Mark Jovanović1, Miran Brvar2 Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom: klinični primer vzajemnega delovanja zdravil The Management of a Patient with Arrhythmias due to Metildigoxin Intoxication: A Case Report of Drug-Drug Interaction IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: metildigoksin, sintetični srčni glikozidi, aritmija, hiperdigitalizacija, protitelesa proti digitalisu Kljub hitremu razvoju zdravil z ugodnim učinkom na preživetje bolnikov s srčnim popuš- čanjem in atrijsko fibrilacijo oz. undulacijo v sodobni medicini zdravniki še vedno upo- rabljajo sintetične srčne glikozide za zdravljenje teh bolnikov. V Sloveniji se med sinte- tičnimi srčnimi glikozidi uporabljata digoksin in metildigoksin. Bolniki, ki prejemajo digoksin oz. metildigoksin, potrebujejo skrben nadzor in natančno uravnavanje serum- ske koncentracije digoksina znotraj ozkega terapevtskega območja. Porast serumske kon- centracije digoksina nad terapevtsko območje strokovnjaki označujejo s hiperdigitaliza- cijo, sočasno prisotnost kliničnih znakov in simptomov zaradi hiperdigitalizacije pa poimenujejo zastrupitev z digoksinom. Najpogostejši vzrok umrljivosti zaradi hiper- digitalizacije predstavljajo življenjsko ogrožajoče motnje srčnega ritma, vključno s popol- nim atrioventrikularnim blokom. Dobro razumevanje patofizioloških mehanizmov delo- vanja digoksina oz. metildigoksina na srčno mišico vodi k zgodnji prepoznavi tistih motenj srčnega ritma, ki so pogosto (sinusna bradikardija) oz. redko (kračni blok) posledica hiper- digitalizacije. Slednje utegne vzbuditi klinični sum na hiperdigitalizacijo tudi pri bolni- kih s prikrito klinično sliko zastrupitve, kar vodi k hitrejšemu zdravljenju ter boljšemu preživetju teh bolnikov. Opisani klinični primer prikazuje bolnico s številnimi dejavni- ki tveganja za hiperdigitalizacijo in obravnavo motenj srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom ter vzajemnega delovanja zdravil. 1 Mark Jovanović, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; jovanovicmark9@gmail.com 2 Izr. prof. dr. Miran Brvar, dr. med., Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Center za klinično fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 4, 1000 Ljubljana 65Med Razgl. 2023; 62 (1): 65–79 • Prikaz primera mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 65 Tako avtorji zgornjih priporočil svetu- jejo uporabo sintetičnih srčnih glikozidov pri bolnikih s srčnim popuščanjem in zni- žanim iztisnim deležem (angl. heart failu- re with reduced ejection fraction, HFrEF) ter tudi pri bolnikih z ohranjenim (angl. heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) in blago znižanim iztisnim deležem leve- ga ventrikla (angl. heart failure with mid- -range ejection fraction, HFmrEF) ob neure- jeni AF oz. AU. Zadnja indikacija je posle- dica vzajemnega spodbujanja AF oz. AU in srčnega popuščanja, neodvisno od stopnje okvare krčljivosti levega ventrikla. Med sintetične srčne glikozide sodijo digoksin, metildigoksin in digitoksin, ki se med seboj razlikujejo v farmakodinamičnih in farmakokinetičnih lastnostih. V primer- javi z digoksinom se metildigoksin hitreje absorbira v krvni obtok skozi prebavila. Digoksin in metildigoksin se izločata pre- težno z ledvicami, medtem ko se digitok- sin izloča z žolčem skozi prebavila, zato se slednji uporablja pri bolnikih s pomembno 66 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… aBSTRaCT KEY WORDS: metildigoxin, synthetic cardiac glycosides, arrhythmia, digoxin intoxication, digoxin-specific antibody fragments Despite the advances in the pharmacotherapy of heart failure with reduced ejection frac- tion and atrial fibrillation synthetic cardiac glycosides continue to be used for the adju- vant treatment of these patients. Digoxin and metildigoxin are the only two synthetic cardiac glycosides registered in Slovenia, and treatment with digoxin requires regular therapeutic drug monitoring. High serum digoxin level and digoxin intoxication are often used interchangeably to define serum digoxin concentration beyond therapeutic range. However, digoxin intoxication is a term used to emphasize the presentation of symptoms related to high serum digoxin level. Life-threatening arrhythmias present the leading cause of death due to digoxin toxicity. Proper understanding of the pathophysiological mechanism of arrhythmogenesis due to digoxin toxicity, with sinus bradycardia being more commonly associated with digoxin intoxication than bundle blocks, leads to early recognition of intoxicants with subtle clinical presentation and, therefore, faster treat- ment and good clinical outcome of those patients. The following case report presents a fema- le patient with several risk factors for metildigoxin intoxication and the acute management of cardiac arrhythmias due to metildigoxin toxicity and drug-drug interaction. UvOD Sintetični srčni glikozidi oz. preparati digi- talisa predstavljajo eno izmed najstarejših skupin zdravil, ki se glede na zadnja pri- poročila Evropskega kardiološkega zdru- ženja (European Society of Cardiology) uporabljajo pri dveh skupinah bolnikov (1–3). Prvo skupino predstavljajo bolniki s simptomatskim srčnim popuščanjem in znižanim iztisnim deležem (< 40 %) ob sinusnem ritmu oz. atrijski fibrilaciji (AF) ali atrijski undulaciji (AU) kljub najboljše zastavljenemu zdravljenju z zaviralci nepri- lizina in angiotenzinskega receptorja oz. angiotenzinske konvertaze, zaviralci adre- nergičnih receptorjev β in zaviralci mine- ralokortikoidnih receptorjev. Drugo skupino predstavljajo bolniki z AF oz. AU in tahi- kardnim odgovorom ventriklov (>110/min) kljub najboljše zastavljenemu zdravljenju z zaviralci adrenegričnih receptorjev β oz. zaviralci nedihidropiridinskih kalcijevih kanalov (stopnja priporočila Ib po razvrstitvi Evropskega kardiološkega združenja). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 66 ledvično okvaro. V Sloveniji se med sinteti- čnimi srčnimi glikozidi uporabljata digok- sin v intravenski obliki in metildigoksin v peroralni obliki, ki se z demetilacijo v jetrih presnovi v digoksin. Poleg tega v Sloveniji merimo le serumsko koncentracijo digoksina in ne metildigoksina, torej so podatki o ravni digoksina primerljivi s podatki o ravni metil- digoksina. Natančnejši pregled pomembnih farmakokinetičnih lastnosti digoksina in metildigoksina, ki pojasnijo mehanizem kopičenja obeh zdravil v organizmu, prika- zuje tabela 1 (4). Bolniki, ki prejemajo digoksin oz. metil- digoksin, potrebujejo skrben nadzor in natan- čno uravnavanje serumske koncentracije digoksina znotraj ozkega terapevtskega območja (pod 1,2 ng/ml oz. 1,5 nmol/l). Porast serumske koncentracije digoksina nad terapevtsko območje strokovnjaki ozna- čujejo s hiperdigitalizacijo, medtem ko soča- sno prisotnost kliničnih znakov in simpto- mov (npr. slabost, bolečine v trebuhu, palpitacije, simptomi okvare živčevja itd.) zaradi hiperdigitalizacije poimenujejo zastru- pitev z digoksinom (1, 5). Zastrupitev z digoksinom oz. metil- digoksinom poteka akutno in kronično. Glede na podatke Registra zastrupitev Republike Slovenije je bilo v zadnjih desetih letih 67Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 1. Prikaz pomembnejših farmakokinetičnih lastnosti digoksina in metildigoksina (4). absorpcija Porazdelitev Biotransformacija Izločanje D ig ok si n M et ild ig ok si n • Poteka v zgornjem delu tankega črevesja. • Hrana podaljša absorpcijski čas. • Absolutna biološka uporabnost digoksina ob peroralnem vnosu je 60–80 %. • Digoksin doseže najvišjo koncentracijo v plazmi po 2–8 urah peroralnega in 1–6 urah intravenskega odmer- jenja. • Povprečni navidezni volumen porazdelitve digoksina znaša 4–7 l/kg. • Kopiči se v srčni mišici, jetrih, ledvicah, skelet- nih mišicah in črevesju. • Razmerje med koncen- tracijo digoksina v srčni mišici in serumu znaša 70 : 1. • Čas porazdelitve digoksi- na v tkiva znaša 6–8 ur. • Vezava na plazemske beljakovine je 25 % (ob uremiji je nižja). • Hipokaliemija in hipotiroza spodbujata kopičenje digoksina v srčni mišici in skelet- nih mišicah. • Hipertiroza, hiperkali- emija in hiponatriemija zavirajo kopičenje digoksina v srčni mišici in skeletnih mišicah. • Razpolovni čas izlo- čanja digoksina ob ohranjenem ledvičnem delovanju znaša 36–48 ur, pri anuričnih bolnikih pa 3–5 dni. • Razpolovni čas izlo- čanja digoksigenina znaša štiri ure. • Večina, tj. 50–70 % digoksina, se izloči z urinom. • Bakterije prebavnega trakta presnovijo pri- bližno 40 % odmerka digoksina s hidrolizo sladkornih skupin in redukcijo laktonskega obroča. • Po absorpciji jetra pre- snovijo 16 % digoksina v 3-β-digoksigenin, 3-keto-digoksigenin in presnovke, ki se vežejo z glukuronsko ter sulfonsko kislino. • Jetrni presnovki v nizkem deležu lahko spodbujajo toksične učinke digoksina na srčno mišico. • Absolutna biološka uporabnost metil- digoksina ob peroralnem vnosu je 80–100 %. • Metildigoksin doseže najvišjo koncentracijo v plazmi po 30 min peroralnega odmerjanja. • Povprečni navidezni volumen porazdelitve metildigoksina znaša 10 l/kg. • Vezava na plazemske beljakovine je 10–22 % (ob uremiji je nižja). • Razpolovni čas izloča- nja metildigoksina ob ohranjenem ledvičnem delovanju znaša dva dni. • Po sedmih dneh se približno 55 % odmerka izloči z urinom in 30 % z blatom. • Z urinom se v nespre- menjeni obliki izloči 31 % odmerka metil- digoksina, 50 % se ga izloči v obliki digoksina in 2 % v obliki glikozidov. • Med prvim prehodom skozi jetra se približno 13 % odmerka metil- digoksina presnovi v digoksin. • Preostale presnovke v nižjem deležu pred- stavljajo bisglikozidi in monoglikozidi. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 67 poročano o 28 zastrupitvah z metildigok- sinom, od česar predstavljajo kronične zastrupitve 75 % vseh primerov (6). K več- jemu deležu kroničnih zastrupitev z metil- digoksinom prispeva visoka starost srčno- -žilnih bolnikov, pridružene kronične bolezni (kronična ledvična okvara, nezdrav- ljena hipotiroza) in pomembno medsebojno delovanje metildigoksina z drugimi zdra- vili (amiodaron, karvedilol, verapamil itd.). V primerjavi z akutno zastrupitvijo z metil- digoksinom (npr. poskus samomora), ki se kaže z nenadnim pojavom simptomov okvare prebavil in živčevja nekaj ur po za- užitju zdravila, poteka kronična zastrupitev z metildigoksinom prikrito (slabo počutje, omotica), zato je njena zgodnja prepozna- va težavna. Tako pri akutnih kot kroničnih zastrupitvah z digoksinom oz. metildigok- sinom predstavljajo najpomembnejši vzrok umrljivosti življenjsko ogrožajoče motnje srčnega ritma, vključno s popolnim atrio- ventrikularnim (AV) blokom. Dobro razumevanje patofizioloških mehanizmov delovanja digoksina oz. metil- digoksina na srčno mišico vodi k zgodnji prepoznavi tistih motenj srčnega ritma, ki so pogosto (sinusna bradikardija) oz. redko (kračni blok) posledica hiperdigitalizacije. Slednje utegne vzbuditi klinični sum na hiperdigitalizacijo tudi pri bolnikih s pri- krito klinično sliko zastrupitve, kar vodi k hitrejšemu zdravljenju ter boljšemu pre- živetju teh bolnikov (7). KLINIČNI PRIMER Pred šestimi meseci so v bolnišnici zaradi šoka ob srčni odpovedi, ki je bila posledi- ca AF s tahikardnim odgovorom ventriklov, obravnavali 91-letno bolnico z znano arte- rijsko hipertenzijo, kronično AF, ishemično boleznijo srčne mišice po kirurški revasku- larizaciji, boleznijo srčne zaklopke po vstavitvi mehanske mitralne zaklopke, sladkorno boleznijo tipa 2, hiperlipidemi- jo, kronično ledvično boleznijo stopnje 3, hipotirozo na nadomestni hormonski tera- piji in Parkinsonovo boleznijo. Uvedli so ji tritirno antiaritmično zdravljenje z bisopro- lolom, metildigoksinom in amiodaronom, ki je bilo uspešno oz. ga je bolnica dobro pre- našala. UZ srca ob odpustu je pokazal nor- malno delujočo mehansko mitralno zaklop- ko, močno znižan iztisni delež z motnjami krčenja na posameznih odsekih levega ven- trikla, oslabljeno krčljivost desnega ven- trikla, zmerno trikuspidalno regurgitacijo in blago pokapilarno pljučno hipertenzijo. V domačo oskrbo so jo odpustili z nasled- njim načrtom zdravljenja: • bisoprolol 2,5 mg na 12 ur, • metildigoksin 0,1 mg na 24 ur od pone- deljka do petka, • amiodaron 200 mg na 24 ur, • varfarin po navodilih zdravnika, • atorvastatin 20 mg zvečer, • furosemid 40 mg zjutraj, • pantoprazol 40 mg zjutraj, • natrijev levotiroksinat 75 µg zjutraj, • levodopa in zaviralec dekarboksilaze 250/25 mg na 12 ur, • metformin 1.000 mg na 12 ur in • gliklazid 30 mg zjutraj. Po štirih mesecih od odpusta iz bolnišnice se je bolnica udeležila kardiološkega pre- gleda, kjer so zdravniki ugotavljali izbolj- šanje kliničnega stanja. EKG je pokazal verjetno sinusni ritem s srčno frekvenco (SF) 58/min, levo srčno os, motnjo preva- janja na ravni ventriklov s širokimi kom- pleksi QRS (130 ms) in obrnjene valove T v odvodih I in aVL. Z izjemo mejne bradi- kardije so zdravniki ostale spremembe v EKG že opisovali pred uvedbo tritirnega antiaritmičnega zdravljenja. Sedaj je bolnica poiskala zdravniško pomoč v zdravstvenem domu zaradi sedem dni trajajoče šibkosti in bradikardije (naj- nižja SF do 38/min). Ob pregledu je imela stabilen krvni tlak. Zaradi znane hipotiroze in zdravljenja z amiodaronom so preverili raven ščitničnih hormonov, ki ni odstopala od normalnih vrednosti. Znižali so ji odme- 68 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 68 rek bisoprolola z 2,5mg na 12 ur na 1,25mg na 12 ur in jo naročili na spremljanje čez tri dni. Ob tem je bradikardija vztrajala (najnižja SF do 43/min), zato so jo napoti- li v urgentno internistično ambulanto. Ob pregledu v urgentni internistični ambulanti je zanikala stenokardijo, palpi- tacije, sinkopo, dispnejo, omotico, vročino in otekle noge. Klinični status je pokazal povišan sistolični krvni tlak (200 mmHg), visok pulzni tlak (140 mmHg) ter reden srčni ritem s SF 57/min. Preiskave ob sprejemu v urgentni internistični ambulanti EKG ob sprejemu je pokazal reden ritem s SF 57/min, ki bi najverjetneje utegnil pred- stavljati sinusni ritem (možen je tudi ube- žni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij). Slednje podpirajo nakazani valovi P v odvo- 69Med Razgl. 2023; 62 (1): dih I, II, III, aVL, aVF, V1, V4 in V5 (slika 1). Poleg tega bi reden srčni ritem, ki ga pri- kazuje slika 1, lahko predstavljal tudi AF s popolnim AV-blokom, ki je sumljiva samo v odvodu V2. Pri tem je treba opozoriti, da je interpretacija srčnega ritma v odvodu V2 otežena in nezanesljiva zaradi artefaktov in napačno postavljenega odvoda. Natančnejšo opredelitev osnovnega srčnega ritma bi utegnil razjasniti daljši posnetek EKG, česar med pregledom nismo opravili. V primerjavi z EKG iz kardiološke ambu- lante je EKG ob sprejemu pokazal širše kom- plekse QRS (> 130 ms) in podaljšano dobo QT (> 500 ms). Te spremembe niso značil- ne za hiperdigitalizacijo in so najverjetne- je posledica zdravljenja z zaviralcem adre- nergičnih receptorjev β (bisoprolol) oz. amiodaronom ter morebitnih elektrolitskih motenj ob zdravljenju s furosemidom (npr. hipomagneziemija, hipokalciemija), česar RR QRS QT PR Slika 1. EKG ob sprejemu in serumski koncentraciji digoksina 3,05 nmol/l s hitrostjo papirja 25 mm/s. Slika prikazuje reden ritem s srčno frekvenco (SF) 57/min (SF je mogoče razbrati z intervala RR), ki bi naj- verjetneje utegnil predstavljati sinusni ritem (možen je tudi ubežni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij) brez jasne atrioventrikularne (AV) disociacije. Slednje podpirajo nakazani valovi P v odvodih I, II, III, aVL, aVF, V1, V4 in V5 (označeni z modro puščico) z enakimi intervali PR. Poleg tega bi prikazani reden srčni ritem lahko predstavljal tudi atrijsko fibrilacijo (AF) s popolnim AV-blo- kom, ki je sumljiva samo v odvodu V2 (ta je napačno postavljen in vsebuje številne artefakte). V primerja- vi z EKG iz kardiološke ambulante izstopajo v EKG ob sprejemu širši kompleksi QRS (> 130 ms) in podaljšana doba QT (> 500 ms pri ročnem odčitavanju dobe QT po Lepeshkinu in Surawizcu (prekinjene rdeče črte)). Odvod V6 je neuporaben. Obenem moramo opozoriti, da slika prikazuje EKG, ki je tehnično slabe kakovo- sti in ne odraža v celoti sprememb, ki jih poznamo pri hiperdigitalizaciji. Slednje utegne biti posledica sočas- nega učinka drugih zdravil na delovanje srčne mišice (bisoprolol, amiodaron). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 69 nismo preverili z laboratorijskimi pre- iskavami. Kljub temu smo zaradi simpto- matske bradikardije in številnih dejavnikov tveganja za hiperdigitalizacijo (visoka starost, kronična ledvična bolezen, zdrav- ljenje z amiodaronom in bisoprololom) posumili na zastrupitev z metildigoksi- nom. Tako smo z laboratorijskimi pre- iskavami ob sprejemu potrdili povišano serumsko koncentracijo digoksina, ki je znašala 3,05 nmol/l. Rezultate laboratorijskih preiskav ob sprejemu prikazuje tabela 2. RTG prsnega koša ni pokazal novo- nastalih sprememb, ki bi utegnile pojasniti klinično sliko bolnice. Potek obravnave in zdravljenje Zaradi hiperdigitalizacije s serumsko kon- centracijo digoksina 3,05 nmol/l in bradi- kardije smo bolnico sprejeli v 24-urno bolnišnico in spremljali srčni ritem ter nadzorovali raven digoksina. Po posvetu s kliničnim toksikologom se nismo odločili za zdravljenje s protitelesi proti toksinu digitalisa, saj je bila bolnica ves čas obrav- nave akutno neprizadeta in je imela stabi- len krvni tlak. Zaradi hipokaliemije smo nadomeščali kalij, uredili smo krvni tlak z vnosom nitroglicerina, prekinili smo zdravljenje z metildigoksinom, bisoprolo- lom, amiodaronom in furosemidom ter uvedli tekočinsko zdravljenje z izotonični- mi kristaloidi (0,9-% natrijev klorid (NaCl)), s čimer smo sprožili zadostne urne diureze (normourija). Prav tako smo zaradi podalj- šane dobe QT in povečanega tveganja za življenjsko ogrožajoče polimorfne ventri- kularne tahikardije (fr. torsade de pointes) bolnico zdravili z magnezijem. Drugi dan obravnave je raven digoksi- na znašala 2,33 nmol/l. Sočasno z nižanjem stopnje hiperdigitalizacije in podpornim tekočinskim zdravljenjem se je ledvično delovanje popravilo. EKG je ponovno poka- zal reden ritem, ki bi najverjetneje utegnil predstavljati AF z ubežnim ritmom iz prok- 70 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… Tabela 2. Prikaz rezultatov laboratorijskih preiskav ob sprejemu. oGF – ocena hitrosti glomerulne fil- tracije, cel./dir. – celokupni/direktni, MCV – povprečna prostornina eritrocita (angl. mean corpuscular volu- me), MCH – povprečna količina hemoglobina v eri- trocitu (angl. mean corpuscular hemoglobin), MCHC – povprečna koncentracija hemoglobina v  eritrocitu (angl. mean corpuscular hemoglobin concentration), PČ – protrombinski čas, INR – mednarodno umerje- no razmerje protrombinskega časa (angl. interna- tional normalized ratio), HS  – visoka občutljivost (angl. high sensitivity), CK – kreatin kinaza (angl. crea- tine kinase), LDH – laktat dehidrogenaza. Parameter vrednost Glukoza 5,60 mmol/l Sečnina 6,50 mmol/l Kalij 3,70 mmol/l Natrij 143,00 mmol/l Klorid 102,00 mmol/l Kreatinin/oGF 135 µmol/l/29 ml/ min/1,73 m2 Bilirubin cel./dir. 18 µmol/l/7 µmol/l Alkalna fosfataza 1,89 µkat/l Aspartat aminotransferaza 0,42 µkat/l Alanin aminotransferaza 0,20 µkat/l Gamaglutamil transferaza 0,25 µkat/l Amilaza 1,59 µkat/l Lipaza 0,36 µkat/l Levkociti 9,50 × 109/l Eritrociti 3,87 × 1012/l Hemoglobin 125 g/l Hematokrit 0,398 MCV 102,70 fl MCH 32,40 pg MCHC 327 g/l Trombociti 128 × 109/l PČ/INR 0,33/2,19 Troponin I (HS) 55 ng/l CK 0,71 µkat/l LDH 5,20 µkat/l Raven digoksina 3,05 nmol/l mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 70 simalnega prevodnega sistema (slika 2). Slednje podpira odsotnost stalno prisotnih valov P v odvodih V1 in V2 (odvoda II in III imata precej artefaktov), kjer običajno najboljše vidimo valove P, in pojav nižje SF oz. ožjih kompleksov QRS (130 ms) v primerjavi z EKG ob sprejemu. Širina kompleksov QRS drugi dan obravnave je bila primerljiva s širino kompleksov QRS v EKG iz kardiološke ambulante pred dvema mesecema oz. pred uvedbo tri- tirnega antiaritmičnega zdravljenja, ko so zdravniki pri bolnici opisovali verjeten sinusni ritem. Slednje je tako ob verjetni AF z rednim ritmom vzbudilo sum na pojav ubežnega srčnega ritma, ki izvira iz proksimalnega prevodnega sistema (AV- -vozel, Hisov snop). Tretji dan obravnave je serumska kon- centracija digoksina znašala 2,01 nmol/l. Telemetrija je pokazala AF s SF 38/min in absolutno bradiaritmijo (nereden srčni ritem) ter posamezne asistolne premore, ki so trajali povprečno 4–5 s (slika 3). Tako smo z nižanjem stopnje hiperdigitalizacije zabe- ležili prekinitev verjetno predhodnega popolnega AV-bloka. Med opazovanjem je bolnica navajala šibkost in utrujenost, ob čemer je ves čas imela stabilen krvni tlak. Zaradi morebitne nujne vstavitve trans- venskega srčnega spodbujevalnika ob poslabšanju bradikardije smo prekinili zdrav- ljenje z varfarinom. Četrti dan obravnave se je serum- ska koncentracija digoksina znižala na 1,63 nmol/l. Telemetrija je pokazala AF s SF 80/min in posamezne nepomembne 71Med Razgl. 2023; 62 (1): RR QT QRS Slika 2. EKG na drugi dan obravnave ob serumski koncentraciji digoksina 2,33 nmol/l s hitrostjo papirja 25 mm/s. Slika najverjetneje prikazuje atrijsko fibrilacijo (AF) z ubežnim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema. Slednje podpira odsotnost stalno prisotnih valov P v odvodih V1 in V2 (nakazani valovi P so ozna- čeni z modro puščico), kjer običajno najboljše vidimo valove P (odvoda II in III imata precej artefaktov), in pojav nižje redne srčne frekvence (SF) 39/min (SF je mogoče razbrati z intervala RR) oz. ožjih kompleksov QRS (130 ms) v primerjavi z EKG ob sprejemu. Ob verjetni AF z rednim ritmom smo posumili na pojav ubež- nega srčnega ritma, ki izvira iz proksimalnega prevodnega sistema (atrioventrikularni (AV) vozel, Hisov snop). Obenem moramo opozoriti, da slika prikazuje EKG, ki je tehnično slabe kakovosti in ne odraža v celoti spre- memb, ki jih poznamo pri hiperdigitalizaciji. Slednje utegne biti posledica sočasnega učinka drugih zdravil na delovanje srčne mišice (bisoprolol, amiodaron). Poleg računalniške meritve dobe QT (622 ms) smo uporabili tudi metodo ročnega odčitavanja po Lepeshkinu in Surawizcu (prekinjene rdeče črte). mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 71 asistolne premore (do 2 s). Po tekočinskem zdravljenju s kristaloidi se je izboljšalo ledvično delovanje (znižanje kreatinina s 135µmol/l na 96µmol/l in porast ocenjene glomerulne filtracije z 29 ml/min/1,73 m2 na 45 ml/min/1,73 m2). V izboljšanem kli- ničnem stanju in z navodili izbranemu osebnemu zdravniku smo bolnico odpustili v domačo oskrbo. Sledili smo jo štiri mese- ce, v tem času je imela AF z normokardnim odgovorom ventriklov. RaZPRava Opisani klinični primer prikazuje bolnico s številnimi dejavniki tveganja za hiper- digitalizacijo (visoka starost, kronična ledvi- čna bolezen, medsebojno delovanje metil- digoksina z drugimi zdravili) in motnjami srčnega ritma, ki so, nekatere pogosteje, druge redkeje, posledica hiperdigitalizaci- 72 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… je (tabela 3) (8). Med najpogostejše motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije sodi sinusna bradikardija, ki nastopi tako pri terapevtskih kot tudi pri čezmernih serum- skih koncentracijah digoksina in zato pred- stavlja nizko specifični klinični pokazatelj zastrupitve z digoksinom oz. metildigok- sinom. Kljub temu je pojav simptomatske bradikardije ob prepoznavi dejavnikov tve- ganja za hiperdigitalizacijo vzbudil sum na zastrupitev z metildigoksinom, ki so jo potrdile laboratorijske preiskave (raven digoksina ob sprejemu 3,05 nmol/l). Z nižanjem stopnje hiperdigitalizacije se je drugi dan obravnave širina komplek- sov QRS zmanjšala in verjetni sinusni ritem je zamenjala AF z ubežnim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema (širina QRS, primerljiva z EKG iz kardio- loške ambulante). Temu je v naslednjih 200 ms 25 mm/s, 10mm/mV Slika 3. Zapis električne aktivnosti srca na telemetriji ob serumski koncentraciji digoksina 2,01 nmol/l. Atrijska fibrilacija (AF) z absolutno bradiaritmijo (nereden utrip) in povprečno srčno frekvenco (SF) 38/min. Prisoten je asistolni premor, ki traja približno 5 s. N – preveden srčni utrip (angl. normal beat), M – nepreveden srčni utrip (angl. missed beat). Tabela 3. Seznam pogostih in redkih motenj srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije (7, 8). AV – atrio- ventrikularni, AF – atrijska fibrilacija, AU – atrijska undulacija. Pogoste motnje srčnega ritma zaradi Redke motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije hiperdigitalizacije • Prezgodnja depolarizacija ventriklov, ventrikularna bigeminija, • AF in AU, • sinusna bradikardija, sinoatrijski blok, sinoatrijski zastoj, • AV-blok druge stopnje tipa Mobitz II, • atrijska tahikardija (s prevajanjem 2 : 1), • kračni blok in • AV-blok prve stopnje, AV-blok druge stopnje tipa Mobitz I, • ventrikularna tahikardija oz. fibrilacija. popolni AV-blok in • ubežni nodalni ritem oz. pospešeni idioventrikularni ritem. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 72 dneh sledila prekinitev popolnega AV-bloka z ubežnim ritmom iz proksimalnega pre- vodnega sistema in pojav AF z absolutno bradiaritmijo (nerednim srčnim ritmom nižje frekvence) in nato z normokardnim odgovorom ventriklov. Časovni pregled motenj srčnega ritma v odvisnosti od stop- nje hiperdigitalizacije prikazuje tabela 4. V nadaljevanju prispevka sledi najver- jetnejša razlaga časovnega sosledja motenj srčnega ritma, prikazanih v tabeli 4, in pote- ka obravnave z zdravljenjem. Razlaga verjetne sinusne bradikardije s kompleksi QRS > 130 ms in srčno frekvenco 57/min Ob verjetni sinusni bradikardiji (možen je tudi ubežni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij) izstopajo širši kompleksi QRS v pri- merjavi z EKG iz kardiološke ambulante (QRS 130 ms) in podaljšana doba QT (> 500 ms). Opisane spremembe niso zna- čilne za hiperdigitalizacijo in so verjetno posledica zdravljenja z bisoprololom (pove- čanje kračnega bloka oz. razširitev kom- pleksov QRS) oz. amiodaronomom (podalj- šana doba QT). Tako prekinitev zdravljenja z bisoprololom sovpada z zmanjšanjem kračnega bloka drugi dan obravnave, kar bi lahko razložila relativno kratka razpolovna doba bisoprolola (10–11 ur) (9). Čeprav v primerjavi z bisoprololom metildigoksin redko sproži kračni blok zaradi šibkega negativnega dromotropnega učinka (upo- časnjeno prevajanje električnega impulza skozi prevodni sistem) na srčnomišične celice ventriklov, utegne novonastali kra- čni blok redko predstavljati prvi znak hiper- digitalizacije, predvsem pri bolnikih s pri- druženimi elektrolitskimi motnjami (npr. hipokaliemija), ki lahko dodatno povečajo kopičenje metildigoksina v srčni mišici (4). Zato nekateri avtorji svetujejo meritev serum- ske koncentracije digoksina pri vsakem bolniku, ki prejema preparate digitalisa in ima spremembe v kračnem bloku oz. pri- družene elektrolitske motnje (10). Poleg tega sta povečanje kračnega bloka in podaljšanje dobe QT lahko tudi posledici motenj v elektrolitskem ravnovesju zara- di zdravljenja s furosemidom (npr. hipo- magneziemija, hipokalciemija), česar z labo- ratorijskimi preiskavami nismo preverili. Nasprotno pa prekinitev zdravljenja z bisoprololom ne pojasni nižje SF (39/min) drugi dan obravnave v primerjavi s SF ob 73Med Razgl. 2023; 62 (1): Tabela 4.Časovni pregled motenj srčnega ritma v odvisnosti od stopnje hiperdigitalizacije. SF – srčna frekvenca, AV – atrioventrikularni, AF – atrijska fibrilacija. Dan Srčni ritem širina SF  Popolni Bradi- Serumska obravnave kompleksa (/min) av-blok kardija koncen- QRS (ms) tracija digoksina (nmol/l) 1. verjetno sinusni ritem > 130 57 ne da 3,05 (možen je tudi ubežni atrijski ritem oz. spremenjena smer depolarizacije iz sinusnega vozla v atrij) 2. verjetno AF z ubežnim ritmom 130 39 da da 2,33 iz proksimalnega prevodnega sistema 3. AF z absolutno bradiaritmijo 130 38 ne da 2,01 4. AF 130 80 ne ne 1,63 mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 73 sprejemu (57/min). To utegne razložiti vpliv hiperdigitalizacije na delovanje simpati- čnega oz. parasimpatičnega živčnega siste- ma (posredni učinki metildigoksina na srčno mišico). Tako pri nižji oz. terapevtski serumski koncentraciji digoksina prevladuje uči- nek parasimpatičnega živčnega sistema na delovanje srčne mišice, ki se kaže pred- vsem z nižjo SF (negativen kronotropni učinek) in upočasnjenim prevajanjem elek- tričnega impulza skozi AV-vozel (negati- ven dromotropni učinek). Nasprotno lahko pri hiperdigitalizaciji prevladuje učinek simpatičnega živčnega sistema na delo- vanje srčne mišice, ki se kaže z višjo SF (pozitiven kronotropni učinek) in hitrejšim prevajanjem električnega impulza skozi AV-vozel (pozitiven dromotropni učinek) (11, 12). Slednje utegne razložiti višjo SF in odsotnost popolnega AV-bloka zaradi močnejšega učinka simpatičnega živčne- ga sistema na sinoatrijski in AV-vozel ob višji serumski koncentraciji digoksina v primerjavi s srčnim ritmom drugi dan obravnave. Razlaga verjetne atrijske fibrilacije z ubežnim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema in srčne frekvence 39/min Preskoka iz verjetnega sinusnega ritma v AF ne razloži popolnoma prekinitev zdravlje- nja z amiodaronom zaradi relativno dolge razpolovne dobe zdravila (13). Prav tako hiperdigitalizacija redko sproži paroksiz- malno AF (8). Dejavnike tveganja za nasta- nek paroksizmalne AF v prikazanem kliničnem primeru najverjetneje predstav- ljajo strukturne nepravilnosti srčne mišice (verjetno povečani atriji ob znanem srčnem popuščanju), hipokaliemija in po nekaterih podatkih iz literature tudi nastanek (popol- nega) AV-bloka (14). Nastanek popolnega AV-bloka z ubež- nim ritmom iz proksimalnega prevodnega sistema drugi dan obravnave najverjetne- je pojasni vzajemno delovanje bisoprolola, metildigoksina in amiodarona na AV-vozel. Hkrati lahko šibkejši učinek simpatičnega živčnega sistema pri nižji serumski kon- centraciji digoksina poveča tveganje za nastanek popolnega AV-bloka zaradi prev- ladujočega parasimpatičnega živčnega sistema na AV-vozel. Tako mehanizem nastanka popolnega AV-bloka v prikazanem kliničnem primeru razložijo neposredni oz. posredni učinki metildigoksina na srčno mišico. Metildigoksin neposredno vpliva na koncentracijo znotrajceličnega kalcija, saj zavira transmembranski izmenjevalec za natrijeve in kalijeve ione (Na+/K+-ATPaza) na membrani srčnomišičnih celic in akti- vira rianodinske receptorje na membrani sarkoplazemskega retikuluma v srčno- mišičnih celicah (15, 16). Vse to vodi v porast znotrajceličnega kalcija v srčno- mišičnih celicah, kar ojača krčljivost srčne mišice (pozitiven inotropni učinek), upo- časni prevodni sistem srca na ravni sino- atrijskega oz. AV-vozla (negativen krono- tropni in dromotropni učinek) ter poveča vzdražnost srčne mišice zaradi povečanja vzdražnosti srčnomišičnih celic na ravni atrijev oz. ventriklov (pozitiven batmo- tropni učinek). Pozitiven inotropni učinek metildigoksina na srčno mišico ojača krčljivost levega ventrikla, medtem ko negativen kronotropni in dromotropni učinek metildigoksina na srčno mišico zaradi zaviranja prevajanja električnega impulza skozi AV-vozel sprožita nastanek popolnega AV-bloka z ubežnim srčnim ritmom. Shemo neposrednih učinkov metildigoksina na srčno mišico prikazuje slika 4. Poleg neposrednih učinkov metil- digoksina na srčno mišico razloži nastanek popolnega AV-bloka tudi posredni učinek metildigoksina na AV-vozel zaradi akti- vacije parasimpatičnega živčnega sistema. Temu sledita negativni kronotropni in 74 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 74 dromotropni učinek na srčno mišico zaradi zaviranja prevajanja električnega impulza skozi AV-vozel (11, 12). Pregled neposrednih in posrednih učinkov metil- digoksina na posamezne dele srčne mišice prikazuje tabela 5. 75Med Razgl. 2023; 62 (1): Razlaga atrijske fibrilacije z absolutno bradiaritmijo in atrijske fibrilacije z normokardnim odgovorom ventriklov Z nadaljnjim nižanjem serumske kon- centracije digoksina je sledila prekinitev sarkomera rianodinski receptorji na membrani SR SR Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Na + K + Na /K – ATPaza + + Na /Ca – izmenjevalec + 2+ kalcijeva črpalka na membrani SR Na + napetostno odvisni kalcijev kanal ZUNAJCELIČNI PROSTOR ZNOTRAJCELIČNI PROSTOR Ca 2+ metildigoksin metildigoksin Slika 4. Shema prikazuje neposredne učinke metildigoksina na srčnomišično celico. Zaradi neposrednega zaviranja izmenjevalca za natrijeve in kalijeve ione (Na+/K+-ATPaza) se poveča znotrajcelična koncentra- cija natrija, kar zmanjša koncentracijski gradient med znotrajceličnimi in zunajceličnimi natrijevimi ioni. Temu sledi upočasnjen iztok kalcijevih ionov skozi natrij-kalcijev izmenjevalec in kopičenje znotrajceličnega kalcija. Na koncentracijo znotrajceličnega kalcija v srčnomišičnih celicah vpliva metildigoksin tudi z akti- vacijo rianodinskih receptorjev na membrani sarkoplazemskega retikuluma (SR), kar poveča sproščanje kal- cijevih ionov iz SR v citosol (16, 17). SR – sarkoplazemski retikulum, Na+ – natrij, Ca2+ – kalcij, K+ – kalij. Tabela 5.Pregled neposrednih in posrednih učinkov metildigoksina na posamezne dele srčne mišice (2, 18). AV – atrioventrikularni. Prijemališče delovanja Prevladujoči učinek Komentar metildigoksina v srčni mišici metildigoksina sinoatrijski vozel posredni učinek negativen kronotropni učinek (pri visoki stopnji hiperdigitalizacije tudi pozitiven kronotropni učinek) srčnomišično tkivo neposredni učinek pozitiven batmotropni učinek atrijev negativen dromotropni učinek AV-vozel posredni učinek negativen dromotropni učinek (pri visoki stopnji hiperdigitalizacije tudi pozitiven dromotropni učinek) srčnomišično tkivo neposredni učinek pozitiven inotropni učinek ventriklov pozitiven batmotropni učinek mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 75 povečala zdravljenje z zaviralcem gliko- proteina p (amiodaron) in sočasno preje- manje zdravil, ki zavirajo prevajanje elek- tričnega impulza skozi AV-vozel (bisoprolol). Glikoprotein p je transmembranski pre- našalec, ki v svetlino ledvičnih tubulov izloča številne organizmu tuje snovi. Na aktivnost glikoproteina p vplivajo številna zdravila, ki lahko povečajo oz. zmanjšajo hitrost izločanja digoksina iz organizma. Tako je amiodaron v prikazanem kliničnem primeru zmanjšal izločanje metildigoksi- na skozi ledvice zaradi zaviranja gliko- proteina p in povečal tveganje za hiper- digitalizacijo. Pomembno farmakološko medsebojno delovanje metildigoksina z dru- gimi zdravili, ki vplivajo na aktivnost trans- membranskega prenašalca glikoproteina p, povzema tabela 6 (22). Hkrati sočasno jemanje amiodarona, bisoprolola in metil- digoksina poveča tveganje za nastanek popolnega AV-bloka zaradi vzajemnega zaviranja prevajanja električnega impulza skozi AV-vozel. V opisanem kliničnem primeru je bila bolnica ves čas obravnave akutno nepriza- deta s stabilnim krvnim tlakom in brez hiperkaliemije. Tako pri bolnikih z mot- njami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom, ki so tlačno stabilni oz. asimptomatski, zadostujeta prekinitev zdrav- ljenja z metildigoksinom in tekočinsko zdravljenje s podporo ledvičnemu delovanju. Nasprotno se bolnike z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z metildigoksinom, 76 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… popolnega AV-bloka in pojav AF z bradi- kardijo ter končno z normalno SF zaradi povečane prevodnosti električnega impul- za skozi AV-vozel. Po podatkih iz literature serumska kon- centracija digoksina vpliva na stopnjo AV- -bloka (19, 20). Tako AV-blok prve stopnje pogosto nastopi pri terapevtskih serumskih koncentracijah digoksina (< 1,2 ng/ml oz. 1,5nmol/l), medtem ko AV-blok druge stop- nje tipa Mobitz I in popolni AV-blok nasto- pita pri hiperdigitalizaciji (> 1,2 ng/ml oz. 1,5nmol/l). V primerjavi z AV-blokom druge stopnje tipa Mobitz I je AV-blok druge stop- nje tipa Mobitz II redko posledica hiper- digitalizacije, saj je v primerjavi z AV-vozlom Hisov snop manj občutljiv na digoksin oz. metildigoksin (20). Razlaga dejavnikov tveganja za hiperdigitalizacijo in poteka obravnave z zdravljenjem Poleg hiperdigitalizacije je v laboratorijskih izvidih izstopalo tudi akutno poslabšanje kronične ledvične okvare, ki je bilo posle- dica negativnega tekočinskega ravnovesja ob zdravljenju s furosemidom. Tako ledvi- čna okvara in elektrolitske motnje (hipo- kaliemija, hipomagneziemija itd.) predstav- ljajo pomemben dejavnik tveganja za hiperdigitalizacijo, predvsem pri bolnikih s sistoličnim srčnim popuščanjem, ki so sta- rejši od 65 let (21). V prikazanem kliničnem primeru sta tveganje za hiperdigitalizacijo in nastanek popolnega AV-bloka dodatno Tabela 6. Prikaz pomembnega farmakološkega medsebojnega delovanja metildigoksina z drugimi zdravili, ki vplivajo na aktivnost transmembranskega prenašalca glikoproteina p (22). Zaviralci glikoproteina p Spodbujevalci glikoproteina p amiodaron karbamazepin karvedilol zeleni čaj (lat. Camellia sinensis) makrolidi fenitoin diltiazem rifampicin verapamil lorlatinib mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 76 ki so hemodinamsko nestabilni in simp- tomatski oz. imajo pridruženo hiperkali- emijo (koncentracija serumskega kalija > 5–5,5 mmol/l), zdravi s protitelesi proti digitalisu (23). V primeru zadržkov za zdrav- ljenje s protitelesi proti digitalisu (ob pri- sotnosti alergije na antigene ovac) se sve- tuje posvet z nefrologom glede morebitnega zdravljenja s hemadsorpcijo (24). Povišan sistolični oz. pulzni krvni tlak (ob sprejemu sistolični tlak 200 mmHg in diastolični tlak 60mmHg) ob popolnem AV- -bloku z bradikardijo zaradi hiperdigitali- zacije predstavlja posredni klinični znak dobre krčljivosti levega ventrikla, ki je verjetno posledica inotropnega učinka metildigoksina na srčno mišico. Tako dobra krčljivost levega ventrikla brez akutne pri- zadetosti bolnice ne vzbuja kliničnega suma na šok zaradi srčne odpovedi, kar dodatno podpira odločitev o odloženem zdravljenju s protitelesi proti digitalisu. Zdravljenje povišanega sistoličnega krvne- ga tlaka zahteva previdnost pri izboru anti- hipertenzivnih zdravil. Zaradi akutnega poslabšanja ledvičnega delovanja se ne svetuje zdravljenja z zaviralcem angioten- zinske konvertaze. Prav tako se ne svetuje uporabe zaviralca kalcijevih kanalov zara- di dodatnega zaviranja prevajanja elektri- čnega impulza skozi AV-vozel ob popolnem AV-bloku (8, 25). V predstavljenem prime- ru je vnosu nitroglicerina sledil hiter in učinkovit antihipertenzivni učinek. Hkrati je vnosu tekočin sledilo zvišanje diastoli- čnega krvnega tlaka. Pri bolnici je v laboratorijskih izvidih izstopala tudi hipokaliemija, ki je pogosto posledica kronične zastrupitve z metil- digoksinom oz. zdravljenja z diuretiki zanke (furosemid), in poveča občutljivost srčno- mišičnih celic na metildigoksin. V primer- javi s hipokaliemijo je hiperkaliemija posledica zaviranja Na+/K+-ATPaze zaradi akutne zastrupitve z metildigoksinom in napoveduje njen neugoden klinični potek (26). Poleg tega sta pogosti elektrolitski motnji pri kroničnem poteku zastrupitve z metildigoksinom tudi hipomagneziemija oz. hiperkalciemija, ki sta pogosti posle- dici zdravljenja zastojnega (kongestivnega) srčnega popuščanja z diuretiki zanke (furo- semid) oz. tiazidnimi diuretiki (indapa- mid). ZaKLJUČEK Opisani klinični primer prikazuje motnje srčnega ritma zaradi zastrupitve z metil- digoksinom pri bolnici s številnimi dejav- niki tveganja za hiperdigitalizacijo, ki vključujejo visoko starost, kronično led- vično okvaro in medsebojno delovanje metildigoksina z drugimi zdravili. Namen opisanega kliničnega primera je opozori- ti na pogoste in redke motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalizacije, saj njiho- va zgodnja prepoznava pogosto vodi k hitrejšemu zdravljenju predvsem tistih bolnikov, pri katerih zastrupitev z digok- sinom oz. metildigoksinom poteka pri- krito. Prav tako želimo avtorji z opisanim kliničnim primerom opozoriti na ključni pomen poznavanja dejavnikov tveganja za hiperdigitalizacijo, ki utegnejo zgodaj vzbuditi sum na zastrupitev z digoksinom oz. metildigoksinom pri bolnikih s prikri- tim kliničnim potekom in spremembami v EKG, ki jih ne moremo v celoti pripisa- ti hiperdigitalizaciji. Takrat priporočamo izključitev morebitnih pridruženih elek- trolitskih motenj in natančen pregled zdravil, ki jih bolnik prejema in utegnejo vplivati na delovanje srčne mišice. Ob odpustu iz bolnišnice se je bolnici ukini- lo nadaljnje zdravljenje z metildigoksinom in po štirih mesecih sledenja se bradikar- dija ni več ponovila. Z naslednjimi zdrav- niškimi pregledi bi bilo smiselno preveriti uspešnost strategije zdravljenja AF z vzdrže- vanjem sinusnega ritma in ga v primeru AF ukiniti, saj ob sočasnem jemanju zaviralcev adrenergičnih receptorjev β amiodaron poveča tveganje za nastanek življenjsko ogrožajoče bradikardije (popolni AV-blok). 77Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 77 Ob znani hipotirozi utegne amiodaron dodatno okvariti delovanje ščitnice, kar lahko povzroči motnje srčnega ritma. PRIvOLITEv BOLNICE Bolnica soglaša z objavo zdravstvenih poda- tkov, ki smo jih avtorji uporabili pri pripravi prispevka. 78 Mark Jovanović, Miran Brvar Obravnava bolnice z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve… LITERaTURa 1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021; 42 (36): 3599–726. 2. Patocka J, Nepovimova E, Wu W, et al. Digoxin: Pharmacology and toxicology – A review. Environ Toxicol Pharmacol. 2020; 79: 103400. 3. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surger (EACTS): The task force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2020; 42 (5): 373–498. 4. Currie GM, Wheat JM, Kiat H. Pharmacokinetic considerations for digoxin in older people. Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 130–5. 5. Allen LA, Fonarow GC, Simon DN, et al. Digoxin use and subsequent outcomes among patients in a contemporary atrial fibrillation cohort. J Am Coll Cardiol. 2015; 65 (25): 2691–8. 6. Register zastrupitev Republike Slovenije. Ljubljana: Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, 2022. 7. Pincus M. Management of digoxin toxicity. Aust Prescr. 2016; 39 (1): 18–20. 8. Palatnick W, Jelic T. Emergency department management of calcium-channel blocker, beta blocker, and digoxin toxicity. Emerg Med Pract. 2014; 16 (2): 1–19. 9. Leopold G. Balanced pharamcokinetics and metabolism of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 (11): 16–20. 10. Gill D, Zaidi S. Rare manifestation of digoxin toxicity: Right bundle branch block. J Basic Clin Pharm. 2016; 8 (1): 40–1. 11. Watanabe AM. Digitalis and the autonomic nervous system. J Am Coll Cardiol. 1985; 5 (5 Suppl A): 35A–42A. 12. Maury P, Rollin A, Galinier M, et al. Role of digoxin in controlling the ventricular rate during atrial fibrillation: A systematic review and a rethinking. Research Reports in Clinical Cardiology. 2014; 5: 93–101. 13. Freedman MD, Somberg JC. Pharmacology and pharmacokcinetics of amiodarone. J Clin Pharmacol. 1991; 31 (11): 1061–9. 14. Zhao X, Sun C, Cao M, et al. Atrioventricular block can be used as a risk predictor of clinical atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2019; 42 (4): 452–8. 15. Hauptman PJ, Kelly RA. Digitalis. Circulation. 1999; 99: 1265–70. 16. Sagawa T, Sagawa K, Kelly JE, et al. Activation of cardiac ryanodine receptors by cardiac glycosides. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282 (3): H1118–26. 17. FBIE: Cell Biology: Digoxin toxicity [internet]. Fastest Basicmedical Insight Engine; 2017 [citirano 2022 Nov 9]. Dosegljivo na: https://basicmedicalkey.com/cell-biology/ 18. Smiljanić S. Analiza serumskih koncentracij digoksina pri pacientih s srčno-žilnimi boleznimi [diplomsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2011. 19. Hennersdorf G, Mariss P, Biermann S, et al. Relationship between digoxin-induced cardiac arrhythmias and serum-digoxin levels. Dtsch Med Wochenschr. 1977; 102 (11): 381–4. 20. Cvijić M, Fister M, Knafelj R, et al. EKG pri akutnih stanjih. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2017. mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 78 21. Ambrosy AP, Pang PS, Gheorghiade M. Digoxin for worsening chronic heart failure: Underutilized and underrated. JACC Heart Fail. 2016; 4 (5): 365–7. 22. Lin JH, Yamazaki M. Clinical relevance of P-glycoprotein in drug therapy. Drug Metab Rev. 2003; 35 (4): 417–54. 23. Ujhelyi MR, Green PJ, Cummings DM, et al. Determination of free serum digoxin concetrations in digoxin toxic patients after administration of digoxin fab antibodies. Ther Drug Monit. 1992; 14 (2): 147–54. 24. Scheier J, Nelson PJ, Schneider A, et al. Mechanistic considerations and pharmacokinetic implications on concomitant drug administration during CytoSorb therapy. Crit Care Explor. 2022; 4 (5): e0688. 25. Grossmann M, Jamieson MJ, Kirch W. Effects of digoxin and digitoxin on circadian blood pressure profile in healthy volunteers. Eur J Clin Invest. 1998; 28 (9): 701–6. 26. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The effects of intravenous calcium in patients with digoxin toxicity. J Emerg Med. 2011; 40 (1): 41–6. Prispelo 28. 9. 2022 79Med Razgl. 2023; 62 (1): mr23_1_Mr10_2.qxd 27.3.2023 8:24 Page 79