NADALJEVALNA MENOPAVZNA ŠOLA 2018 STROKOVNO SREČANJE 5. oktober 2018, Terme Dobrna, 10. oktober 2018, Ljubljana Organizacijski odbor: Programski odbor: prim. Lucija Vrabič Dežman dr. Marjeta Tomažič predsednica predsednica Andrej Eržen, univ. dipl. prav. prof.dr. Adolf Lukanovič, dr.med. PROGRAM asist. prim. dr. Nena Kopčavar Guček, Izsledki raziskav o vplivu hormonskega zdravljenja na dolžino in kakovost dr. med. življenja Prof. dr. Ksenija Geršak, dr. med. Razlika med oralno in transdermalno dostavo hormonov Doc. dr. Mateja Legan, dr. med. Osteoporoza in hormonsko nadomestno zdravljenje dr. Marjeta Tomažič, dr.med. Hormonsko nadomestno zdravljenje pri bolnicah s sladkorno boleznijo Doc. dr. Branka Žegura Andrić, dr. med. Stanje endometrija in hormonsko zdravljenje Prof. dr. Adolf Lukanović, dr.med., Urinska inkontinenca v perimenopavzi in pomenopavzi svetnik Prof. dr. Bojan Tršinar, dr. med., Ponavljajoče se okužbe sečil pri ženskah v pomenopavzi višji svetnik Ula Štok Dolgotrajni učinki erbijske fototermalne laserske terapije na genitourinarne simptome menopavze prim. Lucija Vrabič Dežman, dr. med. Nehormonsko zdravljenje menopavznih težav Marko Mlinarič, dr.med. Poročilo o slovenskih priporočilih o menopavzni medicini asist. Aleksandra Bergant Suhodolčan, Hidradentitis suppurativa - spregledano kožno obolenje dr. med. CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana Izdajatelj: IARMR, Dobrna 50, 3204 Dobrna Urednica: prim. Lucija Vrabič Dežman Recenzentka: prim.mag. Alenka Pretnar Darovec Leto izdaje: 2018 Oblikovanje in postavitev: Tomaž Blejec za POLPOL d.o.o. Tisk: Zera d.o.o. Naklada: 300 izvodov 2 Publikacija je izdana v promocijske namene in je brezplačna. PREDGOVOR Veseli me, da imam ponovno priliko in čast, da napišem nekaj uvodnih misli k pričujočem zborniku prispevkov menopavzne šole, ki je v zadnjih letih že četrta edicija, ki jo slovenski ginekologi izdajamo pod okriljem TERM DOBRNA in tokrat v organizaciji Slovenskega menopavznega društva Slovenskega zdravniškega društva. To dokazuje, da nam uspeva ohranjati tradicionalno dolgoletno sodelovanje slovenske ginekologije z najstarejšim zdraviliščem v Sloveniji. Dobrobiti tukajšnje zdravilne vode na postoperativno okrevanje bolnic po radikalnih ginekoloških operacijah zaradi najrazličnejših ginekoloških obolenj so poznalii že v času avstroogrske monarhije. Priznani dunajski profesor ginekologije in porodništva Ernst Wertrheim, ki je pogosto zahajal v te kraje kot lovec v družbi tedanjega predstojnika ljubljanske ginekološke klinike profesorja Alfreda Valenteja je potem, ko je sam spoznal akratotermalne vrednosti zdravilne vode, pošiljal svoje bolnice na okrevanje v Dobrno, v tedanjo deželo kranjsko. Poleg njega so številne izjemne zgodovinske osebnosti pogosto zahajale v Dobrno z namenom iskanja miru, navdiha in življenske energije. Po pismenih virih iz leta 1403 so Terme Dobrna najstarejše delujoče zdravilišče v Sloveniji, sam vrelec pa je znan že iz 12.stoletja. Termalni zdraviliški vrelec v Termah Dobrna je akratoterma s temperaturo 36 stopinj Celzija na izviru in 33 stopinj Celzija v notranjih bazenih. Ima 3,4 % plinskega CO2 in je blago radioaktivna voda (1,658 Macherjevih enot). Terme Dobrna danes priporočamo za zdravljenje ženskih ginekoloških bolezni, rehabilitacijo revmatičnih, ortopedskih bolezni, popoškodbenih stanj in športnih poškodb, po operativnih posegih v predelu rodi, različnih nevroloških obolenj, psihonevroze ter motenj cirkulacije. Zbornik predstavlja zbir predavanj, ki so zlati standard t.im. menopavzne šole, ki jo Slovensko menopavzno društvo organizira zadnjih nekaj let. Avtorji prispevkov so različnih izobrazbenih profilov in strok. Tako lahko opazimo, da prispevki ne obravnavajo samo bazične ginekologije, kar potrjuje dejstvo, da se medicina, ki se sicer vse bolj subspecializira po posameznih področjih, istočasno zopet kot po nekakšnem mehanizmu povratne zveze reintegrira in da postaja danes njena interdisciplinarnost večja kot kdajkoli prej. To je posledica neusahljivega razvoja novih tehnologij v diagnostičnih postopkih, kakor tudi v novih načinih zdravljenja. Naše bolnice bomo zmogl dosledno obravnavati le tedaj, če bomo poznali vse fiziološke procese tega obdobja in pravočasno prepoznali tista stanja, ki odstopajo od normalnih procesov staranja. Natura habet sua iura. Narava ima svoje zakone. Izguba menstruacije pri ženski zaradi prenehanja delovanja jajčnikov povzroči neželene fiziološke spremembe, ki se jim ženske nekoč niso mogle izogniti. Nekoč ni bilo znanja za razlago dramatičnih hormonskih, telesnih in psihičnih sprememb, ki izničijo kvaliteto življenja ženske v tem starostnem obdobju. Danes ob novih dognanjih medicine definiramo to obdobje kot menopavzni prehod. Gre za naraven proces in se zato upravičeno postavlja vprašanje ali ni obravnava te tematike predimenzionirana in tako nevidno stigmatizira žensko z nečim, kar morda nekaterim ni opazno, ni vidno in ni občutljivo. Vendar kakorkoli pristopimo k obravnavi, vedno nas vodi osnoven namen pomagati pri reševanju težav, ki jih povzroča menopavzni prehod. Tako lahko pripomoremo k boljši kvaliteti življenja naših bolnic. Pogosto radi pozabljamo na preproste nasvete in ukrepe, zato je toliko bolj potrebno, da se o teh težavah spregovori brez predsodkov, saj mnogokrat že higiensko dietetski režim ali sprememba načina življenja ali naravni pripravki zadovoljijo pričakovanje ženske. Namen našega delovanja, naših srečanj in izdaje pričujočega zbornika je prav to, detabuizirati menopavzni prehod kot stigmo, ki načenja samopodobo ženske v tem starostnem obdobju. Človek je nekaj lepega če je človek so dejali nekoč v zgodovini. Pulchra rest est homo, si homo est. Zbornik naj bo stalni spremljevalec vsem tistim ginekologom, ki ob vsakodnevnem kliničnem delu srečujejo ženske v menopavznem prehodu. Zavedajoč se obveze stalnice zdravstvenih delavcev, da zahteva narava našega dela neprestano strokovno izpopolnjevanje,obnavljanje in dopolnjevanje teoretičnega znanja, priporočam ta zbornik kot obvezno čtivo v prizadevanju za čim bolj kakovostno klinično delo. Prof. dr. Adolf Lukanović, dr.med.,svetnik Strokovni direktor Ginekološke klinike UKC Ljubljana 3 IZSLEDKI RAZISKAV O VPLIVU HORMONSKEGA ZDRAVLJENJA NA DOLŽINO IN KAKOVOST ŽIVLJENJA asist. prim. dr. Nena Kopčavar Guček, dr. med., Zdravstveni dom Ljubljana in Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Uvod De Villiers s sodelavci (14) zaključuje: standardno estrogensko HZ lahko zmanjša tveganje za miokardni infarkt in smrtnost, Večina menopavznih žensk, po nekaterih podatkih 74,9%, s pričetkom zdravljenja pred 60.letom in/ali znotraj 10 let po poroča o blagih zdravstvenih težavah, dobri četrtini žensk pa menopavzi. Podobni podatki o kombiniranem zdravljenju težave v tem obdobju močno zmanjšujejo kvaliteto življenja estrogena s progesteronom so manj prepričljivi kot pri (1). Hormonsko zdravljenje (HZ) kot nadomestno zdravljenje skupini žensk, zdravljeni samo z estrogenom (14). in druge, ne-hormonske možnosti zdravljenja, burijo diskusije v strokovni in laični javnosti (2). Tveganje za venski trombembolični dogodek in ishemično možgansko kap se s HZ poveča, čeprav je absolutno tveganje za kap ob začetku HZ pred 60.letom majhno. Podatki o Pojem kakovosti življenja transdermalnem zdravljenju (0,05 mg dvakrat tedensko) Za posameznika je težko predvideti stopnjo kakovosti govorijo o manjšem tveganju tromboze z embolijo in življenja, ker je zelo individualna. Kakovost življenja ni nujno ishemične možganske kapi v primerjavi s peroralnim HZ (14). vezana na zdravje (»health related QoL«) (1,2). Generične Za uvedbo HZ v smislu preprečevanja srčno žilnih dogodkov študije ocenjujejo bolnikovo celovito telesno in mentalno in osteoporoznih zlomov je s strani varnosti svetovana zdravje v okvirju demografskih in kulturoloških podskupin. individualna presoja dejavnikov tveganja (15). Običajni pristop je kombinacija generičnega in za bolezen specifičnega vprašalnika. Vpliv hormonskega zdravljenja na kakovost življenja Polje raziskav o kakovosti življenja, povezani z zdravjem, je poimenovana s kratico HRQoL (Health Related Quality of Vročinski oblivi (vazomotorni simptomi, VS) negativno vplivajo Life, z zdravjem povezana kakovost življenja-prosti prevod) in na kakovost življenja pri 60 do 80% menopavzalnih žensk (1). predstavlja stališča s perspektive bolnikov (3). Metaanaliza raziskav o HZ je pokazala , da je estrogensko zdravljenje, še posebej v kombinaciji s progestagenom, najbolj pogosta terapevtska strategija za lajšanje VS (7, 14). Spremembe kakovosti življenja v menopavzi Pogostnost in intenzivnost VS se zmanjša za več kot 70% že Najpogosteje opisani simptomi menopavze so vročinski v enem mesecu (16). Metaanaliza 24 kliničnih raziskav, ki so oblivi in suhost nožnice; drugi simptomi so nespečnost, vključile 3329 bolnic, je pokazala 75,3% upad pogostnosti in nemir, iritabilnost, bolečino v sklepih, motnje spomina 87% zmanjšanje jakosti simptomov po uvedbi estradiola ali in motnje menstrualnega cikla (2). Opolnomočene etinil-estradiola z ali brez dodatka 19-nor testosterona (17). posameznice imajo več možnosti za soodločanje pri V raziskavi Women`s Health Initiative (WHI) so opazili zvečano individualnem zdravljenju in za odločanje o kakovosti tveganja za raka dojk, tromboembolične zapletov, možganske življenja (1,2). kapi, koronarne bolezni pri ženskah, ki so prejemale hormonsko nadomestno zdravljenje (v primerjavi s tistimi, ki Vpliv hormonskega zdravljenja na dolžino življenja HT niso prejemale)(5). Analize kažejo, da je kratkotrajno HZ povezano z nizkim tveganjem, in da ostaja primerna izbira za HZ je pri uporabnicah in pri raziskovalcih vzbudila upanja zmanjševanje simptomov (18). in ugibanja, pa tudi strahove in odpor (5-7). Dolgoročno pomanjkanje estrogena lahko vodi v življenje ogrožajoče Nizkoodmerno zdravljenje z estrogenom, tudi v kombinaciji situacije - srčno žilne bolezni in osteoporozo (5). Menopavza s progestagenim, je učinkovit način zdravljenja VS je drugi najpogostejši vzrok za oviranost pri ženskah med 50. (7, 19,20). Potrebna je previdnost pri posameznicah s in 60. letom starosti (7). specifičnimi malignimi obolenji, z motnjami koagulacije in s preobčutljivostjo na hormonske preparate (14). Kratkotrajno Opazovalne raziskave o HZ izkazujejo zaščito pred zdravljenje (do 5 let) z nizkoodmernimi zdravili in z ustrezno srčnožilnimi obolenju pri menopavzalnih ženskah, s posebej obliko zdravila (transdermalna, vaginalna, sublingvalna, učinkovitim učinkom na koronarne žile (t.i. antiageing efekt) peroralna) naj bi bistveno zmanjšali sopojave HZ in strah ter (8,9). Potencialno se lahko zveča tveganje za raka dojke (10). odpor pri uporabnicah HZ, in prispevalo h kakovosti njihovega Dolgoletno HZ naj bi preprečevalo osteoporozne zlome življenja (14). (11). Predčasno sta bili zaključeni raziskavi Women`s Health Initiative v ZDA in Council’s Women’s International Study of Menopavzni genitourinarni sindrom (MGS) prizadane več Long Duration Oestrogen After Menopause (WISDOM) v kot pol postmenopavzalnih žensk (33). Čeprav MGS lahko Veliki Britaniji (5, 12, 13). povzroča seksualno disfunkcijo in posega v partnerske odnose, ženske oklevajo z iskanjem pomoči. Zdravstveni 4 delavci, na drugi strani, aktivno ne odkrivajo MGS. Tako 6. Theroux R. Women’s decision making during the menopausal transition. J Am pogosto ostaja ne-diagnosticiran in nezdravljen (21). Acad Nurse Pract 2010; 22(11): 612–621. Ženske z MGS svojih težav pogosto ne povezujejo z 7. Abdi F, Mobedi H, Mosaffa N, Dolatian M , Tehrani FR. Hormone Therapy for Relieving Postmenopausal Vasomotor Symptoms: A Systematic Review. menopavzo (4). 59% te težave bistveno zmanjšujejo veselje Archives of Iranian Medicine 2016; 19 (2): 141-46. do spolne aktivnosti, 23% pa jih je celo čutilo manjše veselje 8. Panico S, Galasso R, CelentanoE, Ciardull AV, Frova V, Capocaccia R, Trevisan do življenja nasploh (22). M, Berrin F. Large-Scale Hormone Replacement Therapy and Life Expectancy: Results From an International Comparison Among European and North Po uporabi nizkoodmernega vaginalnega estrogenskega American PopulationsAm J Public Health 2000; 90: 1397–1402. zdravljenja so poročale o manj bolečih spolnih odnosih, višjo 9. Rosano GM, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, Collins P. Beneficial effect of oestrogen on exercise induced myocardial ischaemia in women with ravnijo zadovoljstva in izboljšavo spolnega življenja (23). coronary artery disease. Lancet 1993; 342(8864): 133–136. Nizkoodmerno vaginalno estrogensko zdravljenje je 10. Collaborative Group on Hormonal Factors inBreast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 učinkovito pri večini menopavznih žensk, s previdnostjo pri epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 posameznicah s hormonsko odvisnimi karcinomi (14, 21). without breast cancer [see Commentaries 1997; 350: 1042–1043]. Lancet 1997; 350: 1047–1059. Tveganje za VTE in verjetnost IMK sta pri transdermalnem 11. Scheider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Timing of postmenopausal zdravljenju v primerjavi s peroralnim zdravljenjem nizka, za estrogen for optimal density: the Rancho Bernardo Study. JAMA 1997; 277: 543–547. vaginalno hormonsko zdravljenje in lasersko zdravljenje pa 12. Welton AJ, Vickers MR, Kim J, Ford D, Lawton BA, MacLennan AH, Meredith podatki še niso konkluzivni (14,21). SK, Martin J, Meade TW; WISDOM team. Health related quality of life after combined hormone replacement therapy: randomised controlled trial. BMJ 2008; 337: a1190. doi: 10.1136/bmj.a1190. PMID: 18719013. Zaključki 13. Vickers MR, Martin J, Meade TW. The Women’s international study of long- duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomized controlled Na kakovost življenja v menopavznem obdobju najbolj trial. BMC Women’s Health 2007: 2. https://doi.org/10.1186/1472-6874-7-2. vplivajo vazomotorni in genitourinarni simptomi, na dolžino 14. de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Cerdas Pérez S, Rees M, Yang C, Pierroz DD. Revised global consensus statement on menopausal hormonetherapy. življenja pa možni srčnožilni dogodki in osteoporozni zlomi. Maturitas 2016 (91): 153–155. Varno zdravljenje simptomov menopavze je hormonsko 15. Reid R, Blake J, Abramson B, Khan A, Senikas V, Fortier M. Menopause and osteoporosis update 2009. J Obstet Gynaecol Can 2009; 31(1Suppl 1): S27 - zdravljenje, ki se začne pred 60. letom in /ali znotraj 10 let po S30. menopavzi, z najnižjim še učinkovitim odmerkom, samo z 16. Al-Safi ZA, Santoro N. symptoms. Menopausal hormone therapy and estrogenskimi preparati (Stopnja dokaza 2A). menopausal symptoms. Fertil Steril 2014; 101(4): 905–915. 17. Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and Na konkluzivne rezultate glede vpliva hormonskega zdravljenje combined estrogen/progesteron therapy versus placebo for hot flushes. na dolžino življenja, povezano s srčnožilnimi dogodki in z Cochrane Database Syst Rev 2004; (4): CD002978. vplivom hormonskega zdravljenja nanje, še čakamo. Dosedanje 18. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomesduring the raziskave imajo stopnjo dokaza med 2B in 3C. intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013; 310(13): 1353–1368. Pred uvedbo hormonskega zdrvaljenja v menopavzi so 19. Nachtigall LE, Baber RJ, Barentsen R, Durand N, Panay N, Pitkin J, et al. ključni individualna presoja dejavnikov tveganja, partnerski Complementary and hormonal therapy for vasomotor symptom relief: pristop z zdravljenju s strani bolnice in zdravnika, spremljanje a conservative clinical approach. J Obstetrics Gynaecol Can 2006; 28(4): 279–289. uspeha zdravljenja in možnih sopojavov, interdisciplinarna 20. Cobin RH, Futterweit W, Ginzburg SB, Goodman NF, Kleerekoper M, Licata AA, obravnava in upoštevanje drugih možnosti zdravljenja et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines menopavznih simptomov (Stopnja dokaza 2A). for clinical practice for the diagnosis and treatment of menopause. Endocr Pract 2006; 12(3): 315–337. 21. Faubion SS, Sood R, Kapoon E. Genitourinary Syndrome of Menopause: Management Strategies for the Clinician. Mayo Clinic Proceedings Volume 2017;92 (12):1842–1849. Dostopno 7. 3. 2018 na http://www. Literatura mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(17)30639-0/pdf. 1. Warren MP. Menopause and symptoms: are we too focused on hot flashes? 22. Kingsberg SA, Wysocki S, Magnus L, Krychman ML. Vulvar and vaginal Menopause 2012; 19(8): 854. Dosegljivo 01.03.2018 na http://journals. atrophy in postmenopausal women: findings from the REVIVE (REal Women’s lww.com/menopausejournal/Citation/2012/08000/Menopause_and_ VIews of Treatment Options for Menopausal Vaginal ChangEs) survey. J Sex symptoms___are_we_too_focused_on_hot.3.aspx. Med 2013; 10(7): 1790-1799. 2. Noble N. Symptom management in women undergoing the menopause. 23. Kingsberg SA, Krychman M, Graham S, Bernick B, Mirkin S. The Women’s Nurs Stand. 2018; 32(22): 53-63. doi: 10.7748/ns. 2018. e11041. EMPOWER survey: identifying women’s perceptions on vulvar and vaginal 3. www.isoquol.org, Dosegljivo 02.03. 2018. atrophy and its treatment. J Sex Med 2017; 14(3): 413-424. 4. Deeks A. Is this menopause? Women in midlife-psychological issues. 24. Simon JA, Nappi RE, Kingsberg SA, Maamari R, Brown V. Clarifying Vaginal Australian Family Physician 2004; 33(11): 889-93. Atrophy’s Impact on Sex and Relationships (CLOSER) survey: emotional and 5. Gurney EP, Nachtigall MJ, Nachtigall LE, Naftolin F. The women’s health physical impact of vaginal discomfort on North American postmenopausal initiative trial and related studies: 10 years later: a clinician’s view. J Steroid women and their partners. Menopause 2014 Feb;21(2): 137-42. doi: 10.1097/ Biochem Mol Biol. 2014; 142: 4–11. GME. 0b013e318295236f. 5 RAZLIKA MED ORALNO IN TRANSDERMALNO DOSTAVO HORMONOV Prof. dr. Ksenija Geršak, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani in Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Uvod Transdermalna pot uporabe estrogenov je povezana z majhnim, vendar pomembnim zmanjšanjem tveganja Hormonsko nadomestno zdravljenje je nadomeščanje za koronarno bolezen v primerjavi z oralnimi estrogeni. estrogenov, dodatek progesterona ali ustreznega gestagena Študije so pokazale, da se tudi tveganje za možgansko pa zaščiti endometrij pred hiperplazijo in karcinomom kap ni povečalo pri uporabi obližev z nižjimi odmerki (kombinirano zdravljenje). estrogena, medtem ko se je relativno tveganje pri Glede na dostavo učinkovin je hormonsko nadomestno uporabnicah visokih odmerkov zvečalo za 1,9-krat v zdravljenje lahko sistemsko ali lokalno. S sistemskim primerjavi z ne-uporabnicami hormonskega nadometnega zdravljenjem se učinkovina razporedi po vsem telesu, zdravljenja. Tudi pri hipertenzivnih ženskah s prezgodnjo lokalna pot dostave pa je namenjena delovanju na ovarijsko insuficienco ima transdermalni estrogen omejenem delu telesa. prednost pred oralnim. Za različno dostavo so namenjene različne farmacevtske Oralni etrogeni vplivajo na lipide v krvi: ugodno oblike zdravil. Hormoni za oralno dostavo so v obliki spremenijo vrednosti serumskih koncentracij holesterola tablet, za parenteralno v obliki injekcij in implantov in za HDL, znižajo holesterol LDL, zvečajo pa trigliceride in transdermalno dostavo v obliki obližev, pršil, gelov ali krem. C-reaktivni protein. Transdermalni estrogeni imajo manjši Vaginalni pripravki pa so v obliki globul, tablet, kapsul, krem, vpliv na koncentracije obeh holesterolov, vendar znižajo gelov in dostavnih sistemov (obročki). serumske vrednosti trigliceridov, izboljša se nivo glukoze in občutljivost perifernih tkiv za inzulin, zato skupno Razlike med oralno in transdermalno dostavo zmanjšajo tveganje za srčno-žilne zaplete pri bolnicah z metabolnim sindromom (3). V zadnjih letih so številne meta-analize pokazale razlike v učinkih hormonskega nadomestnega zdravljenja pri uporabi Tudi pri prekomerno prehranjenih in debelih ženskah različnih farmacevtskih oblik. Najbolj so raziskane razlike med s prezgodnjo ovarijsko insuficienco ima transdermalni oralno in transdermalno dostavo hormonov (1). estrogen prednost pred oralnim (4). Transdermalni farmacevtski pripravki so izdelki, ki jih apliciramo na površino kože z namenom dostave zdravilne Zaključek učinkovine skozi kožo v sistemski krvni obtok in naprej Pri predpisovanju hormonskega nadomestnega zdravljenja do receptorskih mest, ki so oddaljena od mesta aplikacije. upoštevamo smernice, stališča in mednarodne konsenze, Omogočajo konstantne koncentracije v plazmi, imajo ki skupaj s številnimi opazovalnimi študijami in meta- manjše tveganje za stranske učinke, zmanjšana je pogostost analizami dokazujejo prednosti transdermalne poti odmerjanja, boljša je komplianca in predvsem se zdravilna uporabe estrogenov (1-5). Prednosti so dokazne tudi pri učinkovina izogne pred-sistemskemu metabolizmu. odločitvi o hormonskem nadomestnem zdravljenju žensk Oralni estrogeni spremenijo fiziološko razmerje med s spremljajočimi boleznimi kot so hipertenzija, debelost in estronom in estradiolom v korist estrona, pri transdermalni zvečano tveganje za vensko trombembolijo (stališča EMAS, uporabi pa ostaja razmerje podobno predmenopavznemu. NAMS, RANZCOG Board and Council, ESHRE, NICE in AACE). Ker je v primerjavi s transdermalno uporabo zvečano nastajanje vezavnega globulina za spolne hormone (SHBG), se pri oralnih estrogenih zmanjša serumska koncentracija prostega estradiola. 1. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. Menopause: Full Guideline. London: National Institute for Health and Care Oralni estrogeni se presnavljajo v jetrih in spodbujajo nastajanje Excellence (UK); 2015. prokoagulacijskih faktorjev. Študije so dokazale večjo aktivnost 2. Cobin RH, Goodman NF, AACE Reproductive Endocrinology Scientific trombina, manjšo aktivnost plazmina in večje plazemske Committee. Position statement on menopause-2017, Update. Endocr Pract 2017; 23(7): 869-80. vrednosti encima inhibitor-poti-tkivnega faktorja (thrombin 3. Lambrinoudaki I, Brincat M, Erel CT, Gambacciani M, Moen MH, activatable fibrinolysis inhibitor-TAFI). Rezultati devetih različnih Schenck-Gustafsson K, et al. EMAS position statement: managing obese kontroliranih randomiziranih študij so pokazali, da je tveganje postmenopausal women. Maturitas 2010; 66: 323-6. za vensko trombembolijo večje za 2,1 do 2,5-krat v primerjavi s 4. The ESHRE Guideline Group on POI, et al. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Human Reprod 2016; 31: transdermalno uporabo. Spremljajoča debelost in trombogene 926–37. mutacije so zvečale tveganje za vensko trombembolijo do 4,5- 5. Khairy de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, Pérez SC, Rees M, Yang C, et al. krat, medtem ko pri transdermalni uporabi dodatni dejavniki Revised global consensus statement on menopausal hormone therapy. Maturitas 2016; 91: 153-5. tveganja niso vplivali na skupno tveganje (2,3). 6 OSTEOPOROZA IN HORMONSKO NADOMESTNO ZDRAVLJENJE Doc. dr. Mateja Legan, dr. med., Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Uvod Pozni učinek pomanjkanja estrogena se odraža tudi na skeletno-mišičnem sistemu. Skeletne mišice prav Pomanjkanje estrogena v pomenopavzi povzroči tako posedujejo receptorje za estrogene, ki so za neravnovesje v kostni remodelaciji v smeri pospešene mišičnino anabolni, kot pri moškem androgeni. Posledica kostne resorpcije. Posledično se zniža kostna gostota, pomanjkanja je mišična šibkost in upad delovne upadanje pa je hitrejše, kot če bi bilo le starostno mišičnine, t.i. sarkopenija. Ta proces ni tako izrazit in hiter pogojeno. Rezultira v pojavo osteopenije, ki lahko kot pri osteoporozi, ženske ga lahko dolgo kupirajo s napreduje v osteoporozo. Če le-ta nastopi znotraj 10 let pravilno prehrano in fizično aktivnostjo. Značilen je za po menopavzi, govorimo o pomenopavzni osteoporozi, starejša zrela leta, po 70. letu starosti. (4) tisto po 70. letu starosti pa imenujemo starostna ali senilna osteoporoza. Prvo obeležuje pospešena kostna resorpcija kot posledica pomanjkanja estrogena, drugo Osteopenija in osteoporoza pa zavrta kostna formacija kot posledica kronološkega O osteopeniji govorimo, kadar je kostna gostota dejavnika staranja (1). Hormonsko nadomestno (izražena v g/cm2 kostnega pepela) znižana za 1.0 do zdravljenje zmanjšuje tveganje za zlome tako pri ženskah 2.4 standardnega odklona od norme za zdravo odraslo z osteoporozo kot tistih brez osteoporoze in predstavlja osebo. Referenčna merilna mesta so: odsek hrbtenice unikatno preventivo in zdravljenje osteoporoze znotraj od 1 do 4 ledvenega vretenca, kolk in vrat kolka ter 10 let po menopavzi in pred 60-tim letom (2). Diferentna distalna tretjina radiusa (koželjnice). Če se gostota zdravljenja osteoporoze ne spremenijo tveganja za zlome zniža na 2.5 standardne deviacije ali več govorimo o pri ženskah brez osteoporoze. osteoporozi. Če pride do frakture vretenca ali femurja ob fiziološki obremenitve, gre za hudo osteoporozo, Pomanjkanje estrogena in vpliv ne glede na izmerjeno kostno gostoto! (5) V sodobne na skeletno-mišični sistem kriterije za zdravljenje osteoporoze je vključen vprašalnik oz. računalniški algoritem FRAX, ki izračuna tveganja za Pomanjkanje estrogena v peri- in predvsem zlome v 10 letih (6). postmenopavzi prizadene številne metabolne procese v organizmu, signifikantno in dolgoročno pomembno tudi Osteoporoza je danes priznana kot pomembna kostni in mišični sistem. Estrogeni vzdržujejo dinamično metabolna bolezen kosti znižane kostne mase in ravnovesje v kostni remodelaciji ter zavirajo razgradnjo spremenjene mikroarhitekture kostnine, ki predstavlja kostnine. Pomanjkanje estrogena pomakne ravnotežje v težko breme morbiditete in komorbiditete za pacienta smer pospešene kostne resorpcije in v proces izgubljanja in močno socio-ekonomsko breme za družbo. Po kostnine. Receptorji za estrogene so na osteoblastih in genezi je lahko primarna (pomenopavzalna, senilna) preko njih estrogeni zavirajo izločanje liganda iz družine ali pa sekundarna (posledica drugih bolezni, zdravil, TNF – RANKL (ligand za receptor aktivator jedrnega imobilizacije). faktorja kB) iz osteoblastov (3). RANKL se veže na RANK receptor na osteoklastih in preko adaptorskega proteina Zdravljenje TRAF-6 aktivira NF-kB ter sprosti transkripcijo genov za Suplementi kalcija in vitamina D so osnovni preventivni aktivacijo osteoklastov. (3). Osteoklasti so tako pomnoženi in spremljevalni kurativni ukrepi. Dnevni vnos kalcija in spodbujeni k razgradnji kostnine. Estrogeni, bodisi 1000 do 1500 mg (ponavadi 1200 mg) ter holekalciferol endogeni ali kot hormonsko nadomestno zdravljenje, 1.000 I.E. dnevno (ali 7.000 I.E. 1x tedensko). V primeru torej zavirajo kostno resorpcijo in s tem večajo in pomembne jetrne ali ledvične bolezni posežemo po ohranjajo kostno maso. aktivni obliki vitamina D (25-hidroksi-vitamin D3 ali pa Ko nivoji estrogenov v organizmu pomembno padejo, 1, 25- hidroksi- vitamin D3), ob katerem pa je potrebno se resorptivni učinek na kostnino pomembno poveča redno spremljanje serumskega kalcija in kalciurije, zaradi in proces izgubljanja kostne mase steče. Prva leta po nevarnosti predoziranja. Pri neaktivni obliki vitamina D menopavzi ženska letno izgubi po 3% kostne mase, (holekalciferol) te nevarnosti praktično ni. zagon resorpcije je tedaj najmočnejši, kasneje se umiri pri 1% letno. Od kostne mase - pridobljene in kulminirane - v mladi odrasli dobi, genetskih dejavnikov in življenjskega sloga je odvisno, ali bo osteopenija in celo osteoporoza nastopila kmalu po menopavzi, kasneje, ali celo nikoli (1). 7 Po merilih kurtivne endokrinologije hormonsko Mesto hormonskega nadomestnega zdravljenja v nadomestno zdravljenje sodi v preventivo osteoporoze, preventivi in zdravljenju pomenopavzne osteoporoze čeprav ima tudi kurativno vlogo. V kurativni vlogi ga Z estrogensko deprivacijo se prične izgubljanje kostne lahko predpišemo pri mlajših ženskah z osteoporozo, mase že 2-3 leta pred menopavzo. Proces se nadaljuje posebej če jim po novih merilih še ne pripada diferentno 5 do 10 let. Pomanjkanje estrogena je povezano zdravljenje. V letih po objavi prvih rezultatov WHI študije zvišanjem življenjske dobe osteoklastov in pospešeno se je svetovalo največ do 5 let prejemanja HNZ vsled apoptozo osteoblastov. V kostnem mozgu se povečajo zaščite kostnine, po novem ta meja postaja nekoliko koncentracije pro-resorptivnih citokinov, vključno s TNF ohlapnejša, saj je kasneje prišlo do delne revizije alfa in interlevkin-1, v osteoblastih pa se ob odsotnosti sklepov WHI študije. Študija WHI je namreč pokazala (7) estrogenske zavore pomembno zviša RANKL. Vse to pelje zvečan riziko cerebrovaskularnih incidentov, venskih v povečan pool osteoklastnih prekurzorskih celic (1,3, 11). trombemboličnih dogodkov in raka dojke. Znano je, da že povsem nizki nivoji estrogenov delujejo Sicer se v zdravljenju osteoporoze uporabljajo zaviralci učinkovito preventivno, lahko tudi celo dekado ali kostne resorpcije in pospeševalci kostne tvorbe. Prvi več. Mesto HNZ je danes v preventivi osteoporoze, za predstavljajo najpogostejši pristop. V tej skupini so kurativno vlogo ga lahko predpišemo le pri mlajših bisfosfonati, najbolj uporabljano antiresorptivno zdravilo, pomenopavzalnih ženskah (pred 60. letom) z izmerjeno v uporabi že tretjo dekado. Gre za sintetske analoge kostno gostoto v območju osteoporoze in brez kliničnih pirofosfata z visoko afiniteto za kostni hidroksiapatit. znakov osteoporoze. Tem pacientkam namreč zaradi Močno se vežejo na mineralizirano kostnino , majhnega tveganja za zlome v 10 letih še ne predpišemo posebno v področju remodelacijskih enot. Glede na diferentnega zdravljenja osteoporoze. Novejše študije strukturo aminokislinskih enot poznamo različne vrste tudi kažejo, da je učinek HNZ kot prevenca pred bisfosfonatov: risendronat, ibandronat, alendronat, zlomom pri osteoporoznih ženskah manjši, kot se je zolendronat. Alendronat je bil prvi bisfosfonat potrjen s dolga obdobja predvidevalo, saj so bile v študije zajete strani FDA za zdravljenje osteoporoze. V velikih študijah zvečina zdrave in osteopenične ženske. Pri njih je HNZ je bilo dokazano znižanje incidence vertebralnih in pokazalo dober preventiven učinek, ne pa pri ženskah nevertebralnih fraktur za 44 – 47 % in zloma kolka za 51% z osteoporozo (12). Dodatno, osteoporoza se praviloma pri ženskah s predhodno vertebralno frakturo (8). klinično izrazi po 60.tem letu, ko HNZ več ne uvajamo Denosumab je humano monoklonsko protitelo , ki zavira zaradi tveganj (kardiovaskularni, cerebrovaskularni, rak RANKL, in posledično - osteoklastogenezo. Tveganje dojke), ki prevladajo nad koristmi (12). za nove vertebralne, kolčne in nevertebralne zlome se Wells in sodelavci (13) so v meatanalizi 57 randomiziranih zniža za 68%, 40% in 20%. Podkožna aplikacija 2x letno študij pokazali, da je estrogen signifikantno učinkovitejši zagotavlja dobro adherenco zdravljenja, ućinek na od placeba v zdravljenju in ohranjanju kostne mase. povišanje kostne mase in znižanje incidence zlomov po Znižana incidenca vertebralnih fraktur predstavlja odds- učinkovitosti dosega zolendronat (9). ratio (RR) 0.66 in nevertebralnih fraktur 0:87. Anabolno zdravljenje predstavlja stroncijev ranelat, Oralne in neoralne (transdermalne) oblike HNZ dokazano ki ima dvojno akcijo: pospešuje formacijo in zavira višajo kostno gostoto (14) ugotovljeno pa je, da je resorpcijo kostnine. Kontraindiciran je pri ljudeh z visokim vztrajanje v zdravljenju s transdermalnim preparatom tveganje za srčno-žilne trombembolične dogodke, kar manjše kot pri oralnem. mu je v zadnjih letih nekoliko zmanjšalo popularnost. Metaanalize petih randomiziranih študij (14) so pokazale, Nekakšen analog kalcija v kosti zvišuje kostno gostoto in da v primeru kombinirane HNZ kostna gostata poraste pomembno zmanjšuje incidenco osteoporotičnih zlomov za 1.7% letno, v primeru le-estrogenske terapije pa 1.3% (10). letno. Dodatek progesterona torej pomeni dodaten Teriparatid, ki je rekombinantni PTH 1-34, ki se daje 0.4% zvišanje kostne gostote, kar je v skladu z objavami intermitentno, v obliki dnevnih podkožnih injekcij, je iz 90-ih let, ki so progesteron spoznale kot za kostnino najmočnejše anabolno zdravljenje osteoporoze in kot trofičen hormon (15), vendar le v primeru predhodnega takšno rezervirano za hude osteoporoze. Prava nizka učinkovanja estrogena. Raziskava je bila narejena na doza PTH namreč pospešuje aktivnost osteoblastov in kulturah humanih osteoblastov. Novejša študija na formacijo kostnine (8). humanih osteoblastih (16) perimenopavzalnih žensk pa je pokazala, da to velja le za fiziološke nivoje progesterona. 8 Suprafiziološke koncentracije progesterona pa so zavrle Literatura diferenciacijo osteopblastov, kar je v skladu z opažanjem, 1. Lindsay R, Cosman F. Pathogenesis of osteoporosis. In: Lobo RA, ed. da imajo ženske, ki prejemajo depot progesterona, Treatment of postmenopausal women. Basic and clinical aspects. 3rd edition. Elsevier Scientific Publishing, USA, 2007: 323-30. pospešeno nižanje kostne mase. 2. Shulman LP. Transdermal hormone therapy and bone health. Clin Interven Omeniti velja še zdravljenje s selektivnimi modulatorji Aging 2008; 3(1): 51-54. estrogenskih receptorjev (SERM). Gre za sintetsko zdravilo 3. Boyce BF, Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin. Arthritis z visoko afiniteto in agonističnim učinkom na estrogenske Res Ther 2007; 9 (Suppl 1): 1-7. receptorje (ER) v kosteh in kardiovaskularnem sistemu, 4. Janssen HC, Samson MM, Verhaa HJ. Vitamin D deficiency, muscle function and falls in elderly people. Am J Clin Nutr 2002; 75: 611-5. ter antagonistične učinke na ER dojke in enodmetrija. 5. Qaseem A, Snow V, Shekelle P, Hopkins R, Forciea MA, Owens DK. Največjo tradicijo ima raloxifen, zadnjih 5 let je na tržišču Pharmacologic treatment of low bone density or osteoporosis to prevent tudi bazedoxifen (pri nas še ne). Raloxifen za 35 do 40% fractures: a clinical practice guideline from American college of physicians. zniža incidenco vertebralnih fraktur , zniža markerje Annals Int Med 2008; 149: 404-15. 6. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. kostne premene, nima pa pomebnejšega vpliva na European guidance for diagnosis and management of osteoporosis in incidenco zloma kolka. Po drugi strani, raloxifen spodbuja postmenopausal women. Osteoporosis Int 2013; 24: 23-57. vazomotorne simprome in nagnjenost k venskim 7. Rossouw JE, Andreson GL, Prentice RL, et al: Writing group for the Women’s trombembolizmom.(10) Ker ne zmanjšuje tveganja Health Iniciative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s za zlom kolka in zaradi stranskih učinkov, je mesto health iniciateive randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33. raloksifena v preventivi osteoporoze, saj ob klinično 8. Schweser KM, Crist BD. Osteoporosis: a discussion on the past 5 years. Curr izraženi osteoporozi imamo na voljo učinkovitejša Rev Musculoscelet Med 2017; 20(2): 265-74. zdravila. 9. Sheedy KC, Camara MI, Carnacho PM. Comparison of the efficacy, adverse effects, and cost of zolendronic acid and denosumab in the treatment of osteoporosis. Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists Zaključek 2015; 21(3): 275-9. Menopavza in posledični padec nivoja serumskih 10. Maeda SS, Lazaretti-Castro M. An overview on the treatment of estrogenov je dejavnik tveganja za osteopenijo in postmenopausal osteoporosis. Arq Bras Endocrinol Metab 2014; 58(2): 162- 71. osteoporozo. V kontekstu tega so za ginekologe ključni 11. Khosia S. Update on estrogens and skeleton. J Clin Endocrinol Metab 2010; sledeči konsenzi menopavzne medicine: 95: 3569-77. HNZ, vključno s tibolonom, je učinkovita preventiva 12. Qaseem A,Forciea MA, McLean RM, Denberg TD, for the Clinical guidelines nižanja kostne mase pri pomenopavzalnih ženskah. Committee of the American Colleege of Physicians. Treatment of low bone density or osteoporosis to prevent fractures in men and women: a clinical HNZ signifikantno zniža tveganja za zlom kolka, vretenc practice guideline update from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2017; 166: 818-39. in druge osteoporozne zlome pri pomenopavzalnih 13. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al. Meta-analyses of therapies for ženskah. postmenopausal osteoporosis V. Meta-analysis of the efficacy of HNZ zmanjšuje tveganje za zlome tako pri ženskah z homrmone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23: 529-39. osteoporozo kot tistih brez osteoporoze in predstavlja 14. Shulman LP. Transdermal hormone therapy and bone health. Clin Interven unikatno preventivo in zdravljenje osteoporoze znotraj 10 Aging 2008; 3(1): 51-54. let po menopavzi in pred 60-tim letom. 15. Seifert—Klauss V, Schmidmayr M, Hobmaier E, Wimmer T. Progesterone HNZ za preventivo in zdravljenje osteoporoze pri and bone: a closer link than previously realized. Climacteric 2012; 15 (Suppl 1): 26-31. pomenopavzalnih ženskah uporabimo v najnižji 16. Prior JC. Progesterona as a bone trophic hormone. Endocr Rev 1990; 11: učinkoviti dozi. 386-91. 9 HORMONSKO NADOMESTNO ZDRAVLJENJE PRI BOLNICAH S SLADKORNO BOLEZNIJO dr. Marjeta Tomažič, dr.med. Interna klinika, Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Univerzitetni klinični center Ljubljana Uvod Tveganje za pojav sladkorne bolezni po menopavzi Zdravniki, ki skrbijo za zdravje ženske v menopavzi, se zelo Opazovalne raziskave so potrdile večjo pojavnost odpornosti pogosto srečajo s sladkorno boleznijo, zato je pomembno, na insulin in metaboličnega sindroma že v prehodnem da poznajo vpliv menopavze na pojav sladkorne bolezni menopavznem obdobju in v prvih letih po menopavzi, in vpliv hormonskega nadomestnega zdravljenja (HNZ) večinoma pa niso potrdile naravne menopavze kot na metabolizem. Sladkorna bolezen tipa 2 je kronična neodvisnega dejavnika tveganja za nastanek sladkorne bolezen, katere incidenca raste s starostjo in je ena bolezni. Predvideva se, da je povečanje incidence sladkorne najpogostejši kroničnih bolezni, ki je lahko že prisotna, ko bolezni tipa 2 v srednji starostni dobi ženske (45 do 64 let) ženska preide v menopavzo, pogosto pa se pojavi na novo posledica sočasnega vpliva debelosti, nastanka odpornosti v menopavzi. Sladkorna bolezen je v skokovitem porastu. na insulin, presežka androgenov, motenj spanja in depresije Njena prevalenca se je v zadnjih desetletjih povečala tudi (5). Več raziskav je potrdilo večje tveganje za pojav sladkorne v populaciji odraslih žensk. Od leta1980 do 2014 se je bolezni po kiruški odstranitvi jajčnikov. Nedavno objavljena povečala za 60 % (od 5.0% na 7.9%) (1). raziskava Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study (NHEFS) je v skupini 2597 žensk ugotovila, da se je po odstranitvi jajčnikov po 9,2 letih tveganje Vloga insulina in estrogena za sladkorno bolezen povečalo za 57% (6). Prezgodnja Sladkorna bolezen je posledica pomanjkanja učinkov menopavza se je v večjem številu raziskav pokazal kot insulina zaradi njegovega absolutnega ali relativnega neodvisen dejavnik tveganja za nastanek sladkorne bolezni. pomanjkanja. Pomanjkanje insulina je posledica V primerjavi z trajanje reproduktivnega obdobja od 31 do pomanjkljivega izločanja insulina iz beta celic trebušne 35 let je trajanja reproduktivnega obdobja manj kot 20 slinavke različne stopnje. let povezano z 15 krat večjo incidenco sladkorne bolezni, Pomanjkanje učinkov insulina pa se pojavi lahko tudi medtem ko je 36 do 40 letno obdobje povezano z 50% ob njegovi zadostni koncentraciji v krvi ob povečanem znižanjem tveganja za nastanek sladkorne bolezni (6). delovanju hormonov z insulinu nasprotnim učinkom (kontraregulatorni hormoni) in ob prisotni odpornosti Vpliv HNZ na incidenco sladkorne bolezni perifernih tkiv (predvsem skeletnega mišičja) na delovanje Ženske, ki so se zdravile s kombinacijo estrogena in insulina, kar povzroči zmanjšan prevzem glukoze v progestogena v WHI raziskavi, so imele statistično periferna tkiva in jetra ter zmanjšan inhibitorni učinek na pomembno zmanjšanje incidence sladkorne bolezni (HR, lipolizo v maščevju. Odpornost na insulin ima za posledico 0.81; 95% CI, 0.70-0.94; P= 0.005). V skupini zdravljeni le z skupek neugodnih metabolnih posledic (visceralna estrogeni, se je znižala incidenca sladkorne bolezni tipa debelost, zvišan krvi tlak, zvišana koncentracija glukoze na 2 za14 % (HR, 0.86; 95% CI, 0.76-0.98). Razlika izgine po tešče, znižan HDL holesterol, povišana raven trigliceridov), prenehanju hormonskega zdravljenja. (7). Prva meta analiza ki jih imenujemo metabolični sindrom. Dodatno so randomiziranih raziskav, objavljenih v letih 1966 do 2004, je prisotne tudi povečane ravni mediatorjev vnetja (faktor pokazala, da HNZ zmanjša pojavnost novoodkrite sladkorne tumorske nekroze, interlevkin 6, vnetni citokini). Prisotno bolezni za 30% (8). Meta analiza rezultatov uporabe je protrombotično stanje zaradi povečane ravni inhibitorja kombiniranega nadomeščanja estrogena v kombinaciji s aktivacije plazminogena. Povečan je oksidativni stres. progestogenom v randomiziranih raziskavah objavljenih od Pomanjkanje estrogenov lahko po različnih mehanizmih leta 1997 do 2011, je pokazala, da se incidenca novonastale povzroči nastanek odpornosti na insulin in metaboličnega sladkorne bolezni zmanjša za 39 % (9). sindroma. Estrogeni z delovanjem na hipotalamična jedra vplivajo na vnos hrane, na porabo energije in na razporeditev maščevja. Estrogeni so na nivoju skleletnih Vpliv HNZ na urejenost glikemije mišic, jeter, maščevja in imunskega sistema vpleteni v Zgodnje opazovalne raziskave do leta 2003 National občutljivost na insulin in preprečujejo kopičenje maščevja Health and Nutrition v trebušni votlini in vnetje. Estrogeni vplivajo tudi na Examination Survey (1988–1994) (NHANES) in Northern izločanje insulina (2,3). Metabolični sindrom bistveno California Kaiser Permanente Diabetes Registry sta poveča tveganja za srčno žilne bolezni in v visokem deležu opazovali vpliv HNZ pri ženskah s sladkorno boleznijo in vodi do nastanka sladkorne bolezni tipa 2 (4). moteno toleranco za glukozo in rezultati so pokazali, da se je urejenost glikemije izboljšala. 10 Največja randomizirana raziskava z najdaljšim časom Literatura opazovanja The Heart and Estrogen 1. NCD Risk Factor Collaboration. Worldwide trends in diabetes since 1980: progestin Replacement Study (HERS), v kateri so prejemale a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million HNZ ženske z sladkorno boleznijo in koronarno boleznijo participants. Lancet 2016; 387: 1513–30. srca, je pokazala, da se glikemija na tešče od začetka do 2. Lizcano F, Guzman G. Estrogen deficiency and the origin of obesity during menopause. BioMed Research International 2014; 757-761. zaključka opazovalnega obdobja ni spremenila. 3. Mauvais-Jarvis F, Clegg DJ, Hevener AL. The role of estrogens in control of Relativno malo število krajših randomiziranih raziskav energy balance and glucose homeostasis. Endocr Rev 2013; Jun; 34: 309- 38. je preiskovalo vpliv različnih pripravkov estrogena in 4. Kahn R, Buse J, Ferrannini E & Stern M. The metabolic syndrome: time for a kombinacij z različnimi gestageni. Izkazalo se je, da je critical appraisal. Diabetologia 2005; 48: 1684–1699. tako sam konjugirani konjski estrogen, ali v kombinaciji z 5. Kim C. Does menopause increase diabetes risk? Strategies for diabetes medroksiprogesteron acetatom, ter sam 17 b estradiol ali prevention in midlife women. Womens Health (Lond) 2012; 8: 155–67. v kombinaciji noretisteronom, izboljšal regulacijo glukoze. 6. Appiah D, Winters SJ, Hornung CA. Bilateral oophorectomy and the risk Ena raziskava pa je našla nevtralen učinek. Transdermalni of incident diabetes in postmenopausal women. Diabetes Care 2014; 37: 725–33. estradiol sam ali v kombinaciji z didrogesteronom, 7. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone noretisteronom ali progesteronom, ugodno vpliva therapy and health outcomes during the intervention and extended na regulacijo glukoze ali pa ima nevtralni učinek (10). poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. Tri »head-to head« raziskave, ki so primerjale oralne in JAMA 2013; 310: 1353-1368. transdermalne pripravke hormonov so pokazale pri obeh 8. Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM, et al. Meta-analysis: effect of hormone replacement therapy on components of the metabolic syndrome in načinih zdravljenja nevtralni ali pa ugoden učinek HNZ na postmenopausal women. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 538–54. regulacijo glikemije (10-12). 9. Xu Y, Lin J, Wang S, Xiong J, Zhu Q. Combined estrogen replacement therapy on metabolic control in postmenopausal women with diabetes mellitus. Kaohsiung J Med Sci 2014; 30: 350–61. Vpliv časa uvedbe HNZ po menopavzi 10. Cornu C, Mercier C, French P, et al. Postmenopause hormone treatment in women with NIDDM or impaired glucose tolerance:the MEDIA randomized Testirali so tudi ali je vpliv HNZ na regulacijo glukoze clinical trial. Maturitas 2000; 37: 95–104. odvisen od časa pričetka zdravljenja po nastopu o 11. Darko DA, Dornhorst A, Kennedy G, Mandeno RC, Seed M.Glycaemic menopavze. V raziskavi, kjer so razdelili preiskovanke control and plasma lipoproteins in menopausal women with type na skupino, kjer je bila HNZ uvedena manj kot 6 let po 2 diabetes treated with oral and transdermal combined hormone replacement therapy. Diabetes Res Clin Pract 2001; 54: 157–64. menopavzi in izide primerjali z izidi pri preiskovankah, 12. Araujo DA, Farias ML, Andrade AT. Effects of transdermal and oral estrogen ki jim je bila HNZ uvedena več kot 10 let po menopavzi. replacement on lipids and glucose metabolism in postmenopausal Izkazalo se je, da se izboljšalo uravnavanje glukoze le pri women with type 2 diabetes mellitus. Climacteric 2002; 5: 286–92. prvi skupini preiskovank (13). Rezultati te raziskave so 13. Pereira RI, Casey BA, Swibas TA, Erickson CB, Wolfe P, Van Pelt RE. Timing of estradiol treatment after menopause may determine benefit or harm to skladni z rezultati WHI raziskave, kjer je v skupini, ki so insulin action. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 4456–62. prejemale HNT in so bile starejše od 70 let, bila incidenca sladkorne bolezni večja kot pri mlajših preiskovankah (7). Vpliv HNZ na pojav kroničnih zapletov sladkorne bolezni Raziskav, ki bi raziskovale vpliv HNZ na pojav mikrovaskularnih in makrovaskularnih zapletov pri bolnicah s sladkorno boleznijo ni. Zaključek HNZ zmanjša incidenco sladkorne bolezni. Estrogen sam ali v kombinaciji s progestageni, če ga dovajamo transdermalno ali oralno, ne poslabša ali celo izboljša urejenost glikemije. Ugoden vpliv na metabolizem glukoze lahko pričakujemo, če HNZ uvedemo do 6 let po menopavzi. 11 STANJE ENDOMETRIJA IN HORMONSKO ZDRAVLJENJE Doc. dr. Branka Žegura Andrić, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor Uvod uporabnicah EZ. Karcinom endometrija nastal ob EZ je lahko manj agresiven. Ugotovili so 4,8 krat večjo smrtnost Že pred več kot 50 leti je bila ugotovljena povezava med zaradi karcinoma endometrija pri ženskah, ki niso nikoli monoterapijo z estrogenom in karcinomom endometrija. uporabljale EZ v primerjavi z uporabnicami (7). Zaščito pred tem daje kombinirano hormonsko zdravljenje (HZ) z estrogenom in progestagenom. Ko želimo Ustrezna sočasna uporaba progestagena izniči povečano redne in pričakovane odtegnitvene krvavitve podobne tveganje za karcinom endometrija ob nadomeščanju menstrualni krvavitvi, se progestagen dodaja ciklično estrogena. Trajanje izpostavljenosti progestagenu v enem kar predstavlja sekvencijsko HZ. Če pride ob takšnem ciklusu ima bistven pomen pri zniževanju tveganja za zdravljenju do vmesnih in nerednih krvavitev, je to razlog karcinom endometrija. Relativno tveganje za karcinom za skrb, nezadovoljstvo pacientke in pogosto razlog za endometrija pri manj kot 10 dnevni sočasni uporabi prenehanje s HZ. Namen kontinuiranega kombiniranega progestagena je 2, pri več kot 10 dnevni sočasni uprabi HZ je supresija endometrija in preprečitev odtegnitvene progestagena je 1,3 in pri kontinuirani uporabi uporabi je krvavitve (1-3). 0,9. Manj kot 5 letno ciklično HZ ni povezano s povečanim tveganjem za karcinom endometrija ne glede na trajanje izpostavljenosti progestagenu v vsakem ciklusu. Po petih Endometrij in hormonsko zdravljenje letih HZ, pa je manjše tveganje za karcinom endometrija pri Estrogeni povzročajo hiperplazijo endometrija in povečajo več kot 10 dnevni uporabi progestagena v vsakem ciklusu nevarnost karcinoma endometrija pri ženskah, ki imajo (5-7). Pri kontinuirani uporabi gestagena skupaj z estrogenom maternico. Karcinom endometrija je tipično hormonsko tveganje za karcinim endometrija ni povečano ne glede odvisna neoplazma, ki je posledica estrogenske stimulacije na trajane HZ. Dodajanje progestagena za 12 do 14 dni po ob neustrezni izpostavljenosti progestagenu. Estrogeni dolgi shemi npr. vsake 3 do 6 mesece, zaradi pomanjkanja v endometriju povečajo proliferacijo celic in sprožijo podatkov o varnosti endometrija, ni priporočeno (8). nastajanje estrogenskih receptorjev. Progestageni Z analizo 30 randomoziranih, kontroliranih raziskav nasprotujejo obema procesoma in tudi povečajo so potrdili učinek EZ in ugoden učinek dodanega pretvorbo estradiola v estron, ki ima manjšo afiniteto za progestagena. Ugotovili so, da je bilo v prvem letu HZ estrogenski receptor. Progestageni preprečujejo in zdravijo manj nerednih krvavitev pri cikličnem HZ v primerjavi hiperplazijo endometrija, ki je posledica estrogenske s kontinuiranim HZ, po drugem letu pa se je stanje stimulacije. Razen starosti in zahodnega načina zamenjalo in je bilo manj nerednih krvavitev ob življenja, so dejavniki tveganja za karcinom endometrija kontinuiranem HZ. Slednje je tudi v daljšem časovnem zgodnja menarha, pozna menopavza, debelost in obdobju bolj od sekvencijskega HZ ščitilo pred kronični anuvulatorni ciklusi, katerim je skupna večja hiperplazijo endometrija. Ugotovili so tudi, da je bila izpostavljenost endometrija endogenim ali eksogenim hiperplazija endometrija verjetnejša pri režimu dolgega estrogenom (1-4). ciklusa, ko so progestagen dodajali le vsake 3 mesece (9). Relativno tveganje za karcinom endometrija je povečano V WHI študiji niso ugotovili povečanega tveganja za za 2,8 krat pri ženskah, ki so kdajkoli uporabljale le karcinom endometrija pri skupini žensk, ki je prejemala KKE estrogensko zdravljenje (EZ). Ob tem je pomembna in medroksiprogesteron acetat v primerjavi s skupino, ki dolžina EZ, saj se tveganje za karcinom endometrija je prejemala placebo (10). Z Million Women Study (MWS) veča s trajanjem zdravljenja. Tveganje za karcinom so ugotovili manjše tveganje za karcinim endometrija endometrija pada po prenehanju EZ, a je lahko še po pri ženskah, ki so uporabljale kontinuirano kombinirano 12 letih za 1,9 krat večje kot pri neuporabnicah. Vrsta HZ v primerjavi z neuporabnicami HZ, medtem, ko pri estrogena ne vpliva na tveganje za karcinom endometrija, uporabnicah sekvencijskega HNZ le-tega niso zasledili (11). saj razlika med 3 krat večjim tveganjem pri konjugiranih Zaradi različne metodologije in različnih kombinacij konjskih estrogenih (KKE) in 2,6 krat večjim tveganjem pri estrogena in progestagena, je težko primerjati in estradiolu ni statistično pomembna. Tveganje za karcinom analizirati raziskave s katerimi so proučevali krvavitve ob endometrija se povečuje z odmerkom uporabljenega EZ HZ. Med študijami se zelo razlikujejo definicije krvavitev, (5, 6). Ženske s karcinomom endometrija, ki so oporabljale interpretacija le-teh temelji predvsem na samo oceni EZ imajo boljšo prognozo. EZ je namreč povezano z žensk, ki so v teh raziskavah sodelovale. Predlagali so nižjim stadijem in gradusom karcinoma endometrija ob standardizirano metodo za spremljanje krvavitev ob HZ, odkritju bolezni, najverjetneja zaradi strožjega nadzora kar bi primerjavo različnih oblik HZ olajšala (12). in zato zgodnejšega odkritja karcinoma endometrija pri 12 Dolgo se je neredne krvavitve ob HZ povezovalo Literatura z odmerkom estrogena, manj pa progestagena. S 1. Dreisler E, Gronlund Poulsen L, Leisby Antonsen S et ali. EMAS clinical kontrolirano, randomozirano raziskavo v kateri so guide: Assessment of the endometrium in peri in postmenopausal women. primerjali ultra nizek odmerek estradiola (0,5 mg) in dva Maturitas 2013, 75: 181-90. nizka odmerka noretisteron acetata (0,25 mg in 0,1 mg) s 2. Ziel HK, Finkle WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of placebom, so ugotovili, da pri tako nizkih odmerkih obeh conjugated estrogens. N Engl J Med 1975; 293: 1167-70. hormonov ni pomembne razlike v krvavitvah v primerjavi 3. King R, Whitehead M, Campbell S, et al. Effect of estrogen and progestin treatments on endometria from postmenopausal women. Cancer Res s placebom. Posledično je zelo malo preiskovank (1-2%) 1979; 39: 1094-101. prenehalo s HZ zaradi krvavitev (13). 4. PEPI Trial Writing Group. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. JAMA 1996; 275: 370-5. Intrauterini sistem, ki sprošča 20 µg levonorgestrela, je pri 5. Kelsey JL, Whittemore AS. Epidemiology and primary prevention of cancers zaščiti endometrija bolj učinkovit kot cikično dodajanje of the breast, endometrium, and ovary: a brief overview. Ann Epidemiol progestagena in je primerljiv s sistemskim kontinuiranim 1994; 4: 89-95. dodajanjem progestagena pri ženskah v peri in 6. Collins JA, Schlesselman JJ. Hormone replacement therapy and pomenopavzi (14). endometrial cancer. In: Lobo RA, editor. Treatment of the postmenopausal woman. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1999. P. Ustrezni odmerek mikroniziranega progesterona, za 503-12. zaščito endometrija, je 200 mg na dan za 10 do 14 dni 7. Collins JA, Allen L, Donner A, et al. Oestrogen use and survival in pri cikličnem HZ in 100 mg na dan pri kontinuiranem endometrial cancer. Lancet 1980; 2: 961-3. kombiniranem HZ, če je odmerek estradiola 2 mg/50 µg ali 8. Hill DA, Weiss NS, Beresford SA, et al. Continuous combine hormone replacement therapy and risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol manj (15). 2000; 183: 1456-61. Zaščitni vpliv na endometrij imajo tudi nekateri selektivni 9. Lethaby A, Suckling J, Barlow D, et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. modulatorji estrogenskih receptorjev (SERM). V tujini so Cochrane Database Syst Rev 2004; CD 000402. na voljo preparati HZ brez progestagena, npr. KKE s SERM. 10. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and Za razliko od tamoksifena, ki predstavlja prvo genaracijo benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. SERM in poviša tvaganje za endometrij (16), vplivajo nizki JAMA 2002; 288: 321-33. ali srednje visoki odmerki raloxifena in bazedoxifena, na 11. Beral V, Bull D, Reeves G. Endometrial cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005; 365: 1543-51. endometrij, pri ženskah po menopavzi, podobno kot 12. Archer DF, Pickar JH. The assessment of bleeding patterns in palcebo. V visokih odmerkih pa bazedoxifen celo stanjša postmenopausal women during continuous combined hormone endometrij in deluje zaščitno (17, 18). replacement therapy: a review of methodology and recommendations for reporting of the data. Climacteric 2002; 5: 45-59. Ob preparatih z bioidentičnimi hormoni, ki so premalo 13. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, et al. Ultra-low dose estradiol and nadzorovani, je povečano tveganje za karcinim notethisterone acetate: effective menopause symptom relief. Climacteric endometrija. Progesteron, ki se uporablja v teh preparatih 2007; 10: 120-31. je prešibek, da bi zavrl z estrogeni spodbujeno rast 14. Somboonporn W, Panna S, Temtanakitpaisan T, et al. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system plus estrogen therapy in endometrija. Zaradi dvomljive varnosti HZ z bioidentičnimi perimenopausal and postmenopausal women: systematic review and hormoni, je takšna oblika HZ odsvetovana (19, 20). meta-analysis. Menopause 2011; 18: 1060-6. 15. Baber RJ, Panay N, Fenton A. The IMS Writing Group. 2016 IMS recommendations on women’s midlife health and menopause hormone Zaključek therapy. Climacteric 2016; 19: 109-150. 16. Clarke MJ. Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev Glavna indikacija za dodajanje progestagena v HZ 2008; CD000486. je zaščita endometrija pri nadomeščanju estrogena. 17. Goldstein SR, Scheele WH, Rajagopalan SK et al. A 12-month comparative Kombinirano kontinuirano HZ ne poveča tveganja za study of raloxifen, estrogen, and placebo on the postmenopausal karcinom endometrija, lahko ga celo zmanjša. Pri cikličnem endometrium. Obstet Gynecol 2000; 95: 95-103. hormonskem nadomestnem zdravljenju je potrebno 18. Ronkin S, Northingen R, Baracat E et al. Endometrial effects of bazedoxifene acetate, a novel selective estrogen receptor modulator, in postmenopausal progestagen dodati za vsaj 10 do 14 dni v ciklusu. Ženske women. Obstet Gynecol 2005; 105: 1397-404. po menopavzi, ki nimajo maternice, progestagena ne 19. Schmidt P. The 2012 Hormone therapy position statement of the North potrebujejo. Proestagen tudi ni indiciran pri lokalnem American Menopause Society. Menopause 2012; 19: 257-71. estrogenskem zdravljenju zaradi težav z atrofijo nožnice. 20. de Villers TJ, Gass ML, Haines CJ et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric 2013; 16: 203-4. 13 URINSKA INKONTINENCA V PERIMENOPAVZI IN POMENOPAVZI Prof. dr. Adolf Lukanović, dr. med.,svetnik, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Uvod Stresna urinska inkontinenca Spremembe v koncentraciji serumskega estrogena in Ta izraz je leta 1928 uvedel Sir Eardley Halland in se nanaša progesterona se odražajo tudi na urogenitalnem traktu, na nehoteno uhajanje majhnih količin urina skozi intaktno kar je najbolj izraženo v pomenopavzi, ko pride do uretro pri naporu, kašljanju, kihanju, smejanju. zmanjšanja(usihanja) in prenehanja proizvodnje obeh Uretro vzdržuje v normalnem položaju vezivo hormonov. Pomanjkanje estrogena povzroči metabolične medeničnega dna. Če je podpora nezadostna, se uretra in trofične spremembe na vseh organih in tkivih, na pomakne navzdol, kadar je intraabdominalni pritisk urogenitalnem področju pa se odraža s skrajšanjem povečan, kar omogoča iztekanje urina. Za nastanek stresne in stanjšanjem vagine, z zmanjšano elastičnostjo, z urinske inkontinence so lahko vzroki tudi spremembe, ki dvigom pH in posledično spremembo v bakterijski so posledica nosečnosti, dolgotrajnega poroda in zastoja flori. Klinično se te spremembe kažejo s simptomi kot poroda na medeničnem dnu ter spremembe, značilne za so suhost nožnice, srbenje, levkoreja in disparevnija. pomenopavzo. Na urinarnem traktu se pomanjkanje estrogena odraža Udeležbo spolnih steroidov pri uravnavanju pritiskov zlasti v spremembah na trigonumu mehurja in uretri, kar v uretri in mehurju potrjujejo raziskave, pri katerih so skupaj z zmanjšanim tonusom mišic medeničnega dna ugotovili 6 %-no povečanje funkcionalne dolžine uretre in spremenjenim metabolizmom kolagena vodi v stresno v periovulatorni fazi v primerjavi s pomenstrualno fazo urinsko inkontinenco, pogosto uriniranje in urgentno (2). Zdravljenje SUI z estrogeni v pomenopavzi temelji na inkontinenco (1). Pojavljajo se tudi ponavljajoče se okužbe pojavu urogenitalne atrofije s posledično zmanjšanim urinarnega trakta, ki jih diagnosticiramo, če se ponovijo tonusom pelvičnega dna. Ker so meta-analize raziskav s trikrat v 12 mesecih ali dvakrat v zadnjih 6 mesecih. tega področja pokazale, da estrogeni učinkovito zdravijo Povezava estrogena in progesterona s funkcijo in urogenitalno atrofijo (3), se nakazuje smiselna uporaba morfologijo urogenitalnega trakta nakazuje tudi možnosti estrogenov tudi pri SUI. zdravljenja, kadar pride do motenj. Razprave o tem, ali Meta-analiza 28 kliničnih raziskav o učinku estrogenov je umestno dodajanje spolnih hormonov pri motnjah, na urinsko inkontinenco, ki je zajemala 2926 žensk, je v ki so povezane s pomanjkanjem estrogena, so zelo 15 raziskavah pokazala izboljšanje simptomov UUI in SUI aktualne, zlasti zato, ker so si rezultati raziskav mnogokrat pri 374 ženskah, ki so prejemale estrogene v primerjavi s nasprotujoči. kontrolno skupino 344 žensk (1). Vendar pa analiza raziskav ni ocenila najbolj učinkovitega estrogena niti optimalnega odmerka, ni podatkov o trajanju in načinu uporabe. V eni od randomiziranih s placebom kontroliranih raziskav sta se estradiol in estriol izkazala kot zelo učinkovita pri lajšanju simptomov motenj v delovanju urogenitalnega trakta (UUI in SUI, nokturija, disurija) pri pomenopavznih ženskah (6), ko so obe vrsti estrogena aplicirali vaginalno. Mehanizem delovanja estrogenov pri SUI delno razloži raziskava, pri kateri so ugotovili strukturne spremembe v kolagenu in sorodnih proteoglikanih pri SUI (5) žensk v rodni dobi. Vendar pa vloga estrogena v metabolizmu kolagena še ni dokončno raziskana, saj poročajo o zmanjšani in tudi o povečani razgradnji kolagena po zdravljenju z estrogeni (6, 7). Dokončnega stališča o uporabi estrogena pri SUI ni podal niti sistematski pregled analiz 11 randomiziranih raziskav, objavljenih v Medline, Excerpta Medica in Science Citation Index (10). Rezultati analize kažejo, da ima vaginalna uporaba estrogena ugodne učinke na vse vrste motenj pri uriniranju v pomenopavzi, čeprav raziskovalci opozarjajo, da so takšni rezultati lahko posledica velike heterogenosti samih raziskav. 14 Urgentna inkontinenca Literatura Urgentna inkontinenca je nehoteno uhajanje urina, 1. Moehrer B, Hextall A, Jackon S. Oestrogen for urinary incontinence in ki nastane brez vidnega vzroka kot nenadna potreba women. Cochrane Database, Syst Rev 2003; 2: CD 001405. za uriniranje. Najpogostejši vzrok UUI je neinhibirana 2. Van Geelen JM, Doesburg WH, Thomas CM, Martin CB. Urodynamic studies kontrakcija detruzorja. Ta je lahko idiopatska zaradi okužbe in the menstrual cycle: the relationship between hormonal changes during the menstrual cycle in the urethral pressure profile. Am J Obstet ali draženja sečnega mehurja in nevrogena, ki nastane Gynecol 1981; 141: 384-92. zaradi motenj v osrednjem živčevju na ravni inhibicije. 3. Cardoso L, Lose G, Mc Clich D, Versi E, De Konning-Gan S. A systematic Bolnice z UUI imajo lahko te težave med spanjem, po pitju review of estrogens for recurrent urinary tract infections: third report of The hormones and urogenital therapy (HUT) committee. Int Urogynecol že majhnih količin vode ali če se vode dotaknejo ali jo Jpelvic Floor Dysfunct 2001; 12: 15-20. slišijo teči. 4. Loose G, Englev E. Oestradiol-releasing vaginal ring versus oestriol vaginal Vloga hormonskega zdravljenja pri UUI tako kot pri SUI še pessaries in the treatment of bothersome lower urinary tract symptoms. Br J Obstet Gynecol 2000; 107: 1029-34. ni dokončno razjasnjena. Alfa in beta estrogenski receptorji 5. Falconer C, Blomgren B, et al. Different organization of collagen fibries in so prisotni v vsem urogenitalnem traktu, vključno s stress incontiennce women of fertile age. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; sluznico mehurja, trigonuma, uretre in vaginalno sluznico 77: 87-94. (2), identificirali pa so jih tudi v vseh strukturah, odgovornih 6. Falconer C, Ekman-Ordeberg G, et al. Paraurethral connective tissue in stres za podporo pelvičnih organov (9, 10). Vendar sta obsežni incontinence women after menopause. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 95-100. raziskavi Heart Estrogen and Progestin Replacement Study 7. Jackon S, James M, Abrams P. The effect of estradiol on vaginal (HERS) in Women’s Health Initiative (WHI) kot dvojni slepi collagen metabolism in postmenopausal women with genUUIne stress s placebom kontrolirani raziskavi pokazali, da naj bi se incontinence. Br J Obstet Gynecol 2002; 109: 339-44. estrogeni ne uporabljali za preprečevanje in zdravljenje 8. Cardoso L, Lose G. A systemic review of the effects of estrogen for symptoms suggestive of overactive bladder. Acta Obstet Gynecol Scand simptomov SUI in UUI, ker so ugotovili celo poslabšanje 2004; 83: 892-7. SUI in v manjši meri UUI (11, 13). Ni jasne razlage, zakaj so 9. Bernstein IT. The pelvic floor muscles thickness in healthy and urinary estrogeni neučinkoviti pri pomenopavznih ženskah, ki že incontinence women measured by perineal ultrasonography with imajo SUI, možno pa je, da gre za prevalenco estrogenskih reference to the efect of pelvic floor training. Estrogen receptor studies. Neurourol Urodyn 1997; 16: 237-75. alfa receptorjev nad beta receptorji pri starejših ženskah, 10. Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Localisation of steroid hormone če upoštevamo, da so bile ženske v obeh raziskavah receptors in the pelvic muscles. Eur J Obstet Gynecol Reopriod Biol 1993; zvečine stare več kot 66 let. V obdobju pred menopavzo 50: 83-5. prevladujejo beta estrogenski receptorji, po menopavzi 11. Grady D, Brown JS, Vittinghoff E, Applegate W, Varner E, Snyder T. Postmenopausal hormones and incontinence: The Heart and Estrogen/ pa so ugotovili le receptorje alfa (13). Zato je smiselna Progestin Replacement Study. Obstet Gynecol 2001; 97: 116-20. uporaba estrogenov v zgodnji pomenopavzi, zlasti pri UUI, 12. Hendrix SL et al. Effects of estrogen with and withouot progesteron on kar se je izkazalo v raziskavi HERS (14) in pri lokalni uporabi urinary incontinence. JAMA 2005; 293: 935-48. estrogena v obliki vaginalnih pesarjev (15). Rezultati 13. Fu X, Rezapour M, Wu X, Li L, Sjogren C, Ulmsten U.Expression of estrogen drugih kliničnih raziskav kažejo, da je oralna oblika receptor – alpha and beta in anterior vaginal walls of genUUIne stress incontinence women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14: 276- uporabe estrogena manj učinkovita ali neučinkovita v 81. primerjav z uporabo estrogena v lokalni obliki pri UUI (16). 14. Brown JS, et al. Prevelances of urinary incontiennce and associated V sistematičnem pregledu drugih publikacij o učinkih risk factors in postmenopausal women. Heart and estrogen/progestin replacement stufy (HERS). Research Group. Obstet Gynecol 1999; 94: 66-70. estrogenov pri hiperaktivnem mehurju (8) pa prevladuje 15. Loose G, Englev E. Oestradiol-releasing ring versus oestriol vaginal stališče, da je uporaba estrogenov smiselna, saj so potrdili pessaries in the treatment of bothersome lower urinary tractc symptoms. pozitivne učinke v štirih od šestih raziskav (17). Br J Obstet Gynecol 2000; 107: 1029-34. 16. Hirai K, Tsuda H. Estrogens and urinary incontinence. Int J Urol 2009; 16: 45-8. Zaključek 17. Hextall A. The effect of estrogen and the menopause on the female lower urinyra tract. MD Thesis. University of London 2001. Pojavnost mikcijskih motenj v peri in pomenopavzi kot posledico urogenitalnega staranja lahko pomembno zmanjšamo z lokalnim hormonskim zdravljenjem. 15 PONAVLJAJOČE SE OKUŽBE SEČIL PRI ŽENSKAH V POMENOPAVZI Prof. dr. Bojan Tršinar, dr. med., višji svetnik, Klinični oddelek za urologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana Uvod Diagnostika Za ponavljajoče se okužbe sečil (POS) velja, da se Poleg anamneze in kliničnega pregleda je pri teh bolnicah klinične težave okužbe pojavljajo najmanj trikrat na pomembna še urinokultura, ki nam pokaže povzročitelja leto ali vsaj dvakrat v zadnjih 6 mesecih. Najpogosteje okužbe in njegovo občutljivost na določeno antimikrobno so to nezapletene okužbe, kjer bolnice nimajo znanih zdravljenje. Cistoskopije in slikovne diagnostike sečil anatomskih ali funkcionalnih abnormalnosti spodnjih se za rutinsko uporabo ne priporočajo (5). Pri bolnicah, ali zgornjih sečil (1). Ugotavljamo jih pri 20-25 % žensk, pri katerih sumimo na neko patologijo sečil (kamen, starejših od 65 let. Asimptomatska bakteriurija pomeni obstrukcija …), pa je tako razširjena diagnostika potrebna. prisotnost bakterij v urinu pri bolnikih brez simptomov. Najdemo jo pri 10-15 % pomenopavznih žensk in je ni Preprečevanje in zdravljenje potrebno zdraviti. Za preprečevanje POS se svetuje najprej različne Namen članka je prikazati najpomembnejša dognanja spremembe v vedenjskih navadah in izogibanje o POS pri pomenopavznih ženskah vključno z dejavnikom tveganja. Priporoča se več tekočin, pogostejše njihovo patogenezo, dejavniki tveganja, diagnostiko, uriniranje, pravilno uporabo toaletnega papirja, ustrezno preprečevanjem in zdravljenjem. perilo itd. Sledijo različne neantimikrobne mere. Brusnični sok je Patogeneza eden od najbolj znanih napitkov za preprečevanje POS. Za razvoj POS so pomembni tako bakterijski faktorji kot Brusnice naj bi zavirale lepljenje E.coli na urotelij sečnega tudi obrambni mehanizmi pri gostitelju (2). Najpogostejši mehurja. Novejša meta analiza 24 študij je sicer pokazala, povzročitelj je Escherichia coli (75-82 %), ki se lahko prilepi da pitje tega soka ni pomembno zmanjšalo pojavnost na steno nožnice, od koder ascendira v spodnja sečila. okužbe sečil pri otrocih, starejših, nosečnicah ali pri Ostale pogostejše bakterije v urinu pri teh bolnicah so bolnikih z nevrogenim mehurjem (6). Tudi velika enoletna, še Klebsiella spp., Proteus spp in Enterococcus. Lahko randomizirana, s placebom kontrolirana študija je potrdila, pa se bakterije naselijo v samih celicah urotelija, kjer se da kapsule z brusnicami niso bile učinkovitejše od placeba razmnožujejo in nato prodrejo v lumen sečnega mehurja. (7). Med obrambne mehanizme prištevamo predvsem Profilaksa s probiotiki (uporaba intravaginalnih ali oralnih prirojene imunske odgovore urotelija na okužbo in laktobacilov) je sicer dajala ohrabrujoče rezultate, čeprav urotelijsko bariero sečil, ki lahko izloča protektivne najnovejša meta analiza obstoječih randomiziranih uroplakine. Ravno znižane vrednosti uroplakinov v uroteliju kontrolnih študij kaže na neučinkovitost laktobacilov v so bile ugotovljene pri bolnicah s POS. profilaksi POS (8). Profilaksa z estrogeni v obliki vaginalne kreme ali tablet se uporablja že od 80. let prejšnjega stoletja. Dejavniki tveganja Dve randomizirani kontrolni študiji z intravaginalno Pri pomenopavznih ženskah je eden od najpomembnejših estrogensko terapijo sta pokazali pomembno znižanje dejavnikov tveganja za POS usihanje tvorbe estrogena pogostnosti POS v preiskovani skupini, brez pomembnih (3). Pride do urogenitalne atrofije s tanjšanjem sluznice stranskih učinkov (9). Novejša meta analiza randomiziranih nožnice, z znižanjem glikogena in laktobacilov ter kontrolnih študij je potrdila učinkovitost vaginalnih porastom pH, kar lahko vodi v kolonizacijo nožnice z E.coli. estrogenov, ne pa tudi oralnih v preprečevanju POS (10). Pomenopavzne ženske s POS imajo pogosto povečan Profilaksa z imunoaktivnimi zdravili temelji na spoznanju, rezidualni urin in znižan pretok urina. Med pomembne da je eden od možnih vzrokov za POS nezadosten imunski dejavnike tveganja štejemo tudi anamnezo o okužbah odgovor na patogene organizme. Novejša meta analiza sečil pred menopavzo, urinsko inkontinenco, cistokelo in štirih kliničnih raziskav o učinkovitosti oralne vakcine (OM- urinsko kateterizacijo (4). 89, URO-VAX) je pokazala pomembno zmanjšanje števila POS, brez resnih stranskih učinkov (glavobol, prebavne težave) (10). 16 Profilaksa z zdravilom rastlinskega izvora – Canephronom Literatura je tudi znana in uveljavljena metoda. Gre za mešanico 1. Epp A, Larochelle A, Lovatsis D, Walter JE, Easton W, Farrell SA, et al. rožmarina, luštreka in tavžentrože, ki preprečuje lepljenje Recurrent urinary tract infection. J Obstet Gynaecol Can 2010; 32: 1082- uropatogenih bakterij na urotelij sečnega mehurja. V 101. raziskavi Perepanove in Khazana (11) je bilo dokazano, da je 2. Jhang JF, Kuo HC. Recent advances in recurrent urinary tract infection from imela skupina bolnikov s Canephronom 3x2 tablete na dan pathogenesis and biomarkers to prevention. Tzu Chi Med J. 2017; 29: 131-7. statistično pomembno boljšo diurezo, večjo eradikacijo 3. Aydin A, Ahmed K, Zaman I, Khan MS, Dasgupta P. Recurrent urinary tract infections in women. Int Urogynecol J 2015; 26: 795-804. bakteriurije in bila daljši čas brez okužbe sečil glede na 4. Stern JA, Hsieh YC, Schaeffer AJ. Residual urine in an eldelry female kontrolno skupino. V drugi randomizirani prospektivni popuation: Novel implications for oral estrogen replacement and impact raziskavi so imeli bolniki s Canephronom pomembno on recurrent urinary tract infection. J Urol 2004; 171: 768-70. manj relapsa kroničnega rekurentnega pielonefritisa glede 5. Fowler JE. Excretory urography, cystography and cystoscopy in the evaluation of women with urinary tract infection: a prospective study. N na kontrolo, če so 3 mesece po standardni antimikrobni Engl J Med 1981; 304: 462-5. terapiji prejemali še Canephron kot profilakso (12). Naber 6. Jepson RG, Williams G, Craig JC. Cramberries for preventing urinary tract in sod. (13) so proučevali učinek Canephrona na cistitične infections. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD001321. težave pri 125 bolnicah, ki so 37 dni prejemale Canephron 7. Juthani-Mehta M, Van Ness PH, Bianco L, Rink A, Rubeck S, Ginter S, et 3x2 tableti dnevno. Že 7. dan po začetku zdravljenja so al. Effect of cramberry capsules on bacteriuria plus pyuria among older women in nursing homes: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 316: imele bolnice pomembno zmanjšanje dizurije, polakisurije, 1879-87. urgence inkontinence, nikturije in bolečine spodnjega 8. Grin PM, Kowalewska PM, Alhazzan W, Fox-Robichaud AE. Lactobacillus for dela trebuha. Ob koncu raziskave je 85,6 % bolnic navajalo preventing recurrent urinary tract infections in women: meta-analysis. Can J Urol 2013; 20: 6607-14. pozitiven učinek zdravljenja s Canephronom. 9. Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in Profilakse z D-manozo in z endovezikalno instilacijo postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J hialuronske kisline in hondroitin sulfata so se tudi izkazale Med 1993; 329: 753-6. kot učinkovite v preprečevanju POS. So še v fazi raziskav 10. Beerepoot MA, Geerlings SE, van Haarst EP, van Charante NM, Riet G. Nonantibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections: A (14, 15). systematic review and meta analysis of randomized controlled trials. J Urol Antimikrobe pri bolnicah s POS predpisujemo kot 2013; 190: 1981-9. kontinuirano profilakso 3-6 mesecev v nizkih odmerkih. 11. Perepanova TS, Khzana Pl. Phytopreparation Canephron in the treatment and prophylaxis of urinary tract infections. Vrachebnoye Soslovie 2005; 5: Tako terapijo priporočamo šele, ko so bile splošne 44-6. mere in neantimikrobna profilaksa neuspešni. Običajno 12. Dudar IO, Loboda OM, Krot VF, Khimich VI, Kryzhaniwska VM, Bryzhachenko predpisujemo 50-100 mg nitrofurantoina dnevno ali TP. A 12-months comparative study of Canephrom administration in the treatment of patient with the urinary tract infection. Zdorovie Muzhchiny fosfomycin trometazola 3 g vsake 10 dni. Nekateri svetujejo 2010; 3: 85-90. tudi cephalexin 125-250 mg/dan, norfloxacin 200 mg/dan, 13. Naber K, Steindl H, Abramov-Sommariva D, Eskotter H. Non-antibiotic trimetroprin-sulfamethazol 240 mg/dan ali ciprofloxacin herbal therapy of uncomplicated lower urinary tract infection in women–a 125 mg/dan (3). pilot study. Bionorica 2012; 10-11. 14. Kranjcec B. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomised clinical trial. World J Urol 2014; 32: 79- Zaključek 84. 15. Madersbacher H. GAG layer replinishment therapy for chronic forms of POS pri pomenopavznih ženskah so relativno pogoste cystitis with intravesical glycosaminoglycans. Neurourol Urodyn 2013; 32: in pomembno vplivajo na kakovost njihovega življenja. 9-18. Njihovo zdravljenje največkrat ni težko, preprečevanje teh okužb pa je lahko problematično tako za bolnice kot tudi zdravnike. Najnovejša spoznanja glede njihove patogeneze, dejavnikov tveganja in preprečevanja so nam pri tem lahko v veliko pomoč. 17 DOLGOTRAJNI UČINKI ERBIJSKE FOTOTERMALNE LASERSKE TERAPIJE NA GENITOURINARNE SIMPTOME MENOPAVZE Ula Štok, Akademija za laserje in zdravje, Ljubljana Uvod analogno skalo (VAS) za merjenje dispareunije ter suhost nožnice, Vaginal Health Index Score (VHIS) za oceno Genitourinarni sindrom menopavze (GSM) združuje elastičnosti, vlažnosti in pH vrednosti nožnice ter ICIQ-SF simptome menopavze, ki so povezani s spremembami za oceno stopnje inkontinence. Laserska skupina je prejela vulve in nožnice ter se pri bolnicah pojavijo kot odgovor tri tretmaje RenovaLase® z laserjem Er:YAG (XS Dynamis, na znižano raven estrogena. Zaradi pomanjkanja vlažnosti, Fotona, Slovenija), ki so bili izvedeni v enomesečnih povečanega neudobja ter bolečine med spolnimi intervalih. Pri posegu se s pomočjo uporabe neablativnih odnosi so obenem prizadete tudi spolne funkcije. pulzov SMOOTH laserja Er:YAG nadzorovano segreva GSM je kronično stanje, ki močno znižuje kvaliteto stena nožnice, kar povzroči krčenje kolagenskih vlaken življenja bolnic (1). Trenutno so na trgu tako hormonska ter nastanek novih, angiogenezo ter nekatere druge kot nehormonska zdravila ter selektivni modulatorji regenerativne procese (6)(5). Tretira se celoten vaginalni estrogenskih receptorjev za lokalno ali sistemsko uporabo kanal kot tudi introitus. Rezultat je boljša kvaliteta tkiva (2). Nedavno so številne klinične študije izpostavile novo z večjo vsebnostjo vode. Pri laserskih posegih ni bila možnost za zdravljenje simptomov GSM z uporabo erbijske potrebna nobena priprava pred posegom kot tudi nobena fototermalne laserske terapije (3)(4). Terapija temelji terapija po posegu. Lokalna anastezija za poseg ni bila na natančnem segrevanju površine vaginalne stene s uporabljena. Pacientke so bile naročene na ponovni pomočjo neablativnih sestavljenih pulzov (t.i. tehnologija pregled in meritve stanja bolezni 1, 3, 6, 12, 18 in 24 SMOOTH), ki omogočajo kontrolirano pulzno segrevanje mesecev po izvedenem laserskem posegu. vaginalne stene do temperature med 42 in 55 C° brez površinske ablacije tkiva. Ta temperatura je optimalna za sprožitev različnih regenerativnih celičnih procesov, kot Rezultati na primer angiogeneze, krčenja kolagenskih vlaken in Bolnice kontrolnih skupin so bile združene v eno skupino nastajanje novih, razmnoževanje fibroblastov ter drugih (LT ) saj med različnimi kontrolnimi zdravljenji ni bilo (5)(6). Fototermalna laserska terapija se uporablja tudi za opaziti razlik. Začetne vrednosti VAS za dispareunijo zdravljenje nekaterih drugih urogenitalnih stanj, kot sta (LT=8.0±2.7 ter VEL=8.5±1.3) ter suhost nožnice (LT=8.0±2.7 stresna urinska inkontinenca (SUI) (7) ter različne oblike ter VEL=8.3±1.5) so bile primerljive za VEL in kontrolno prolapsa (8). Nedavni pregledni članek je povzel vse do skupino. VAS vrednosti so se v obeh skupinah statistično sedaj objavljene študije na temo laserskega zdravljenja značilno znižale (p<0.01) 4 tedne po prvi laserski terapiji genitourinarnih stanj in podal zaključke, da gre za (L1) v primerjavi z začetnimi vrednostmi (Slika 1). Prav zelo obetavno metodo zdravljenja, le da so potrebne tako, so se vrednosti statistično značilno znižale po drugi dodatne primerjalne študije z uveljavljenimi metodami ter tretji terapiji ter ostale stabilne prvih 12 mesecev ter dolgoročne študije učinkovitosti terapije (9). V tem sledenja (Slika 1). VAS vrednosti za dispareunijo ter suhost prispevku povzemamo študijo dveletnega sledenja nožnice izmerjene po 18 ter 24 mesecih od zadnje laserske bolnic z GSM, ki so bile zdravljenje z erbijsko fototermalno terapije niso bile statistično značilno različne od začetnih lasersko terapijo. vrednosti. Primerjava med kontrolno in lasersko skupino je pokazala podoben vzorec znižanja VAS vrednosti za Materiali in metode dispareunijo ter suhost nožnice. Vendar so dosežene vrednosti VAS za dispareunijo (LT=7.7±2.7 ter VEL=4.2±2.0) To prospektivno longitudinalno študijo je izvedel Dr. ter suhost nožnice (LT=6.0±3.2 ter VEL=3.5±1.2) statistično Marco Gambacciani s sodelavci na Univerzitetni bolnišnici značilno nižje v VEL skupini v primerjavi s kontrolno v Pisi. Bolnice so bile razdeljene v skupino (n=205), ki je skupino (Slika 1). Skupno je 73,6 % bolnic mnenja, da je prejemala lasersko terapijo (označeno VEL) ter skupino bila terapija učinkovita za obdobje 12 do 18 mesecev. (n=49), ki je prejemala lokalno terapijo (označeno LT ). Tudi vrednosti VHIS so se po laserski statistično značilno Aktivni kontrolni skupini sta bili dve. Prva je prejemala povečale v primerjavi z začetnimi vrednostmi, kar nakazuje lokalno estrogensko terapijo druga pa nehormonsko na objektivno izboljšanje stanja nožnice. Pri 114 bolnicah, lokalno terapijo s hialuronsko kislino ali drugačnimi ki so kazale tudi simptome stresne urinske inkontinence vlažilnimi sredstvi. Pri 104 bolnicah so poleg simptomov se je rezultat ICIQ-SF statistično značilno znižal v primerjavi GSM opazili prisotno stresno urinsko inkontinenco (SUI). z začetnimi vrednostmi za obdobje 12 mesecev po zadnji Osnovne značilnosti pacientk (starost, BMI ter trajanje laserski terapiji. menopavze) so bile podobne v obeh skupinah. Za meritev učinkovitosti terapij so uporabili tri vprašalnike; vaginalno 18 Zaključek Kljub obetavnim rezultatom laserskega zdravljenja GSM pa so za vsesplošno priznanje in vključitev laserske terapije med smernice zdravljenja urogenitalnih stanj kot sta genitourinarni sidrom menopavze ter stresna urinska inkontinenca potrebne še dodatne primerjalne prospektivne raziskave z velikim številom pacientov. Literatura Slika 1. Učinek erbijske fototermalne laserske terapije na suhost nožnice (zgoraj) 1. Portman DJ. Genitourinary syndrome of menopause: New terminology ter dispareunije (spodaj). VEL, laserska skupina; LT, kontrolna skupina. *p<0,01 for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of za pripadajoče začetne vrednosti v obeh skupinah, †p<0,05 za vrednosti med Women’s Sexual Health and The North American Menopause Society. lasersko in kontrolno skupino. Prirejeno po Gambacciani s sod.,2018. Maturitas. 2014;79(3):349–54. 2. Palacios S, Castelo-Branco C, Currie H, Mijatovic V, Nappi RE, Simon J, et Razprava al. Update on management of genitourinary syndrome of menopause: A practical guide. Maturitas [Internet]. 2015;82(3):308–13. Available from: Rezultati pridobljeni v okviru študije Dr. Gambacciani s sod. http://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas. 2015.07.020. prikazujejo, da je laserska terapija efektivna in dolgotrajna 3. Gambacciani M, Levancini M, Cervigni M. Vaginal erbium laser: The second- rešitev za bolnice z GSM ter, da so njeni klinični efekti podobni generation thermotherapy for the genitourinary syndrome of menopause. Climacteric 2015; 18(5): 757–63. tistim prisotnim pri že uveljavljenih lokalnih terapijah (3)(4)(10). 4. Gaspar A, Brandi H, Gomez V, Luque D. Efficacy of Erbium:YAG laser Pozitivni rezultati laserske terapije so vidni do 12 mesecev. Pri treatment compared to topical estriol treatment for symptoms of terapiji ni bilo prijavljenih nobenih stranskih učinkov. Hkrati so genitourinary syndrome of menopause. Lasers Surg Med 2017; 49(2): 160–8. v študiji pokazali, da laserska terapija statistično značilno zniža 5. Lapii GA, Yakovleva AY, Neimark AI. Structural Reorganization of the Vaginal klinične simptome pri bolnicah, ki trpijo za SUI. Izboljšanje Mucosa in Stress Urinary Incontinence under Conditions of Er:YAG Laser simptomov SUI pripisujejo vplivu fototerapije na krčenje Treatment. Bull Exp Biol Med 2017; 162(4): 510–4. kolagenskih vlaken, ki oblikujejo čvrstejšo in bolj zadebeljeno 6. Drnovšek-Olup B, Beltram M, Pižem J. Repetitive Er:YAG laser irradiation of vaginalno steno. Takšna je močnejša opora sečnici in prepreči human skin: A histological evaluation. Lasers Surg Med 2004; 35(2): 146–51. uhajanje urina, ki nastane kot posledic oslabljene podpore 7. Tien YW, Hsiao SM, Lee CN, Lin HH. Effects of laser procedure for female urodynamic stress incontinence on pad weight, urodynamics, and sexual medeničnega dna (11). Prav vidik varnosti in neinvazivnosti function. Int Urogynecol J 2017; 28(3): 469–76. je najpomembnejši argument za uvrstitev fototermalne 8. Ogrinc UB, Sencar S. Non-ablative vaginal erbium YAG laser for the terapije z laserjem Er:YAG v smernice za zdravljenje stresne treatment of cystocele. Ital J Gynaecol Obstet 2017; 29(1): 19–25. inkontinence in drugimi stanji, povezanih s staranjem 9. Song S, Budden A, Short A, Nesbitt-Hawes E, Deans R, Abbott J. The evidence for laser treatments to the vulvo-vagina: Making sure we do not medeničnega dna. Pomembno je poudariti, da je tak pristop repeat past mistakes. Aust New Zeal J Obstet Gynaecol [Internet] 2017; k zdravljenju simptomov GSM izrednega pomena predvsem 1–15. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/ajo.12735. za bolnice pri katerih je estrogenska terapija kontraindikacija 10. Marco Gambacciani ML. Vaginal erbium laser as second-generation (npr. bolnice, ki so prebolele raka dojke). Pri takšnih primerih thermotherapy for the genitourinary syndrome of menopause: a pilot study in breast cancer survivors. J od North Am Menopause Soc 2016; so terapevtske možnosti omejene zato laserska terapija 24(3): 316–310. predstavlja veliko rešitev. Nedavno sta pozitivne rezultate 11. Ogrinc UB, Senčar S, Lenasi H. Novel minimally invasive laser treatment fototermalne laserske terapije pri takšnih bolnicah predstavila of urinary incontinence in women. Lasers Surg Med [Internet] 2015; 47(9): 689–97. Available from: http://www.embase.com/search/results?s Dr. Gambacciani ter Dr. Levancini (10). S to raziskavo sta ubaction=viewrecord&from=export&id=L606576323%5Cnhttp://dx.doi. avtorja še podkrepila pozitivne rezultate prejšnjih študij, org/10.1002/lsm.22416%5Cnhttp://sfxhosted.exlibrisgroup.com/fda?sid=E ki dokazujejo dolgotrajno učinkovitost in varnost erbijske MBASE&issn=10969101&id=doi:10.1002%2Flsm.22416&atitle=Novel+mini mally+invasive+laser+. fototermalne laserkse terapij. 19 NEHORMONSKO ZDRAVLJENJE MENOPAVZNIH TEŽAV prim. Lucija Vrabič Dežman, dr. med., Slovensko menopavzno društvo, Ljubljana Uvod uradne terapevtske indikacije za zdravljenje s CR, kar je V obdobju menopavznega prehoda se ženske pritožujejo l.2010 potrdil tudi odgovorni odbor za zdravila rastlinskega zaradi različnih težav, ki močno poslabšajo kakovost izvora pri Evropski agenciji za zdravila (3, 4). Zaradi ugodnih njihovega življenja. izsledkov kliničnih preskušanj pa je raba CR kot učinkovit in varen način lajšanja vazomotornih menopavznih težav Vazomotorni simptomi, vročinski valovi in znojenje vključena tudi v nekatera mednarodna priporočila (5). se pojavljajo pri skoraj treh četrtinah pomenopavznih žensk. Trajanje in jakost teh težav se močno razlikuje od ženske do ženske, lahko se pojavijo že več let pred zadnjo Učinkovitost grozdnate svetilke menstruacijo in lahko vztrajajo tudi več let po njej (1). Klinične raziskave so pri lajšanju klimakteričnih težav ugotavljale učinek CR v primerjavi s placebom in z Možnosti zdravljenja uveljavljenimi oblikami HZ. Možnosti lajšanja vazomotornih simptomov so različne. Za V večini ustrezno načrtovanih, kontroliranih kliničnih raziskav najbolj učinkovitega se je izkazalo hormonsko zdravljenje so pri lajšanju vazomotornih težav prepričljivo uspeli dokazati (HZ), vendar vse ženske takega zdravljenja ne smejo večjo učinkovitost CR v primerjavi s placebom (za 26 %) (6), v uporabljati, spet druge ga odklanjajo. nekaterih drugih raziskavah pa so njeno učinkovitost oporekali (7). Na voljo imamo nekaj drugih možnosti lajšanja vazomotornih težav, ki se razlikujejo po učinkovitosti in Tudi v primerjavi z uveljavljenim hormonskim zdravljenjem se možnih neželenih učinkih. je CR izkazala s povsem primerljivo učinkovitostjo (4), pozitivne izsledke CR pri odpravljanju klimakteričnih težav, prvenstveno vročinskih valov in motenj razpoloženja pa potrjujejo tudi Rastlinski pripravki nekatere metaanalize in sistematični pregledi raziskav, ki Poznamo dve veliki skupini rastlinskih pripravkov, ki se veljajo za najvišjo stopnjo zanesljivosti dokazov v medicini na tržišču pojavljajo kot snovi za lajšanje klimakteričnih (1,4,8). težav: Cimicifuga racemosa (grozdnata svetilka) (CR) v Avtorja zadnjega Cochranovega pregleda, ki sta poskušala obliki zdravila naravnega izvora in fitoestrogeni v obliki prikazati neučinkovitost CR pri lajšanju menopavznih težav, prehranskih dopolnil, možno pa jih je zaužiti tudi z ustrezno sta bila l.2013 deležna ostre kritike svetovno priznanih prehrano (2). strokovnjakov s področja fitoterapije, ki so jima očitali nepravilnosti pri metodologiji, pristranost izbora raziskav Cimicifuga racemosa - grozdnata svetilka in vključevanje izsledkov preskušanj s pripravki iz CR, ki ne V evropskem prostoru je Cimicifuga racemosa (CR) - ustrezajo priznanim standardom zdravil naravnega izvora. grozdnata svetilka - registrirana kot zdravilo naravnega Njihov korektivni odgovor je potrdil izsledke metaanalize izvora. Na tržišču so standardizirani 40-60 % etanolni ustreznih devetih kliničnih raziskav in potrdil dokazano in izopropanolni alkoholni izvlečki korenike, ki vsebuje učinkovitost CR (8). standardiziran odmerek aktivne učinkovine, triterpenskega glikozida. Registrirano zdravilo naravnega izvora je Varnost grozdnate svetilke izopropanolni alkoholni izvleček Remifemin®, ki v 20 mg Predklinične in klinične raziskave so potrdile tudi varno tabletki vsebuje standardiziran odmerek (1 mg) triterpenov uporabo cimicifuge glede hormonsko odvisnih tkiv. Tako so (2). Drugje po svetu, predvsem v anglo-ameriškem prostoru, potrdili odsotnost vpliva na endometrij in dojko. pa se CR nahaja v obliki prehranskih dopolnil. Zaradi Ena največjih epidemioloških kohortnih raziskav pa je nepreverljive vsebnosti sestavin in kakovosti teh izdelkov spremljala veliko skupino pacientk po raku dojke. Ugotovili so, jih ne moremo obravnavati enakovredno kot zdravila da uporabnice CR niso imela večjega tveganja za ponovitev naravnega izvora (3). bolezni, nasprotno, imele so za 4,5 let daljše obdobje brez Mehanizem delovanja CR še ni popolnoma razjasnjen, ponovitve bolezni v primerjavi s pacientkami z rakom dojke, ki učinek naj bi bil posledica modulacije na ravni niso uporabljale CR (3). nevrotransmitorjev v osrednjem živčnem sistemu (OŽS). V sistemu spontanega poročanja neželenih učinkov je nekaj Dosedanje raziskave poskušajo dokazati, da CR deluje kot resnih neželenih učinkov, hepatična in cirkulatorna obolenja, naravni SERM, z agonističnim delovanjem na kosti, ožilje, vendar vzročna povezava z uporabo CR ni bila potrjena. Pri OŽS, jetra in z neagonističnim/ antagonističnim delovanjem analizi poročanih neželenih učinkov so opozorili na številne na dojke in endometrij. Izsledki so potrdili odsotnost pomanjkljivosti za nedvoumno potrditev vzročne povezanosti estrogenskega učinka CR na osnovi meritev spolnih (10). hormonov in ovrgli vpliv na vaginalni epitelij (2). Metaanalize in sistematični pregledi ustreznih kliničnih raziskav Že pred desetletji je nemška vladna agencija za ne opisujejo resnih neželenih učinkov ali hepatotoksičnosti, saj zdravila (Commmission E) v monografiji o CR uvrstila CR ni povzročala več neželenih učinkov kot placebo (9). nevrovegetativne in psihične menopavzne težave med 20 Fitoestrogeni Zaključek Na tržišču se pojavljajo v obliki prehranskih dopolnil. Najbolj Strokovno znanje in vedenje o nehormonskih možnostih prepoznavni so izoflavoni iz črne detelje in soje. lajšanja klimakteričnih težav nam ginekologom pomaga v vsakodnevni klinični praksi, saj si ženske pogosto želijo Učinkovitost sojinih izoflavonov lajšati težave na nehormonski način. Izsledki kontroliranih kliničnih raziskav s sojinimi preparati o njihovi učinkovitosti si sicer nasprotujejo (11), vendar so v številnih metaanalizah potrdili statistično pomembno večjo Literatura učinkovitost sojinih pripravkov pri odpravljanju vročinskih 1 Sarri G, Pedder H, Dias S, Guo Y, Lumsden MA. Vasomotor symptoms due to valov, ne pa nujno tudi vseh ostalih klimakteričnih težav natural menopause; systematic review and network metaanalysis (NMA) of treatment effects from the NICE Menopause Guideline BJOG 2017; 124 (10): (ocenjevano s Kupermanovo lestvico) (12). 1514-1523. 2 Vrabič Dežman L.Menopavza in naravno zdravljenje. Zdrav Vestn 2008; 77 (3): Varnost sojinih izoflavonov 21-7. Novejši strokovni izsledki so ovrgli nekatere dvome o 3 von Zepelin HH. 60 years of Cimicifuga racemosa medicinal products. Winer varnosti izoflavonov glede dojk in endometrija, ki so se Medizinishe Wochenscrift 2017. DOI 10.1007/s 10354-016-0537-z. pojavljali v preteklosti. Metaanalize so namreč potrdile 4 Beer AM, Neff A. Differentiated evaluation of extract-specific evidence on Cimicifuga racemosa’s efficacy and safety for climacteric complaints. Evid statistično pomembno zmanjšanje tveganja za raka dojke Based Complement Alternat Med 2013; 2013: 860602. pri uporabnicah sojinih izoflavonov in odsotnost vpliva na 5 Menopause Society. Treatment of menopause-associated vasomotor endometrij (12). symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Sojini izoflavoni so kot učinkovit in varen način lajšanja Menopause 2004; 11(1): 11-33. vazomotornih menopavznih težav vključeni v nekatera 6 Shams T, Setia MS, Hemmings R, McCusker J, Sewitch M, et al. Efficacy of black mednarodna priporočila (12,14), pri pacientkah po cohosh-containing preparations on menopausal symptoms: a meta-analysis. Altern Ther Health Med 2010; 16(1): 36-44. prebolelem raku dojke pa nekateri strokovnjaki svetujejo 7 Newton KM, Reed SD, La Croix AZ et al. Treatment of vasomotor symptoms previdnost ali njihovo rabo celo odsvetujejo (13). of menopause with black cohosh, multibotanicals, soy, hormone therapy, or placebo: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 145: 869-79. Učinkovine drugih rastlin 8 Beer AM, Osmers R, Schnitker J, Bai W, Mueck AO, et al. Efficacy of black cohosh Posamezne raziskave ponujajo nasprotujoče si izsledke (Cimicifuga racemosa) medicines for treatment of menopausal symptoms - comments on major statements of the Cochrane Collaboration report 2012 glede učinkovitosti neketerih drugih rastlin: črne detelje “black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms (review)”. Gynecol (Trifolium pratense L.), dong quai (Angelica sinensis L.), Endocrinol. 2013; 29(12): 1022-5. ginseng (Panax ginseng C.A. Mey) in dvoletnega svetlina 9 Piotr Czuczwar, Tomasz Paszkowski, Marek Lisiecki, Sławomir Woźniak, Anna (Oenothera biennis L.). Pripisujejo jim ugodne učinke Stępniak. The safety and tolerance of phytotherapies in menopausal medicine na lajšanje klimakteričnih težav, vendar v večjih kliničnih – a review of the literature. Menopause Rev 2017; 16(1): 8-11. razsiskavah žal niso bile preskušene (11). Učinki zdravilne 10 Laakmann E, Grajecki D, Doege K, zu Eulenburg C, Buhling KJ. Efficacy rastline maca (Lepidium meyenii) na vazomotorno of Cimicifuga racemosa, Hypericum perforatum and Agnus castus in the treatment of climacteric complaints: a systematic review. Gynecological simptomatiko so ostali večinoma na ravni pilotskih raziskav, Endocrinology 2012; 28(9): 703–709. več pa si lahko obetamo glede ugodnega vpliva na spolnost 11 Vrabič Dežman L. Naravni pripravki in menopavza. In: Vrabič Dežman L, Geršak (11). K, ed. Za zlata petdeseta. Zbornik prispevkov spominskega strokovnega Učinkovitost antidepresivov sestanka, 2017 Nov 28, Ljubljana; Slovensko menopavzno društvo 2017: 18-19. Medtem, ko nekatere raziskave izrazito potrjujejo njihovo 12 Schmidt M, Arjomand-Wölkart K, Birkhäuser MH, Genazzani AR, Gruber DG, Huber J, et al. Sojini izoflavoni kot pristop prve izbire pri zdravljenju učinkovitost v primerjavi s placebom (15), pa druge te vazomotoričnih težav v menopavzi. Zdrav Vestn. 2016; 85: 264-70. učinkovitosti ne potrjujejo (1). Opozarjajo na številne 13 De Lemos ML. Effects of soy phytoestrogens genistein and daidzein on breast neželene učinke njihove rabe in celo manjšo vztrajnost cancer growth. Ann Pharmacother 2001; 35(9): 1118-21. rabe kot pri placebu (1). Ponekod so uvrščeni v priporočila 14 North American Menopause Society. The 2015 Nonhormonal management za lajšaje menopavznih težav žensk (16), drugje jih odločno of menopause–associated vasomotor symptome Position Statement of North odsvetujejo (1). American Menopause Society. Menopause 2015; 22(11): 1155-72. 15 Reddy SY, Warner H, Guttuso T Jr, Messing S, DiGrazio W, Thornburg L, et al. Gabapentin, estrogen, and placebo for treating hot flushes: a randomized Učinkovitost drugih metod controlled trial. Obstet Gynecol 2006; 108: 41–48. Pozitivne učinke na odpravljanje vazomotornih 16 Reid R, Abramson BL, Blake J, Desindes S, Dodin S, Johnston S. Managing klimakteričnih težav je potrdila akupunktura, primerna tudi menopause. J Obstet Gynaecol Can 2014; 36(9): 830–833. za bolnice, prebolele raka dojke, pritrjujejo tudi jogi, medtem 17 Chiu HY, Pan CH, Shyu YK, Han BC, Tsai PS. Effects of acupuncture on ko naj bi se hipnoza, homeopatija, telesna aktivnost in menopause-related symptoms and quality of life in women in natural sprostitvene tehnike izkazale za neučinkovite (17). menopause: a meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2014; 22 (2): 234-244. 21 POROČILO O SLOVENSKIH PRIPOROČILIH O MENOPAVZNI MEDICINI Marko Mlinarič, dr.med., Ginekološka ambulanta Zagorje, Zagorje ob Savi Uvod Postmenopavza je obdobje po zadnji menstruaciji ne glede na to, ali je bila spontana ali inducirana. Prezgodnja Slovensko menpavzno društvo je leta 2008 izdalo prvi menopavza je izguba menstruacije pred 40 letom starosti, konsenz o menopavzni medicini (1). Nova dognanja v zgodnja menopavza pa pred 45 letom starosti. Iducirana medicini in spremembe v načinu življenja narekujejo menopavza je definirana s prenehanjem menstruacij po posodobitev le-tega. Odločili smo se, da konsenz kirurški odstranitvi obeh ovarijev (z ali brez histerektomije) posodobimo in ga nadgradimo v priporočila. ali iatrogeni ablaciji ovarijske funkcije (npr. kemo ali radioterapija) (4,5). Demografski podatki in primerjava 2009/2017 Starost, pri kateri nastopi menopavza je različna od V Sloveniji je konec leta 2009 živelo 2.042.335 prebivalcev, ženske do ženske, prav tako se razlikuje med razvitimi in od tega 1.030.569 žensk in 1.011.766 moških. Konec leta nerazvitimi državami in se v Evropi počasi spreminja. Nanjo 2017 je bilo v Sloveniji 2.066.161 prebivalcev, od tega vplivajo številni dejavniki. V povprečju menopavza nastopi 1.040.188 žensk in 1.025.973 moških. Starejših od 50 let med 49 in 51 letom starosti (6,7). Tako ženske približno 1/3 je bilo konec leta 2009 408.212 žensk in 340.502 moških svojega življenja preživijo v postmenopavzi. ter 453.289 žensk in 393.135 moških konec leta 2017 (2). Pričakovana življenjska doba ob rojstvu je bila leta 2009 za Smernice-priporočila-navodila ženske 82,9 in 75,9 za moške ter 83,9 za ženske in 77,8 za moške leta 2015 (3). Pri našem delu se srečujemo z izrazi ko so: klinične smernice, priporočila, in navodila. Nedorečenost in neupoštevanje razlik med njimi je v slovenski prostor Definicije pojmov prinesla precej zmede na različnih strokovnih področjih in Menopavzo (naravna menopavza) definira izguba prav je, da se stroke poenotijo. menstruacije zaradi prenehanja delovanja folikularne Klinične smernice so skupek sistematično oblikovanih aktivnosti jajčnikov. Določimo jo lahko retrogradno po stališč, ki zdravnikom, zdravstvenem osebju in bolnikom 12 mesecih od zadnje menstruacije. Do nedavno smo pomaga pri odločanju o primernem načinu obravnave uporabljali izraze kot so: perimenopavza, klimakterij, bolezni. Sprejete so z soglasjem skupine strokovnjakov klimakterični sindrom. Po novem uporabljamo izraz ustreznih strok po točno določenem postopku, menopavzni prehod, ki opisuje obdobje fizioloških opredeljenem v navodilih za pripravo smernic. Ves sprememb od postopnega usihanja ovarijske funkcije do postopek je evidentiran. Vsake smernice imajo točno prenehanja njegovega delovanja. Dokazi podpirajo pomen definirano temo, namen in cilje. Osnova je sistematični tega prehoda, saj se pojavijo številne težave, ki slabšajo pregled in analiza strokovne literature, rangirane trenutno počutje in s tem kvaliteto življenja, vodijo pa po stopnjah dokazov. Predstavljajo uradno stališče lahko v resne zdravstvene težave in bolezni v kasnejšem predstavnikov strokovnih medicinskih organizacij, življenju. Nova klasifikacija (Stages of Reproductive Aging zdravniških stanovskih organizacij in združenj in/ali Women -STRAW) numerično opisuje stanja v življenju zdravniških združenj. Potrebno jih je evaluirati in stalno ženske od menarhe naprej in sicer od -5 do +2: posodabljati. Dostopne morajo biti v pisni obliki. So • -5, -4, -3b, -3a: reproduktivno obdobje. -5 sovpada s prvo dokument največje teže menstruacijo v življenju – menarho. Klinična priporočila in navodila so mnenja lokalnih ali • -2 in -1: menopavzni prehod nacionalnih uporabnikov, ki se opirajo na strokovna • 0: zadnja menstruacija priporočila posamezne ustanove, strokovnega medicinskega združenja ali zdravniških ali zdravniških • +1a, +1b, +1c in +2: postmenopavza. strokovnih organizacij. Praviloma se opirajo na smernice Vsako od teh obdobij ima svoje značilnosti v vendar niso pripravljena po standardih, ki veljajo za menstrualnem ciklusu, številu antralnih foliklov, višini pripravo smernic. So dokument nižje stopnje kot smernice hormonov in simptomih. in višje kot navodila in podobno. Navodila so besedila, temelječa na izsledkih medicini o tem, kako naj se kaj dela (8, 9). 22 Priporočila so napisana ob upoštevanju Stopenj priporočil Zaključek od A – D, kjer je A najvišja in D najnižja stopnja priporočila Postavlja se smiselno vprašanje, zakaj smo se v Slovenskem in Ravnijo dokazov za klinične študije od 1–5, kjer so menopavznem društvu odločili za posodobitev konsenza o dokazi 1 najvišje stopnje moči in 5 najnižje: menopavzni medicini in njegovo nadgradnjo v priporočila. • Priporočilo A: je podprto z vsaj eno kakovostno Zdravniki različnih strok se srečujemo s pacientkami, ki randomizirano kontrolirano raziskavo (ravni Ia in Ib). imajo težave in so v obdobju menopavznega prehoda ali • Priporočilo B: je podprto s kakovostno kontrolirano v postmenopavzi. Mnogi zdravniki so podajali informacije klinično raziskavo, o temi ni objavljene randomizirane o hormonskem zdravljenju glede na svoj občutek, ki ni bil klinične raziskave (ravni IIa, IIb in III). vedno ustrezen. Priporočila so nujno potrebno orodje, da bo pacientka, ne glede na specialnost zdravnika, dobila • Priporočilo C: je podprto s študijo ravni IV ali ustrezno in enako informacijo. Celotno besedilo bo ekstrapolacija podatkov študij ravni II in III. objavljeno in dostopno vsem zdravnikom. • Priporočilo D: študija ravni V ali nekonzistentna/ nekonkluzivna študija katerekoli druge ravni. Literatura Celotna klasifikacija ravni dokazov in priporočil s pojasnili, 1. Franić D. Slovenski konsenz o menopavzni medicini. Glasilo zdravniške tako imenovana Oxfordska shema, je dostopna na spletni zbornice Slovenije. Isis 2008; 18(3): 52–4. strani Centra za z dokazi podprto medicino – Centre for 2. Statistični urad RS. Dostopno na http://pxweb.stat.si/ (4.3.2018). Evidence - based Medicine (10). 3. Eurostat. Dostopno na http://ec.europa.eu/eurostat/ (4.3.2018). 4. Utian WH. Menopause-related definitions. Int Congr Ser 2004; 1266(C): V posodobljena priporočila Slovenskega menopavznega 133–8. društva o menopavzni medicini smo vključili: 5. Harlow D, Gass M, Hall JE, Lobo R, Maki P, Rebar RW, et al. Executive • nasvete o spremembah načina življenja in morebitne summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. 2012; 19(4): 1–9. preiskave pred uvedbo hormonskega zdravljenja 6. von der Lippe, Elena & Prütz, F. (2016). Age at natural menopause: Results • hormonsko zdravljenje in endometrij from the German Health Interview and Examination Survey: Elena Von Der Lippe. European Journal of Public Health. 26. 10.1093/eurpub/ckw172.078. • hormonsko zdravljenje in dojko 7. Stepaniak U, Szafraniec K, Kubinova R, Malyutina S, Peasey A, Pikhart H, et • lokalno hormonsko zdravljenje al. Age at natural menopause in three Central and Eastern European urban populations: The HAPIEE study. Maturitas 2013; 75(1): 87–93. • urinsko inkontinenco in hormonsko zdravljenje 8. Geršak K, Fras Z, Rems M. KAKOVOST IN VARNOST / QUALITY AND SAFETY • menopavzo in naravno zdravljenje Ali vemo , kakšne morajo biti dobre klinične Do we know what makes a good clinical guideline ? Zdr Vest 2016; 85(1): 6–14. • bioidentične hormone 9. 2.Fras Z, Robida A, Brubnjak-Jevtič V, Rems M, Jug B, Kersnik J, et al. Priročnik • hormonsko zdravljenje in diabetes za smernice. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje 2003: p. 1–32. Dostopno na: http://www.mz.gov.si/si/delovna_podrocja/zdravstveno_varstvo/ • hormonsko zdravljenje in metabolni sindrom kakovost_in_organizacija_zdravstvenega_varstva.). 10. Centre for Evidence - based Medicine. Dostopno na: https://www.cebm. • hormonsko zdravljenje in srčno žilna obolenja net/ (4.3.2018). • hormonsko zdravljenje in osteoporozo • hormonsko zdravljenje in psihično zdravje • androgene in menopavzo • perimenopavzo in kontracepcijo • telesno dejavnost in menopavzo 23 HIDRADENTITIS SUPPURATIVA - SPREGLEDANO KOŽNO OBOLENJE asist. Aleksandra Bergant Suhodolčan, dr. med., Dermatovenerološka klinika, , Univerzitetni klinični center Ljubljana Uvod Dejavniki tveganja za razvoj HS in pridružene bolezni Hidradenitis suppurativa (HS) je kronična vnetna kožna Poznanih je več dejavnikov tveganja: bolezen pilosebacealne enote, za katero je značilen • starost: HS se običajno pojavi pri mladih odraslih v nastanek bolečih vnetnih nodusov, abscesov, sinusnih zgodnjih dvajsetih letih, vendar se lahko pojavi pri kateri traktov in brazgotin. Bolezen se pojavlja najpogosteje koli starosti. Razširjenost HS je po 50. letu manjša. v intertriginoznih predelih, kjer so prisotne apokrine • spol: pri ženskah je verjetnost obolevnosti s HS v žleze. Najpogostejše lokacije so področje aksile, dimelj, primerjavi z moškimi večja. perianalno, perinealno in pod dojkama (1). Kožne • genetika: pri približno 40% bolnikov s HS ima bolezen spremembe pri HS so lahko zelo neprijetne in boleče, kar tudi sorodnik. pomembno vpliva na kakovost življenja bolnikov. • mehanske poškodbe: pritisk, drgnjenje lahko poslabša oz. sproži nastanek lezij pri HS, najverjetneje zaradi HS se v osnovi kaže s spremembami na koži, vse več povečane možnosti za okluzijo in rupturo dlačnega raziskav pa govori v prid dejstvu, da gre za vnetno bolezen mešička. zaradi nepravilnega delovanja imunskega sistema. HS • debelost: povečana telesna teža je pogostejša pri se lahko razvije pri kateri koli starosti, vendar je začetek bolnikih s HS. bolezni najpogostejši pri mladih odraslih (2). • kajenje: med kajenjem in HS obstaja močna povezava. Bolezen prizadene približno 1% populacije, pri čemer oboli Kar 75% bolnikov s HS je kadilcev. Nikotin naj bi povečal več žensk kot moških (3). zaporo folikla, vplival na kemotakso nevtrofilcev in povečal produkcijo tumor nekrotičnega faktorja alfa Patogeneza (TNF-alfa) v keratinocitih. • hormoni: bolezen je najbolj razširjena v reproduktivnem Patogeneza bolezni ni popolnoma poznana. Za nastanek obdobju, v prepubertetnih otrocih se praktično ne zgodnih lezij je najverjetneje odgovorna zapora pojavlja, kar kaže na povezazo s spolnimi hormoni. dlačnega mešička, do katere pride zaradi proliferacije Nekatere bolnice navajajo poslabšanja perimenstrualno. keratinocitov v njegovem izvodilu, pri katerih je prisotna • bakterije: zgodnje lezije so običajno sterilne, medtem motnja terminalne diferenciacije. Zaradi zapore dlačnega ko pri kroničnih lezijah lahko najdemo različne bakterije, mešička pride do sproščanja vnetnih citokinov ter ob običajno kontaminacijo s kožno floro. Bakterije naj bi tem do perifolikulitisa. Folikel lahko poči, kar privede pripomogle pri vzdrževanju vnetnega odziva (11). do dodatne vnetne reakcije ter do tujkove reakcije • zdravila: poročajo, da se pri nekaterih bolnicah HS ob sproščenem materialu (4). Do nastanka sinusnih poslabša ob prejemanju oralnih kontraceptivov, ki lahko traktov pride, ko se iz počenega folikla sproščajo vsebujejo androgene (12). zarodne celice. Vloga imunskega sistema pri nastanku in napredovanju bolezni je prav tako pomembna. Čeprav je aktivacija tako prirojenega kot pridobljenega imunskega Klinična slika odziva pri rupturi folikla pričakovana, pa na motnje v HS se najpogosteje pojavlja v intertriginoznih predelih, delovanju imunskega odziva kaže predvsem podobnost to je v aksilah, ingvinalno, na notranji strani stegen, HS z nekaterimi drugimi imunsko pogojenimi boleznimi, perianalno in perinealno, na in pod dojkami, glutealno, na predvsem kronično vnetno črevesno boleznijo (5). spolovilu, občasno pa tudi na skalpu in retroaurikularno. Zgodnje lezije so vnetni nodusi, pogosto solitarni, boleči, veliki 0,5-2 cm. Nodusi lahko napredujejo v nastanek abscesov, ki se lahko drenirajo na površino kože. Izcedek je gnojen, krvavkast, neprijetnega vonja. Tipična najdba pri kronični obliki bolezni so sinusi oz. sinusni trakti, ki povezujejo več nodusov ali abscesov. Bolezen lahko spremljajo še komedoni in brazgotinjenje. Brazgotine so tipično trakaste, čvrste in lahko obsegajo celotno prizadeto področje (13). 24 Za klinično rabo ocenimo težo bolezni s klasifikacijo po lahko uporabljamo lokalni antibiotik 1% Klindamicin Hurleyu: 2x na dan. Od sistemskih antibiotikov se poslužujemo • Stadij I: Posamezni ali številni nodusi in abscesi, brez doksiciklina za 16 tednov. Kadar je bolezen zmerna, prav drenažnih sinusov in brez brazgotin, prizadene dve tako pride v poštev zdravljenje z doksiciklinom, če pa ta tretjini bolnikov. ni uspešen, pa s kombinacijo klindamicina in rifampicina • Stadij II: Ponavljajoči se nodusi, abscesi in pridruženi za 10 tednov. Pri zmerni do težki obliko bolezni ob drenažni sinusi in brazgotine, žarišča med seboj ločena z neuspešnosti sistemske terapije pride v poštev zdravljenje zdravo kožo, prizadene eno tretjino bolnikov. z biološkim zdravilom. Adalimumab je edino registrirano • Stadij III: Difuzna ali skoraj difuzna prizadetost, med seboj biološko zdravilo za zdravljenje HS in spada med zaviralce povezani drenažni sinusi in abscesi, prizadene približno TNF-alfa(16, 17, 18). Pri približno polovici bolnikov 4% bolnikov (14). pričakujemo doseganje Hidradenitis Suppurativa Clinical Uporabljamo še druge ocene teže bolezni, npr. “Physicial Response (HiSCR), kar pomeni več kot 50% zmanjšanje Global Assesment” (PGA) in HiSCR za oceno uspeha števila abscesov in vnetnih nodulov od izhodišča, brez zdravljenja. zvečanja števila abscesov in brez z večanja števila fistul z izcedkom (19). Zdravljenje poteka pod nadzorom dermatologa, ki postavi indikacijo za uvedbo biološke Diagnoza terapije in bolnika spremlja. Diagnozo postavimo na podlagi anamneze in klinične slike. Kot komplementarno sistemski terapiji se pri zdravljenju Pri postavitvi diagnoze je pomembno, da gre za tipične HS glede na klinično sliko uporablja še kirurško zdravljenje, lezije, na tipičnih (intertriginoznih) lokacijah ter za kroničen ki je večstopenjsko - od »deroofinga« (odstranjevanja potek bolezni, običajno z poslabšanji in izboljšanji. kožnega pokrova) do odstranjevanja celotnega Laboratorijske preiskave običajno niso potrebne. Pri nejasni prizadetega področja (npr. aksilarno, glutealno…) z nodusi, diagnozi nam lahko pomaga histopatološki pregled. Za brazgotinami in sinusnimi trakti. opredelitev razširjenosti bolezni se včasih poslužujemo še ultrazvočne preiskave. V diferencialni diagnozi pomislimo na: Hurley I Hurley II Hurley I I • folikularne pioderme, kot so folikulitis, furunkli, karbunkli. Ti se od HS običajno razlikujejo po tem, da so prehodni in se dobro odzovejo na antibiotično zdravljenje. PGA PGA PGA PGA težak, • akne: lezije lahko spominjajo na tiste pri HS, vendar je minimalen blag zmeren zelo težak običajno lokalizacija druga. • pilonidalni sinus: vnetne lezije intraglutelno (15) • perianalne in vulvarne manifestacije Crohnove bolezni, • 1% klindamicin • klindamicin 2x300 kjer se prav tako lahko pojavljajo sinusi in fistule. losjon mg/dan + • granuloma inguinale: gre za spolno prenosljivo bolezen, 2x/dan 12 tednov rifampicin 2x300 mg/dan ki jo povzroča Klebsiella granulomatis. • doksiciklin kaps. 10 tednov 100 mg/dan 4 mesece • acitretin vsaj 4 mesece Zdravljenje Zdravjenje HS je odvisno od stadija bolezni (Slika 1). neuspešno Namen zdravljenja je zmanjšati število novih lezij, neuspešno preprečiti napredovanje bolezni in preprečevanje in zdravljenje kroničnih sprememb in brazgotin, ki lahko vodijo v nadaljnje zaplete (kontrakture, obstrukcija adalimumab limfatičnih vodov, nastanek skvamoznoceličnega karcinoma...). Slika 1. Priporočeni algor Slika 1. Priporočeni algoritem item zdravljenja HS. zdravljenja HS. Bolnikom svetujemo prilagoditev življenjskega sloga. Svetujemo redukcijo telesne teže, opustitev kajenja, nošenje ohlapnih oblačil, ki ne povzročajo drgnjenja, uporabo antiseptičnih mil. Pri zgodnjih oblikah bolezni 25 Zaključek Literatura Hidradenitis suppurativa je kronična vnetna bolezen, ki je 1. Jemec GB. Clinical practice. Hidradenitis suppurativa. N Engl J Med 2012; pogosto neprepoznana. Povprečen zamik do postavitve 366: 158. prave diagnoze je kar 7 let (20). Kožne spremembe 2. Alikhan A, Lynch PJ, Eisen DB. Hidradenitis suppurativa: a comprehensive spremljajo bolečine, neprijeten vonj, izcedek, kar ima review. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 539. velik vpliv na kakovost življenja bolnikov in lahko vodi 3. Cosmatos I, Matcho A, Weinstein R, et al. Analysis of patient claims data to determine the prevalence of hidradenitis suppurativa in the United States. v nastanek depresije. Zgodnja in pravilna diagnoza je J Am Acad Dermatol 2013; 68: 412. ključna za ustrezno načrtovanje zdravljenja, ki preprečuje 4. Nazary M, van der Zee HH, Prens EP, et al. Pathogenesis and napredovanje bolezni in zmanjša možnost za nastanek pharmacotherapy of Hidradenitis suppurativa. Eur J Pharmacol 2011; 672: 1. nepovratnih sprememb 5. Egeberg A, Jemec GBE, Kimball AB, et al. Prevalence and Risk of Inflammatory Bowel Disease in Patients with Hidradenitis Suppurativa. J Invest Dermatol 2017; 137: 1060. 6. Zouboulis CC, Tsatsou F. Disorders of the apocrine sweat glands. In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, Wolff K. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 8th ed. New York, Chicago: McGraw Hill; 2012. p947–959. 7. Collier F, Smith R, Morton C. Diagnosis and management of hidradenitis suppurativa. BMJ 2013; 346 f 2121. 8. The British Association of Dermatologists. Hidradenitis Suppurativa. Na voljo: http://www.bad.org.uk/for-the-public/patient-information-leaflets/ hidradenitis-suppurativa. Dostopno marec 2018. 9. Sartorius K, Emtestam L, Jemec GB, Lapins J. Objective scoring of hidradenitis suppurativa reflecting the role of tobacco smoking and obesity. Br J Dermatol 2009; 161: 831. 10. Crowley JJ, Mekkes JR, Zouboulis CC, et al. Association of hidradenitis suppurativa disease severity with increased risk for systemic comorbidities. Br J Dermatol 2014; 171: 1561. 11. Lapins J, Jarstrand C, Emtestam L. Coagulase-negative staphylococci are the most common bacteria found in cultures from the deep portions of hidradenitis suppurativa lesions, as obtained by carbon dioxide laser surgery. Br J Dermatol 1999; 140:90. 12. Stellon AJ, Wakeling M. Hidradenitis suppurativa associated with use of oral contraceptives. BMJ 1989; 298: 28. 13. Poli F, Jemec GBE, Revuz J. Clinical presentation. In: Hidradenitis suppurativa, Jemecs GBE, Revuz J, Leyden JJ (Eds), Heidelberg, Germany 2006. p.12-15. 14. Hurley HJ. Axillary hyperhidrosis, apocrine bromhidrosis, hidradenitis suppurativa, and familial benign pemphigus: surgical approach. In: Dermatologic surgery, Roenigk RK, Roenigk HH (Eds), New York 1989. p.729. 15. von Laffert M, Stadie V, Ulrich J, et al. Morphology of pilonidal sinus disease: some evidence of its being a unilocalized type of hidradenitis suppurativa. Dermatology 2011; 223: 349. 16. Zouboulis CC, Desai N, Emtestam L, et al. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 619. 17. Ingram JR, Woo PN, Chua SL, et al. Interventions for hidradenitis suppurativa. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD010081. 18. Gulliver W, Zoubulis CC, Prens E, Jemec GBE, Tzellos T. Evidence-based approach to the treatment od hidradenitis suppurativa/acne inversa, based on the European guidelines for hidradenitis suppurativa. Rev Endocr Metab Disord 2016; 17: 343-51. 19. Miller I, Lynggaard CD, Lophaven S, et al. A double-blind placebo- controlled randomized trial of adalimumab in the treatment of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2011; 165: 391. 20. Saunte DM, Boer J, Stratigos A, et al. Diagnostic delay in hidradenitis suppurativa is a global problem. Br J Dermatol 2015; 173: 1546. 26 ZAPISKI 27 Astellas Pharma vaš partner pri zdravljenju PREKOMERNO AKTIVNEGA SEcNEGA MEHURJA Na osnovi raziskav je ocenjeno, da težave PRIZADENEJO VSAKEGA ŠESTEGA SLOVENCA, STAREJŠEGA OD 40 LET.1,2 Velikokrat bolniki ne spregovorijo o svojih težavah, zato jih povpra{ajte: Ali pogosto ob~utijo nenadno potrebo/nujo po praznjenju mehurja, ko morajo nemudoma oditi na strani{~e? Se jim je že zgodilo, da so prepozno pri{li do strani{~a? Morajo na strani{~e ve~ kot 8-krat na dan? Se pono~i zbudijo ve~ kot 1-krat, ker morajo na strani{~e? OBSTAJA REŠITEV ZATO NE DOPUSTITE, DA BI TEŽAVE Z MEHURJEM omejevale življenje vaših bolnikov! NA VOLJO JE VEc NAcINOV ZDRAVLJENJA. Literatura: 1. Milsom I et al. BJU Int 2001; 87(9):760-6. 2. Abrams P et al. Urology 2003; 61:37-49. Datum priprave: marec 2017, URO/17/0015/SEE Astellas Pharma d.o.o., Šmartinska 53, 1000 Ljubljana Canephron_Zbornik 210x297.pdf 1 4/4/18 8:20 Astellas Pharma vaš partner pri zdravljenju PREKOMERNO AKTIVNEGA SEcNEGA MEHURJA Na osnovi raziskav je ocenjeno, da težave PRIZADENEJO VSAKEGA ŠESTEGA SLOVENCA, STAREJŠEGA OD 40 LET.1,2 Velikokrat bolniki ne spregovorijo o svojih težavah, zato jih povpra{ajte: C Ali pogosto ob~utijo nenadno potrebo/nujo po praznjenju mehurja, M ko morajo nemudoma oditi na strani{~e? Y CM MY Se jim je že zgodilo, da so prepozno pri{li do strani{~a? CY CMY Morajo na strani{~e ve~ kot 8-krat na dan? K Se pono~i zbudijo ve~ kot 1-krat, ker morajo na strani{~e? OBSTAJA REŠITEV ZATO NE DOPUSTITE, DA BI TEŽAVE Z MEHURJEM omejevale življenje vaših bolnikov! NA VOLJO JE VEc NAcINOV ZDRAVLJENJA. Literatura: 1. Milsom I et al. BJU Int 2001; 87(9):760-6. 2. Abrams P et al. Urology 2003; 61:37-49. Datum priprave: marec 2017, URO/17/0015/SEE Astellas Pharma d.o.o., Šmartinska 53, 1000 Ljubljana NOVO 10 mg vaginalne tablete, dekalinijev klorid Bakterijska vaginoza? Brez skrbi! Učinkovit in varen: • tudi za nosečnice in doječe mamice1, 2 Fluomizin® premaga • s hitrim lokalnim delovanjem1 širok spekter patogenov1 • brez povzročanja rezistenc1, 3 Fluomizin® vaginalno tableto zvečer pred spanjem vstavimo v nožnico, 6 dni zapored.1 Bistveni podatki iz Povzetka glavnih značilnosti zdravila Fluomizin® 10 mg vaginalne tablete Sestava zdravila: Ena vaginalna tableta vsebuje 10 mg dekalinijevega klorida. Terapevtske indikacije: Fluomizin® kondomov iz drugih materialov (z izjemo lateksa) in drugih intravaginalnih pripomočkov. Plodnost, nosečnost in dojenje: 10 mg vaginalne tablete so indicirane za zdravljenje bakterijske vaginoze. Odmerjanje in način uporabe: Odmerjanje Nosečnost Omejeni podatki iz štirih kliničnih študij pri 181 nosečih bolnicah niso pokazali neželenih učinkov na nosečnost ali na Ena vaginalna tableta na dan šest dni zapored. Vaginalne tablete je treba zvečer pred spanjem vstaviti čim globlje v nožnico. plod/novorojenčka. Študij reproduktivne toksičnosti na živalih niso izvedli zaradi pričakovane nizke sistemske izpostavljenosti Najbolje je, da bolnica pri tem leži na hrbtu z nekoliko skrčenimi nogami. Med menstruacijo je treba zdravljenje prekiniti in ga dekalinijevemu kloridu po vaginalni aplikaciji. Zdravilo Fluomizin® se lahko v nosečnosti uporablja le, če je to nujno potrebno. nato nadaljevati. Čeprav običajno izcedek in vnetje ponehata v 24 do 72 urah, je treba zdravljenje nadaljevati, tudi če bolnica ne Dojenje Sistemska izpostavljenost doječih žensk zdravilu Fluomizin® je zanemarljiva. Zato ne pričakujemo škodljivih učinkov občuti več nelagodja (srbenje, izcedek, vonj). Zdravljenje, ki traja manj kot šest dni, lahko povzroči relaps. Fluomizin® vsebuje na dojenega novorojenčka/dojenčka. Zdravilo Fluomizin® je možno uporabljati med dojenjem, če obstaja klinična potreba pomožne snovi, ki se ne raztopijo v celoti zato lahko ostanke tablet občasno najdemo na spodnjem perilu. To ne vpliva na po tem. Za omejitev izpostavljenosti novorojenčka dekalinijevemu kloridu, vaginalnih tablet ne uporabljajte v obdobju 12 ur učinkovitost zdravila Fluomizin®. V redkih primerih zelo suhe nožnice, je možno, da se vaginalna tableta ne raztopi in se kot pred porodom. Plodnost Študij o učinkih na plodnost pri živalih niso izvedli. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja nedotaknjena izloči. Zdravljenje v tem primeru ni optimalno. Za preprečevanje slednjega, lahko vaginalno tableto navlažimo s strojev: Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Neželeni učinki: V kliničnih preskušanjih so kapljico vode pred vstavitvijo v zelo suho nožnico. Bolnice morajo uporabljati higienske vložke. Pri tem ne pride do sprememb poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z dekalinijevim kloridom. V razvrstitvah pogostnosti v barvi spodnjega perila. Ženske, starejše od 55 let in starejše ženske Podatki o učinkovitosti in varnosti dekalinijevega klorida so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogosti (≥1/100 do <1/10): vaginalna kandidiaza, izcedek iz nožnice, pri ženskah, starejših od 55 let, so pomanjkljivi. Pediatrična populacija Podatki o učinkovitosti in varnosti dekalinijevega klorida vulvovaginalni pruritus, pekoč občutek v vulvi in nožnici. Občasni (≥1/1.000 do <1/100): bakterijski vaginitis, glivična okužba pri otrocih, mlajših od 18 let, so pomanjkljivi. Način uporabe Za vaginalno uporabo. Kontraindikacije: Preobčutljivost na kože, vulvitis, vulvovaginitis, glavobol, slabost, krvavitev iz nožnice, bolečina v nožnici. Neznana pogostnost (ni mogoče učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 v SmPC. Razjede vaginalnega epitelija in vaginalnega dela oceniti iz razpoložljivih podatkov): cistitis, razjede in maceracije vaginalnega epitelija, krvavitev iz maternice, rdečina, suhost materničnega vratu. Mlada dekleta, ki še niso dobila prve menstruacije ter zato še niso dosegla spolne zrelosti, ne smejo nožnice, alergične reakcije s simptomi, kot pri urtikarijah, eritem, eksantem, otekanje, izpuščaj ali pruritus, povišana telesna uporabljati zdravila Fluomizin®. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Z namenom omejitve izpostavljenosti temperatura. Način in režim predpisovanja in izdaje zdravila: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik novorojenčka dekalinijevemu kloridu, vaginalnih tablet ne uporabljajte v obdobju 12 ur pred porodom. Podatkov o učinkovitosti dovoljenja za promet: Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19-21, H-1103 Budimpešta, Madžarska. Datum zadnje revizije in varnosti zdravila pri ponovnem zdravljenju bolnikov, ki se niso odzvali na zdravljenje ali pri katerih so se simptomi vrnili takoj besedila: 11. 4. 2017. Dodatne informacije: Gedeon Richter d.o.o., Verovškova ulica 55, 1000 Ljubljana; telefon: 01 430 50 po začetnem zdravljenju z zdravilom Fluomizin® ni na voljo. Bolnicam je treba svetovati, naj se posvetujejo z zdravnikom, če 50, telefaks: 08 205 68 75; e-naslov: info@richter.si. Samo za strokovno javnost. bodo simptomi po koncu zdravljenja vztrajali oziroma v primeru ponovnega pojava simptomov. Uporaba večjega dnevnega Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim Povzetkom glavnih značilnosti zdravila. A odmerka ali podaljšanje priporočenega trajanja zdravljenja lahko poveča tveganje vaginalnih razjed. Podatkov o učinkovitosti TA in varnosti zdravila pri zdravljenju bakterijske vaginoze pri ženskah, mlajših od 18 let ali starejših od 55 let ni na voljo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Anionske snovi, kot so mila, detergenti in Literatura: površinsko aktivne snovi, lahko zmanjšajo protimikrobno delovanje dekalinijevega klorida. Zato sočasna intravaginalna uporaba 1. Bistveni podatki iz povzetka glavnih značilnosti zdravila Fluomizin® P/DAC mil, spermicidov ali vaginalnih prh (pripomočkov za izpiranje nožnice) ni priporočljiva. Fluomizin® 10 mg vaginalne tablete ne 2. Mendling W, e tal. Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review; zmanjšujejo učinkovitosti kondomov iz lateksa. Ni podatkov o medsebojnem delovanju zdravila s kondomi iz drugih materialov Arch Gynecol Obstet, DOI 10.1007/s00404-015-3914-8. EDK in z drugimi intravaginalnimi pripomočki, kot so npr. diafragme. Vsaj 12 ur po uporabi zdravila, ni priporočljiva sočasna uporaba 3. Della Casa V, Noll H, e tal. Antimicrobial activity of dequalinium chloride against leading germs of vaginal infections. Gedeon Richter d. o. o., Verovškova ulica 55, 1000 Ljubljana, Slovenija: medinfo.si@gedeonrichter.eu FLUOMIZIN_Reklama_220-285_TISK.indd 1 04/09/18 15:00 1,53 mg / razpršek transdermalno pršilo raztopina 8,1 ml (56 razprškov) 17ß – estradiol, transdermalno pršilo za hormonsko nadomestno zdravljenje BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA HNZ pa se sme nadaljevati le dokler so koristi večje od tveganj. Pred začetkom zdravljenja s HNZ, oziroma pred njegovo ponovno uvedbo, je treba pridobiti Lenzetto 1,53 mg/razpršek, transdermalno pršilo, raztopina popolno osebno in družinsko zdravstveno anamnezo. Stanja, pri katerih je potreben nadzor: Leiomiomi (fibromi v maternici) ali endometrioza, dejavniki Sestava zdravila: Z vsakim razprškom nanesemo 90 mikrolitrov transdermalnega pršila, ki vsebuje 1,53 mg estradiola (kar ustreza 1,58 mg estradiola tveganja za pojav trombemboličnih motenj, dejavniki tveganja za pojav od estrogena odvisnih tumorjev, npr. rakavo obolenje dojk v prvem sorodstvenem hemihidrata). Terapevtske indikacije: Sekvenčno hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) za odpravljanje simptomov pomanjkanja estrogena pri kolenu, hipertenzija, bolezni jeter (npr. adenom jeter), sladkorna bolezen s prizadetostjo žil ali brez nje, žolčni kamni (holelitiaza), migrena ali (hud) ženskah v pomenopavzi (pri ženskah z maternico ali brez nje, pri katerih je od zadnje menstruacije preteklo vsaj 6 mesecev, ali pri kirurško povzročeni glavobol, sistemski eritematozni lupus, hiperplazija endometrija v anamnezi, epilepsija, astma, otoskleroza. Razlogi za takojšnjo opustitev zdravljenja: menopavzi). Izkušnje pri zdravljenju žensk, starejših od 65 let, so omejene. Odmerjanje in način uporabe: Odmerjanje: Zdravilo Lenzetto se uporablja zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter, pomembno zvišanje krvnega tlaka, nov začetek pojavljanja glavobola migrenskega tipa, nosečnost. Hiperplazija in enkrat dnevno; bodisi kot monoterapija bodisi kot kontinuirano sekvenčno zdravljenje (kadar se ga kombinira s progestagenom). Začetni odmerek je en rak endometrija: Če se estrogeni samostojno uporabljajo daljše časovno obdobje, je pri ženskah z intaktno maternico tveganje za pojav hiperplazije in raka razpršek enkrat na dan na suho in zdravo kožo podlakti. Odvisno od kliničnega odziva se odmerek lahko poveča na dva razprška na dan na podlakti. endometrija povečano. Rak dojk: Skupni podatki nakazujejo povečano tveganje za pojav raka dojk pri ženskah, ki se zdravijo s kombiniranim estrogensko-Povečanje odmerka mora biti odvisno od izraženosti simptomov menopavze pri ženski in se ga lahko izvede šele po najmanj 4 tednih neprekinjenega progestagenskim in morda tudi med samo estrogenskim HNZ, kar je odvisno od trajanja HNZ. Tveganje za raka dojke je pri ženskah, ki prejemajo zdravljenja z zdravilom Lenzetto. Največji dnevni odmerek znaša tri razprške (4,59 mg/dan) na podlakti. Bolnice, ki težko nanesejo predpisani odmerek na kombinirano estrogensko-progestagensko HNZ, večje. To tveganje postane opazno po približno 3 letih HNZ. Venska trombembolija: HNZ je povezano z 1,3-različna mesta iste podlakti, ki se med seboj ne smejo prekrivati, lahko zdravilo nanesejo na drugo podlaket ali na predele na notranji strani stegna. Pri do 3-krat večjim tveganjem za pojav venske trombembolije (VTE), tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Verjetnost za pojav takega dogodka je začetnem in nadaljevanju zdravljenja simptomov, povezanih s pomenopavzo, je treba uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek, zdravljenje pa je treba večja v prvem letu HNZ kot pa pozneje. Če do pojava VTE pride po začetku zdravljenja, je treba z uporabo zdravila prenehati. Koronarna bolezen srca (KBS): čimprej zaključiti. Stanje je treba ponovno ocenjevati v rednih časovnih presledkih (npr. v 3 do 6-mesečnih časovnih presledkih). Pri ženskah, ki imajo Relativno tveganje za pojav KBS med uporabo kombiniranega estrogensko-progestagenskega HNZ je nekoliko povečano. Ishemična možganska kap: maternico: Pri ženskah z intaktno maternico je treba ob zdravilu dodatno uporabljati še progestagen, ki je odobren kot dodatek zdravljenju z estrogenom v Kombinirano estrogensko-progestagensko in samo estrogensko zdravljenje je povezano z do 1,5-krat povečanim tveganjem za pojav ishemične možganske shemi neprekinjenega sekvenčnega odmerjanja: estrogen se uporablja neprekinjeno. V vsakem 28-dnevnem ciklusu se vsaj 12 do 14 dni zapored dodatno kapi. Motnje vida: Poročali so o trombozi žil v mrežnici pri ženskah, ki so prejemale estrogene. V primeru, da pride do nenadne delne ali popolne izgube vida uporablja še progestagen. V obdobju, v katerem se estrogen uporablja skupaj s progestagenom, lahko pride do odtegnitvene krvavitve. Nov 28-dnevni ciklus ali nenadnega eksoftalmusa, dvojnega vida ali migrene, je treba takoj prenehati z zdravljenjem, dokler ni opravljen pregled. Druga stanja: Estrogeni lahko zdravljenja se začne brez premora. Pri ženskah brez maternice: Razen v primeru predhodno diagnosticirane endometrioze, dodatna uporaba progestagena povzročijo zadrževanje tekočine, zato je treba bolnice z motnjami delovanja srca ali ledvic skrbno spremljati. Ženske s predhodno prisotno pri ženskah brez maternice ni priporočljiva. V primeru, da je bil odmerek izpuščen, mora bolnica pozabljeni odmerek izpustiti in uporabiti naslednji odmerek hipertrigliceridemijo je treba med nadomeščanjem estrogena oziroma med nadomestnim hormonskim zdravljenjem skrbno spremljati. Pediatrična ob običajnem času. Izpustitev odmerka lahko poveča verjetnost pojava vmesnih krvavitev in pojava kapljic krvi. Način uporabe: Vsebnik je pri pršenju treba populacija: Zdravnik mora biti pozoren na možnost nenamernega sekundarnega izpostavljanja zdravilu Lenzetto. Medsebojno delovanje z drugimi držati v pokončnem in navpičnem položaju. Pred prvo uporabo novega nastavka je treba pršilo ustrezno pripraviti za uporabo s trikratno razpršitvijo v zdravili in druge oblike interakcij: Študij medsebojnega delovanja pri zdravilu Lenzetto niso izvedli. S transdermalno uporabo se izognemo vplivu pokrovček. Dnevni odmerek je en razpršek na notranji del podlakti. Če sta kot dnevni odmerek predpisana dva ali trije razprški, se jih nanese na sosednji, prvega prehoda preko jeter, s tem pa bi bil vpliv induktorjev encimov na transdermalno uporabljeno HNZ z estrogeni (in progestageni) morda lahko manj neprekrivajoči se površini na notranji strani roke med komolcem in zapestjem. Razpršek se približno 2 minuti pusti, da se posuši. Ženska naj mesto nanosa izražen kot pri peroralni uporabi hormonov. Klinično lahko okrepljeno presnavljanje estrogenov in progestagenov zmanjša njihov učinek in vpliva na prekrije z oblačilom, če obstaja možnost, da pride druga oseba v stik s to površino po tem, ko se je pršilo posušilo. Mesta nanosa se še 60 minut ne sme krvavitve iz maternice. Nosečnost in dojenje: Uporaba zdravila Lenzetto med nosečnostjo in dojenjem ni indicirana. Neželeni učinki: Pogosti: Glavobol, umivati. Treba je preprečiti, da bi otroci prišli v stik s površino roke, kamor je bilo napršeno zdravilo Lenzetto. Treba je preprečiti, da bi hišne živali lizale ali se bolečine v trebuhu, slabost, kožni izpuščaji, pruritus, maternične/vaginalne krvavitve, vključno s pojavom kapljic krvi, metroragija, povečanje telesne mase, dotaknila roke na mestu, kjer je bilo napršeno zdravilo Lenzetto. Uporaba sredstev za zaščito pred soncem: Če ženske uporabijo sredstva za zaščito pred zmanjšanje telesne mase. Občasni: Preobčutljivostna reakcija, depresivno razpoloženje, nespečnost, omotica, vrtoglavica, motnje vida, palpitacije, soncem 1 uro po uporabi zdravila Lenzetto, to lahko zmanjša absorpcijo zdravilne učinkovine. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero hipertenzija, driska, dispepsija, nodozni eritem, koprivnica, draženje kože, mialgija, bolečine v dojkah, občutljivost dojk, spremenjena barva dojk, izcedek iz koli pomožno snov, obstoječi rak dojke, sum nanj ali anamneza o njem, znani ali domnevni od estrogena odvisni maligni tumorji ali sum nanje (npr. rak dojk, polip materničnega vratu, hiperplazija endometrija, cista na jajčnikih, vaginalna okužba, povečana raven gama-glutamiltransferaze, zvišana raven endometrija), diagnostično nepojasnjena krvavitev iz spolovil, nezdravljena hiperplazija endometrija, predhodna ali obstoječa venska trombembolija holesterola v krvi, edem, aksilarna bolečina. Redki: Anksioznost, zmanjšan libido, povečan libido, migrena, neprenašanje kontaktnih leč, napenjanje, (globoka venska tromboza, pljučna embolija), znane trombembolične motnje (npr. pomankanje proteina C, proteina S, ali antitrombina), aktivno ali bruhanje, hirzutizem, akne, mišični krči, dismenoreja, sindrom, podoben predmenstrualnemu sindromu, povečanje prsi, utrujenost. Način izdajanja: nedavno tromboembolično obolenje arterij (npr. angina pektoris, miokardni infarkt), akutno obolenje jeter ali obolenje jeter v anamnezi, dokler se kazalci Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Gedeon Richter Plc., H-1103 Budimpešta, Gyömrői út 19-21, Madžarska. delovanja jeter ne vrnejo na normalne vrednosti, porfirija. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Za zdravljenje pomenopavznih simptomov se HNZ Datum zadnje revizije besedila: 27/07/2017 Dodatne informacije: Gedeon Richter d.o.o., Verovškova ulica 55, 1000 Ljubljana; telefon: 01 430 50 50, lahko uporablja samo kadar ti simptomi negativno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba vsaj enkrat letno skrbno oceniti tveganja in koristi, telefaks: 08 205 68 75; e-naslov: info@richter.si. Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim Povzetkom glavnih značilnosti zdravila. 1 2 3 1h Lenzetto_OGLAS_220-285_TISK.indd 1 31/05/18 14:12 MISLITE, DA NISEM V STRESU, KADAR MI MENSTRUACIJA ZAMUJA? ŽELIM SI UČINKOVITOSTI BREZ POZABLJENIH TABLETK KYLEENA® SE PREDSTAVI – NOVA MOŽNOST KONTRACEPCIJE ZA 5-LETNO UPORABO Z NIZKIM ODMERKOM HORMONOV 0,29 NAJNIŽJI DNEVNI ODMEREK HORMONOV na voljo v obliki intrauterinega 5-letni Pearlov indeks1* sistema za 5-letno uporabo1, 2 MAJHNO TELO V OBLIKI ČRKE T Z OZKO, PROŽNO INSERCIJSKO CEVKO1, 3 19,5 MG INTRAUTERINI SISTEM LEVONORGESTREL 5 let. Nizek odmerek. L.SI.MKT.03.2018.2527 SKRAJŠANI POVZETEK GLAVNIH ZNAČ H ZNA ILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, pr vanjem, osimo, preberite celoten povzetek temeljnih zna berite čilnosti zdravila. IME ZDRAVILA: :Kyleena 19,5 Kyleena mg intrauterini dostavni sistem. traute KAKOVOSTNA IN KOLIČ N KOLI INSKA SEST SES AVA: Intrauterini dostavni sistem vsebuje 19,5 mg levonorgestrela. Pomožne snovi: polidimetilsiloksanski elastomer i elast , brezvodni koloidni silicijev dioksid, polietilen, barijev sulfat, polipr brez opilen, bakrov ftalocianin, srebro. FARMACEVTSKA OBLIKA: A: intrauterini dostavni sistem. tra avni siste TERAPEVTSKE INDIKACIJE: TERAPEVTSKE INDIKACI Kontracepcija za obdobje do 5 ontracepcija za obdob let. ODMERJANJE IN NA ODMERJ ČIN UPORABE: U Zdravilo Kyleena se vstavi v materni vilo Kylee čno votlino in učinkuje do pet let. KONTRAINDIKACIJE: nose nos čnost; akutna ali ponavljajoča medenična vnetna bolezen ali stanja, povezana s povečanim tveganjem za medenič ni no čno okužbo; akutni cervicitis ali vaginitis; poporodni endometritis ali okužbe po splavu v zadnjih treh mesecih; cervikalna intraepitelijska neoplazija, dokler se ne pozdravi; malignomi maternice ali materni vikalna čnega vratu; na progestogen obč b utljivi č tumorji, utljivi t npr. rak dojke; nenormalne krvavitve iz nožnice neznanega vzroka; prirojene ali pridobljene nepravilnosti v maternici, vklju maternic čno z materničnimi miomi, ki bi ovirali vstavitev in/ali zadrževanje intrauterinega sistema (t.j., če deformirajo materni ternično votlino); akutna bolezen jeter ali jetrni tumor; pr no eobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Zdravilo Kyleena je treba uporabljati previdno in po nasvetu specialista oz. je treba razmisliti o odstranitvi sistema, če obstaja ali se prvič pojavi katero od naslednjih stanj: migrena, migrena z žariščnimi nevrološkimi znaki kot je nesimetrična izguba vida ali drugi simptomi prehodne možganske ishemije; izredno hud glavobol; zlatenica; izrazito zvišanje krvnega tlaka; huda arterijska bolezen, npr. možganska kap ali srčni infarkt. Zdravniški pregled/ posvet: Pred vstavitvijo je treba žensko seznaniti s koristmi in tveganji povezanimi z uporabo zdravila Kyleena, vključno z znaki in simptomi za predrtje maternične stene in s tveganjem za zunajmaternično nosečnost. Opraviti je treba klinični pregled, vključno z ginekološkim pregledom in pregledom dojk. Če je po presoji zdravnika potrebno, je treba odvzeti bris materničnega vratu. Izključiti je treba nosečnost in spolno prenosljive bolezni. Pred vstavitvijo je treba ozdraviti okužbe rodil. Določiti je treba položaj maternice in velikost maternične votline. Pomembno je, da je zdravilo Kyleena vstavljeno v fundus maternice, kar zagotavlja najboljšo učinkovitost in zmanjša tveganje za njegov iztis. Pri vstavljanju je treba natančno upoštevati navodila za vstavljanje. Posebna previdnost pri: Zunajmaternična nosečnost; Vplivi na vzorec menstrualne krvavitve; Okužbe v mali medenici; Iztis; Perforacija; Izginotje niti; Ovarijske ciste/povečani ovarijski folikli; Plodnost / nosečnost / dojenje. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Učinki drugih zdravil na zdravilo Kyleena: Interakcije se lahko pojavijo z zdravili, ki inducirajo mikrosomalne encime, kar lahko posledično poveča očistek spolnih hormonov. Učinkovine, ki povečajo očistek levonorgestrela, npr.: fenitoin, barbiturati, primidon, karbamazepin, rifampicin, in mogoče tudi okskarbazepin, topiramat, felbamat, grizeofulvin in pripravki, ki vsebujejo šentjanževko ( Hypericum perforatum). Vpliv teh zdravil na kontracepcijski učinek zdravila Kyleena ni znan, vendar pa glede na lokalni mehanizem delovanja verjetno nima večjega pomena. Učinkovine, ki imajo spremenljiv učinek na očistek levonorgestrela, npr.: Zaviralci proteaz HIV/ hepatitisa C in nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze lahko povečajo ali zmanjšajo plazemske koncentracije progestina, če se jemljejo sočasno s spolnimi hormoni. Učinkovine, ki zmanjšajo očistek levonorgestrela (zaviralci encimov): Močni in zmerni zaviralci CYP3A4, kot so azolni antimikotiki (npr.  ukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidi (npr. klaritromicin, eritromicin), diltiazem in sok grenivke lahko povečajo plazemske koncentracije progestina. Magnetnoresonančno slikanje (MRI - magnetic resonance imaging): Predklinično testiranje drugega IUS z levonorgestrelom z enako velikim srebrnim obročkom in telesom v obliki črke T je pokazalo, da je slikanje ženske z vstavljenim zdravilom Kyleena (MR pogojno) lahko varno pod naslednjimi pogoji: statično magnetno polje 3 Tesla ali manj; maksimalni prostorski gradient 36000 Gauss/cm (360 T/m) ali manj; stopnja speci čne absorpcije za celo telo (SAR) 4 W/kg v nadzorovanem načinu prve stopnje za 15 minut neprekinjenega slikanja. NEŽELENI UČINKI: Povzetek varnostnega pro la: Pri večini žensk se po vstavitvi zdravila Kyleena pojavijo spremembe v vzorcu menstrualne krvavitve. Sčasoma se pogostnost amenoreje in redkih krvavitev poveča, zmanjša pa se pogostnost podaljšanih, nerednih in pogostih krvavitev. Pogostnosti neželenih učinkov: Zelo pogosti: glavobol, bolečina v trebuhu/mali medenici, akne/seboreja, spremembe krvavitev, vključno s povečanjem in zmanjšanjem menstrualnih krvavitev, krvavkastim izcedkom, redkimi krvavitvami in amenorejo, ovarijska cista, vulvovaginitis. Pogosti: depresivno razpoloženje/depresija, migrena, navzea, alopecija, okužba zgornjih rodil, dismenoreja, bolečina/neprijeten občutek v dojkah, iztis zdravila (popolni ali delni), izcedek iz spolovil. Občasni: hirzutizem. Redki: perforacija maternice. Pediatrična populacija: Pričakuje se, da je varnostni pro l zdravila Kyleena pri mladostnicah, mlajših od 18 let, enak kot pri ženskah, starejših od 18 let. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Bayer d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, 1000 Ljubljana, Slovenija DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: 24. 02. 2017 * Pearlov indeks v 1. letu: 0,16 (95-odst. IZ 0,02–0,58). 5-letni Pearlov indeks: 0,29 (95-odst. IZ 0,16-0,51). Stopnja odpovedi po 1 letu je bila približno 0,2 %. Kumulativna stopnja odpovedi po 5 letih je bila približno 1,4 %. 1. Bayer. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kyleena®. 19,5 MG INTRAUTERINI SISTEM 2. Bayer. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Mirena®. LEVONORGESTREL 3. Nelson A et al. Obstet Gynecol 2013;122:1205–1213. Samo za strokovno javnost. 5 let. Nizek odmerek. L.SI.MKT.03.2018.2527 MENOPAVZA? ZAMC216-17ADD104-17 Prehransko dopolnilo s fosfolipidi, oljem zdravilne borage, fl avonoidi in antioksidanti. Že na voljo v vaši najbližji lekarni. SERVIER Pharma d.o.o. Podmilščakova ulica 24, 1000 Ljubljana, Slovenija T: +386 (0)1 56 34 811, E: info@si.netgrs.com www.servier.si Prehransko dopolnilo ni nadomestilo za uravnoteženo in raznovrstno prehrano. Že 14. LETO v Sloveniji1 MENOPAVZA? Več kot 1.100.000 BOLNIKOV 15 ODOBRENIH po svetu se zdravi z INDIKACIJ zdravilom HUMIRA*3 največ med biološkimi zdravili za samoinjiciranje2 74 KLINIČNIH RAZISKAV 20 LET v največji publikaciji o KLINIČNIH IZKUŠENJ varnosti zaviralcev TNF-α4 z začetki pri revmatoidnem artritisu4 HUMIRA zaupanje Edinstveni temelji za prihodnost SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Humira 40 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi I Humira 40 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Sestava: Ena 0,4 ml napolnjena injekcijska brizga oz. en 0,4 ml napolnjen injekcijski peresnik z enim odmerkom vsebuje 40 mg adalimumaba. Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko protitelo. Terapevtske indikacije: Revmatoidni artritis: v kombinaciji z metotreksatom: zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, kadar odziv na imunomodulirajoča zdravila, vključno z metotreksatom, ni zadosten; zdravljenje hudega, aktivnega in progresivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki prej še niso dobivali metotreksata. Juvenilni idiopatski artritis: Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (JIA): v kombinaciji z metotreksatom za zdravljenje aktivnega poliartikularnega JIA pri bolnikih od 2.leta starosti, ki se ne odzovejo ustrezno na eno ali več imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil. Artritis, povezan z entezitisom: za zdravljenje aktivnega artritisa, povezanega z entezitisom pri bolnikih, starih 6 let in več, ki so se neustrezno odzvali ali so intolerantni za običajno zdravljenje. Aksialni spondiloartritis: Ankilozirajoči spondilitis: zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih, ki se na konvencionalno terapijo ne odzovejo ustrezno. Aksialni spondiloartritis brez radiografskega dokaza za AS: zdravljenje odraslih s hudim aksialnim spondiloartritisom brez radiografskega dokaza za AS, toda z objektivnimi znaki vnetja s povišanimi CRP in/ali MRI, ki so nezadostno reagirali na ali ne prenašajo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Psoriatični artritis: zdravljenje aktivnega in napredujočega psoriatičnega artritisa pri odraslih, če odziv na predhodno zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatiki ni bil ustrezen. Psoriaza: zdravljenje zmerne do hude kronične psoriaze v plakih pri odraslih bolnikih, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje. Psoriaza v plakih pri pediatričnih bolnikih: zdravljenje hude psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 4. leta starosti, ki so se neustrezno odzvali na ali niso ustrezni kandidati za topikalno zdravljenje in fototerapije. Hidradenitis suppurativa: zdravljenje aktivne zmerne do hude oblike hidr ZAMC216-17ADD104-17 adenitis suppurativa (acne inversa) pri odraslih in mladostnikih, starejših od 12 let, ki se ne odzovejo zadovoljivo na konvencionalno sistemsko zdravljenje. Crohnova bolezen: zdravljenje zmerno do hudo aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se ne odzovejo na popoln in ustrezen ciklus zdravljenja s kortikosteroidom in/ali imunosupresivom, ali pa takšnega zdravljenja ne prenesejo oz. imajo zanj medicinske kontraindikacije. Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih: zdravljenje zmerno do hudo aktivne Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih (od 6.leta starosti), ki se ne odzovejo zadovoljivo na konvencionalno zdravljenje, vključno s primarno prehransko terapijo in kortikosteroidom in/ali imunomodulatorjem, ali pri tistih, ki imajo intoleranco ali kontraindikacije za tako zdravljenje. Ulcerozni kolitis: zdravljenje zmerno do močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih, ki se ne odzovejo zadostno na običajno zdravljenje ali takšnega zdravljenja ne prenesejo oz. imajo zanj medicinske kontraindikaci. Uveitis: zdravljenje nenalezljivega intermediarnega, posteriornega uveitisa in panuveitisa pri odraslih bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje s kortikosteroidi, pri bolnikih s potrebo po zmanjšani uporabi kortikosteroidov ali pri bolnikih, pri katerih je zdravljenje s kortikosteroidi neprimerno. Uveitis pri pediatričnih bolnikih: zdravljenje kroničnega, neinfekcijskega, anteriornega uveitisa pri bolnikih, starejših od 2 let, ki se niso ustrezno odzvali ali ne prenašajo konvencionalnega zdravljenja, ali pri katerih konvencionalno zdravljenje ni primerno. Odmerjanje in način uporabe: Odmerjanje: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik specialist, izkušen v diagnosticiranju in zdravljenju bolezni, za katere je zdravilo Humira indicirano. Oftalmologom se svetuje, da se pred začetkom zdravljenja z zdravilom Humira posvetujejo z ustreznim specialistom. Bolniki, ki se naučijo pravilnega postopka injiciranja, si zdravilo Humira lahko injicirajo sami, če zdravnik presodi, da je to primerno, in je zagotovljeno ustrezno medicinsko spremljanje. Med zdravljenjem z zdravilom Humira je treba optimizirati druge sočasne terapije (npr. kortikosteroide in/ali imunomodulacijska zdravila). Revmatoidni artritis: odrasli bolnik: 40 mg adalimumaba vsak 2.teden v enkratnem odmerku v subkutani injekciji. Med monoterapijo lahko bolnikom, katerim se zmanjša odziv na zdravilo Humira 40 mg vsak drugi teden, koristi povečanje odmerka adalimumaba na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Ankilozirajoči spondilitis, aksialni spondiloartritis brez radiografskega dokaza za AS in psoriatični artritis: 40 mg adalimumaba v enkratni subkutani injekciji vsak 2.teden. Psoriaza: odrasli bolniki: začetni odmerek 80 mg subkutano, ki mu sledi 40 mg subkutano čez en teden in nato 40 mg subkutano vsak 2.teden. Od 16. tedna dalje bolnikom z nezadostnim odzivom na zdravljenje lahko koristi povečanje pogostnosti odmerjanja na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Hidradenitis suppurativa: 160 mg 1. dan, sledi 80 mg 15. dan in nato 29. dan odmerek 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Crohnova bolezen: med indukcijo pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo 80 mg 0. teden in nato 40 mg 2. teden. Po indukcijskem zdravljenju je priporočeni odmerek 40 mg v subkutani injekciji vsak drugi teden. Bolnikom, katerim se zmanjša odziv na zdravilo Humira 40 mg vsak drugi teden, koristi povečanje odmerka adalimumaba na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Ulcerozni kolitis: med indukcijo pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom 160 mg 0. teden in 80 mg 2. teden. Po indukcijskem zdravljenju 40 mg v subkutani injekciji vsak 2.teden. Bolnikom, katerim se zmanjša odziv na zdravilo Humira 40 mg vsak drugi teden, koristi povečanje odmerka adalimumaba na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Uveitis: začetni odmerek za odrasle bolnike z uveitisom je 80 mg, čemur sledi 40 mg odmerek vsak drugi teden, ki se ga začne dajati en teden po začetnem odmerku. Pediatrična populacija: Juvenilni idiopatski artritis: Poliartikularni JIA od 2. leta starosti: priporočeni odmerek pri bolnikih s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, starih 2 leti in več, temelji na telesni masi: 10 kg do < 30 kg: 20 mg vsak drugi teden; ≥ 30 kg: 40 mg vsak drugi teden. Uporaba pri bolnikih, starih manj kot 2 leti, za to indikacijo ni primerna. Artritis, povezan z entezitisom: priporočeni odmerek pri bolnikih z artritisom, povezanim z entezitisom, starih 6 let in več, temelji na telesni masi: 15 kg do < 30 kg: 20 mg vsak drugi teden; ≥ 30 kg: 40 mg vsak drugi teden. Psoriaza v plakih pri pediatričnih bolnikih: priporočeni odmerek pri bolnikih s psoriazo v plakih, starih od 4 do 17 let, temelji na telesni masi: 15 kg do < 30 kg: 20 mg začetnemu odmerku sledi odmerek 20 mg vsak drugi teden, z začetkom en teden po začetnem odmerku; ≥ 30 kg: 40 mg začetnemu odmerku sledi odmerek 40 mg vsak drugi teden, z začetkom en teden po začetnem odmerku. Uporaba zdravila Humira pri bolnikih, starih manj kot 4 leta, za to indikacijo ni primerna. Hidradenitis suppurativa pri mladostnikih (starejših od 12 let, ki tehtajo najmanj 30 kg): priporočeni odmerek je 80 mg v 0. tednu, ki mu sledi 40 mg vsak drugi teden z začetkom v 1. tednu, v obliki subkutane injekcije. Pri mladostnikih z nezadostnim odzivom je možno razmisliti o povečanju pogostosti odmerjanja na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Uporaba pri otrocih, mlajših od 12 let, za to indikacijo ni primerna. Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih: priporočeni odmerek pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, starih od 6 do 17 let, temelji na telesni masi: < 40 kg: 40 mg 0.teden, ki mu sledi 20 mg 2.teden, vzdrževalni odmerek je 20 mg vsak drugi teden, v primeru, ko je potreben hitrejši odgovor na zdravljenje, z zavedanjem, da je tveganje za pojav neželenih učinkov povečano ob uporabi večjega začetnega odmerka, se lahko uporabi odmerek: 80 mg v 0. tednu in 40 mg v 2. tednu; ≥ 40 kg: 80 mg 0.teden, ki mu sledi 40 mg 2.teden, vzdrževalni odmerek je 40 mg vsak drugi teden, v primeru, ko je potreben hitrejši odgovor na zdravljenje, z zavedanjem, da je tveganje za pojav neželenih učinkov povečano ob uporabi večjega začetnega odmerka, se lahko uporabi odmerek:160 mg v 0. tednu in 80 mg v 2. tednu. Pri bolnikih, ki se ne odzovejo zadostno, se odmerek lahko poveča: < 40 kg: 20 mg vsak teden; ≥ 40 kg: 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Uporaba pri otrocih, starih manj kot 6 let, za to indikacijo ni primerna. Uveitis pri pediatričnih bolnikih: priporočeni odmerek pri pediatričnih bolnikih z uveitisom, starih 2 leti ali več, temelji na telesni masi: <30 kg: 20 mg vsak drugi teden v kombinaciji z metotreksatom. Na začetku zdravljenja se lahko uporabi polnilni odmerek 40 mg en teden pred začetkom vzdrževalnega zdravljenja; ≥30 kg: 40 mg vsak drugi teden v kombinaciji z metotreksatom. Na začetku zdravljenja se lahko uporabi polnilni odmerek 80 mg en teden pred začetkom vzdrževalnega zdravljenja. Uporaba pri otrocih, mlajših od 2 let, za to indikacijo ni primerna. Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih: Varnost in učinkovitost zdravila Humira pri otrocih, starih 4 – 17 let, ni bila potrjena. Uporaba pri bolnikih, starih manj kot 4 leta, za to indikacijo ni primerna. Psoriatični artritis in aksialni spondiloartitis, vključno z ankiloznim spondilitisom: Uporaba pri pediatrični populaciji ni primerna. Način uporabe: uporablja se kot subkutana injekcija. Kontraindikacije: Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Aktivna tuberkuloza ali druge hude okužbe in oportunistične okužbe. Zmerno do hudo srčno popuščanje. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Okužbe: Bolniki, ki uporabljajo antagoniste TNF, so bolj dovzetni za resne okužbe. Okvarjena pljučna funkcija lahko zveča tveganje za razvoj okužbe. Bolnike je zato treba pred, med in po zdravljenju natančno kontrolirati glede okužb, vključno s tuberkulozo. Ker lahko eliminacija adalimumaba traja do pet mesecev, je treba bolnike ves ta čas nadzirati. Zdravljenja se ne sme začeti pri bolnikih z aktivnimi okužbami. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem pojavi nova okužba, je treba natančno nadzirati. Resne okužbe: Opisane so bile resne okužbe, vključno s sepso, zaradi bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih glivičnih, parazitskih, virusnih in drugih oportunističnih okužb. Med drugimi resnimi okužbami so bile pljučnica, pielonefritis, septični artritis in septikemija. Opisane so bile hospitalizacije in smrti zaradi okužb. Tuberkuloza: Poročali so o tuberkulozi, vključno z reaktivacijo in novimi pojavi tuberkuloze. Poročila so vključevala primere pljučne in zunajpljučne tuberkuloze. Pred začetkom zdravljenja je vse bolnike treba pregledati glede aktivne ali neaktivne tuberkulozne okužbe. Če se odkrije aktivna tuberkuloza, se zdravljenja z zdravilom Humira ne sme začeti. Druge oportunistične okužbe: Oportunistične okužbe, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami. Reaktivacija hepatitisa B: Reaktivacijo hepatitisa B so opažali pri bolnikih, ki so dobivali antagonist TNF in ki so bili kronični nosilci virusa. Nevrološki zapleti: Antagonisti TNF so bili v redkih primerih povezani s pojavom ali poslabšanjem kliničnih simptomov in/ali rentgenoloških znakov demielinizirajoče bolezni osrednjega živčnega sistema, vključno z multiplo sklerozo in optičnim nevritisom, in periferne demielinizirajoče bolezni, vključno z Guillain-Barré- jevim sindromom. Znana je zveza med intermediarnim uveitisom in demielinizirajočimi boleznimi osrednjega živčevja. Alergijske reakcije: Po uporabi zdravila Humira poročila o resnih alergijskih reakcijah, vključno z anafilaksijo. Imunosupresija: Znakov zavrtja odložene preobčutljivosti, znižanja koncentracije imunoglobulinov ali spremembe števila efektorskih celic T in Prehransko dopolnilo s fosfolipidi, oljem zdravilne B, naravnih celic ubijalk, monocitov/makrofagov ali nevtrofilcev niso odkrili. Malignomi in limfoproliferativne bolezni: V kontroliranih delih kliničnih preizkušanj z antagonisti TNF je bilo opaženih več primerov malignomov, vključno z limfomi. Vendar je bilo pojavljanje redko. Med postmarketinškim obdobjem so bili opisani primeri levkemije. Hematološke reakcije: Redko opisana pancitopenija, vključno z aplastično anemijo. Cepljenja: Za pediatrične bolnike je priporočljivo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Humira opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje, če je le mogoče. borage, fl avonoidi in antioksidanti. Že na voljo v Bolniki, ki prejemajo zdravilo Humira, lahko sočasno dobijo cepiva, razen živih cepiv. Uporaba živih cepiv pri dojenčkih, ki so bili izpostavljeni adalimumabu in utero, ni priporočljiva še 5 mesecev po materini zadnji injekciji adalimumaba med nosečnostjo. Kongestivno srčno popuščanje: Pri bolnikih z blagim srčnim popuščanjem potrebna previdnost. Avtoimunska dogajanja: Zdravljenje lahko povzroči nastanek avtoimunskih protiteles. Sočasna uporaba bioloških DMARDS ali antagonistov TNF: Sočasna uporaba z drugimi biološkimi DMARDS (t.j.anakinra in abacept) ali z drugimi antagonisti TNF ni priporočljiva. Operacije: Bolnika, ki med zdravljenjem potrebuje operacijo, je treba natančno nadzirati glede okužb. Zapora tankega črevesa: Če se bolnik ne odzove na zdravljenje Crohnove bolezni, lahko to pomeni, da ima stalno fibrotično strikturo, zaradi katere utegne biti potrebno kirurško vaši najbližji lekarni. zdravljenje. Razpoložljivi podatki kažejo, da zdravilo Humira ne poslabša in ne povzroči striktur. Starejši ljudje: Posebna pozornost glede tveganja okužb. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: V kombinaciji z metotreksatom, je bilo nastajanje protiteles v primerjavi z monoterapijo manjše. Kombinacija zdravila Humira in anakinre ter zdravila Humira in abatacepta ni priporočljiva. Plodnost, nosečnost in dojenje: Adalimumab se med nosečnostjo lahko uporablja samo, če je brez dvoma potrebno. Ženske v rodni dobi morajo premisliti o uporabi ustrezne kontracepcijske zaščite za preprečitev nosečnosti in z njo nadaljevati vsaj še 5 mesecev po zadnjem zdravljenju z zdravilom Humira. Zdravilo Humira se lahko uporablja med dojenjem; učinka na dojene novorojenčke ni pričakovati. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Lahko se pojavita vrtoglavica in poslabšanje vida. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki so okužbe (kot je nazofaringitis, okužba zgornjih dihal in sinusitis), reakcije na mestu injiciranja (eritem, srbenje, hemoragija, bolečina ali otekanje), glavobol in mišično-skeletne bolečine. Drugi pogostejši neželeni učinki: različne vrste okužb; benigni tumor, karcinom kože; levkopenija, trombocitopenija, levkocitoza; preobčutljivost, alergije; zvišanje lipidov, hipokalemija, hiperurikemija, nenormalni nivo natrija v krvi, hipokalcemija, hiperglikemija, hipofosfotemija, dehidracija; spremembe razpoloženja, anksioznost, nespečnost; glavobol, parestezije, migrena, stisnenje živčnih korenin; motnje vidnega zaznavanja, konjunktivitis, vnetje veke, otekanje oči; vertigo; tahikardija; hipertenzija, zardevanje, hematom; kašelj, astma, dispneja; bolečine v trebuhu, navzeja in bruhanje, gastroinestinalna krvavitev, dispepsija, bolezen gastroezofagealnega refluksa, Sjögrenov sindrom; zvišani jetrni encimi; izpuščaj, poslabšanje ali pojav psoriaze, urtikarija, modrice, dermatitis, oniholiza, čezmerno znojenje, alopecija, srbenje; mišičnoskeletne bolečine, mišični spazmi; hematurija, SERVIER Pharma d.o.o. ledvična okvara; reakcija na mestu injiciranja, bolečina v prsih, edemi, povišana telesna temperatura; koagulacija in motnje krvavenja, prisotnost avtoprotiteles, zvišanje laktat dehidrogenaze v krvi; slabše celjenje. Način in režim izdajanja: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik Podmilščakova ulica 24, 1000 Ljubljana, Slovenija dovoljenja za promet: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Nemčija. Pomembno opozorilo: Pred predpisovanjem preberite navodila za predpisovanje v celoti navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Datum revizije besedila: 07/2018. Literatura: 1.http://www.cbz.si/cbz/bzzdrzg.nsf/zgo/11800119; 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila HUMIRA, 07/2018; T: +386 (0)1 56 34 811, E: info@si.netgrs.com 3. Interni podatki, AbbVie Inc. 4. Burmester GR et all, Ann Rheum Dis. 2013 Apr;72(4):517-24; *podatki december 2017 www.servier.si AbbVie d.o.o. , Dolenjska cesta 242c, Ljubljana Samo za strokovno javnost Datum priprave informacije: avgust 2018 SI-HUM-180087 Prehransko dopolnilo ni nadomestilo za uravnoteženo in raznovrstno prehrano. Laserski minimalno invazivni ginekološki posegi Rešitev za stresno in mešano inkontinenco IncontiLase ProlapLase Rešitev za prolaps medeničnih organov Rešitev za simptome vaginalne atrofije RenovaLase IntimaLase Rešitev za sindrom ohlapne nožnice • neablativni foto-termalni efekt • brez anestezije • ambulantni posegi • varni, hitri in preprosti • visoka stopnja uspeha in zadovoljstva pacientk 94171/4 Fotona d.o.o. www.fotona.com proizvodnja in prodaja vrhunskih info@fotona.com medicinskih laserskih sistemov Fotona d.o.o., Stegne 7, 1000 Ljubljana