376 farm vestn 2021; 72 z zdravili so nosečnice pogosto v stiski, kar lahko vodi do opustitve terapije ali k uporabi zdravil rastlinskega izvora (3). Možnost za nastanek prirojenih nepravilnosti je približno 1UVOD Približno 80 % žensk v času nosečnosti občasno ali redno jemlje zdravila (1). Zaradi anatomskih in fizioloških spre- memb nosečnice se farmakokinetične lastnosti zdravilnih učinkovin pogosto spremenijo (preglednica 1), kar lahko vodi do potreb po prilagoditvi odmerjanja, da ohranimo njihovo učinkovitost in varnost (1, 2). Zaradi strahu pred možnimi prirojenimi nepravilnostmi ploda zaradi zdravljenja ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI MED NOSEČNOSTJO IN DOJENJEM – PRIMERI IZ PRAKSE DRUG USE DURING PREGNANCY AND LACTATION – EXAMPLES FROM PRACTICE AVTORICA / AUTHOR: Marjeta Rak Namestnik, mag. farm., spec. lek. farm. JZZ Mariborske lekarne Maribor in članica Nacionalnega odbora za spodbujanje dojenja, UNICEF NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: marjeta.namestnik@mb-lekarne.si POVZETEK Velik delež žensk v času nosečnosti in dojenja ob- časno ali redno jemlje zdravila. Vloga farmacevta je, da spremlja in pregleda najnovejša dognanja o varnosti zdravil v času nosečnosti in dojenja, nose- čnicam in doječim materam pa posreduje tiste in- formacije o zdravilih, ki vodijo v varno zdravljenje z zdravili in zmanjšajo strah pred posledicami zdravil za plod in otroka. V času nosečnosti se spremenijo farmakokinetični parametri nekaterih zdravil, na kar moramo biti pozorni, saj lahko vodijo v spremembo varnosti in učinkovitosti zdravila, prav tako moramo biti pozorni na morebitne teratogene ali toksične lastnosti zdravil. Dojenje je najprimernejši vir hranil za otroka, zato je naloga farmacevtov, da matere ne opustijo dojenja zaradi zdravljenja z zdravilom, ki je z dojenjem združljivo. KLJUČNE BESEDE: nosečnost, dojenje, varnost zdravil, epilepsija, mastitis. ABSTRACT Most women undergo regular or occasional medical therapy during pregnancy and nursing. The role of the pharmacist is to monitor and review the latest findings on the safety of medication that pregnant or nursing women might take. Furthermore, they shall provide them with relevant information on med- ication that leads to safe treatment and reduce their concern about consequences for the fetus and child. The pharmacokinetic parameters of some medicines change during pregnancy. This fact de- mands attention as these changes can lead to a change in the safety and efficacy of the drug. We must pay attention to possible teratogenic or toxic properties of drugs as well. Breastfeeding is the most suitable source of nutrients for the baby. Therefore, pharmacists are obliged to encourage mothers not to stop breastfeeding as treatment with medicine is compatible with breastfeeding. KEY WORDS: pregnancy, breastfeeding, drug safety, epilepsy, mastitis. Z D R A V LJ E N JE Z Z D R A V IL I M E D N O S E Č N O S TJ O IN D O JE N JE M – P R IM E R I I Z P R A K S E 377 farm vestn 2021 72 dobi, s čemer lahko pomembno prispeva k varnemu in učin- kovitemu zdravljenju (3). V prispevku sta obravnavana pri- mera: nosečnica z epilepsijo, ki se zdravi z lamotriginom, in doječa mati z akutno infekcijo, ki zahteva uporabo antibiotika. 2PRIKAZ PRIMERA INRAZPRAVA 2.1 UPORABA LAMOTRIGINA IN MIDAZOLAMA V NOSEČNOSTI Na posvet k farmacevtu je prišla 25-letna ženska v 33. tednu nosečnosti. Nosečnica je imela epilepsijo. Zdravljenje je potekalo z lamotriginom, in sicer 2-krat dnevno 150 mg. Poleg epilepsije je imela avtoimuno bolezen ščitnice, zdra- vljeno z levotiroksinom v odmerku 50 µg dnevno, in ane- 3 %. Zdravila predstavljajo vzrok za približno 10 % vseh prirojenih nepravilnosti, a so eden od dejavnikov, ki ga lahko v največji možni meri upoštevamo in se mu izognemo (4). Zdravljenje z zdravili se lahko nadaljuje tudi v čas doje- nja, kar pogosto vodi v opuščanje dojenja, ki je najprimer- nejši vir hranil za otrokovo rast in zdrav razvoj prvih šest mesecev in nato ob dopolnilni prehrani najmanj do drugega leta starosti (5). Večina zdravilnih učinkovin prehaja v ma- terino mleko, a le majhen delež jih je v času dojenja kon- traindiciranih oz. povzroči neželene učinke pri otroku (6). Pri zdravljenju z zdravili med nosečnostjo in dojenjem teh- tamo med nujnostjo in koristjo zdravljenja matere in tveganji za plod oziroma dojenega otroka. Varnost zdravil v nose- čnosti je poleg teratogenih ali toksičnih lastnosti zdravilne učinkovine odvisna od faze razvoja zarodka in ploda, spos- obnosti prehoda zdravilne učinkovine skozi posteljico ter farmakokinetičnih in farmakodinamičnih sprememb zaradi nosečnosti (7). Vloga lekarniškega farmacevta je zaradi dostopnosti in po- globljenega farmakoterapevtskega znanja ključna pri zago- tavljanju strokovnih informacij o zdravilih ženskam v rodni K R AT K I S TR O K O V N I Č LA N K I ALI STE VEDELI? • Pri zdravljenju z zdravili med nosečnostjo in dojenjem tehtamo med nujnostjo in koristjo zdravljenja matere in tveganji za plod oziroma dojenega otroka. • Pri zdravljenju nosečnic z antiepileptiki ima prednost monoterapija, saj se pri kombiniranju poveča tvega- nje za večje prirojene nepravilnosti. Pri večini antie- pileptikov je verjetnost prirojenih nepravilnosti večja tudi pri uporabi višjih odmerkov. ALI STE VEDELI? • Večina zdravilnih učinkovin prehaja v materino mleko, a le majhen delež jih je v času dojenja kontraindici- ranih oz. povzroči neželene učinke pri otroku. • V času dojenja so penicilinski in cefalosporinski an- tibiotiki zdravilo izbora za zdravljenje infekcij matere. • Svetovanje nosečnicam in doječim materam je za farmacevte priložnost, da utrdimo svojo vlogo in s pravimi informacijami o zdravilih v času nosečnosti in dojenja prispevamo k izboljšanju javnega zdravja mater in otrok. Preglednica 1: Fiziološke spremembe med nosečnostjo, ki lahko vplivajo na farmakokinetiko zdravilnih učinkovin (1). Table 1: Physiological changes during pregnancy that effect drug disposition (1). Vd – volumen porazdelitve Dejavnik Posledice spremembe Zakasnjeno praznjenje in povišan pH želodčne vsebine Spremenjena biološka uporabnost zdravila, podaljšan čas do največje plazemske koncentracije po peroralni aplikaciji Povečan minutni volumen srca Povečan pretok krvi v jetrih, kar pospeši izločanje nekaterih zdravil Povečanje skupne količine vode v telesu in zunajcelične tekočine Spremenjena porazdelitev zdravilnih učinkovin, povečan Vd hidrofilnih učinkovin Povečanje količine maščobnega tkiva Kopičenje lipofilnih učinkovin in povečan Vd lipofilnih učinkovin Povečan pretok skozi ledvice in povečana stopnja glomerulne filtracije Povečan ledvični očistek Zmanjšana koncentracija plazemskih albuminov Povečan delež proste učinkovine Spremenjena aktivnost nekaterih jetrnih encimov Spremenjena biološka uporabnost in izločanje preko jeter mijo, ki jo je zdravila z železom v odmerku 100 mg dnevno. Poleg navedenih zdravil je jemala še folno kislino v odmerku 5 mg dnevno. Nosečnica je bila občasna kadilka, navajala je eno cigareto dnevno ob jutranji kavi. V 33. tednu nose- čnosti je ponoči začutila avro, ki se je po njenih dotedanjih izkušnjah običajno nadaljevala v epileptični napad. Doma je imela zdravilo midazolam, ki ji je pred zanositvijo služilo kot izhod v sili. Brez posveta z zdravnikom je vzela 0,5 ml (5 mg) zdravila. V lekarni se je oglasila dva dni kasneje, ker jo je skrbelo, da je z vzetim odmerkom škodovala otroku, saj so bili plodovi gibi dan po vzetem midazolamu šibkejši in manj pogosti kot običajno. Na dan posveta so bili gibi spet pogostejši in intenzivnejši, a zaskrbljenost je ostala. Nosečnico smo najprej pomirili in ji razložili, da midazolam ni namenjen preventivnemu zdravljenju in da brez posveta z nevrologom ni priporočljiv za zdravljenje v nosečnosti. Zaradi enkratnega 5 mg odmerka midazolama, dolgoročno ne pričakujemo posledic pri plodu, da je bil učinek le tre- nuten, kar je opazila tudi sama. Svetovali smo, da v na- slednjih dneh več počiva in se izogiba dejavnikom, ki bi lahko sprožili epileptični napad. Poleg tega smo ji svetovali posvet z osebnim nevrologom, da se po potrebi prilagodi odmerjanje lamotrigina, saj se koncentracije lamotrigina v času nosečnosti zaradi pospešenega izločanja zmanjša, kar je lahko razlog za ponoven pojav epileptičnih napadov. Razložili smo ji, da bi pogostejša uporaba midazolama lahko vplivala na pojav neželenih učinkov pri plodu. Gospa je po posvetu lekarno zapustila pomirjena. 2.1.1 Razprava Epilepsija je kronično nevrološko obolenje, ki je prisotno pri 0,3 % do 0,7 % nosečnic in zahteva neprekinjeno zdravljenje z zdravili (8). Opustitev zdravljenja ali premajhen učinek zdravil vodi k pogostejšim epileptičnim napadom, kar lahko povzroči izgubo ploda ali njegov slabši kongenitalni razvoj (9). Zdravljenje epilepsije pri ženskah v rodni dobi je kom- pleksno, saj želimo z zdravljenjem doseči najboljši terapevt- ski izid, pri čemer se je potrebno izogibati zdravilom, ki so teratogena (valprojska kislina, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin in topiramat) in upoštevati spremembo farmakoki- netike nekaterih antiepileptikov v času nosečnosti (lamotri- gin, okskarbazepin, levetiracetam in topiramat) (2, 9). Za uspešno zdravljenje epilepsije med nosečnostjo je klju- čnega pomena pravočasna izbira terapije, ki je učinkovita in obenem varna za plod. V ta namen je ključnega pomena svetovanje ženskam v rodni dobi, saj je velik delež nose- čnosti nenačrtovanih (8, 10, 11). Pri zdravljenju ima pred- nost monoterapija, saj se pri kombiniranju več antiepilepti- kov povečajo možnosti za nastanek večjih prirojenih ne- pravilnosti, prav tako se pri večini antiepileptikov dodatno poveča verjetnost nastanka prirojenih nepravilnosti ob večjih odmerkih. Večletno spremljanje nosečnic z epilepsijo kaže, da se večje prirojene nepravilnosti pojavljajo pri z zdravljenju z valprojsko kislino (10,3 %), fenobarbitalom (6,5 %), feni- toinom (6,4 %), karbamazepinom (5,5 %), topiramatom (3,9 %), okskarbazepinom (3 %), lamotriginom (2,9 %) in levetiracetamom (2,8 %). Pri tem velja poudariti, da je tudi pri otrocih, katerih matere niso jemale antiepileptikov, po- javnost prirojenih napak približno 3 % (12). Nosečnicam, ki jemljejo antiepileptike, se svetuje podporno zdravljenje s 5 mg folne kisline na dan (9, 13). Uvedba folne kisline je priporočljiva že v času načrtovanja nosečnosti (8, 11). Lamotrigin sodi v skupino sinteznih triazinov. Mehanizem njegovega delovanja še ni popolnoma pojasnjen. Znano je, da zavira delovanje napetostno odvisnih natrijevih in kalcijevih kanalčkov, stabilizira presinaptične nevronske membrane in zavira izločanje glutamata (14, 15). V nose- čnosti se njegov očistek značilno poveča, kar vpliva na padec plazemskih koncentracij, zato je priporočljivo sprem- ljati plazemsko koncentracijo zdravila oziroma nadzorovati stanje nosečnice in po potrebi prilagoditi odmerek (9). Po dosedanjih raziskavah varnosti antiepileptikov, se nakazuje, da lamotrigin sodi med varnejša zdravila v obdobju nose- čnosti, saj neposredno ni bilo dokazane povečane pojav- nosti večjih prirojenih nepravilnosti, niti zaostanka v razvoju otrok do šestega leta v primerjavi z otroci mater, ki niso je- male antiepileptikov (2, 12, 16). V preiskovanem obdobju 14 let se je z manjšanjem uporabe valprojske kisline in karbamazepina ter porastom uporabe lamotrigina in leve- tiracetama zmanjšala pojavnost večjih prirojenih nepravil- nosti za približno 27 % (17). Midazolam sodi v skupino benzodiazepinov in je name- njen zdravljenju dalj časa trajajočih akutnih epileptičnih na- padov pri otrocih in mladostnikih. V času nosečnosti je njegova uporaba možna po presoji zdravnika, vendar le, če je nujno in čim krajši čas. Midazolam ni namenjen pre- ventivnemu zdravljenju. Zdravljenje z midazolamom v no- sečnosti lahko predvsem zadnjem tromesečju povzroči neželene učinke pri plodu (nepravilnosti srčnega utripa in hipotonija) (18). 2.2 UPORABA KLOKSACILINA IN DOJENJE V lekarno je prišel oče dvomesečnega dojenčka in želel kupiti mlečno formulo. Povedal je, da je v stiski, saj mora on hraniti otroka, ker je žena dobila zdravila, ob katerih so ji prepovedali dojenje. Povprašali smo, ali morda ve, katero 378 Z D R A V LJ E N JE Z Z D R A V IL I M E D N O S E Č N O S TJ O IN D O JE N JE M – P R IM E R I I Z P R A K S E farm vestn 2021; 72 zdravilo gospa prejema. Razložil je, da je gospa dobila po- višano temperaturo in bolečo zatrdelo dojko. Ker je bilo to konec tedna, je morala pomoč poiskati v ambulanti splošne nujne medicinske pomoči, kjer so ugotovili, da ima mastitis in potrebuje zdravljenje z antibiotikom. Predpisali so ji klok- sacilin, 500 mg na 6 ur in ji prepovedali dojenje v času zdravljenja z antibiotikom. Zdaj mora sam hraniti otroka, saj se pri mamici joče in zavrača mlečno formulo. Z očetom smo se pogovorili, mu razložili, da je uporaba penicilinskih antibiotikov združljiva z dojenjem. 2.2.1 Razprava Predstavljen primer je sicer preprost, vendar je zaradi izo- stanka pravilnega svetovanja ob izdaji zdravila bila pov- zročena škoda otroku in materi ter velik stres očetu. Zdra- vljenje z zdravili v času dojenja moramo obravnavati in razumeti v povezavi s koristmi, ki jih za otroka prinaša do- jenje. V desetletjih raziskav so potrdili kratkoročne in dol- goročne prednosti dojenja za otroka in mater, ki v večini primerov pretehtajo morebitno tveganje za nastanek ne- želenih učinkov zdravila pri otroku. Dojeni otroci imajo v primerjavi z nedojenimi boljšo zaščito pred boleznimi zgor- njih dihal, srednjega ušesa, težavami s prebavili in pred nastankom določenih kroničnih obolenj, manj možnosti za nastanek presnovnih motenj, manj pogosta so alergijska obolenja. Dojeni otroci imajo prednost tudi v psihološkem razvoju (2). Večina zdravil prehaja v materino mleko, vendar so deleži različni in v večini primerov tako majhni, da ne prispevajo h klinično pomembni koncentraciji pri otroku. Za svetovanje ob izdaji zdravil doječim materam je poleg povzetka o glavnih značilnostih zdravil nujno upoštevati izsledke raziskav, ki so na voljo, in poznati farmakologijo prehoda zdravil v materino mleko (2,19). Za zdravljenje bolezni matere je večinoma na voljo več zdravil. Načeloma so bolj varne zdravilne učinko- vine, ki imajo krajši razpolovni čas, se v visokem deležu ve- žejo na plazemske beljakovine, imajo majhno biološko upo- rabnost po peroralni aplikaciji ali veliko molekulsko maso, hidrofilne učinkovine imajo prednost pred lipofilnimi (6, 19). Kloksacilin sodi med penicilinske antibiotike. Njegov raz- polovni čas (t1/2) je pol ure, biološka uporabnost po peroralni aplikaciji 50 % in molekulska masa 475,9 g/mol. V materino mleko prehaja v zelo majhnem deležu, pri čemer je relativni odmerek pri otroku med 0,4 in 0,8 % (19). Pri dojenem otroku je možen pojav driske, kar je ob uporabi antibiotikov pričakovano. Zdravilo kloksacilin je združljivo z dojenjem (19, 20). V času dojenja so penicilinski in cefalosporinski antibiotiki zdravilo izbora za zdravljenje infekcij (2). 3SKLEP Zdravljenje z zdravili v času nosečnosti in dojenja predstavlja veliko odgovornost celotnega zdravstvenega tima, pri če- mer imata ključno vlogo zdravnik in farmacevt. Ob izdaji zdravil se mora farmacevt opirati na izsledke raziskav, ob enem pa je potrebno upoštevati, da nosečnico in doječo mater poleg skrbi za lastno zdravje skrbi za zdravje ploda oz. dojenčka. Svetovanje nosečnicam in doječim materam je za farmacevte priložnost, da utrdimo svojo vlogo in s pravimi informacijami o zdravilih v času nosečnosti in do- jenja prispevamo k izboljšanju javnega zdravja mater in otrok. Farmacevti najdemo verodostojne podatke o varnosti zdra- vil med nosečnostjo in dojenjem v različnih podatkovnih bazah. V Evropi sta priznani in prosto dostopni nemška podatkovna baza Embryotox (Charité-Universitätsmedizin Berlin), kjer so zbrani podatki o varnosti zdravil med nose- čnostjo in dojenjem ter mednarodna mreža ENTIS (Euro- pean Network of Teratology Information Services), ki vklju- čuje različne evropske in svetovne centre za teratologijo in nudi tudi individualne informacije zdravstvenim delavcem o varnosti zdravil med nosečnostjo. V ameriški bazi Drugs and Lactation Database (LactMed) so zbrani podatki o varnosti zdravil med dojenjem. Za hiter in slikovit vpogled v primernost uporabe zdravil v času nosečnosti in dojenja je priročna mobilna aplikacija za zdravstvene delavce In- fantRisk (Texas Tech University Health Sciences Center), vendar je za več informacij potrebno uporabiti še druge podrobnejše vire podatkov. Informacije so dostopne tudi v knjižni obliki, pregledna je knjiga Drugs During Pregnancy and Lactation (urednik Schaefer s sodelavci), celovit in po- sodobljen pregled najdemo tudi v knjigi Drugs in Pregnancy and Lactation (urednik Briggs s sodelavci), ki je letos izšla že dvanajstič in je dostopna tudi v elektronski obliki. Knjiga Halle’s Medications & Mothers’ Milk (urednik Halle s sode- lavci) vsebuje podroben pregled zdravil v času dojenja. 4LITERATURA 1. Pariente G, Leibson T, Carls A, Adams-Webber T, Ito S, Koren G. Pregnancy-Associated Changes in Pharmacokinetics: A Systematic Review. PLoS Med. 2016; 13(11): 1–36. 379 farm vestn 2021; 72 K R AT K I S TR O K O V N I Č LA N K I 2. Schaefer C, Peters P, Miller RK, uredniki. Drugs During Pregnancy and Lactation. Third edit. Munich: Elsevier GmbH, Urban and Fischer Verlag; 2015. 251–291 str. 3. Truong MBT, Ngo E, Ariansen H, Tsuyuki RT, Nordeng H. Community pharmacist counseling in early pregnancy—Results from the SafeStart feasibility study. PLoS One. 2019; 14(7): 1– 14. 4. ENTIS. About European Network of Teratology Information Services (ENTIS) [Internet]. ENTIS. [citirano 14. september 2021.]. Dostopno: https://www.entis-org.eu/about 5. Infant and young child feeding [Internet]. World Health Organisation (WHO). 2021 [citirano 28. junij 2021.]. Dostopno: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/infant-and- young-child-feeding 6. Sachs HC. The transfer of drugs and therapeutics into human breast milk: An update on selected topics. Pediatrics. 2013; 132 (3). 7. Griffin BL, Stone RH, El-Ibiary SY, Westberg S, Shealy K, Forinash A, idr. Guide for Drug Selection During Pregnancy and Lactation: What Pharmacists Need to Know for Current Practice. Ann Pharmacother. 2018; 52(8): 810–818. 8. Whelehan A, Delanty N. Therapeutic strategies for treating epilepsy during pregnancy [Internet]. Let. 20, Expert Opinion on Pharmacotherapy. Taylor & Francis; 2019 [citirano 2. julij 2021.]. str. 323–332. Dostopno: https://doi.org/10.1080/14656566.2018.1550073 9. Arfman IJ, Wammes-van der Heijden EA, ter Horst PGJ, Lambrechts DA, Wegner I, Touw DJ. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Women with Epilepsy Before, During, and After Pregnancy. Clin Pharmacokinet. 2020; 59(4): 427–445. 10. Stephen LJ, Harden C, Tomson T, Brodie MJ. Management of epilepsy in women. Lancet Neurol. 2019; 18(5): 481–491. 11. NICE Guidelines. Special considerations for women and girls with epilepsy [Internet]. 2021 [citirano 3. julij 2021.]. Dostopno: https://pathways.nice.org.uk/pathways/epilepsy/special- considerations-for-women-and-girls-with-epilepsy 12. Vossler DG. Comparative Risk of Major Congenital Malformations With 8 Different Antiepileptic Drugs: A Prospective Cohort Study of the EURAP Registry. Epilepsy Curr. 2019; 19(2): 83–85. 13. Royal College of Obstetritians and Gynaecologists. Epilepsy in Pregnancy: Green Top Guideline No. 68. Nice. 2016; 68(68): 8– 27. 14. Povzetek glavnih značilnosti zdravila - lamotrigin [Internet]. Centralna baza zdravil. 2021 [citirano 3. julij 2021.]. Dostopno: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search/$searchForm?Sear chView 15. Betchel NT, Fariba K, Saadabadi A. Lamotrigine [Internet]. StatPearls Publishing. 2021 [citirano 3. julij 2021.]. Dostopno: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/ 16. Veroniki AA, Rios P, Cogo E, Straus SE, Finkelstein Y, Kealey R, idr. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: A systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2017; 7(7): 1–11. 17. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E, idr. Declining malformation rates with changed antiepileptic drug prescribing: An observational study. Neurology. 2019; 93(9): e831–840. 18. Povzetek glavnih značilnosti zdravila - midazolam [Internet]. Centralna baza zdravil. 2021 [citirano 4. julij 2021.]. Dostopno: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/42B358AD2B8646F5C1 25848700002A2C/$File/s-024963.pdf 19. Halle TW, Rowe HE. Halle’s Medications & Mothers’ Milk Seventeenth Edition. 17th izd. New York: Springer Publishing Company; 2017. 7–18 str. 20. Drugs and lactation database (LactMed) [Internet]. Bethesda, National Library of Medicine. 2006 [citirano 3. julij 2021.]. Dostopno: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/ 380 Z D R A V LJ E N JE Z Z D R A V IL I M E D N O S E Č N O S TJ O IN D O JE N JE M – P R IM E R I I Z P R A K S E farm vestn 2021; 72