KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE RAKA DOJK Tanja Cafer Povzetek Rak dojkje najpogostejša vrsta raka pľi ženskah. Medtem koje bila bolezen še v začetku tega stoletja neozdravljiva, danes s kombinacijo kirurškega, obsevalnega in sistemskega zdravljenja ozdravimo več kot polovico bolnic. Na prognozo in potek raka dojk značilno vpliva ĺazšiľjenost oziroma stadij bolezni ob začetku zdravljenja' Bolnice z večjimi tumorji in še zlasti bolnice s prizadetimipazdušnimi bezgavkami imajo slabši izid bolezni. Na potek in izid bolezni značilno vpliva tudi zdravl1enje. Sodobne kirurške tehnike, ki jih kombiniramo z obsevanjem, omogočajo boljšo lokalno kontrolo bolezni ob manj obsežnih kiruľških posegih' Pľi več kot polovici bolnic je danes mogoče ohĺaniti dojko. Dopolnilna sistemska terapija ob lokalnem zdravljenjupa omogoča boljšo sistemsko kontrolo bolezni in značilno izboljšapĺeživetje bolnic z operabilnim rakom dojk. Metastatski rak dojk je danes še vedno neozdravljiva bolezen, vendaľ pa je bolezen mogoče zazdtavitl, za daljše časovno obdobje. Pľičakujemo, da bosta uvedba novih, učinkovitejših načinov zdravljenja in odkľivanje bolezni v zgodnejših stadijih še napĄ izboljševala prognozo bolnic z rakom dojk. Uvod Rak dojk je najpogostejši rak žensk v razvitem svetu Evrope in Amerike. Medtem ko je bila bolezen še v začetku tega stoletja povsęm neozdravljiva, danes s kombinacijo kiľwškega, obsevalnega in sistemskega zdľavljenja ozdravimo več kot polovico bolnic z rakom dojk (1). Večino bolnic zdľavimo s kombinacijo kirurškega, obsevalnega in sistemskega zdravljenja. obseg in vrstni red posameznih načinov zdravljenja je odvisen predvsem od razšiľjenosti bolemi ob začetku zdravljenja. V manjši meri vplivajo ĺaizbor zdravljenja fudi določene lasfirosti bolnic (npr. staĺost) ter lastnosti tumoľja (npr. vsebnost hormonskih receptorjev v tkivu tumorja). Razširjenost bolezni opredelimo po razvrstitvi TNM (fumor nodus metastaza), na podlagi katere nato določimo stadij bolezni po UICC-ju (Union Intemationale Contre le Cancer) (2). Pri bolnicah s stadijem I - III a govorimo o operabilnem raku dojk, pri bolnicah s stadijem III b o raku, ki je lokalno napredoval, in pri bolnicah s stadijem IV o razsejanem raku dojk (Tabelal). Zdravljenje, pľognoza in potek bolezni se pri teh skupinah bolnic zelo razlikujejo. 62 Doc. dr. Tanja čufer, dľ. med., onkotoški inštitut Ljubtjana Zdľavljenje operabilnega ľaka dojk o opeľabilnem raku dojk govoľimo takat, ko je bolezen omejena na dojko oz. istostľanske pazdušne bezgavke. Pľvo zdravljenjeje v tem primeru še vedno kiľurško, pri večini bolnic pa mu sledi dopolnilno sistemsko zdravljenje, včasih tudi obsevanje (Tabela 2). Razvoj kirurgije ter anestezije v začetkutega stoletjaje omogočil obseŽne kirurške posege (Halstedova radikalna mastektomija), s katerimi je bilo mogoče ozdraviti več kot tretjino bolnic. Poznejši razvoj je pokaza|, da je enako uspešno zdĺavljenje z manj radikalnimi kirurškimi posegi (modificirana radikalna mastektomija), po katerih je invalidnost manjša. Z uvedbo radioterapije v sredini tega stoletja se je učinkovitost zdravljenja še povečala. Kombinacija kirurškega zdľavljenja in obsevanja omogoča boljšo lokalno kontrolo bolezni ob manj obsežnih kirurških posegih. Pri več kot polovici bolnic z ľakom dojk, zlasti pri bolnicah z manjšimi tumoĺji, danes za ozdravitev ni veě potrebno odstaniti dojke' Zdravljenjeje enako učinkovito, če odstranimo le tumoľ z ustľeznim varnostnim ľobom zđravega tkiva (parcialna mastektomija, kvadrantektomija) in dojko obsevamo (1). Glede na dokazano uěinkovitost sistemskega zdravljenja pri metastatski bolezni so predvidevali, da bo sistemsko zdĺavljenje učinkovalo tudi na mikozasevke, ki so navzoči pri prvotnem zdravljenju, ter s tem prepľečilo poznejši ĺazsoj bolezni. Rezultati številnih kliničnih raziskav, ki so se začele v 70-ih letih, so to potľdili' Dopolnilno sistemsko zdravljenje zmanjša umrljivost bolnic z operabilním rakom za približno tretjino (3). Dopolnilno sistemsko zdľavljenje je zato danes del standardnegazdravljĄa raka dojk. Pľi dopolnilnem zdravljenju raka dojk uporabljamo kemoterapijo, hormonsko terapijo ali kombinacijo obeh. Kot dopolnilno hormonsko terapijo raka dojk najpogosteje uporabljamo tamoksifen, ki pa je učinkovit le pri bolnicah s hormonsko odvisnimi fumorji. Učinkovitejše je daljše hormonsko zdravljenje. Pľipoľočena doza tamoksifenaje 20 mg/dan pet let. Pri vrednotenju učinkovitosti zdravljenja s tamoksifenom moramo upoštevati tako koristi (zmanjšano tveganje, da se bo bolezen ponovila, zbolevanje za rakom druge dojke, kardiovaskulaľne bolezni in zapleti pri osteoporozi) kot tudi slabosti (večje tveganje zbolevanja za rakom materničnega telesa) dolgotrajnega zdravljenja. V fazi začetnih kliničnih raziskav pa so novi obetavni antiestľogeni, ki - drugače kot tamoksifen - nimajo lastnega estrogenega delovanja' Predvidevamo, da zdravljenje s temi antiestrogeni ne bo povezano z večjim tvegĄem zbolevanja za rakom matemičnega telesa. V sistemski kemoterapiji so najbolj preučili polikemoterapijo po shemi CMF (ciklofosfamid, metotrexat, 5-fluoĺouľacil), ki jo tudi največkat uporabljamo pľi zdravljenju raka dojk. Priporočeno trajanje dopolnilne sistemske kemoterapije po shemi CMF je 6 mesecev oz. 6 ciklusov. Zdravljenjeje učinkovitejše ob uporabi višje intenzitete doze citostatikov' tj. količine citostatika, ki ga bolnica prejme v đoločenem časovnem obdobju. Zato je pomembno, da predvidene doze zdravi|a, če stranski sopojavi to dopuščajo, ne niŽamo. Polikemoteľapevtska shema CMF je pokazala svojo učinkovitost pri mlajših in tudi starejših bolnicah. V dopolnilni kemoterapiji pogosto uporabljamo tudi polikemoterapevtske sheme, ki vsebujejo citostatike iz skupine antraciklinskih antibiotikov (doksorubicin, epidoksorubicin)' Za učinkovite so se 63 pokazale predvsem sheme zdrav|jenjazrelativno visokimi dozami antľaciklinov v zelo kľatkih časovnih ĺazmakih dveh tednov. Seveda pa so ob takem zdravljenju pogostejši hujši sopojavi, zato sme takšno zdravljenje izvajati le izkušen internist kemoterapevt. Najnovejši izsledki kažejo, daje pomembno tudi zaporedje upoľabljenih citostatikov. Ugotovili so, daje dopolnilna sistemska terapija učinkovitejša, če zdravimo zaporedno najprej z antraciklini in šelę nato s polikemoteľapevtsko shemo CMF. Bolnice s hoľmonsko odvisnimi tumorji je smiselno zdraviti z dopolnilno kemoterapijo, tej pa nato sledi dopolnilna hormonska teľapija. Na podlagi dosedanjega vedenja moramo pri posamezni bolnici izbrati zanjo najprimemejšo terapijo. Velikokľat je to težka naloga, ker ostaja še vędno veliko število vprašanj brez odgovora na področju dopolnilne sistemske teľapije ĺaka dojk. odločitev je še zlasti težka pri bolnicah z neprizadetimi pazdušnimi bezgavkami. Pri teh je tveganje, da se bo bolezen ponovila manjše, vendar pa moramo izpostaviti stranskim sopojavom veliko število bolnic, da bi koristili le maloštevilnim' Zato skušamo na podlagi lastnosti primamega tumoĺja, t.i' napovednih dejavnikov, ugotoviti, pri katerih bolnicah je tumor biološko agresivnejši in je fueganje, da se bo bolezen ponovila, večje, ter temu ustrezno bolnice zdraviti (4). Dopolnilno sistemsko terapijo morajo dobiti predvsem bolnice s slabšo pľognozo bolezni, torej bolnice s prizadetimi pazdušnimi bezgavkami, z večjimi tumorji' negativnimi hormonskimi receptorji, kajti veľjetnost razsoja bolezni je pri teh bolnicah največja. Zdľavljenje raka dojk' ki je lokalno napľedoval Bolnice, pri katerih je rak dojk lokalno napredoval, zdľavimo prav tako s kombinacijo sistemskega zdravljenja, kirurškega posega in obsevanja (Tabela 3). Med lokalno napredovale rake dojke sodijo tumorji, ki vraščajo v kožo iďali tkivo, ki leži pod dojko, in jih je zato nemogoče radikalno operirati. V isto skupino sodi tudi vnetni rak dojke. To vľsto raka dojke sicer še vedno uvľščamo med ľake dojk, ki so lokalno napľedovali, čeprav ima prav vnetni rak povsem drugačen potek in prognozo od preostalih vľst lokalno napredovalih rakov dojk. Vnetni rak dojke se kaže v obliki rdečine ter pomarančaste kože, ki nastane kot posledica zamašifue limfnih žil dojke z biološko zelo agĺesivnimi tumoĺskimi celicami, ki v veliki meri prehajajo v limfne Žile. Progĺroza bolnic z vnetnim rakom dojk je zelo slaba. Ko smo te bolnice zdľavili le s kirurškimi posegi, jih je manj kot desetina preživelo 5 let. Danęs vse bolnice z vneünim rakom dojk zdĺavimo najprej s sistemsko terapijo, ker te bolnice ogrožajo predvsem oddaljeni zasevki. šele nato začnemo lokalno zdraviti s kirurškimim posegom in/ali obsevanjem. S takim načinom zdravljenja se je SJetno preživetje teh bolnic močno izboljšalo in maša okoli 40 %. S kombinacijo sistemske terapije' ki ji pozneje pridružimo še lokalno terapijo, zdravimo tudi vse pĺeostale bolnice, pri katerih je rak lokalno napredoval. Lokalna teľapija loka]no napredovalega raka je lahko kirurška, obsevalna ali pa kombinacija obeh načinov loka|nega zdĺavljenja. Izbor je odvisen od lokalne ĺazširjenosti bolezni ter odziva na sistemsko zdravljenje. 64 Zdravljenje metastatske bolezni Metastatski rak dojk je danes žal še vedno neozdravljiva bolezęn' Ker pa je rak dojke na sistemsko zdravljenje občutljiva bolezen, lahko veliko večino bolnic s sistemsko terapijo in obsevanjem zazdravimo fudi za daljše časovno obdobje (Tabela 4)' Rak dojkje bolezen, ki se dobro odziva na obe vrsti sistemskega zdravljenja, tako citostatsko kot hormonsko. Pri zdravljenju raka dojk so se izkazali za učinkovite številni citostatiki, za najuěinkovitejše pa še vedno veljajo sheme CMF (ciklofosfamid, metotreksat, S-fluorouracil) teľ kemoterapevtske sheme, ki vsebujejo antraciklinska antibiotika doksorubicin ali epidoksorubicin. Pĺi hormonski terapiji ima najpomembnejše mesto antieshogen tamoksifen. Pri bolnicah, ki še niso v menopavzi, se je izkazala za učinkovito tudi kastracija (kirurška, obsevalna ali medikamentozna z agonisti LHRH), pĺi pomenopavznlh pa so učinkoviti progestini (medoksiprogesteľon acetat, megestrol) ter inhibitorji sinteze spolnih hormonov (aromatazni inhibitorji). Metastatsko bolezen pogosto zdravimo tudi z obsevanjem. obsevanje prizadetih kosti zmanjša boleěine in število patoloških fraktur. obsevamo tudi metastaze, ki rastejo v področju vítalnih oĺganov in s svojo ĺastjo bolnice življenjsko ogrožajo. Ker nobeden od citostatikov ne prehaja skozi hematoencefalno bariero, je obsevanje edino zdravljenje metastaz v centralnem živčnem sistemu. Številnimbolnicamzmetastatskimrazsojemrakadojk sodobnozdravljenjeomogočavečletno kvalitetno življenje. Po zaslugi učinkovitih zdtavilza zdravljenje same bolezni, še zlasti pa učiĺkovitih zdravil za podporno in simptomatsko zdravljenje, lahko te bolnice opravljajo svoje delo ter se povsem normalno vključujejo v vsakodnevno življenje. Zak|juček Rak dojk danes ni več neozdľavljiva bolezen. K uspešnemu zdravljenju so v zadnjih desetletjih največ pripomogli: razvoj kirurške in obsevalne tehnike, uvedba uěinkovitega sistemskega zdravljeĺja in pĺedvsem kombinacija vseh teh treh načinov zdravljenja. Z uvedbo novih, učinkovitejših načinov sistemskega zdravljenja kot so visokodozna kemoteraplja, teĺapija z monoklonalnimi protitelesi in imunska teĺapija, se bo učinkovitost zdravljenja v naslednjih letih zagotovo še izboljšala, presejalni programi pa bodo pomagali odkivati bolezen v nižjih stadijih. To pa pomeni, da se bomo lahko uspešno borili proti tej bolezni, ki bo v prihodnjem stoletju brez dvoma prizadela veliko število Žensk pri nas in po vsem svetu. 65 Tabela 1. Rak dojk - staĺlij po IIICC opeĺabilni rak Stadij I: Stadij II: Tl NOMO TO, TI, T2Nl MO T2, T3 NO MO T3 Nl MO T vsakN2 M0 Stadij III a: Lo kaln o napr e iloý ali ruk Stadij III b: T4 N vsak M0 T vsakN3 M0 Metastatski rak Stadij IV: TvsakNvsak Ml Tabela 2. Zdravtjenje operabilnega raka dojk - stadij I' tr in trI a Kirurgija: kvadrantektomija z disekcijo aksile ali modificiľana ľadikalna mastektomija Radioterapija: obsevanje dojke ( po kvadrantektomiji ) Sistemska terapija: kemoterapija ali hormonska terapija ( pri prizadetih pazdušnih bezgavkah iďali drugih neugodnih napovednih dejavnikih ) Tabeta 3. Zdľavljenje lokalno napľedujočega raka dojk _ stadĺj III b Sistemska terapija: Kemoteľapija ali hormonska terapija Kirurgija: Modiťrciľanaradikalnamastektomijaalihigienskaablacija Radioterapija: Obsevanje dojke ali mamarne regije obsevanje bezgavčnih lož Tabela 4. Zdľavljenje metastatskega raka dojk - stadij IV Sistemska terapija: Kemoterapija ali hormonska terapija Radioterapija: Paliativno obsevanje oddaljenihzasevkov 66 Literatuľa 1. Dickson RB, Lippman ME. Cancer ofthe bľeast. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: pľinciples and pľactice of oncology. 5th ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1997. p. L541-616. 2' Sobin LĘ Wittekind Ch, editoľs. TNM classification of maligrrant tumouľs. 4th ed. Geneva: UICC;1997. 3. Eaľly Bľeast Cancer Trialist's Collaborątive Group. Systemic treatÍnent of eaľĘ breast cancer by hormonal cýotoxic or immune therapy' Lancet L992; 339: 1-L5, 7l-9s. 4. Cufer T. Progĺrostic factors in bľeast cancer. Radiol onool 1995;29:3Ll-7 67