluten, major Immunol.2003;64:469–77. disease.1998;80–2. histocompatibility complex, 19. Vilppula A, Kaukinen K, Luostarinen 3. Baker SJ, Mathan VI. Syndrome of and the small intestine. A L, Krekelä I, Patrikainen H, Valve R, et tropical sprue in South India. Am J Clin molecular and immunobiologic al. Increasing prevalence and high Nutr.1968;21:984–93. approach to the spectrum of incidence of celiac disease in elderly 4. Dowd B, Walker-Smith J. Samuel Gee, gluten sensitivity (‘celiac sprue’). people: a population-based study. BMC Aretaeus, and the coeliac affection. Br Gastroenterology.1992;102:330–54. Gastroenterol.2009;9:49. Med J.1974;2(5909): 45–7. 14. Revised criteria for diagnosis of coeliac 20. Korponay-Szabo IR, Raivio T, Laurila K, 5. Baillie M. Observations on a particular disease. Report of Working Group Opre J, Kiraly R, Kovacs JB, et al. Coeliac species of purging. Med Trans R Coll of European Society of Paediatric disease case finding and the diet Phys.1815;5:166. Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis monitoring by point-of-care testing. 6. Gee SJ. On the celiac affection. St. Child.1990;65:909–11. Aliment Pharmacol Ther.2005;22:729–37. Bartholomews Hosp Rep.1888;24:17–20. 15. Dietrich W, Ehnis T, Bauer M, Donner 21. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo 7. Herter CA. On infantilism from chronic P, Volta U, Riecken EO, Schuppan D. IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R, intestinal infection. New York: McMillan; Identification of tissue transglutaminase et al. European Society for Pediatric 1908. as the autoantigen of coeliac disease. Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of 8. Haas SV. The value of the banana in the Nat Med.1997; 3:797–801. Coeliac Disease. J Pediatr Gastroenterol treatment of celiac disease. Am J Dis 16. Savilahti E, Viander M, Perkkio M, Vaino Nutr.2012;54:136–60. Child.1924;28:421–37. E, Kalimi K, Reunala T. IgA antigliadin 22. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, 9. Dicke WK. Coeliakie. Een onderzoek antibodies. A marker of mucosal Kurppa K, Mearin ML, Ribes-Koninckx naar de nadelige invloed van sommige damage in childhood coeliac disease. C, et al. European Society for Paediatric graansoorten op de lijder aan coeliakie. Lancet.1983;1:320–2. Gastroenterology, Hepatology and MD Thesis.Utrecht; 1950. 17. Chan KN, Phillips AD, Mirakion R, Nutrition Guidelines for Diagnosing 10. Paulley JW. Observations on the Walker Smith JA. Endomysial antibody Coeliac Disease 2020. J Pediatr aetiology of idiopathic steatorrhoea. screening in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(1):141–156. Jejunal and lymph-node biopsies. Br Gastroenterol Nutr.1994;18:316–20. Med J.1954;4:1318–21. 18. Karell K, Louka AS, Moodie SJ, Ascher 7 Celiakija v žarišču 3 Epidemiologija 3 Epidemiologija CILJI: • Opredeliti pojavnost (incidenco) in razširjenost (prevalenco) celiakije. • Spoznati trend diagnosticirane celiakije v Evropi. • Opredeliti razširjenost nediagnosticirane celiakije. ter asimptomatskih primerov. Z uved- do 80–90 % primerov celiakije ni pre- PONOVIMO: bo neinvazivnih in natančnih serolo- poznanih. Razlogov je več – nekateri Pojavnost ali incidenca je število ških preiskav, predvsem antiendomizij- bolniki imajo neznatne simptome ali na novo odkritih primerov na skih protiteles po letu 1990 in protiteles so celo brez simptomov, nekateri pa enoto populacije v določenem proti tkivni transglutaminazi, je bil po imajo dolgotrajne simptome, ki jih pri- obdobju. letu 2000 olajšan tudi celoten proces pisujejo drugim boleznim (npr. sindro-diagnosticiranja suma na celiakijo. Po- mu razdražljivega črevesa), ne da bi bili Razširjenost ali prevalenca je stopno je prišlo do povečanja prijavlje- testirani na celiakijo. Razširjenost ne- skupno število primerov bolezni ne pojavnosti diagnosticirane celiakije diagnosticirane celiakije, ugotovljena v populaciji, deljeno s celotno (povprečno letno povečanje: Škotska v pediatričnih presejalnih raziskavah v populacijo. 27,7 %, Norveška 23,3 %, Švedska 17,9 %, Evropi, se giblje od 0,10 % na Severnem Španija 13,3 %) z dvema izjemama (Wa- Irskem do 3,03 % v Španiji. les in Anglija). Na Švedskem so opažali Celiakija je z razširjenostjo 1 % v splošni izrazito povečanje pojavnosti celiakije pri Izsledki metaanalize so pokazali, da je populaciji ena najpogostejših imunsko otrocih (t. i. švedska epidemija) do sredi- bila razširjenost celiakije pri otrocih bi- pogojenih bolezni prebavil. V številnih ne devetdesetih let prejšnjega stoletja, stveno višja v severni Evropi (1,82 %; 95 raziskavah in sistematičnih pregledih o ko se je pojavnost povečala na skoraj % IZ 1,70–1,95) kot v drugih evropskih pojavnosti in razširjenosti celiakije ugo- 100 na 100.000 človek let pri otrocih, regijah, na vzhodu (0,98 %; 95 % IZ 0,69– tavljajo velike razlike, ne le med različ- mlajših od 5 let, in na skoraj 200 na 1,35), jugu (0,69 %; 95 % IZ 0,62–0,77) nimi regijami, temveč tudi znotraj po-100.000 človek let pri dojenčkih. To po- in zahodu (0,60 %; 95 % IZ 0,43–0,81). samezne države. Te so delno posledica večanje je bilo povezano z uvedbo ve- Po posameznih državah od leta 2000 različnih raziskovalnih metodologij, od- likih količin glutena v prehrano dojen- je bila razširjenost na Švedskem (1,93 ražajo pa tudi razlike v ozaveščenosti o čkov kmalu po prenehanju dojenja pa %; 95 % IZ 1,80–2,07) znatno višja kot v celiakiji, virih zdravstvenega varstva in tudi z napredkom pri odkrivanju novih vseh drugih državah, sledijo Španija diagnostičnih protokolih, ki se upora- primerov bolezni. Po tej »epidemiji« se (1,15 %; 95 % IZ 0,95–1,38), Italija (0,84 %; bljajo za odkrivanje celiakije. je na Švedskem v obdobju 2003–2009 95 % IZ 0,72–0,97) in Turčija (0,49 %; 95 pojavnost celiakije pri otrocih stabilizi- % IZ 0,40–0,59). Visoke stopnje morda Pojavnost in trend rala. Tudi nekatere druge regije poroča- odražajo večjo ozaveščenost in bolje diagnosticirane celiakije jo o stabilizaciji ali celo zmanjšanju nje- razvite strategije odkrivanja primerov, Najvišjo pojavnost diagnosticirane ce- ne pojavnosti. Na Finskem se je od leta a tudi resnično visoko stopnjo celiaki- liakije pri otrocih so v Evropi zabeležili 2005 do leta 2014 pojavnost celiakije pri je. V drugih nedavnih metaanalizah so na Norveškem, Švedskem, Finskem odraslih zmanjševala za 3,4 % na leto, razširjenost celiakije ocenili na 0,7 % v in v Španiji, kjer znaša več kot 50 na pri otrocih pa se je v letih 2008–2013 us-Združenih državah Amerike, 0,6 % v 100.000 človek let pri otrocih, najnižjo talila. Ker so omenjene regije območja Aziji, 0,5 % v Afriki in 0,4 % v Južni Ame- pa v Estoniji (3,1 na 100.000 človek let) in z najvišjo pojavnostjo celiakije, je mož- riki. Poročali so, da je pojavnost celiaki- v Švici (5 na 100.000 človek let). Izsledki no, da je celiakija v teh državah dosegla je večja pri ženskah kot pri moških (17,0 metaanaliz so pokazali, da je bila sku- vrhunec pojavnosti, pri čemer moramo oz. 7,8 na 100.000 človek let v združeni pna pojavnost celiakije pri otrocih (po opozoriti, da zaradi pomanjkanja naci- analizi), medtem ko so v metaanalizi letu 2000) 21,3 na 100.000 človek let v onalnih registrov podatki o pojavnosti presejalnih raziskav med udeleženka- primerjavi z 12,9 na 100.000 človek let celiakije pri otrocih na nacionalni ravni mi odkrili le rahlo povečanje seropo- pri odraslih, skupno razmerje med po- za večino držav niso na voljo (v Evropi zitivnosti. Poročali so tudi o nekaterih javnostjo pri otrocih in pojavnostjo pri podatke na nacionalni ravni zagotavlja rasnih in etničnih razlikah v razširjeno- odraslih pa 1,7. manj kot četrtina držav). sti celiakije, neodvisno od razlik v sto- pnjah testiranja. V Združenih državah V različnih raziskavah po vsej Evropi Razširjenost Amerike je bila celiakija manj pogosta ugotavljajo, da se je povprečna starost nediagnosticirane celiakije iz pri nehispanskih temnopoltih prebival- ob postavitvi diagnoze pri otrocih moč- presejalnih raziskav cih (seroprevalenca 0,2 %) in latinskoa- no zvišala. Pred letom 1990 je znašala Medtem ko je v preteklosti celiakija meriških prebivalcih (0,3 %) v primerjavi 1,9 leta, v devetdesetih letih prejšnjega veljala za redko bolezen, so v novejših z belci (1,0 %). Prav tako se razširjenost stoletja že 3,1 leta in od leta 2000 naprej raziskavah pokazali, da je ena najpo- celiakije med državami zelo razlikuje kar 7,6 leta (p < 0,001). Povečanje po- gostejših vseživljenjskih bolezni. Gle- kljub geografski bližini in celo znotraj javnosti je bilo bistveno bolj izrazito pri de na izsledke presejalnih preiskav iste države. S presejanjem so namreč starejših otrocih kot pri dojenčkih in pri po vsem svetu je razširjenost celiakije ugotovili, da ima celiakijo 1,4 % posa- otrocih, mlajših od 5 let. Vse to je vsaj veliko višja od prijavljene pojavnosti meznikov na Finskem in samo 0,6 % delno povezano z večjo ozaveščenostjo, diagnosticiranih bolnikov, kar pomeni, posameznikov v sosednji ruski Kareliji, boljšim prepoznavanjem bolezni in ak- da kljub večji ozaveščenosti velik de- čeprav bistvenih razlik v kompatibilnih tivnimi strategijami iskanja primerov, lež posameznikov s celiakijo še vedno haplotipih HLA ni. Razlike so ugotovili torej diagnosticiranjem blažjih, nekla- ostaja nediagnosticiran. Glede na iz- celo znotraj istih držav, na primer v In- sičnih in zunajčrevesnih oblik celiakije sledke presečnih presejalnih raziskav diji, čeprav se razširjenost glede na ob-8 3 Epidemiologija Celiakija v žarišču močja (mestna in podeželska) ali glede ter njihovih občutljivosti in specifičnos- deležu sumljivih primerov, potrjenih z na socialno-ekonomski status ni razli- ti ter po načinu postavitve diagnoze in biopsijo. kovala. Razlogi regionalnih in etničnih razlike niso znani, a domnevajo, da gre za vpliv več kot enega dejavnika. Pri ZAPOMNITE SI primerjavi različnih presejalnih raziskav - Celiakija je ena najpogostejših imunsko pogojenih bolezni prebavil. moramo upoštevati tudi dejstvo, da se raziskave razlikujejo po metodologiji, - Pojavnost in razširjenost celiakije se pri otrocih v Evropi povečujeta. vključno z raziskovalnim obdobjem, po - Razširjenost prej nediagnosticirane celiakije iz presejalnih raziskav se giblje starostnih skupinah proučevanih oseb, med 0,10 % in 3,03 % (mediana 0,70 %). po uporabljenih diagnostičnih testih KVIZ 1. Kolikšna je razširjenost celiakije v splošni populaciji v Evropi? 2. Kateri so možni vzroki razlik v razširjenosti celiakije v različnih regijah? LITERATURA 1. Ashtari S, Pourhoseingholi MA, Rostami 11. Singh P, Arora S, Singh A, Strand TA, K, Aghdaei HA, Rostami-Nejad M, Makharia GK. Prevalence of celiac Busani L, et al. Prevalence of gluten- disease in Asia: A systematic review and related disorders in Asia-Pacific region: a meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol systematic review. J Gastrointestin Liver 2016;31(6):1095–101. Dis 2019;28(1): 95–105. 12. Tapsas D, Hollen E, Stenhammar L, 2. Ivarsson A. The Swedish epidemic Falth-Magnusson K. Unusually High of coeliac disease explored using an Incidence of Paediatric Coeliac Disease epidemiological approach--some in Sweden during the Period 1973 - 2013. lessons to be learnt. Best Pract Res Clin PLoS One 2015; 10(12):e0144346. Gastroenterol 2005;19(3): 425–40. 13. Tjon JM, van Bergen J, Koning F. Celiac 3. Jansson-Knodell CL, Hujoel IA, West disease: how complicated can it get? CP, Taneja V, Prokop LJ, Rubio-Tapia A, Immunogenetics. 2010;62(10):641–51. et al. Sex Difference in Celiac Disease in Undiagnosed Populations: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(10): 1954–68 e13. 4. King JA, Jeong J, Underwood FE, Quan J, Panaccione N, Windsor JW, et al. Incidence of Celiac Disease Is Increasing Over Time: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2020;115(4):507–525. 5. Kivela L, Kaukinen K, Lahdeaho ML, Huhtala H, Ashorn M, Ruuska T, et al. Presentation of Celiac Disease in Finnish Children Is No Longer Changing: A 50-Year Perspective. J Pediatr 2015;167(5):1109–15 e1. 6. Laass MW, Schmitz R, Uhlig HH, Zimmer KP, Thamm M, Koletzko S. The prevalence of celiac disease in children and adolescents in Germany. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(33-34):553–60. 7. Lebwohl B, Rubio-Tapia A. Epidemiology, Presentation, and Diagnosis of Celiac Disease. Gastroenterology. 2021;160(1):63– 75. 8. Megiorni F, Pizzuti A. HLA-DQA1 and HLA-DQB1 in Celiac disease predisposition: practical implications of the HLA molecular typing. J Biomed Sci.2012;19(1):88. 9. Roberts SE, Morrison-Rees S, Thapar N, Benninga MA, Borrelli O, Broekaert I, et al. Systematic review and meta- analysis: the incidence and prevalence of paediatric coeliac disease across Europe. Aliment Pharmacol Ther.2021;54(2):109– 128. 10. Singh P, Arora A, Strand TA, Leffler DA, Catassi C, Green PH, et al. Global Prevalence of Celiac Disease: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16(6):823–36 e2. 9 Celiakija v žarišču 4 Etiologija 4 Etiologija CILJI: • Razumeti patogenezo celiakije. • Spoznati gluten in njegovo vlogo pri razvoju celiakije. • Razumeti vlogo genetike pri razvoju celiakije. • Spoznati možne dejavnike okolja, ki so vpleteni v razvoj celiakije. Celiakija je vseživljenjska sistemska imunsko pogojena bolezen, ki jo iz- zovejo gluten in sorodni prolamini pri genetsko dovzetnih posameznikih, na razvoj bolezni pa vplivajo tudi različni dejavniki okolja. Patogeneza celiakije V patogenezo celiakije sta vpletena tako prirojeni kot pridobljeni imunski sistem. Po zaužitju glutena namreč peptidi v tankem črevesu pripotujejo do lamine proprije, kjer so deamidirani, prepozna- ni s strani antigen predstavitvenih celic preko njihovih molekul HLA (humani levkocitni antigen) razreda II, s čimer sprožijo nenormalno T-celično imunsko reakcijo CD4+. Nastanek kompleksa peptid-molekula HLA na površini anti- gen predstavitvenih celic je odgovoren za transkripcijo, konfiguracijo in signali- zacijo dogodkov, ki so vključeni v proces razvoja bolezni, in so pomemben korak v patogenezi celiakije. Gluten Najpomembnejši dejavnik za razvoj ce- liakije je gluten, ki predstavlja 85–90 % proteinov v pšeničnem zrnu. Gluten (lat. Slika 1. Dejavniki, ki lahko povzročijo razvoj celiakije. lepilo) je skupno ime za mešanico be- ljakovin, ki jih glede na topnost delimo v dve skupini. V prvi so v alkoholu topni prolamini (pšenica – gliadini), v drugi pa v kislinah topni glutelini (pšenica – glutenini). Pojem gluten torej označuje široko skupino prolaminov, ki jih najde- mo v pšenici. Druge prolamine, ki kažejo podobne imunogene peptide, najdemo tudi v rži (sekalini), ječmenu (hordeini) in drugih sorodnih žitih. Zdi se, da so se glavni prolamini bolj oddaljeno sorodne koruze (zeini) razvili neodvisno in zato za bolnike s celiakijo niso škodljivi. Enako velja za riž (orizini). Tudi oves (avenini) v svoji čisti obliki ni škodljiv, a je pogosto kontaminiran s pšenico ali z drugimi žiti. V raziskavah in vitro so dokazali, da je imunogenost ovsa odvisna od kultivar- ja, zato je njegova uporaba pri bolnikih s celiakijo vprašljiva. Izsledki raziskav so pokazali, da različni glutenski peptidi delujejo neposredno toksično na sluzni- co tankega črevesa ali sprožijo imunski odgovor. Največjo toksičnost zaenkrat pripisujejo α-gliadinu, ki ima največ imunogenih peptidov. Gluten zaradi njegovih lastnosti, ki dajejo končnemu izdelku viskoznost, elastičnost in boljšo Slika 2. Klasifikacija proteinov v žitih, ki jih bolniki s celiakijo ne prenašajo. 10 4 Etiologija Celiakija v žarišču strukturo, pogosto uporabljajo v pre- hranski in kozmetični industriji, zlasti pri peki kruha, saj daje kruhu večji volumen in tipično strukturo. Genetski dejavniki Celiakija je multifaktorska bolezen z močno genetsko komponento. Najbolj znana je povezava celiakije z aleli haplo- tipov HLA-DQ2 in HLA-DQ8, ki sta mo- lekuli poglavitnega histokompatibilno- stnega kompleksa, sestavljeni iz verig α in β, ki jih kodirajo specifične variante genov HLA-DQA1 in HLA-DQB1. Haplo- tip HLA-DQ2 kodirata alela DQA1*0501 in DQB1*0201 ter je izražen pri približno Slika 3. HLA-DQ2/DQ8 in njegova vloga pri razvoju celiakije. 90 % bolnikov s celiakijo, haplotip HLA- -DQ8, ki ga kodirata alela DQA1*0301 in DQB1*0302, pa se izraža pri nadaljnjih 5 % bolnikov. Skoraj vseh ostalih 5 % bol- nikov ima vsaj enega od dveh alelov, ki kodirata DQ2 (DQA1*0501/DQB1*0201). Frekvenca genotipov, ki so povezani s celiakijo, je v splošni populaciji 30–40 %, a za celiakijo zboli le približno 1–3 % no- silcev. Negativen rezultat testiranja za DQ2/DQ8 z veliko verjetnostjo izključu- je celiakijo, medtem ko ima pozitiven rezultat manjšo diagnostično vrednost. V zadnjem desetletju so v asociacijskih raziskavah celotnega genoma sicer odkrili, da je lokus HLA eden glavnih genetskih dejavnikov, a so s povečanim tveganjem za razvoj bolezni povezani tudi številni ne-HLA geni – zaenkrat so jih odkrili vsaj 39. Imunološki dejavniki Primarni mehanizem nastanka celi- akije je neprimeren imunski odziv na peptide, ki sestavljajo gluten, pred- vsem prolamine (pšenica – gliadin, rž – sekalin, ječmen – hordein). Ker ti proteini vsebujejo velike količine proli- na in glutamina, je njihova razgradnja Slika 4. Mehanizmi poškodbe sluznice pri celiakiji v prebavilih otežena, zato v nerazgra- (Di Sabatino s sod. Lancet, 2009). jeni obliki iz svetline črevesa prehajajo po transcelularni ali paracelularni poti. Pri prehodu glutenskih peptidov pre- ko lamine proprije pride pri nekaterih posameznikih z encimom tkivno tran- sglutaminazo do deamidacije gliadina, kar poveča njegovo imunogenost in olajša vezavo na molekule HLA-DQ2 in HLA-DQ8 na antigen predstavitvenih celicah. Gliadinski peptidi so nato z nji- hovo pomočjo predstavljeni celicam T CD4+, ki tvorijo velike količine provne- tnih citokinov, vključno z interferonom gama, in inducirajo celice Th1 ter po- večajo nastanek dejavnika tumorske nekroze alfa, ki igra pomembno vlogo pri poškodbi črevesne sluznice. V manj- ši meri citokini inducirajo tudi celice Th2, ki povzročijo klonsko ekspanzijo limfocitov B in njihovo diferenciacijo v plazmatke, ki izločajo antigliadinska protitelesa, antiendomizijska protitele- sa in protitelesa proti tkivni transgluta- minazi. Nekateri gliadinski peptidi, ki jih limfociti T ne prepoznajo, aktivirajo tako antigen predstavitvene celice kot tudi črevesne epitelne celice, zlasti lim- focite T CD8+. Slednje stimulira tudi in- Slika 5. Patogeneza celiakije (Cenit MC s sod. Nutrients, 2015). 11 Celiakija v žarišču 4 Etiologija terlevkin 15, ki vodi v povečanje števila in večje število intraepitelnih limfocitov. ku bolezni vlogo tudi nekateri dejavniki receptorjev za naravne celice ubijalke, s okolja. Preučevali so vpliv načina poro- čimer spodbuja celično smrt in poveča Dejavniki okolja da, načina hranjenja po porodu, upo- prepustnost črevesne stene. Posledice Čeprav so opisana HLA genotipa in uži- rabe antibiotikov, okužb in črevesne vnetnega odgovora so razgradnja ma- vanje glutena v splošni populaciji po- mikrobiote. triksa, remodelacija sluznice, atrofija gosti, za celiakijo zboli le manjši delež črevesnih resic, hiperplazija celic kript ljudi. To nakazuje, da imajo pri nastan- Dejavnik okolja Povezava s celiakijo način poroda Ni povezave. način hranjenja, Niti čas uvajanja glutena niti trajanje dojenja ne vplivata na skupno tveganje za razvoj celiakije. količina glutena in čas vključevanja glutena v Priporočilo: Uvedba glutena v prehrano dojenčka kadar koli od 4. do 12. meseca starosti. prehrano Pri otrocih s povečanim tveganjem za razvoj celiakije je zgodnja uvedba glutena povezana z zgodnejšim pojavom bolezni, a je kumulativna pojavnost kasneje v otroštvu podobna v obeh skupinah. Priporočilo: V prvih tednih po uvedbi glutena in v zgodnjem otroštvu se moramo izogibati uživanju večjih količin glutena. uporaba antibiotikov Uporaba antibiotikov v nosečnosti ni povezana z razvojem celiakije pri otrocih. in drugih zdravil Uporaba zaviralcev protonske črpalke je povezana z večjim tveganjem celiakije, verjetno zaradi sprememb v črevesni mikrobioti. zgodnje okužbe Kot dejavnike tveganja omenjajo gastrointestinalne okužbe, rotavirozo pri otrocih, okužbe z bakterijo Campylobacter pri odraslih in okužbe z reovirusi, medtem ko cepljenje proti rotavirusu nakazuje zaščitni učinek. Povečano skupno število okužb (> 10 oz. < 4 v prvih 18 mesecih življenja) nakazuje povečano tveganje celiakije. Kolonizacija z bakterijo Helicobacter pylori morda zniža tveganje celiakije. Večje število okužb dihal v prvih 18 mesecih pomeni večje tveganje celiakije kasneje v otroštvu. črevesna mikrobiota Bolniki s celiakijo imajo spremenjeno črevesno mikrobioto, ki se ne normalizira v celoti niti po brezglutenski dieti. Koncentracija bakterije Bifidobacterium bifidum pri nezdravljenih bolnikih s celiakijo je pomembno višja kot pri zdravih posameznikih. Pri otrocih s celiakijo so ob postavitvi diagnoze odkrili višjo pojavnost duodenalnih, po Gramu negativnih in potencialno provnetnih bakterij kot pri otrocih v kontrolni skupini. KVIZ 1. Kaj od naštetega najbolje opiše celiakijo? a) Celiakija je avtoimunska bolezen, ki prizadene samo tanko črevo. b) Celiakija je sistemska imunsko pogojena bolezen, ki prizadene genetsko nagnjene osebe. c) Celiakija je alergijska bolezen, ki prizadene predvsem ljudi iz družin z atopijo. d) Celiakija je intoleranca na hrano, omejena na pšenico in na izdelke, ki vsebujejo pšenico, ter prizadene tanko črevo. e) Celiakija je encimska motnja, ki vpliva na razgradnjo pšenice in drugih živil, ki vsebujejo gluten. 2. Kateri haplotipi HLA so povezani s celiakijo? 3. Kolikšna je pogostost genotipov, povezanih s celiakijo, v splošni populaciji? 4. Katere trditve so pravilne? a) Gluten je protein in predstavlja manjši del proteinov pšeničnega zrna. b) Avenini so škodljivi za bolnike s celiakijo. c) Protitelesa proti tkivni transglutaminazi se izločajo zaradi stimulacije celic Th2 s citokini. d) Črevesna mikrobiota ima morda vlogo pri nastanku celiakije. e) Pri otrocih z večjim tveganjem za razvoj celiakije je zgodnja vključitev glutena v prehrano povezana z zgodnejšim pojavom celiakije. 12 4 Etiologija Celiakija v žarišču LITERATURA 1. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, 17. Vaarala O, Jokinen J, Lahdenkari M, Kurppa K, Mearin ML, Ribes-Koninckx Leino T. Rotavirus Vaccination and the C, et al. European Society for Paediatric Risk of Celiac Disease or Type 1 Diabetes Gastroenterology, Hepatology and in Finnish Children at Early Life. Pediatr Nutrition Guidelines for Diagnosing Infect Dis J. 2017; 36(7): p. 674–5. Coeliac Disease 2020. J Pediatr 18. Kemppainen KM, Lynch KF, Liu E, Gastroenterol Nutr. 2020; 70(1): p. 141–56. Lönnrot M, Simell V, Briese T, et al. 2. Serena G, Lima R, Fasano A. Genetic and Factors That Increase Risk of Celiac Environmental Contributors for Celiac Disease Autoimmunity After a Disease. Curr Allergy Asthma Rep. 2019; Gastrointestinal Infection in Early Life. 19(9): p. 1–10. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15(5): p. 3. McAllister BP, Williams E, Clarke K. 694–702. A Comprehensive Review of Celiac 19. Mårild K, Kahrs CR, Tapia G, Stene LC, Disease/Gluten-Sensitive Enteropathies. Størdal K. Infections and Risk of Celiac Clinic Rev Allerg Immunol. 2019; 57(2): p. Disease in Childhood: A Prospective 226–43. Nationwide Cohort Study. Am J 4. Biesiekierski JR. What is gluten? J Gastroenterol. 2015; 110(10): p. 1475–84. Gastroenterol Hepatol. 2017; 32(1): p. 20. Mårild K, Ye W, Lebwohl B, Green PHR, 78–81. Blaser MJ, Card T, et al. Antibiotic 5. Lebwohl B, Sanders DS, Green PHR. Exposure and the Development of Coeliac disease. Lancet. 2018; 391(10115): Coeliac Disease: A Nationwide Case- p. 70–81. Control Study. BMC Gastroenterol. 2013; 6. Silano M, Vincentinin O, De Vincenzi 13: p. 109. M. Toxic, immunostimulatory and 21. Mårild K, Ludvigsson J, Sanz J, F LJ. antagonist gluten peptides in celiac Antibiotic Exposure in Pregnancy and disease. Curr Med Chem. 2009; 16(12): p. Risk of Coeliac Disease in Offspring: A 1489–98. Cohort Study. BMC Gastroenterol. 2014; 7. Di Sabatino A, Corazza GR. 14: p. 75. Coeliac disease. Lancet. 2009 Apr 22. Mårild K, Kahrs CR, Tapia G, Stene 25;373(9673):1480-93. doi: 10.1016/S0140- LC, Størdal K. Maternal Infections, 6736(09)60254-3. Antibiotics, and Paracetamol in 8. Spector Cohen I, Day AS, Shaoul R. Pregnancy and Offspring Celiac Disease: Gluten in Celiac disease - More or Less. A Cohort Study. J Pediatr Gastroenterol Rambam Maimonides Med J. 2019; 10(1): Nutr. 2017; 64(5): p. 730–36. p. e0007. 23. Lebwohl B, Spechler SJ, Wang TC, Green 9. Parzanese I, Qehajaj D, Patrinicola F, PHR, F LJ. Use of Proton Pump Inhibitors Aralica M, Chiriva-Internati M, Stifter S, et and Subsequent Risk of Celiac Disease. al. Celiac disease: From pathophysiology Dig Liver Dis. 2014; 46(1): p. 36–40. to treatment. World J Gastrointest 24. Freedberg DE, Lebwohl B, Abrams JA. Pathophysiol. 2017; 8(2): p. 27–38. The Impact of Proton Pump Inhibitors 10. Lindfors K, Ciacci C, Kurppa K, Lundin on the Human Gastrointestinal KEA, Makharia G, Mearin ML, et al. Microbiome. Clin Lab Med. 2014; 34(4): p. Coeliac disease. Nat Rev Dis Primers. 771–85. 2019; 5(1): p. 1–18. 25. Brown JJ, Short SP, Stencel-Baerenwald 11. Liu E, Lee H, Aronsson C, Hagopian J, Urbanek K, Pruijssers AJ, McAllister W, Koletzko S, Rewers M, et al. Risk of N, et al. Reovirus-Induced Apoptosis in pediatric celiac disease according to the Intestine Limits Establishment of HLA haplotype and country. N Engl J Enteric Infection. J Virol. 2018; 92(10): p. Med. 2014; 371(1): p. 42–9. e02062–17. 12. Koletzko S, Lee HS, Beyerlein A, 26. Verdu EF, Galipeau HJ, Jabri B. Novel Aronsson CA, Hummel M, Liu E, et al. players in coeliac disease pathogenesis: Cesarean Section on the Risk of Celiac role of the gut microbiota. Nat Rev Disease in the Offspring: The Teddy Gastroenterol Hepatol. 2015; 12(9): p. Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 497–506. 66(3): p. 417–24. 27. Cenit MC, Olivares M, Codoñer-Franch 13. Aronsson CA, Lee HS, Liu E, Uusitalo U, P, Sanz Y. Intestinal Microbiota and Hummel S, Yang J, et al. Age at gluten Celiac Disease: Cause, Consequence or introduction and risk of celiac disease. Co-Evolution? Nutrients. 2015; 7(8): p. Pediatrics. 2015; 135(2): p. 239–45. 6900–23. 14. Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E, 28. Nistal E, Caminero A, Vivas S, Ruiz Castillejo G, Chmielewska A, Crespo de Morales JM, Sáenz de Miera LE, Escobar P, et al. Randomized feeding Rodríguez-Aparicio LB, et al. Differences intervention in infants at high risk in faecal bacteria populations and faecal for celiac disease. N Engl J Med. 2014; bacteria metabolism in healthy adults 371(14): p. 1304–15. and celiac disease patients. Biochimie. 15. Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, 2012; 94(8): p. 1724–9. Pulvirenti A, Tonutti E, Amarri S, et al. 29. Nadal I, Donat E, Ribes-Koninckx C, Introduction of gluten, HLA status, and Calabuig M, Sanz Y. Imbalance in the the risk of celiac disease in children. N composition of the duodenal microbiota Eng J Med. 2014; 371(14): p. 1295–303. of children with coeliac disease. J Med 16. Szajewska H, Shamir R, Mearin L, Ribes- Microbiol. 2007; 56(12): p. 1669–74. Koninckx C, Catassi C, Domellof M, et 30. Wessels M, Auricchio R, Dolinsek J, al. Gluten Introduction and the Risk Donat E, Gillett P, Mårild K, Meijer of Coeliac Disease: A Position Paper C, Popp A, Mearin ML. Review on by the European Society for Pediatric pediatric coeliac disease from a Gastroenterology, Hepatology, and clinical perspective. Eur J Pediatr. 2022 Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. May;181(5):1785–1795. 2016; 62(3): p. 507–13. 13 Celiakija v žarišču 5 Klinična slika 5 Klinična slika CILJI: • Razumeti raznolikost klinične slike celiakije. • Prepoznati simptome in znake, ki bi bili lahko povezani s celiakijo. • Razlikovati med različnimi oblikami celiakije. Simptomi celiakije so posledica kom- mi simptomi in znaki ali je celo asimp- 3 leta) so znaki in simptomi malabsorp- binacije vnetja, pomanjkanja hranil tomatska. Zunajčrevesne manifestacije bolj pogosti kot pri starejših otrocih zaradi nenormalne absorpcije in av- cije bolezni lahko prizadenejo skoraj in mladostnikih, pri katerih je najpogo-toimunskega odziva na encim tkivno vse organe, vključno z živčevjem, jetri, stejši simptom bolečina v trebuhu. Pri transglutaminazo. Celiakija je nekoč kožo, reproduktivnim sistemom, srčno-odraslih se bolezen pogosto ne kaže z veljala za bolezen otroške dobe z zna- -žilnim sistemom in kostno-mišičnim značilnimi znaki in simptomi, temveč čilno klinično sliko driske z malabsorp-sistemom, in so običajno povezane z z zunajčrevesnimi manifestacijami ali cijskim sindromom. Dandanes vemo, bolj resnima klinično in histološko sliko. nekaterimi resnimi zapleti bolezni, ki da je celiakija sistemska bolezen, ki se Nekatere manifestacije se lahko poja- se lahko v redkih primerih pojavijo tudi lahko pojavi v kateri koli starosti, in da vijo že v zgodnjem otroštvu, medtem v otroštvu. V ranljivih življenjskih ob- so simptomi s strani prebavil kljub dej- ko druge nastopijo šele v odraslosti ali dobjih lahko velike potrebe po hranilih stvu, da povzroči motnjo v črevesni ab- visoki starosti. hitreje ali bolj pogosto povzročijo hude sorpciji, prisotni le pri približno polovici simptome. Ti obdobji sta zgodnje otro- bolnikov. Celiakija namreč ni omejena Izsledki raziskav kažejo, da se klinična štvo (1–4 leta starosti) in puberteta, za na prebavila, ampak se pogosto kaže s slika celiakije razlikuje glede na bolni- kateri je značilna hitra rast, ter pri žen- številnimi črevesnimi in zunajčrevesni- kovo starost. Pri zelo majhnih otrocih (< skah obdobje dojenja po porodu. OSLO klasifikacija celiakije Klasična celiakija Simptomi in znaki malabsorpcije: driska, steatoreja, napihnjenost, zastoj v rasti ali hujšanje, anemija, nevrološke motnje zaradi pomanjkanja vitamina B, osteopenija zaradi pomanjkanja vitamina D in kalcija. Simptomatska celiakija Črevesni simptomi brez znakov malabsorpcije: ponavljajoče se bolečine v trebuhu, bruhanje, zaprtje. Zunajčrevesni simptomi: utrujenost, pomanjkanje koncentracije, glavoboli, migre-na, ataksija, okvare zobne sklenine, neplodnost. Subklinična celiakija Brez kliničnih simptomov, a z nenormalnimi laboratorijskimi vrednostmi določenih parametrov, npr. povišanimi vrednostmi jetrnih transaminaz ali pomanjkanjem železa. Asimptomatska celiakija Laboratorijske spremembe, značilne za celiakijo, pri bolnikih, ki so na videz brez simptomov. Refraktarna celiakija Kljub dolgotrajni (> 12 mesecev) dieti brez glutena simptomi in znaki malabsorpcije in atrofija črevesnih resic vztrajajo. Bolezen je odporna na zdravljenje. Medtem ko pri otrocih in mladostnikih o refraktarni celiakiji zaenkrat ni poročil, ta oblika bolezni verjetno prizadene približno 1 % odraslih bolnikov s celiakijo, večinoma starejših od 50 let. Simptomi, ki pri bolniku s celiakijo na strogi brezglutenski dieti zahtevajo obsežno diagnostično obravnavo, so kronična driska, nenamerna izgu-ba telesne teže, povišana telesna temperatura, utrujenost in nepojasnjeno nočno potenje. Glede na število in značilnosti določenih imunskih celic (intraepitelnih limfocitov) v sluznici refraktarno celiakijo razdelimo na: RC tipa I (RC1) – spremembe Marsh 3 z normalnimi vrstami intraepitelnih limfocitov in RC tipa II (RC2) – spremembe Marsh 3 s povečanim številom (> 20 %) nenormalnih intraepitelnih limfocitov (CD3 in CD8 negativnih) s predrakavimi značilnostmi in klonalnostjo T-celičnega receptorja. Bolnike z RC moramo pravočasno diagnosticirati, zdraviti in spremljati v specia-liziranih enotah. Če potrdimo diagnozo, sta potrebni zdravljenje z zdravili (poleg brezglutenske diete) in skrbno spremljanje zaradi povečanega tveganja rakave bolezni tankega črevesa (z enteropatijo povezan T-celični limfom) pri bolnikih z RC tipa II. Potencialna celiakija Simptomi so nespecifični ali jih sploh ni, pozitivna pa so za celiakijo specifična protitelesa, pri čemer je sluznica dvanajstnika normalnega videza (Marsh 0 ali Marsh 1). 14 5 Klinična slika Celiakija v žarišču Slika 6. Celiakija kot ledena gora. Nekateri primeri celiakije so nad gladino in jih lažje diagnosticiramo, drugi so pod gladino in jih zato težje prepoznamo. Gastrointestinalni Driska, mastno, bledo blato z neprijetnim vonjem ali povečanje volumna blata, napenjanje, simptomi in znaki vetrovi, intoleranca za laktozo in druge ogljikove hidrate, bolečine v trebuhu, ponavljajoče se bruhanje, zaprtje. Usta in zobje: razjede v ustih, okvare zobne sklenine. Bolezni jeter, vranice in Povišane vrednosti jetrnih encimov, avtoimunski hepatitis, avtoimunska bolezen žolčevodov, trebušne slinavke odpoved jeter, motnje v delovanju vranice (hiposplenizem), insuficienca trebušne slinavke. Hematološke in Anemija (pomanjkanje železa, pomanjkanje folatov, pomanjkanje vitamina B12), modrice ali koagulacijske motnje podaljšan čas krvavitve (pomanjkanje vitamina K), rakave bolezni imunskih celic (limfom). Rast, razvoj in splošno Nizka telesna teža ali počasno pridobivanje telesne teže, hujšanje, utrujenost, splošna oslabe-počutje lost, pomanjkanje koncentracije, zastoj v rasti, zapoznela puberteta, razdražljivost. Bolezni kože Dermatitis herpetiformis (Duhringova bolezen): kožna manifestacija celiakije, za katero sta značilna srbenje in mehurjasti izpuščaj, običajno na komolcih, kolenih, ramenih, hrbtu in zad-njici ali drugih izteznih površinah s simetrično prizadetimi udi. Gastrointestinalni simptomi so redki. Biopsija kože pokaže patognomonične zrnate depozite imunoglobulina A v papilarnem dermisu. Najdemo lahko tudi poškodbe črevesne sluznice. Bolniki s hudimi kožnimi simptomi poleg brezglutenske diete včasih potrebujejo dodatna zdravila. Srčno-žilne bolezni Dilatativna bolezen srca, srčno popuščanje. Pljučne bolezni Restriktivna pljučna bolezen (pnevmonitis ali alveolitis), pogoste okužbe dihal. Bolezni ledvic Proteinurija, hematurija. Kostno-mišični sistem Otekanje nog, mišični krči ali bolečine (mialgija), mišična oslabelost in zmanjšan mišični tonus, bolečine in vnetje sklepov, osteoporoza in osteopenija, rahitis. Nevrološke težave Glavobol, motnje razpoloženja in vedenjske motnje, hiperaktivnost, težave s koncentracijo, utrujenost, zamegljen um, depresija, težave s senzoriko ali hojo, ataksija, epilepsija. Reproduktivni sistem Neplodnost in splavi, manjša porodna teža otrok. Pomanjkanje hranil Kalcij, vitamin D, vitamin B12, železo. Celiakalna kriza a) akutni abdomen z močno bolečino, napenjanjem in slabim splošnim stanjem b) hudo neravnovesje telesnih tekočin kot posledica intenzivne driske, izgube kalija, natrija, klora, kalcija in drugih mineralov, kar povzroča splošno oslabelost in težave s srcem 15 Celiakija v žarišču 5 Klinična slika SIMPTOMI driska apatičnost zaprtje glavobol bruhanje bolečine v sklepih bolečine v trebuhu hiperaktivnost občutek napihnjenosti OTROCI dispepsija bolečine v kosteh mehkejše blato neplodnost, splavi bolečine v trebuhu depresija razdražljivo črevo ataksija utrujenost prezgodnja zaprtje ODRASLI menopavza Slika 7. Možni simptomi celiakije. ZNAKI podhranjenost afte nenapredovanje zakasnela puberteta napet trebuh edemi nizka rast rahitis anemija artritis spremembe sklenine hipertransaminazemija OTROCI podhranjenost, hujšanje periferna nevropatija napet trebuh lomljivi nohti nizka rast miopatija sideropenična anemija hipertransaminazemija osteopenija/osteoporoza afte edemi izpadanje las ODRASLI zlomi kosti Slika 8. Možni znaki celiakije. 16 5 Klinična slika Celiakija v žarišču ZGODBE BOLNIKOV 15-letni fant je bil napoten v urgentno ambulanto zaradi 18-mesečna deklica je bila sprejeta v bolnišnico zaradi mikrocitne anemije. Mama je ob pregledu povedala, da dehidracije ob driski. Težave so se začele pred dvema te-se sin že več kot dve leti zaradi anemije zdravi s pripravki dnoma, ko je zbolela z bruhanjem in drisko. Bruhanje je železa, a se stanje še vedno ni popravilo. Fant pove, da prenehalo pred štirimi dnevi, še vedno pa 6- do 10-krat ima pogoste napade migrene, občasno tudi blage bo-dnevno odvaja tekoče blato s primesjo sluzi, a brez pri-lečine v trebuhu. Večino časa je precej utrujen. Dvakrat mesi krvi. Ima slab tek, je utrujena, bleda in apatična. dnevno odvaja blato, ki je normalne barve in normalne Doma so poskusili z dieto brez laktoze, racekadotrilom konsistence. Občasno je imel v zadnjih letih v ustih afte, in probiotiki, a se pogostost in oblika blata nista spreme-trenutno jih nima. Pri kliničnem pregledu razen bledice nili. Povišane telesne temperature ni imela, prav tako ni ni bilo drugih odstopanj. Naročene so bile serološke pre-tožila za bolečinami v trebuhu. Ob pregledu je bila rahlo iskave na celiakijo, ki so bile visoko pozitivne. dehidrirana in imela izrazito napihnjen trebuh. Laboratorijski izvidi so pokazali hipoalbuminemijo z blagim ele-ktrolitskim neravnovesjem, vrednosti vnetnih kazalnikov pa so bile nizke. Kulture blata so bile negativne. Hitri test na celiakijo je bil pozitiven, tudi serološki označevalci za 16-letna deklica je bila napotena v gastroenterološko celiakijo so bili zelo visoki. ambulanto zaradi suma na laktozno intoleranco. Pojasnila je, da se mleka izogiba zadnjih 6 let, saj ji je po pitju mleka ali zaužitju mlečnih izdelkov, razen sira, slabo. Podobne težave ima tudi, če jé rogljičke. V zadnjih letih je opazila, da ob uživanju pice občuti zgodnjo sitost in lah-72-letna gospa je prišla v gastroenterološko ambulan-ko pojé le en kos. Bolečin v trebuhu nima, blato odvaja to po večletnem iskanju vzroka svojih zdravstvenih te-normalno in tudi tek je primeren. Zadnje leto se je zdra- žav. Povedala je, da so se v starosti 67 let simptomi, ki vila s pripravki železa, hemoglobin pa je bil ob zadnjem so se občasno pojavljali že prej, opazno okrepili. Imela pregledu normalen. V ambulanti so opravili serološke je izjemno neprijeten občutek v telesu (počutila se je preiskave za celiakijo, ki so bile visoko pozitivne. »grozno v lastnem telesu«), ob tem tudi gastritis, zato je sama uvedla dieto za gastritis, s čimer je izločila sumljiva živila. Ker nova dieta in predpisana zdravila za gastritis niso prinesla želenih rezultatov in je ob tem postala šib-8-letna deklica je bila napotena v gastroenterološko ka in podhranjena, jo je družinski zdravnik zaradi suma ambulanto zaradi napetega trebuha in pogostih vetrov. na motnjo hranjenja napotil k psihiatru. Diagnosticirali Mama je pojasnila, da ima deklica že od 2. leta starosti so anksiozno motnjo in depresijo, njene težave pa so se rahlo napihnjen trebušček in pogosto vetrove. Občasno kljub zdravilom, ki jih je prejemala, nadaljevale. Ob zad-toži za blažjimi bolečinami v trebuhu, blato pa je včasih njem obisku pri gastroenterologu so bile naročene sero-mehko in lepljivo. Starši imajo občutek, da so njene teža-loške preiskave za celiakijo, ki so bile pozitivne. Ezofago-ve bolj pogoste, če uživa hrano z veliko škroba. Zadnje tri gastroduodenoskopija z biopsijo je potrdila atrofijo resic mesece nima nobenih težav, razen pogostih vetrov, ki so tankega črevesa (Marsh 3). prisotni ne glede na vrsto zaužite hrane. Tek ima dober, blato odvaja enkrat na dan, konsistenca in barva blata pa sta normalni. Opravili so serološke preiskave za celiakijo, ki so bile visoko pozitivne. KVIZ 1. Katere trditve so pravilne? a) Celiakija se vedno kaže z gastrointestinalnimi simptomi. b) Celiakija se lahko kaže z gastrointestinalnimi simptomi. c) Celiakija se nikoli ne kaže z gastrointestinalnimi simptomi. d) Celiakija je lahko brez gastrointestinalnih simptomov. e) Celiakija je lahko asimptomatska. 2. Kako se klinična slika celiakije razlikuje med majhnimi otroki in odraslimi? 3. Katera so ranljiva življenjska obdobja s hujšo klinično sliko? 4. Katere so značilnosti klasične celiakije? 5. Katera kožna manifestacija celiakije je najbolj pogosta? Kako jo diagnosticiramo in zdravimo? 6. Pri katerih bolnikih je diagnoza celiakija med najbolj verjetnimi? (Možnih je več odgovorov.) a) 14-letni fant z mikrocitno anemijo. b) 6-letni fant s povišano telesno temperaturo in hematurijo. c) 13-letno dekle s ponavljajočimi se bolečinami v trebuhu. d) 3-mesečna deklica s kronično drisko in z napetim trebuščkom. 17 Celiakija v žarišču 5 Klinična slika LITERATURA 1. Green PH, Krishnareddy S, Lebwohl B. Clinical manifestations of celiac disease. Dig Dis. 2015; 33(2): p. 137–40. 2. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PH, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013; 62(1): p. 43–52. 3. Kivelä L, Kaukinen K, Lähdeaho ML, Huhtala H, Ashorn M, Ruuska T, et al. Presentation of Celiac Disease in Finnish Children Is No Longer Changing: A 50-Year Perspective. J Pediatr. 2015; 167(5): p. 1109–15. 4. Roma E, Panayiotou J, Karantana H, Constantinidou C, Siakavellas SI, Krini M, et al. Changing pattern in the clinical presentation of pediatric celiac disease: a 30-year study. Digestion. 2009; 80(3): p. 185–91. 5. Visakorpi JK, Mäki M. Changing clinical features of coeliac disease. Acta Paediatr Suppl. 1994; 83(395): p. 10–3. 6. Gokce S, Arslantas E. Changing face and clinical features of celiac disease in children. Pediatr Int. 2015; 57(1): p. 107–12. 7. Tajuddin T, Razif S, Dhar R, Thorne J, Murray FE. Clinical presentation of adult coeliac disease. Ir Med J. 2011; 104(1): p. 20–2. 8. Green PHR, Stavropoulos SN, Panagi SG, Goldstein SL, Mcmahon DJ, Absan H, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol. 2001; 96(1): p. 126–31. 9. Agardh D, Lee H, Kurppa K, Simell V, Aronsson C, Jörneus O, et al. Clinical features of celiac disease: a prospective birth cohort. Pediatrics. 2015; 135(4): p. 627–34. 10. Laurikka P, Nurminen S, Kivelä L, Kurppa K. Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease: Early Detection for Better Long-Term Outcomes. Nutrients. 2018; 10(8): p. 1015. 11. Pogačar MŠ, Vlaisavljević V, Turk E, Mičetić-Turk D. Reproductive complications in celiac disease patients in Slovenia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019; 238: p. 90–4. 12. Riznik P, De Leo L, Dolinsek J, Gyimesi J, Klemenak M, Koletzko B, Koletzko S, Korponay- Szabó IR, Krencnik T, Not T, Palcevski G, Sblattero D, Werkstetter KJ, Dolinsek J. Clinical Presentation in Children with Coeliac Disease in Central Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021 Apr 1;72(4):546–551. 13. Persechino F, Galli G, Persechino S, Valitutti F, Zenzeri L, Mauro A, Corleto VD, Parisi P, Ziparo C, Evangelisti M, Quatrale G, Di Nardo G. Skin Manifestations and Coeliac Disease in Paediatric Population. Nutrients. 2021 Oct 15;13(10):3611. 14. Sahin Y. Celiac disease in children: A review of the literature. World J Clin Pediatr. 2021 Jul 9;10(4):53–71. 15. Rowinski SA, Christensen E. Epidemiologic and therapeutic aspects of refractory coeliac disease - a systematic review. Dan Med J. 2016 Dec;63(12):A5307. 18 6 Diagnosticiranje Celiakija v žarišču 6 Diagnosticiranje CILJI: • Poznati diagnostične možnosti za diagnosticiranje celiakije. • Razumeti pomembnost normalne (gluten vsebujoče) prehrane pred testiranjem za celiakijo. • Razumeti vlogo hitrih testov pri diagnosticiranju celiakije. • Pojasniti in utemeljiti merila za diagnostični pristop brez biopsije. • Razumeti vlogo genetskega testiranja pri diagnosticiranju celiakije. • Spoznati, katere teste moramo ob sumu na celiakijo opraviti na primarni ravni. Diagnosticiranje celiakije usmerja kli- kovnjak. Izločitev glutena iz prehrane, poročljivo je odvzeti vsaj en vzorec iz nična slika, a dokončna diagnoza ved- ki temelji izključno na rezultatu hitrega začetnega dela dvanajstnika (bulbusa) no temelji na dokazovanju prisotnosti testa, lahko resno vpliva na tolmačenje in vsaj štiri vzorce iz distalnega dela specifičnega povratnega imunskega izvidov bistveno bolj zanesljivih labora-dvanajstnika. odgovora in dokazovanju značilnih his- torijskih krvnih preiskav, ki jih moramo toloških sprememb sluznice tankega opraviti za potrditev diagnoze. črevesa. Krvni testi – serološki testi Začetni korak pri diagnosticiranju celi- akije je določitev prisotnosti specifičnih protiteles v krvi. Pri celiakiji lahko do- kažemo protitelesa proti encimu tkivni transglutaminazi (TGA), ki se nahaja v številnih tkivih. Ta protitelesa se tvorijo samo pri bolnikih s celiakijo, ki uživa- Slika 11. Endoskop. jo gluten, in so izredno redko prisotna pri osebah brez celiakije. Koncentraci- ja protiteles se običajno zniža na nor- Endoskopija zgornjih prebavil z odvze- malne vrednosti že v nekaj mesecih po mom vzorcev sluznice tankega črevesa prehodu na strogo dieto brez glutena. (biopsija dvanajstnika) omogoča, da Enako velja tudi za antiendomizijska patologi določijo spremembe, značilne protitelesa (EMA), ki so po zanesljivosti za celiakijo: primerljiva s protitelesi TGA, a je testi- 1. povečano število intraepitelnih lim- ranje bolj zahtevno in zato dražje. V kli- focitov (IEL) (normalno < 25 IEL/100 nični praksi ga uporabljamo kot test za enterocitov); potrditev pozitivnega testa TGA. 2. znižanje črevesnih resic – atrofija re- sic (normalno razmerje med višino Priporočila združenja ESPGHAN za di- črevesnih resic in globino kript je 3 : 1 agnosticiranje celiakije v nekaterih pri- Slika 9. Uporaba hitrega testa za do 5 : 1); celiakijo. merih dovoljujejo diagnosticiranje celi- 3. poglobitev črevesnih kript – hi- akije brez endoskopije zgornjih prebavil perplazija kript. in biopsije sluznice tankega črevesa. Tak pristop je možen pri otrocih in mla- Za opredelitev histopatoloških spre- dostnikih, ki imajo zelo visoke vrednosti memb najpogosteje uporabljamo TGA in pozitiven rezultat potrditvenega Marsh-Oberhuberjevo klasifikacijo, testa EMA v drugem vzorcu krvi. Ker z ki spremembe črevesne sluznice pri omenjenima testoma običajno dolo- celiakiji razdeli v štiri stopnje. Stopnja čamo prisotnost protiteles razreda IgA, Marsh 0 je normalna črevesna sluznica, moramo vedno določiti tudi koncen- stopnja Marsh 1 je infiltrativna stopnja tracijo imunoglobulinov A (IgA) v krvi s prisotnostjo z limfociti infiltriranega Slika 10. Hitri (obposteljni) test za bolnikov. Če je koncentracija IgA nizka, epitela črevesnih resic, stopnja Marsh celiakijo (pozitiven). moramo opraviti tudi teste, s katerimi 2 je infiltrativno-hiperplastična stopnja določimo prisotnost protiteles IgG. s hipertrofijo in hiperplazijo kript in z Biopsija sluznice tankega limfociti izrazito infiltriranim epitelom, Hitri testi črevesa stopnja Marsh 3 pa je ploska destruk- Hitri testi (t. i. obposteljni testi) za do- Če začetni test za dokaz prisotnosti za tivna stopnja in je najbolj značilna spre- ločanje avtoprotiteles v kapilarni krvi celiakijo značilnih protiteles pokaže, da memba pri bolnikih s celiakijo, torej (z odvzemom kapljice krvi iz blazinice gre za celiakijo, so za potrditev diagno- z odsotnostjo črevesnih resic, močno prsta) so zelo razširjeni, a za diagno- ze vedno potrebne dodatne preiskave. hiperplastičnimi in hipertrofičnimi kri- sticiranje celiakije niso dovolj, zato jih V nekaterih primerih moramo opraviti ptami ter z izrazito infiltracijo epitela z mora nujno pregledati izkušen stro- biopsijo sluznice tankega črevesa. Pri- limfociti. 19 Celiakija v žarišču 6 Diagnosticiranje Histološke spremembe sluznice, ki kažejo na celiakijo, brez prisotnosti značilnih avtoprotiteles niso dovolj za postavitev diagnoze celiakija! HLA testiranje Slika 12. Marsh-Oberhuberjeva klasifikacija sprememb sluznice pri celiakiji. Genetsko testiranje je v veliko pomoč zlasti pri izključevanju celiakije. Osebe in normalno črevesno sluznico. Pri teh brez gena HLA-DQ2 ali gena HLA-DQ8 dveh stanjih (potencialni celiakiji, pred- nimajo praktično nobenega tveganja potencialni celiakiji) so ugotovili, da je za razvoj celiakije, zato nadaljnje te- prisotnost protiteles proti tkivni trans- stiranje ni potrebno. Genetski zapis, glutaminazi v bioptih črevesne sluznice značilen za celiakijo, to je HLA-DQ2 ali edini sluznični imunološki kazalnik ce- HLA-DQ8, je prisoten pri približno tre- liakije. Njihovo določanje je zato lahko tjini prebivalstva. Glede na najnovejše v veliko pomoč pri diagnosticiranju ce- smernice za diagnosticiranje celiakije liakije v primeru dvomljivih rezultatov genetsko testiranje za potrditev dia- histoloških preiskav. gnoze ni potrebno. Nepravilna orientacija Pravilna orientacija Slika 13. Normalna črevesna sluznica. Nepravilna orientacija Pravilna orientacija Slika 15. Vpliv biopsijske orientacije. Biopta 1a in 2a (levo) prikazujeta na videz normalne črevesne resice, a je viden le prečni prerez kript, kar kaže na nepravilno orientacijo in rezanje, ki ne omogoča analize. Patologi so vzorca 1a in 2a tolmačili kot normalna (Marsh 0 do Marsh 1). Na slikah 1b in 2b (desno) so enaki biopsijski vzorci prikazani potem, ko so bili obrnjeni in ponovno rezani v pravilni orientaciji (pravokotno rezanje). Zdaj je jasno, da sliki 1b in 2b prika-Slika 14. Spremembe črevesne slu- zujeta atrofijo črevesnih resic in hiperplazijo kript. Isti patolog je to opisal kot znice pri celiakiji – Marsh 3c. spremembe Marsh 3b do Marsh 3c. Oba biopta skupaj s pozitivno serologijo jasno nakazujeta diagnozo celiakija, a lahko hitro pride do napačne klasifika-cije, če patolog ni pozoren na pravilno orientacijo in rezanje. Vir: FocusINCD, s Čeprav je biopsija dvanajstnika zlati histološkimi preparati Taavela s sod. 2013. standard diagnosticiranja celiakije, mo- ramo pri analizi vzorcev upoštevati tudi možne pasti. V nekaterih raziskavah ugotavljajo, da histološka analiza ni do- volj natančna zaradi velike variabilnosti med opazovalci, razlik med rutinskimi in bolj specializiranimi patološkimi la- boratoriji, nizke stopnje pravilne orien- tacije biopsijskih vzorcev in majhnega števila odvzetih vzorcev. Ti dejavniki lahko vodijo v neustrezno tolmačenje sprememb sluznice. V zadnjih letih so zato razvili nove metode določanja pro- titeles proti tkivni transglutaminazi v bioptih črevesne sluznice, ki služijo kot dopolnitev histoloških preiskav pri dia- gnosticiranju celiakije. Zaradi večje ozaveščenosti o celiakiji odkrivamo vse več bolnikov s pozitivni- mi za celiakijo specifičnimi protitelesi kljub histološko normalni črevesni slu- znici ter vse več bolnikov z negativnimi Slika 16. Določanje depozitov protiteles proti tkivni transglutaminazi v črevesu ali nihajočimi serumskimi protitelesi (rumena barva – protitelesa TGA IgA). 20 6 Diagnosticiranje Celiakija v žarišču Diagnosticiranje celiakije brez biopsije sluznice Pri odraslih bolnikih je v skladu s trenutno veljavnimi tankega črevesa smernicami za potrditev diagnoze celiakija vedno potrebna Na podlagi veljavnih smernic združenja biopsija sluznice tankega črevesa. ESPGHAN lahko pri otrocih in mlado- stnikih celiakijo zanesljivo diagnosti- ciramo brez biopsije sluznice tankega črevesa, če so izpolnjeni naslednji po- KAKO OB SUMU NA CELIAKIJO POSTOPAMO NA goji: PRIMARNI RAVNI? 1. zelo visoka raven protiteles TGA IgA 1. Določimo raven imunoglobulinov IgA: (> 10-krat nad zgornjo mejo normal- a. če je normalna, določimo IgA TGA; nih vrednosti); b. če je nezaznavna, opravimo IgG TGA test oz. če ni mogoče, 2. pozitiven test dokazovanja protiteles bolnika napotimo k pediatričnemu gastroenterologu. EMA ob ponovnem odvzemu krvi; 2. Če so protitelesa IgA TGA pozitivna, bolnika napotimo k pedi-3. obvezna vključenost pediatričnega atričnemu gastroenterologu. gastroenterologa, ki mora bolniku in staršem natančno pojasniti pristop 3. Uvedbe brezglutenske diete ne svetujemo! brez biopsije. Smernice združenja ESPGHAN 2020 za diagnosticiranje celiakije pri otrocih in mladostnikih A. Pozitivna serologija Klinični sum Skupina s povečanim na celiakijo iz na celiakijo tveganjem za celiakijo kateregakoli Začetna obravnava razloga1 Določi nivo TGA-IgA in celokupni IgA TGA-IgA negativno TGA-IgA & celokupni IgA Glej B TGA-IgA pozitivno Napotitev k pediatričnemu gastroenterologu B. TGA IgA negativno Začetna obravnava Preglejte začetne celokupne IgA Celokupni IgA nizki5 Celokupni IgA Celokupni IgA normalni Razmislite o tveganju za lažno negativno serologijo: • Nizek ali kratkotrajen vnos glutena • Imunosupresivna zdravila • Zunajčrevesne manifestacije6 Tveganje za Tveganje za lažno lažno seronegativnost Konzultirajte seronegativnost pediatričnega gastroenterologa Ni tveganja Celiakija NI prisotna Slika 17. Diagnostični pristop pri otrocih in mladostnikih s celiakijo – začetna obravnava (A,B). 21 Celiakija v žarišču 6 Diagnosticiranje A. Preglejte rezultate začetnih TGA-IgA protiteles2 Z družino se pogovorite o diagnostičnih možnostih3 Specialistična obravnava Neskladna serologija TGA-IgA Glej B TGA-IgA pozitivno TGA-IgA <10x nad zgornjo mejno vrednostjo4 Nivo TGA-IgA TGA-IgA ≥10x nad zgornjo mejno vrednostjo Biopsija glej C Testirajte EMA (drugi vzorec krvi) EMA-IgA negativno EMA-IgA EMA-IgA pozitivno Celiakija POTRJENA B. Tveganje za lažno negativno serologijo? Celokupni IgA nizki Specialistična obravnava Razmislite o določitvi HLA Opravite IgG teste (TGA, EMA, DGP) IgA test pozitiven lgG TGA, EMA ali DGP HLA-DQ2/DQ8 Možno tveganje lgG test negativen Biopsija glej C HLA negativno HLA-DQ2/8 pozitivno Razmislite o tveganju za lažno negativno serologijo Celiakija ni Sledite in ponovno Tveganje za lažno verjetna, testirajte ob seronegativnost razmislite o normalnem vnosu drugih diagnozah. glutena, razmislite Ni tveganja o biopsiji. Celiakija NI prisotna C. Specialistična obravnava Ezofagogastroduodenoskopija Preverite kvaliteto & orientacijo biopta Konzultirajte izkušenega patologa ≥4 biopti iz distalnega duodenuma ≥1 iz bulbusa Marsh 0-1 Preverite histopatologijo Histopatologija7 Marsh 0-1 Marsh 2-3 Marsh 0 (normalno) ali Marsh 1 (samo povišani IEL) potrjen in pozitivna serologija. Celiakija POTRJENA Možnosti • Razmislite o posvetovanju z za celiakijo specializiranim centrom. • Razmislite o možnosti lažno pozitivnega rezultata TGA in določite EMA (če je pozitivna = potencialna celiakija). • Razmislite o dodatnih testih (HLA, TGA depoziti itd.). • Sledite in ponovno testirajte ob normalnem vnosu glutena. • Razmislite o pomembnosti simptomov. Opombe: 1. Razen določanja TGA-IgA, vključno s hitrimi testi (POCT) in DGP. 2. Preverite vrednost glede na mejno vrednost in ponovite test, če je vprašljiv ali če je vrednost mejna. Ponovno testiranje ni potrebno, če je test validiran s kalibracijsko krivuljo. Določite TGA-IgA, če pozitivna POCT in TGA nista kvantitativno izmer-jena. 3. Razložite, da je ob diagnozi celiakija, postavljeni z biopsijo ali brez nje, potrebna vseživljenjska dieta brez glutena in da bi bila za ponovno oceno po uvedbi diete potrebna ponovna daljša izpostavljenost glutenu z vrsto nadaljnjih preiskav. 4. Če je TGA-IgA le mejno pozitiven, potrdite zadosten vnos glutena in razmislite o ponovnem določanju TGA-IgA In EMA. 5. Nizek za starost ali < 0,2 g/l nad 3. letom starosti. 6. Npr. herpetiformni dermatitis, pri katerem je serologija pogosto negativna. 7. Mejna vrednost za normalno število IEL je 25 celic/100 enterocitov. Slika 18. Diagnostični pristop pri otrocih in mladostnikih s celiakijo – specialistična obravnava (A,B,C). 22 6 Diagnosticiranje Celiakija v žarišču KVIZ 1. S katerimi testi potrdimo diagnozo celiakija? (Možnih je več odgovorov.) a) S fekalnimi označevalci vnetja (npr. kalprotektinom). b) Z določitvijo ravni za celiakijo specifičnih protiteles v blatu. c) S specifičnimi serološkimi testi za celiakijo. d) Z endoskopijo zgornjih prebavil z biopsijo sluznice. e) S kolonoskopijo z biopsijo sluznice. 2. Kateri od naštetih seroloških testov je začetni test pri diagnosticiranju celiakije? a) EMA (antiendomizijska protitelesa) b) AGA (antigliadinska protitelesa) c) TGA (protitelesa proti tkivni transglutaminazi) d) DGP Ab (protitelesa proti deamidiranemu peptidu gliadina) 3. Bolnik s simptomi in znaki, ki kažejo na možnost celiakije, ima normalno raven protiteles IgA TGA pri uživanju normalnih količin glutena. Kaj svetujete? (Možnih je več odgovorov.) a) Razmislek o drugih diagnozah. b) Določitev ravni celokupnih imunoglobulinov IgA in ob pomanjkanju imunoglobulinov IgA izvedba IgG TGA testa. c) Določitev EMA IgA. d) Ezofagogastroduodenoskopijo z biopsijo sluznice dvanajstnika. e) Ponovno določitev ravni TGA IgA. 4. Kateri pogoji morajo biti izpolnjenji za diagnosticiranje celiakije brez biopsije sluznice tankega črevesa? 5. Katero klasifikacijo uporabljamo za histološko oceno biopsijskih vzorcev ob sumu na celiakijo? 6. S katerimi rezultati lahko potrdimo diagnozo celiakija (normalna raven TGA < 16)? a) Mikrocitna anemija, normalna biokemija, TGA 67. b) 14. 10. 2022 TGA > 200, 24. 10. 2022 EMA pozitivna. c) Povišani jetrni testi, TGA 50, Marsh 2. d) TGA 12, Marsh 3, EMA negativna. LITERATURA 1. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, 8. Dickson BC, Streutker CJ, Chetty R. Coeliac I, Vogrincic M, Werkstetter KJ, Dolinsek Kurppa K, Mearin ML, Ribes-Koninckx disease: an update for pathologists. J Clin J. The Use of Biopsy and “No-Biopsy” C, et al. European Society for Paediatric Pathol. 2006; 59(10): p. 1008–16. Approach for Diagnosing Paediatric Gastroenterology, Hepatology and 9. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang Coeliac Disease in the Central European Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac H. The histopathology of coeliac disease: Region. Gastroenterol Res Pract. 2019 Nov Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. time for a standardized report scheme for 15;2019:9370397. 2020; 70(1): p. 141–56. pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 16. Meijer CR, Schweizer JJ, Peeters A, Putter 2. Koletzko S, Auricchio R, Dolinsek J, Gillett 1999; 11(10): p. 1185–94. H, Mearin ML. Efficient implementation P, Korponay-Szabo I, Kurppa K, et al. No 10. Marsh NM, Johnson WM, Rostami K. of the ‘non-biopsy approach’ for the Need for Routine Endoscopy in Children Mucosal histopathology in celiac disease: diagnosis of childhood celiac disease in With Celiac Disease on a Gluten-free Diet. a rebuttal of Oberhuber’s sub-division the Netherlands: a national prospective J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65(3): p. of Marsh III. Gastroenterol Hepatol Bed evaluation 2010-2013. Eur J Pediatr. 2021 267–9. Bench. 2015; 8(2): p. 99–109. Aug;180(8):2485–2492. doi: 10.1007/s00431- 3. Kowalski K, Mulak A, Jasinska M, 11. Marsh MN. Patterns of Gluten-Induced 021-04068-1. Epub 2021 Apr 15. Paradowski L. Diagnostic challenges in Mucosal Change. In Feighery C, ÒFarrelly 17. Al-Toma A, Volta U, Auricchio R, Castillejo G, celiac disease. Adv Clin Exp Med. 2017; C. Gastrointestinal Immunology and Sanders D, Cellier C, et al. European Society 26(4): p. 729–37. Gluten-Sensitive Disease. Dublin: Oak Tree for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) 4. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner Press; 1992. p. 147–57. guideline for coeliac disease and other P, Volta U, Riecken E, et al. Identification 12. Reilly NR, Husby S, Sanders DS, Green PHR. gluten-related disorders. United European of Tissue Transglutaminase as the Coeliac disease: to biopsy or not? Nat Rev Gastroenterol J. 2019; 7(5): p. 583–613. Autoantigen of Celiac Disease. Nat Med. Gastroenterol Hepatol. 2018; 15(1): p. 60–6. 18. Losurdo G, Di Leo M, Santamato E, Arena 1997; 3(7): p. 797–801. 13. Wolf J, Petroff D, Richter T, Auth M, Uhlig H, M, Rendina M, Luigiano C, Ierardi E, Di Leo 5. Husby S, Murray JA. Diagnosing coeliac Laass M, et al. Validation of Antibody-Based A. Serologic diagnosis of celiac disease: disease and the potential for serological Strategies for Diagnosis of Pediatric Celiac May it be suitable for adults? World J markers. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Disease Without Biopsy. Gastroenterology. Gastroenterol. 2021 Nov 14;27(42):7233– 2014; 11(11): p. 655–63. 2017; 153(2): p. 410–9. 7239. 6. Costa S, Astarita L, Ben-Hariz M, Currò G, 14. Werkstetter KJ, Korponay-Szabó IR, Popp 19. Baykan AR, Cerrah S, Ciftel S, Vural MK, Dolinsek J, Kansu A, et al. A point-of-care A, Villanacci V, Salemme M, Heilig G, et al. Kasap E. A No-Biopsy Approach for the test for facing the burden of undiagnosed Accuracy in Diagnosis of Celiac Disease Diagnosis of Celiac Disease in Adults: Can It celiac disease in the Mediterranean Without Biopsies in Clinical Practice. Be Real? Cureus. 2022 Jul 3;14(7):e26521. doi: area: a pragmatic design study. BMC Gastroenterology. 2017; 153(4): p. 924–35. 10.7759/cureus.26521. Gastroenterol. 2014; 14: p. 219. 15. Riznik P, Balogh M, Bódi P, De Leo L, 20. De Leo L, Bramuzzo M, Ziberna F, 7. Walker MM, Ludvigsson JF, Sanders DS. Dolinsek J, Guthy I, Gyimesi J, Horváth Á, Villanacci V, Martelossi S, Di Leo G, et al. Coeliac disease: review of diagnosis and Kis I, Klemenak M, Koletzko B, Koletzko Diagnostic Accuracy and Applicability of management. Med J Aust. 2017; 207(4): p. S, Korponay-Szabó IR, Krencnik T, Not T, Intestinal Auto-Antibodies in the Wide 173–8. Palcevski G, Pollák É, Sblattero D, Tokodi Clinical Spectrum of Coeliac Disease. EBioMedicine. 2020; 51: p. 102567. 23 Celiakija v žarišču 7 Skupine s tveganjem 7 Skupine s tveganjem CILJI: • Prepoznati skupine ljudi s povečanim tveganjem celiakije. • Razumeti namen presejalnega testiranja skupin s povečanim tveganjem. Čeprav je celiakija pogosta bolezen, imajo Skupin Sk e s pov e s po ečanim t v v ečanim t eganjem v Delež c Dele eliak ž c ije eliak določene skupine ljudi večje tveganje za njen razvoj. Pomembno je, da te bolnike sorodniki v prvem kolenu bolnikov s celiakijo 10–20 % aktivno iščemo. Prvi korak je lahko določi- tev genetske nagnjenosti za celiakijo (te- druge avtoimunske bolezni sladkorna bolezen tipa 1 3–12 % stiranje na prisotnost alelov HLA-DQ2 in avtoimunska bolezen 2–7 % HLA-DQ8), pri genetsko pozitivnih osebah ščitnice pa nato opravimo še serološko testiranje za celiakijo. Bolnike, ki so nosilci genetskega avtoimunska bolezen jeter 12–13 % zapisa za celiakijo, moramo redno spre- selektivno pomanjkanje imunoglobulinov A 2–8 % mljati, saj se lahko bolezen razvije pri kateri koli starosti. Kljub temu trenutno veljavne kromosomske nepravilnosti Downov sindrom 5–12 % smernice za diagnosticiranje celiakije pri otrocih in mladostnikih kot prvi test pri Turnerjev sindrom 2–5 % skupinah s povečanim tveganjem svetuje- Williamsov sindrom < 9 % jo TGA IgA test. ZGODBE BOLNIKOV 18-letnik je bil napoten v ambulanto za celiakijo na dru-12-letni deček je zadnjih 5 let spremljan v gastroente- žinsko presejanje, saj so pri njegovi sestri pred enim me-rološki ambulanti zaradi družinske anamneze celiaki-secem diagnosticirali celiakijo. Pojasnil je, da razen dol-ja (mama, teta in sestrična imajo celiakijo). Zadnja dva goletnih težav z atopijskim dermatitisom nima drugih termina za pregled je zaradi epidemije covid-19 izpustil. težav. Bolečin v trebuhu nima in dvakrat na dan odvaja Ker se je počutil dobro, starši niso bili zaskrbljeni. Pred blato, ki je običajno normalne konsistence. Ima dober enim letom je med igranjem nogometa padel in utrpel tek in se na splošno dobro počuti. Naročene so bile se-kompresijski zlom 9. vratnega vretenca, čez pet mesecev rološke preiskave za celiakijo, ki so bile visoko pozitivne. pa je pri padcu s stojne višine utrpel še zlom 10. vratnega vretenca. Z denzitometrijo so odkrili nizko mineralno kostno gostoto in potrdili osteoporozo. Endokrinolog je uvedel zdravljenje z bisfosfonati. Takrat so bile ponovno 4,5-letno deklico z Downovim sindromom smo spremlja-opravljene serološke preiskave za celiakijo, ki so pokazale li na oddelku za pediatrično gastroenterologijo od 2. leta povišane vrednosti TGA in pozitivna EMA. starosti. Ob prvem pregledu je bila brez težav, dobro je pridobivala telesno težo in telesno višino, blato je odvajala redno, bilo je primerne barve in primerne konsistence. Ker je Downov sindrom povezan s celiakijo, so serologijo 4-letna deklica je bila napotena v pediatrično gastro-celiakije opravili pri starosti 2 leti in je bila negativna. Ti-enterološko ambulanto zaradi vodene driske, ki se je pizacija HLA-DQ je pokazala pozitivno genetsko nagnje-pojavljala 3- do 4-krat dnevno. Pred prvim obiskom je nost za celiakijo (DQ2,5). Presejanje na celiakijo, ki so ga primarni pediater določil protitelesa proti tkivni tran-ponovili pri starosti 3 leta in 3,5 leta, je bilo ponovno ne-sglutaminazi, ki so bila negativna. Pri pregledu v naši gativno. V tem obdobju je vseskozi uživala hrano z glute-ambulanti je imela napihnjen trebuh, sicer pa je bila v nom brez omejitev. Pri starosti 4,5 leta je bila deklica brez dobrem stanju. Primerno je pridobivala telesno težo in težav, pridobivala je telesno težo, blato je redno odvajala, telesno višino, znakov anemije ni imela. Ker status IgA ni bolečin v trebuhu ni imela. Kljub temu so bila protite-bil znan, so bili naročeni celokupni IgA in protitelesa ra-lesa proti tkivni transglutaminazi ≥ 10-krat nad zgornjo zreda IgG proti deamidiranemu peptidu gliadina (DGP). mejo normalnih vrednosti. S pozitivnimi protitelesi EMA Rezultati so pokazali pomanjkanje IgA in visoko pozitiv-iz drugega vzorca krvi je bila celiakija diagnosticirana s na protitelesa IgG DGP. Biopsija dvanajstnika je pokazala pristopom brez biopsije v skladu s smernicami združenja spremembe Marsh 3b, s čimer je bila potrjena diagnoza ESPGHAN 2020. celiakija. 38-letna ženska je obiskala splošnega zdravnika, ker so njeni hčerki pred kratkim diagnosticirali celiakijo. Zdravniku je povedala, da ima že vrsto let bolečine v trebuhu in da je poskusila z več dietami, a brez učinka. Ko so pri hčerki odkrili celiakijo, so ji povedali, da so družinski člani pomembna tvegana skupina, zato bi se želela testirati tudi ona. Splošna zdravnica je naročila serološke preiskave za celiakijo, ki so bile visoko pozitivne, zato je bila napotena v gastroenterološko ambulanto na nadaljnje diagnosticiranje. 24 7 Skupine s tveganjem Celiakija v žarišču KVIZ 1. Katera od skupin s povečanim tveganjem ima največjo verjetnost razvoja celiakije? 2. Katere teste običajno opravimo, ko bolnik iz skupine s povečanim tveganjem prvič obišče pediatra gastroenterologa? 3. Kako pogosto mora biti za celiakijo serološko testiran brat (HLA-DQ3/HLA-DQ7) bolnika s celiakijo? 4. Oseba, katere sestra ima celiakijo, ob uživanju normalnih količin glutena nima nikakršnih simptomov. Genetsko testiranje pokaže genetsko nagnjenost za razvoj celiakije. Raven protiteles IgA TGA je normalna, raven celokupnih imunoglobulinov IgA pa je v mejah normalnih vrednosti. Kaj svetujete? a) Trenutno celiakija ni prisotna. Še naprej naj uživa normalno prehrano, vključno z glutenom. Naroči naj se na ponovno testiranje, zlasti, če se pojavijo simptomi. b) Prične naj z brezglutensko dieto. Celiakija je zelo verjetna. c) Rezultati testov niso jasni. Potrebna je je biopsija tankega črevesa. d) Rezultati testov niso jasni. Potrebne so druge serološke preiskave (EMA ali DGP Ab). LITERATURA 1. Ludvigsson JF, Card TR, Kaukinen K, 10. Bonamico M, Pasquino AM, Mariani P, Bai J, Zingone F, Sanders DS, et al. Danesi HM, Culasso F, Mazzanti L, et Screening for celiac disease in the al. Prevalence and clinical picture of general population and in high-risk celiac disease in Turner syndrome. J groups. United European Gastroenterol Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(12): p. J. 2015; 3(2): p. 106–20. 5495–8. 2. Ch’ng CL, Jones MK, Kingham JG. 11. Liu E, Wolter-Warmerdam K, Marmolejo Celiac disease and autoimmune thyroid J, Daniels D, Prince G, Hickey F. Routine disease. Clin Med Res. 2007; 5(3): p. Screening for Celiac Disease in Children 184–92. with Down Syndrome Improves Case 3. Mustalahti K, Sulkanen S, Holopainen Finding. J Pediatr Gastroenterol Nutr. P, Laurila K, Collin P, Partanen J, et 2020. al. Coeliac disease among healthy 12. Mårild K, Størdal K, Hagman A, members of multiple case coeliac Ludvigsson JF. Turner Syndrome and disease families. Scand J Gastroenterol. Celiac Disease: A Case-Control Study. 2002; 37(2): p. 161–5. Pediatrics. 2016; 137(2): p. e20152232. 4. Bibbò S, Pes GM, Usai-Satta P, Salis R, 13. Lundin KE, Wijmenga C. Coeliac Soro S, Quarta Colosso BM, et al. Chronic Disease and Autoimmune Disease- autoimmune disorders are increased Genetic Overlap and Screening. Nat in coeliac disease: A case-control study. Rev Gastroenterol Hepatol. 2015; 12(9): p. Medicine (Baltimore). 2017; 96(47): p. 507–15. e8562. 14. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo 5. Hagopian W, Lee HS, Liu E, Rewers M, IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R, She JX, Ziegler AG, et al. Co-occurrence et al. European Society for Pediatric of Type 1 Diabetes and Celiac Disease Gastroenterology, Hepatology, and Autoimmunity. Pediatrics. 2017; 140(5): p. Nutrition Guidelines for the Diagnosis of e20171305. Coeliac Disease. J Pediat Gastroent Nutr. 6. Mıhçı E, Nur BG, Berker-Karaüzüm 2012; 54(1): p. 136–60. S, Yılmaz A, Artan R. Celiac disease in patients with Williams-Beuren syndrome. Turk J Pediatr. 2015; 57(6): p. 599–604. 7. Meini A, Pillan NM, Villanacci V, Monafo V, Ugazio AG, Plebani A. Prevalence and diagnosis of celiac disease in IgA- deficient children. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996; 77(4): p. 333–6. 8. Mårild K, Stephansson O, Grahnquist L, Cnattingius S, Söderman G, Ludvigsson JF. Down syndrome is associated with elevated risk of celiac disease: a nationwide case-control study. J Pediatr. 2013; 163(1): p. 237–42. 9. Singh P, Arora S, Lal S, Strand TA, Makharia GK. Risk of Celiac Disease in the First- and Second-Degree Relatives of Patients With Celiac Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2015; 110(11): p. 1539–48. 25 Celiakija v žarišču 8 Zdravljenje 8 Zdravljenje CILJI: • Spoznati, kako zdravimo celiakijo. • Prepoznati brezglutenska žita in žita, ki vsebujejo gluten. • Spoznati, kje vse so »skriti« viri glutena. • Poznati varno količino glutena v brezglutenskih izdelkih. Edini način zdravljenja celiakije je stro- ga vseživljenjska dieta brez glutena, s katero lahko bolniki pričnejo šele po potrditvi diagnoze s strani specialista. Izogibati se morajo vsem izdelkom, ki vsebujejo gluten, torej izdelkom iz pše- nice, rži, ječmena, pire, kamuta, tritika- le, bulgurja in drugih izpeljank pšeni- ce. Zaradi velike verjetnosti navzkrižne kontaminacije je priporočljivo tudi izo- gibanje ovsu, čeprav je oves, če je po- trjeno nekontaminiran, povsem varno živilo in izboljša kakovost življenja bol- nikov s celiakijo. Bolniki s celiakijo lah- ko varno uživajo izdelke, ki so po naravi brez glutena, in izdelke, ki so posebej namenjeni bolnikom s celiakijo. Obsta- ja veliko več naravnih živil brez glutena kot živil, ki vsebujejo gluten. Nekatera niso povezana z žiti, npr. sadje, zelenja- va, živalski izdelki (meso, mleko in jajca), krompir in korenovke. Na voljo so tudi žita, ki po naravi ne vsebujejo glutena, kot sta riž in koruza, in jih lahko uspeš- no uporabljamo kot nadomestek žit, ki vsebujejo gluten. Vendar lahko gluten najdemo tudi v številnih živilih, v kate- rih ga sicer ne bi pričakovali (siri, slad- karije, omake, začimbe, nekateri mesni izdelki in številni mlečni izdelki), saj na primer lahko vsebujejo gluten v obliki aditiva za izboljšanje lastnosti hrane. Strogo brezglutensko dieto je zelo težko vzdrževati, saj je kontaminaci- ja z glutenom dokaj pogosta. »Skri- ti« gluten lahko najdemo v klobasah, juhah, omakah in sladoledu ter tudi v neživilskih izdelkih, kot so zdravila, kozmetika in igrače. Tudi izdelki, name- njeni bolnikom s celiakijo, lahko vsebu- jejo sledove glutena zaradi navzkrižne kontaminacije žit med njihovim mle- tjem, shranjevanjem ali uporabo. Nena- merna navzkrižna kontaminacija je po- memben problem za bolnike s celiakijo in lahko povzroči poškodbo tkiva, zlasti dolgoročno. Čeprav se bo dobro ozave- Slika 19. Vsebnost glutena pri običajnem kruhu (levo) in pri brezglutenskem kruhu (desno). 26 8 Zdravljenje Celiakija v žarišču ščen in sodelujoč bolnik uspel izogniti zlasti pri otrocih, pogosto izzvenijo hit- Drugi načini zdravljenja glutenu v skoraj 99,99 %, je 100 % die- reje. Čeprav lahko simptomi popolno- Brezglutenska dieta kot edina mož- to brez glutena preprosto nemogoče ma izzvenijo tudi pri odraslih, prebavne nost zdravljenja celiakije zahteva veliko vzdrževati. Izraz »brez glutena« se zato težave lahko vztrajajo. Najpogostejši odrekanja in je precej omejujoča. Da nanaša na izredno nizek vnos glutena, vzrok vztrajajočih simptomov je uživa- bi odkrili morebitne druge možnosti ki je pod škodljivim pragom za bolnike nje glutena (nenamerno ali namerno). zdravljenja, potekajo številne raziska- s celiakijo. Ugotovili so, da dnevni vnos Vendar je pri nekaterih bolnikih blago ve, ki so usmerjene v odkrivanje novih do 10 mg čistega glutena pri večini bol- nelagodje v trebuhu prisotno tudi ob načinov zdravljenja. Mehanizmi, preko nikov ne povzroča znakov ali simpto- strogi dieti brez glutena, čeprav so se katerih bi lahko delovala potencial- mov. Dandanes velja splošno pravilo, da vrednosti protiteles, specifičnih za ce- na zdravila za zdravljenje celiakije, so vsebnost glutena v brezglutenskih živi- liakijo, normalizirale. Pri zelo majhnem modifikacija glutena, intraluminalno lih ne sme preseči 20 ppm (delcev na deležu bolnikov refraktarna celiakija zdravljenje, imunomodulacija, vpliv milijon; mg/kg). Sodobni brezglutenski povzroča vztrajajoče znake in simpto- na črevesno prepustnost in modula- izdelki le redko vsebujejo več kot 5 ppm me. cija prirojenega odziva. Z modifikaci- glutena. jo glutena bi lahko zmanjšali njegovo Pri večini bolnikov se ob opustitvi imunogenost, na primer preko genet-Bolniki naj pri nakupovanju izbirajo glutena pojavijo naslednji ugodni kli-ske modifikacije pšenice ali uporabe samo psevdožita ali predelano hrano, ki nični učinki: glutenaz (peptidaz) za znotrajčrevesno je posebej označena s simbolom prečr- razgradnjo glutena. S posebnimi ve- tanega žitnega klasa in identifikacijsko • normalizacija ravni protiteles in ob- zalci bi lahko v črevesju vezali gluten številko, če je na voljo. Ta oznaka zago- novitev črevesne sluznice; ter preprečili njegovo razgradnjo v tavlja, da živilo vsebuje manj kot 20 mg/ • manjše tveganje dolgotrajnih zdra- imunogene peptide in posledično ab- kg glutena. Simbol prečrtanega žitne- vstvenih zapletov (osteoporoza/oste- sorpcijo. Možen način zdravljenja je ga klasa je registrirana blagovna znam- openija, limfoproliferativne bolezni, preprečevanje prehoda razgrajenega ka, ki je zaščitena v številnih državah in avtoimunska stanja); glutena preko tesnih stikov v tankem jo promovirajo organizacije za celiakijo • normalizacija telesne teže v primeru črevesu z uporabo antagonistov zo- po vsem svetu. Združenje evropskih prenizke telesne teže; nulina. Za preprečevanje spodbujanja društev za celiakijo AOECS (angl. Asso- • pri otrocih: napredek (nadoknade- imunogenosti glutena s strani encima ciation of European Coeliac Societies) nje) v rasti in normalen telesni ra- tkivne transglutaminaze so uporab- zagotavlja redno posodobljen seznam zvoj; ni inhibitorji tkivne transglutaminaze, certificiranih izdelkov, posredovan s so- • pri ženskah: boljši izid nosečnosti. raziskujejo pa tudi načine prepreče- delovanjem nacionalnih društev iz raz- vanja imunske aktivacije po prehodu ličnih evropskih držav. Čeprav brezglutenska dieta zahteva imunogenih glutenskih peptidov pre-temeljito spremembo življenjskega slo- ko črevesne stene, na primer z bloka- Ob izvajanju stroge brezglutenske di- ga, morajo bolniki upoštevati, da nima torji HLA-DQ2. Zaenkrat imajo omenje- ete se vrednosti protiteles, povezanih nikakršnih neugodnih učinkov. Ob preni načini zdravljenja veliko omejitev, ki s celiakijo, postopno normalizirajo, pri- mišljenem izvajanju in pod nadzorom so povezane z zapleti ali s pomanjklji- zadeta tkiva pa se povrnejo v prvotno klinika in/ali dietetika nedvomno koristi vo učinkovitostjo, in so večinoma še v stanje. Proces lahko traja tudi več me- splošnemu zdravju bolnikov s celiakijo. predkliničnih fazah preizkušanj. secev, medtem ko simptomi bolezni, Slika 20. Novi možni načini zdravljenja celiakije (Yoosuf S, Makharia GK. Front Pediatr, 2019). 27 Celiakija v žarišču 8 Zdravljenje KVIZ 1. Kateri tip brezglutenske diete je primeren za bolnike s celiakijo, da bi preprečili resne zaplete bolezni? a) Dieta z zmanjšano količino glutena. b) Stroga brezglutenska dieta za krajši čas (nekaj mesecev) in nato dieta z zmanjšano količino glutena. c) Stroga brezglutenska dieta za krajši čas in nato normalna prehrana. d) Stroga brezglutenska dieta za daljši čas (nekaj let) in nato prehrana z zmanjšano količino glutena. e) Stroga brezglutenska dieta za daljši čas in nato normalna prehrana. f) Stroga vseživljenjska brezglutenska dieta. 2. Ali naj bolnik prične z brezglutensko dieto po prejemu pozitivnih seroloških testov za celiakijo in še pred potrditvijo diagnoze (z izvedbo dodatnih seroloških testov ali biopsije tankega črevesa)? 3. Kolikšna je največja količina glutena, ki jo lahko vsebujejo brezglutenski izdelki? 4. Katerih od naštetih živil naj se bolnik s celiakijo strogo izogiba, ker vsebujejo gluten? PŠENICA, AJDA, RIŽ, JEČMEN, PROSO, OVES, TRITIKALA, RŽ, KAMUT, PIRA, KORUZA, BULGUR, SOJA. 5. Ali poleg brezglutenske diete obstajajo tudi drugi možni načini zdravljenja za bolnike s celiakijo? LITERATURA 1. Theethira TG, Dennis M. Celiac disease and the gluten-free diet: consequences and recommendations for improvement. Dig Dis. 2015; 33(2): p. 175–82. 2. Aaltonen K, Laurikka P, Huhtala H, Mäki M, Kaukinen K, Kurppa K. The Long-Term Consumption of Oats in Celiac Disease Patients Is Safe: A Large Cross-Sectional Study. Nutrients. 2017; 9(6): p. 611. 3. Catassi C, Fabiani E, Iacono G, D’Agate C, Francavilla R, Biagi F, et al. A prospective, double-blind, placebo-controlled trial to establish a safe gluten threshold for patients with celiac disease. Am J Clin Nutr. 2007; 85(1): p. 160–6. 4. Catassi C, Rossini M, Rätsch IM, Bearzi I, Santinelli A, Castagnani R, et al. Dose Dependent Effects of Protracted Ingestion of Small Amounts of Gliadin in Coeliac Disease Children: A Clinical and Jejunal Morphometric Study. Gut. 1993; 34(11): p. 1515–9. 5. Vaquero L, Bernardo D, León F, Rodríguez-Martín L, Alvarez-Cuenllas B, Vivas S. Challenges to drug discovery for celiac disease and approaches to overcome them. Expert Opin Drug Discov. 2019; 14(10): p. 957–68. 6. Yoosuf S, Makharia GK. Evolving Therapy for Celiac Disease. Front Pediatr. 2019; 7: p. 193. 7. Serena G, Kelly C, Fasano A. Nondietary Therapies for Celiac Disease. 2019. ; 48(1): p. 145–63. 8. Chamani E, Sargolzaei J, Tavakoli T, Rezaei Z. microRNAs: Novel Markers in Diagnostics and Therapeutics of Celiac Disease. DNA Cell Biol. 2019; 38(7): p. 708–17. 28 9 Sledenje Celiakija v žarišču 9 Sledenje CILJI: • Spoznati, kako slediti bolnike s celiakijo. • Razumeti, katere preiskave opraviti ob kontrolnih pregledih. • Spoznati, kako naj bi bil organiziran prehod bolnikov. Po postavitvi diagnoze celiakija mora pozornost je potrebno nameniti rasti protiteles vztrajajo daljši čas, moramo bolnik slediti strogi brezglutenski dieti, in razvoju otrok (telesni, psihosocialni natančno preučiti bolnikov prehrano čemer naj se posvetuje z dietetikom. in pubertetni razvoj). Opravimo tudi ski dnevnik in upoštevanje diete ter Prehransko svetovanje je koristno ne krvne preiskave, in sicer določitev ravni pri preverjanju uporabiti test istega le za ohranjanje bolnikovega sodelo- TGA IgA in celotno krvno sliko, vključ- proizvajalca. Rutinska ocena celjenja vanja, ampak tudi za oceno njegove- no z ravnijo mikrohranil (hemoglobin, sluznice z biopsijo tankega črevesa pri ga prehranskega stanja, za optimi- železo, vitamin B12 in vitamin D) in z otrocih na brezglutenski dieti ni pripo-zacijo in prehransko uravnoteženje meritvami jetrnih encimov, če smo pri ročljiva. Ponovna biopsija je možna le brezglutenske diete ter za podporo diagnozi odkrili odstopanja. Vsako ne-v izbranih primerih in na podlagi po- družinam, ki se ob uvedbi novega pre- normalnost moramo spremljati, dokler sebnih kliničnih razlogov, na primer ob hranskega načina srečujejo s številnimi ni odpravljena. Če nepravilnosti vztraja- dvomu o pravilnosti prvotne diagnoze izzivi. jo, razmislimo o dodatnih diagnozah in ali ob sumu na pojav dodatnih bolezni, jih ustrezno raziščemo. Po klinični pre- na primer enteropatij, kot so Crohno- Prvi kontrolni pregled pri pediatru soji lahko v sklopu spremljanja opravi-va bolezen, avtoimunska enteropatija, gastroenterologu je potrebno opraviti mo presejalne teste za bolezni ščitnice čezmerno razraščanje bakterij v tan-3–6 mesecev po postavitvi diagnoze. z določitvijo TSH in tiroksina (in avtop-kem črevesu, alergija na beljakovine Nadaljujemo s kontrolnimi pregledi, rotiteles, če je indicirano). Rutinskega kravjega mleka in insuficienca trebu-ki so do normalizacije protiteles pripo- merjenja mineralne kostne gostote šne slinavke. ročljivi vsakih 6 mesecev, nato pa na ne priporočamo. Mineralno kostno go-12–24 mesecev. Učinkovitost zdravljenja stoto moramo izmeriti vsaj enkrat po Za boljše prilagajanje na življenjske ocenjujemo z izboljšanjem simptomov uvedbi brezglutenske diete, če velja spremembe, povezane s prisotnostjo in znakov ter z normalizacijo za celi-nekaj od naslednjega: kronične bolezni, nekaterim bolnikom akijo specifičnih protiteles, kar lahko koristi tudi posvet s psihologom. traja tudi več mesecev. Pričakujemo, • celiakija je bila diagnosticirana v od-da se titri protiteles TGA IgA znižajo v raslosti (meritev mineralne kostne Prehod od pediatrične območje normalnih vrednosti v dva-gostote načrtujemo približno eno k internistični najstih mesecih po uvedbi stroge bre-leto po uvedbi brezglutenske diete); gastroenterološki obravnavi zglutenske diete, čeprav se pri številnih • prisotni so drugi dejavniki tveganja Mladostnika s celiakijo običajno preda- bolnikih lahko normalizirajo precej prej. za osteoporozo (npr. zdravljenje s mo v obravnavo internista gastroente-Ob kontrolnih pregledih zato vedno kortikosteroidi zaradi hkratne bolez- rologa pri starosti 18 let. Prehod mora ocenimo, ali bolnik dosledno upošteva ni); biti strukturiran in vključevati vsaj tran- načela brezglutenske diete. • bolnik ne upošteva dosledno stroge zicijsko pismo ali t. i. potni list za bolni- brezglutenske diete. ke s celiakijo, v katerem so zapisani po- Med kontrolnim pregledom bolnike datki o diagnosticiranju in spremljanju, povprašamo o črevesnih in zunajčreve- Če se raven TGA IgA po 6–12 mesecih antropometrični podatki, morebitne snih simptomih in znakih ter izmerimo upoštevanja stroge brezglutenske di- hkratne bolezni in stopnja upoštevanja telesno težo in telesno višino. Posebno ete ne zniža ali če pozitivne vrednosti diete. KVIZ 1. Kdaj opravimo prvi kontrolni pregled po postavitvi diagnoze? 2. Kako pogosto sledimo bolnike s celiakijo, ko se njihovo stanje stabilizira? 3. Bolnik je 10 let po postavitvi diagnoze celiakija s serološkimi testi in biopsijo še vedno brez simptomov, saj se strogo drži brezglutenske diete. Izvidi seroloških testov so negativni. Kaj svetujete? a) Celiakija ni več prisotna. Brezglutenska dieta ni več potrebna. b) Klinična slika in vrednosti seroloških preiskav odražajo dober nadzor nad boleznijo. Priporočamo nadaljevanje z dieto. c) Potrebna je kontrola biopsija, s katero potrdimo ozdravitev tankega črevesa. V tem primeru lahko v bolnikovo prehrano postopno ponovno uvedemo gluten. d) Priporočamo obremenitev z glutenom za šest mesecev in nato kontrolne serološke preiskave. 4. Ali so po potrditvi diagnoze celiakija potrebne ponovne biopsije tankega črevesa, s katerimi spremljamo odgovor bolnika na brezglutensko dieto? 29 Celiakija v žarišču 9 Sledenje LITERATURA 1. Mearin ML, Agardh D, Antunes H, Al- Toma A, Auricchio R, Castillejo G, et. al. ESPGHAN Special Interest Group on Celiac Disease. ESPGHAN Position Paper on Management and Follow-up of Children and Adolescents With Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022 Sep 1;75(3):369–386. 2. Wessels M, Auricchio R, Dolinsek J, Donat E, Gillett P, Mårild K, et. al. Review on pediatric coeliac disease from a clinical perspective. Eur J Pediatr. 2022 May;181(5):1785–1795. 3. Wessels M, Dolinsek J, Castillejo G, Donat E, Riznik P, Roca M, et. al. Follow-up practices for children and adolescents with celiac disease: results of an international survey. Eur J Pediatr. 2022 Mar;181(3):1213–1220. 4. Cohen ME, Jaffe A, Strauch CB, Lewis SK, Lebwohl B, Green PHR. Determinants of Follow-up Care for Patients With Celiac Disease. J Clin Gastroenterol. 2018; 52(9): p. 784–8. 5. Pinto-Sanchez MI, Bai JC. Toward New Paradigms in the Follow Up of Adult Patients With Celiac Disease on a Gluten-Free Diet. Front Nutr. 2019; 6: p. 153. 6. Husby S, Bai JC. Follow-up of Celiac Disease. Gastroenterol Clin North Am. 2019; 48(1): p. 127–46. 7. Myléus A, Reilly NR, Green PHR. Rate, Risk Factors, and Outcomes of Nonadherence in Pediatric Patients With Celiac Disease: A Systematic Review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18(3): p. 562–73. 8. Mustalahti K, Lohiniemi S, Collin P, Vuolteenaho N, Laippala P, Mäki M. Gluten-free diet and quality of life in patients with screen-detected celiac disease. Eff Clin Pract. 2002; 5(3): p. 105–13. 9. Husby S, Murray JA, Katzka DA. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Monitoring of Celiac Disease: Changing Utility of Serology and Histologic Measures: Expert Review. Gastroenterology. 2019; 156(4): p. 885–9. 10. Vriezinga SL, Schweizer JJ, Koning F, Mearin L. Coeliac disease and gluten- related disorders in childhood. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015; 12(9): p. 527–36. 11. Deora V, Aylward N, Sokoro A, El- Matary W. Serum Vitamins and Minerals at Diagnosis and Follow-up in Children With Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65(2): p. 185–9. 12. Wessels MMS, van Veen II, Vriezinga SL, Putter H, Rings EH, Mearin ML. Complementary Serologic Investigations in Children with Celiac Disease Is Unnecessary during Follow Up. J Pediatr. 2016; 169: p. 55–60. 30 10 Zapleti Celiakija v žarišču 10 Zapleti CILJI: • Poznati zaplete celiakije. • Razumeti pomembnost pravočasnega diagnosticiranja celiakije. Ob upoštevanju stroge brezglutenske diete običajno vsi simptomi izzvenijo. Depresija Ob neupoštevanju diete in če bole- Slabša kakovost življenja zen odkrijemo pri odraslih ali z veliko zamudo, se tveganje zapletov poveča. Med najbolj nevarne zaplete uvrščamo Sindrom razdražljivega črevesa maligni limfom tankega črevesa, za- pleti pa lahko prizadenejo tudi druge Insuficienca trebušne slinavke organske sisteme, kot so reproduktivni, Refraktarna celiakija nevrološki, srčno-žilni in hematološki Rakave spremembe (limfom tankega črevesa) sistem. Lahko se pojavijo psihiatrične motnje, zaradi znižane kostne gosto- te pa celo zlomi kosti. Vsi ti zapleti, ki Neplodnost se pri otrocih pojavijo redko, so včasih Splav nepopravljivi, zato uvedba stroge bre- Prezgodnje rojstvo zglutenske diete morda ne privede do Nizka porodna teža popolnega izboljšanja že nastale ško- de. Razvoj dolgoročnih zapletov nediagno- Osteoporoza sticirane in/ali nezdravljene celiakije je zato dodaten pomemben dejavnik, ki kliče po zgodnjem odkrivanju (in ustre- znem zdravljenju) bolezni pri vseh bol- nikih s simptomi pa tudi pri bolnikih s Slika 21. Možni zapleti celiakije. povečanim tveganjem celiakije. ZGODBE BOLNIKOV 43-letni gospod je bil napoten na urgenco zaradi bruha-Deček, ki je bil kot dojenček operiran zaradi Hirschs-nja in hujšanja. Ob pregledu je povedal, da se zadnje pol prungove bolezni, je bil pri treh letih sprejet na kirurški leta počuti slabo, da je brez teka in da je shujšal 15 kg. oddelek zaradi zelo napihnjenega trebuha, zaostanka v Navedel je bolečine v trebuhu in pogosto bruhanje. Že rasti in anemije. Zaradi suma na zaporo črevesa so op-25 let ima znano celiakijo, a načel brezglutenske diete ravili kirurško revizijo. Pozneje se je anemija popravila in ne upošteva dosledno. Ob pregledu je navajal boleči-deček je začel pridobivati telesno težo, čeprav ne pov-ne v trebuhu in bil shujšanega videza. V laboratorijskih sem zadovoljivo, kar so pripisovali socialnim razmeram, preiskavah krvi je bila prisotna hipoalbuminemija z elev katerih je živel. Zaradi nezapletenega zloma roke ga ktrolitskimi motnjami. Serološki kazalniki celiakije so bili je nekaj mesecev po blagi poškodbi ponovno pregledal visoko pozitivni. Ezofagogastroduodenoskopija je poka-kirurg. Po namestitvi mavca se je kost dobro zarasla. V zala aktivno celiakijo, z RTG pasažo pa so ugotovili sub-starosti 4 leta je bil ponovno sprejet v bolnišnico zaradi totalno zožitev distalnega dela dvanajstnika. Globoka zlomljene noge, ki je zahtevala kirurški poseg. Krvni testi duodenoskopija je pokazala tumorsko tvorbo, histološko so pokazali anemijo in glede na anamnezo so naročili se-adenokarcinom, najverjetneje zaplet nezdravljene celia-rologijo celiakije, ki je bila visoko pozitivna. kije, ki so jo kirurško odstranili. 31 Celiakija v žarišču 10 Zapleti KVIZ 1. Kaj od naštetega je lahko zaplet nezdravljene (ali nediagnosticirane) celiakije? (Možnih je več odgovorov.) a) anemija b) osteoporoza c) črevesni limfom d) karcinom črevesa e) težave s srcem f) ledvična insuficienca g) kronična vnetna črevesna bolezen h) neplodnost 2. Katere zaplete celiakije lahko odpravimo s strogo brezglutensko dieto? a) mikrocitno anemijo b) osteopenijo c) črevesni limfom d) epilepsijo 3. Pri katerih bolnikih lahko z uvedbo brezglutenske diete še popravimo zaostanek v rasti oziroma nizko rast? a) pri 4-letni deklici b) pri 19-letnem fantu c) pri 34-letnem moškem d) pri 15-letnem dekletu LITERATURA 1. Goddard CJR, Gillett HR. Complications of coeliac disease: are all patients at risk? Postgrad Med J. 2006; 82(973): p. 705–12. 2. Biagi F, Schiepatti A, Maiorano G, Fraternale G, Agazzi S, Zingone F, et al. Risk of complications in coeliac patients depends on age at diagnosis and type of clinical presentation. Dig Liver Dis. 2018; 50(6): p. 549–52. 3. Walker MM, Ludvigsson JF, Sanders DS. Coeliac disease: review of diagnosis and management. Med J Aust. 2017; 207(4): p. 173–8. 4. Laurikka P, Nurminen S, Kivelä L, Kurppa K. Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease: Early Detection for Better Long-Term Outcomes. Nutrients. 2018; 10(8): p. 1015. 5. Pengiran Tengah DS, Wills AJ, Holmes GK. Neurological complications of coeliac disease. Postgrad Med J. 2002 Jul;78(921):393-8. doi: 10.1136/pmj.78.921.393. PMID: 12151653; PMCID: PMC1742420. 6. Bommu VJL, Mirza L. Osteoporosis Can Be the Sole Presentation in Celiac Disease. Cureus. 2021 Dec 22;13(12):e20602. doi: 10.7759/ cureus.20602. 7. Brousse N, Meijer JW. Malignant complications of coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Jun;19(3):401–12. 32 11 Kakovost življenja bolnikov s celiakijo Celiakija v žarišču 11 Kakovost življenja bolnikov s celiakijo Za nekatere bolnike je čas od pojava prvih simptomov do postavitve diagnoze celia- kija dolga in težka pot, pri vseh bolnikih pa se pravi izziv začne po postavitvi diagno- ze. Odgovore na vprašanja Kaj je gluten in kako se mu lahko izognem? Kaj jesti? Kje jesti? Kako pripraviti brezglutensko hra- no? Kako zagotoviti varno okolje v šoli ali vrtcu? Kakšne so moje pravice? lahko naj- demo na spletu in na družbenih omrežjih, a se moramo zavedati, da so ti viri lahko nezanesljivi. Društva za celiakijo so organizacije, kjer lahko bolniki poiščejo odgovore na svoja vprašanja ter dobijo tudi praktično pomoč in podporo pri življenju s celiakijo. Z vidika bolnika so za spoštovanje bre- zglutenske diete ključnega pomena: • sprejemanje bolezni in »izgub« nekate- rih vidikov normalnega življenja zaradi omejitev, povezanih z brezglutensko prehrano; • razumevanje osnov celiakije; • razumevanje, kaj je brezglutenska pre- hrana in kaj je uravnotežena prehrana; • seznanjenost z (industrijskimi) izdelki, ki se lahko uporabljajo pri brezglutenski dieti, in njihova razpoložljivost; • ugodna cena brezglutenskih izdelkov; • poznavanje kritičnih točk pri pripravi brezglutenskega obroka; • ključne veščine za pripravo domačih brezglutenskih izdelkov (kruh, pecivo, itd.) in hrane na splošno; • možnost varnega prehranjevanja zunaj doma, zlasti v izobraževalnih ustanovah (vrtci, šole), bolnišnicah, domovih za starejše občane itd.; • sprejemanje dejstva, da je oseba/otrok s celiakijo drugačen zaradi posebnih pre- hranskih in tudi izobraževalnih potreb; • podporno/vključujoče okolje, kjer se oseba počuti varna, sprejeta in enaka drugim. To velja zlasti za vrtce in šolo, saj so otroci ranljiva skupina prebival- stva. Šolske programe in učne načrte ter uporabljena gradiva in metode mo- ramo prilagoditi bolnikom s celiakijo ter otroke in vzgojitelje seznaniti s potreba- mi otrok s celiakijo. Vse te značilnosti moramo upoštevati pri celoviti in multidisciplinarni zdravstve- ni oskrbi bolnikov s celiakijo ter vključiti različne profile ljudi, da bi jim zagotovili pomoč in podporo ter zaščitili njihovo du- ševno in telesno zdravje. Tako jim bomo omogočili normalno življenje, kar vodi v zmanjšanje zdravstvenih težav in velikih stroškov, ki so posledica neupoštevanja brezglutenske diete. 33 Celiakija v žarišču 12 Klinični primeri 12 Klinični primeri 1. Primarni pediater pokliče v pediatrično gastro- enterološko ambulanto in prosi za posvet. Predstavi primer 11-letnega dečka z bolečinami v trebuhu, ki se pojavljajo 2- do 3-krat na mesec. Deček uživa normalno, mešano prehrano. Pred tednom dni so bile opravljene serološke preiska- ve za celiakijo. Rezultati: celokupni IgA – v mejah normale; TGA – 19 (zgornja meja 16). Kaj bi svetovali? 2. 4-letna deklica je bila napotena v gastroentero-loško ambulanto zaradi driske. Mama pove, da deklica trikrat dnevno odvaja blato, ki je mehko, a ne povsem tekoče. Doma je poskusila z bre- zglutensko dieto in odtlej blato odvaja enkrat na dan. Kaj bi svetovali? 3. Mama pripelje v gastroenterološko ambulanto 13-mesečnega sina zaradi družinske obremenje- nosti s celiakijo, ki so jo pred petimi meseci dia- gnosticirali pri starejši hčerki. Katere preiskave bi opravili in kakšna navodila boste dali mami? 4. 17-letni fant je bil sprejet v bolnišnico na načr-tovano ezofagogastroduodenoskopijo zaradi suma na okužbo z bakterijo H. pylori (pozitiven test iz blata). S preiskavo so ugotovili nodularni gastritis. Rezultati histološke preiskave so potr- dili okužbo z bakterijo H. pylori, na bioptih dva- najstnika pa so bile opisane spremembe Marsh 3a. Fanta pokličete na kontrolni pregled v ambu- lanto in opravite serološko testiranje za celiakijo. Protitelesa TGA in protitelesa EMA so negativna. Kakšna bi bila vaša odločitev? 5. 10-letna deklica je bila napotena v gastroentero-loško ambulanto zaradi hujšanja in zastoja v rasti. Mama pove, da je bila deklica vedno najmanjša v razredu. Čeprav se redno prehranjuje, se ne redi primerno. Nikoli ne toži za bolečinami v trebuhu, le včasih ji je po kosilu malo slabo, a slabost ni povezana s točno določeno vrsto hrane. Vseskozi je zelo utrujena in včasih bolj razdražljiva. Labora- torijski izvidi pokažejo TGA 200 (zgornja meja 16) in pozitivna protitelesa EMA. Kaj svetujete deklici in njeni mami? 6. 4-letna deklica je bila napotena v gastroente- rološko ambulanto zaradi bolečin v trebuhu in zaprtja. Mama je pojasnila, da deklica pogosto toži za bolečinami v trebuhu, predvsem med te- dnom v večernem času. Bolečina v trebuhu traja nekaj minut in nato sama od sebe izzveni. Enkrat na tri dni odvaja blato, ki je običajno trdo in v obliki majhnih kroglic. Poskusila je z dieto brez kravjega mleka, a očitnih sprememb ni opazila. Mama pove, da je brala o dieti brez glutena, zato se je odločila, da jo bo preizkusila. Na vprašanje, kaj deklica uživa, mama odgovori, da običajno koruzni kruh ali pirine testenine. Belega kruha doma ne jedo več. Odkar so izključili beli kruh, se deklica počuti bolje, zato bi mama želela potr- dilo, da ima hči celiakijo, da bi lahko v vrtcu prejemala brezglutensko hrano. Kakšna bi bila vaša odločitev? 34 13 Rešitve kviza Celiakija v žarišču 13 Rešitve kviza 2 ZGODOVINA CELIAKIJE 6 DIAGNOSTICIRANJE 1. V davni preteklosti ni bilo celiakije, ker tedaj v človeški 1) c, d prehrani ni bilo glutena. Človek je bil lovec in nabiralec, 2) c zato se je prehranjeval s sadjem, oreščki, gomolji in ob-3) a, b, c, d, e časno z mesom ulovljenih živali. Šele po končani zadnji 4) Diagnosticiranje celiakije brez biopsije: raven TGA IgA > ledeni dobi je začel pridelovati hrano in pojavile so se prve 10-krat nad zgornjo mejo normalnih vrednosti, pozitivna vrste žit. protitelesa EMA v drugem vzorcu krvi, v proces diagnosti-2. Iznajdba naprave za jejunalno biopsijo, s katero so prvič ciranja mora biti vključen pediatrični gastroenterolog. uspešno opravili biopsijo distalnega dvanajstnika. 5) Marsh-Oberhuberjevo klasifikacijo. 6) b, c 3 EPIDEMIOLOGIJA 1. Razširjenost celiakije v splošni populaciji v Evropi je 1 %. 7 SKUPINE S TVEGANJEM 2. Razlike v ozaveščenosti o celiakiji, virih zdravstvenega 1. Sorodniki bolnika v prvem kolenu. varstva in diagnostičnih protokolih, ki se uporabljajo za 2. TGA IgA, opravimo lahko tudi genetsko testiranje. odkrivanje celiakije. 3. Testiranje ni potrebno, ker brat nima genetske nagnjenosti za razvoj celiakije. 4 ETIOLOGIJA 4. a 1) b 2) HLA DQ2/DQ8 8 ZDRAVLJENJE 3) 30–40 % 1. f 4) c, d, e 2. Ne, z dieto lahko prične šele po potrditvi diagnoze. 3. Manj kot 20 ppm. 5 KLINIČNA SLIKA 4. PŠENICA, JEČMEN, TRITIKALA, RŽ, KAMUT, PIRA, BUL-1. b, d, e GUR. 2. Pri zelo majhnih otrocih so znaki in simptomi malabsorp-5. Ne. cije bolj pogosti kot pri starejših otrocih in mladostnikih, pri katerih je najpogostejši simptom bolečina v trebuhu. 9 SLEDENJE Pri odraslih se bolezen pogosto ne kaže z značilnimi znaki 1. 3–6 mesecev po postavitvi diagnoze. in simptomi, temveč z zunajčrevesnimi znaki ali z drugi-2. Enkrat na 12–24 mesecev. mi resnimi zapleti. 3. b 3. Zgodnje otroštvo (1–4 leta), puberteta in obdobje dojenja 4. Ne. pri ženskah. 4. Klasična celiakija se kaže s simptomi in znaki malabsorp-10 ZAPLETI cije, tj. drisko, steatorejo, napenjanjem, zastojem v rasti 1. a, b, c, e, h ali izgubo telesne teže, anemijo, nevrološkimi motnjami 2. a, b zaradi pomanjkanja vitamina B in osteopenijo zaradi po-3. a manjkanja vitamina D ter kalcija. 5. Herpetiformni dermatitis. Diagnoza: biopsija kože, ki po-kaže patognomonične zrnate depozite imunoglobulina A v papilarnem dermisu. Prisotne so lahko tudi poškodbe črevesne sluznice. Bolniki s hudimi kožnimi simptomi poleg brezglutenske diete včasih potrebujejo tudi zdravila. 6. a, c 35 Celiakija v žarišču Rešitve kliničnih primerov 14 Rešitve kliničnih primerov 1. Ponovno testiranje čez približno 3–6 mesecev in ob pozitivnih TGA po potrebi ezofagogastroduodenosko- pija (glede na raven protiteles). Do zaključenega diagnostičnega postopka naj ne preide na bre- zglutensko dieto. 2. Za potrditev diagnoze celiakija je potrebno za vsaj tri mesece v pre- hrano ponovno uvesti gluten v za- dostni količini (10–15 g/dan). Nato ponovite testiranje in nadaljujte v skladu s smernicami. Ponovno uva- janje glutena je varno le pri določeni starosti, s čimer izognemo škodlji- vim učinkom glutena na otrokovo rast. 3. Določiti je potrebno TGA IgA skupaj z ravnijo celokupnih IgA, razmislite pa lahko tudi o genetskem testira- nju. Mami morate razložiti, da pri dečku obstaja tveganje celiakije. Če bodo genetski testi pozitivni, ga spremljamo približno enkrat na leto, ob pojavu simptomov oz. znakov, ki kažejo na celiakijo, pa prej. De- ček v tem času ne sme biti na bre- zglutenski dieti. 4. Predpišete eradikacijsko zdravljenje okužbe z bakterijo H. pylori. Serolo- ške preiskave za celiakijo je potreb- no ponoviti čez 6 mesecev (TGA IgA) in nato razmisliti o ponovni ezofa- gogastroduodenoskopiji (razen, če je možen pristop brez biopsije). Do naslednjega testiranja naj fant uživa normalno hrano. 5. Deklica ima verjetno celiakijo. Raz- ložite bolezen in diagnostični posto- pek. Glede na zelo visoke ravni TGA je možen pristop brez biopsije, zato jo naročite na odvzem krvi za določi- tev protiteles EMA. 6. Opravite lahko serološko testiranje za celiakijo, saj deklica ni bila na bre- zglutenski dieti. Če so testi pozitivni, nadaljujte po diagnostičnem algori- tmu. Svetujte o zdravljenju zaprtja. 36 Seznam uporabljenih kratic Celiakija v žarišču Seznam uporabljenih kratic AOECS Združenje evropskih društev za celiakijo ( angl. Association of European Coeliac Societies) AGA antigliadinska protitelesa ( angl. anti-gliadin antibodies) DGP deamidirani peptid gliadina ( angl. deamidated gliadin peptide) DGP Ab protitelesa proti deamidiranemu peptidu gliadina ( angl. deamidated gliadin peptide antibodies) EMA antiendomizijska protitelesa ( angl. anti-endomysial antibodies) ESPGHAN Evropsko združenje za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano ( angl. The European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) HLA humani levkocitni antigen ( angl. human leukocyte antigen) IEL intraepitelni limfociti ( angl. intraepithelial lymphocytes) IgA imunoglobulin A ( angl. immunoglobulin A) IgE imunoglobulin E ( angl. immunoglobulin E) IgG imunoglobulin G ( angl. immunoglobulin G) IgM imunoglobulin M ( angl. immunoglobulin M) POCT testiranje ob bolniški postelji ( angl. point-of-care-testing) ppm delcev na milijon ( angl. parts per million) RC refraktarna celiakija ( angl. refractory celiac disease) TGA protitelesa proti tkivni transglutaminazi ( angl. tissue transglutaminase antibodies) TSH tiroideo stimulirajoči hormon ( angl. thyroid-stimulating hormone) 37 Celiakija v žarišču Spletni tečaji za zdravstveno osebje in bolnike s celiakijo V okviru projekta CD SKILLS (Interreg Danube Tran- snational Programme) smo pripravili dva inovativna spletna tečaja, namenjena izobraževanju zdravstve- nega osebja in bolnikov s celiakijo. Gre za nadgradnjo CD SKILLS spletnih tečajev, razvitih v projektu Focus IN CD (Interreg Central Europe Programme) in posodobljenih brezplačno ✔ v skladu z novimi, leta 2020 objavljenimi smernicami interaktivno ✔ združenja ESPGHAN (angl. European Society of Pae- diatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) razumljivo ✔ za obravnavo celiakije. Spletni tečaji, ki so na voljo v izčrpno ✔ angleškem, nemškem, slovenskem, hrvaškem in ma- džarskem jeziku, so bili v okviru projekta CD SKILLS posodobljeni, dodali pa smo novi jezikovni različici, in sicer v romunskem in češkem jeziku. Brez skrbi! Spletni tečaji so na voljo na povezavi: TUKAJ NAJDEŠ VSE INFORMACIJE: www.celiacfacts.eu. Celiakija?!? www.celiacfacts.eu CD Skills Razglednica A5 JUN 2022.indd 1 21/06/2022 12:40 Promocijska razglednica – vabilo k obisku naših spletnih tečajev za zdravstveno osebje in bolnike s celiakijo Mednarodna platforma CD SKILLS za izmenjavo informacij med zdravstvenimi delavci V okviru projekta CD SKILLS je bila zasnovana mednarodna platforma, namenjena izmenjavi informacij in znanj ter sodelovanju strokovnjakov v razpravljanju o zahtevnejših primerih s področja celiakije. Vsak mesec smo predstavili zanimiv in poučen »primer meseca« iz klinične prakse. Na platformi objavljamo tudi »primere za razpravo«, v katerih strokovnjaki predstavljajo zahtevnejše primere, zastavljajo vprašanja, izmenjujejo mnenja in morda prav s pomočjo mreže strokovnjakov dobijo potrebne odgovore. Platforma za izmenjavo : https://cdskills.eu/. Platforma za izmenjavo znanj s področja celiakije Publikacije CD SKILLS V dveh letih in pol izvajanja projekta CD SKILLS smo pripravili štiri publikacije, namenjene bolnikom s celiakijo, zdravstvenim delavcem, gostincem ter študen- CD SKILLS tom me CD SKILLS dicine in študijskih programov, ki se pri svojem delu srečujejo z bolniki s celiakijo. Naš cilj je izboljšanje znanj, ozaveščanje o celiakiji in poenotenje obravnave celiakije. Vse publikacije so na voljo v jezikih partner-jev in so dostopne na spletni strani projekta: https:// www.interreg-danube.eu/approved-projects/cd-skills (Library). Z roko v roki s celiakijo Brošura za zdravstvene delavce »Z roko v roki s celiakijo« CD Skills Brošura OVITEK SLO ZDRAVNIKI A5 JUN 2021.indd 1-2 30/06/2021 11:43 38