516 Zdrav Vestn | november – december 2017 | Letnik 86 Psihiatrija id 1 Enota za gerontopsihiatrijo, Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Ljubljana 2 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Lea Žmuc Veranič, e: lea.zmuc@gmail.com Ključne besede: psihoza; starostnik; psihične motnje Key words: psychosis; the elderly; mental disorders Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn. 2017; 86:516–22. Prispelo: 9. 8. 2016 sprejeto: 10. 9. 2017 DOi 10.6016/ ZdravVestn.1952 Zdrav Vestn | november – december 2017 | Letnik 86 strokovni članek Psihiatrija Shizofrenija z začetkom v poznem življenjskem obdobju Late-onset schizophrenia Lea Žmuc Veranič, 1 Veronika Grilj, 2 Gaber Bergant 2 Izvleček Pozno nastala shizofrenija je v zadnjih letih predmet kontroverzne razprave v medicinski stroki predvsem zaradi težave pri doseganju konsenza glede postavitve same diagnoze. V članku skušamo na enem mestu pregledno povzeti znanstvene vire, nastale v preteklih desetletjih, in podati celostni pregled od diagnoze do zdravljenja te dokaj pogoste bolezni. Od zgodaj nastale shizofrenije se po- zno nastala razlikuje po simptomih, zdravljenju, napovedi izida ter patogenezi, v kateri naj bi pri zgodaj nastali prevladovala motnja v razvoju, medtem ko gre pri pozno nastali po vsej verjetnosti za degenerativen proces znotraj centralnega živčnega sistema. Posebna pozornost pa je potrebna pri diferencialnodiagnostični obravnavi bolnikov, pri katerih sumimo, da gre za to bolezen. Izključiti je namreč potrebno degenerativne bolezni, ekspanzivne procese, nevrološke in psihiatrične motnje ter nazadnje tudi zlorabo psihoaktivnih snovi. V zadnjem času je veliko raziskav tudi s področja vloge genetike v patogenezi bolezni, vendar pa je poznavanje genetskega vpliva za klinično diagnostiko v tem trenutku še nezadostno. Zlati standard pri diagnosticiranju pozno nastale shizofrenije tako še naprej ostaja klinični pregled bolnika. Za konec pa smo poudarili tudi posebnosti farmakoterapije ter povzeli aktualne smernice zdravljenja pozno nastale shizofrenije. Abstract In recent years, late-onset schizophrenia is a subject of controversial debate in the medical profes- sion largely due to difficulties in reaching a consensus on the diagnosis of the disorder. In the present article we try to summarize in one place the scientific resources that were studying this disorder in the past decades and present a comprehensive overview from diagnosis to treatment of this rela- tively common disorder. Late-onset schizophrenia differs from early-onset schizophrenia in terms of symptoms, treatment, prognosis and pathogenesis, which is in early-onset schizophrenia based mainly on the developmental causes, whereas late-onset schizophrenia is most likely the result of a degenerative process within the central nervous system. Differential diagnosis of this disorder can be especially challenging and therefore demands additional attention. It is necessary to exclude de- generative diseases, expansive processes, neurological and psychiatric disorders, and ultimately, the abuse of psychoactive substances. Lately, there has been a lot of research done on genetic causes that could explain pathogenesis of the disorder, however, knowledge of the genetic influence for the establishment of clinical diagnosis is at this moment still inadequate. Thus, a clinical examination of the patient still remains the gold standard for the diagnosis of late-onset schizophrenia.. Finally, we highlight the particularities of pharmacotherapy and summarize the current treatment guidelines for late-onset schizophrenia. 1952 shizofrenija z začetkom v poznem življenjskem obdobju 517 str OkOVni čLanek 1952 1. Uvod Psihoza, ki jo najpreprosteje definira- mo s prisotnostjo halucinacij in/ali blo- denj, je pri starejših ljudeh pogosta  (1). Kljub sorazmerni pogostosti pa je še vedno veliko dilem, povezanih z dia- gnosticiranjem in zdravljenjem. Vzroki za nastanek psihoze v poznem življenj- skem obdobju so številni: delirij, zdra- vila, alkohol in različne prepovedane psihoaktivne substance, različna telesna bolezenska stanja, depresija, blodnjava motnja, demenca, shizoafektivna mo- tnja in shizofrenija  (2). Slednja je bole - zen, ki se najpogosteje pojavi v mlajšem življenjskem obdobju. Prva pojavnost znakov in simptomov shizofrenije v po- znejšem življenjskem obdobju je redka, prav tako so redke raziskave na tem po- dročju. Definicije in metodološki pristo- pi so neenotni in vnašajo v to področje še dodatne nejasnosti. Namen članka je podati pregled podatkov iz literature in povzeti glavne značilnosti obravnavanja shizofrenije, ki se prvič pojavi v kasnej- šem življenjskem obdobju. 2. Definicije Shizofrenija v poznejšem življenj- skem obdobju (angl. late-life schizophre- nia) se nanaša na shizofrenijo v starosti 50 ali več let, ne glede na to, kdaj so se simptomi pojavili prvič  (1,3). Zgodaj nastala shizofrenija (angl. early-onset schizophrenia, EOS) je shizofrenija z za- četkom v ali pred 40. letom starosti. Ne- kateri avtorji uporabljajo tudi starostno mejo 45 ali 50 let (1,4-7). Pozno nastala shizofrenija (angl. late-onset schizophre- nia, LOS) je shizofrenija z začetkom po 40. letu starosti. Kot pri EOS nekatere publikacije uporabljajo starostno mejo 45 ali 50 let (1,3-9). V literaturi se poja- vljajo še druga imena: pozna parafrenija ali senilna shizofrenija (10). Zelo pozno nastala shizofreniji podobna psihoza (angl. very-late-onset schizophrenia-like psychosis, VLOSLP) se nanaša na shizo- frenijo (ali sorodno motnjo) z začetkom po 60. letu starosti. V to skupino avtorji vključijo vse psihotične motnje, ki nasta- nejo v tem obdobju in mednje uvrščajo psihoze zaradi demence, delirija in dru- gih organskih vzrokov, ki so v tem obdo- bju pogosti (1,3-5,9). Eden glavnih problemov je, da trenu- tne klasifikacije ne vključujejo specifič- nih diagnostičnih kategorij za primere pozno nastale shizofrenije (11). 3. Epidemiologija Delež bolnikov s shizofrenijo, pri katerih se bolezen prvič izrazi po 40. letu znaša 23,5 %, po 60. letu pa le še 1,5 % (4,5,7). Prevalenca v splošni popu - laciji za shizofrenijo, nastalo v starosti 45–64 let znaša 0,6 % (1,5). V splošni po - pulaciji je razširjenost shizofrenije, na- stale po 65. letu, od 0,1–0,5 % (4,5,7). Pri zbiranju podatkov za prevalenco obstaja nekaj metodoloških omejitev, ki vplivajo na izid epidemioloških raziskav, in sicer pomanjkanje starosti primernih diagno- stičnih vprašalnikov. Zgodnejša smrt bolnikov s shizofrenijo znižuje prevalen- co v poznem življenju  (1). Incidenca za pozno nastalo shizofrenijo znaša 12,6 na 100.000 ljudi na leto (1,5,7), za VLOSLP pa narašča za 11 % na vsakih 5 let po 60. letu starosti (5,7). 4. Dejavniki tveganja Bolniki s pozno nastalo shizofre- nijo imajo v primerjavi z zdravimi in depresivnimi starejšimi bolniki večjo prevalenco senzoričnih primanjkljajev, predvsem pogostejša je konduktivna gluhota. Nekateri avtorji navajajo, da je 518 Zdrav Vestn | november – december 2017 | Letnik 86 Psihiatrija po namestitvi slušnih pripomočkov na- stalo izboljšanje psihotičnih simptomov. Prav tako imajo bolniki z LOS pogostej- še okvare vida  (1,4,5,7,9,12-14). Pri sin - dromu Charles Bonnet, ki pogosto ozna- čuje vidne halucinacije pri slabovidnih, se omenja, da je okvara vida nespecifični dejavnik tveganja za vidne halucinaci- je pri nekaterih boleznih, kot so pozno nastala shizofrenija in nekatere nevro- degenerativne bolezni  (15). Nekateri raziskovalci ugotavljajo, da bolniki, ki so se rodili slepi ali so oslepeli kmalu po rojstvu, niso zboleli za shizofrenijo (16). To govori v prid temu, da kongenitalna ali zgodnja slepota deluje kot varovalni faktor proti shizofreniji. Vid sam ni de- javnik tveganja, vendar v kombinaciji s senzoričnimi vnosi, zaznavanjem, vi- dnim procesiranjem in poslabšanjem delovnega spomina prispeva k slabšemu kognitivnemu dojemanju in vedenju pri shizofreniji. Slabovidnost je morda de- javnik tveganja, saj je lahko vzrok za ab- normalen nevronski razvoj poti v sklopu vidnega procesiranja. Pozitivni učinki kongenitalne ali zgodnje slepote so ti, da preprečuje abnormalne vidne vnose. Motnje v vidnem procesiranju pri po- sameznikih s tveganjem za shizofrenijo, lahko prispevajo h kasnejšemu razvo- ju motnje, tako da povzročijo okvare v percepciji telesa, kar vključuje občutek lastništva telesa ter sebe v prostoru. Pri resni senzorični izgubi varovalni učinki slepote niso prisotni. Kot primer navaja- jo sočasno prisotno kongenitalne gluho- sti in slepote, saj sta povezani z večjim tveganjem za nastanek psihoz in mental- ne manjrazvitosti (16,17). Med dejavniki tveganja se omenjajo tudi ženski spol (1,5,6,10,18) (možen vpliv starostnih psihosocialnih dejavnikov kot so upokojitev, finančne težave, smrt vr- stnikov; lahko pa je razlika hormonsko pogojena) (1,7,14), višja starost, socialna izolacija ter premorbidna paranoidna ali shizoidna osebnost (z lastnostmi, kot so sumničavost, sovražnost, socialni umik) (4,5,7,12). V primerjavi s kontrol- no skupino je med bolniki z LOS večja prevalenca tistih, ki nikoli niso bili po- ročeni ali pa so ločeni (10,12). Poznanih je že veliko genetskih dejavnikov pri po- zno nastali shizofreniji, potrjeni pa so le pri majhnem deležu bolnikov. V dru- žinski anamnezi se omenja večje število depresiji kot pa shizofreniji podobnih motenj  (4,5). V zadnjem času se pogo- sto omenja vloga etnične pripadnosti pri VLOSLP . V V eliki Britaniji so namreč opazili, da afriški in karibski migranti v primerjavi z belopoltimi britanskimi bolniki zbolevajo mlajši ter so pogosteje moškega spola (4,5). 5. Klinične značilnosti LOS verjetno ni homogena entiteta, ampak je sindrom s klinično in biolo- ško pomembnimi podtipi. Bolniki ima- jo pogosteje paranoidne ali shizoidne osebnostne lastnosti  (4,6,9). Pri pozno nastali shizofreniji se v primerjavi z zgodneje nastalo shizofrenijo redkeje pojavljajo negativni simptomi, formal- ne motenje mišljenja in dezorganizirani T abela 1: Diferencialna diagnostika LOs in VLOsLP (2,3,5). • Organske psihotične motnje (delirij, demenca). • Možganska kap/cerebrovaskularne bolezni. • Psihotična motnja, ki je posledica zlorabe alkohola in/ali drugih psihoaktivnih substanc. • Možganski tumorji, hematom ali absces. • shizoafektivna motnja. • trajna blodnjava motnja. • Motnje razpoloženja s pridružinimi psihotičnimi simptomi: • depresija s psihotičnimi simptomi, • manija s psihotičnimi simptomi. shizofrenija z začetkom v poznem življenjskem obdobju 519 str OkOVni čLanek govor (1,4,6,7,12,18). Afektivnost je manj prizadeta, boljše je socialno funkcioni- ranje, pač pa je več preganjalnih blodenj in halucinacij (6). Halucinacije so vidne, taktilne in slušne. Pri slednjih je glas v 3. osebi, vsebinsko pa so halucinacije po- gosto obtoževalne in nasilne  (4,9). Po - leg preganjalnih blodenj imajo bolniki z LOS fantomski mejni sindrom (angl. phantom boarder syndrome) v dveh tre- tjinah primerov verjamejo, da lahko lju- dje, živali, materiali ali sevanje prehajajo skozi strukture, ki normalno predstavlja- jo oviro  (4). Pogosto so hkrati prisotni afektivni simptomi, predvsem depre- sija  (4,14). Tako bolniki z EOS kot tudi LOS imajo 2-do 3-krat večjo umrljivost kot zdravi ljudje (1). Med LOS in VLOSLP večina študij ne razlikuje, vseeno pa je nekaj študij, ki primerjajo slednje bolnike z enako stari- mi bolniki z EOS. Ugotovili so, da so bili bolniki z VLOSLP večkrat poročeni, do- segli so višjo stopnjo izobrazbe, bolje so se odzvali na zdravljenje z risperidonom in prisotna je bila izrazitejša cerebelarna atrofija. Bolniki so se počutili drugačne, osamljene, imeli so samotarski življenj- ski slog, v psihozi pa so se trudili najti smiselnost. 6. Kognicija Kognitivne spremembe pri bolnikih z LOS so kvalitativno in kvantitativno zelo podobne tistim pri EOS. V ospredju je generalizirani kognitivni upad, prizadete so izvršilne funkcije, spomin, motorične in govorne sposobnosti ter vidno pro- cesiranje informacij (5). V dostopni lite - raturi avtorji navajajo, da pride pri LOS najprej do zgodnjega upada v vidno– prostorskih sposobnostih. Bolniki z LOS imajo v primerjavi z bolniki z EOS boljše nevropsihološke zmožnosti. To kaže na to, da je resnost bolezenskega procesa bolj povezana z različno starostjo na za- četku bolezni kot pa s trajanjem bolezni. Zgodnji začetek je povezan s slabšim de- lovanjem takojšnega priklica in z vzdr- ževanjem pozornosti (6). Spomin je ena najbolj prizadetih kognitivnih funkcij, predvsem deficiti v semantičnem in epi- zodičnem spominu, a tudi v vidno–pro- storskem in fonološkem delovnem spo- minu (6). Bolniki z LOS so manj prizadeti na področju abstraktnega mišljenja, fle- ksibilnosti mišljenja ter v semantičnem spominu, imajo tudi boljšo procesno hitrost in verbalni spomin (1,10). Kogni - tivni deficiti so med glavnimi lastnostmi shizofrenije in so pomembni za napoved izida bolezni ter funkcijske nezmožnosti posameznikov (6). 7. Patologija in patogeneza Za shizofrenijo je ne glede na čas nastopa simptomov značilna komple- ksna, večvzročna patogeneza, v katero so vključene genetika in posamezni- kove osebnostne in socialne značilno- sti (4-7,12,18). Patogeneza LOS se po vsej verjetnosti razlikuje tako od EOS kot tudi od VLOSLP, pri čemer gre pri prvi verjetno za povezanost z razvojnimi pro- cesi, pri drugi pa za degenerativne spre- membe (1,5). 8. Slikovna diagnostika Narejeno je bilo veliko študij, ki so poskušale ugotoviti prisotnost specifič- nih nevropatoloških sprememb pri shi- zofreniji, vendar brez večjega uspeha. S slikovno diagnostiko so v možganih bolnikov z LOS ugotovili konsistentno ponavljanje najdb nespecifičnih struk- turnih sprememb (1,7,18) ter zmanjšane- ga razmerja med prostornino hemisfer in ventriklov v primerjavi z zdravimi osebami primerljive starosti (1,5,7), ki se s potekom bolezni še manjša  (3). Razi- skave so pokazale tudi bolj specifične, 520 Zdrav Vestn | november – december 2017 | Letnik 86 Psihiatrija čeprav težko razložljive najdbe: bilateral- no izgubo bele substance ob sorazmerno dobro ohranjeni sivini v parahipokam- palnem girusu v primerjavi tako z bolni- ki z EOS kot tudi s kontrolno skupino (5) ter žariščne strukturne spremembe pro- stornine v predelu levega temporalnega režnja in superiornega temporalnega gi- rusa, kar pa je identično kot pri EOS (1,7). Prostornina talamusa bolnikov z LOS je sovpadala z zdravimi preiskovanci, bil pa je večji kot pri bolnikih z EOS (7). Študije s funkcionalno slikovno di- agnostiko so pri bolnikih z LOS  (7) in pri starejših bolnikih z EOS (5) pokaza- le področja s hipoperfuzijo frontalno in temporalno, v posteriornem delu levega frontalnega režnja in v inferiornem delu temporalnega režnja bilateralno  (5,7). Rezultati raziskav, ki so z uporabo po- zitronske emisijske tomografije in per- fuzijske scintigrafije možganov (PET in SPECT) poskušali ugotoviti relativno spremembo gostote receptorjev D2, so nekonsistentni in doslej niso z gotovo- stjo pojasnili, ali pride do povečanja go- stote receptorjev D2 ali ne v primerjavi s starostno primerljivimi posamezniki (5). Raziskovalci niso našli razlik v EEG med bolniki z LOS in zdravimi osebami. 9. Genetski dejavniki V raziskavah ugotavljajo množico kandidatnih genov, vpletenih v etiopa- togenezo shizofrenije, katerih produkti so vpleteni v razvoj možganov, delo- vanje nevrotransmiterjev (predvsem NMDA)  (19,20), mielinizacijo, adhezijo celic, delovanje glutamatnih receptorjev in signalnih poti, ki potekajo preko G- -proteinov in cAMP (21). Najbolj verje- tni kandidatni geni, povezani s shizofre- nijo, ne glede na čas pojava simptomov, so bili pridobljeni s študijami GWAS in so v prednostnem vrstnem redu DISC1, TCF4, MBP, MOBP, NCAM1, NRCAM, NDUFV2, RAB18, ADCYAP1, BDNF, CNR1, COMT, DRD2, DTNBP1, GAD1, GRIA1, GRIN2B, HTR2A, NRG1, RELN, SNAP-25 in TNIK (21). Kasnejše izraža- nje bolezenskih znakov brez spremembe dovzetnosti zanjo lahko povzroča 32 ba- znih parov dolga delecija v genu za kemo- kini receptor (CCR5) in enonukleotidni polimorfizem (SNP) rs1800497 v genu DRD2  (6). Znani so polimorfizmi, spe- cifično povezani z LOS, v genih BDNF, DOPA-dekarboksilaza (DDC) in dopa- minski receptor D2 (DRD2) (6). Vzročni pomen odkritih posameznih polimor- fizmov je vprašljiv, pač pa sinergistično vplivajo na potek oziroma čas nastopa bolezni (6,21). Za postavitev diagnoze je klinična preiskava še vedno boljša izbira od genetskega testiranja (21). Kljub temu poznavanje vpliva genskih polimorfiz- mov ni nepotrebno, saj nam pomaga pri razumevanju razvoja bolezni kot tudi omogoča novo možnost za napoved tve- ganja za posameznike, pri čemer ima gle- de na čas nastopa simptomov največjo genetsko komponento klasična oblika shizofrenije (21). Glavna pomanjkljivost napovedi tveganja v raziskavah doslej je potreba po analizi zelo velikega števila enonukleotidnih polimorfizmov, kar je pogoj za natančno napoved (21). 10. Diferencialna diagnoza Diferencialna diagnoza LOS in VLO- SLP je obširna, saj se obe stanji pojavlja- ta v obdobjih življenja, ko več različnih patoloških procesov lahko povzroči po- dobno klinično sliko. Najpomembneje je izključiti organska stanja za nastop simptomov, kot so delirij, kardiova- skularne bolezni in različne oblike de- mence  (4,5). Podobno stanje pa lahko povzročajo tudi alkoholna oziroma z drugimi drogami povzročena psihoza, tumorji, krvavitve in abscesi, shizoafek- tivna in trajna blodnjava motnja, motnje shizofrenija z začetkom v poznem življenjskem obdobju 521 str OkOVni čLanek razpoloženja s pridruženimi psihotični- mi simptomi, depresija in manija  (3,5). Pri Alzheimerjevi demenci in demenci z Lewyevimi telesci naj bi bili psihotični simptomi povezani z osnovno patofizio- logijo, pri Parkinsonovi bolezni pa so po drugi strani zdravila najpogostejši razlog psihoze (18). 11. Napoved izida Klinična predstavitev in funkcionira- nje pri bolnikih s pozno nastalo shizo- frenijo je tako kot pri mlajših bolnikih lahko stabilno, se slabša ali izboljša, pri čemer imajo starejši bolniki z EOS bolj ugodno napoved izida kot enako stari bolniki z LOS, ta podatek pa se ne po- javlja skladno v vseh raziskavah (1,7,22). Rezultati kliničnih raziskav, ki so pri- merjale hitrost slabšanja kognitivnega stanja bolnikov z LOS v primerjavi s ti- stimi z EOS, prav tako niso koherentni, nekatere nakazujejo hitrejši potek bo- lezni pri LOS, druge zavračajo različno hitrost poteka teh bolezni (5,6). Različne najdbe so lahko rezultat heterogenosti bolnikov, diagnosticiranih z LOS v teh raziskavah (6). 12. Zdravljenje Zdravljenje shizofrenije, ki se pojavlja v vseh življenjskih obdobjih, večinoma temelji na zdravljenju pozitivne simpto- matike, medtem ko za zdravljenje nega- tivih simptomov še ne poznamo dobrih rešitev. Zdravljenje shizofrenije je dolgotraj- no, ne glede na obdobje, ko se pojavi. Zdravljenje starejših bolnikov je zato še zahtevnejše, saj se pri njih zaradi spre- memb v farmakodinamiki in farmakoki- netiki verjetneje pojavijo neželeni učinki zdravil (9). Odmerki antipsihotikov, ki se upo- rabljajo za zdravljenje LOS in VLOSLP, so od 25–50 % nižji kot tisti, ki se upo- rabljajo za zdravljenje EOS pri mlajših bolnikih  (3,7,9). Zdravila izbire so ati - pični antipsihotiki, saj se pri uporabi klasičnih antipsihotikov razvije tardiv- na diskinezija, katere pojavnost je pri LOS 26 %, pri EOS pa 4–5 % letno  (7). Najpogosteje se uporabljata olanzapin in risperidon, prvi v začetnih odmer- kih 2,5 mg enkrat na dan, drugi pa od 0,5 mg enkrat na dan naprej. Začetni dnevni odmerki so nižji, potrebno pa jih je postopno povečevati in ob tem spremljati učinek in neželene učinke zdravila  (1,3-5,9,10,18,22). Priporoče - no je rutinsko spremljanje prehrane in telesne teže, beleženje EKG (možno podaljšanje QTc intervala), pozornost na padce in ekstrapiramidne neželene učinke, spremljanje plazemske koncen- tracije prolaktina (osteoporoza), lipidov in glukoze (tveganje za nastanek na in- zulin odporne sladkorne bolezni)  (5). Potrebna je pozornost na cerebro-va- skularne dogodke, ki so verjetnejši pri jemanju atipičnih antipsihotikov (3-5). Ob rednem in pozornem spremlja- nju bolnikov je uspešnost zdravljenja LOS in VLOSLP dobra, remisijo psiho- tičnih simptomov lahko pričakujemo v 48–61 % bolnikov (3,5,7,9,22). 13. Zaključek Pozno nastala shizofrenija je tista, ki je nastala kasneje v življenju. Zaradi posebne klinične slike in nedorečenih diagnostičnih meril predstavlja težavo tako pri postavitvi diagnoze kot tudi pri zdravljenju. Kljub temu pa je zdravljenje ob pozornem spremljanju in izbiri pri- mernih zdravil učinkovito in bolnikom izboljša kakovost življenja. 522 Zdrav Vestn | november – december 2017 | Letnik 86 Psihiatrija Literatura 1. Iglewicz A, Meeks TW , Jeste DV . New wine in old bottle: late-life psychosis. Psychiatr Clin North Am. 2011 Jun;34(2):295–318. https://doi.org/10.1016/j.psc.2011.02.008 PMID:21536160 2. Reinhardt MM, Cohen CI. Late-Life Psychosis: Diagnosis and Treatment. Curr Psychiatry Rep. 2015 Feb;17(2):1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25617038. 3. Rajji TK, Mulsant BH. Nature and course of cognitive function in late-life schizophrenia: a systematic re- view. Schizophr Res. 2008 Jul;102(1–3):122–40. https://doi.org/10.1016/j.schres.2008.03.015 PMID:18468868 4. Moran M, Lawlor B. Late-life Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2005;4(11):51–5. 5. Boyce N, W alker Z. Late-onset schizophrenia and very late-onset schizophrenia-like psychosis. Am J Psychi- atry. 2008;7(11):463–6. 6. Brichant-Petitjean C, Legauffre C, Ramoz N, Ades J, Gorwood P, Dubertret C. Memory deficits in late- -onset schizophrenia. Schizophr Res. 2013 Dec;151(1–3):85–90. https://doi.org/10.1016/j.schres.2013.08.021 PMID:24129041 7. Howard R, Rabins PV, Seeman MV, Jeste DV; The International Late-Onset Schizophrenia Group. Late- -onset schizophrenia and very-late-onset schizophrenia-like psychosis: an international consensus. Am J Psychiatry. 2000 Feb;157(2):172–8. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.157.2.172 PMID:10671383 8. Sato T, Bottlender R, Schröter A, Möller HJ. Psychopathology of early-onset versus late-onset schizophre- nia revisited: an observation of 473 neuroleptic-naive patients before and after first-admission treatments. Schizophr Res. 2004 Apr;67(2–3):175–83. https://doi.org/10.1016/S0920-9964(03)00015-X PMID:14984876 9. Sharma ER, Debsikdar AV, Naphade NM, Shetty JV. Very Late-onset Schizophrenia Like Psychosis: Case Series and Future Directions. Indian J Psychol Med. 2014 Apr;36(2):208–10. https://doi.org/10.4103/0253- 7176.130999 PMID:24860229 10. Vahia IV, Palmer BW, Depp C, Fellows I, Golshan S, Kraemer HC, et al. Is late-onset schizophrenia a subtype of schizophrenia? Acta Psychiatr Scand. 2010 Nov;122(5):414–26. https://doi.org/10.1111/j.1600- 0447.2010.01552.x PMID:20199491 11. Lloret M, Harto M, Tatay A, Almonacid C, Castillo A, Calabuig R. Late-onset schizophrenia: a case report. Eur Psychiatry. 2011;26 Suppl.1:841. https://doi.org/10.1016/S0924-9338(11)72546-9. 12. Roth M. Late paraphrenia, past and present. Biol Psychiatry. 1996;39(7):511. https://doi.org/10.1016/0006- 3223(96)83990-4. 13. Holt AE, Albert ML. Cognitive neuroscience of delusions in aging. Neuropsychiatr Dis Treat. 2006 Jun;2(2):181–9. https://doi.org/10.2147/nedt.2006.2.2.181 PMID:19412462 14. Köhler S, van Os J, de Graaf R, Vollebergh W , Verhey F , Krabbendam L. Psychosis risk as a function of age at onset: a comparison between early- and late-onset psychosis in a general population sample. Soc Psychiat- ry Psychiatr Epidemiol. 2007 Apr;42(4):288–94. https://doi.org/10.1007/s00127-007-0171-6 PMID:17370045 15. Fénelon G. [Visual hallucinations: the Charles Bonnet syndrome]. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2003 Jun;1(2):121–7. PMID:15683948 16. Silverstein SM, Wang Y, Keane BP. Cognitive and neuroplasticity mechanisms by which congenital or early blindness may confer a protective effect against schizophrenia. Front Psychol. 2013 Jan;3(624):624. PMID:23349646 17. Schubert EW , Henriksson KM, McNeil TF . A prospective study of offspring of women with psychosis: visual dysfunction in early childhood predicts schizophrenia-spectrum disorders in adulthood. Acta Psychiatr Scand. 2005 Nov;112(5):385–93. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.2005.00584.x PMID:16223427 18. Karim S, Byrne EJ. Treatment of psychosis in elderly people. Adv Psychiatr Treat. 2005;11(4):289–96. https:// doi.org/10.1192/apt.11.4.286. 19. Lisman JE, Coyle JT, Green RW, Javitt DC, Benes FM, Heckers S, et al. Circuit-based framework for un- derstanding neurotransmitter and risk gene interactions in schizophrenia. Trends Neurosci. 2008 May;31(5):234–42. https://doi.org/10.1016/j.tins.2008.02.005 PMID:18395805 20. Kantrowitz JT, Javitt DC. N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor dysfunction or dysregulation: the fi- nal common pathway on the road to schizophrenia? Brain Res Bull. 2010 Sep;83(3–4):108–21. https://doi. org/10.1016/j.brainresbull.2010.04.006 PMID:20417696 21. Ayalew M, Le-Niculescu H, Levey DF, Jain N, Changala B, Patel SD, et al. Convergent functional genomi- cs of schizophrenia: from comprehensive understanding to genetic risk prediction. Mol Psychiatry. 2012 Sep;17(9):887–905. https://doi.org/10.1038/mp.2012.37 PMID:22584867 22. Folsom DP , Lebowitz BD, Lindamer LA, Palmer BW , Patterson TL, Jeste DV . Schizophrenia in late life: emer- ging issues. Dialogues Clin Neurosci. 2006;8(1):45–52. PMID:16640113