Zdrav Vestn 2007; 76: 539–43 539 Strokovni prispevek/Professional article ALI ARTERIJSKO HIPERTENZIJO PRI BOLNIKIH Z IgA NEFROPATIJO DOBRO ZDRAVIMO IS ARTERIAL HYPERTENSION OF PATIENTS WITH IgA NEPHROPATHY WELL CONTROLLED? Vlasta Malnarič, Staša Kaplan-Pavlovčič Klinični oddelek za nefrologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Izvleček Izhodišča Metode Rezultati Zaključki Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo je arterijska hipertenzija (AH) poleg proteinuri-je, koncentracije serumskega kreatinina, starosti in patohistoloških sprememb pomemben dejavnik tveganja za slabšanje ledvičnega delovanja, ki ga lahko učinkovito zdravimo. Namen prispevka je ugotoviti urejenost AH pri bolnikih z IgA nefropatijo (IgAN) ob ledvični biopsiji (LB). V retrospektivno raziskavo smo vključili 110 bolnikov z IgAN, ki so bili zdravljeni na Kliničnem oddelku za nefrologijo Kliničnega centra v Ljubljani od januarja 2002 do decembra 2006. Iz zdravstvene dokumentacije smo pridobili podatke o sistoličnem, diastolič-nem krvnem tlaku dan pred LB, spolu, starosti, družinski obremenjenosti za AH, 24-urni proteinuriji in koncentraciji serumskega kreatinina. Ocenili smo glomerulno filtracijo na osnovi izmerjenega endogenega očistka kreatinina, izračunanega po Cockcroft-Gaultovi enačbi in enačbi raziskave MDRD. Ciljne vrednosti krvnega tlaka smo povzeli po Slovenskih smernicah za obravnavo AH iz leta 2003. Beležili smo število in odmerek antihiper-tenzivnih zdravil pred LB in na dan odpusta. AH je imelo 87 (79,1 %), brez AH je bilo 23 (20,9 %) bolnikov z IgAN. Bolniki z AH so bili starejši (p = 0,001), z višjo vrednostjo 24-urne proteinurije (p < 0,002), koncentracijo serumskega kreatinina (p < 0,001), nižjim očistkom kreatinina (p < 0,004) in družinsko pogosteje obremenjeni za AH (p = 0,05). V skupini z AH je imelo 13 (14,9 %) bolnikov krvni tlak < 130/80 mm Hg. Pred posegom so bolniki z AH prejemali od 0 do 4, ob odpustu pa od 1 do 6 antihipertenzivnih zdravil. Ob odpustu se je povečal delež zaviralcev angio-tenzinske konvertaze (ACEi) in antagonistov receptorjev angiotenzina (ARB) (od 65,5 na 80,4 %). Devetinsedemdeset odstotkov bolnikov z IgAN ima AH, ki je ustrezno zdravljena pri manj kot 15 % bolnikov. Izbor zdravil iz skupine ACEi in ARB je ustrezen, kar pa še ni zagotovilo za urejen krvni tlak. Ključne besede arterijska hipertenzija; IgA nefropatija; kronična ledvična bolezen Abstract Background Next to proteinuria, serum creatinine level, age and histopathological changes arterial hypertension (AH) is represents an important risk factor of kidney disease progression in patients with chronic kidney disease. The purpose of the present study was to assess the prevalence, treatment and control of AH in patients with IgA nephropathy (IgAN) according to Slovenian guidelines. Avtor za dopisovanje / Corresponding author: Vlasta Malnarič, Vidovdanska 9, 1000 Ljubljana, tel.: 031 658 341, e-mail: vlasta_malnaric@yahoo.com 540 Zdrav Vestn 2007; 76 Methods One hundred and ten patients with IgAN, hospitalized at Department of Nephrology in University Medical Center Ljubljana between January 2002 and December 2006, were enrolled in our retrospective study. Clinical data including systolic, diastolic blood pressure the day before renal biopsy, sex, age, family history of hypertension, 24-hour proteinu-ria and serum creatinine level were evaluated from medical documentation. The glomeru-lar filtration rate was estimated by measured creatinine clearance, Cockcroft-Gault and MDRD Study equation. The number and the dose of antihypertensive drugs before renal biopsy and on the discharge were registered. Results Twenty-three (20.9 %) patients with IgAN were normotensive. 87 (79.1 %) patients had AH, among them only 13 (14.9 %) had blood pressure lower than 130/80 mm Hg. Patients with AH were older (p = 0.001), with higher 24-hour proteinuria (p < 0.002), serum creati-nine level (p < 0.001), lower creatinine clearance (p < 0.004) and had more often family history of hypertension (p = 0.05). Before renal biopsy patients were treated with 0 to 4 antihypertensive drugs, on discharge from 1 to 6, among them number of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor antagonist (ARB) were increased (from 65.5 % to 80.4 %). Conclusions Ninety-seven percent of patients with IgAN had AH which was treated according to Slove- nian guidelines in less than 15 %. The choice of ACEi and ARB drug groups was adequate, but the number and the dose of drugs should be increased for well-controlled blood pressure. Key words arterial hypertension; IgA nephropathy; chronic kidney disease Uvod Dejavniki tveganja za slabšanje ledvičnega delovanja pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (KLB) so klinični in patohistološki. Patohistološki so večji delež intersticijske fibroze,1–3 glomerulne skleroze2, 3 in ateroskleroze ledvičnih žil.3 Med kliničnimi dejavniki tveganja za slabšanje ledvičnega delovanja pa poleg proteinurije,2, 4–6 koncentracije serumskega kreatini-na2, 5 in starosti1, 2 uvrščamo tudi arterijsko hipertenzi-jo (AH).1, 2, 4, 5, 7–10 AH je lahko vzrok ali posledica ledvične bolezni. Z raziskavami so ugotovili, da s kontrolo krvnega tlaka (< 130/80 mmHg9, 11) upočasnimo slabšanje ledvičnega delovanja in izboljšamo napoved izida pri bolnikih s KLB.1, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 13 IgA nefropatija (IgAN) je najpogostejši glomerulone-fritis na svetu14, 15 in v Sloveniji.16 Letna incidenca bolnikov z IgAN (v evropskih državah od 15 do 40 na milijon prebivalcev) je verjetno podcenjena, saj se pogosto pri asimptomatskih bolnikih z manjšimi spremembami v urinu ne odločimo za ledvično biopsijo (LB).17 IgAN je nepredvidljiva bolezen, v 25–30 % v dveh desetletjih vodi v končno odpoved ledvic.15 Trenutno (še) ne poznamo specifičnega zdravljenja IgAN.15 Namen naloge je bil ugotoviti urejenost AH pri bolnikih z IgAN pred LB na Kliničnem oddelku za nefrolo-gijo Kliničnega centra v Ljubljani. Predvidevali smo, da bo urejenost krvnega tlaka pri bolnikih z ledvično boleznijo v skladu s slovenskimi18 in evropskimi smer-nicami19 za AH pri KLB tudi zato, ker je urejen krvni tlak pogoj za LB.20, 21 Metode V retrospektivno raziskavo smo vključili 110 bolnikov, ki so bili zdravljeni na Kliničnem oddelku za nefrolo- gijo Kliničnega centra v Ljubljani od januarja 2002 do decembra 2006 zaradi LB, s katero smo jim diagnosti-cirali IgAN po veljavnih histopatoloških merilih.22 Iz dokumentacije smo pridobili podatke o sistoličnem, diastoličnem krvnem tlaku dan pred LB, spolu, starosti, družinski obremenjenosti za AH, 24-urni proteinu-riji, koncentraciji serumskega kreatinina in glomerul-ni filtraciji, ocenjeni na osnovi endogenega očistka kreatinina, izmerjenega v 24-urnem urinu, in očistka kreatinina, izračunanega po Cockcroft-Gaultovi23 enačbi in enačbi raziskave MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) s šestimi spremenljivkami.24 Beležili smo število in odmerek antihipertenzivnih zdravil pred LB in na dan odpusta, pregledali smo število in odmerke zdravil iz skupine zaviralcev angiotenzin-ske konvertaze (ACEi) in antagonistov receptorjev an-giotenzina (ARB). Odmerke zdravil smo glede na dostopne vire25 razdelili na začetni in največji odmerek, vmesne vrednosti pa smo opredelili kot vmesne odmerke. Zdravil, namenjenih zniževanju proteinurije, pri normotenzivnih bolnikih nismo upoštevali. Bolnike smo razdelili v dve skupini: na bolnike z AH in bolnike brez AH. Diagnozo AH smo postavili vsem bolnikom, ki so ob sprejemu imeli antihipertenzivna zdravila, ali smo jih uvedli v času zdravljenja, če so imeli krvni tlak višji ali enak 130/80 mmHg. Merilo za urejen krvni tlak je bil krvni tlak < 130/80 mmHg, določen po slovenskih18 in evropskih19 smernicah za AH pri bolnikih z ledvično boleznijo. Za statistično obdelavo smo uporabili program SPSS za Windows (različica 12.0). Upoštevali smo povprečno vrednost, razpon vrednosti in standardni odklon (SD). Skupini z AH in brez smo primerjali s t-testom, za kategorične spremenljivke smo uporabili Fisher-jev test. Za statistično pomembne ugotovitve smo šteli tiste, pri katerih je bilo tveganje napake manjše ali enako 5 % (vrednost p ? 0,05). Malnarič V, Kaplan-Pavlovčič S. Ali arterijsko hipertenzijo pri bolnikih z IgA nefropatijo dobro zdravimo 541 Rezultati Med 110 bolniki z IgAN (82 moških, 28 žensk; razmerje 2,9:1) je imelo AH 87 (79,1 %) bolnikov, brez AH je bilo 23 (20,9 %) bolnikov. Klinične podatke za obe skupini kaže Razpredelnica 1. Razpr. 1. Klinični podatki 110 bolnikov z IgAN z AH ali brez. Table 1. Clinical data of 110 patients with IgAN with and without AH. Klinični podatki Bolniki brez AH (št. = 23) Bolniki z AH (št. = 87) Patients without AH Clinical data (No. = 23) Patients with AH (No. = 87) mean ± SD mean ± SD Starost (leta) Age (years) 39,6 ± 12,1 49,8 ± 13,2 Koncentracija serumskega kreatinina (µmol/l) Serum creatinine level (µmol/l) 107,9 ± 67,5 265,9 ± 264,8 24-urna proteinurija (g) 24-hour proteinuria (g) 1,2 ± 0,9 2,6 ± 2,8 *EKK izm (ml/min) 102,6 ± 28,8 65,0 ± 40,8 **EKK C&G (ml/min) 104,0 ± 45,8 63,6 ± 47,0 ***EKK MDRD (ml/min) 81,8 ± 35,1 46,3 ± 32,5 *EKK izm – ocenjena glomerulna filtracija na osnovi očistka kreatinina, izmerjenega v 24-urnem urinu, **EKK C&G – ocenjena glomerulna filtracija na osnovi izračunanega očistka kreatinina po Cockcroft-Gaultovi enačbi,23 ***EKK MDRD – ocenjena glomerulna filtracija na osnovi izračunanega očistka kreatinina po enačbi raziskave MDRD s šestimi spre-menljivkami.24 *EKK izm – estimated glomerular filtration rate from measured creatini-ne clearance, **EKK C&G – estimated glomerular filtration rate from Cock-croft-Gault equitation,23 ***EKK MDRD – estimated glomerular filtration rate from MDRD Study equitation with six parameters.24 35 30 25 20 15 10 5 0 Bolniki z AH Patients with AH Bolniki brez AH Patients without AH H Pozitivna družinska obremenjenost z AH / Positive family history of AH I Negativna družinska obremenjenost z AH / Negative family history of AH Sl. 1. Družinska obremenjenost bolnikov za AH pri bolnikih z AH in brez. Figure 1. Family history of hypertension of patients with and without AH. 0 12 3 4 5 6 Število antihipertenzivnih zdravil Number of antihypertensive drugs Sl. 2. Število antihipertenzivnih zdravil pred ledvično biopsijo in ob odpustu. Figure 2. The number of antihypertensive drugs before renal biopsy and on discharge. Bolniki z IgAN in AH so bili starejši (p = 0,001), so imeli višjo vrednost 24-urne proteinurije (p < 0,002), višjo koncentracijo serumskega kreatinina (p < 0,001) in nižji očistek kreatinina (izmerjen: p < 0,004; izračunan po Cockcroft-Gaultovi enačbi: p < 0,001 in enačbi raziskave MDRD: p < 0,001). Anamnestični podatek o družinski obremenjenosti za AH je bil zapisan pri 66 (60 %) bolnikih. Družinsko obremenjenost za AH za skupini bolnikov z AH in brez AH kaže Slika 1. Bolniki z AH so bili družinsko pogosteje obremenjeni za AH kot bolniki brez AH (p = 0,05). Skupina z AH je imela povprečni sistolični krvni tlak 142,3 ± 18,2 mmHg in povprečni diastolični krvni tlak 86,7 ± 12,6 mmHg. Skupina brez AH je imela povprečni sistolični krvni tlak 124,6 ± 12,1 mmHg in povprečni diastolični krvni tlak 79,8 ± 7,3 mmHg. V skupini z AH je imelo krvni tlak < 130/80 mmHg 13 (14,9 %) bolnikov. V skupini bolnikov z AH je bila ob sprejemu skoraj petina (19,5 %) bolnikov brez zdravljenja, 25 (28,7 %) bolnikov je imelo eno, 23 (26,4 %) dve, 15 (17,2 %) tri in 7 (8,0 %) štiri antihipertenzivna zdravila. Ob odpustu so imeli vsi bolniki z AH antihipertenzivna zdravila: 36 (41,4 %) bolnikov je imelo eno, 18 (20,7 %) dve, 20 (23,0 %) tri, 8 (9,2 %) štiri, 4 (4,6 %) pet in 1 (1,1 %) šest zdravil (Sl. 2). 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 |—I Pred ledvično biopsijo / 1 Ob odpustu / On discharge ¦ r|_ 1 .11 1 r fi rl II r-l z v n ACEi v ARB z, z’ – začetni odmerek, v, v’ – vmesni odmerek, n, n’ – največji odmerek zdravila z, z’ – the minimal dose, v, v’ – the intermediate dose, n, n’– the maximal dose Sl. 3. Odmerki zdravil ACEi in ARB pred ledvično biopsijo in ob odpustu. Figure 3. The doses of ACEi and ARB before renal biopsy and on discharge. Pred LB je imela polovica bolnikov z AH ACEi (50,6 %) in 15 (17,2 %) bolnikov ARB, oba hkrati 2 bolnika (2,3 %). Ob odpustu je jemalo ACEi 60 (69,0 %), ARB 20 (23,0 %), oba hkrati 10 (11,5 %) bolnikov. Skupno smo z ACEi in ARB pred LB zdravili 57 (65,5 %) in ob odpustu 70 (80,4 %) bolnikov. Odmerki ACEi in ARB so se povečali v 11,5 %: 8 bolnikom z ACEi in 2 z ARB. Brez ACEi in ARB so ostali bolniki z višjimi vrednost- 542 Zdrav Vestn 2007; 76 mi kreatinina (16 bolnikov, povprečni kreatinin 545,2 ± 314,5 µmol/l). Razporejenost zdravil iz skupine ACEi in ARB glede na začetni, vmesni in največji odmerek pred LB in ob odpustu v skupini bolnikov z AH kaže slika 3. Razpravljanje AH je tesno povezana s KLB, saj je lahko njen krivec ali žrtev. Ocenjujejo, da je parenhimska ledvična bolezen vzrok AH pri 5 % bolnikov.26 Prevalenca AH pri bolnikih s KLB (se še niso zdravili s kronično hemo-dializo) v ZDA pa je bila 70 %,27 s čimer lahko primerjamo naše rezultate, ko je 79,1 % bolnikov z IgAN imelo AH. AH je pri bolnikih s KLB7, 8 in tako tudi pri bolnikih z IgAN1, 4, 5, 9, 10, 13 med najpomembnejšimi dejavniki tveganja za napredovanje ledvične bolezni. Dokazali smo, da imajo bolniki z AH v primerjavi z bolniki brez AH pomembno višjo 24-urno proteinurijo, koncentracije serumskega kreatinina in nižjo ocenjeno glo-merulno filtracijo. Poleg AH je na rezultate lahko vplivala višja starost, pogostejša družinska obremenjenost za AH in sama indikacija za LB pri bolnikih z AH.17 Srčno-žilne bolezni so najpomembnejši vzrok obole-vanja in umrljivosti bolnikov s KLB,12, 28, 29 AH pa je hkrati tudi dejavnik tveganja zanje, zato je učinkovito zdravljenje krvnega tlaka še toliko bolj pomembno. Naši podatki kažejo, da bolniki z IgAN niso optimalno zdravljeni. Že v raziskavi NHANES III27 so ugotovili, da je sicer 75 % bolnikov z AH in KLB (ki še niso bili v programu kronične hemodialize) prejemalo antihi-pertenzivna zdravila, a le 14 % jih je doseglo krvni tlak nižji od 130/85 mmHg.27 V naši raziskavi je v skupini z AH prejemalo antihipertenzivna zdravila pred posegom 80,4 % bolnikov, a le 14,9 % bolnikov z AH je doseglo krvni tlak nižji od 130/80 mmHg. Izbor zdravil iz skupine ACEi in ARB je bil ustrezen. Pred LB jih je prejemalo 65,5 %, ob odpustu 80,4 % bolnikov. Brez njih so ostali bolniki s KLB 4. ali 5. stopnje, ki še niso bili v programu kronične hemodialize. Navedena zdravila so zaradi svojega antihipertenziv-nega in antiproteinuričnega učinka prva izbira zdravljenja AH pri bolnikih s KLB.15, 30, 31 Naši bolniki najverjetneje niso dosegli ciljnega krvnega tlaka (< 130/80 mmHg18, 19) zaradi premajhnih odmerkov in premajhnega števila antihipertenzivnih zdravil,27, 32–34 saj je pri bolnikih s KLB pogosto potrebno uporabiti kombinacijo več zdravil.18, 19 Podatek, da smo kar petini bolnikom z AH šele med hospitalizacijo uvedli antihipertenzivna zdravila, jasno kaže, da bi morali biti bolj dosledni pri diagnosticira-nju in zdravljenju AH. V pomoč nam je lahko pogosto pomanjkljivo zapisana anamneza o družinski obremenjenosti za AH, ki govori tudi za večje srčno-žilno tveganje12 in tveganje za razvoj AH.35, 36 Ljudje s pozitivno družinsko obremenjenostjo za AH imajo, čeprav so še normotenzivni, višje vrednosti krvnega tlaka kot ljudje, ki nimajo pozitivne družinske anamneze za AH.35, 36 Ikee s sod.3 je ugotovil, da imajo bolniki z IgAN z AH v primerjavi z normotenzivnimi bolniki veliko resnej- še spremembe ledvičnega žilja, višji delež tubuloin-tersticijskih sprememb in glomerulne skleroze. Torej moramo pri bolnikih s KLB že v zgodnjem obdobju bolezni aktivno iskati AH, kar dosežemo s pogostimi meritvami krvnega tlaka v ambulanti, doma in s 24-urno meritvijo krvnega tlaka, kot priporočajo Smernice za obravnavo AH.18, 19 Morda bi k aktivnejšemu zdravljenju hipertenzije pri bolnikih, ki imajo manjše laboratorijske spremembe v urinu (mikroeritrociturija, proteinurija < 1 g/dan), AH in (še) normalno ledvično delovanje, pripomogla zgodnejša odločitev za LB. Z zgodnjo potrditvijo diagnoze IgAN bi morebiti prepričljiveje motivirali zdravnike in bolnike za dosledno, vztrajno in učinkovito zdravljenje AH in tako preprečili slabšanje ledvičnega delovanja in srčno-žilne zaplete. Zaključki Devetinsedemdeset odstotkov bolnikov z IgAN ima AH, ki se učinkovito zdravi v manj kot 15 %. Izbor zdravil iz skupine ACEi in ARB je ustrezen, kar pa ne zagotavlja urejenega krvnega tlaka. Vzrok je premajhen odmerek in premajhno število antihipertenziv-nih zdravil. Za oceno srčno-žilne in ledvične ogroženosti je pomemben podatek o družinski obremenjenosti z AH, ki pogosto manjka. Literatura 1. Fofi C, Pecci G, Galliani M, Comunian MC, Muda AO, Pierucci A, et al. IgA nephropathy: multivariate statistical analysis aimed at predicting outcome. J Nephrol 2001; 14: 280–5. 2. D’Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: role of clinical and histological prognostic factors. Am J Kidney Dis 2000; 36: 227–37. 3. Ikee R, Kobayashi S, Saigusa T, Namikoshi T, Yamada M, Hemmi N, et al. Impact of hypertension and hypertension-related vascular lesions in IgA nephropathy. Hypertens Res 2006; 29: 15– 22. 4. Bartostik LP, Lajoie G, Sugar L, Cattran DC. Predicting progression in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2001; 38: 728–35. 5. Almartine E, Sabatier JC, Guerin C, Berliet JM, Berthoux F. Prognostic factors in mesangial IgA glomerulonephritis: an extensive study with univariate and multivariate analyses. Am J Kidney Dis 1991; 18: 12–9. 6. Remuzzi G, Chiurchiu C, Ruggenenti P. Proteinuria predicting outcome in renal disease: nondiabetic nephropathies (REIN). Kidney Int 2004; 92 Suppl: 90–6. 7. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL, Ford CE, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996; 334: 13–8. 8. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994; 330: 877–84. 9. Pisoni R, Remuzzi G. How much must blood pressure be reduced in order to obtain the remission of chronic renal disease? J Nephrol 2000; 13: 228–31. 10. Payton CD, McLay A, Jones JM. Progressive IgA nephropathy: the role of hypertension. Nephrol Dial Transplant 1988; 3: 138– 42. 11. Peterson JC, Adler S, Burkart JM, Greene T, Hebert L, Hunsicker L, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Int Med 1995; 123: 754–62. 12. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barre PE. Impact of hypertension on cardiomyopathy, morbidity and mortality in end-stage renal disease. Kidney Int 1996; 49: 1379–85. Malnarič V, Kaplan-Pavlovčič S. Ali arterijsko hipertenzijo pri bolnikih z IgA nefropatijo dobro zdravimo 543 13. Kanno Y, Okada H, Saruta T, Suzuki H. Blood pressure reduction associated with preservation of renal function in hypertensive patients with IgA nephropathy: a 3-year follow up. Clin Nephrol 2000; 54: 360–5. 14. Floege J, Feehally J. IgA nephropathy: recent developments. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 2395–403. 15. Barratt J, Feehally J. Treatment of IgA nephropathy. Kidney Int 2006; 69: 1934–8. 16. Kveder R. Bolezni ledvic. In: Kocijančič A, Mrevlje F. Interna medicina. 2nd edition. Ljubljana: DZS d. d.; 1998. p. 738–920. 17. Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 347: 738–48. 18. Accetto R, Dobovišek J, Dolenc P, Salobir B. Slovenske smernice za obravnavo arterijske hipertenzije (2003). Zdrav Vestn 2004; 73: 507–17. 19. Guidelines Subcommitttee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 10011–53. 20. Eiro M, Katoh T, Watanabe T. Risk factors for bleeding complications in percutaneous renal biopsy. Clin Exp Nephrol 2005; 9: 40–5. 21. Shidham GB, Siddiqi N, Beres JA, Logan B, Nagaraja HN, Shid-ham SG, et al. Clinical risk factors associated with bleeding after native kidney biopsy. Nephrology 2005; 10: 305–10. 22. Alpers CE. Kidney. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005. p. 955–1021. 23. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31–41. 24. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serume creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461–70. 25. Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripomočke. Baza podatkov o zdravilih. Dosegljivo na: www.zdravila.net. 26. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, Cameron H, Murray GD, Robertson JWK. Secondary hypertension in blood pressure clinic. Arch Intern Med 1987; 147: 1289–93. 27. Coresh J, Wei GL, McQuillan G, Brancati FL, Levey AS, Jones C, et al. Prevalence of high blood pressure and elevated serum creati-nine level in the United States: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Arch Intern Med 2001; 161: 1207–16. 28. Fort J. Chronic renal failure: a cardiovascular risk factor. Kidney Int 2005; 99 Suppl: 25–9. 29. Parfrey PS, Foley RN. The clinical epidemiology of cardiac disease in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1606–15. 30. Chiurchiu C, Remuzzi G, Ruggenenti P. Angiotensin-converting enzyme inhibition and renal protection in nondiabetic patients: The data of the meta-analyses. J Am Soc Nephrol 2005; 16 Suppl: 58–63. 31. Wolf G, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications. Kidney Int 2005; 67: 799–812. 32. Hyman DJ, Pavlik VN. Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United States. N Engl J Med 2001; 345: 479–86. 33. Agarwal R, Nissenson AR, Batlle D, Coyne DW, Trout JR, War-nock DG. Prevalence, treatment, and control of hypertension in chronic hemodialysis patients in the United States. Am J Med 2003; 115: 291–7. 34. Fagard RH, Van den Enden M, Leeman M, Warling X. Survey on treatment of hypertension and implementation of World Health Organization/ International Society of Hypertension risk stratification in primary care in Belgium. J Hypertens 2002; 20: 1297–302. 35. Accetto R. Vrednotenje nekaterih značilnosti – napovednih dejavnikov v prehipertenzivni fazi razvoja arterijske hipertenzije [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1995. 36. Goldstein IB, Shapiro D, Guthrie D. Ambulatory blood pressure and family history of hypertension in healthy men and women. Am J Hypertens 2006; 19: 486–91. Prispelo 2007-06-14, sprejeto 2007-08-08