Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa
Bioloøke uœinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa
>gic agents in treatment of Crohn’s disease and ulcerative colitis
Tomaž Bratkovic
Povzetek: Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis sta dve obliki kroniœne vnetne œrevesne bolezni. V zadnjih desetletjih je razumevanje njune patofiziologije moœno napredovalo, a etiologija øe vedno ostaja nepojasnjena. Konvencionalno farmakoloøko zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni sloni na uporabi neselektivno delujoœih protivnetnih in/ali imunosupresivnih uœinkovin, kar pri øtevilnih bolnikih izzove neæelene uœinke ali celo resne iatrogene zaplete. Razvoj novih, varnejøih in uœinkovitejøih zdravil, ki bi selektivno zavirala kaskadne reakcije vnetja, je ne le dobrodoøel temveœ potreben. V Evropski uniji je trenutno za zdravljenje hudih oblik Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa, neodzivnih na obiœajno zdravljenje, odobrena uporaba dveh bioloøkih zdravil (v Zdruæenih dræavah Amerike je nedavno dovoljenje za promet pridobilo æe tretje), v razliœnih stopnjah kliniœnih raziskav pa se jih nahaja øe nekaj. Priœujoœi pregledni œlanek povzema trenutno stanje bioloøkih zdravil za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni.
Abstract: Crohn’s disease and ulcerative colitis (conditions together known as inflammatory bowel disease) are chronic inflammatory diseases affecting the bowel, whose causes remain unknown. In the last decades, however, our understanding of the pathophysiology of these conditions has enormously advanced. Conventional treatment of inflammatory bowel disease largely relies on the use of anti-inflammatory or immunosuppressive drugs that tend to act rather nonspecifically, often causing severe adverse effects that can even result in discontinuation of treatment. It is thus clear that development of safer and more effective drugs selectively blocking the inflammatory cascade is needed. In the European Union and the United States two and three biologic agents, respectively have already been approved for the management of Crohn’s disease and ulcerative colitis unresponsive to conventional treatment and development of several more is on the way. This review reports on current status of biological therapy for inflammatory bowel disease.
1 Kroniœna vnetna œrevesna bolezen
Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen sta dve obliki kroniœne vnetne œrevesne bolezni. Etiologija obeh je slabo pojasnjena. Po prevladujoœem mnenju je za razøirjeno vnetje œrevesne sluznice odgovorna motnja v delovanju lokalnega (sluzniœnega) imunskega sistema, ki se pretirano odzove na normalno neøkodljivo œrevesno floro. V razvoj in potek bolezni so verjetno vpleteni tako genetski kot okoljski dejavniki (prehranjevalne navade, kajenje, okuæbe s patogenimi mikroorganizmi, uporaba nesteroidnih protivnetnih uœinkovin in sestava komenzalne flore) (1, 2).
Za obe bolezni je znaœilno izmenjevanje obdobij akutnih zagonov in remisij (odsotnosti bolezenskih znakov). Vnetne spremembe pri ulceroznem kolitisu so lahko omejene le na danko, levi del debelega œrevesa ali pa zajemajo celoten kolon, vselej pa so enakomerno porazdeljene po doloœenem segmentu sluznice debelega œrevesa. Od
bolezenskega fenotipa je odvisna prizadetost kakovosti bolnikovega æivljenja. Znaœilno se v obdobjih zagona bolezni pojavlja driska, ki jo pogosto spremlja krvavitev v œrevesni lumen. Mogoœi so akutni æivljenje ogroæajoœi zapleti kot so toksiœna razøiritev debelega œrevesa, predrtje œrevesne stene ali obseæna izguba krvi. Pri pomembnem deleæu bolnikov (6 do 47 %) se pojavljajo tudi zunajœrevesni znaki bolezni (najpogosteje osteoporoza, ustne razjede, artritis in uveitis) (3). Nasprotno je lahko vnetje pri Crohnovi bolezni razprøeno po celotnem prebavnem traktu, pogosteje prizadene tanko kot debelo œrevo. Vnetni procesi potekajo segmentalno in niso omejeni le na sluznico, ampak potekajo tudi v steni prebavne cevi. Praviloma so ob nastopu bolezni akutni zagoni pogostejøi, kasneje pa so obdobja remisij daljøa. Bolezenski znaki so zelo podobni tistim pri ulceroznem kolitisu, kar oteæuje diagnostiko (3, 4). Pri bolnikih s prizadetostjo tankega œrevesa veœkrat opaæamo zoæitve œrevesa in oviran prehod vsebine, medtem ko se pri bolnikih s Crohnovo boleznijo debelega œrevesa znaœilno pojavlja krvava driska. Drugi œrevesni zapleti (fistule in ognojki) se pojavljajo pri 16 do 26 % bolnikov (5).
asist. dr. Tomaž Bratkovic, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, UL, Aškerceva 7, 1000 Ljubljana
farm vestn 2008; 59 47
Pregledni œlanki - Review Articles
2 Konvencionalno zdravljenje kronicne vnetne crevesne bolezni
Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen sta kroniœni obolenji, ki zahtevata dolgotrajno zdravljenje. Bistvena za uspeøen potek zdravljenja je toœna opredelitev bolezenskega fenotipa (stopnje bolezni in razøirjenosti vnetja). Konvencionalno farmakoloøko zdravljenje s protivnetnimi uœinkovinami je smiselno dopolnjevati s posebno dieto, ki naj bi omejevala nastop sekundarnih zapletov, kakrøna je osteoporoza, povezanih z malabsorpcijo zaradi pogostih prebavnih teæav ali s kroniœno rabo glukokortikosteroidov (2, 4). Operativno zdravljenje z resekcijo obolelega segmenta je indicirano le za lokalizirane oblike bolezni, tudi z namenom odstranitve fistul (4).
Osnovni cilj farmakoloøkega zdravljenja kroniœne vnetne œrevesne bolezni je omejiti in odpraviti akutne vnetne zaplete in kasneje vzdræevati stanje remisije. Obiœajno posegamo po zdravilih s protivnetnimi (aminosalicilati in glukokortikosteroidi) ter imuno -supresivnimi uœinkovinami (tiopurini, ciklosporin in metotreksat). Antibiotike uporabljamo za prepreœevanje sepse, ki je potencialen zaplet pri Crohnovi bolezni, in po operativni odstranitvi perianalnih fistul (2, 3, 4).
Rezultati populacijskih raziskav nakazujejo, da ima konvencionalno zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni relativno nizko uœinkovitost. Tako le 42 oz. 12 % bolnikov s Crohnovo boleznijo ne obœuti veœ bolezenskih simptomov po dveh oz. desetih letih od zaœetka
zdravljenja, pri 10 oz. 1 % bolnikov pa je bolezen v tem œasu celo nepretrgoma aktivna (6).
3 Biološke ucinkovine za zdravljenje kronicne vnetne crevesne bolezni
Omejena uspeønost konvencionalnih terapevtskih pristopov je v zadnjem desetletju botrovala poskusom razvoja novih uœinkovitejøih in varnejøih zdravil za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni. Pri tem so se znanstveniki opirali na hitro rastoœe znanje o podrobnih imunoloøkih mehanizmih, ki jih povezujemo s patogenezo kroniœnega vnetja (4). V nadaljevanju bom zato predstavil nove potencialne mehanizme delovanja bioloøkih uœinkovin za zdravljenje ulceroznega kolitisa in Crohnove bolezni. V zadnjem delu œlanka bom podrobneje opisal nekatere bioloøke uœinkovine, ki so se æe uveljavile v kliniœni praksi ali pa se nahajajo v razliœnih stopnjah kliniœnih preizkuøanj.
3.1   Pregled potencialnih prijemališc bioloških ucinkovin za zdravljenje kronicne vnetne crevesne bolezni
V fizioloøkih pogojih so vnetni procesi, ki potekajo v œrevesni sluznici, skrbno nadzorovani. Razmerje med pro- in protivnetnimi citokini je tisti dejavnik, ki vzdræuje integriteto sluznice. Antigen-predstavitvene celice neprenehoma vzorœijo antigene, ki prispejo v sluznico. Ko nanje naletijo sluzniœni limfociti, se aktivirajo in priœnejo izloœati interferon-y(IFN-y) in
Slika 1: Poenostavljena shema imunskega odziva, posredovanega s specifiœnimi citokini celic pomagalk tipov Th1 in Th2 (prirejeno po 1). [IL, interlevkin; IFN, interferon; TNF, dejavnik tumorske nekroze]
Figure 1: Simplified schematic representation of T-helper (Th)-1 and Th2-mediated cytokine profiles and immune response (adapted from ref. 1). [IL, interleukin; IFN, interferon; TNF, tumor necrosis factor]
48 farm vestn 2008; 59
Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa
interlevkin-2 (IL-2). Slednji izzove klonalno ekspanzijo limfocitov T in potencira aktivnost limfocitov B in T (1).
Osrednjo vlogo v specifiœnem imunskem odzivu igrajo limfociti T CD4+ Glede na to, katere citokine izloœajo (in poslediœno kakøna je njihova naloga v vnetnem procesu), jih delimo na celice pomagalke tipa Th1 in Th2 (slika 1).
Celice Th1 uravnavajo celiœni imunski odziv in izloœajo IL-2, IFN-y ter dejavnik tumorske nekroze-p (TNF-p). IFN-y spodbuja makrofage k fagocitozi in izloœanju IL-12. Slednje øe okrepi delovanje Th1. Kot pomembna citokina, ki vzdræujeta kroniœno vnetno reakcijo, velja izpostaviti TNF-a in TNF-p (prvega izloœajo makrofagi, celice T in NK, drugega pa aktivirane celice T in B) (7). V sluzniœni mikrovaskulaturi izzoveta poviøano izraæanje adhezijskih molekul, kakrøne so selektini in t. i. ICAM (intercellular adhesion molekule; medceliœne adhezijske molekule) in VCAM (vascular cell adhesion molecule; adhezijske molekule æilnih celic). Naivni, spominski in efektorski limfociti T ter druge imunske celice (predvsem nevtrofilci) se prek integrinskih
receptorjev pritrdijo nanje in prehajajo iz kapilarnega lumna do mesta vnetja (slika 2). To øe okrepi vnetni odgovor in dodatno prispeva k poøkodbi tkiva (1). Provnetni citokini celic Th1 so domnevno povezani tudi z aktivacijo metaloproteaz zunajceliœnega matriksa (MMP), ki jim pripisujemo odgovornost za propadanje tkiv. Celice Th2 uravnavajo humoralni imunski odziv in izloœajo protivnetne citokine IL-4, IL-5, IL-10 in IL-13 in nekatere provnetne citokine (npr. IL-6). Prek specifiœnih citokinov ena vrsta celic pomagalk zavira delovanje druge in obratno (slika 1) (1). Crohnovo bolezen povezujejo s provnetnimi citokini, ki jih izloœajo celice Th1, medtem ko je citokinska slika pri ulceroznem kolitisu bolj zapletena: obiœajno opazimo poviøano raven citokinov IL-5 in IL-13, a tudi TNF in IFN-y, zniæana pa je raven IL-12 (1, 6). Tako predstavlja zaviranje odziva celic Th1 na mikrobne antigene obetaven pristop k zdravljenju kroniœne vnetne œrevesne bolezni, predvsem Crohnove bolezni (1).
Slika 2 povzema potencialne terapevtske tarœe bioloøkih uœinkovin (nekaterih æe uveljavljenih, nekaterih øe v razvoju) za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni.
Slika 2: Pregled potencialnih mehanizmov delovanja bioloøkih uœinkovin za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni (prirejeno po 1 in 4). Podroœja delovanja lahko razdelimo na: (1) prepreœevanje aktivacije limfocitov T, (2) prepreœevanje okrepitve imunskega odziva s provnetnimi citokini, (3) prepreœevanje adhezije in transendotelijske migracije imunskih celic ter (4) prepreœevanje tkivnih poøkodb in spodbujanje obnove. [IL, interlevkin; TNF, dejavnik tumorske nekroze; IFN, interferon; ICAM, medceliœna adhezijska molekula; VCAM, adhezijska molekula æilnih celic; MMP, metaloproteaze zunajceliœnega matriksa; NO, duøikov(II) oksid; ROS, reaktivne kisikove spojine]
Figure 2: Overview of potential therapeutic targets for biologic agents in inflammatory bowel disease (adapted from ref. 1 and 4). Intervention sites can be divided into the following areas: (1) inhibition of lymphocyte T activation, (2) inhibition of cytokine mediated response amplification, (3) inhibition of immune cell adhesion and transendothelial migration and (4) injury inhibition and stimulation of tissue repair. [IL, interleukin; TNF, tumor necrosis factor; IFN, interferon; ICAM, intercellular adhesion molecule; VCAM, vascular cell adhesion molecule; MMP, matrix metalloproteinase; NO, nitric oxide; ROS, reactive oxygen species]
farm vestn 2008; 59 49
Pregledni œlanki - Review Articles
3.2   Biološke ucinkovine, ki preprecujejo aktivacijo limfocitov T
3.2.1  Toralizumab
Toralizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 proti ligandu CD40 (CD40L). CD40L je pomemben kostimulatorni membranski glikoprotein, ki se izrazi na limfocitih T ob interakciji z antigen-predstavitvenimi celicami. Kliniœne raziskave o uporabnosti toralizumaba za zdravljenje Crohnove bolezni so opustili zaradi suma, da izzove tromboembolijo (1).
3.2.2  Priliksimab
Priliksimab je himerno miøje-œloveøko protitelo IgG1 proti membranskemu glikoproteinu CD4, ki se nahaja v membrani limfocitov T in nekaterih drugih imunskih celic. CD4 je koreceptor T-celiœnega receptorja in se tudi sam veæe na poglavitni histokompatibilnostn kompleks vrste 2 na antigen-predstavitvenih celicah. Prvi rezultati kliniœnih raziskav nakazujejo zmerno uœinkovitost priliksimaba za zdravljenje Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa (8).
3.2.3  Vasilizumab
Vasilizumab je humanizirano monoklonsko protitelo proti kompleksu CD3, ki je povezan s T-celiœnim receptorjem. Kliniœne raziskave, ki ocenjujejo varnost in uœinkovitost vasilizumaba za zdravljenje hudega ulceroznega kolitisa, neodzivnega na zdravljenje s kortikosteroidi, so øe v teku (1).
3.3   Biološke ucinkovine, ki preprecujejo okrepitev imunskega odziva s provnetnimi citokini
3.3.1 Antagonist! TNF
Nekateri antagonist dejavnika tumorske nekroze so æe uveljavljene uœinkovine za zdravljenje oblik kroniœne vnetne œrevesne bolezni neodzivne na konvencionalno terapijo, in raznih avtoimunskih bolezni. Uœinkovine te skupine so protitelesa, njihovi fragmenti ali pa fuzijski proteini, ki vkljuœujejo fragmente protiteles. Delujejo tako, da blokirajo topno in transmembransko obliko TNF-a in s tem prepreœijo njegove neposredne provnetne uœinke kot tudi nastajanje in sproøœanje provnetnih kemokinov ter izraæanje adhezijskih molekul æilnega endotelija (slika 2) (4). Rezultati raziskav in vitro kaæejo, da vsaj nekateri predstavniki antagonistov TNF izzovejo apoptozo limfocitov in monocitov z vezavo na transmembransko obliko TNF, bodisi prek od komplementa ali od protiteles odvisne citotoksiœnosti (6, 9, 10).
Ker vsi antagonist TNF oslabijo celiœni imunski odgovor, obstaja ob njihovi uporabi poveœana nevarnost virusnih bolezni in nastopa oportunistiœnih bakterijskih okuæb, zlasti œe bolnik soœasno prejema tudi druga imunosupresivna zdravila. Med kliniœnimi preizkuøanj antagonistov TNF so pogosto opazili tudi nekoliko viøjo incidenco rakavih bolezni kot pri kontrolni skupini ali pri sploøni populaciji. Pred zaœetkom zdravljenja z antagonist TNF je tako potrebno najprej odpraviti morebitno okuæbo, med samim zdravljenjem pa bolnikovo zdravstveno stanje skrbno spremljati. Œe pride do nastanka novotvorb oz. do virusne ali bakterijske okuæbe je potrebno z dajanjem antagonistov TNF prenehati (4, 14)
Tvorba nevtralizirajoœih protiteles v serumu bolnikov, zdravljenih z antagonist TNF, zlasti œe gre za himerna ali humanizirana protitelesa, je dobro dokumentirana. Pojav povezujemo s pogostostjo vzdræevalnih infuzij. Ena od raziskav je tako potrdila prisotnost protiteles proti infliksimabu, najpogosteje uporabljenemu antagonistu TNF, kar pri 61 % bolnikov po peti infuziji (15). Nevtralizirajoœa protitelesa so lahko vzrok zmanjøani uœinkovitosti zdravljenja (skrajøanem trajanju odziva na zdravilo). Temu se sicer lahko izognemo s soœasnim dajanjem imunomodulatorjev (1, 4), a pri tem tvegamo zgoraj opisane zaplete.
Kroniœno uporabo antagonistov TNF povezujejo tudi z indukcijo avtoprotiteles, kakrøna so protitelesa proti celiœnemu jedru ali protitelesa proti dvoveriæni DNA (4). Zaenkrat mehanizmi, ki do tega privedejo, in morebitni vplivi izzvanega avtoimunskega odziva na kroniœno vnetno œrevesno bolezen øe niso poznani.
3.3.1.1 Infliksimab
nfliksimab je himerno miøje-œloveøko monoklonsko protitelo IgG1, ki se z veliko afiniteto veæe na in blokira topne kot tudi transmembranske oblike TNF-a. S TNF-p ne interagira (11). Indiciran je za zdravljenje nekaterih avtoimunskih bolezni (revmatoidnega in psoriaznega artritisa, psoriaze in ankilozirajoœega spondilitisa) in obeh oblik kroniœne vnetne œrevesne bolezni (12). Z infliksimabom zdravimo bolnike (tudi pediatriœne), ki obolevajo za hudo, aktivno obliko Crohnove bolezni, ki se ne odziva na celoten in ustrezen cikel zdravljenja s kortikosteroidom in/ali zdravilom za zaviranje imunske odzivnosti (glej 13; 11). Infliksimab je indiciran tudi za zdravljenje zmerno do moœno aktivnega ulceroznega kolitisa pri bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na obiœajno zdravljenje s kortikosteroidi in 6-merkaptopurinom ali azatioprinom (11).
Obseæna kliniœna raziskava, ki je vkljuœevala 573 bolnikov s Crohnovo boleznijo, je ocenjevala uœinkovitost zdravljenja z infliksimabom in vzpostavila zdaj uveljavljeni terapevtski reæim. Vsi bolniki so prejeli infuzijo infliksimaba (5 mg/kg telesne mase), nakar so ocenili odziv na zdravilo pri vsakem posamezniku (kot pozitivnega so obravnavali kliniœni odziv, pri katerem se je vrednost indeksa CDAI (angl. Crohn’s disease activity index) zniæala za vsaj 70 toœk in skupno za vsaj 25 %) 335 bolnikov (58 %), ki je zadostilo tema kriterijema, so nakljuœno porazdelili v tri skupine. Prva (kontrolna) je prejela placebo po dveh øestih in nato vsak osmi teden po zaœetni infuziji. Druga skupina je v enakih œasovnih presledkih prejela infuzijo infliksimaba (5 mg/kg telesne mase), tretja pa drugi in øesti teden 5 mg infliksimaba/kg telesne mase, nato pa so odmerek poviøali na 10 mg/kg telesne mase. Po øtirinajstem tednu (tj. po skupno œetrti infuziji) so bolniki s poslabøano kliniœno sliko lahko zamenjali skupino: tisti iz kontrolne skupine so lahko preøli v drugo, iz druge v tretjo, medtem ko so bolniki iz tretje priœeli prejemati po 15 mg infliksimaba/kg telesne mase. V tridesetem tednu raziskave je bilo v kliniœni remisiji 21 % bolnikov iz prve skupine, 39 % (p = 0,003) bolnikov iz druge skupine in 45 % (p = 0,0002) iz tretje skupine. Srednji œas do prenehanja uœinkovanja zdravljenja je bil 19, 38 (p = 0,002) in 54 (p = 0,0002) tednov za prvo, drugo oz. tretjo skupino bolnikov. V drugi in tretji skupini je statistiœno znaœilno veœ bolnikov (skupno 29 %) lahko opustilo zdravljenje s kortikosteroidi v primerjavi s kontrolno skupino (9 %), potrebnih pa je bilo tudi manj hospitalizacij in operativnih posegov (16).
50 farm vestn 2008; 59
Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa
V kliniœni raziskavi zdravljenja ulceroznega kolitisa je ista raziskovalna skupina 364 bolnikom dajala placebo ali infliksimab (5 ali 10 mg/kg telesne mase) v enakih œasovnih presledkih, kot so jih predhodno izbrali v kliniœni raziskavi zdravljenja Crohnove bolezni. Oba odmerka sta se izkazala za statistiœno znaœilno bolj uœinkovita v primerjavi s placebom tekom celotnega trajanja raziskave z vidika doseganja kliniœne remisije, celjenja œrevesne sluznice in moænosti opuøœanja rabe kortikosteroidov. Æelen kliniœni odziv je doseglo skupno dve tretjini bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, od teh je pribliæno polovica dosegla dolgotrajno remisijo. 22 % bolnikov je lahko prenehalo s kortikosteroidnim zdravljenjem (17).
Pri zdravljenju obeh oblik kroniœne vnetne œrevesne bolezni dajemo infliksimab intravensko v obliki dveurne infuzije v odmerku 5 mg infliksimaba/kg telesne mase. Œe se stanje bolniku dva tedna po prvi infuziji ne izboljøa, s tovrstnim zdravljenjem praviloma ne nadaljujemo. Nasprotno prejmejo bolniki, ki se na zdravilo odzovejo, dodatni infuzij v enakih odmerkih dva in øest tednov po prvi aplikaciji in nato vzdræevalni odmerek na vsakih osem tednov (6).
3.3.1.2 Adalimumab
Adalimumab je rekombinantno œloveøko monoklonsko protitelo IgG1 usmerjeno proti TNF-a. Razvito je bilo s tehnologijo predstavitve na bakteriofagu. Ker za razliko od infliksimaba ne vkljuœuje miøjih aminokislinskih zaporedij v variabilnih podroœjih, je precej manj imunogeno (4, 11). Adalimumab je indiciran za zdravljenje revmatoidnega in psoriaznega artritisa ter ankilozirajoœega spondilitisa, lansko leto pa je bila v Zdruæenih dræavah Amerike in v Evropski unij odobrena tudi njegova uporaba za zdravljenje hude, aktivne Crohnove bolezni pri bolnikih, ki se ne odzovejo ustrezno na konvencionalno zdravljenje. Nekatere preliminarne raziskave nakazujejo, da adalimumab uœinkovito izzove kliniœno remisijo celo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, pri katerih je priølo do zniæanja odziva na zdravljenje z infliksimabom (18, 19).
Kliniœna raziskava, ki je zajela 299 bolnikov z zmerno do hudo Crohnovo boleznijo, je potrdila terapevtsko vrednost adalimumaba za to indikacijo. Bolnike so nakljuœno porazdelili v øtiri skupine: prve tri so prejele dva odmerka adalimumaba v razmiku dveh tednov (160 in 80 mg, 80 in 40 mg oz. 40 in 20 mg), œetrta (kontrolna) pa je prejela placebo. Po øtirih tednih je bilo v kliniœni remisiji 36 % (p = 0,001) bolnikov iz prve, 24 % (p = 0,06) iz druge, 18 % (p = 0,36) iz tretje in 12 % iz kontrolne skupine (20). V nadaljevanju so 55 bolnikov, ki so bili v œetrtem tednu v kliniœni remisiji, razdelili v tri skupine, ki so prejemale bodisi po 40 mg adalimumaba vsaka dva tedna (prva skupina), vsak teden (druga skupina) ali pa so prejemale placebo. V øestinpetdesetem tednu po vkljuœitvi v raziskavo, je bilo v kliniœni remisiji 79 % bolnikov iz prve, 83 % bolnikov iz druge (obakrat p < 0,05) in le 44 % bolnikov iz kontrolne skupine (21).
Zdravilo z adalimumabom pri zdravljenju Crohnove bolezni dajemo v obliki subkutane injekcije. Prvemu odmerku (80 mg) sledijo vsaka dva tedna odmerki po 40 mg. Praviloma soœasno dajemo tudi kortikosteroide (4).
3.3.1.3 Certolizumab pegol
Certolizumab pegol je pegiliran fragment Fab humaniziranega monoklonskega protitelesa proti TNF-a (1). V kliniœnih raziskavah se je izkazal za zmerno uœinkovitega pri zdravljenju Crohnove bolezni (4,
22), œeprav ni sposoben sproæiti apoptoze vnetnih celic, saj nima fragmenta Fc, ki je efektorski del protiteles. Konec letoønjega aprila je ameriøka Zvezna agencija za prehrano in zdravila (FDA) odobrila uporabo certolizumaba za zdravljenje zmerno in moœno aktivne Crohnove bolezni, neodzivne na obiœajno terapijo.
3.3.1.4 Etanercept in onercept
Etanercept in onercept sta topna receptorja TNF: prvi je fuzijski protein med œloveøkim fragmentom Fc IgG1 in dvema receptorjem TNF (p75) ki nadomeøœata fragment Fab, drugi pa rekombinantni œloveøki receptor TNF (p55) (23). Etanercept je indiciran za zdravljenje nekaterih avtoimunskih bolezni (revmatoidnega, psoriaznega in poliartikularnega juvenilnega idiopatskega artritisa, psoriaze ter ankilozirajoœega spondilitisa) (14). Onercept ima status »poskusne uœinkovine« za podobne indikacije.
Kliniœne raziskave, opravljene za obe uœinkovini, ne potrjujejo njune uœinkovitosti pri zdravljenju Crohnove bolezni (1, 24).
3.3.2  Ilodekain
lodekain je drugo ime za rekombinantni œloveøki IL-10, protivnetni citokin (sliki 1 in 2). V odmerkih od 1 do 20 g/kg telesne mase je v preliminarni raziskavi izzval doloœeno izboljøanje bolezenskih simptomov Crohnove bolezni, ne pa tudi remisije (25), kasnejøe raziskave pa uœinkovitosti niso potrdile (1, 4).
3.3.3  Fontolizumab
Fontolizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti IFN-y. Kliniœne raziskave, ki ocenjujejo varnost uœinkovine øe potekajo, prvi rezultati preuœevanja uœinkovitosti pa kaæejo, da fontolizumab uspeøno zavre aktivnost Crohnove bolezni in izzove kliniœno remisijo (26).
3.3.4  Daclizumab in baziliksimab
Daclizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, baziliksimab pa miøje-œloveøko himerno monoklonsko protitelo IgG1. Obe sta usmerjeni proti a-podenoti visoko afinitetnega receptorskega kompleksa za IL-2, ki je izraæen na aktiviranih celicah T. S tem zavreta vezavo in bioloøko aktivnost provnetnega citokina IL-2, tj. proliferacijo imfocitov Th1 (slika 1). Indicirana sta za prepreœevanje akutne zavrnitve organa pri alogeni ledviœni presaditvi (11).
Kliniœne raziskave o uporabnosti daclizumaba in baziliksimaba za zdravljenje ulceroznega kolitisa so v teku (1).
3.3.5 ABT 874 (J 695)
ABT 874 (J 695) je oznaka za rekombinantno œloveøko monoklonsko protitelo proti IL-12, ki je trenutno v drugi stopnji kliniœnih preskuøanj za zdravljenje Crohnove bolezni (1, 4).
3.4  Bioloøke uœinkovine, ki prepreœujejo dostop vnetnih celic do mesta vnetja
3.4.1 Natalizumab
Natalizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG4, usmejeno proti integrinski podenoti a4, ki se izraæa na povrøini øtevilnih levkocitov. Zlasti moœno se veæe na integrinski receptor a4(31 ter tudi a4|37 in zavira
farm vestn 2008; 59 51
Pregledni œlanki - Review Articles
interakcijo z VCAM-1, osteopontinom in fibronektinom (CS-1). Oviranje interakcij teh molekul prepreœuje transmigracijo mononuklearnih levkocitov med endotelijem v vnetem parenhimu. Natalizumab je indiciran za zdravljenje multiple skleroze (11).
Uœinkovitost in varnost natalizumaba za zdravljenje Crohnove bolezn so preverjali v kliniœnih raziskavah, a so bili uœinki zdravljenja skromn in dokazi o ohranjanju uœinka nezadostni. Poleg tega so poroœali o tveganju hudih okuæb, med drugim progresivne multifokalne levkoencefalopatije (27).
3.4.2  MLN 02 (LDP 02)
MLN 02 (LDP 02) je oznaka za humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti integrinskemu receptorju a4i7, ki selektivno prepreœuje adhezijo levkocitov na vaskularni endotelij (1). Feagan in sod., ki so opravili kliniœno raziskavo o uporabnosti MLN 02 za zdravljenje ulceroznega kolitisa, so poroœali, da je bilo protitelo bolj uœinkovito pri doseganju kliniœne remisije v primerjavi s placebom (28).
3.4.3  Alikaforsen
Interakcija med integrinskim receptorjem a$2, izraæenim na levkocitih in njegovim ligandom (ICAM-1) na æilnem endoteliju je pomembna za migracijo levkocitov do mesta vnetja. Alikaforsen je fosforotioatn protismiselni oligodeoksinukleotid iz dvajset baz, komplementaren neprevedljivi regiji na 3’-koncu mRNA, ki kodira protein ICAM-1 Ribonukleaza H cepi heterodimer, ki nastane pri hibridizaciji, zarad œesar se zmanjøa izraæanje ICAM-1 (1).
Kliniœne raziskave o uporabnosti alikaforsena za zdravljenje Crohnove bolezni so v teku (1).
3.5  Biološke ucinkovine, ki omejujejo tkivne poškodbe ali spodbujajo obnovo tkiv
3.5.1   Filgrastim in sargramostim
Filgrastim (rekombinantni œloveøki granulocitne kolonije spodbujajoœi dejavnik) in sargramostim (rekombinantni œloveøki granulocitne/ -makrofagne kolonije spodbujajoœi dejavnik) sta hematopoezna rastna dejavnika. Spodbujata delitev in zorenje celic v granulocitno-makrofagni liniji. Indicirana sta za prepreœevanje nevtropenij in levkopenij razliœnih vzrokov (29).
Na podlagi opaæanj, da izboljøata zdravstveno stanje bolnikov z genetskimi sindromi, ki se odraæajo v nepravilnem delovanju nevtro -filcev (kakrøna sta na primer Chediak-Higashijev sindrom ali kroniœna granulomatozna bolezen), so ju preizkusili tudi za zdravljenje Crohnove bolezni (1). Zakljuœki druge stopnje kliniœnih raziskav so obetajoœi, saj nakazujejo, da filgrastim in sargramostim omilita bolezenske simptome in tako izboljøata kakovost bolnikovega æivljenja, œeprav ne izzoveta remisije (30, 31).
3.5.2  Somatropin
Somatropin ali rastni hormon je hipofizni hormon, ki ima osrednjo vlogo pri uravnavanju rasti v obdobju po rojstvu (29). V œrevesju spodbuja absorpcijo aminokislin in elektrolitov iz zauæite hrane, zniæa permeabilnost sluznice ter inducira izraæanje insulinu podobnega
rastnega dejavnika I (IGF-I), kar posredno vodi do nastajanja kolagena. Tovrstni uœinki bi lahko uravnoteæili katabolne procese, ki jih povezujemo z vnetjem (1).
Kliniœna raziskava, ki je zajemala majhno øtevilo bolnikov, je potrdila, da rastni hormon uœinkovito omili bolezenske znake Crohnove bolezni (32)
3.5.3  Palifermin in repifermin
Palifermin in repifermin sta rekombinantna œloveøka keratinocitna rastna dejavnika (KGF)-1 oz. 2. Nastajata v gastrointestinalnem traktu in sta moœna spodbujevalca proliferacije celic v œrevesnem epiteliju (1). Palifermin je indiciran za zdravljenje mukozitisa gastointestinalnega trakta (29).
Ugotovili so, da je pri bolnikih, ki obolevajo za kroniœno vnetno œrevesno boleznijo, profil izraæanja keratinocitnih rastnih dejavnikov spremenjen (1). Raziskavi, opravljeni na miøjem modelu kolitisa, sta nakazali moænost uporabe palifermina in repifermina za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni (1, 33). Sledeœa kliniœna raziskava uœinkovitosti repifermina pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ni uspela potrditi, a so bili aplicirani odmerki morda prenizki (34).
3.5.4  Epidermalni rastni dejavnik
Epidermalni rastni dejavnik (EGF) je moœan mitogen, ki ga izloœajo æleze slinavke in Brunnerjeve æleze v œrevesni sluznici. Spodbuja proliferacijo celic v gastrointestinalnem traktu (1)
V manjøi kliniœni raziskavi druge stopnje so uspeli æe po dveh tednih uporabe rekombinantnega epidermalnega rastnega dejavnika v kombinaciji z aminosalicilatom mesalaminom izzvati kliniœno remisijo kar pri 83 % (p < 0,001) bolnikov s øibko do zmerno aktivnim levostranskim ulceroznim kolitisom (v skupini, tretirani s placebom je ta odstotek znaøal vsega 8 %) (35). Obstaja pa pomislek o upraviœenosti uporabe EGF za zdravljenje blaæjih oblik ulceroznega kolitisa, saj bi ta mitogen lahko povzroœil maligne transformacije tkiv prek poviøanja izraæanja protoonkogenov (1)
4 Stroškovna ucinkovitost bioloških zdravil za kronicno vnetno crevesno bolezen
Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen sta kroniœni, pogosto za bolnika onesposobljujoœi bolezni. Œe bolniøki odsotnosti z delovnega mesta v obdobjih zagona priøtejemo stroøke zdravljenja, utegneta predstavljati precejønjo obremenitev zdravstvenega proraœuna, posebej œe upoøtevamo, da incidenca obeh naraøœa.
Predpisovanje bioloøkih zdravil je praviloma povezano z viøjimi stroøki v primerjavi s konvencionalnimi pristopi zdravljenja. Z izjemo podatkov o stroøkih zdravljenja kroniœne vnetne œrevesne bolezni z infliksimabom je na voljo malo zbranih informacij o farmakoekonomiki ostalih bioloøkih zdravil za iste indikacije (4). Izkaæe se, da je zdravljenje z infliksimabom kljub visokim stroøkom tudi ekonomsko upraviœeno: zdravilo je vsaj delno uœinkovito pri relativno øiroki skupini bolnikov, ki niso bili odzivni na predhodne poskuse zdravljenja (tu velja izpostaviti pomen ustreznega izbora kandidatov za zdravljenje z bioloøkimi zdravili!) poleg tega pa je uvedba infliksimaba v kliniœno prakso pomembno
52 farm vestn 2008; 59
Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa
prispevala k zmanjøanju øtevila potrebnih operativnih posegov in hospitalizacij bolnikov.
5 Zakljuœek
Ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen po postavitvi diagnoze vselej priœnemo zdraviti z aminosalicilati, glukokortikosteroidi in/ali imunosupresivnimi uœinkovinami. Reæim zdravljenja skuøamo prilagoditi kliniœnemu cilju (poskusu izzvati ali vzdræevati remisijo), bolezenskemu fenotipu in anamnezi bolezni (odzivnost na predhodno uporabljena zdravila in morebitni z njimi povezani zapleti), a konvencionalni pristopi vseeno pogosto niso uœinkoviti (1). Alternativen pristop predstavlja uporaba bioloøkih zdravil, katerih uœinkovine delujejo precej bolj selektivno, tj. zavirajo citokine in druge mediatorje, udeleæene v razvoju in vzdræevanju kroniœnega vnetja, ali spodbujajo obnovo prizadetih tkiv. Trenutno je za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni pri nas odobrena uporaba le dveh bioloøkih uœinkovin (infliksimaba in adalimumaba; v Zdruæenih dræavah Amerike je Zvezna agencija za prehrano in zdravila (FDA) nedavno odobrila æe uporabo tretjega - certolizumab pegola), a se obeta razvoj øtevilnih novih (1, 4). Nekatere smernice nakazuje priœujoœi pregledni œlanek, a se obeta razvoj øtevilnih novih (1, 4). Nekatere smernice nakazuje priœujoœi pregledni œlanek.
6. Literatura
1.    Ardizzone S, Bianchi Porro G. Biologic therapy for inflammatory bowel disease. Drugs 2005; 65(16): 2253-2286.
2.    Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347(6): 417-429.
3.    Langan RC, Gotsch PB, Krafczyk MA, et al. Ulcerative colitis: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2007; 76(9): 1323-1330.
4.    Panés J, Gomollón F, Taxonera C, et al. Crohn’s disease: A review of current treatments with a focus on biologicals. Drugs 2007; 67(17): 2511-2537.
5.    Ocepek A, Skok P. Kroniœne vnetne œrevesne bolezni in rak debelega œrevesa in danke. Zdrav Vest 2006; 75: 99-103.
6.    Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Infliximab therapy for inflammatory bowel disease - Seven years on. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 451-463.
7.    Vozelj M. Citokini. In: Vozelj M. Temelji imunologije. DZS, 2000: 239-260.
8.    Stronkhorst A, Radema S, Yong SL, et al. CD4 antibody treatment in patients with active Crohn's disease: a phase 1 dose finding study. Gut 1997; 40(3): 320-327.
9.    Nesbitt A, Fossati G, Bergin M, et al. Mechanism of action of certolizumab pegol (CDP870): in vitro comparison with other antitumor necrosis factor alpha agents. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(11): 1323-32.
10.  Shen C, Van Assche G, Colpaert S, et al. Adalimumab induces apoptosis of human monocytes: a comparative study with infliximab and etanercept. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21 251-258.
11.  Obermajer N, Premzl A, Kos J. Terapevtska monoklonska protitelesa. In: Øtrukelj, Kos. Bioloøka zdravila: Od gena do uœinkovine. SFD, 2007: 531-578.
12.  Chang J, Girgis L. Clinical use o fanti-TNF-a biological agents. A guide to GPs. Aust Fam Phys 2007; 30(12): 1035-1038.
13.  Krejs GJ. Treatment of inflammatory bowel disease. Farm Vest 2008; 59(2): 46.
14.  Nash PT, Florin THJ. Tumor necrosis factor inhibitors. Med J Aust 2005; 183(4): 205-208.
15.  Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence on immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003; 348(7): 601-608.
16.  Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenence infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359(9317): 1541-1549.
17.  Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintanance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462-2476.
18.  Sandborn WJ, Hanauer S, Loftus jr EV, et al. An open-label study of the human anti-TNF monoclonal antibody adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to infliksimab for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2004; 99(10): 1984-1989.
19.  Papadakis KA, ShayeOA, Vasiliauskas EA, et al. Safety and efficacy of adalimumab (D2E7) in Crohn’s disease patients with an attenuated response to infliksimab. Am J Gastroenterol 2005; 100(1): 75-79.
20.  Hanauer SB, Sandborn WJ Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterol 2006; 130(2): 323-333.
21.  Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC-II trial. Gut 2007; 56(9): 1232-1239.
22.  Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 2007; 357(3): 228-238.
23.  Wilhelm SM, Taylor JD, Osiecki LL, et al. Novel therapies for Crohn’s disease: Focus on immunomodulators and antibiotics. Ann Pharmacother 2006; 40: 1804-1813.
24.  Haraoui B. Differentiating the efficacy of the tumor necrosis factor inhibitors. Semin Arthritis Rheum 34 2005; Suppl 1: 7-11.
25.  Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH, et al. Safety and efficacy of recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohns disease: Crohns disease IL-10 comparative study group. Gastroenterol 2000; 119(6): 1461-1472.
26.  Hommes DW, Mikhajlova TL, Stoinov S, et al Fontolizumab, a humanised anti-interferon y antibody, demonstrates safety and clinical activity in patients with moderate to severe Crohn’s disease.
Gut 2006; 55: 1131-1137.
27.  http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ natalizumab/H-624-RQ&A-sl.pdf (CHMP: Vpraøanja in odgovori glede priporoœila za zavrnitev vloge za dovoljenje za promet z zdravilom Natalizumab Elan Pharma; dostop do strani 17. marca 2008)
28.  Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the a4i7 integrin. N Engl J Med 2005; 352(24): 2499-2507.
farm vestn 2008; 59 53
22
7203
Pregledni œlanki - Review Articles
29.  Doljak B. Rastni in drugi hematopoezni dejavniki. In: Øtrukelj Kos. Bioloøka zdravila: Od gena do uœinkovine. SFD, 2007: 309-336.
30.  Korzenik JR, Dieckgraefe BK. An open-labelled study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(4): 391-400.
31.  Korzenik JR, Dieckgraefe BK, Valentine JF, et al. Sargramostim for active Crohn's disease. N Engl J Med 2005; 352(21): 2193-2201
32.  Slonim AE, Bulone L, Damore MB. A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2000; 342(22): 1633-1637.
33.  Miceli R, Hubert M, Santiago G. Efficacy of keratinocyte growth factor-2 in dextran sulfate sodium-induced murine colitis. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290(1): 464-471
34.  Sandborn WJ, Sands BE, WOLF DC, et al. Repifermin (keratinocyte growth factor-2) for the treatment of active ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Aliment pharmacol ther 2003; 17(11):  1355-1364.
35.  Sinha A, Nightingale J, West KP, et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med 2003; 349(4): 350-357.
Katera izmed družb se še ni srecala z vprašanji davcne obravnava izobraževanj zdravnikov,
narave in vsebine (narednikih storite^ ter pravila rabe in uživanja z vidika DDV? Ali pogledala v ozadje obstoja stalne poslovne enote luje povedani» duibe v Sloveniji? Tako. kol se razvijajo zdravila, tako se lahko nadgrajuje in spreminja tudi struktura skupina farmacevtskih družb.
Kaj torej storiti v primerih, ko ste sooceni z vprašanjem s podrocja dohodnine. davka od dohodkov pravnih oseb. davka na dodano vrednost ali celo statusno-pravnega podrocja?
Pridružite se nam
19. junija v Grand Hotelu Union na "PHARMA" DAVCNI KONFERENCI
Konferenca je pripravljena z namenom ponudili pomoc vodilnim uslužbencem pri sprejemanju odlocitev, saj bo omogocila celovit pregled nad možnimi davcnimi pastmi, s katerimi se srecujete v vsakdanjem življenju. Namenjena je tudi osebam, ki pri sprejemanju odlocitev ne želijo biti sooceni z negotovimi situacijami.
Da boste dobro pripravljeni na najrazlicnejše izzive, ki jih boste lahko pretvorili v nove priložnosti, vam bomo predstavili naslednje teme:
Trendi globalnega razvoja farmacevtske industrij«
Tveganja  v primeru  obstoja stalne  poslovne enote in  pripis dobicka  stalni
poslovni enoti
¦      Obravnava placil izobraževanj zdravnikov in pusl-iriHrkHlirihk-l- Storitev I vidika
dohodnine '     Cezmejno opravljanj» oglaševalskih storitev in uporaba pravila rabe in užitka z
vidika DDV
Predavali bodo: Partner za Slovenijo in Hrvaško g, Janos Kelomen, ga. Laura Thomson, ga. Beta Štembal, g. Klemen Mir in g. Crtomir Borec.
Konferenco bomo zakljucili z delavnicami na prakticnih primerih. V okviru teh boste imeli priložnost, da v manjših skupinah razpravljale o težavah in rešitvah, ki vam bodo koristile tudi
pri vasem poslovanju,
*connectedthinking
--
Konferenca se bo pricela ob 9. uri Zakljucek konference je predviden okoli 17. ure. Po zakljucku vas vljudno vabimo na prijetno neformalno druženje in kozarec šampanjca.
Cena celotnega dogodka je 150 EUR (brez DDV) na osebo in vkljucuje udeležbo. gradivo, okrepila med odmoroma, kosilo in klepet ob Šampanjcu.
Vaše prijave sprejemamo po elektronski poŠti na:
aleksa n der .fer k @s i. pwc.com, tamarasardoner@si.pwc.com
ali po telefonu 01 5S3 SO 18 (Anka Pogacnik), kamor lahko poklicete tudi za dodatne informacije
Vljudno vabljeni!
PricbvaTerhous^oopers I
crl /NiflHMn liiirti tf Piiiii^vJWirtO^-Wt^p^ IrVttfrtdlnVWLiT^Wd. e**f| tfwTiiin * J Itydttlft Vid i ftrfepAfldcl Kitali 4flWj. 'HrAMtHtwAy^ ¦*. j
fcr#**nert pi Pri^suTilertiflvtcCwpOT LLP" (tft)
54 farm vestn 2008; 59